CN1196732A - 双氨基酸羟乙基氨基磺酰胺逆转录病毒蛋白酶抑制剂 - Google Patents

双氨基酸羟乙基氨基磺酰胺逆转录病毒蛋白酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

选择的双氨基酸羟乙基氨基磺酰胺化合物为有效的逆转录病毒蛋白酶抑制剂,特别是HIV蛋白酶的有效抑制剂。本发明涉及这类逆转录病毒蛋白酶抑制剂,更特别地涉及抑制逆转录病毒蛋白酶的选择的新化合物、组合物和方法,例如抑制人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶、预防逆转录病毒感染或逆转染病毒传播以及治疗逆转录病毒感染的方法。

Description

双氨基酸羟乙基氨基磺酰胺逆转录病毒蛋白酶抑制剂
相关申请
本申请一部分是1995年3月10日提交的同一申请人的共同待审的08/402,450号专利申请的部分继续申请，08/402,450申请书全部引作本申请书的参考文献。发明背景
本发明涉及逆转录病毒蛋白酶抑制剂，更特别地涉及抑制逆转录病毒蛋白酶，例如抑制人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶的新化合物，组合物及方法。本发明特别涉及双-氨基酸羟乙基氨基磺酰胺蛋白酶抑制化合物、组合物和方法，用于抑制逆转录病毒蛋白酶，预防逆转录病毒感染或逆转录病毒传播，以及治疗逆转录病毒感染，例如治疗HIV感染。本发明还涉及制备这类化合物的方法，以及这类方法中有用的中间体的制备方法。
在复制循环或基因转录过程中，产品被翻译成蛋白。这些蛋白接着被病毒编码的蛋白酶加工，生成病毒酶和病毒核的结构蛋白。最普遍的情形是，gag前体蛋白被加工成核蛋白，pol前体蛋白被加工成病毒酶，例如被加工成逆转录酶和逆转录病毒蛋白酶。已经表明，前体蛋白被逆转录病毒蛋白正确加工为感染性病毒体的组装所必须。例如，已经知道HIV的pol基因的蛋白酶区域中的移码突变可以阻止gag前体蛋白的加工。通过HIV蛋白酶活性部位中的天冬氨酸残基的位点定向诱变，还已经知道，可以防止gag前体蛋白的加工。于是，人们试图通过抑制逆转录病毒蛋白酶的作用来抑制病毒复制。
逆转录病毒蛋白酶的抑制作用典型地涉及过渡状态的拟态，于是逆转录病毒蛋白酶暴露在键合到(典型地以可逆的方式)与gag和gag-pol蛋白竞争的酶上的拟态化合物中，从而抑制结构蛋白的特异性加工和逆转录病毒蛋白酶自身的释放。按照这种方式，可以有效地抑制逆转录病毒复制蛋白酶。
已经建议了特别用于抑制蛋白酶，例如抑制HIV蛋白酶的几类化合物。这些化合物包括羟乙胺生物电子等排体和还原酰胺生物电子等排体。例如见于EPO346 847；EPO342,541；Roberts et al，“RationalDesign of Peptide-Based Proteinase Inhibitors，”Science，248，358(1990)；and Erickson et al，“Design Activity，and2.8Crystal Structure of a C2 Symmetric Inhibitor Complexed toHIV-1 Protease，”Science，249，527(1990)。US 5,157,041，WO94/04491，WO 94/04492，WO 94/04493，WO 94/05639，WO 92/08701和美国专利申请系列号08/294,468，1994年8月23日注册，(它们都全文作为本申请的参考文献)，其中都叙述了含逆转录病毒蛋白酶抑制剂的羟基乙胺、羟乙基脲或羟乙基磺酰胺生物电子等排体。
已经知道几族化合物可用于抑制蛋白水解酶血管紧张原肽酶。例如见于U.S.No.4,599,198；U.K.2,184,730；G.B.2,209,752；EPO 264,795；G.B.2,200,115和U.S.SIR H725。它们之中，G.B.2,000,115；G.B.2,209,752；EPO 264,795；U.S.SIR H 725和U.S.4,599,198发明了含脲的羟乙胺血管紧张原肽酶抑制剂。EP 468,641发明了血管紧张原肽酶抑制剂和合成该类抑制剂的中间体，包括含氨磺酰的羟乙胺化合物，例如3-(叔丁氧羰基)氨基-环己基-1-(苯磺酰基)氨基-2(5)-丁醇。G.B.2,200,115还发明了含氨磺酰基的羟乙胺血管紧张原肽酶抑制剂，EPO 264,795发明了一些含磺酰胺的羟乙胺血管紧张原肽酶抑制剂。不过，已经知道，虽然血管紧张原肽酶和HIV蛋白酶二者在分类时都属于天冬氨酰基蛋白酶，但可以有效地抑制血管紧张原肽酶的化合物一般不是可预期HIV蛋白酶的有效抑制剂。本发明的简介
本发明涉及用作逆转录病毒蛋白酶抑制剂的化合物、类似物和它们的药物上可以接受的盐类、酯类和前药。本课题化合物的特点为双氨基酸羟乙胺磺酰胺抑制化合物。本发明的化合物有利地抑制逆转录病毒蛋白酶，例如人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶。所以，本发明还包括抑制逆转录病毒蛋白酶的药物组合物，方法和治疗或预防逆转录病毒感染，例如HIV感染的方法。本发明课题还涉及制备这类化合物的方法以及在这类制备方法中有用的中间体。本发明的详细描述
本发明提供了下面通式的逆转录病毒蛋白酶抑制化合物或它们的药物上可以接受的盐、前药或酯：其中R1为烷基、烯基、炔基、羟烷基、烷氧烷基、氰烷基、咪唑甲基、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2S(O)2NH2、-CH2SCH3、-CH2S(O)CH3、-CH2S(O)2CH3、-C(CH3)2SCH3、-C(CH3)2S(O)CH3或-C(CH3)2S(O)2CH3；R1优选为C1-5烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，C1-3羟烷基，C1-3烷基和C1-3烷氧基的烷氧基烷基，C1-3烷基的氰烷基，咪唑甲基，-CH2CONH2，-CH2CH2CONH2，-CH2S(O)2NH2，-CH2SCH3，-CH2S(O)CH3，-CH2S(O)2CH3，-C(CH3)2SCH3，-C(CH3)2S(O)CH3或-C(CH3)2S(O)2CH3；R1更优选为C1-4烷基，C2-3烯基，C3-4炔基，氰甲基，咪唑甲基，-CH2CONH2，-CH2CH2CONH2，-CH2S(O)2NH2，-CH2SCH3，-CH2S(O)CH3，-CH2S(O)2CH3，-C(CH3)2SCH3，-C(CH3)2S(O)CH3，或-C(CH3)2S(O)2CH3；R1最优选为仲丁基，叔丁基，异丙基，3-丙炔基，氰甲基或-C(CH3)2S(O)2CH3；R2为烷基、芳烷基、烷基硫烷基、芳基硫烷基，或环烷基烷基；R2优选为C1-5烷基，C1-3烷基的芳烷基，C1-3烷基的烷基硫烷基，C1-3烷基的芳硫烷基或C1-3烷基和C3-6环烷基的环烷基烷基；R2更优选为C3 -5烷基，芳甲基，C1-3烷基的烷硫烷基，芳硫甲基或C5-6环烷基的环烷基甲基；R2更进一步优选为异丁基、正丁基、CH3SCH2CH2-，苄基、苯基硫甲基、(2-萘基硫)甲基、4-甲氧基苯甲基、4-羟基苯甲基、4-氟苯甲基或环己基甲基；R2更优选为苄基，4-氟苯甲基或环己基甲基；R2最优选为苄基；R3为烷基、环烷基或环烷基烷基；R3优选为C1-5烷基，5-8元环的环烷基或3-6元环的环烷基甲基；R3更优选为丙基、异戊基、异丁基、丁基、环戊基甲基、环己基甲基、环己基或环戊基；R3最优选为异丁基或环戊基甲基；R4为芳基，杂芳基或杂环基，条件是R11不为氢，和R4为杂环基或苯并杂芳基，条件是R11为氢；R4优选为芳基，苯并5-6元杂芳基或苯并5至6元杂环基，条件是R11不为氢，和R4为苯并5至6元杂芳基或苯并5至6元杂环基，条件是R11为氢；或R4为下面通式的基：其中A和B各自独立为O、S、SO或SO2；A和B优选各自独立为O；R6为氘、烷基或卤素；R6优选为氘、C1-5烷基、氟或氯；R6更优选为氘、甲基、乙基、丙基、异丙基或氟；R7为氢、氘、烷基或卤素；R7优选为氢、氘、C1-3烷基、氟或氯；R7更优选为氢、氘、甲基或氟；或R6和R7各自独立为氟或氯；R6和R7优选各自独立为氟；或R4为下面通式的基：其中Z为O、S或NH；R9为下面通式的基：其中Y为O、S或NH；X为一根键、O或NR21；其中R20为氢、烷基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、氨基烷基、N-单取代或N，N-二取代氨基烷基，其中所说的取代基为烷基或芳烷基，羧基烷基，烷氧羰基烷基，氰烷基或羟烷基；R20优选为氢、C1-5烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，C1-5烷基的芳烷基，5至6元杂芳基和C1-5烷基的杂芳基烷基，5至6元杂环基和C1-5烷基的杂环烷基，C2-5氨基烷基，C2-5烷基的N-单取代或N，N-二取代氨基烷基，其中所说的取代基为C1-3烷基，C1-3烷基的芳烷基， C1-5羧烷基，C1-5烷基的烷氧羰基烷基，C1-5氰烷基或C2-5羟烷基；R20更优选为氢、C1-5烷基，C1-3烷基的苯基烷基，5至6元杂环基和C1-3烷基的杂环烷基，或C2-3烷基的N-单取代或N，N-二取代氨烷基，其中所说的取代基为C1-3烷基；R20最优选为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、苄基、2-(1-吡咯烷基)乙基、2-(1-哌啶基)乙基、2-(1-哌嗪基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、2-(1-吗啉基)乙基、2-(1-硫代吗啉基)乙基或2-(N，N-二甲氨基)乙基；R21为氢或烷基；R21优选为氢或C1-3烷基；R21更优选为氢或甲基；R21最优选为氢；或-NR20R21的基为杂环基；-NR20R21的基优选为5至6元杂环基；-NR20R21的基更优选为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-苄基哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基；以及R22为烷基或R20R21N-烷基；R22优选为烷基或R20R21N-烷基，其中烷基含1-3个碳原子；R22更优选为C1-3烷基；以及R4优选为苯基、2-萘基、4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氨基苯基或4-氨基苯基，条件是R11不为氢，或R4为苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、2-氨基苯并噻唑-5-基、2-(甲氧羰基氨基)苯并噻唑-5-基、2-氨基苯并噻唑-6-基、2-(甲氧羰基氨基)苯并噻唑-6-基、5-苯并噁唑基、6-苯并噁唑基、6-苯并吡喃基、3，4-二氢苯并吡喃-6-基、7-苯并吡喃基、3，4-二氢苯并吡喃-7-基、2，3-二氢苯并吡喃-5-基、苯并呋喃-5-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二氘-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二氧六环-6-基、5-苯并咪唑基、2-(甲氧羰基氨基)苯并咪唑-5-基、6-喹啉基、7-喹啉基、6-异喹啉基或7-异喹啉基；R4更优选为苯基、2-萘基、4-甲氧基苯基或4-羟基苯基，条件是R11不为氢，或R4为苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、苯并噁唑-5-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-5-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二氘-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二氟-1，3-二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二氧六环-6-基、2-(甲氧羰基氨基)苯并噻唑-5-基、2-(甲氧羰基氨基)苯并噻唑-6-基或2-(甲氧羰基氨基)苯并咪唑-5-基；R4最优选为苯基、4-甲氧苯基或4-羟基苯基，条件是R11不为氢，或R4为苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-5-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二氘-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二氧六环-6-基、2-(甲氧羰基氨基)苯并噻唑-6-基或2-(甲氧羰基氨基)苯并咪唑-5-基；R10为氢、烷基、羟烷基或烷氧基烷基；R10优选为氢、烷基、羟烷基或烷氧基烷基，其中烷基和烷氧基各含1-3个碳原子；R10更优选为氢、甲基、乙基、丙基、羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基或甲氧基乙基；R10最优选为氢、甲基或乙基；R11为氢、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷硫烷基或它们的亚砜或砜衍生物，-CH2CH2CONH2或-CH2CONH2；R11优选为氢、C1-5烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷基的烷氧基烷基、苄基、咪唑甲基、-CH2CH2CONH2、-CH2CONH2、-CH2CH2SCH3或-CH2SCH3或它们的亚砜或砜衍生物；R11更优选为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、羟甲基、羟乙基、甲氧甲基或甲氧乙基；R11最优选为氢、甲基或乙基；而且R12和R13各自独立为氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、羟烷基、烷氧烷基、芳基或杂芳基；R12和R13优选各自独立为氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基含1-5个碳原子，环烷基为3至6元环并随意与苯拼环，杂芳基为5至6元环并随意与苯拼环；R12和R13更优选各自独立为氢、C1-5烷基、C1-3烷基的苯烷基，C1-3烷基的5至6元环杂芳基烷基，3至6元环烷基、3至6元环烷基甲基、C1-3羟烷基、C1-3烷基的甲氧烷基或苯基；R12和R13更进一步优选各自独立为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基、苄基、苯乙基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(3-吡啶基)乙基、2-(4-吡啶基)乙基、呋喃基甲基、2-呋喃基乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基或苯基；R12最优选为氢或甲基；R13最优选为氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、异丙基、苄基、2-苯基乙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(3-吡啶基)乙基、2-(4-吡啶基)乙基、呋喃基甲基、2-呋喃基乙基或2-甲氧基乙基。
在上面定义的通式I的有意义的另一族化合物中R4为芳基、杂芳基或杂环基，条件是R11不为氢或烷基，R4为杂环基或苯并杂芳基，条件是R11为氢或烷基；R4优选为芳基、苯并5至6元杂芳基或苯并5至6元杂环基，条件是R11不为氢或烷基，以及R4为苯并5至6元杂芳基或苯并5至6元杂环基，条件是R11为氢或烷基。
-CH(OH)-基中碳原子的绝对构型优选为(R)。-CH(R1)-基中碳原子的绝对构型优选为(S)。-CH(R2)-基中碳的绝对构型优选为(S)。
通式I中特别有意义的化合物族为下面通式II的化合物，或它们的药物上可以接受的盐类，前药或酯，
Figure A9619361800291
其中R1、R2、R3、R4、R10、R11和R13的定义同上。
通式II中更有意义的化合物族为下面通式III的化合物，或它们的药物上可以接受的盐类、前药或酯，其中R1、R2、R3、R4、R10、R11和R13的定义同上。
通式III中更优选的化合物、它们的药物上可以接受的盐类、前药或酯中，R1为仲丁基、叔丁基、异丙基、3-丙炔基、氰甲基或-C(CH3)2S(O)2CH3基；R2为苄基；R3为丙基、异戊基、异丁基、丁基、环己基、环庚基、环戊基甲基或环己基甲基；R4的定义同上；R10为氢、甲基、乙基、丙基、羟甲基或羟乙基；R11为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、羟甲基、羟乙基、甲氧甲基或甲氧乙基；以及R13为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基、苄基、苯乙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(3-吡啶基)乙基、2-(4-吡啶基)乙基、呋喃基甲基、2-呋喃基乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基或苯基。
有意义的化合物包括下述化合物：2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-氰基-丙酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(N-甲基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-氰基丙酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-氰基-丙酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-氰基丙酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-氰基丙酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-氰基丙酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，4-苯并二氧六环-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，4-苯并二氧六环-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，4-苯并二氧六环-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-氰基-丙酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，4-苯并二氧六环-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，4-苯并二氧六环-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-氰基-丙酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-氰基-丙酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(N，N-二甲基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-氰基-丙酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-氰基-丙酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3，3-二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)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(N-环丙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2-萘基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(N-环丙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2-萘基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(N-环丙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，4-苯丙二氧六环-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(N-环丙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，4-苯丙二氧六环-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(N-环丙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，4-苯并二氧六环-6-基)磺酰基1(2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(N-环丙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]戊-4-炔酰胺；2S-[[(N-环丙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[苯磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]戊-4-炔酰胺；2S-[[(N-环丙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(4-甲氧基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]戊-4-炔酰胺；2S-[[(N-环丙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]戊-4-炔酰胺；2S-[[(N-环丙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]戊-4-炔酰胺；2S-[[(N-环丙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2-萘基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]戊-4-炔酰胺；2S-[[(N-环丙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，4-苯并二氧六环-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]戊-4-炔酰胺；2S-[[(N-环丙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]戊-4-炔酰胺；2S-[[(N-2-甲氧基乙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(N-2-甲氧基乙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(N-2-甲氧基乙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(N-2-甲氧基乙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[苯磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(N-2-甲氧基乙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[苯磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(N-2-甲氧基乙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[苯磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(N-2-甲氧基乙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(4-甲氧基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(N-2-甲氧基乙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(4-甲氧基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(N-2-甲氧基乙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(4-甲氧基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(N-2-甲氧基乙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(N-2-甲氧基乙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(N-2-甲氧基乙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(N-2-甲氧基乙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(N-2-甲氧基乙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(N-2-甲氧基乙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(N-2-甲氧基乙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2-萘基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(N-2-甲氧基乙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2-萘基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(N-2-甲氧基乙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2-萘基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(N-2-甲氧基乙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，4-苯并二氧六环-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(N-2-甲氧基乙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，4-苯并二氧六环-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(N-2-甲氧基乙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，4-苯并二氧六环-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(N-2-甲氧基乙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氧基]-1S-(苯基甲基)丙基]戊-4-炔酰胺；2S-[[(N-2-甲氧基乙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[苯磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]戊-4-炔酰胺；2S-[[(N-2-甲氧基乙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(4-甲氧基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]戊-4-炔酰胺；2S-[[(N-2-甲氧基乙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]戊-4-炔酰胺；2S-[[(N-2-甲氧基乙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]戊-4-炔酰胺；2S-[[(N-2-甲氧基乙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[2-萘基]磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]戊-4-炔酰胺；2S-[[(N-2-甲氧基乙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，4-苯并二氧六环-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]戊-4-炔酰胺；和2S-[[(N-2-甲氧基乙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]戊-4-炔酰胺。
本申请中使用的术语定义如下：“烷基”不论单独还是联合使用，均指优选含1至8个碳原子，更优选含1至5个碳原子，最优选含1至3个碳原子的直链或支链烷基。这类烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基等等。“羟烷基”不论单独还是联合使用，均指上面定义的烷基，其中至少一个氢原子被羟基取代，但每个碳上被取代的氢原子不多于1个；优选为1至4个氢原子被羟基取代；更优选为1至2个氢原子被羟基取代；最优选为1个氢原子被羟基取代。“烯基”不论单独还是联合使用，均指含一根或多根双键，优选含2至10个碳原子，更优选含2至8个碳原子，最优选含2至5个碳原子的直链或支链烃基。合适的烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1，4-丁二烯基等等。“炔基”不论单独还是联合使用，均指含一根或多根三键，优选含2至10个碳原子，更优选含2至5个碳原子的直链或支链烃。炔基的例子包括乙炔基、丙炔基(炔丙基)、丁炔基等等。“烷氧基”不论单独还是联合使用，均指烷基醚基，其中烷基的定义同上。适宜的烷基醚基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等等。“烷氧基烷基”不论单独还是联合使用，均指上面定义的烷基，其中至少一个氢原子被烷氧基取代，不过每个碳原子上被取代的氢原子不多于1个；优选为1至4个氢原子被烷氧基取代；更优选为1至2个氢原子被烷氧基取代；最优选为一个氢原子被烷氧基取代。“环烷基”不论单独还是联合使用，均指饱和或部分饱和的单环、双环或三环烷基，其中每个环优选为3至8元环，更优选为3至7元环，最优选为5至6元环，并可随意为苯并环体系，考虑芳环的定义该苯并环体系如同芳环所定义的可随意取代。这类环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、八氢萘基、2，3-二氢-1H-茚基，金刚烷基等。这里使用的“双环”和“三环”包括拼环体系，例如萘基和β-咔啉基，以及取代环系例如联苯、苯基吡啶、萘基和二苯基哌嗪。“环烷基烷基”指上面定义的环烷基取代的上面定义的烷基。这类环烷基烷基的例子包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环戊基乙基、1-环己基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、环丁基丙基、环戊基丙基、环己基丁基等等。“苯并”不论是单独还是联合使用，均指由苯衍生的二价C6H4＝基。“芳基”不论是单独还是联合使用，均指随意被一个或多个取代基取代的苯基或萘基，取代基选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、卤代烷基、羧基、烷氧羰基、环烷基、杂环基、链烷酰基氨基、酰胺基、脒基、烷氧羰基氨基、N-烷基脒基、烷基氨基、二烷基氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、芳烷氧羰基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基等等。芳基的例子包括苯基、对甲苯基、4-甲氧基苯基、4-(叔丁氧基)苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、4-(三氟甲基)苯基、3-乙酰胺基苯基、4-乙酰胺基苯基、2-甲基-3-乙酰胺基苯基、2-甲基-3-氨基苯基、3-甲基-4-氨基苯基、2-氨基-3-甲基苯基、2，4-二甲基-3-氨基苯基、4-羟基苯基、3-甲基-4-羟基苯基、1-萘基、2-萘基、3-氨基-1-萘基、2-甲基-3-氨基-1-萘基、6-氨基-2-萘基、4，6-二甲氧基-2-萘基、哌嗪基苯基等等。“芳烷基”和“芳烷氧基”不论单独还是联合使用，均指其中一个氢原子被上面定义的芳基取代的上面定义的烷基或烷氧基，例如苄基、苄氧基、2-苯基乙基、二苄基甲基、羟基苯甲基、甲基苯甲基、二苯基甲基、二苯基甲氧基、4-甲氧基苯基甲氧基等。“芳烷氧羰基”不论单独还是联合使用，均指通式芳烷基-O-C(O)-的基，其中“芳烷基”具有上面给定的意义。芳烷氧羰基的例子包括苄氧羰基和4-甲氧苯基甲氧羰基。“芳氧基”指通式芳基-O-基，其中芳基的意义同上。“链烷酰基”不论单独还是联合使用，均指从链烷羧酸衍生的酰基，例子有乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、4-甲基戊酰基等等。“环烷羰基”指通式为环烷基-C(O)-的酰基，其中“环烷基”的意义同上，例如环丙基羰基、环己基羰基、金刚烷基羰基、1，2，3，4-四氢-2-萘酰基、2-乙酰胺基-1，2，3，4-四氢-2-萘酰基、1-羟基-1，2，3，4-四氢-6-萘酰基等等。“芳基链酰基”指从芳基取代的链烷羧酸衍生的酰基，例如苯乙酰基、3-苯基丙酰基(氢化桂皮酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢化桂皮酰基、4-氨基氢化桂皮酰基、4-甲氧基氢化桂皮酰基等等。“芳酰基”指从芳酸衍生的酰基，其中“芳基”的意义同上。芳酰基的例子包括取代或非取代的苯甲酰基或萘酰基，例如苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基、4-(苄氧羰基)苯甲酰基、1-萘酰基、2-萘酰基、6-羧基-2-萘酰基、6-(苄氧羰基)-2-萘酰基、3-苄氧基-2-萘酰基、3-羟基-2-萘酰基、3-(苄氧基甲酰胺基)-2-萘酰基等等。“杂环基”不论单独还是联合使用，均指饱和或部分不饱和的单环、双环或三环杂环基，它们含至少一个氮、氧或硫环原子，各环优选为3至8元环，各环更优选为3至7元环、各环最优选为5至6元环。“杂环”包括亚砜、砜、叔氮原子的N-氧化物，以及碳环并合成苯并合环系。这类杂环基可以在一个或多个碳原子上随意地被卤素、烷基、烷氧基、羟基、氧代、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、脒基、N-烷基脒基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰基氨基等等取代和/或在一个二级氮原子(即-NH-)上被羟基、烷基、芳烷氧羰基、链酰基、杂芳烷基、苯基或苯基烷基和/或在一个叔氮原子(即＝N-)上被氧桥随意取代。“杂环烷基”指其中至少一个氢被上述定义的杂环基取代的上面定义的烷基，例如吡咯烷基甲基、四氢噻吩基甲基、吡啶甲基等等。“杂芳基”不论单独还是联合使用，均指上面定义的芳香性杂环基，其可按芳基和杂环基上面的定义随意取代。这类杂环和杂芳基的例子有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、咪唑基(例如咪唑-4-基、1-苄氧羰基咪唑-4-基等)、吡唑基、吡啶基(例如，2-(1-哌啶基)吡啶基和2-(4-苄基哌嗪-1-基-1-吡啶基等等)、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、四氢噻吩基，以及它的亚砜和砜衍生物，三唑基、噁唑基、噻唑基、吲哚基(例如2-吲哚基等等)、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、1-氧桥-2-喹啉基等等)、异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基等等)、四氢喹啉基(例如1，2，3，4-四氢-2-喹啉基等)、1，2，3，4-四氢异喹啉基(例如1，2，3，4-四氢-1-氧代-异喹啉基等等)、喹喔啉基、β-咔啉基、2-苯并呋喃羰基、1-、2-、4-、或5-苯并咪唑基、亚甲二氧苯-4-基、亚甲二氧苯-5-基、亚乙基二氧苯基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并噁唑基、噻酚基等等。“环烷基烷氧羰基”指从通式为环烷基烷基-O-COOH的环烷基烷氧羧酸衍生的酰基，其中环烷基烷基的定义同上。“芳氧基链酰基”指通式为芳基-O-链酰基的酰基，其中芳基和链酰基的定义同上。“杂环烷氧羰基”指从杂环烷基-O-COOH衍生的酰基，其中杂环烷基的定义同上。“杂环链酰基”指从杂环烷基羧酸衍生的酰基，其中杂环基的定义同上。“杂环烷氧羰基”指从杂环烷基-O-COOH衍生的酰基，其中杂环基的定义同上。“杂芳氧羰基”指从杂芳基-O-COOH代表的羧酸衍生的酰基，其中杂芳基的定义同上。“氨基羰基”不论单独还是联合使用，均指氨基取代的羰基(氨基甲酰基)，其中的氨基可以是含取代基的一级、二级或三级氨基，氨基上的取代基选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基等等。“氨基链酰基”指从氨基取代的烷基羧酸衍生的酰基，其中的氨基可以是含取代基的一级、二级或三级氨基，取代基选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基等。“卤素”指氟、氯、溴或碘。“卤代烷基”指定义同上的烷基，其中一个或多个氢被卤素取代。这类卤代烷基的例子包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基等等。“离去基”(L或W)一般指容易被亲核性基团取代的基，例如容易被氨基、硫醇或醇性亲核性基团。这类离去基为文献已知。这类离去基的例子包括，但不限于，N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑、卤化物、triflates、甲苯磺酸酯等等。优选的离去基为适时指定的离去基。
制备通式I的化合物的方法如下所述。应注意到，这里只给出了涉及制备具有特定的立体化学，例如制备其中羟基碳的绝对构型为(R)的化合物的通法。不过，这类方法一般可用于构型相反的化合物，例如用于羟基碳的绝对构型为(S)的化合物。此外，构型为R的化合物亦可用于制备构型为S的化合物。例如，使用已知方法可将R构型的化合物转变为S构型的化合物。通式I的化合物的制备
上面的通式I的本发明的化合物可以用下面的反应式I和反应式II所示的通法制备。
                      反应式Ia)脱保护；X＝Cl or Br.
                 反应式II
a)脱保护；X＝Cl or Br；L＝离去基团
将具有下面通式的氨基酸的N-保护的氯酮衍生物用适宜的还原剂还原成对应的醇：
Figure A9619361800512
其中P为氨基保护基，R2的定义同上，适宜的氨基保护基为文献已知，并包括苄氧羰基、叔丁氧羰基等等。优选的氨基保护基为苄氧羰基。优选的N-保护的氯代酮为N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸氯甲基酮。优选的还原剂为硼氢化钠。还原反应的温度为-10℃至大约25℃，优选为大约0℃，适宜的溶剂系统为例如四氢呋喃等。N-保护的氯代酮可以从市场购买，例如从Bachem，Inc，Torrance，California购买。另外，氯代酮可用S.J.Fittkau，J.Prakt.Chem.，315，1037(1973)中叙述的方法制备，然后用已知方法进行N-保护。
卤代醇可以按下所述直接使用，或优选在室温下在适宜的溶剂系统中与适宜的碱反应，生成下面通式的N-保护的氨基环氧化物：其中P和R2的定义同上。制备氨基环氧化物的适宜的溶剂系统包括乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环以及它们的混合物。由氯代酮还原制备环氧化物的合适的碱包括氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、DBU等等。优选的碱为氢氧化钾。
另外，保护氨基环氧化物可以按照共享的待批PCT专利申请顺序号为PCT/US93/04804(WO 93/23388)和PCT/US94/12201，以及美国专利申请律师案号C-2860中发明的制备手性环氧化物、手性氰醇、手性胺和其它手性中间体的方法制备，所述手性化合物在制备逆转录病毒蛋白酶抑制剂中有用，制备时以DL-、D-或L-氨基酸为原料，在适宜的溶剂中与适宜的氨基保护基反应，生成氨基保护的氨基酸酯。为了描述的目的，具有下述通式的保护的L-氨基酸将用于制备本发明的抑制剂：
Figure A9619361800522
其中P3为羧基保护基，例如为甲基、乙基、苄基、叔丁基、4-甲氧基苯甲基等等；R2的定义同上；P1、P2和/或P′独立选自氨基保护基，包括但不限于，芳烷基、取代芳烷基、环烯基烷基和取代的环烯基烷基、烯丙基、取代烯丙基、酰基、烷氧羰基、芳烷氧羰基和硅基。芳烷基的例子包括但不限于苄基、邻-甲基苄基、三苯甲基和二苯甲基，它们可以随意地被卤素、C1-8烷基、烷氧基、羟基、硝基、亚烷基、氨基、烷基氨基、酰氨基和酰基，或它们的盐，例如鏻盐和铵盐。芳基的例子包括苯基、萘基、2，3-二氢化茚基、蒽基、杜烯基、9-(9-苯基芴基)和苯基蒽基、环烯基烷基或含C6-10的环烷基的取代的环烷基烯基烷基。适宜的酰基包括苄氧羰基、叔丁氧羰基、异丁氧羰基、苯甲酰基、取代苯甲酰基、丁酰基、乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基等等。P1和P2优选各自独立选自芳烷基和取代芳烷基。更优选，P1和P2各自为苄基。
此外，P1和/或P2和/或P′保护基可以和它们连接的氮原子形成杂环，例如形成1，2-双(亚甲基)苯、邻苯二甲酰亚胺基、丁二酰亚胺基、马来酰亚胺基等等，而且其中这些杂环基可以包括连接的芳基和环烷基。另外，这些杂环基可以是单取代、二取代或三取代，例如是硝基邻苯二甲酰亚氨基。术语硅基是指硅原子随意被一个或多个烷基、芳基和芳烷基取代。
适宜的硅基保护基包括，但不限于，三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、二甲基苯基硅基、1，2-双(二甲基硅基)苯、1，2-双(二甲基硅基)乙烷和二苯基甲基硅基。氨基的硅烷基化得到的单或双-二硅基胺，可以提供氨基醇、氨基酸、氨基酸酯和氨基酸酰胺衍生物。在氨基酸、氨基酸酯和氨基酸酰胺的情况下，羰基还原得到需要的单或双硅基氨基醇。氨基醇的硅烷化可以生成N，N，O-三硅基衍生物。例如用金属氢氧化物或氟化铵试剂处理，容易从硅醚基上除去硅基，该脱硅基的反应或者作为分开的反应步骤，或者作为氨基醛制备中的一勺烩。适宜的硅烷化试剂为，例如氯代三甲基硅烷、氯代叔丁基二甲基硅烷、氯代苯基二甲基硅烷、氯代二苯基甲基硅烷或它们与咪唑或DMF结合的产物。胺的硅烷化方法或除硅保护基的方法为技术人员熟知。从对应的氨基酸、氨基酸酰胺或氨基酸酯制备这类胺衍生物的方法是有机化学，包括氨基酸/氨基酸酯或氨基醇化学的技术人员熟知的。
氨基保护的L-氨基酸酯然后还原成对应的醇。例如，在适宜的溶剂里，例如在甲苯里在-78℃，氨基保护的L-氨基酸酯可用氢化二异丁基铝还原。优选的还原剂包括氢化锂铝、硼氢化锂、硼氢化钠、硼烷、氢化三叔丁氧基铝锂、硼烷/THF络合物。最优选的还原剂为在甲苯中使用氢化二异丁基铝(DiBAL-H)。得到的醇然后例如经Swern氧化转变为下面通式的对应的醛：
Figure A9619361800541
其中P1，P2和R2的定义同上。将醇的二氯甲烷溶液加到冷至-75℃至-68℃的草酰氯的二氯甲烷溶液中和DMSO的二氯甲烷溶液中，搅拌30分钟。
可以接受的氧化剂包括，例如三氧化硫-吡啶络合物和DMSO、草酰氯和DMSO、乙酰氯或乙酸酐与DMSO、三氟乙酰氯或三氟乙酸酐和DMSO、甲磺酰氯和DMSO或四氢噻吩-S-氧化物、甲苯磺酰溴和DMSO、三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)和DMSO、五氯化磷和DMSO、二甲基磷酰氯和DMSO以及氯甲酸异丁酯和DMSO。Reetz等报导的氧化条件中在-78℃使用草酰氯和DMSO[Angew Chem.，99，p.1186，(1987)]，Angew Chem.Int.Ed.Engl.，26，p1141，(1987)。
本发明优选的氧化方法为在室温下使用三氧化硫吡啶络合物、三乙胺和DMSO。该反应体系提供了优秀产率的不需纯化即可直接使用的期待的手性保护氨基醛，即用色谱纯化千克级中间体的步骤被取消，因而大规模操作时伤害性减低。室温反应还不需要使用低温反应器，从而使得本法更适合于商业化生产。
反应可以在惰性气体保护下，例如在氮气或氩气保护下，或在正常或干燥空气下进行反应，压力为常压或在封闭反应器中正压操作。优选在氮气保护下反应。可选择的胺碱包括，例如三丁胺、三异丙胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、氮杂双环壬烷、二异丙基乙胺、2，2，6，6-四甲基哌啶、N，N-二甲基氨基吡啶、或这些碱的混合物。优选的碱为三乙胺。可替代纯DMSO作溶剂时的混合物包括DMSO与非质子性溶剂或与卤代溶剂的混合物，例如DMSO与四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷等的混合物。偶极非质子助溶剂包括乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙酰胺、四甲基脲和它的环状类似物，N-甲基吡咯烷酮、环丁砜等等。不用N，N-二苄基苯基丙氨醇作为醛的前体，更好用上面讨论的苯丙氨醇衍生物以便生成N-单取代(或P1为H，或P2为H)或N，N-二取代的醛。
此外，对应的苄基(或其它合适的保护基)氮保护的苯丙氨酸、取代苯丙氨酸或苯丙氨酸衍生物的环烷基类似物的酰胺或酯衍生物可以进行氢化物的还原，生成醛。在避免醛缩合的条件下氢化物转移是合成醛的另一种方法，参考Oppenauer氧化。
该方法的醛也可以通过还原保护的苯丙氨酸和苯丙氨酸类似物或它们的酰胺或酯衍生物的方法制备，例如在乙醇中用盐酸和钠汞齐或在液氨中用锂、或钠或钾或钙还原制备。反应温度为-20℃至大约45℃，优选为大约5℃至大约25℃。得到氮保护醛的另外两种方法包括对应的醇在催化量2，2，6，6-四甲基-1-吡啶基氧游离基的存在下用漂白粉氧化。第二种方法是在N-甲基吗啉-N-氧化物的存在下用催化量过钌酸四丙铵将醇氧化成醛。
此外，如同上面公开的，保护苯丙氨酸或苯丙氨酸衍生物的酰氯衍生物可以用氢和催化剂还原，催化剂为钯/碳酸钡或钯/硫酸钡，既可以使用也可以不用硫或硫醇一类的催化剂改性剂(Rosenmund还原反应)。
由Swern氧化得到的醛然后与卤甲基锂试剂反应，该试剂通过烷基锂或芳基锂化合物与二卤甲烷反应一勺烩制备，二卤代甲烷的通式为X1CH2X2，其中X1和X2各自独立为I、Br或氯。例如醛和氯碘甲烷的THF溶液冷至-78℃，加正丁基锂的己烷溶液。得到的产物为下面通式的氨基保护环氧化物的非对映异构体的混合物：该非对映异构体可以通过例如色谱分离或者在后面的反应步骤中分离非对映异构体的产物。可以用D-氨基酸代替L-氨基酸，以便制得的化合物中与R2相连的碳为S构型。
往手性氨基醛中加氯甲基锂或溴甲基锂的反应具有高度的立体选择性。优选地，氯甲基锂或溴甲基锂由二卤甲烷和正丁基锂反应一勺烩制备。可以接受的亚甲基化卤代甲烷包括氯碘甲烷、溴氯甲烷、二溴甲烷、二碘甲烷、溴氟甲烷等等。溴化氢与甲醛加成产物的磺酸酯也是亚甲基化试剂。优选的溶剂为四氢呋喃，不过，别的溶剂，例如纯甲苯、二甲氧基乙烷、二氯乙烷、二氯甲烷或它们的混合物也可用作溶剂。偶极非质子溶剂，例如乙腈、DMF、N-甲基吡咯烷酮作为溶剂或作为混合溶剂的一部分是有用的。反应可以在氮气或氩气一类的惰性气体保护下进行。正丁基锂可由别的有机金属试剂代替，例如被甲基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠等等。反应温度为大约-80℃至0℃，优选为大约-80℃至-20℃。最优选的反应温度为-40℃至-15℃，虽然试剂可以一次加，但在某些反应条件下优选为多次加入。反应压力优选为大气压，不过在某些条件下例如在高湿度环境下加压反应也有价值。
转化为本发明的环氧化物的别的方法包括改用其它荷电的亚甲基化前体分子用碱处理生成类似的阴离子。这类分子的例子有三甲基氧化锍对甲苯磺酸盐或三氟甲磺酸盐、卤代四甲铵、卤化甲基二苯基氧化锍，其中卤素为氯、溴或碘。
本发明的醛也可以通过多步反应转化为它们的环氧化物。例如，由丁基或芳基锂试剂制备的茴香硫醚负离子加到保护的氨基醛上，用已知的氧化剂氧化得到的保护氨基硫醚醇生成亚砜，氧化剂有过氧化氢、次氯酸叔丁酯、漂白粉或高碘酸钠。得到的亚砜用碘甲烷或溴甲烷、甲苯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、溴乙烷、溴代异丙烷、氯苄等在无机碱或有机碱存在下烷基化。另外，保护的氨基硫醚醇用上述烷基化试剂烷基化生成锍盐，然后它在叔胺或无机碱存在下转化为目标环氧化物。
使用最优选的条件，以至少85∶15(S∶R)的比例非对映选择性地生成期待的环氧化物。虽然产品可以用色谱纯化得到非对映异构纯或对映纯的产物，但更优选是不经纯化直接用于制备逆转录病毒蛋白酶抑制剂。前面的方法适用于光学异构体的混合物以及拆分的化合物。如果需要特别的光学异构体，可以通过选择原料，例如通过选择L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸、L-苯丙氨醇、D-苯丙氨醇、D-六氢苯丙氨醇等，或在中间体阶段或在最后阶段拆分达到目的。手性助剂，例如1或2当量樟脑磺酸、柠檬酸、樟脑酸、2-甲氧基苯乙酸等可用于形成本发明的化合物的盐、酯或酰胺。这些化合物或衍生物可以结晶或使用手性柱或非手性柱进行色谱分离，这些都是技术人员熟知的。
该氨基环氧化物然后在适宜的溶剂系统中与等量的，优选与过量的通式为R3NH2的期待的胺反应，其中R3为氢或定义同上。反应可以在广的温度范围进行，例如在大约10℃至大约100℃下进行，优选地在溶剂开始沸腾的温度下进行反应，不过这不是必须的。适宜的溶剂系统包括质子的、非质子的和偶极的非质子有机溶剂，例如其中溶剂为醇，例如为甲醇、乙醇、异丙醇等，为醚类，例如为四氢呋喃、二氧六环等和甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和它们的混合物的溶剂系统。优选的溶剂为异丙醇。得到的产物为3-(N-保护氨基)-3-(R2)-1-(NHR3)-丙-2-醇衍生物(后面称作氨基醇)，可用下面的通式表示：
Figure A9619361800571
其中P、P1、P2、R2和R3的定义同上。此外，卤代醇可用于代替氨基环氧化物。
上面定义的氨基醇然后在适宜的溶剂中与磺酰氯R4SO2Cl、磺酰溴R4SO2Br或对应的磺酸酐优选在酸清除剂的存在下反应。反应可在其中进行的适宜的溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃等。适宜的酸清除剂包括三乙胺、吡啶等。根据利用的环氧化物，得到的磺酰胺衍生物可用下面的通式表示：
Figure A9619361800581
其中P、P1、P2、R2、R3和R4的定义同上。这些是制备本发明的抑制化合物有用的中间体。
适宜的芳基、杂芳基及苯并杂环格氏试剂或锂试剂与磺酰氯或二氧化硫反应，接着用卤素，优选用氯氧化，可以制备通式R4SO2X的磺酰氯。芳基、杂芳基和苯并杂环格氏试剂或锂试剂可以从它们对应的卤化物(例如氯化物或溴化物)制备，所述卤化物或可从市场上买到，或可以用市售原料通过文献已知方法容易制备。小心地控制反应条件，在水存在下，硫醇亦可用氯氧化成磺酰氯。另外，磺酸，例如芳基磺酸可以用PCl5、SOCl2、ClC(O)C(O)Cl等试剂转变为磺酰氯，或用适宜的脱水剂转变为酐。反过来，磺酸又可以按文献已知方法制备。有些磺酸可以作为商品买到。亚磺酰卤(R4SOX)或卤代硫醚(R4SX)可以代替磺酸卤制备其中-SO2-残基分别被-SO-或-S-残基取代的化合物。按文献方法对芳环进行磺酰化，例如通过芳环与硫酸SO3，以及DMF(SO3)、吡啶(SO3)、N，N-二甲基乙酰胺(SO3)一类的SO3复合物等反应可以制备芳基磺酸、苯并杂环磺酸或杂环磺酸。芳基磺酰卤优选地从芳香化合物与DMF(SO3)和SOCl2或ClC(O)C(O)Cl反应制备。反应既可分步进行又可一勺烩。
芳基磺酸、苯并杂环磺酸、杂芳基磺酸、芳基硫醇、苯并杂环基硫醇、杂芳基硫醇、芳香卤化物、苯并杂环卤化物、杂芳基卤化物等或可以买到或由可以买到的原料按文献已知的标准方法制备。例如由下面通式表示的一系列磺酸(R4SO3H)：
Figure A9619361800591
其中A、B、Z、R6、R7和R9的定义同上，已由1，2-苯二硫醇、2-巯基苯酚、1，2-苯二醇、2-氨基苯并噻唑、苯并噻唑、2-氨基苯并咪唑、苯并咪唑等制备，这些均可由市场买到，制备方法见于Carter，US Patent 4,595,407；Ehrenfreund et al.，US Patent 4,634,465；Yoder et al.，J.Heterocycl.Chem.4：166-167(1967)；Cole etal.，Aust.J.Chem.33：675-680(1980)；Cabiddu et al.，Synthesis797-798(1976)；Ncube et al.，Tet.Letters 2345-2348(1978)；Ncube et al.，Tet.Letters 255-256(1977)；Ansink & Cerfontain，Rec.Trav.Chim.Pays-Bas 108：395-403(1989)；和Kaiihara &Tsuchiya，EP 638564 A1，各个文献在这里都引为参考文献。例如1，2-苯二硫醇、2-巯基苯酚或1，2-苯二醇可以与R6R7C(L′)2反应，其中L′的定义同下，优选为Br或I，反应在氢氧化物一类的碱存在下进行，或与R6R7C＝O反应，反应在甲苯磺酸或P2O5一类的酸存在下进行，制备如下通式的取代苯并杂环：该苯并杂环然后磺酰化为上面的磺酸。例如，在碱存在下，CF2Br2或CD2Br2可以和1，2-苯二硫醇、2-巯基苯酚或1，2-苯二醇反应，分别生成下面通式的化合物：其中A和B为O或S，D为氘原子。当A和/或B为S时，S可以用下面描述的方法氧化为砜或亚砜衍生物。
在磺酰胺衍生物的制备之后，氨基保护基P或P1和P2氨基保护基可以在不影响分子其它部位的条件下脱去。这些方法包括酸解、氢解等等，为文献已知。优选的方法包括脱保护基，例如用钯碳在适宜的溶剂系统中，例如在乙醇、乙酸等或它们的混合溶剂中氢解，脱去苄氧羰基保护基。若保护基为叔丁氧羰基，则可以在适宜的溶剂系统中，例如在二氧六环或二氯甲烷中用无机酸或有机酸，例如用HCl或三氟乙酸脱保护。得到的产物为胺盐衍生物。
盐中和后，将胺偶联到与PNHCH(R1)COOH对应的DL-、D-、或L-氨基酸上，其中P和R1的定义同上，然后按上所述使胺脱保护，并偶联到下面通式基团上其中R10和R11的定义同上，W为离去基、例如为甲磺酸基、Br或Cl，L为离去基，例如为卤素、酸酐、活泼酯等。例如当R10和R11二者都为氢时，可使用溴乙酸卤、氯乙酰卤或对应的酸酐。最后，上面的中间体与胺R12R13NH反应，可以生成下面通式的本发明的抗病毒化合物：其中R1、R2、R3、R4、R4、R10、R12和R13的定义同上。通式R12R13NH的胺，例如二甲胺、异丁胺、异丙胺、苄胺等等可以买到，或可以用市场买到的原料按文献方法制备。
另外，盐中和后，下面通式的胺：
Figure A9619361800603
与通式PNHCH(R1)COOH对应的DL-、D-或L-氨基酸偶联，其中P和R1的定义同上，然后按上所述脱氨基保护基，然后将脱掉保护的胺偶联到下面通式的氨基酸或它们特定的立体异构体上：
Figure A9619361800611
其中R10、R11、R12和R13的定义同上，例如偶联到N-甲基丙氨酸、N，N-二甲基丙氨酸、N，N，2，2-四甲基甘氨酸、N-苄基丝氨酸等上，生成本发明的抗病毒化合物。所述氨基酸可以买到，或可以由带W离去基的保护羧酸(定义同上)，W-(R10)-(R11)C-CO2P3与胺R12R13NH按反应式III反应制备，其中P3、R10、R11、R12和R13的定义同上。
                 反应式III
另外，盐中和后下面通式的胺被偶联到对应于下面通式的DL-、D-或L-氨基酸上，
Figure A9619361800614
其中R1、R10、R11、R12和R13的定义同上，这类氨基酸可以按照上述类似的偶联方式由对应于通式NH2CH(R1)COOP3的DL-、D-或L-氨基酸制备，其中P3和R1的定义同上。
对应于通式PNHCH(R1)COOH或NH2CH(R1)COOP3的DL-、D-或L-氨基酸，其中P、P3和R1的定义同上，可以买到(SigmaChemical Co.)，或可以按文献的标准方法从容易买到的原料制备。P优选为苄氧羰基或叔丁氧羰基，P3为苄基或叔丁基。标准偶联方法可用于偶联氨基酸和胺。使用已知方法和条件，羧基反应，生成酸酐、混合酸酐、酰卤例如酰氯或酰溴，或活泼酯例如N-羟基琥珀酰亚胺或HOBT等等。合适的溶剂系统包括四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等等，以及包括它们的混合物。
另外，环氧化物开环生成的氨基醇可以在新引入的氨基位用保护基P′再保护，P′在脱氨基保护基P或P1和P2时不会被脱去，即P′是选择性脱除的。有经验的研究者可以选择P′，P，P1和P2的适当组合。例如适宜的组合为P＝Cbz、P′＝Boc；P′＝Cbz、P＝Boc；P1＝Cbz、P2＝苄基，P′＝Boc；如P1＝P2＝苄基，P′＝Boc。得到的化合物由下面的通式表示，可以通过本合成的其余部分以便生成下面通式的化合物其中P′、R1、R2、R3、R10、R11、R12和R13的定义同上。上面合成的其余部分或可以通过将期待的残基或基团一次一个往上加或一步构建多于一个残基或基团的分子来进行。前者称顺序合成方法，后者称片段组合法。合成转化在这一步是可能的。然后选择性地脱去P′保护基，得到的胺与磺酰氯R4SO2Cl，磺酰溴R4SO2Br或对应的磺酸酐反应，反应优选在酸清除剂存在下进行，生成本发明的化合物
Figure A9619361800631
其中R1、R2、R3、R4、R10、R11、R12和R13的定义同上。该选择性脱保护和转化为磺酰胺或在反应终了时进行，或在适宜的任一中间步骤进行。
上面描述的化学反应一般是以对制备本发明的化合物有最广泛的应用性来公开的。偶尔反应可能不适用于本发明范围内的每个化合物。发生这种情况的化合物容易被研究人员识别。在所有这类情况中，或者研究人员可以通过常规修饰便可成功地完成反应，例如通过适当地保护干扰基团，通过改变可选择常规试剂，通过常规地改变反应条件等等，或者使用本发明的其它反应或其他常规反应，将可用于制备本发明的对应的化合物。在所有的制备方法中，所有的原料都是已知的，或容易从已知化合物制备。
无需进一步工作，相信研究人员采用前面的叙述可以极大限度地应用本发明。下面优选的具体的实例因而被解释为仅仅是为解释，而不以任选方式限制本发明的其余方面。
所有的试剂买来后都不再纯化而直接使用。所有的1H NMR和13CNMR或用Varian VXR-300或VXR-400核磁共振仪测定。
下面的实施例阐明了本发明的抑制化合物的制备和在制备本发明的抑制化合物中有用的中间体的制备。
                    实施例12S-[双(苯甲基)氨基]苯丙醇的制备方法1：从N，N-双(苯甲基)-L-苯丙氨酸苯甲基酯的DIBAL还原制备2S-[双(苯甲基)氨基]苯丙醇步骤1：
L-苯丙氨酸(50.0g，0.302mol)、氢氧化钠(24.2g，0.605mol)、碳酸钾(83.6g，0.605mol)与水(500ml)的溶液加热至97℃。慢慢加入溴苄(108.5ml，0.605mol)，历时约25分钟。在氮气保护下混合物于97℃搅拌30分钟。溶液冷至室温，用甲苯萃取(2×250ml)。合并的有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤、浓缩，得到油状物。产品的特性证明如下。TLC分析(10％乙酸乙酯/己烷，硅胶)显示主要组分的Rf＝0.32，为期待的三苄基化化合物，N，N-双(苯甲基)-L-苯丙氨酸苯甲酯。该化合物可以用柱色谱纯化(硅胶，15％乙酸乙酯/己烷)。该产品的纯度通常足以直接使用而不必纯化。1H NMR谱与文献报道的相符。1H NMR(CDCl3)，3.00和3.14(ABX-系统，2H，JAB＝14.1Hz，JAX＝7.3Hz和JBX＝5.9Hz)，3.54和3.92(AB-系统，4H，JAB＝13.9Hz)，3.71(t，1H，J＝7.6Hz)，5.11和5.23(AB-系统，2H，JAB＝12.3Hz)，和7.18(m，20H)。EIMS：m/z434(M-1)。步骤2：
将上步反应制得的苄基化的苯丙氨酸苯甲酯(0.302mol)溶于甲苯(750ml)并冷至-55℃。加1.5M DIBAL与甲苯的溶液(443.9ml，0.666mol)，加的速度以保持温度在-55℃至-50℃为宜，历时1小时。混合物在氮气保护下搅拌20分钟，然后慢慢加甲醇(37ml)在-55℃淬火。该冷溶液然后倾入冷的(5℃)1.5N HCl溶液(1.8L)。过滤出沉淀的固体(大约138g)，用甲苯洗。该固体物悬浮在甲苯(400ml)和水(100ml)的混合物中。该混合物冷至5℃并用2.5NNaOH(186ml)处理，然后室温搅拌使固体溶解。分离甲苯层，用水及饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至体积为75ml(89g)。往残留物中加乙酸乙酯(25ml)和己烷(25ml)，期待的醇产品开始结晶。30分钟后，再加50ml己烷，促使进一步结晶。滤出固体，用50ml己烷洗，得34.9g首批产物。从母液过滤，分得第二批产物(5.6g)。合并两批产物，用乙酸乙酯(20ml)和己烷(30ml)重结晶，得到40gβS-2-[双(苯甲基)氨基]苯丙醇，按L-苯丙氨酸计算，收率为40％。母液浓缩并重结晶，得到另外7g(7％)产物。产物的TLC Rf＝0.23(10％乙酸乙酯/己烷，硅胶)；1HNMR(CDCl3) 2.44(m，1H)，3.09(m，2H)，3.33(m，1H)，3.48和3.92(AB-系统，4H，JAB＝13.3Hz)，3.52(m，1H)和7.23(m，15H)；[α]D 25+42.4(c1.45，CH2Cl2)；DSC77.67℃；元素分析计算值C23H25ON：C，83.34；H，7.60；N，4.23。实测值：C，83.43；H，7.59；N，4.22。手性固定相上的HPLC：Cyclobond I SP柱(250×4.6mm内径)，流动相：甲醇/乙酸三乙铵缓冲液，pH4.2(58∶42，v/v)，流速为0.5ml/分钟，在230nm检测，温度为0℃。保留时间：11.25分钟，期待的产品的对映异构体的保留时间为12.5分钟。方法2：从L-苯丙氨醇的N，N-二苄基化制备βS-2-[双(苯甲基)氨基]苯丙醇
往搅拌着的碳酸钾(484.6g，3.506mol)与710ml水的溶液中加L-苯丙氨醇(176.6g，1.168mol)。混合物在氮气保护下加热至65℃。加入溴苄(400g，2.339mol)与3A乙醇(305ml)的溶液，加入的速度以使温度保持在60-68℃之间为宜。两相的溶液在65℃搅拌55分钟，然后在剧烈搅拌下冷至10℃。该油状产物固化成小颗粒。产品用2升自来水稀释，搅拌5分钟使混在产物中的无机物溶解。减压过滤分离产物，用水洗至pH7。得到的产物在空气中干燥过夜，得到半干的固体(407g)，用1.1升乙酸乙酯/庚烷(1∶10，体积比)重结晶。过滤(-8℃)分离产物，用1.6升冷(-10℃)乙酸乙酯/庚烷(1∶10，体积比)洗，空气干燥，得339g(88％收率)βS-2-[双(苯甲基)氨基]苯丙醇，mp为71.5℃-73.8℃。需要的话，可以从母液中得到多一点产物。其余的分析数据与方法1制得的化合物同。
                    实施例22S-[双(苯甲基)氨基]苯丙醛的制备方法1：
将2S-[双(苯甲基)氨基]苯丙醇(200g，0.604mol)溶解在三乙胺(300ml，2.15mol)中。混合物冷至12℃，加三氧化硫/吡啶络合物(380g，2.39mol)与DMSO(1.6升)的溶液，加的速度以保持温度在8-17℃之间为宜，历时1小时。在氮气保护下该溶液于环境温度搅拌1.5小时，TLC(33％乙酸乙酯/己烷，硅胶)指示反应完成。反应混合物用冰水冷却，用1.6升冷水(10-15℃)淬火，历时45分钟。溶液用乙酸乙酯(2.0升)萃取，用5％柠檬酸(2.0升)和饱和食盐水(2.2升)洗，无水硫酸镁(280g)干燥，过滤。在35-40℃用旋转蒸发仪减压浓缩掉溶剂，得到198.8g 2S-[双(苯甲基)氨基]苯丙醛，为浅黄色油状物(99.9％)。得到的粗产品的纯度足以直接用于下步反应，不需纯化。该化合物的分析数据与文献报道的相符。[α]D 25＝-92.9°(c1.87，CH2Cl2)；1HNMR(400MHz，CDCl3)，2.94和3.15(ABX-系统，2H，JAB＝13.9Hz，JAX＝7.3Hz和JBX＝6.2Hz)，3.56(t，1H，7.1 Hz)，3.69和3.82(AB-系统，4H，JAB＝13.7Hz)，7.25(m，15H)和9.72(s，1H)；HRMS高分辨质谱计算值(M+1)C23H24NO 330.450，实测值：330.1836。元素分析计算值C23H23ON：C，83.86；H，7.04；N，4.25。实测值：C，83.64；H，7.42；N，4.19。在手性固定相上的HPLC：(S，S)Pirkle-Whelk-O1柱(250×4.6mm内径)，流动相：己烷/异丙醇(99.5∶0.5，v/v)，流速：1.5ml/分钟，用UV检测器在210nm检测。期待的S体的保留时间为8.75分钟，R体的保留时间为10.62分钟。方法2：
草酰氯(8.4ml，0.096mol)与二氯甲烷(240ml)的溶液冷至-74℃。缓慢加入DMSO(12.0ml，0.155mol)与二氯甲烷(50ml)的溶液，加入的速度以保持温度为-74℃为宜，历时大约1.25小时。混合物搅拌5分钟，接着加2S-[双(苯甲基)氨基]苯丙醇(0.074mol)与100ml二氯甲烷的溶液，历时20分钟，保持温度为-75℃至-68℃。溶液在氮气保护下于-78℃搅拌35分钟。加三乙胺(412ml，0.295mol)，历时10分钟，温度为-78℃至-68℃，此时铵盐沉淀。冷混合物搅拌30分钟后加水(225ml)。分离二氯甲烷层，用水洗、饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤、浓缩。残留物用乙酸乙酯和己烷稀释，再过滤除去铵盐。滤液浓缩，得到αS-2-[双(苯甲基)氨基]苯丙醛。该醛不经纯化，直接用于下步反应。方法3：
往1.0g(3.0mmol)βS-2-[双(苯甲基)氨基]苯丙醇，0.531g(4.53mmol)N-甲基吗啉、2.27g分子筛(4A)和9.1ml乙腈的混合物中加53mg(0.15mmol)过钌酸四丙基铵(TPAP)。混合物室温搅拌40分钟后减压浓缩。残留物悬浮在15ml乙酸乙酯中，用硅胶垫过滤。滤液减压浓缩，得到的产物含大约50％αS-2-[双(苯甲基)氨基]苯丙醛，为浅黄色油状物。方法4：
往1.0g(3.02mmol)βS-2-[双(苯甲基)氨基]苯丙醇与9ml甲苯的溶液中加4.69mg(0.03mmol)2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧，游离基(TEMPO)、0.32g(3.11mmol)溴化钠、9.0ml乙酸乙酯和1.5ml水。混合物冷至0℃，缓慢加入含0.735g(8.75mmol)碳酸氢钠的2.87ml 5％家用漂白粉水溶液和8.53ml水，历时25分钟。混合物0℃搅拌60分钟。再加2次漂白粉水溶液(每次1.44ml)，搅拌10分钟。使两相混合物分层。水层用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。合并的有机层依次用含25mg碘化钾和水(4ml)的溶液洗、20ml 10％硫代硫酸钠水溶液洗、饱和食盐水洗。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤、减压浓缩，得到1.34g粗油状物，其中含少量期待的醛，αS-[双(苯甲基)氨基]苯丙醛。方法5：
按本实施例方法1所述的相同操作，但用3.0当量三氧化硫吡啶络合物，分离到的αS-[双(苯甲基)氨基]苯丙醛的收率可比。
                     实施例3N，N-二苄基-3(S)-氨基-1，2(S)-环氧-4-苯丁烷的制备方法1：
αS-[双(苯甲基)氨基]苯丙醛(191.7g，0.58mol)和氯碘甲烷(56.4ml，0.77mol)与四氢呋喃(1.8升)的溶液在氮气保护下在不锈钢反应器中冷至-30℃至-35℃(虽在更低的温度下，例如在-70℃反应进行也很好，但在大规模实验中稍高的温度容易达到)。加正丁基锂的己烷溶液(1.6M，365ml，0.58mol)，加的速度以保持温度低于-25℃为宜。加完后混合物在-30℃至-35℃搅拌10分钟。再加试剂按下途径进行：(1)再加氯碘甲烷(17ml)，接着加正丁基锂(110ml)，温度低于-25℃。加完后混合物在-30℃至-35℃搅拌10分钟。使操作再重复一次。(2)再加氯碘甲烷(8.5ml，0.11mol)，接着加正丁基锂(55ml，0.088mol)，温度低于-25℃。加完后混合物在-30℃至-35℃搅拌10分钟。该操作重复5次。(3)再加氯碘甲烷(8.5ml，0.11mol)，接着加正丁基锂(37ml，0.059mol)，温度低于-25℃。加完后混合物在-30℃至-35℃搅拌10分钟。该操作重复1次。撤掉外冷，混合物升温至环境温度，历时4至16小时，TLC(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)指示反应完成。反应混合物冷至10℃，用1452g 16％氯化铵溶液(将232g氯化铵溶于1220ml水制得)淬火，温度保持在23℃以下。混合物搅拌10分钟，分离有机层和水层。水层用乙酸乙酯萃取(2×500ml)。将乙酸乙酯层与四氢呋喃层合并。合并的有机层用无水硫酸镁(220g)干燥，过滤，在旋转蒸发仪上65℃浓缩。棕色的油状物70℃真空(0.8巴)干燥1小时，得222.8g粗品。(该粗品量超过100％。由于产物在硅胶上相对小的溶解度，该粗品不经纯化直接用于下步反应)。该粗混合物的立体异构体比例用1H NMR测得为(2S)/(2R)：86∶14。环氧化物混合物中的主要立体异构体和少量立体异构体由TLC分析(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)测得Rf值分别为0.29和0.32。各立体异构体的分析样品由硅胶色谱纯化(3％乙酸乙酯/己烷)制得，定性数据如下：N，N，αS-三(苯甲基)-2S-环氧乙烷甲胺1H NMR(400MHz，CDCl3)2.49和2.51(AB-系统，1H，JAB＝2.82)，2.76和2.77(AB-系统，1H，JAB＝4.03)，2.83(m，2H)，2.99&3.03(AB-系统，1H，JAB＝10.1Hz)，3.15(m，1H)，3.73&3.84(AB-系统，4H，JAB＝14.00)，7.21(m，15H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)139.55，129.45，128.42，128.14，128.09，126.84，125.97，60.32，54.23，52.13，45.99，33.76；高分辨质谱计算值C24H26NO(M+1)344.477，实测值344.2003。N，N，αS-三(苯甲基)-2R-环氧乙烷甲胺1H NMR(300MHz，CDCl3)2.20(m，1H)，2.59(m，1H)，2.75(m，2H)，2.97(m，1H)，3.14(m，1H)，3.85(AB-系统，4H)，7.25(m，15H)。在手性固定相上的HPLC：Pirkle-Whelk-O1柱(250×4.6mm内径)，流动相：己烷/异丙醇(99.5∶0.5，v/v)，流速：1.5ml/分，用UV检测器在210nm检测。(8)的保留时间为9.38分，(4)对映异构体的保留时间为13.75分。方法2：
在氮气保护下将粗醛(0.074mol)和氯碘甲烷(7.0ml，0.096mol)与四氢呋喃(285ml)的溶液冷至-78℃。加入1.6M正丁基锂的己烷溶液(25ml，0.040mol)，加的速度以保持温度为-75℃，历时15分钟。第一次加完后，再加氯碘甲烷(1.6ml，0.022mmol)，接着加正丁基锂(23ml，0.037mol)，温度保持在-75℃。混合物搅拌15分钟。每种试剂，氯碘甲烷(0.70ml，0.010mol)和正丁基锂(5ml，0.008mol)在-75℃再加4次，历时45分钟。移走冷浴，溶液升温至22℃，历时1.5小时。混合物倾到300ml饱和氯化铵水溶液中。分离四氢呋喃层。水层用乙酸乙酯萃取(1×300ml)。合并的有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤、浓缩，得到棕色油状物(27.4g)。该产品可不经纯化直接用于下步反应。期待的非对映异构体可以在后面的步骤重结晶纯化。产品亦可用色谱纯化。方法3：
αS-[双(苯甲基)氨基]苯丙醛(178.84g，0.54mol)和溴氯甲烷(46ml，0.71mol)和四氢呋喃(1.8升)的溶液在氮气保护下在不锈钢反应器中冷至-30℃至-35℃(虽然更低的温度例如-70℃也好，但在大规模制备中稍高的温度容易达到)。加正丁基锂的己烷溶液(1.6M，340ml，0.54mol)，加的速度以温度低于-25℃为宜。加完后，混合物于-30℃至-35℃搅拌10分钟。再加试剂按下面的方式进行：(1)再加溴氯甲烷(14ml)，接着加正丁基锂(102ml)，温度低于-25℃。加完后，混合物于-30℃至-35℃搅拌10分钟。该操作重复一次。(2)再加溴氯甲烷(7ml，0.11mol)，接着加正丁基锂(51ml，0.082mol)，温度低于-25℃。加完后，混合物于-30℃至-35℃搅拌10分钟。该操作重复5次。(3)再加溴氯甲烷(7ml，0.11mol)，接着加正丁基锂(51ml，0.082mol)，温度低于-25℃。加完后，混合物于-30℃至-35℃搅拌10分钟。该操作重复一次。移开外冷浴，混合物升温至环境温度，历时4至16小时，TLC(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)指示反应完全。反应混合物冷至-10℃，用1452g 16％氯化铵溶液(用232g氯化铵与1220ml水配制)淬火，保持温度在23℃以下。混合物搅拌10分钟，分离开有机层。水相用乙酸乙酯萃取(2×500ml)。乙酸乙酯层与四氢呋喃层合并。合并的有机层用无水硫酸镁干燥(220g)干燥，过滤，滤液于65℃用旋转蒸发仪浓缩。棕色油状物于70℃真空(0.8巴)干燥1小时，得222.8g粗产品。方法4：
按照本实施例方法3的相同方法，只是温度为-20℃。得到的N，N，αS-三(苯基甲基)-2S-环氧乙烷甲胺为非对映异构体混合物，纯度不及方法3的产品。方法5：
按照本实施例方法3的相同方法，只是反应温度为-70℃至-78℃。得到的N，N，αS-三(苯基甲基)-2S-环氧乙烷甲胺为非对映异构体的混合物，该产品不经纯化，直接用于后面的反应步骤。方法6：
按照本实施例方法3的相同方法，只是连续加溴氯甲烷和正丁基锂的温度为-30℃至-35℃。本实施例方法3描述的反应和后处理之后，以可比较的产率和纯度分离到N，N，αS-三(苯甲基)-2S-环氧乙烷甲胺。方法7：
按照本实施例方法2所述的相同方法，只是用二溴甲烷代替氯碘甲烷。本实施例方法2的反应和后处理之后，分离到期待的N，N，αS-三(苯甲基)-2S-环氧乙烷甲胺。
                  实施例4N-[3(S)-[N，N-双(苯甲基)氨基]-2(R)-羟基-4-苯基丁基]-N-异丁胺的制备
往粗N，N-二苄基-3(S)-氨基-1，2(S)-环氧-4-苯基丁烷(388.5g，1.13mol)与异丙醇(2.7L)(或乙酸乙酯)的溶液中加异丁胺(1.7kg，23.1mol)，历时2分钟。温度由25℃升至30℃。该溶液加热至82℃，并在该温度下搅拌1.5小时。该温热的溶液在65℃减压浓缩。将该棕色油状残留物转移到3升的烧瓶中，真空(0.8mmHg)干燥16小时，得到450g 3S-[N，N-双(苯甲基)氨基]-4-苯基丁-2R-醇，为粗油状物。
用硅胶色谱(40％乙酸乙酯/己烷)纯化少量粗产品的样品得到期待的主要的非对映异构体的分析样品。TLC分析：硅胶，40％乙酸乙酯/己烷；Rf为0.28；HPLC分析：反相ODS柱，25％三乙氨基-/磷酸缓冲液pH 3-乙腈，流速1ml/分，UV检测器；保留时间749分；高分辨质谱，计算值C28H27N2O(M+1)417.616，实测值417.2887。用硅胶色谱(40％乙酸乙酯/己烷)纯化少量粗产品的样品得到期待的微量的非对映异构产品的分析样品。
                    实施例5
Figure A9619361800721
N-[3(S)-[N，N-双(苯甲基)氨基]-2(R)-羟基-4-苯基丁基]-N-异丁胺·草酸盐的制备
往草酸(8.08g，89.72mmol)与甲醇(76ml)的溶液中加粗3(S)-[N，N-双(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇{39.68g，含大约25.44g(61.06mmol)3(S)，2(R)异构体和大约4.49g(10.78mmol)3(S)，2(S)异构体}与乙酸乙酯(90ml)的溶液，历时15分钟。混合物室温搅拌大约2小时。过滤分离固体，用乙酸乙酯洗(2×20ml)，真空干燥大约1小时，得21.86g(70.7％回收异构体)纯度为97％非对映异构体盐(用HPLC峰面积计算)。HPLC分析：Vydec-多肽/蛋白C18柱，UV检测器，检测波长254nm，流速2ml/分，梯度{A＝0.05％三氟乙酸水溶液，B＝0.05％三氟乙酸乙腈溶液，0分钟，75％A/25％B，30分钟10％A/90％B，35分钟10％A/90％B，37分钟75％A/25％B}；保留时间，10.68分(3(S)，2(R)异构体)，9.37分(3(S)，2(S)异构体)。Mp＝174.99℃；元素分析：计算值：C71.05％，H7.50％，N5.53％；实测值：C71.71％，H7.75％，N5.39％。
另外，草酸二水合物(119g，0.94mol)加到装有机械搅拌和滴液漏斗的5000ml园底烧瓶中。加甲醇(1000ml)，混合物搅拌至固体完全溶解。在20分钟内加入粗3(S)-[N，N-双(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇与乙酸乙酯的溶液(1800ml，0.212g氨基醇异构体/ml，0.9160mol)。混合物搅拌18小时，在400G分六部分离心分离固体产物。每一部分都用125ml乙酸乙酯洗。收集盐，在1torr压力下干燥，得336.3g产品(收率按总氨基醇计算为71％)。HPLC/MS(电喷雾)与期待的产品相符，(m/z417[M+H]+)。
另外，粗3(S)-[N，N-双(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯丁-2(R)-醇(5g)溶于甲基-叔丁基醚(MTBE)(10ml)，加草酸(1g)的甲醇(4ml)溶液。混合物搅拌大约2小时。滤出生成的固体，用冷MTBE洗，干燥，得到2.1g白色固体，收率大约98.9％，非对映异构纯(由HPLC峰确定)。
               实施例6N-[3(S)-[N，N-双(苯甲基)氨基]-2(R)-羟基-4-苯基丁基]-N-异丁胺·乙酸盐的制备
往粗3(S)-[N，N-双(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯丁-2(R)-醇与甲基叔丁基醚(MTBE)的溶液(45ml，1.1g氨基醇异构体/ml)中滴加乙酸(6.9ml)。混合物于室温搅拌大约1小时。减压蒸去溶剂，得到棕色油状物，非对映异构纯度为大约85％(按HPLC峰面积计算)。该棕色油状物按下法结晶：0.2g油状物加热溶于第一种溶剂中，得到清亮溶液，加第二种溶剂，直至溶液变浑浊，混合物再加热使澄清，加入99％纯度的非对映异构产品的晶种，冷至室温并在冰箱中放置过夜。滤出结晶，用第二种溶剂洗，干燥。根据HPLC峰面积计算结晶的立体异构纯度。结果见表1。
                     表1
第一种溶剂 第二种溶剂   溶剂比例 回收的重量(g) 非对映异构纯度(％)
    MTBE     庚烷     1∶10     0.13     98.3
    MTBE     己烷     1∶10     0.03     99.6
    甲醇     水     1∶1.5     0.05     99.5
    甲苯     庚烷     1∶10     0.14     98.7
    甲苯     己烷     1∶10     0.10     99.7
另外，将粗3(S)-[N，N-双(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇(50.0g，含大约30.06g(76.95mmol)3(S)，2(R)异构体和大约5.66g(13.58mmol)3(S)，2(S)异构体)溶于甲基叔丁基醚(45.0ml)。在10分钟内往该溶液中加乙酸(6.90ml，120.6mmol)。混合物于室温搅拌大约1小时，减压浓缩。油状残留物用甲基叔丁基醚(32ml)和庚烷(320ml)重结晶纯化。过滤出固体，用冷庚烷洗，真空干燥大约1小时，得21.34g(58.2％回收异构体)96％非对映异构纯(根据HPLC峰面积计算)的单乙酸盐。Mp＝105-106℃；元素分析：计算值：C75.53％，H8.39％，N5.87％；实测值：C75.05％，H8.75％，N5.71％。
                 实施例7N-[3(S)-[N，N-双(苯甲基)氨基]-2(R)-羟基-4-苯基丁基]-N-异丁胺·L-酒石酸盐的制备
将粗3(S)-[N，N-双(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯丁-2(R)-醇{(10.48g，含大约6.72g(16.13mmol)3(S)，2(R)异构体和大约1.19g(2.85mmol)3(S)，2(S)异构体}溶于四氢呋喃(10.0ml)。往该溶液中加L-酒石酸(2.85g，19mmol)的甲醇(5.0ml)溶液，历时约5分钟。该混合物室温搅拌大约10分钟，减压浓缩。往得到的油状残留物中加甲基叔丁基醚(20.0ml)，混合物室温搅拌大约1小时。滤出固体，得到7.50g粗盐。该粗盐于室温用乙酸乙酯和庚烷重结晶，得到4.13g(45.2％回收异构体)非对映异构纯度为95％(按HPLC峰面积计算)的L-酒石酸盐。元素分析：计算值：C67.76％，H7.41％，N4.94％；实测值：C70.06％，H7.47％，N5.07％。
                   实施例8N-[3(S)-[N，N-双(苯甲基)氨基]-2(R)-羟基-4-苯丁基]-N-异丁胺·二盐酸盐的制备
将粗3(S)-[N，N-双(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇{10.0g，含大约6.41g(15.39mmol)3(S)，2(R)异构体和大约1.13g(2.72mmol)3(S)，2(S)异构体}溶于四氢呋喃(20.0ml)中。往该溶液中加盐酸(20ml，6.0N)，历时大约5分钟。该混合物室温搅拌大约1小时后减压浓缩。该残留物于0℃用乙醇重结晶，得3.20g(42.7％，回收异构体)非对映异构纯度为98％(按HPLC峰面积计算)的二盐酸盐。元素分析：计算值：C68.64％，H7.76％，N5.72％；实测值：C68.79％，H8.07％， N5.55％。
              实施例9N-[3(S)-[N，N-双(苯甲基)氨基]-2(R)-羟基-4-苯丁基]-N-异丁胺·甲苯磺酸盐的制备
将粗3(S)-[N，N-双(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇(5.0g，含大约3.18g(7.63mmol)3(S)，2(R)异构体和大约0.56g(1.35mmol)3(S)，2(S)异构体}溶于甲基叔丁基醚(10.0ml)。往该溶液中加甲苯磺酸(2.28g，12mmol)与甲基叔丁基醚(2.0ml)和甲醇(2.0ml)的溶液，历时大约5分钟。该混合物室温搅拌大约2小时后减压浓缩。该残留物于0℃用甲基叔丁基醚和庚烷重结晶，过滤，用冷庚烷洗，真空干燥，得1.85g(40％，回收异构体)非对映异构纯度为97％(按HPLC峰面积计算)的单甲苯磺酸盐。
                  实施例10N-[3(S)-[N，N-双(苯甲基)氨基]-2(R)-羟基-4-苯基丁基]-N-异丁基胺·甲磺酸盐的制备
将粗3(S)-[N，N-双(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇(10.68g，含大约6.85g(16.44mol)3(S)，2(R)异构体和大约1.21g(2.90mmol)3(S)，2(S)异构体}溶于四氢呋喃(10.0ml)。往该溶液中加甲磺酸(1.25ml，19.26mmol)。该混合物室温搅拌大约2小时后，减压浓缩。该油状残留物在0℃用甲醇和水重结晶，过滤，用冷甲醇/水(1∶4)洗，真空干燥，得2.40g(28.5％，回收异构体)非对映异构纯度为98％(按HPLC峰面积计算)的单甲磺酸盐。
                        实施例11N-苄基-L-苯丙氨醇的制备方法1：
在惰性气体保护下将L-苯丙氨醇(89.51g，0.592mol)溶于375ml甲醇，加35.52g(0.592mol)冰乙酸和50ml甲醇，再加62.83g(0.592mol)苯甲醛与100ml甲醇的溶液。将混合物冷至大约15℃，加入134.6g(2.14mol)氰硼氢化钠与700ml甲醇的溶液，历时大约40分钟，温度保持在15℃至25℃之间。混合物于室温搅拌18小时。混合物减压浓缩，残留物在1升2M氢氧化铵溶液和2升乙醚之间分配。醚层用1升1M氢氧化铵溶液洗，用水洗(2×500ml)，饱和食盐水(500ml)洗，无水硫酸镁干燥1小时。将醚层过滤，减压浓缩，粗固体产品用110ml乙酸乙酯和1.3升己烷重结晶，得到115g(81％)N-苄基-L-苯丙氨醇，为白色固体。方法2：
在惰性气体保护下在Parr振荡器中将L-苯丙氨醇(5g，33mmol)和3.59g(33.83mol)苯甲醛溶于55ml 3A乙醇中，混合物升温至60℃保温2.7小时。混合物冷至大约25℃，加入0.99g 5％铂碳，混合物在60psi氢气压和40℃氢化10小时。滤去催化剂，产品减压浓缩，粗固体产品用150ml庚烷重结晶，得3.83g(48％)N-苄基-L-苯丙氨醇，为白色固体。
                     实施例12N-(叔丁氧羰基)-N-苄基-L-苯丙氨醇的制备
将N-苄基-L-苯丙氨醇(2.9g，12mmol)溶于3ml三乙胺和27ml甲醇中，加5.25g(24.1mmol)二碳酸二叔丁酯。该混合物升温至60℃，保温30分钟，减压浓缩。残留物溶入150ml乙酸乙酯，用冷(0至5℃)的烯盐酸(pH2.5至3)洗(2×10ml)，15ml水洗，10ml饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。粗油状产品用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，12∶3洗脱)，得3.98g(97％)无色油状物。
                      实施例13N-(叔丁氧羰基)-N-苄基-L-苯丙氨醛的制备方法1：
往0.32g(0.94mmol)N-(叔丁氧羰基)-N-苄基-L-苯丙氨醇与2.8ml甲苯的溶液中加2.4mg(0.015mmol)2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧游离基(TEMPO)、0.1g(0.97mmol)溴化钠，2.8ml乙酸乙酯和0.34ml水。混合物冷至0℃，缓慢加含0.23g(3.0ml，2.738mmol)碳酸氢钠的5％家用漂白粉水溶液4.2ml，历时30分钟。该混合物0℃搅拌10分钟。再加3次漂白粉(每次0.4ml)，每次加完后都搅拌10分钟，以便消耗掉所有原料。两相的混合物分层。水层用甲苯萃取(2×8ml)。合并的有机相用1.25ml含0.075g碘化钾、0.125g硫酸氢钠和11ml水的溶液洗，用1.25ml 10％硫代硫酸钠水溶液洗，用1.25ml pH 7的磷酸缓冲液洗和1.5ml饱和食盐水洗。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得0.32g(100％)N-(叔丁氧羰基)-N-苄基-L-苯丙氨醛。方法2：
往2.38g(6.98mmol)N-(叔丁氧羰基)-N-苄基-L-苯丙氨醇与3.8ml(27.2mmol)三乙胺的溶液中，于10℃加三氧化硫吡啶络合物与17ml DMSO的溶液。混合物升温至室温后搅拌1小时。加水(16ml)，混合物用20ml乙酸乙酯萃取。有机层用20ml 5％柠檬酸洗，20ml水洗，20ml饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压浓缩，得2.37g(100％)N-(叔丁氧羰基)-N-苄基-L-苯丙氨醛。
                 实施例143(S)-[N-(叔丁氧羰基)-N-苄氨基]-1，2-(S)-环氧-4-苯基丁烷的制备方法1：
2.5g(7.37mmol)N-(叔丁氧羰基)-N-苄基-L-苯丙氨醛和0.72ml氯碘甲烷与35ml THF的溶液冷至-78℃。缓慢加入4.64ml正丁基锂(1.6M己烷溶液，7.42mmol)溶液，保持温度在-70℃以下。混合物于-70℃至-75℃搅拌10分钟。先后两次加入另外0.22ml氯碘甲烷和1.4ml正丁基锂，每次加完后混合物均于-70℃至-75℃搅拌10分钟。依次四次加入另外0.11ml氯碘甲烷和0.7ml正丁基锂，每次加完后混合物均于-70℃至-75℃搅拌10分钟。混合物升温至室温保温3.5小时。产品于5℃以下用24ml冰冷却的水淬火。分层，水层用乙酸乙酯萃取(2×30ml)。合并的有机层用水洗(3×10ml)，然后用10ml饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得2.8g黄色粗油状物。该粗油状物(收率超过100％)是非对映的环氧化物N，αS-双(苯甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2S-环氧乙烷甲胺和N，αS-双(苯甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2R-环氧乙烷甲胺的混合物。该粗混合物不经纯化直接用于下步反应。方法2：
往2.92g(13.28mol)碘化三甲基氧化锍与45ml乙腈的悬浮液中加1.49g(13.28mmol)叔丁醇钾。加入3.0g(8.85mmol)N-(叔丁氧羰基)-N-苄基-L-苯丙氨醛与18ml乙腈的溶液，混合物室温搅拌1小时。该混合物用150ml水稀释，用乙酸乙酯萃取(2×200ml)。有机层合并，用100ml水洗，用50ml饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得3.0g黄色粗油状物。该粗产物用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，1∶8洗脱)，得1.02g(32.7％)N，αS-双(苯甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2S-环氧乙烷甲胺和N，αS-双(苯甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2R-环氧乙烷甲胺两种非对映体的混合物。方法3：
往0.90g(4.42mmol)碘化三甲基锍与18ml乙腈的悬浮液中加0.495g(4.42mmol)叔丁醇钾。加1.0g(2.95mmol)N-(叔丁氧羰基)-N-苄基-L-苯丙氨醛与7ml乙腈的溶液，混合物室温搅拌1小时。该混合物用80ml水稀释，用乙酸乙酯萃取(2×80ml)。合并的有机层用100ml水洗，用30ml饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得1.04g黄色粗油状物。该粗产品为N，αS-双(苯甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2S-环氧乙烷甲胺和N，αS-双(苯甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2R-环氧乙烷甲胺两种非对映体的混合物。
                    实施例153S-[N-(叔丁氧羰基)-N-(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇的制备
往500mg(1.42mmol)粗环氧化物(N，αS-双(苯甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2S-环氧乙烷甲胺和N，αS-双(苯甲基)-2R-环氧乙烷甲胺两种非对映体的混合物)与0.98ml异丙醇的溶液中加0.71ml(7.14mmol)异丁胺。混合物于85℃至90℃加热回流1.5小时。混合物减压浓缩，油状产品用硅胶色谱纯化(氯仿∶甲醇，100∶6为洗脱剂)，得330mg 3S-[N-(叔丁氧羰基)-N-(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇，为无色油状物(54.5％产率)。也分离到3S-[N-(叔丁氧羰基)-N-(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2S-醇。若用纯N，αS-双(苯甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2S-环氧乙烷甲胺为原料，经色谱纯化后3S-[N-(叔丁氧羰基)-N-(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇的收率为86％。
                    实施例163S-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-苯基丁-1，2R-二醇的制备
往1g(3.39mmol)2S-(N-叔丁氧羰基)氨基-1S-羟基-3-苯基丁酸(从日本Kayaku公司购进)与50ml THF的0℃溶液中加入50ml硼烷-THF络合物(液体，1.0M的THF溶液)，温度保持在5℃以下。反应混合物升温至室温，搅拌16小时。混合物冷至0℃，缓慢加20ml水，破坏过量的BH3使反应混合物淬火，温度保持在12℃以下。淬火的混合物搅拌20分钟，减压浓缩。混合产物用乙酸乙酯萃取(3×60ml)。合并的有机层用20ml水洗，25ml饱和食盐水洗，减压浓缩，得1.1g粗油状物。该粗产物用硅胶色谱纯化(氯仿/甲醇，10∶6为洗脱剂)，得900mg(94.4％)3S-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-苯基-丁-1，2R-二醇，为白色固体。
                     实施例17
Figure A9619361800801
3S-(N-叔丁氧羰基)氨基-2R-羟基-4-苯基-丁-1-基甲苯磺酸酯的制备
往744.8mg(2.65mmol)3S-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-苯基丁-1，2R-二醇与13ml吡啶的0℃溶液中一次加914mg甲苯磺酰氯。该混合物于0℃-5℃搅拌5小时。将6.5ml乙酸乙酯和15ml 5％碳酸氢钠水溶液的混合物加到反应混合物中，搅拌5分钟。该产物混合物用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并的有机层用15ml水洗，10ml饱和食盐水洗，减压浓缩，得到大约1.1g黄色大固体。该粗产品用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，1∶3洗脱)，得850mg(74％)3S-(N-叔丁氧羰基)氨基-2R-羟基-4-苯基丁-1-基甲苯磺酸酯，为白色固体。
                    实施例18
Figure A9619361800811
3S-[N-(叔丁氧羰基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇的制备
往90mg(0.207mmol)3S-(N-叔丁氧羰基)氨基-2R-羟基-4-苯基-丁-1-基甲苯磺酸酯与0.143ml异丙醇及0.5ml甲苯的溶液中加0.103ml(1.034mmol)异丁胺。混合物升温到80℃至85℃，搅拌1.5小时。该产品混合物在40℃至50℃减压浓缩，用硅胶色谱纯化(氯仿/甲醇，10∶1洗脱)，得到54.9mg(76.8％)3S-[N-(叔丁氧羰基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇，为白色固体。
                     实施例19
Figure A9619361800812
N-[3(S)-苄氧羰基氨基-2(R)-羟基-4-苯基丁基]-N-异丁胺的制备A部分：
往75.0g(0.226mol)N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸氯甲基酮与807ml甲醇和807ml四氢呋喃混合物的溶液中于-2℃加13.17g(0.348mol，1.54当量)固体硼氢化钠，历时100分钟。于40℃减压蒸去溶剂，然后将残留物溶于乙酸乙酯(约1升)。该溶液依次用1M硫酸氢钾洗，饱和碳酸氢钠水，饱和食盐水洗。用无水硫酸镁干燥之后过滤，减压浓缩。往得到的油状物中加己烷(约1升)，混合物加热至60℃并搅拌。冷至室温后，收集固体，用2升己烷洗。得到的固体用乙酸乙酯和己烷重结晶，得32.3g(43％)N-苄氧羰基-3(S)-氨基-1-氯-4-苯基-2(S)-丁醇，mp150-151℃，M+Li+＝340。B部分：
往6.52g(0.116mol，1.2当量)氢氧化钾与968ml绝对乙醇的溶液中，于室温加32.3g(0.097mol)N-CBZ-3(S)-氨基-1-氯-4-苯基-2(S)-丁醇。搅拌15分钟后减压除去溶剂，将固体溶于二氯甲烷。用水洗后，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得27.9g白色固体。用乙酸乙酯和己烷重结晶，得22.3g(77％)N-苄氧羰基-3(S)-氨基-1，2(S)-环氧-4-苯基丁烷，mp102-103℃，MH+298。C部分：
将N-苄氧羰基-3(S)-氨基-1，2(S)-环氧-4-苯基丁烷(1.00g，3.36mmol)和异丁胺(4.90g，67.2mmol，20当量)与10ml异丙醇的溶液加热回流1.5小时。该溶液冷至室温，减压浓缩，然后倾入100ml搅拌的己烷中，产品从溶液中结晶。滤出产品，空气干燥，得1.18g(95％)N-[(3(S)-苯甲基氨基甲酰基)氨基-2(R)-羟基-4-苯基丁基]-N-[(2-甲基丙基)]胺，C22H30N2O3，mp 108.0-109.5℃，MH+m/z＝371。
                    实施例20N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[2-甲基丙基]-3S-[N1-苯甲氧羰基)氨基-2R-羟基-4-苯基丁胺的制备
往7.51g(20.3mmol)N-[3S-[(苯甲氧羰基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁基]-2-甲基丙胺与67ml无水四氢呋喃的溶液中加2.25g(22.3mmol)三乙胺。冷至0℃后，加4.4g(20.3mmol)二碳酸二叔丁酯，继续在室温搅拌21小时。减压蒸去挥发物，加乙酸乙酯，然后用5％柠檬酸洗，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得9.6g粗产品。用硅胶色谱纯化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得8.2g纯N-[[3S-(苯甲基氨基甲酰基)氨基]-2R-羟基-4-苯基]-1-[(2-甲基丙基)氨基-2-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]丁烷，MS(m/e)＝477(M+Li)。
                      实施例21
Figure A9619361800831
2S-[[溴乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[N1-(3-甲基丁基)-N1-(苯磺酰基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备A部分：
往N-CBZ-L-叔-亮氨酸(450mg，1.7mmol)和N-羟基苯并三唑(260mg，1.7mmol)与DMF(10ml)的溶液中加EDC(307mg，1.6mmol)。溶液于室温搅拌60分钟，然后加2R-羟基-3-[N-(3-甲基丁基)-N-(苯磺酰基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺(585mg，1.5mmol)与DMF(2ml)。反应混合物室温搅拌16小时，然后倾入50％碳酸氢钠溶液(200ml)中。水层混合物用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并的乙酸乙酯层用水洗(50ml)和饱和NaCl溶液洗(50ml)，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到的油状物用硅胶(50g)色谱纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱。得到[1S-[[[2R-羟基-3-[(3-甲基丁基)(苯磺酰基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]氨基]羰基]-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸苯甲基酯，为固体。元素分析C35H47N3O6S：C，65.91；H，7.43；N，6.59。实测值：C，65.42；H，7.24；N，6.55。B部分：
[1S-[[[2R-羟基-3-[(3-甲基丁基)(苯磺酰基)-氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]氨基]羰基]-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸苯甲基酯(200mg，0.31mmol)与甲醇(15ml)的溶液在10％钯碳上氢化2小时。反应混合物用硅藻土过滤，浓缩为油状物。C部分：
将B部分得到的游离胺(150mg，0.3mmol)与二异丙基乙基胺(114μl，0.33mmol)及二氯甲烷合并。往该溶液中滴加溴乙酰氯(27μl，0.33mmol)。反应混合物室温搅拌30分钟，用二氯甲烷(30ml)稀释，用1N  HCl萃取，用水萃取，用饱和NaCl溶液萃取，各25ml。有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩，得固体。得到的2S-[[溴乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[(3-甲基丁基)(苯磺酰基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺的纯度足够下步反应的要求。该化合物亦可用溴乙酸酐代替溴乙酰氯制备，或用氯乙酰氯或氯乙酸酐制备。
                   实施例22
Figure A9619361800841
2S-[氯乙酰氨基]-N-[2R-羟基-3-[N1-(2-甲基丙基)-N1-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基戊酰胺的制备A部分：
往2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺(1.70g，4.18mmol)与40ml二氯甲烷的溶液中加N-苄氧羰基-L-异亮氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯(1.51g，4.18mmol)，溶液在氮气保护下搅拌16小时。内容物减压浓缩，残留物再溶于乙酸乙酯。该乙酸乙酯溶液用5％硫酸氢钾水溶液洗，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得2.47g粗产品。该产品用硅胶色谱纯化，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得2.3g(84％)2S-[(苄氧羰基)氨基]-N-[2R-羟基-3-[(3-甲基丙基)(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基戊酰胺。B部分：
将(1.18g，1.8mmol)A部分的产品溶于50ml甲醇，在氮气流下加入250mg 10％钯碳。该悬浮液50psi氢气压氢化20小时。内容物用氮气吹，用硅藻土过滤，减压浓缩，得935mg 2S-(氨基)-N-[2R-羟基-3-[(3-甲基丙基)(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基戊酰胺，不经纯化直接使用。C部分：
(0.935g，1.8mmol)B部分的胺溶在15ml二氧六环中，往里加(190mg，1.85mmol)4-甲基吗啉，接着加(0.315g，1.8mmol)氯乙酸酐。反应混合物在氮气保护下搅拌3小时，减压浓缩，残留物再溶解在乙酸乙酯中。乙酸乙酯溶液用50ml 5％KHSO4水溶液洗，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，用饱和NaCl溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，用硅胶色谱纯化，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得613mg(68％)2S-[(氯乙酰基)氨基]-N-[2R-羟基-3-[(3-甲基丙基)(4-甲氧基苯基磺酰基)]氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3S-甲基戊酰胺。
                    实施例232R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺的制备A部分：5-(2，3-二氢苯并呋喃基)磺酰氯的制备
往3.35g无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中0℃及氮气保护下加6.18g硫酰氯，加后生成固体。搅拌15分钟后，加4.69g 2，3-二氢苯并呋喃，混合物于100℃加热2小时。反应液冷却，倾入冰水中，用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得粗产物。用乙酸乙酯重结晶，得2.45g 5-(2，3-二氢苯并呋喃基)磺酰氯。B部分：氨基甲酸，2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基，苯甲基酯的制备
往1.11g(3.0mmol)N-[3S-苄氧羰基氨基-2R-羟基-4-苯基]-N-异丁胺与20ml无水二氯甲烷的溶液中加1.3ml(0.94g，9.3mmol)三乙胺。该溶液冷至0℃，加0.66g 5-(2，3-二氢苯并呋喃基)磺酰氯，先0℃搅拌15分钟，然后室温搅拌2小时。加乙酸乙酯，用5％柠檬酸洗，用饱和碳酸氢钠溶液洗，用饱和食盐水洗，浓缩，得1.62g粗产品。该粗产品用乙醚重结晶，得1.17g纯氨基甲酸，[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基-，苯甲基酯。C部分：[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺的制备
2.86g氨基甲酸，[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-，苯基甲基酯与30ml四氢呋喃的溶液在50psi氢气压下用0.99g 10％钯碳氢化16小时。滤去催化剂，溶液浓缩，得1.99g期待的[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙胺。
                     实施例24
Figure A9619361800871
氨基甲酸，2R-羟基-3-[[(2-氨基苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基-，苯甲基酯的制备
氨基甲酸，2R-羟基-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基-，苯基甲基酯0.30g(0.571mmol)加到充分混合的无水硫酸铜粉末(1.20g)和硫氰化钾粉末(1.50g)的混合物中，接着加无水甲醇(6ml)，得到的黑棕色悬浮液加热回流2小时。反应混合物过滤，滤液用水(5ml)稀释，加热回流。往反应混合物中加乙醇，冷却、过滤。滤液浓缩得到的残留物用色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷，80∶20洗脱)，得0.126g期待的化合物，为固体。
                    实施例25
Figure A9619361800872
氨基甲酸，2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-，苯甲基酯的制备方法1：
氨基甲酸，2R-羟基-3-[[(2-氨基苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基-，苯基甲基酯(0.25g，0.429mmol)加到异戊腈(0.116ml，0.858mmol)与二氧六环(5ml)的溶液中，混合物于85℃加热。停止产生氮气后，反应混合物浓缩，残留物用色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，5∶3洗脱)，得到0.130g(53％)期待的产物，为固体。方法2：
往粗苯并噻唑-6-磺酰氯与乙酸乙酯(100ml)的溶液中加N-[3S-苄氧羰基氨基-2R-羟基-4-苯基]-N-异丁胺(1.03g，2.78mmol)，接着加N-甲基吗啉(4ml)。室温搅拌18小时后，反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用柠檬酸洗(5％，100ml)，用碳酸氢钠洗(饱和水溶液，100ml)和饱和食盐水洗(100ml)，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物用色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯∶己烷，1∶1洗脱)，得到0.340g(23％)期待的产物。
                   实施例26
Figure A9619361800881
氨基甲酸，2R-羟基-3-[[(2-氨基苯并噻唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基-，苯甲基酯；和氨基甲酸，2R-羟基-3-[[(2-氨基苯并噻唑-7-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基-，苯甲基酯的制备
将氨基甲酸，2R-羟基-3-[(3-氨基苯磺酰基)(2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基-，苯甲基酯0.36g(0.685mmol)加到充分混合的无水硫酸铜粉末(1.44g)和硫氰化钾(1.80g)的粉末中，接着加无水甲醇(50ml)，得到的黑棕色悬浮液加热回流2小时。反应混合物过滤，滤液用水(5ml)稀释，加热回流。往反应混合物中加乙醇，冷却，过滤。滤液浓缩，得到的残留物用色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷，1∶1洗脱)，得0.18g(45％)异构体，为固体。再洗柱(乙酸乙酯∶己烷，3∶2)得0.80g(20％)5-异构体，为固体。
                  实施例27
Figure A9619361800891
N-[3(S)-苄氧羰基氨基-2(R)-羟基-4-苯基]-N-异丁胺的制备A部分：N-苄氧羰基-3(S)-氨基-1-氯-4-苯基-2(S)-丁醇
往N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸氯甲基酮(75g，0.2mol)与800ml甲醇和800ml四氢呋喃混合物的溶液中加硼氢化钠(13.17g，0.348mol，1.54当量)，历时100分钟。溶液于室温搅拌2小时，然后减压浓缩。残留物溶于1000ml乙酸乙酯中，依次用1N KHSO4洗、饱和NaHCO3水溶液洗，饱和NaCl水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得油状物。在60℃将粗产品溶入1000ml己烷，使冷至室温，形成的结晶滤出，用足量己烷洗。使固体用乙酸乙酯和己烷重结晶，得32.3g(43％)N-苄氧羰基-3(S)-氨基-1-氯-4-苯基  2(S)-丁醇，mp150-151℃，FAB-MS：MLi+＝340。B部分：3(S)-[N-(苄氧羰基)氨基]-1，2(S)-环氧-4-苯基丁烷
氢氧化钾(6.52g，0.116mol，1.2当量)与970ml绝对乙醇的溶液用N-苄氧羰基-3(S)-氨基-1-氯-4-苯基-2(S)-丁醇(32.3g，0.097mol)处理。该溶液室温搅拌15分钟，然后减压浓缩，得到白色固体。将该固体溶入二氯甲烷，用水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得白色固体。该固体用己烷和乙酸乙酯重结晶，得22.3g(77％)3(S)-[N-(苄氧羰)氨基]-1，2(S)-环氧-4-苯基丁烷，mp102-103℃，FAB-MS：MH+＝298。C部分：N-[3(S)-苄氧羰基氨基-2(R)-羟基-4-苯基]-N-异丁胺
N-苄基羰基-3(S)-氨基-1，2(S)-环氧-4-苯基丁烷(50.0g，0.168mol)和异丁胺(246g，3.24mol，20当量)与650ml异丙醇的溶液加热回流1.25小时。该溶液冷至室温，减压浓缩，倾入1升搅拌着的己烷中，产品从溶液中结晶。滤出产品，空气干燥，得57.56g(92％)N-[3(S)-苄氧羰基氨基-2(R)-羟基-4-苯基]-N-异丁胺，mp108.0-109.5℃，MH+m/z＝371。
                   实施例281，3-苯并二氧杂环戊烯-5-磺酰氯的制备方法1：
0℃和氮气保护下往4.25g无水N，N-二甲基甲酰胺中加7.84g磺酰氯，生成固体。搅拌15分钟后，加1，3-苯并二氧杂环戊烯，混合物于100℃加热2小时。反应液冷却，倾入冰水中，用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得7.32g粗产品，为黑色油状物。该油状物用硅胶色谱纯化，20％二氯甲烷/己烷洗脱，得1.9g(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰氯。方法2：
往装有机械搅拌、冷凝器、加热套和恒压漏斗的22升园底烧瓶中加三氧化硫DMF络合物(2.778g，18.1mol)。加二氯乙烷(4升)，开始搅拌。通过滴液漏斗加1，3-苯并二氧杂环戊烯(1905g，15.6mol)，历时5分钟。反应温度升至75℃并保温22小时(NMR表明9小时后反应完全)。反应液冷至26℃，加草酰氯(2290g，18.1mol)，加的速度以保持温度低于40℃为宜，历时1.5小时。混合物在67℃加热5小时，然后用冰浴冷至16℃。反应用水(5升)淬火，加水速度以保持温度低于20℃为宜。水加完后混合物搅拌10分钟。分层，有机层再用水洗(2×5升)。有机层用无水硫酸镁(500g)干燥，滤去干燥剂，滤液于50℃减压蒸去溶剂。得到的热液体放冷，开始生成固体。1小时后，固体用己烷(400ml)洗，过滤，干燥，得到期待的酰氯(2823g)。己烷洗涤液浓缩，得到的固体用400ml己烷洗，得到另外(464g)磺酰氯。共得到产品3287g(以1，3-苯并二氧杂环戊烯计算，收率为95.5％)。方法3：
按照EP 583960所述的方法(这里引为参考文献)制得1，4-苯并二氧六环-6-磺酰氯。
                  实施例29
Figure A9619361800911
1-[N-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基]-N-(2-甲基丙基)氨基]-3(S)-[双(苯基甲基)氨基]-4-苯基-2(R)-丁醇的制备方法1：
往装有机械搅拌的5000ml三颈瓶中加N-[3(S)-[N，N-双(苯甲基)氨基]-2(R)-羟基-4-苯基丁基]-N-异丁胺·草酸盐(354.7g，0.7mole)和1，4-二氧六环(2000ml)。加入碳酸钾(241.9g，1.75mol)与水(250ml)的溶液。得到的非均相混合物室温搅拌2小时，然后加1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-磺酰氯(162.2g，0.735mol)与1，4-二氧六环(250ml)的溶液，历时15分钟。反应混合物室温搅拌18小时。加乙酸乙酯(1000ml)和水(500ml)到反应器中，再搅拌1小时。分离水层并用乙酸乙酯(200ml)萃取。合并的乙酸乙酯层用25％饱和食盐水洗(500ml)，无水硫酸镁干燥。过滤，硫酸镁用乙酸乙酯(200ml)洗，减压蒸去滤液中的溶剂，得到的期待的磺酰胺为粘稠的黄色泡状油(440.2g，105％)。HPLC/MS(电喷雾)(m/z601，[M+H]+)。
                     实施例30
Figure A9619361800921
1-[N-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基]-N-(2-甲基丙基)氨基]-3(S)-氨基-4-苯基-2(R)-丁醇·甲磺酸盐的制备方法1：
将粗1-[N-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基]-N-(2-甲基丙基)氨基]-3(S)-[双(苯甲基)氨基]-4-苯基-2(R)-丁醇(6.2g，0.010mol)溶入甲醇(40ml)。往该溶液中加甲磺酸(0.969g，0.010mol)和水(5ml)。该混合物转移到500mlParr氢化瓶中，内含20％Pd(OH)2/碳(255mg，50％水悬浮液)。该瓶放到氢化仪中，用氮气吹5次，用氢气吹5次。反应在35℃，63psi氢气压下进行18小时。再加催化剂(125mg)，吹后，再氢化20小时。混合物用硅藻土过滤，用甲醇洗(2×10ml)。减压蒸去大约1/3甲醇。剩余的甲醇用甲苯在80torr共沸蒸去。加甲苯时分为15、10、10和10ml加。从混合物中结晶的产品过滤，用甲苯洗(2×10ml)。固定室温下于1torr干燥6小时，得胺盐(4.5g，84％)。HPLC/MS(电喷雾)与期待的产品相符(m/z421[M+H]+)。方法2：A部分：往装有机械搅拌的22升园底烧瓶中加N-[3(S)-[N，N-双(苯甲基)氨基]-2(R)-羟基-4-苯基丁基]-N-异丁胺·草酸盐(2800g，5.53mol)和THF(4升)。往该THF泥浆状物中加碳酸钾(1921g，13.9mol)与水(2.8升)的溶液。混合物搅拌1小时。往该混合物中加1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-磺酰氯(1281g，5.8mol)和THF(1.4升)的溶液，历时25分钟。用另外200ml THF洗加料漏斗。反应混合物搅拌14小时，然后加水(4升)。该混合物搅拌30分钟，使分层。水层用THF洗(2×500ml)。合并THF层，用无水硫酸镁(500g)干燥1小时。过滤，除去干燥剂，滤液用于后面的反应。B部分：往粗1-[N-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基]-N-(2-甲基丙基)氨基]-3(S)-[双(苯甲基)氨基]-4-苯基-2(R)-丁醇的THF溶液中加水(500ml)，接着加甲磺酸(531g，5.5mol)。该溶液搅拌以保证完全混合，然后加到5加仑的高压釜中。将Pearlman′s催化剂(200g 20％Pd(OH)2/碳/50％水)用THF(500ml)协助加入到高压釜中。该反应器用氮气吹4次，用氢气吹4次。该反应器中装60psi氢气并开始在450转速下搅拌。16小时后，HPLC分析表明仍存在少量单苄基中间体。再加50g催化剂，反应过夜。该溶液用硅藻土(500g)过滤除去催化剂，分5部分减压浓缩。每部分都加500ml甲苯，减压共沸除去残余水。得到的固体分成3份，每份都用甲基正丁基醚(2升)洗，过滤。室温在低于1torr下减压除去残留的溶剂，得到2714g期待的盐。
希望的话，要用下面的方法再纯化产品。共500ml甲醇和170g上面得到的产物加热回流至全部溶解。溶液冷却，加200ml异丙醇，然后加1000至1300ml己烷，白色固体沉淀。冷至0℃，收集该固体，用己烷洗，得123g期待的产物。通过该方法原来为95∶5的非对映异构醇的混合物纯化为99∶1的非对映异构醇的混合物。
                    实施例31
Figure A9619361800941
2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺的制备A部分：  2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基氨基甲酸苯甲基酯的制备
往3.19g(8.6mmol)N-[3S-苄氧羰基氨基-2R-羟基-4-苯基]-N-异丁胺与40ml无水二氯甲烷的溶液中加0.87g三乙胺。该溶液冷至0℃，加1.90g(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰氯，0℃搅拌15分钟，然后室温搅拌17小时。加乙酸乙酯，依次用5％柠檬酸洗，饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，得粗产品。该粗产品用乙醚/己烷重结晶，得4.77g纯2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基氨基甲酸苯甲基酯。B部分：2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺的制备
4.11g氨基甲酸，2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-，苯甲基酯与45ml四氢呋喃和25ml甲醇的溶液在1.1g 10％钯碳和50psi氢气压中氢化16小时。滤去催化剂，滤液浓缩，得1.82g期待的2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺。
                   实施例32
Figure A9619361800951
苯并噻唑-6-磺酰氯的制备A部分：N-(4-磺酰胺基苯基)硫脲的制备
磺胺(86g，0.5mol)、硫氰酸铵(76.0g，0.5mol)和稀盐酸(1.5N，1升)的混合物在机械搅拌下加热回流2小时。大约蒸出200ml水且反应混合物浓缩，得到固体。滤出固体并用冷水洗，空气干燥，得67.5g(59％)期待的产物，为白色粉末。B部分：2-氨基-6-磺酰胺基苯并噻唑的制备
溴(43.20g，0.27mol)与氯仿(200ml)的溶液滴加到N-(4-磺酰胺基苯基)硫脲(27.72g，0.120mol)与氯仿(800ml)的悬浮液中，历时1小时。加完后，反应混合物回流1小时。减压蒸去氯仿，残留物再加氯仿反复蒸馏。得到的固体用水(600ml)处理，接着加氢氧化铵(使呈碱性)，然后加热回流1小时。冷反应混合物过滤，用水洗，空气干燥，得到22g(80％)期待的产物，为白色粉末。C部分：苯并噻唑-6-磺酸的制备
2-氨基-6-磺酰胺基-苯并噻唑(10.0g，43.67mmol)与二氧六环(300ml)的悬浮液加热回流。往混合物中分两次加异戊腈(24ml)。观察到气体剧烈释放(作为防患，反应在通风罩下进行)，2小时后反应容器中有红色沉淀沉出。反应混合物热过滤，固体用二氧六环洗并干燥。该固体用甲醇水重结晶。2天后生成少量沉淀。滤出沉淀，母液减压浓缩，得到浅桔红色固体(8.0g，85％)，为纯产品。D部分：6-氯磺酰基苯并噻唑的制备
往苯并噻唑-6-磺酸(0.60g，2.79mmol)与二氯甲烷(15ml)的悬浮液中加氯化亚砜(4ml)，反应混合物加热回流，往反应混合物中加二甲基甲酰胺(5ml)，得清亮溶液。回流1.5小时后，减压蒸去溶剂和过量的HCl及氯化亚砜用二氯甲烷蒸发逐去。
                   实施例33N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-2S-[(氯乙酰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备A部分：N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(苯甲氧羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备
Figure A9619361800962
往118.8g(0.776mol)N-羟基苯并三唑和137.1g(0.52mol)N-苄氧羰基-L-叔-亮氨酸与750ml无水DMF的溶液中，于0℃和氮气保护下加109.1g(0.57mol)EDC。0℃搅拌2小时后，加273g(0.53mol)2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙胺甲磺酸盐(预先用228ml(210g，2.08mol)4-甲基吗啉中和)与250ml无水DMF的溶液。0℃搅拌30分钟后，混合物室温搅拌18小时。于45℃减压蒸去溶剂，加1.5升乙酸乙酯，依次用5％柠檬酸洗，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得400g粗产品。该粗产品分3批在制备2000硅胶色谱上纯化，用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得320g纯产品，m/e＝674(M+Li)，HPLC表明纯度为98％。B部分：N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3，3-二甲基丁酰胺的制备
312g上面得到的Cbz化合物与1升四氢呋喃的溶液在100g 4％钯碳存在下，在60psi氢气压中，室温氢化6小时。过滤除去催化剂，减压蒸去溶剂，得到240g期待的化合物。C部分：N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(氯乙酰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备
Figure A9619361800972
往234.3g(0.439mol)上面制得的胺与1升二氯甲烷的溶液中加80ml(59.5g，0.46mol)二异丙基乙胺，然后在室温下缓慢加78.8g(0.46mol)氯乙酸酐，同时保持温度低于35℃。再搅拌1小时后，HPLC分析指示仍有少量原料存在，加入1.5g氯乙酸酐。10分钟后，减压蒸去溶剂，加1升乙酸乙酯，依次用5％柠檬酸洗、饱和碳酸氢钠洗及饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得314g粗产品。该粗产品分三批用制备硅胶色谱纯化，用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到165g期待的化合物。m/e＝616(M+Li)+，HPLC测得纯度为98％。
                  实施例34N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-2S-[(氯乙酰基)氨基]-3S-甲基戊酰胺的制备A部分：N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3S-甲基戊酰胺的制备
Figure A9619361800982
往N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸2.02g(8.74mmol)和2.00g(13.11mmol)N-羟基苯并三唑与17ml N，N-二甲基甲酰胺的冷溶液中加1.84g(9.61mmol)EDC，0℃搅拌1小时。往该溶液中加3.67g(8.74mmol)2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基胺与6ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液，搅拌16小时。减压蒸去溶剂，加乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠洗，用5％柠檬酸洗，用饱和食盐水洗。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到的6.1g粗产品用硅胶色谱纯化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，得4.3g(78％)N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3S-甲基戊酰胺。B部分：N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3S-甲基戊酰胺·盐酸盐的制备
将N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3S-甲基戊酰胺(4.29g，6.77mmol)溶入20ml 4N HCl的二氧六环溶液，搅拌20分钟。沉淀的产品用乙醚洗2次，粗盐酸盐用于下步反应。C部分：N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(氯乙酰基)氨基]-3S-甲基戊酰胺的制备
将N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3S-甲基戊酰胺·盐酸盐(3.62g，6.77mmol)溶于45ml二氯甲烷，往该溶液中加1.3g(10.15mmol)N，N-二异丙基乙胺使盐中和，再加0.923g(7.10mmol)二异丙基乙胺，接着加1.22g(7.11mmol)氯乙酸酐。该溶液室温搅拌30分钟。用旋转蒸发仪浓缩，残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层依次用5％柠檬酸洗，饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得4.12g粗产品。用乙酸乙酯和己烷重结晶，得3.5g(85％)N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(氯乙酰基)氨基]-3S-甲基戊酰胺，为白色固体；MS(m/z)＝616(M+Li)+。
                    实施例35
Figure A9619361801001
N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(氯乙酰基)氨基]-3-甲基丁酰胺的制备A部分：N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(苯甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰胺的制备
在装有电磁搅拌的250ml园底烧瓶中加入N-Cbz-L-缬氨酸(4.22g，16.8mmol)及20ml DMF。该溶液冷至0℃，加HoBt(2.96g，21.9mmol)和EDC(3.22g，16.8mmol)，搅拌1小时。往反应混合物中加N-甲基吗啉(1.7g，16.8mmol)、2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺(7.55g，14.6mmol)与30ml DMF的溶液。反应混合物室温搅拌过夜，减压浓缩，在乙酸乙酯和5％柠檬酸之间分配。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到10g粗品。用制备型HPLC纯化(20％-40％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到5.8g(61％)期待的化合物。B部分：N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3-甲基丁酰胺的制备
Figure A9619361801011
往装有电磁搅拌的300ml Fisher-Porter瓶中加N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(苯甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰胺(5.8g)，2.13g 10％Pd-C及75ml四氢呋喃。反应混合物在50psi氢气压下氢化过夜。反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩，得到4.4g白色泡泡糖状产品，不经纯化直接用于下步反应。C部分：N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(氯乙酰基)氨基]-3-甲基丁酰胺的制备
往装有电磁搅拌的250ml园底烧瓶中加粗N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3-甲基丁酰胺(4.35g)与60ml二氯甲烷的溶液。往该反应液中加1.19g二异丙胺，再加1.5g氯乙酸酐，搅拌，直至TLC指示原料消失(约1.5小时)。反应混合物减压浓缩，残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配。合并的有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得5.17g期待的产物，该产物不经纯化，直接用于后面的反应。
                   实施例36N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(氯乙酰基)氨基]-3-(甲基磺酰基)丙酰胺的制备A部分：N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(甲硫基)丙酰胺的制备
Figure A9619361801031
0℃下将N-叔丁氧羰基-5-甲基-CL7-半胱氨酸(2.80g，11.9mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(1.92g，12.5mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.27g，11.9mmol)与N，N-二甲基甲酰胺(30.0ml)混合10分钟。加入N-甲基吗啉(3.03g，33.0ml)，溶液于0℃再搅拌10分钟。加2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺(5.00g，11.9mmol)，溶液升温至室温，搅拌2小时。反应混合物倾入乙酸乙酯(500ml)中，依次用1％盐酸洗(3×100ml)，用饱和碳酸氢钠洗(3×100ml)及饱和食盐水洗(2×100ml)。有机层用无水硫酸钠干燥，用硅胶床(50g)渗滤常压除去溶剂得到期待的产物(7.13g，11.9mmol，93％)，为白色固体；m/e计算值为637，实测值为644(M+Li)+。B部分：N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(甲磺酰基)丙酰胺的制备
将N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(甲硫基)丙酰胺(7.10g，11.1mmol)溶于甲醇(150ml)。室温下往该溶液中滴加过硫酸氢钾制剂(20.8g，33.9mmol)与水(150ml)的溶液，历时1.5小时。溶液变浑，加的过程中生成沉淀。反应混合物再搅拌1小时，加四氢呋喃(200ml)。混合溶液再搅拌1小时后，倾到乙酸乙酯(1000ml)中，用水洗(3×200ml)，用饱和食盐水洗(2×300ml)。有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。得到期待的产物(5.75g，8.86mmol，79％)，为灰白色固体，m/e计算值为669，实测值为670(M+H)+。C部分：N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3-(甲磺酰基)丙酰胺·盐酸盐的制备
Figure A9619361801041
室温下将N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(甲磺酰基)丙酰胺(5.5g，8.20mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中。往溶液中通15分钟无水氯化氢。溶液室温搅拌2小时，减压蒸去溶剂。得到期待的产品(4.91g，8.10mmol，99％)，为白色固体，m/e计算值为569，实测值为576(M+Li)+。D部分：N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(氯乙酰)氨基]-3-(甲磺酰基)丙酰胺的制备
Figure A9619361801051
室温下将N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3-(甲磺酰基)丙酰胺·盐酸盐(4.00g，6.59mmol)与乙腈(40ml)混合。加三乙胺(2.10g，21.0mmol)和氯乙酸酐(1.12g，6.59mmol)。溶液室温搅拌16小时，倾到乙酸乙酯(250ml)中。溶液依次用10％乙酸洗(2×100ml)。有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。得到的产品(1.20g，1.85mmol，28％)为白色固体，用乙酸乙酯及己烷重结晶，m/e计算值为645，实测值为652(M+Li)+。
                   实施例37N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(氯乙酰基)氨基]-3-甲基-3-(甲磺酰基)丁酰胺的制备A部分：N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基-3-(甲硫基)丁酰胺的制备
室温下将N-叔丁氧羰基-S-甲基-L-青霉胺二环己基胺盐(4.00g，9.00mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(1.69g，11.00mmol)和1-(3-甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.71g，9.00mmol)与二甲基甲酰胺(60ml)混合。非均相混合物搅拌1小时，加2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺(3.78g，9.00mmol)，非均相混合物搅拌16小时。溶液倾到乙酸乙酯(600ml)中，用10％乙酸水溶液洗(2×300ml)，饱和碳酸氢钠水溶液洗(2×300ml)及饱和食盐水洗(300ml)。溶液用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。期待的产品用闪式色谱纯化(硅胶，0-80％乙酸乙酯/己烷洗脱)。得到产品(5.21g，7.83mmol，87％)，为白色泡泡糖状物，m/e计算值为665，实测值为672(M+Li)+。B部分：N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基-3-(甲磺酰基)丁酰胺的制备
将N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基-3-(甲硫基)丁酰胺(5.01g，7.53mmol)溶入四氢呋喃(250ml)。室温下往该溶液中滴加过硫酸氢钾制剂(13.8g，22.6mmol)与水(250ml)的溶液，历时2小时。滴加期间该溶液变浑浊，并有沉淀生成。将溶液倾到乙酸乙酯(500ml)中，用水洗(2×200ml)，接着用饱和食盐水洗(2×300ml)。有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。得到产品(4.72g，6.77mmol，89％)，为白色泡泡糖状物，m/e计算值为697；实测值为704(M-Li)+。C部分：N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3-甲基-3-(甲磺酰基)丁酰胺·盐酸盐的制备
Figure A9619361801071
室温下将N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基-3-(甲磺酰基)丁酰胺(4.51g，6.46mmol)溶于二氯甲烷(200ml)。往溶液中通30分钟无水HCl。溶液室温搅拌1小时，减压除去溶剂。得到产品(4.02g，6.35mmol，99％)，为白色固体，m/e计算值为697；实测值为704(M-Li)+D部分：N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[氯乙酰基)氨基]-3-甲基-3-(甲磺酰基)丁酰胺的制备
Figure A9619361801081
室温下将N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3-甲基-3-(甲磺酰基)丁酰胺·盐酸盐(3.90g，6.15mmol)与乙腈(40ml)混合。加入三乙胺(1.86g，18.45mmol)和氯乙酸酐(1.05g，6.15mmol)。溶液室温搅拌16小时，倾入乙酸乙酯(250ml)中。溶液用10％乙酸水溶液洗(2×100ml)，饱和碳酸氢钠水溶液洗(2×100ml)及饱和食盐水洗(2×100ml)。有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。得到的黄色油状物(4.3g)用闪式色谱纯化(硅胶，50-75％乙酸乙酯/己烷洗脱)。得到白色泡泡糖状产品(2.15g，3.18mmol，52％)，m/e计算值为674，实测值为681(M+Li)+。
                   实施例38
Figure A9619361801082
2S-[[N-(苯甲基)氨基乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备A部分：N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[2-甲基丙基]-3S-[N1-(苯甲氧羰基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁胺的制备
Figure A9619361801091
N-[3S-[N1-(苄氧羰基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)胺(18.5g，50mmol)，BOC-ON(12.35g，50mmol)和三乙胺(7ml)与四氢呋喃(400ml)的溶液室温搅拌18小时，然后减压浓缩。残留物溶于二氯甲烷(1升)，用5％氢氧化钠洗(2×200ml)和饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得23.5g(定量收率)纯期待产物。B部分：N-[2R-羟基-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(苯甲氧羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备
Figure A9619361801092
N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[2-甲基丙基]-3S-[N1-(苯甲氧羰基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁胺在乙醇中和45psi氢气压下，用5％Pd(C)作催化剂进行氢化，使N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[2-甲基丙基]-3S-[N1-(苯甲氧羰基)氨基-2R-羟基-4-苯基丁胺氢化为N-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[2-甲基丙基]-3S-氨基-2R-羟基-4-苯基丁胺。
Figure A9619361801101
按照标准的后处理，在N-苄氧羰基-L-叔-亮氨酸(9.67g，36.42mmol)、HOBT(4.92g，36.42mmol)和EDC(6.98g，26.42mmol)与DMF(300ml)的混合物室温搅拌1小时后将上述粗胺(12.24g，36.42mmol)加到其中。混合物再搅拌18小时。减压蒸去DMF，残留物溶于二氯甲烷(500ml)，用5％氢氧化钠洗(2×200ml)，用饱和食盐水洗(200ml)，干燥，浓缩，得21g(理论量)期待的产物。C部分：N-[2R-羟基-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3，3-二甲基丁酰胺的制备
Figure A9619361801102
N-[2R-羟基-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(苯甲氧羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺(20g，34.29mmol)在甲醇中(250ml)在Pd/C(10％，5g)存在下室温氢化。滤去催化剂，滤液浓缩，得13.8g(90％)纯的期待的产物。D部分：N-[2R-羟基-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(氯乙酰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备
Figure A9619361801111
往N-[2R-羟基-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3，3-二甲基丁酰胺(12.45g，27.70mmol)与二氯甲烷(200ml)的溶液中加氯乙酸酐(5.21g，30.48mmol)，反应混合物搅拌18小时。反应混合物用5％柠檬酸洗(100ml)，饱和碳酸氢钠溶液洗(100ml)，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，得12.0g(82％)纯的期待的产物。E部分：2S-[[N-(苯甲基)氨基乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备
在大约室温和搅拌下将D部分得到的产品加到苄胺的四氢呋喃溶液中。用旋转蒸发仪减压蒸去溶剂，残留物依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠、水及饱和食盐水洗，干燥，得到产品胺。
Figure A9619361801112
希望的话该产品可以用色谱纯化。
                 实施例392R-羟基-3-[[(1，4-苯并二氧六环-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基氨基甲酸苯甲基酯的制备
Figure A9619361801121
往含三乙胺(0.35ml，2.5mmol)的N-[3S-[(苯甲氧羰基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)氨(0.5g，1.35mmol)与CH2Cl2(5.0ml)的溶液中加1，4-苯并二氧六环-6-磺酰氯(0.34g，1.45mmol)，0℃搅拌30分钟。室温搅拌1小时后，反应混合物用CH2Cl2(20ml)稀释，依次用1N  HCl洗(3×20ml)、水洗(2×20ml)、饱和NaHCO3洗(2×20ml)和水洗(3×20ml)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的残留物用闪式色谱纯化，35％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到期待的产物，为白色无定型固体，用甲醇重结晶为白色粉末(0.65g，84％)，mp82-84℃，TAB-高分辨-MS：计算值(C30H37N2O7S)为569.2321(M+H)+，实测值为569.2323。
                        实施例40
Figure A9619361801122
2S-[(氯乙酰基)氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氯杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]戊-4-炔酰胺的制备A部分：2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]戊-4-炔酰胺的制备
往N-叔丁氧羰基-L-炔丙基甘氨酸(5.0g，23.4mmol)和4.7g(1.5当量)N-羟基苯并三唑与40ml N，N-二甲基甲酰胺的冷溶液中加4.6g(23.4mmol)EDC，0℃搅拌1小时。往里加12.10g(23.4mmol)2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺与6ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液，溶液搅拌16小时。在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，加乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠洗，5％柠檬酸洗及饱和食盐水洗。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到的粗产品(13.3g)用乙醚，乙酸乙酯重结晶，得6.9g 2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]戊-4-炔酰胺。B部分：2S-氨基-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]戊-4-炔酰胺的制备
5g(8.12mmol)A部分的产品溶于20ml 4N HCl/二氧六环溶液，搅拌30分钟。沉淀的产品用乙醚洗2次，得到的粗盐酸盐用于C部分。C部分：2S-[(氯乙酰基)氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]戊-4-炔酰胺的制备
Figure A9619361801141
4.4g(8.12mmol)B部分得到的胺盐酸盐溶于60ml二氯甲烷，往里先加3.0g(24mmol)N，N-二异丙基乙胺，接着加1.38g(8.1mmol)氯乙酸酐。溶液室温搅拌过夜。反应液用旋转蒸发仪浓缩，残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用5％柠檬酸洗，用饱和碳酸氢钠洗，用饱和食盐水洗。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得4.3g粗产品。用乙酸乙酯/己烷重结晶，得3.6g(75％)2S-[(氯乙酰)氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]戊-4-炔酰胺，为白色固体。
                    实施例41
Figure A9619361801142
2R-羟基-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺的制备A部分：2R-羟基-3-[[(4-硝基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基氨基甲酸苯甲基酯的制备
往4.0g(10.8mmol)N-[3S-苄氧羰基氨基-2R-羟基-4-苯基]-N-异丁胺与50ml无水二氯甲烷的溶液中加4.5ml(3.27g，32.4mmol)三乙胺。溶液冷至0℃，加2.63g(11.9mmol)4-硝基苯磺酰氯，0℃搅拌30分钟，室温搅拌1小时。加乙酸乙酯，用5％柠檬酸洗，用饱和碳酸氢钠洗，用饱和食盐水洗，干燥，浓缩，得519g粗产品。该粗产品用乙酸乙酯/己烷重结晶，得4.7g纯[2R-羟基-3-[[(4-硝基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基氨基甲酸苯甲基酯，m/e＝556(M+H)+。B部分：2R-羟基-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺的制备
3.0g(5.4mmol)2R-羟基-3-[[(4-硝基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基氨基甲酸苯甲基酯与20ml乙酸乙酯的溶液在1.5g 10％钯碳催化下、在35psi氢气压下氢化3.5小时。滤去催化剂，滤液浓缩，得到2.05g期待的2R-羟基-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1 S-(苯甲基)丙胺，m/e＝392(M+H)+。
                  实施例42
Figure A9619361801151
2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备
往6.55g(10.7mmol)N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(氯乙酰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺中加25ml四氢呋喃，减压蒸去溶剂除去所有的乙酸乙酯，加25ml四氢呋喃。10℃下往该溶液中加19ml(214mmol)40％甲胺水溶液。2小时后，减压蒸去溶剂，加1升乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得6.0g粗产品，HPLC检测纯度为98％。
                   实施例43
Figure A9619361801161
N-2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(N-甲氨基]乙酰基]氨基]-3S-甲基戊酰胺的制备
往3.47g(5.7mmol)N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(氯乙酰基)氨基]-3S-甲基戊酰胺中加50ml四氢呋喃。往该溶液中加12ml(135mmol)40％甲胺水溶液。6小时后减压蒸去溶剂，加乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠洗，用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到的3.5g粗产品经HPLC分析的纯度为96％。该产品用碱性氧化铝色谱纯化，用甲醇和乙酸乙酯洗脱，得2.88g(85％)纯期待产品(HPLC指示的浓度为100％)；m/e(C30H44N4O7S)计算值为604.77；实测值为611(M+Li)+。
                   实施例44
Figure A9619361801171
2S-[[N-(2-羟乙基)氨基乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺·盐酸盐的制备
2.0g 2S-[(氯乙酰基)氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺和4.0g 2-羟基乙胺(20当量)与8ml四氢呋喃的溶液于室温搅拌6小时。反应混合物减压浓缩，残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。合并的有机层用饱和食盐水洗，干燥，减压浓缩，得粗游离碱。该产品溶于25ml乙腈，加2.0当量盐酸水溶液。10分钟后反应混合物减压浓缩，用30ml水洗，在P2O5上真空干燥。
                    实施例45
Figure A9619361801172
2S-[[N-(2-甲氧乙基)氨基乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺·盐酸盐的制备
2.0g 2S-[(氯乙酰基)氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺和4.8ml 2-甲氧基乙胺(20当量)与8ml四氢呋喃的溶液室温搅拌4小时。反应混合物减压浓缩，残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。合并的有机层用饱和食盐水洗，干燥，减压浓缩，得粗游离碱。该产品溶入25ml乙腈，加2.0当量盐酸水溶液。10分钟后反应混合物减压浓缩，用30ml水洗，在P2O5上真空干燥。
                  实施例46
Figure A9619361801181
2S-[[(N-环丙基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基-3，3-二甲基丁酰胺·盐酸盐的制备
2.0g 2S-[(氯乙酰基)氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺和4.5ml环丙胺(20当量)与8ml四氢呋喃的溶液室温搅拌24小时。反应混合物减压浓缩，残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。合并的有机层用饱和食盐水洗，干燥，减压浓缩，得粗游离碱。该产品溶入25ml乙腈，加2.0当量盐酸水溶液。10分钟后反应混合物减压浓缩，用30ml水洗，在P2O5上真空干燥，得1.5g白色固体。
                  实施例475-氯磺酰基-2-甲氧羰基氨基苯并咪唑的制备
Figure A9619361801191
2-甲氧羰基氨基-苯并咪唑(5.0g，0.026mol)与氯磺酸(35.00ml)的溶液0℃搅拌30分钟，室温搅拌3小时。得到的黑色反应混合物倾入冰水混合物(200ml)，并室温搅拌30分钟。滤出生成的沉淀，用冷水(500ml)洗。固体在NaOH颗粒上，在干燥器中高真空干燥过夜，得5-氯磺酰基-2-甲氧羰基氨基苯并咪唑(5.9g，78％)，为灰色粉末。1H NMR(DMSO-d6)d：3.89(s，3H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(s，1H)。(德国专利DE 3826036)
                    实施例48N-[2R-羟基-3-[N1-[(2-甲氧羰基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基]-N1-(2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]氨基甲酸苯甲基酯的制备
Figure A9619361801192
往N-[3S-[(苯甲氧羰基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)胺(5.0g，13.5mmol)与二氯甲烷(70ml)的冷溶液中加三乙胺(5.95g，54.0mmol)，接着少量多次加5-氯磺酰基-2-甲氧羰基氨基苯并咪唑(4.29g，14.85mmol)固体。反应混合物0℃搅拌30分钟，室温搅拌2.5小时，此时氨基醇反应完全。混合物冷却并过滤，滤液浓缩。得到的残留物溶入乙酸乙酯(200ml)，依次用冷的5％柠檬酸洗(3×50ml)，饱和NaHCO3水溶液洗(3×50ml)和水洗(3×100ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，真空干燥。残留物用甲醇研磨，冷却，过滤，用甲醇-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗，在干燥器中干燥，得到纯N-[2R-羟基-3-[[(2-甲氧羰基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]氨基甲酸苯甲基酯(6.02g，72％)，为亮棕色粉末：FABMS：m/z＝630[M+H]+；高分辨质谱：(C31H38N5O7S)计算值为624.2492(M+H)+，实测值为624.2488。
                 实施例492R-羟基-3-[[(2-氨基苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺的制备
N-[2R-羟基-3-[[(2-甲氧羰基氨基苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]氨基甲酸苯甲基酯(0.36g，0.58mmol)与2.5N甲醇性KOH(2.00ml)的溶液在氮气保护下，70℃加热3小时。反应混合物用水(10ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×15ml)。合并的有机萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用反相HPLC纯化，用10-90％乙腈/水梯度洗脱(30分钟)，流速为70ml/分。合并适当的馏份，冷冻干燥，得到纯2R-羟基-3-[[(2-氨基苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺(0.22g，58％)为白色粉末：FAB-MS m/z＝432(M+H)+；高分辨质谱(C21H30N5O3S)，计算值为432.2069(M+H)+，实测值为432.2071。
                   实施例50N-[2R-羟基-3-[[(2-氨基苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]氨基甲酸苯甲基酯的制备
往2R-羟基-3-[[(2-氨基苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺(0.22g，0.33mmol)与THF(3.00ml)的溶液中加三乙胺(0.11g，1.1mmol)和苄氧羰基琥珀酰亚胺(0.09g，0.36mmol)，反应混合物室温搅拌16小时。反应混合物浓缩，残留物在乙酸乙酯(15ml)和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用反相HPLC纯化，用10％至90％乙腈/水梯度洗脱(30ml)，流速为70ml/分。合并适宜的馏份，冷冻干燥，得到纯N-[2R-羟基-3-[[(2-氨基苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]氨基甲酸苯甲基酯(0.12g，61％)，为白色粉末；FAB-MS m/z＝566(M+H)+；高分辨质谱(C29H36N5O5S)计算值为566.2437(M-H)+，实测值为566.2434。
                    实施例512R-羟基-3-[[(2-甲氧羰基氨基苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺的制备
N-[2R-羟基-3-[[(2-甲氧羰基氨基苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]氨基甲酸苯甲基酯(2.5g，0.4mmol)与甲醇(10ml)及THF(50ml)的溶液在10％Pd/C(1.2g)存在下，室温，60psi氢气压下氢化。滤去催化剂，滤液减压浓缩。残留物用乙醚研磨，过滤。得到的固体物用乙醚洗，真空干燥，得到纯2R-羟基-3-[[(2-甲氧羰基氨基苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺(1.5g，77％)，为灰白色粉末；Rt＝12.8分；FAB-MS m/z＝490(M+H)+；高分辨质谱：(C23H32N5O5S)，计算值为490.2124(M+H)+，实测值为490.2142。
                 实施例52N-[2R-羟基-3-[[(2-甲氧羰基氨基苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3，3-二甲基丁酰胺的制备A部分：N-[2R-羟基-3-[N1-[(2-甲氧羰基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基]-N1-(2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-2S-[(苯甲氧羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备
往N-苄氧羰基-L-叔-亮氨酸(0.65g，2.45mmol)与DMF(10ml)的溶液中加HOBt(0.5g，3.22mmol)和EDC(0.49g，2.55mmol)，得到的混合物0℃搅拌2小时。然后加2R-羟基-3-[[(2-甲氧羰基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺(1.2g，2.45mmol)与DMF(4ml)的溶液及N-甲基吗啉(0.74g，7.3mmol)，混合物室温搅拌16小时。减压蒸掉DMF，剩余的残留物在冷的1N盐酸(100ml)和乙酸乙酯(200ml)之间分配。有机层依次用冷的1N盐酸洗(2×50ml)，饱和食盐水洗(2×50ml)，0.25N NaOH溶液洗(3×50ml)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用闪式硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到1.5g(83％)纯N-[2R-羟基-3-[[(2-甲氧羰基氨基苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基-1S-(苯甲基)丙基-2S-[(苯甲氧羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺：Rt＝21.2分钟；FAB-MS m/z＝737(M+H)+，高分辨质谱：(C37H49N6O8S)计算值为373.3333(M+H)+，实测值为737.3334。B部分：N-[2R-羟基-3-[[(3-甲氧酰基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3，3-二甲基丁酰胺的制备
N-[2R-羟基-3-[[(2-甲氧酰基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-2S-[(苯甲氧羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺(4.0g，5.4mmol)与甲醇(15ml)及THF(65ml)的溶液在10％Pd/C(2.0g)的存在下50psi氢气压下室温氢化16小时。滤去催化剂，滤液减压浓缩。残留物用乙醚研磨，过滤。固体残留物用乙醚洗，真空干燥，得N-[2R-羟基-3-[[(2-甲氧酰基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3，3-二甲基丁酰胺(2.9g，88％)为浅黄色粉末。取一部分该产物用反相HPLC纯化，用10％-90％CH3CN/H2O梯度洗脱30分钟，流速为70ml/分。合并适当的馏份，冷冻干燥，得到纯N-[2R-羟基-3-[[(2-甲氧酰基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-2S-氨基-3，3-二甲基丁酰胺，为白色粉末，Rt＝13.9分；FAB-MS m/z＝609(M+Li)+，603(M+H)+；高分辨质谱(C29H43N6O6S)，计算值为603.2965(M+H)+，实测值为603.2972。
                 实施例53N-[2R-羟基-3-[[(2-甲氧酰基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-2S-[(氯乙酰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备
Figure A9619361801241
氯乙酸(0.32g，3.39mmol)，HOBt(0.78g，5.0mmol)和EDC(0.65g，3.39mmol)与DMF(5ml)的溶液0℃搅拌1小时，然后加到N-[2R-羟基-3-[[(2-甲氧酰基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3，3-二甲基丁酰胺(2.0g，3.3mmol)与DMF(5ml)的溶液中。混合物于0℃搅拌2小时，室温搅拌1小时，反应完全。减压蒸去DMF。残留物溶于乙酸乙酯(50ml)，依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗(3×25ml)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的产物用乙酸乙酯重结晶，得1.2g(53％)纯N-[2R-羟基-3-[[(2-甲氧酰基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(氯乙酰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺，为白色粉末；mp，253℃(分解)；Rt＝18.1分；FAB-MS m/z＝679(M+H)+，高分辨质谱(C31H44N6O7SCl)：计算值为679.2681(M+H)+，实测值为679.2890。
                     实施例54N-[2R-羟基-3-[[(2-甲氧羰基氨基苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-2S-[(N-甲氨基乙酰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备
N-[2R-羟基-3-[[(2-甲氧酰基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(氯乙酰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺(0.7g，1.03mmol)溶于THF(3.00ml)。加甲胺(0.8ml，40％水溶液)，反应混合物于室温搅拌2小时。混合物用水(10ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。合并的有机萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的残留物用反相HPLC纯化，用5％至70％乙腈/水梯度洗脱30分钟，流速为70ml/分。合并适宜的馏份，冷冻干燥，得纯N-[2R-羟基-3-[[(2-甲氧酰基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-2S-[(N-甲氨基乙酰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺，为白色粉末；Rt＝14.1分；FAB-MS m/z＝674(M+H)+；高分辨质谱(C32H48N7O7S)：计算值为674.3336(M+H)+，实测值为674.3361。
                   实施例55N-[ 2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(氯乙酰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备
Figure A9619361801251
A部分：[2R-羟基-3-[(4-氨基苯磺酰基)(2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基氨基甲酸叔丁基酯的制备
Figure A9619361801252
[2R-羟基-3-[(4-氨基苯磺酰基)(2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺3.7g(9.45mmol)，BOC-ON(2.33g，9.45mmol)，三乙胺(0.954g，9.45mmol)与四氢呋喃(60ml)的混合物搅拌16小时，减压浓缩。残留物溶于二氯甲烷(200ml)，用氢氧化钠(1N，100ml)洗，柠檬酸(5％，100ml)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，得1.18g(94％)期待的产物，为白色固体。B部分：[2R-羟基-3-[(2-氨基苯并噻唑-6-磺酰基)-(2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基氨基甲酸叔丁酯的制备
[2R-羟基-3-[(4-氨基苯磺酰基)(2-甲基丙基)]氨基]-1S-(苯甲基)丙基氨基甲酸叔丁酯1.12g(2.279mmol)加到无水硫酸铜(4.48g)粉末和硫氰化钾(5.60g)粉末的混合物中，接着加甲醇(35ml)，黑棕色悬浮液加热回流2小时。反应混合物变灰。反应混合物过滤，滤液用水(50ml)稀释，加热回流。往反应混合物中加乙醇，冷却、过滤。滤液浓缩，得到的残留物用色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇，90∶10洗脱)，得0.8g(78％)脱保护的产物，为固体。该固体按下法直接再保护：(2.25g，5.005mmol)BOC-ON(1.24g)和三乙胺(0.505g，5.005mmol)与四氢呋喃(20ml)室温搅拌18小时。反应混合物浓缩，残留物溶于二氯甲烷(200ml)，用NaOH洗(1N，100ml)，柠檬酸洗(5％，100ml)，无水硫酸镁干燥，得到的残留物用色谱纯化(乙酸乙酯/己烷3∶1洗脱)，得1.8g(65％)期待的产物，为固体。C部分：[2R-羟基-3-[(苯并噻唑-6-磺酰基)(2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基氨基甲酸叔丁酯的制备
将上面B部分的产物(1.80g，3.2755mmol)加到异戊腈(0.88ml)与二氧六环(20ml)的溶液中，混合物于85℃加热。停止放氮气后，反应混合物浓缩，残留物用色谱纯化(己烷/乙酸乙酯，1∶1)，得1.25g(78％)期待的产物，为固体。D部分：[2R-羟基-3-[(苯并噻唑-6-磺酰基)(2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺·盐酸盐的制备
上面C部分的产物按下述方法脱保护：往(1.25g，2.3385mmol)上面C部分的产物中加二氧六环/HCl(4N，10ml)，室温搅拌2小时，浓缩。用甲苯共沸除去过量的HCl，得到1.0g(定量的收率)期待的产物，为盐酸盐。E部分：N-[2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)-氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(N-苄氧基)羰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备
N-苄氧羰基-叔丁基甘氨酸(2.0g，7.538mmol)、HOBT(1.02g，7.55mmol)和EDC(1.45g，7.55mmol)与DMF(20ml)的混合物室温搅拌1小时。然后加[2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺盐酸盐(3.825g，7.54mmol)和N-甲基吗啉(3.80g)，再搅拌18小时。减压蒸去DMF，残留物溶于二氯甲烷(500ml)，用柠檬酸洗(1N，100ml)，饱和碳酸氢钠洗(100ml)，饱和食盐水洗(200ml)，干燥，过滤，浓缩，得4.69g(91％)纯N-[2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[N-(苯甲氧羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺。F部分：N-[2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S(苯甲基)丙基]-2S-(氨基)-3，3-二甲基丁酰胺·二氢溴酸盐的制备
N-[2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[N-(苯甲氧羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺(4.69g，6.89mmol)与二氯甲烷(200ml)的溶液用HBr(48％乙酸溶液，7.1ml)处理，反应混合物于室温搅拌2小时。反应混合物浓缩，残留物用乙醚洗数次，得4.88g期待的二氢溴酸盐，为粉末。高分辨FAB-MS(C27H38N4O4S2)：计算值为547.2413，实测值为547.2429(M+H)+。G部分：N-[2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(氯乙酰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备
N-[2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-(氨基)-3，3-二甲基丁酰胺二氢溴酸盐(3.5g，4.9388mmol)、氯乙酸酐(0.929g，5.44mmol)和三乙胺(1.097g，10.86mmol)与二氯甲烷(35ml)的溶液室温搅拌16小时。反应混合物用柠檬酸洗(1N，30ml)，饱和碳酸氢钠洗(30ml)饱和食盐水洗(30ml)，干燥，过滤，浓缩，得3.0g期待的产物。
                   实施例562S-[[N-(苯甲基)氨基乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺·盐酸盐的制备
往2.0g(3.3mmol)2S-[[氯乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺与10ml四氢呋喃的溶液中加2.2ml苄胺。1小时后，再加2ml苄胺。30分钟后，反应混合物减压浓缩，加己烷，从油状物中倾出己烷。油状物溶入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得粗产品。该粗产品溶入乙醚中，加己烷，得到不溶性油状物。从油状物中倾出溶剂，油状残留物减压浓缩，得1.85g残留物。该残留物溶入乙酸乙酯，倾入乙酸乙酯中，得到一不溶性的油状物。倾去溶剂，残留物浓缩得到1.56g期待的产物，m/e＝687(M+Li)+。
                 实施例56A2S-[[N-(苯甲基)氨基乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-3，3-二甲基丁酰胺的制备A部分：2S-[[N-(苯甲基)氨基乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺(由实施例38制备)，溶于四氢呋喃，加三乙胺，同时搅拌并冷至大约0℃。往该冷溶液中加苄氧羰基氯(CBZ氯)，室温继续搅拌24小时。用旋转蒸发仪蒸出溶剂，残留物溶入乙酸乙酯。有机层用5％柠檬酸洗，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤。用旋转蒸发仪减压蒸去溶剂得到。B部分：A部分得到的保护化合物溶于二氧六环/HCl，室温搅拌2小时。蒸去溶剂，残留物真空干燥，得到下面的胺，希望的话该胺可色谱纯化。残留物胺在乙酸乙酯中搅拌，加入实施例28的1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基磺酰氯，接着加三乙胺，混合物大约于室温搅拌。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗，用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，得下分子式的化合物。希望的话，可色谱纯化。
Figure A9619361801312
C部分：C部分的化合物溶于乙醇并在5％Pd/C催化下于45psi氢气压下氢化。该溶液过滤除去5％Pd/C催化剂。滤液用旋转蒸发仪减压浓缩，得到下面分子式的胺：
                   实施例56B2S-[[N-(苯甲基)-N-甲基氨基乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备
将实施例38D部分制得的N-[2R-羟基-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-{(氯乙酰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺加到N-甲基-N-苄基胺与四氢呋喃的溶液中，大约于室温搅拌。用旋转蒸发仪减压蒸去溶剂，残留物用稀HCl洗，饱和NaHCO3洗，水洗，饱和食盐水洗，干燥，得下式的化合物：该N-甲基-N-苄基胺溶于二氧六环/HCl中并于室温搅拌大约2小时。蒸去溶剂，残留物真空干燥，得到下式的二级胺：
Figure A9619361801331
将该二级胺在乙酸乙酯中搅拌，加实施例28的1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基磺酰氯，接着加三乙胺，混合物于大约室温搅拌。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗，用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到下式的化合物：
Figure A9619361801332
若需要进一步纯化，该残留物用色谱纯化。
                  实施例572S-[[N，N-(二甲基)氨基乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺·盐酸盐的制备
往2.0g(3.3mmol)2S-[[氯乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺与8ml四氢呋喃的溶液中加8.2ml 40％二甲胺水溶液。2小时后，减压蒸去溶剂。残留物溶于乙酸乙酯，用饱和食盐水洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得1.97g期待的产物，m/e＝619(M+H)+。
                     实施例582S-[[2R-(N-甲氨基)丙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺·盐酸盐的制备A部分：1g(4.9mmol)N-叔丁氧羰基-N-甲基-D-丙氨酸与5ml DMF的溶液冷至0℃，加0.9g(6.4mmol)HOBT和0.9g(4.9mmol)EDC，搅拌4小时。往该反应溶液中加2.3g(4.3mmol)2S-氨基-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺和1.3g(12.8mmol)4-甲基吗啉与5ml无水DMF的溶液，搅拌15小时。减压蒸去溶剂，残留物在150ml乙酸乙酯和50ml 5％硫酸氢钾溶液之间分配。分层，有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液洗，用水洗，用饱和食盐水洗，各50ml，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得2.9g期待的产物，为白色固体，m/e＝725(M+Li)+。B部分：2.5g A部分的化合物与20ml 4N HCl-二氧六环的溶液室温搅拌1小时。减压浓缩，接着用乙醚研磨，得2.2g白色固体。该产品在P2O5上真空干燥，得2.1g终产物。
               实施例592S-[[2R-氨基丙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备A部分：2S-[[2R-[(苯甲氧羰基)氨基]丙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备
0℃下往1.0g(4.5mmol)N-苄氧羰基-D-丙氨酸、1.03gHOBt与9ml无水N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加0.95g EDC偶联剂0℃2小时后，加2.39g(4.5mmol)2S-氨基-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺。搅拌过夜，减压蒸去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液洗，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得3.2g粗品。该粗品用150g硅胶色谱纯化，用50％-80％乙酸乙酯洗脱，得到的2.3g期待的产品直接用于下步反应。B部分：2S-[[2R-氨基丙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备
2.3g A部分的产物与20ml甲醇的溶液在1.0g 4％钯/碳与50psi氢气压下氢化1小时。滤去催化剂。减压蒸去溶剂，得1.5g期待的产物，m/e＝611(M+Li)。
                    实施例60
Figure A9619361801361
N-[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3S-甲基戊酰胺的制备A部分：N-[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S(苯甲基)丙基]-2S-[(苯甲氧羰基)氨基]-3S-甲基戊酰胺的制备
将5.8g(22.0mmol)N-CBZ-L-异亮氨酸与45ml无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的溶液冷至0℃，加3.9g(28.7mmol)N-羟基苯并三唑(HOBt)和4.2g(22.0mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)。20分钟后撤去冰浴，再搅拌40分钟。往该反应溶液中加8.0g(19.1mmol)2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺和2.2g(22.0mmol)4-甲基吗啉与25ml无水DMF的溶液，搅拌15小时。减压蒸去溶剂，残留物在30ml乙酸乙酯及120ml5％硫酸氢钾溶液之间分配。分离有机层，用饱和碳酸氢钠溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，各用120ml，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得16.7g粗产物。该粗产物用乙醇重结晶，滤出固体，用50ml己烷洗，空气干燥，得12.0g(94％)期待的产物，m/e＝672(M+Li)。B部分：N-[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3S-甲基戊酰胺的制备
将11.9g(17.9mmol)A部分的产品和75ml四氢呋喃(THF)加到装有电磁搅拌的Fischer-Porter瓶中。溶液在5g 10％钯/碳(按重量计50％水)催化下在50psi氢气压中，室温氢化4小时。滤去催化剂，减压蒸去溶剂。残留物溶于300ml乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗和饱和食盐水洗，各用120ml，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得8.8g期待的产物，m/e＝532(M+H)。
                   实施例61N-[2R-羟基-3-[(苯磺酰基)(2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3S-甲基戊酰胺的制备
Figure A9619361801371
A部分：N-[2R-羟基-3-[(苯磺酰基)(2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(苯甲氧羰基)氨基]-3S-甲基戊酰胺的制备
6.0g(22.6mmol)N-CBZ-L-异亮氨酸与45ml无水DMF的溶液冷至0℃，加4.0g(29.5mmol)HOBt和4.3g(22.6mmol)EDC。20分钟后移走冰浴，再搅拌40分钟。往该反应混合物中加7.4g(19.7mmol)2R-羟基-3-[(苯磺酰基)(2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺和2.3g(22.6mmol)4-甲基吗啉与25ml DMF的溶液，搅拌18小时。减压蒸去溶剂，残留物在300ml乙酸乙酯及120ml 5％硫酸氢钾溶液之间分配。分离的有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液洗，水洗及饱和食盐水洗，各用120ml，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得13g粗产品。该粗产品用乙醇结晶，滤出固体，用50ml己烷洗，空气干燥，得10.3g(84％)期待的产物，m/e＝630(M+Li)。B部分：N-[2R-羟基-3-[(苯磺酰基)(2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3S-甲基戊酰胺的制备
将10.2g(16.4mmol)A部分的产品和75ml四氢呋喃(THF)加到装有电磁搅拌的Fischer-Porter瓶中。该溶液用4g 10％钯/碳(按重量计含50％水)作催化剂，在50psi氢气压下室温氢化3小时。滤去催化剂，减压蒸去溶剂。残留物溶入300ml乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，各用120ml，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得7.4g期待的产物，m/e＝490(M+H)+。
                  实施例622S-[[2S-(N-甲氨基)丙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺·盐酸盐的制备
Figure A9619361801381
A部分：2S-[[2S-[N-(叔丁氧羰基)-N-(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺·盐酸盐的制备
1.0g(4.9mmol)N-叔丁氧羰基-N-甲基-L-丙氨酸与5ml无水DMF的溶液冷至0℃，往里加0.9g(6.4mmol)HOBt和0.9g(4.9mmol)EDC，搅拌4小时。往该反应溶液中加2.3g(4.3mmol)2S-氨基-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺和1.3g(12.8mmol)4-甲基吗啉与5ml无水DMF的溶液，搅拌15小时。减压蒸去溶剂，残留物在150ml乙酸乙酯和50ml 5％硫酸氢钾溶液之间分配。分离的有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，各用50ml，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得3.1g(100％)期待的产物，为白色固体，m/e＝725(M+Li)+。B部分：2S-[[2S-(N-甲氨基)丙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺·盐酸盐的制备
往3.1g(4.3mmol)A部分的产物与10ml二氧六环的溶液中加20ml(40mmol)4N的HCl/二氧六环溶液，搅拌2小时。减压蒸去溶剂，得固体。该固体用乙醚研磨，滤集。该固体用35％乙腈/65％水(均含1％HCl)研磨，再滤集。该固体干燥，方法是先依次加入3倍体积乙醇和水，然后再减压除去。最后在P2O5上室温真空干燥，得1.3g(46％)期待的产物，为盐酸盐，m/e＝625(M+Li)。
                    实施例632S-[[2S-氨基丙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备A部分：2S-[[2S-[(苯甲氧羰基)氨基]丙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备
1.1g(4.9mmol)N-CBZ-L-丙氨酸与5ml无水DMF的溶液冷至0℃，往里加0.9g(6.4mmol)HOBt和1.0g(4.9mmol)EDC，搅拌2小时。往该反应液中加2.3g(4.3mmol)2S-氨基-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺和1.3g(12.9mmol)4-甲基吗啉与5ml DMF的溶液，搅拌18小时。减压蒸去溶剂，残留物在150ml乙酸乙酯和50ml 5％硫酸氢钾溶液之间分配。分离的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗，用水洗，用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得3.2g粗产品。该粗产品用乙醇结晶，滤集固体，用40ml己烷洗，空气干燥，得3.0g(84％)期待的产物，m/e＝745(M+Li)+。B部分：2S-[[2S-氨基丙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备
2.9g(3.9mmol)A部分的产物与20ml四氢呋喃(THF)加到装有电磁搅拌的Fischer-Porter瓶中。该溶液用0.3g 10％钯/碳(按重量计含50％水)作催化剂，在50psi氢气压下室温氢化2小时。滤去催化剂，减压蒸去溶剂。残留物溶于150ml乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗，用饱和食盐水洗，各用50ml，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得2.1g粗产品。用闪式硅胶色谱纯化，用2-6％甲醇/二氯甲烷洗脱，得1.9g(83％)期待的产物，为白色固体，m/e＝605(M+H)。
                    实施例642S-[[2R-(N-甲氨基)丙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3S-甲基戊酰胺·盐酸盐的制备A部分：2S-[[2R-N-(叔丁氧羰基)-N-(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3S-甲基戊酰胺的制备
0.7g(3.3mmol)N-叔丁氧羰基-N-甲基-D-丙氨酸与5ml无水DMF的溶液冷至0℃，往里加0.7g(5.0mmol)HOBt和0.7g(3.8mmol)EDC，搅拌3小时。往该反应溶液中加1.8g(3.3mmol)2S-氨基-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基戊酰胺和1.0g(9.9mmol)4-甲基吗啉与5ml无水DMF的溶液，搅拌16小时。减压蒸去溶剂，残留物在150ml乙酸乙酯和50ml 5％硫酸氢钾溶液之间分配。分离的有机层用碳酸氢钠溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，各用50ml，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得粗品。该粗品用闪式硅胶色谱纯化，用30％-50％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得1.9g(79％)期待的产物，为白色固体，m/e＝725(M+Li)+。B部分：2S-[[2R-(N-甲氨基)丙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3S-甲基戊酰胺·盐酸盐的制备
往1.9g(4.3mmol)A部分的产品与10ml 1，4-二氧六环的溶液中加20ml(40mmol)4N HCl/二氧六环溶液，搅拌2小时。减压蒸去溶剂，得白色固体。该固体干燥，方法是先依次加3倍体积的乙醇和水，然后减压除去。产品最后在P2O5上室温真空干燥，得1.5g(88％)期待的产物，为盐酸盐，m/e＝625(M+Li)+。
                 实施例652S-[[N-(苯甲基)氨基乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基戊酰胺的制备
Figure A9619361801411
往1.5g(2.5mmol)2S-[[氯乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基戊酰胺与10ml四氢呋喃(THF)和0.5ml水的溶液中加5.3g(49.2mmol)苄胺，搅拌17小时。减压蒸去溶剂，残留物在150ml乙酸乙酯和50ml饱和碳酸氢钠溶液之间分配，分离的有机层用50ml饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得2.5g粗产品。该粗产品用闪式硅胶层析纯化，用0-6％甲醇/二氯甲烷洗脱，得1.6g(96％)期待的产物，为白色固体，m/e＝687(M+Li)+。
                   实施例66
Figure A9619361801421
N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(N-环丙氨基)乙酰基]氨基]-3S-甲基戊酰胺的制备
往1.5g(2.5mmol)2S-[[氯乙酰]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基戊酰胺与10ml THF和0.5ml水的溶液中加2.8g(49.2mmol)环丙胺，搅拌16小时。减压蒸去溶剂，残留物在150ml乙酸乙酯和50ml饱和碳酸氢钠溶液之间分配，分离的有机层用50ml饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得1.5g期待的产物，为白色固体，m/e＝637(M+Li)+。HPLC指示纯化为98％。
                   实施例672S-[[N-(2-甲氧乙基)氨基乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基戊酰胺的制备
往1.5g(2.5mmol)2S-[[氯乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基戊酰胺与10ml THF和0.5ml水的溶液中加3.7g(49.2mmol)2-甲氧基乙胺，搅拌18小时。减压蒸去溶剂，残留物在150ml乙酸乙酯和50ml饱和碳酸氢钠之间分配，分离的有机层用50ml饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得2g粗产品。该粗产品用闪式硅胶色谱纯化，用0-6％甲醇/二氯甲烷洗脱，得1.3g(81％)期待的产物，为白色固体，m/e＝655(M+Li)+。
                    实施例682S-[[2R-甲氨基)丙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[4-甲氧苯基)磺酰基](2-甲丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺·盐酸盐的制备
Figure A9619361801431
A部分：2S-[[2R-[N-(叔丁氧羰基)-N-(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(4-甲氧苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备
0.7g(3.3mmol)N-叔丁氧羰基-N-甲基-D-丙氨酸与5ml无水DMF的溶液冷至0℃，往里加0.7g(5.0mmol)HOBt和0.7g(3.3mmol)2S-氨基-N-[2R-羟基-3-[[(4-甲氧苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺和1.0g(9.9mmol)4-甲基吗啉与5ml无水DMF的溶液，搅拌18小时。减压蒸去溶剂，残留物在150ml乙酸乙酯和50ml 5％碳酸氢钾溶液之间分配。分离的有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，各用50ml，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得2.3g(100％)期待的产物，为白色固体，m/e＝711(M+Li)。B部分：2S-[[2R-(N-甲氨基)丙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(4-甲氧苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺·盐酸盐的制备
往2.3g(3.2mmol)A部分的产品与10ml 1，4-二氧六环的溶液中加20ml(40mmol)4N HCl/二氧六环溶液，搅拌2小时。减压蒸去溶剂，得到白色固体。该固体干燥，方法是先依次加3倍体积的乙醇和水，然后减压除去。最后在P2O5上真空干燥，得1.9g(90％)期待的产物，为盐酸盐，m/e为611(M+Li)+。
                    实施例692S-[[N-(苯甲基)氨基乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(4-甲氧苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备
Figure A9619361801441
A部分：N-[2R-羟基-3-[[(4-甲氧苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(氯乙酰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备
4.4g(8.4mmol)2S-氨基-N-[2R-羟基-3-[[(4-甲氧苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺和1.3g(10.1mmol)二异丙基乙胺与30ml无水二氯甲烷的溶液用冰浴冷却，加1.2g(7.1mmol)氯乙酸酐，搅拌半小时。此时HPLC指示反应完成83％。往该溶液中再加0.2g(1.2mmol)氯乙酸酐，搅拌15小时。减压蒸去溶剂，残留物在300ml乙酸乙酯和100ml 5％柠檬酸水溶液之间分配，分离的有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，各用100ml，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得5.1g粗产品。该粗产品用闪式硅胶色谱纯化，用30％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得4.1g(82％)期待的产物，为白色固体，m/e＝602(M+Li)+。B部分：2S-[[N-(苯甲基)氨基乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(4-甲氧苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备
往1.3g(2.2mmol)A部分的产品与12ml THF和0.5ml水的溶液中加4.8g(44.6mmol)苄胺，搅拌16小时。减压蒸去溶剂，残留物在150ml乙酸乙酯和50ml饱和碳酸氢钠溶液之间分配，分离的有机层用50ml饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到的粗产品为油状物。该粗产品用闪式硅胶色谱纯化，用0.4％甲醇/二氯甲烷洗脱，得1.3g(87％)期待的产物，为白色固体，m/e＝673(M+Li)+。
                    实施例702S-[[(N-环丙氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(4-甲氧苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备
往1.3g(2.2mmol)2S-[[氯乙酰基]氨基-N-[2R-羟基-3-[[(4-甲氧苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺与12ml THF和0.5ml水的溶液中加2.6g(44.6mmol)环丙基胺，搅拌18小时。减压蒸去溶剂，残留物在150ml乙酸乙酯和50ml饱和碳酸氢钠溶液之间分配，分离的有机层用50ml饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得1.3g(93％)期待的产物，为白色固体，m/e＝623(M+Li)+。
              实施例71
Figure A9619361801461
2S-[[N-(2-甲氧乙基)氨基乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(4-甲氧苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备
1.3g(2.2mmol)2S-[[氯乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(4-甲氧苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基丁酰胺与12ml THF和0.5ml水的溶液中加3.4g(44.6mmol)2-甲氧基乙胺，搅拌17小时。减压蒸去溶剂，残留物在150ml乙酸乙酯和50ml饱和碳酸氢钠溶液之间分配，分离的有机层用50ml饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品。该粗产品用闪式硅胶色谱纯化，用0-6％甲醇/二氯甲烷洗脱，得1.1g(77％)期待的产物，为白色固体，m/e为641(M+Li)+。
                     实施例722S-[[2R-(N-甲氨基)丙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(4-甲氧苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3S-甲基戊酰胺·盐酸盐的制备
Figure A9619361801462
A部分：2S-[[2R-[N-叔丁氧羰基)-N-(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(4-甲氧苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3S-甲基戊酰胺的制备
0.7g(3.3mmol)N-叔丁氧羰基-N-甲基-D-丙氨酸与5ml无水DMF的溶液冷至0℃，往里加0.7g(5.0mmol)HOBt和0.7g(3.8mmol)EDC，搅拌3小时。往该反应溶液中加1.7g(3.3mmol)2S-氨基-N-[2R-羟基-3-[[(4-甲氧基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基戊酰胺和1.0g(9.9mmol)4-甲基吗啉与5ml无水DMF的溶液，搅拌16小时。减压蒸去溶剂，残留物在150ml乙酸乙酯和50ml 5％硫酸氢钾溶液之间分配。分离的有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，各用50ml，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得粗产品。该粗产品用闪式硅胶色谱纯化，用30％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得1.6g(70％)期待的产物，为白色固体，m/e＝711(M+Li)+。B部分：2S-[[2R-(N-甲氨基)丙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(4-甲氧苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3S-甲基戊酰胺·盐酸盐的制备
往1.6g(2.2mmol)部分的产物与10ml 1，4-苯并二氧六环的溶液中加20ml(40mmol)4N HCl/二氧六环的溶液，搅拌2小时。减压蒸去溶剂，得到白色固体。该固体干燥，方法是先依次加3体积乙醇和水，然后减压蒸去。最后在P2O5上室温真空干燥，得1.2g(86％)期待的产物，为盐酸盐，m/e＝611(M+Li)+。
                    实施例732S-[[N-(苯甲基)氨基乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(4-甲氧苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基戊酰胺的制备A部分：2S-[(氯乙酰基)氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(4-甲氧苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3S-甲基戊酰胺的制备
5.5g(10.6mmol)2S-氨基-N-[2R-羟基-3-[[(4-甲氧苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基戊酰胺和1.6g(12.7mmol)二异丙基乙胺与30ml无水二氯甲烷的溶液用冰浴冷却，往里加1.5g(9.0mmol)氯乙酸酐，搅拌半小时。此时HPLC指示反应完成82％。往该溶液中加0.3g(1.8mmol)氯乙酸酐，搅拌16小时。减压蒸去溶剂，残留物在300ml乙酸乙酯和100ml 5％柠檬酸水溶液之间分配，分离的有机层用100ml饱和碳酸氢钠水溶液洗、100ml水洗，100ml饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得6.2g期待的产物，为白色固体，m/e＝602(M+Li)+。B部分：2S-[[N-(苯甲基)氨基乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(4-甲氧苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基戊酰胺的制备
往2.0g(3.4mmol)A部分的氯乙酰产物与12ml THF和0.5ml水的溶液中加7.2g(67.1mmol)苄胺，搅拌64小时。减压蒸去溶剂，残留物在150ml乙酸乙酯和50ml饱和碳酸氢钠溶液之间分配，分离的有机层用50ml水洗及50ml饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到油状粗产物。该粗产物用闪式硅胶色谱纯化，用0-4％甲醇/二氯甲烷洗脱，得1.8g(80％)期待的产物，为白色固体，m/e＝673(M+Li)+。
                    实施例74N-[2R-羟基-3-[[(4-甲氧苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(N-环丙基氨基)乙酰基]氨基]-3S-甲基戊酰胺的制备
往2.0g(3.4mmol)2-S-[[氯乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(4-甲氧苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基戊酰胺与12ml THF和0.5ml水的溶液中加3.8g(67.1mmol)环丙基胺，搅拌64小时。减压蒸去溶剂，残留物在150ml乙酸乙酯和50ml饱和碳酸氢钠溶液之间分配，分离的有机层依次用50ml水洗，50ml饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到的粗产品为白色固体。该固体用闪式硅胶色谱纯化，用1-4％甲醇/二氯甲烷洗脱，得1.8g(81％)期待的产物，为白色固体，m/e＝623(M+Li)+。
                   实施例752S-[N-(2-甲氧乙基)氨基乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(4-甲氧苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基戊酰胺的制备
往2.0g(3.4mmol)2S-[[氯乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(4-甲氧苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基戊酰胺与12ml THF和0.5ml水的溶液中加5.0g(67.1mmol)2-甲氧基乙胺，搅拌64小时。减压蒸去溶剂，残留物在150ml乙酸乙酯和50ml饱和碳酸氢钠溶液之间分配，分离的有机层用50ml水洗，50ml饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得粗产品。该粗产品用闪式硅胶色谱纯化，用0.6％甲醇/二氯甲烷洗脱，得1.6g(76％)期待的产物，为白色固体，m/e＝641(M+Li)+。
                  实施例76按照前面实施例的方法可以制表2至表15中所述的化合物。
                    表2项目   R3         R41    异丁基      2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基2    异丁基      2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基3    环戊甲基    2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基4    环己甲基    2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基5    戊甲基      1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基6    环己甲基    1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基7    环戊甲基    苯并呋喃-5-基8    环己甲基    苯并呋喃-5-基9    环戊甲基    2，3-二氢苯并呋喃-5-基10   环己甲基    2，3-二氢苯并呋喃-5-基11   异丁基      1，3-苯二氧杂环戊烯-5-基12   异丁基      苯并呋喃-5-基13   异丁基      2，3-二氢苯并呋喃-5-基14   异丁基      1，4-苯并二氧六环-6-基15   异戊基      1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基16   异戊基      2，3-二氢苯并呋喃-5-基17   异戊基      1，4-苯并二氢六环-6-基18   异丁基      苯并噻唑-6-基19   异丁基      2-氨基苯并噻唑-6-基20   异丁基      苯并噁唑-5-基21   戊基甲基    2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基22   环己基甲基  2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基
                       表3A
Figure A9619361801522
                        表3B
Figure A9619361801531
                       表3C
Figure A9619361801541
Figure A9619361801542
                   表3D
Figure A9619361801551
                           表3E
Figure A9619361801561
                      表3F
Figure A9619361801572
                     表3G
Figure A9619361801582
                         表3H
                        表4A
                       表4B
                          表4C
Figure A9619361801621
                         表4D
Figure A9619361801631
Figure A9619361801632
                表4E
Figure A9619361801642
                       表4F
Figure A9619361801652
                           表4G
Figure A9619361801661
Figure A9619361801662
                     表4H
Figure A9619361801672
                         表5A
Figure A9619361801682
                    表5B
Figure A9619361801691
                      表5C
Figure A9619361801701
                      表5D
Figure A9619361801712
                    表5E
                       表5F
Figure A9619361801732
                          表5G
                        表5H
Figure A9619361801752
                           表6A
Figure A9619361801761
                      表6B
                       表6C
Figure A9619361801781
                      表6D
Figure A9619361801791
                     表6E
Figure A9619361801801
Figure A9619361801802
                     表6F
Figure A9619361801811
Figure A9619361801812
                         表6G
Figure A9619361801821
                         表6H
Figure A9619361801831
Figure A9619361801832
                        表7A
Figure A9619361801841
                     表7B
Figure A9619361801851
                      表7C
Figure A9619361801861
                         表7D
Figure A9619361801871
Figure A9619361801872
                     表7E
Figure A9619361801881
Figure A9619361801882
                   表7F
Figure A9619361801891
                   表7G
Figure A9619361801901
Figure A9619361801902
                    表7H
Figure A9619361801912
                          表8A
Figure A9619361801921
项目                              R2
 (CH3)2CHCH2-     (4-FC6H5)CH2-CH3CH2CH2CH2-       (萘-2-基)CH2-
  CH3SCH2CH2-         C6H11CH2-
     C6H5CH2-         C6H5SCH2-(4-CH3OC6H5)CH2-      (萘-2-基)SCH2-
                      表8E项目                              R2
 (CH3)2CHCH2-     (4-FC6H5)CH2-CH3CH2CH2CH2-        (萘-2-基)CH2-
  CH3SCH2CH2-         C6H11CH2-
     C6H5CH2-         C6H5SCH2-(4-CH3OC6H5)CH2-      (萘-2-基)SCH2-
                    表8C
Figure A9619361801931
项目                     R2
 (CH3)2CHCH2-     (4-FC6H5)CH2-CH3CH2CH2CH2-       (萘-2-基)CH2-
  CH3SCH2CH2-         C6H11CH2-
     C6H5CH2-         C6H5SCH2-(4-CH3OC6H5)CH2-      (萘-2-基)SCH2-
                      表8D
Figure A9619361801932
项目                     R2
 (CH3)2CHCH2-     (4-FC6H5)CH2-CH3CH2CH2CH2-       (萘-2-基)CH2-
  CH3SCH2CH2-         C6H11CH2-
     C6H5CH2-         C6H5SCH2-(4-CH3OC6H5)CH2-      (萘-2-基)SCH2-
                  表9A
Figure A9619361801941
Figure A9619361801942
                  表9B
Figure A9619361801944
                      表9C
Figure A9619361801951
Figure A9619361801952
                      表9D
Figure A9619361801954
                        表10A
Figure A9619361801961
Figure A9619361801962
                   表10B
Figure A9619361801971
                    表10C
                      表10D
Figure A9619361801991
Figure A9619361801992
                      表10E
Figure A9619361802002
                          表10F
Figure A9619361802011
                          表11A
Figure A9619361802021
Figure A9619361802022
                             表11B
Figure A9619361802032
                        表11C
Figure A9619361802042
                               表11D
                        表11E
                          表11F
Figure A9619361802071
                     表12A
                           表12B
Figure A9619361802091
                         表12C
Figure A9619361802101
                        表12D
                           表12E
Figure A9619361802122
                           表12F
Figure A9619361802131
                  表13A
Figure A9619361802142
                   表13B
                        表13C
                       表13D
Figure A9619361802172
                        表13E
Figure A9619361802181
                       表13F
Figure A9619361802191
                        表14A
Figure A9619361802202
                       表14B
Figure A9619361802211
Figure A9619361802212
                    表14C
Figure A9619361802221
Figure A9619361802222
                     表14D
                      表14E
Figure A9619361802242
                        表14F
Figure A9619361802251
Figure A9619361802252
                        表15A
Figure A9619361802261
Figure A9619361802262
                  表15B
Figure A9619361802271
                    表15C
Figure A9619361802281
Figure A9619361802282
                       表15D
Figure A9619361802291
Figure A9619361802292
                            表15E
Figure A9619361802301
                            表15F
                      实施例77
本发明的化合物是有效的HIV蛋白酶抑制剂。按下所述使用酶检测，这里公开的实施例中叙述的化合物抑制HIV酶。本发明的优选的化合物和它们的计算的IC50(抑制浓度50％，即抑制化合物使酶活性降低50％的浓度)值见表16。酶法叙述如下。底物为2-Ile-Nle-Phe(p-NO2)-Gln-ArgNH2。阳性对照为MVT-101[Miller，M.et al，Science，246，1149(1989)]。测定条件如下：
测定的缓冲液：20mM磷酸钠，pH6.4
              20％甘油
              1mM  EDTA
              1mM DTT
              0.1％CHAPS上面描述的底物溶入DMSO，然后用测定的缓冲液稀释10倍。测定中底物的终浓度为80μM。HIV蛋白酶用缓冲液稀释至终酶浓度为12.3nmol，分子量计为10,780。
DMSO的终浓度为14％，甘油的终浓度为18％。被测化合物溶在DMSO中，用DMSO稀释至测定浓度的10倍；加10μl酶制品，物料混合，混合物于环境温度孵育15分钟。加40μl底物启动酶反应。在环境温度下4个时间点(0，8，16和24分钟)跟踪荧光的增强。每份测定都在两个容器中进行。
用本发明的一般或特定叙述的反应物和/或操作条件取代前面的实施例中使用的反应物和/或操作条件，可以重复前面的实施例，并获得相同的成功。
                     实施例78
各种化合物的功效按上述酶法测定并用CEM细胞测定。
急性感染细胞的HIV抑制检测方法主要是以四唑为基础的自动比色检测法，该方法是Pauwles et al，J.Virol.Methods.20，309-321(1988)中报道的。检测用96-井组织培养板完成。CEM细胞，一种CD4+细胞株，在用10％胎牛血清强化的RPMI-1640介质(Gibco)中成长，然后用聚凝胺(2μg/ml)处理。将含1×104个细胞体积为80μl的介质分配到组织培养板的每一个井中。往每个井中加100μl待测化合物与组织培养介质(或加作为对照的不含待测化合物的介质)，使达到所需的终浓度，细胞在37℃孵育1小时。HIV-1的冷冻培养液用培养介质稀释至每ml 5×104 TCID50的浓度(TCID50＝感染组织培养中50％细胞的病毒剂量)，并加20μl病毒样品(含1000 TCID50病毒)到含待测化合物的井中和仅含介质的井中(感染的对照细胞)。几个井中接受介质而无病毒(未感染的对照细胞)。类似地，被测化合物的内在毒性通过往含该被测化合物的几个井中加无病毒的介质进行测定。总之，该组织培养板含以下实验：
     细胞 药物 病毒
1.    +    -    -
2.    +    +    -
3.    +    -    +
4.    +    +    +
在实验2和4中被测化合物的终浓度为1、10、100和500μg/ml。阳性对照药物或者用叠氮基胸苷(AZT)，或者用二脱氧肌苷(ddI)。被测化合物溶于DMSO，稀释到组织培养介质中使任何情况下DMSO的终浓度不超过1.5％。往所有对照井中加适当浓度的DMSO。
加病毒之后，在37℃增湿的含5％CO2的大气中将细胞培养7天。期望的话，在第0、2和5天加入待测化合物。第7天，感染后，每个井中的细胞再悬浮，并从每个井中取100μl细胞悬浮液用于检测。往各个100μl细胞悬浮液中加20μl 5mg/ml的溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑(MTT)，细胞在5％CO2环境中27℃孵育4小时。孵育期间MTT被活细胞代谢性地还原，导致在细胞中生成显色的甲产物。往每份样品中加100μl 10％十二烷基硫酸钠与0.01N HCl的溶液以便溶化细胞，样品孵育过夜。用分子装置微板读数仪测定每个样品590nm处的吸收。比较每套井的吸收值以便估计病毒对照感染、未感染的对照细胞的应答以及被测化合物的细胞毒性和抗病毒效果。
                        表16
                          表16(续)
Figure A9619361802351
                     表16(续)
Figure A9619361802361
                       表16(续)
                     表16(续)
Figure A9619361802381
本发明的化合物是有效的抗病毒化合物，特别是如上所示本发明的化合物特别是有效的逆转录病毒抑制剂。这样，本发明化合物是有效的HIV蛋白酶抑制剂。可以期待本发明化合物亦将抑制其它逆转录病毒，例如其它豆状病毒特别是其它HIV株，例如HIV-2、人T-细胞白血病病毒、呼吸Syncitial病毒、猴免疫缺陷病毒、猫白血病病毒、猫免疫缺陷病毒、肝炎病毒、巨细胞病毒和微小RNA病毒。这样一来，项目化合物对于治疗和预防逆转录病毒感染和/或防止逆转染病毒传播是有效的。
本项目化合物对于防止溶液中逆转录病毒的生长也是有效的。人和动物二者的细胞培养，例如T-淋巴细胞培养被用于各种已知目标，例如用于包括标准和对照在内的研究和诊断方法。细胞培养的生长和储存之前和之中，可以加入有效浓度的本项目化合物，以便防止预期不到或不希望的逆转录病毒的复制，该逆转录病毒可能非故意地、不知道地或知道地存在于细胞培养之中。该病毒可以原来就存在于细胞培养之中，例如HIV已知在可从血液中检出前很长时间就存在于人T-淋巴细胞中，或通过细胞培养暴露在该病毒中而污染上的。本化合物的这种应用防止了研究人员或医生在不知道或非故意的情况下接触致死性的逆转染病毒。
本发明的化合物可含一个或多个不对称碳原子，因而可以以光学异构体的形式存在，以外消旋体或非外消旋体混合物的形式存在。光学异构体可以按照常规方法拆分外消旋体混合物制得，例如用光学活性酸或碱处理生成非对映异构的盐。合适的酸的例子有酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸、和樟脑磺酸，然后通过结晶法分离非对映异构体的混合物，然后从这些盐中游离出光学活性的碱。分离光学活性异构体的不同过程是使用理想选择的手性色谱柱，以便最大限度地分离对映异构体。还有另外的方法，包括将通式I的化合物与光学纯酸的活泼酯或光学纯异氰酸酯反应合成共价键的非对映异构分子。这类合成的非对映异构体可以通过常规方法分离，例如通过色谱方法、蒸馏法、结晶或升华法分离，然后水解释放对映异构纯的化合物。使用光学活性原料可以类似地得到通式I的光学活性化合物。这类异构体的形态可以是游离酸、游离碱、酯或盐。
本发明的化合物可以以无机酸或有机酸盐衍生物的形态使用。这些盐包括但不限于下面的盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酸式硫酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊基丙酸盐、十二烷基磺酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一烷酸盐。碱性含氮基团亦可用低级卤代烷一类的试剂季铵化，例如用氯、溴和碘取代的甲烷、乙烷、丙烷和丁烷季铵化；用二烷基硫酸酯例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯季铵化；用长链卤代烷，例如氯、溴和碘取代的癸烷、月桂烷、十四烷和十八烷季铵化；用卤代芳烷，例如溴苄或溴代苯乙烷及用其它化合物季铵化。这样得到水溶性或油溶性或可分散的产物。
所形成药物上可以接受的盐的可以使用的酸的例子包括无机酸，例如盐酸、硫酸和磷酸，有机酸例如草酸、马来酸、丁二酸和柠檬酸。其它的例子包括与碱金属或碱土金属的盐，例如钠盐、钾盐、钙盐或镁盐，或与有机碱的盐。
给予宿主的总日剂量(可以单次或分次服用)为例如0.001mg至10mg/kg体重/每日，更常用的是0.01到1mg。每个剂量单元的组合物可以含构成日剂量的次级多份剂量。可以和载体物质联合形成单剂量的活性组分的量应根据被治疗的宿主和特定的给药模式而变化。
用本发明的化合物和/或组合物治疗病情的剂量安排按照一系列因素选择，包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医疗情况，疾病的严重程度、给药途径、药理考虑，例如特定化合物的活性，药效、药物动力学和毒理等方面，是否使用药物释放体系及是否本发明的化合物作为协同用药的一部分给药都应考虑在内。因此，实际应用的剂量安排可以广泛变化，而且可以从前面叙述的优选的剂量安排偏离。
本发明的化合物可以口服、非肠道给药、吸入喷雾、直肠给药或局部给药，给予的单元剂型的处方按期望含常规非毒性的可以药用的载体、辅料和赋型剂。局部用药也可以包括使用透皮给药，例如使用透皮膏药或离子电渗析装置。这些使用的术语非肠道给药包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射、鞘内注射，或灌流技术。可注射制剂，例如无菌注射水剂或油性悬浮剂可以按照已知工艺使用适宜的分散剂或保湿剂和悬浮剂制备。无菌注射剂也可以是在无毒的非肠道可以接受的稀释剂或溶剂，例如在1，3-丁二醇中的注射溶液或悬浮剂。在可应用的赋型剂和溶剂中有水、Ringer′s溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油可常规地用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以应用的任何无刺激性固定油包括合成的甘油单酯和甘油双酯。另外，象油酸一类的脂肪酸也可用于制备注射剂。
制备该类药物的直肠给药的栓剂时，将药物与适宜的非刺激性赋型剂例如与可可油和聚乙二醇混合，这些赋型剂虽然在常温下是固体，但在直肠温度是液体，所以在直肠中会熔融并释放药物。
口服的固体剂型可以包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂，例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如同按正常的实践这类剂型也可以包括除活性成分以外的物质，例如包括硬脂酸镁。在胶囊、片剂和丸剂的情形中，剂型可包括缓中剂。片剂和丸剂可另外做成肠溶包衣。
口服的液体剂型可以包括药物上可以接受的乳化剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和含文献中普通应用的惰性稀释剂例如水的酏剂。这类组合物也可以包括诸如保湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、芳香剂及香料一类的赋型剂。
虽然本发明的化合物可作为唯一的活性药物给药，但也可以与一种或多种免疫调节剂、抗病毒剂或其它抗感染药合用。例如本发明的化合物可以与AZT、DDI、DDC或与葡糖苷酶抑制剂合用，例如与N-丁基-1-脱氧野艽霉素或它们的前药合用防止和/或治疗AIDS。合并用药时，治疗剂可作为独立的组合物配方，它们可同时服用也可在不同的时间服用，或所有的治疗剂作为单一组合物服用。
前面所述仅仅是为了解释本发明，而不是把本发明限制在发明的化合物中。对于技术人员来说是显而易见的变化或改变，当然应包括在后面的权利要求定义的本发明的性质和范围内。技术人员从前面的描述容易肯定本发明的主要特征，而且在不脱离本发明的精神和范围的情况下就可以对本发明进行各种变化和修饰使之适合于各种应用和条件。

Claims (13)

1.下面的通式表示的化合物或它们的可以药用的盐类、前药或酯类，
Figure A9619361800021
其中R1为C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3羟烷基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的烷氧烷基、C1-3烷基的氰烷基、咪唑甲基、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2S(O)2NH2、-CH2SCH3、-CH2S(O)CH3、-CH2S(O)2CH3、-C(CH3)2SCH3、-C(CH3)2S(O)CH3或-C(CH3)2S(O)2CH3基；R2为C1-5烷基、C1-3烷基的芳烷基、C1-3烷基的烷硫烷基、C1-3烷基的芳硫烷基、或C1-3烷基和3至6元环的环烷基烷基；R3为C1-5烷基、5至8元环的环烷基或3至6元环的环烷甲基；R10为氢、烷基、羟烷基或烷氧烷基，其中烷基和烷氧基均含1-3个碳；R11为氢、C1-5烷基、C1-4烷基的羟烷基、C1-4烷基的烷氧烷基、苄基、咪唑甲基、-CH2CH2CONH2、-CH2CONH2、-CH2CH2SCH3或-CH2SCH3基，或它们的砜或亚砜衍生物；R4为芳基，条件是R11不为氢，或R4为苯并5元至6元杂芳环基或苯并5元至6元杂环基；或为如下通式的基：
Figure A9619361800022
其中A和B各自独立为O、S、SO或SO2；R6为氘、C1-5烷基、氟或氯；R7为氢、氘、甲基、氟或氯；或为下面通式的基：其中Z为O、S或NH；R9为下面通式的基：
Figure A9619361800031
其中Y为O、S或NH；X为一根键、O或NR21；R20为氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-5烷基的芳烷基、5至6元环和C1-5烷基的杂芳烷基、5至6元环和C1-5烷基的杂环烷基、C2-5氨烷基、N-单取代或N，N-二取代C2-5烷基的氨烷基，其中所述取代基为C1-3烷基、C1-3烷基的芳烷基、C1-5羧烷基、C1-5烷基的烷氧羰烷基、C1-5氰烷基或C2-5羟烷基；R21为氢或C1-3烷基；通式NR20R21的基为5至6元环杂环基；R22为C1-3烷基或C1-3烷基的R20R21N-烷基；R12和R13各自独立为氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、羟烷基、烷氧烷基、芳基或杂芳基，其中烷基含1-5个碳，环烷基为随意苯并的3-6元环烷基，杂芳基为随意苯并的5-6元杂芳基。
2.权利要求1的化合物或它们的可以药用的盐类、前药或酯类，其中R1为C1-4烷基、C2-3烯基、C3-4炔基、氰甲基、咪唑甲基、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2S(O)2NH2、-CH2SCH3、-CH2S(O)CH3、-CH2S(O)2CH3、-C(CH3)2SCH3、-C(CH3)2S(O)CH3或-C(CH3)2S(O)2CH3基；R2为C3-5烷基、芳甲基、C1-3烷基的烷硫烷基、芳硫甲基5-6元环的环烷甲基；R3为C1-5烷基、3-6元环的环烷甲基、环己基或环庚基；R4为苯基、2-萘基、4-甲氧苯基、4-羟苯基、3，4-二甲氧苯基、3-氨基苯基或4-氨基苯基，条件是R11不为氢；或R4为2-氨基-苯并噻唑-5-基、2-氨基-苯并噻唑-6-基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、苯并噁唑-5-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-5-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基或1，4-苯并二氧六环-6-基；或为下面通式的基：
Figure A9619361800041
其中A和B各自为O；R6为氘、甲基、乙基、丙基、异丙基或氟；R7为氢、氘、甲基或氟；或为下面通式的基：
Figure A9619361800042
其中Z为O，S或NH；R9为下面通式的基：其中Y为O、S或NH；X为一根键、O或NR21；R20为氢、C1-5烷基、C1-3烷基的苯烷基、5至6元环和C1-3烷基的杂环烷基，或C2-3烷基的N-单取代或N，N-二取代氨烷基，其中所说的取代基为C1-3烷基；R21为氢或甲基；或通式NR20R21为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-苄基哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基；R22为C1-3烷基；和R12及R13各自独立为氢、C1-5烷基、C1-3烷基的苯基烷基、5至6元环的杂环-C1-3烷基，3至6元环的环烷基、3至6元环的环烷基甲基，C1-3烷基的羟烷基、C1-3烷基的甲氧烷基或苯基。
3.权利要求2的化合物或它们的可以药用的盐类、前药或酯类，其中R1为异丙基、仲丁基、叔丁基、3-丙炔基、氰甲基、咪唑甲基、-CH2CONH2、-CH2SCH3、-CH2S(O)CH3、-CH2S(O)2CH3、-C(CH3)2SCH3、-C(CH3)2S(O)CH3或-C(CH3)2S(O)2CH3基；R2为异丁基、正丁基、CH3SCH2CH2-，苯基硫甲基、(2-萘基硫)甲基、苄基、4-甲氧基苯甲基、4-羟基苯甲基、4-氟苯甲基或环己基甲基；R3为丙基、异戊基、异丁基、丁基、环己基、环庚基、环戊甲基或环己甲基；R10为氢、甲基、乙基、丙基、甲氧甲基、甲氧乙基、羟甲基或羟乙基；R11为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、羟甲基、羟乙基、甲氧甲基或甲氧乙基；R4为苯基、2-萘基、4-甲氧苯基或4-羟基苯基；条件是R11不为氢；或R4为苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、苯并噁唑-5-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-5-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二氘代-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基或1，4-苯并二氧六环-6-基；或为下面通式的基：其中Z为O、S或NH；R9为下面通式的基：其中Y为O、S或NH；X为一根键、O或NR21；R20为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、苄基、2-(1-吡咯烷基)乙基、2-(1-哌啶基)乙基、2-(1-哌嗪基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、2-(1-吗啉基)乙基、2-(1-硫代吗啉基)乙基或2-(N，N-二甲基氨基)乙基；R21为氢；R22为甲基；R12和R13各自独立为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基、苄基、苯乙基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(3-吡啶基)乙基、2-(4-吡啶基)乙基、呋喃甲基、2-呋喃乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基或苯基。
4.权利要求3的化合物或它们的可以药用的盐类、前药或酯类，其中n为1；R1为仲丁基、叔丁基、异丙基、3-丙炔基、氰基甲基或-C(CH3)2S(O)2CH3基；R2为苄基、4-氟苯甲基或环己基甲基；R10和R11各自独立为氢、甲基或乙基；R4为苯基、4-甲氧苯基或4-羟基苯基，条件是R11不为氢；或R4为苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-5-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二氘代-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二氧六环-6-基、2-(甲氧羰基氨基)苯并噻唑-6-基或2-(甲氧羰基氨基)苯并咪唑-5-基；R12为氢或甲基；R13为氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、异丙基、苄基、2-苯乙基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(3-吡啶基)乙基、2-(4-吡啶基)乙基、呋喃甲基、2-呋喃乙基或2-甲氧基乙基。
5.权利要求1的化合物，其中所说的可以药用的盐类为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、草酸盐、马来酸盐、丁二酸盐、柠檬酸盐或甲磺酸盐。
6.权利要求5的化合物，其中可以药用的盐为盐酸盐、草酸盐、柠檬酸盐或甲磺酸盐。
7.权利要求1的化合物，选自：2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-氰基-丙酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(N-甲基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-氰基丙酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-氰基-丙酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-氰基丙酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-氰基丙酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-氰基丙酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，4-苯并二氧六环-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，4-苯并二氧六环-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，4-苯并二氧六环-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-氰基-丙酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，4-苯并二氧六环-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(N-甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，4-苯并二氧六环-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-氰基-丙酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-氰基-丙酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(N，N-二甲基氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-氰基-丙酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3-氰基-丙酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；2S-[[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3，3-二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8.一种组合物，其中包含权利要求1的化合物和药用载体。
9.抑制逆转录病毒蛋白酶的方法，该方法包括服用有效量的权利要求1的化合物。
10.治疗逆转录病毒感染的方法，该方法包括服用有效量的权利要求8的组合物。
11.防止逆转录病毒复制的方法，该方法包括服用有效量的权利要求1的化合物。
12.体外防止逆转录病毒复制的方法，该方法包括施用有效量的权利要求1的化合物。
13.治疗AIDS病的方法，该方法包括服用有效量的权利要求8的组合物。
CNB961936185A 1995-03-10 1996-03-07 双氨基酸羟乙基氨基磺酰胺逆转录病毒蛋白酶抑制剂 Expired - Fee Related CN1178954C (zh)

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