KR19990007823A - 아스파르틸 단백분해효소의 억제제인 산소화된 헤테로사이클 함유 설폰아미드 - Google Patents

아스파르틸 단백분해효소의 억제제인 산소화된 헤테로사이클 함유 설폰아미드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아스파르틸 단백분해효소 억제제인 신규한 부류의 설폰아미드에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 약학 조성물은 HIV-1 및 HIV-2 단백분해효소 활성을 억제하는데 특히 적합하므로, HIV-1 및 HIV-2 비루스에 대한 항비루스제로서 유리하게 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 사용하여 HIV 아스파르틸 단백분해효소의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.

Description

아스파르틸 단백분해효소의 억제제인 산소화된 헤테로사이클 함유 설폰아미드
인체 면역결핍 비루스(HIV)는, 면역 시스템의 파괴, 특히 CD4+T-세포의 면역 시스템의 파괴와 함께 수반되는 기회성 감염증에 걸리기 쉬운 점을 특징으로 하는 질병인 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 및 그 전구증상인 AIDS-관련 콤플렉스(ARC), 즉, 지속적인 림프절증, 고열 및 체중 감소와 같은 증상을 특징으로 하는 증후군을 야기시키는 원인물이다.
다른 여러 가지 레트로비루스의 경우와 같이, HIV 는 감염성 비리온의 형성에 필수적인 과정에서 폴리펩티드 전구물질의 전사후 분해를 수행하는 단백분해효소의 생성을 암호화한다(S. 크로포드 등, A Deletion Mutation in the 5' Part of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and pol Polyproteins, J. Virol., 53, p. 899 (1985)). 이러한 유전자 생성물에는, 비리온 RNA-의존성 DNA 폴리머라제(역전사 효소)를 암호화하는pol, 엔도누클레아제, HIV 단백분해효소, 및 비리온의 핵심-단백질을 암호화하는gag가 포함된다(H. 토오등, Close Structural Resembalnce Between Putative Polymerase of a Drosophlia Transposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of Moloney Murine Leukemia Virus, EMBO J., 4, p. 1267 (1985); L.H. 펄등, A Structural Model for the Retroviral Proteases, Nature, pp. 329-351 (1987); M.D. 파워 등, Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus, Science, 231, p. 1567 (1986)).
여러 가지 합성 항-비루스제가 HIV 의 복제 사이클중의 각종 단계를 표적화하기 위해 고안된 바 있다. 이러한 작용제로는, CD4+T-림프구에 대한 비루스 결합을 차단하는 화합물(예를 들면 가용성 CD4), 및 비루스 역전사 효소를 억제하므로써 비루스 복제를 방해하고(예를 들면, 디다노신 및 지도부딘(AZT)), 세포 DNA 로의 비루스 DNA 의 통합을 억제하는 화합물을 들 수 있다(M.S. 허쉬 및 R.T. 다쿨리아, Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection, N. Eng. J. Med., 328, p. 1686 (1993)). 그러나, 이와 같은 작용제는 주로 비루스 복제의 초기 단계에 대해 작용하는 것으로서, 만성 감염 세포내에서 감염성 비리온의 생성을 막지는 못한다. 또한, 이러한 작용제중 일부를 유효량으로 투여할 경우에 세포-독성 및 바람 직하지 못한 부작용, 예를 들면 빈혈증 및 골수 기능저하가 유발된다.
더욱 최근에, 약물 설계에 관한 연구는 비루스 폴리단백질 전구물질의 진행과정을 간섭하므로써 감염성 비리온의 형성을 억제하는 화합물을 제조하는데 집중되고 있다. 이러한 전구물질 단백질의 진행 과정에는 복제에 필수불가결한 비루스-암호화된 단백분해효소의 작용이 필요하다(콜, N.E. 등, Active HIV Protease is Required for Viral Infectivity, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, p. 4684 (1988)). HIV 단백분해효소 억제의 항비루스 포텐셜은 펩티드 억제제를 사용하여 입증한바 있다. 그러나, 이와 같은 펩티드계 물질은 대개 크고 복잡한 분자이며, 열등한 생체이용율을 나타내는 경향이 있으며 일반적으로 경구 투여에는 적합하지 않다. 따라서, 만성 및 급성 비루스 감염증을 예방 및 치료하기 위한 작용제로서 사용되는, 비루스 단백분해효소의 작용을 효과적으로 억제할 수 있는 화합물에 대한 필요성이 여전히 존재하고 있는 실정이다. 이와 같은 작용제는 그 자체의 활성으로 효과적인 치료제로서 작용할 수 있을 것이다. 또한, 이들은 전술한 항레트로비루스 작용제와는 별개의 비루스 생태 사이클의 단계에서 작용하기 때문에, 이들 작용제의 배합물을 투여할 경우 증가된 치료 효능을 제공할 수 있을 것으로 예상된다.
발명의 개요
본 발명은 아스파르틸 단백분해효소, 특히 HIV 아스파르틸 단백분해효소의 억제제로서 유용한 신규한 화합물 부류, 및 이의 약학적 허용 유도체를 제공한다. 상기 화합물은 단독으로, 또는 비루스 감염증을 치료 또는 예방하기 위한 다른 치료 또는 예방제, 예를 들면 항비루스제, 항생제, 면역조절제 또는 백신과 함께 사용할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 의하면, 본 발명의 화합물은 T-세포, 매크로파지 및 수상세포를 포함한 단세포주 및 기타 허용되는 세포를 비롯한 인체 CD4+세포에서 HIV 비루스 복제를 억제할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 무증후성 감염증, AIDS-관련 콤플렉스(ARC), 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS) 또는 유사한 면역 시스템의 질병을 유발할 수 있는 HIV-1 및 관련 비루스에 의한 감염증의 치료 및 예방제로서 유용하다.
본 발명의 제 1 목적은 아스파르틸 단백분해효소 억제제, 구체적으로 HIV 아스파르틸 단백분해효소 억제제인 신규한 부류의 설폰아미드를 제공하는 것이다. 본 발명에 의해 제공되는 신규의 설폰아미드 부류는 하기 화학식 I 로 표시된다:
상기 식중,
각각의 R1은 독립적으로 -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2-, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)-, 및 -NR2-C(O)-C(O)-로 이루어진 군중에서 선택되고;
각각의 A 는 독립적으로, 임의로 벤조기와 축합될 수 있고, 임의로 C1-C3알킬 연결기를 통해 결합되며, 1-2개의 엔도시클릭 헤테로원자를 함유하는 5-7원 모노시클릭 헤테로사이클과 임의로 축합되는, 1-3개의 엔도시클릭 산소원자를 함유하는 5-7원의 비-방향족 모노시클릭 산소화된 헤테로사이클로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때, 테트라히드로푸란 및 테트라히드로푸로테트라히드로푸란은 제외되며;
각각의 Het 는 독립적으로 C3-C7탄소환; C6-C10아릴; 헤테로사이클과 축합된 페닐; 및 헤테로사이클로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 상기 Het 중 임의의 부분은 옥소, -OR2, -R2, -N(R2)(R2), -NHOH, -R2OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), -S(O)2-N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2(R2), 할로, -CF3, -NO2, -R6및 -O-R6로 이루어진 군중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 및 R6에 의해 임의로 치환된 C1-C3알킬로 이루어진 군중에서 선택되고;
각각의 R3는 독립적으로 H, Het, C1-C6알킬 및 C2-C6알케닐로 이루어진 군중에서 선택되고, 상기 R3중 H 를 제외한 임의의 부분은 -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Het, -CN, -SR2, -CO2R2, -NR2-C(O)-R2로 이루어진 군중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
n 은 각각 1 또는 2 이고;
각각의 D 및 D' 는 독립적으로 R6; -OR2, -R3, -S-R6, -O-R6및 R6중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C5알킬; -OR2, -R3, -O-R6및 R6중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C2-C4알케닐; 및 R6에 의해 임의로 치환되거나 R6와 임의로 축합될 수 있는 C3-C6탄소환으로 이루어진 군중에서 선택되며;
각각의 E 는 독립적으로 Het; -O-Het; Het-Het; -O-R3; -NR2R3; R4및 Het 로 이루어진 군중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬; R4및 Het 로 이루어진 군중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C2-C6알케닐; 및 5-6 원 헤테로사이클과 축합된 페닐로 이루어진 군중에서 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, 할로, -NR2-C(O)-R2및 -CN 으로 이루어진 군중에서 선택되고;
각각의 R5는 H, 및 아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군중에서 선택되며;
각각의 R6는 독립적으로, 아릴, 탄소환 및 헤테로사이클로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 상기 아릴, 탄소환 또는 헤테로사이클은 옥소, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5, -R5-OH, -CN, -CO2R5-, C(O)-N-(R5)(R5), 할로 및 -CF3로 이루어진 군중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.
또한 본 발명의 제 2 의 목적은 상기 화학식 I 의 설폰아미드를 포함하는 약학 조성물, 및 상기 조성물을 HIV 아스파르틸 단백분해효소의 억제제로서 사용하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 아스파르틸 단백분해효소 억제제인 신규한 부류의 설폰아미드에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 특이적인 구조 및 물리화학적 특성을 특징으로 하는 신규한 부류의 HIV 아스파르틸 단백분해효소 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 약학 조성물은 HIV-1 및 HIV-2 단백분해효소 활성을 억제하는데 특히 적합하므로, HIV-1 및 HIV-2 비루스에 대한 항비루스제로서 유리하게 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 사용하여 HIV 아스파르틸 단백분해효소의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
이하에서는 본 발명을 더욱 완전히 이해할 수 있도록 상세한 설명을 개시한다. 이하의 설명에 있어서는 다음과 같은 약어를 사용하였다:
기호 시약 또는 분절
Ac 아세틸
Me 메틸
Et 에틸
Bn 벤질
트리틸 트리페닐메틸
Asn D- 또는 L-아스파라긴
Ile D- 또는 L-이소로이신
Phe D- 또는 L-페닐알라닌
Val D- 또는 L-발린
Boc tert-부톡시카르보닐
Cbz 벤질옥시카르보닐(카르보벤질옥시)
DCC 디시클로헥실카르보디이미드
DBU 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)운데크-7-엔
DIC 디이소프로필카르보디이미드
DIEA 디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염
EtOAc 에틸 아세테이트
Fmoc 9-플루오레닐메톡시카르보닐
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
HOSu 1-히드록시숙신이미드
iBu 이소-부틸
NCA N-카르복시무수물
t-Bu tert-부틸
TFA 트리플루오로아세트산
THP 테트라히드로피란
THF 테트라히드로푸란
TMSCl 클로로트리메틸실란
본 명세서 전반에 걸쳐 다음과 같은 용어를 사용하였다:
특별한 언급이 없는 한, 본 명세서에 사용한 용어 -SO2- 및 -S(O)2-는 설피네이트 에스테르가 아닌, 설폰 또는 설폰 유도체(즉, 양 측쇄의 기가 모두 S 에 결합되어 있음)를 의미한다.
골격이란 용어는 본 명세서에 도시된 화학식에 표시된 바와 같은 본 발명의 화합물의 구조적인 표현을 언급한 것이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 중간체에 있어서, 도시된 히드록시기의 입체화학적 특징은, 그 분자가 연장된 지그재그 형태로 나타냈을때(하기 화학식 VI 의 화합물에 대해 표시된 바와 같음), 인접한 탄소원자상의 D 에 대하여 정의한 것이다. OH 및 D 가 둘다 화합물의 연장된 골격에 의해 정해지는 평면의 동일한 측면상에 존재할 경우, 히드록시기의 입체화학적 특징은 syn으로 언급하였다. OH 및 D가 그 평면의 반대 측면상에 존재할 경우, 그 히드록시기의 입체화학적 특징은 anti로 언급하였다.
본 명세서에 단독으로, 또는 다른 용어와 함께 사용한 용어 알킬은 정해진 수의 탄소원자, 또는 특별한 숫자가 명시되어 있지 않은 경우 바람직하게는 1-10 개, 더욱 바람직하게는 1-5 개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀, n-헥실 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 단독으로, 또는 다른 용어와 함께 사용한 용어 알케닐은 정해진 수의 탄소원자, 또는 숫자가 특정되지 않은 경우 바람직하게는 2-10개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 2-6 개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 단일-불포화 또는 폴리-불포화 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알케닐 라디칼의 예로서는, 에테닐, E- 및 Z-프로페닐, 이소프로페닐, E- 및 Z-부테닐, E- 및 Z-이소부테닐, E- 및 Z-펜테닐, E- 및 Z-헥세닐, E,E-, E,Z-, Z,E- 및 Z,Z-헥사디에닐 등을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 아릴은 정해진 수의 탄소원자, 바람직하게는 6-14 개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 6-10 개의 탄소원자를 함유하는 탄소환 방향족 라디칼(예: 페닐 또는 나프틸)을 의미한다. 아릴 라디칼의 예로서는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 아즐레닐, 플루오레닐, 안트라세닐 등을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
본 명세서에 단독으로, 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 시클로알킬은 정해진 수의 탄소원자, 바람직하게는 3-7 개의 탄소원자를 함유하는 시클릭 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 시틀로알킬 라디칼의 예로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 단독으로, 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 시클로알케닐은 하나 이상의 엔도시클릭 탄소-탄소 결합을 가진 정해진 수의 탄소원자를 함유하는 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 탄소원자의 수가 특정되지 않은 경우, 시클로알케닐 라디칼은 5-7 개의 탄소원자를 갖는 것이 바람직하다. 시클로알케닐 라디칼의 예로서는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로펜타디에닐 등을 들 수 있다.
용어 THF는 임의의 고리 탄소원자에 결합되어 안정한 구조를 형성하는 테트라히드로푸란 고리를 의미한다.
용어 탄소환은 포화, 단일-불포화 또는 폴리-불포화될 수 있는 안정한 비-방향족 3- 내지 8-원 탄소 고리 라디칼의 의미한다. 탄소환은 임의의 엔도시클릭 탄소원자에 결합되어 안정한 구조를 형성할 수 있다. 바람직한 탄소환은 5-6 개의 탄소원자를 갖는다. 탄소환 라디칼의 예로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로펜타디에닐등을 들 수 있다.
용어 헤테로사이클은, 특별한 언급이 없는한, 안정한 3-7 원의 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 또는 8-11 원의 바이시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하며, 이는 포화되거나 불포화되고, 모노시클릭인 경우 임의로 벤조기와 축합될 수도 있다. 각각의 헤테로사이클은 하나 이상의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군중에서 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자로 구성된다. 본 명세서에 사용된 용어 질소 및 황 헤테로원자에는 질소 및 황 원자의 산화된 형태, 및 염기성 질소원자의 4가화된 형태도 포함된다. 또한, 임의의 고리 질소원자는 경우에 따라서 상기 화학식 I 의 화합물에 대해 정의한 바와 같은 치환체 R2에 의해 치환될 수 있다. 헤테로사이클은 임의의 엔도시클릭 탄소원자 또는 헤테로원자에 결합되어 안정한 구조를 형성할 수 있다. 바람직한 헤테로사이클의 예로서는 5-7 원 모노시클릭 헤테로사이클 및 8-10 원 바이시클릭 헤테로사이클을 들 수 있다. 상기한 바와 같은 바람직한 헤테로사이클의 예로서는 벤즈이미다졸, 이미다졸릴, 이미다졸리노일, 이미다졸리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 인다졸릴, 인다졸리놀릴, 퍼히드로피리다질, 피리다질, 피리딜, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라지닐, 퀴녹솔릴, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 푸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 티아졸릴, β-카르볼리닐, 테트라졸릴, 티아졸리디닐, 벤조푸라노일, 티아모르폴리닐 설폰, 옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 옥사피페리디닐, 옥소피롤리디닐, 옥소아제피닐, 아제피닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 푸라자닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 디옥솔릴, 디옥시닐, 옥사티올릴, 벤조디옥솔릴, 디티올릴, 티오페닐, 테트라히드로티오페닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 테트라히드로푸로테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라노테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸로디히드로푸라닐, 테트라히드로피라노디히드로푸라닐, 디히드로피라닐, 디히드로푸라닐, 디히드로푸로테트라히드로푸라닐, 디히드로피라노테트라히드로푸라닐, 설포라닐 등을 들 수 있다.
용어 할로는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 라디칼을 언급한 것이다.
용어 연결기는 2 개의 다른 부분을 결합시키는 구조적인 단위를 언급한 것이다. 예를 들면, 용어 C1-C3알킬 연결기는 2 개의 다른 부분을 함께 결합시키는 1-3 개의 탄소 단위를 언급한 것이다.
용어 산소화된 헤테로사이클은 특별한 언급이 없는 한, 1-3 개, 더욱 바람직하게는 1-2 개의 엔도시클릭 산소 헤테로원자, 및 0-2 개의 엔도시클릭 질소 또는 황 헤테로원자를 함유하는, 방향족 또는 비-방향족, 바람직하게는 비-방향족 5-7 원 모노시클릭 또는 8-11 원 바이시클릭 헤테로사이클을 의미한다. 이와 같은 산소화된 헤테로사이클은 엔도시클릭 산소 헤테로원자만을 함유하는 것이 바람직하다. 산소화된 헤테로사이클의 예로서는 디옥사닐, 디옥솔라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸로테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피라노테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸로디히드로푸라닐, 테트라히드로피라노디히드로푸라닐, 디히드로피라닐, 디히드로푸라닐, 디히드로푸로테트라히드로푸라닐 및 디히드로피라노테트라히드로푸라닐 등을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
용어 HIV 단백분해효소 및 HIV 아스파르틸 단백분해효소는 호환적으로 사용하였으며, 인체 면역결핍 비루스 타입 1 또는 2 에 의해 암호화되는 아스파르틸 단백분해효소를 언급한 것이다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 이 용어는 인체 면역결핍 비루스 타입 1 아스파르틸 단백분해효소를 언급한 것이다.
용어 항비루스제 또는 항-레트로비루스제는 비루스 억제 활성을 갖는 화합물 또는 약물을 언급한 것이다. 이와 같은 작용제로는 역전사 효소 억제제(누클레오시드 및 비-누클레오시드 동족체 포함) 및 단백분해효소 억제제를 들 수 있다. 단백분해효소 억제제는 HIV 단백분해효소 억제제인 것이 바람직하다. 누클레오시드 동족체 역전사 효소 억제제의 예로는 지도부딘(AZT), 디데옥시티딘(ddC), 디다노신(ddI), 스타부딘(d4T), 3TC, 935U83, 1592U89 및 524W91 을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다. 비-누클레오시드 동족체 역전사 효소 억제제의 예로서는 델라비르딘(U90) 및 네비라핀을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. HIV 단백분해효소 억제제의 예로서는 사퀴나비르(Ro 31-8959), MK 639, ABT 538(A80538), AG 1343, XM 412, XM 450, BMS 186318 및 CPG 53,437 을 들 수 있다.
용어 이탈기 또는 LG는 친핵체, 예를 들면 아민, 알코올, 인 또는 티올 친핵체 또는 이들 각각의 음이온에 의해 용이하게 치환될 수 있는 기를 의미한다. 이와 같은 이탈기는 당분야에 공지되어 있으며, 그 예로는 카르복실레이트, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시벤조트리아졸, 할로겐(할라이드), 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트, 알콕시, 티오알콕시, 포스피네이트, 포스포네이트 등을 들 수 있다. 그밖의 가능한 친핵체로는 당업자에게 공지된 유기금속 시약을 들 수 있다. 또한, 이탈기 또는 LG라는 용어는 이탈기 전구물질(즉, 간단한 합성 절차, 예컨대 알킬화, 산화 또는 양성자화에 의해서 용이하게 이탈기로 전환될 수 있는 부분)도 포함하는 의미이다. 이와 같은 이탈기 전구물질 및 이들을 이탈기로 전환시키는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 이탈기 전구물질의 예로는 2 급 및 3 급 아민을 들 수 있다. 예를 들어, -N(R3)(R4) 부분은 그 자체로는 이탈기가 아니지만, 이탈기 또는 LG 라는 용어에 포함되는데, 이것이 용이하게 -N+CH3(R3)(R4) 와 같은 이탈기로 전환될 수 있기 때문이다.
보호기라는 용어는 작용기에 결합되어 차후의 단계에 그 작용기 자체를 노출시킬 수 있는 적당한 화학적 기를 의미한다. 여러 가지 작용기에 대한 적당한 보호기의 예가 문헌 [T.W. 그린 및 P.G.M. 우츠, Protective Groups in Organic Synthesis, 제 2 판, 존 윌리 앤드 선즈 (1991); L. 파이저 및 M. 파이저, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, 존 윌리 앤드 선즈 (1994); L. 파퀘트 편집, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, 존 윌리 앤드 선즈 (1995)]에 개시되어 있다.
용어 실릴은 트리치환된 실리콘 라디칼을 의미하며, 이때 치환체는 각각 C1-C8알킬, C5-C7아릴 또는 C5-C7탄소환이다. 실릴기의 예로서는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디이소프로필실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리페닐실릴, 시클로헥실디메틸실릴 등을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
용어 약학적 유효량은 단일요법으로, 또는 다른 작용제와 함께 사용할 경우 환자의 HIV 감염증을 치료하는데 효과적인 양을 의미한다. 본 명세서에서 치료라는 용어는 환자의 특정한 질병의 증후가 경감되는 것 또는 특정한 질병과 관련된 검사등으로 확인할 수 있는 수치가 개선되는 것을 의미한다. 구체적으로, HIV 와 관련하여, 본 발명의 화합물 및 조성물을 사용한 효과적인 치료 방법에 의하면, HIV 와 관련된 검사 수치를 개선시킬 수 있다. 이와 같은 수치로는, 예를 들면 RT-PCR 또는 분지쇄 DNA PCR 또는 배양가능한 비루스 측정법에 의해 측정되는 바와 같은 플라즈마 또는 다른 한정된 조직 구획내의 비루스 하중량의 감소, β-2 마이크로글로불린 또는 p24 농도, CD4 +세포의 수 또는 CD4 +/CD8 +세포의 비율, 또는 생태의 질적 향상, 정상적인 기능을 수행하는 능력, 치매의 감소, 또는 예컨대 통성 감염증 및 종양등의 면역억제-관련 효과와 같은 기능상의 표시인자를 들 수 있다. 예방학적 유효량이란 용어는 환자의 HIV 감염증을 예방하는데 유효한 양을 의미한다. 본 명세서에 사용한 환자라는 용어는 인체를 비롯한 포유류를 언급한 것이다.
용어 약학적 허용 담체 또는 보조제는, 본 발명의 화합물과 함께 환자에게 투여될 수 있으며 본 발명의 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않고 치료학적 양의 항비루스제를 전달하는데 충분한 용량으로 투여했을 때 비독성인 담체 또는 보조제를 언급한 것이다.
용어 결합 지점은 그 원자를 통해 한 부분이 특정한 구조에 결합되는 경우의 당해 원자를 언급한 것이다. 결합 지점이 임의로 메틸화될 수 있을 경우에, 결합 지점은 탄소원자이며, 그 탄소원자를 통해 한 부분이 특정한 구조에 결합된다.
용어 치환된은 별도로 설명하였거나 용어 자체에 내포되어 있거나, 그리고 그 용어 앞에 임의로라는 용어가 사용되는지의 여부에 관계없이, 주어진 구조내의 하나 이상의 수소 라디칼이 특정한 치환체의 라디칼로 치환되는 것을 언급한 것이다. 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 특정한 군으로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 경우에, 치환체는 위치마다 동일하거나 상이할 수 있다. 통상적으로, 한 구조가 임의로 치환되어 있는 경우, 0-3 개의 치환체가 바람직하고, 0-1 개의 치환체가 가장 바람직하다. 가장 바람직한 치환체는 수용체인 포유류 세포 또는 부동화된 포유류 세포주에서 단백분해효소 억제 활성 또는 세포내 항비루스 활성을 증가시키는 치환체, 또는 치환되지 않은 화합물에 비해서 용해도 특성을 증가시키거나, 약력학적 또는 약리학적 양상을 증진시키므로써 전달가능성을 증가시키는 치환체이다. 기타 가장 바람직한 치환체로는 하기 표 1 에 나타낸 화합물에 사용된 치환체를 들 수 있다.
본 명세서에 사용한, 화학식 I 의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물이라는 용어는 그것의 약학적 허용 유도체 또는 프로드러그도 포함하는 의미이다. 약학적 허용 유도체 또는 프로드러그라는 용어는 본 발명의 화합물의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 기타 유도체를 의미하며, 이들은 수용체에게 투여했을 때 본 발명의 화합물 또는 억제 활성이 있는 신진대사물 또는 그 분해산물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있다. 특히 바람직한 유도체 및 프로드러그는, 모체 화학종에 비해서, 포유류에게 투여했을 때 본 발명의 화합물의 생체이용율을 증가시키거나(예를 들면 혈액중으로 더욱 용이하게 흡수되도록 경구투여 가능하게 하므로써), 또는 모체 화합물의 생물학적 구역(예를 들면 뇌 또는 림프)로의 전달을 증가시키는 것들이다. 바람직한 프로드러그로는 소화관 막을 통한 활성 수송 또는 수용성을 증가시키는 기가 상기 화학식 I 에 표시된 히드록시기 또는 화학식 I 의 E에 결합되어 있는 유도체를 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적 허용 염으로서는 약학적으로 허용되는 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 염을 들 수 있다. 적당한 산의 예로서는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레인산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, p-톨루렌설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산 및 벤젠설폰산을 들 수 있다. 바람직한 산으로서는 염산, 황산, 메탄설폰산 및 에탄설폰산을 들 수 있다. 메탄설폰산이 가장 바람직하다. 그밖의 산, 예를 들면 옥살산은, 그 자체가 약학적으로 허용되는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물 및 이의 약학적 허용 산 부가 염을 제조하는데 있어서 중간체로서 유용한 염을 제조하는데 사용될 수 있다.
적절한 염기로부터 유도되는 염에는 알칼리금속(예: 나트륨), 알칼리토금속(예: 마그네슘), 암모늄 및 N-(C1-4알킬)4 +염을 들 수 있다.
용어 티오카르바메이트는 작용기 N-SO2-O 를 함유하는 화합물을 언급한 것이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 함유하므로, 라세메이트 또는 라세미 혼합물, 단일의 에난티오머, 부분입체이성질체 혼합물 및 개개의 부분입체이성질체로서 발생할 수 있다. 이와 같은 화합물의 모든 이성질체 형태도 본 발명에 포함되는 것이다. 각각의 입체이성질체 관련 탄소원자는 R 또는 S 배열일 수 있다. 또한 화학식 I 의 화합물에 도시된 질소원자들 사이에서 연장된 지그-재그 형태로 나타냈을 때, 도시된 히드록시기는 D 에 대하여 syn 으로 되는 것이 바람직하다.
본 발명에 포함되는 치환체들 및 변수들의 조합은 안정한 화합물을 형성할 수 있는 것들에 한정된다. 본 명세서에서 사용한 안정한이란 용어는 제조가능도록 충분한 안정성을 가지며, 본 명세서에 상세히 제시한 목적(예를 들면 포유류에게 치료 및 예방용으로 투여하거나 친화 크로마토그래피 처리용으로 사용하는 목적)으로 사용하는데 유용한 시간동안 화합물의 구조적 보전성을 유지하는 화합물을 언급한 것이다. 통상적으로, 이와 같은 화합물은 40℃ 또는 그 이하의 온도에서, 수분 또는 다른 화학적 반응성의 부재하에, 1 주 이상의 기간동안 안정하다.
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기 산으로부터 유도된 염의 형태로 사용될 수 있다. 이와 같은 산 염의 예로는 다음을 들 수 있다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 주석산염, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트.
또한 본 발명의 범위에는 본 명세서에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소원자-함유 기의 4가화된 형태가 포함된다. 염기성 질소원자는 당분야에 공지된 임의의 작용제, 예를 들면 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 설페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트; 고급 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드에 의해서 4 가화될 수 있다. 이와 같은 4 가화에 의해서 수용성 또는 지용성, 또는 수-분산성 또는 유-분산성 생성물을 수득할 수 있다.
본 발명의 신규한 설폰아미드는 하기 화학식 I 로 표시된다:
화학식 I
상기 식중,
각각의 R1은 독립적으로 -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2-, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)-, 및 -NR2-C(O)-C(O)-로 이루어진 군중에서 선택되고; R1은 -C(O)- 또는 -O-C(O)- 인 것이 바람직하고; R1은 -O-C(O)- 인 것이 가장 바람직하며;
각각의 A 는 독립적으로, 임의로 벤조기와 축합될 수 있고, 임의로 C1-C3알킬 연결기를 통해 결합되며, 1-2개의 엔도시클릭 헤테로원자를 함유하는 5-7원 모노시클릭 헤테로사이클과 임의로 축합되는, 바람직하게는 축합되지 않은, 1-3개의 엔도시클릭 산소원자를 함유하는 5-7원의 비-방향족 모노시클릭 산소화된 헤테로사이클로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때, 테트라히드로푸란 및 테트라히드로푸로테트라히드로푸란은 제외되며;
A 는 임의로 C1-C3알킬 연결기를 통해 결합될 수 있고 5-6 원 모노시클릭 산소화된 헤테로사이클과 임의로 축합되는, 1-2 개의 엔도시클릭 산소원자를 함유하는 5-6원 비-방향족 모노시클릭 산소화된 헤테로사이클로 이루어진 군중에서 선택되는 것이 바람직하고; A 는 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디옥솔라닐메틸, 테트라히드로푸로디히드로푸라닐, 테트라히드로피라노테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라노디히드로푸라닐인 것이 더욱 바람직하고; A는 1,3-디옥사닐인 것이 보다 더 바람직하고; A 는 1,3-디옥산-5-일인 것이 가장 바람직하며;
각각의 Het 는 독립적으로 C3-C7탄소환; C6-C10아릴; 헤테로사이클과 축합된 페닐; 및 헤테로사이클로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 상기 Het 중 임의의 부분은 옥소, -OR2, -R2, -N(R2)(R2), -NHOH, -R2OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), -S(O)2-N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2(R2), 할로, -CF3, -NO2, -R6및 -O-R6로 이루어진 군중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 및 R6에 의해 임의로 치환된 C1-C3알킬로 이루어진 군중에서 선택되고;
각각의 R3는 독립적으로 H, Het, C1-C6알킬 및 C2-C6알케닐로 이루어진 군중에서 선택되고, 상기 R3중 H 를 제외한 임의의 부분은 -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Het, -CN, -SR2, -CO2R2, -NR2-C(O)-R2로 이루어진 군중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
n 은 각각 1 또는 2 이고;
각각의 D 및 D' 는 독립적으로 R6; -OR2, -R3, -S-R6, -O-R6및 R6중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C5알킬; -OR2, -R3, -O-R6및 R6중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C2-C4알케닐; 및 R6에 의해 임의로 치환되거나 R6와 임의로 축합될 수 있는 C3-C6탄소환으로 이루어진 군중에서 선택되며;
각각의 D 는 하나 이상의 Het 로 임의 치환될 수 있는 C1-C5알킬인 것이 바람직하고, D 는 C6-C10아릴 및 C3-C6탄소환으로부터 선택된 하나의 기로 임의 치환될 수 있는 C1-C5알킬인 것이 더욱 바람직하고, D 는 벤질, 이소부틸, 시클로펜틸메틸 및 시클로헥실메틸로 이루어진 군중에서 선택되는 것이 보다 더 바람직하고, D 는 벤질 또는 이소부틸인 것이 가장 바람직하며;
각각의 D' 는 R6로 임의 치환된 C1-C5알킬로 이루어진 군중에서 선택되는 것이 바람직하고(R6는 아릴, 탄소환 및 헤테로사이클로 이루어진 군중에서 선택되고, 상기 아릴, 헤테로사이클 또는 탄소환은 옥소, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5, -R5-OH, -CN, -CO2R5, C(O)-N-(R5)(R5), 할로 및 -CF3로 이루어진 군중에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있고, R5는 각각 H 및 C1-C3알킬로 이루어진 군중에서 선택됨), D' 는 하나의 3-6 원 탄소환 또는 하나의 5-6 원 헤테로사이클로 임의 치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군중에서 선택되는 것이 더욱 바람직하고, D' 는 이소부틸, 시클로펜틸메틸 및 시클로헥실메틸로 이루어진 군중에서 선택되는 것이 가장 바람직하며;
각각의 E 는 독립적으로 Het; -O-Het; Het-Het; -O-R3; -NR2R3; R4및 Het 로 이루어진 군중에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 C1-C6알킬; R4및 Het 로 이루어진 군중에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 C2-C6알케닐; 및 헤테로사이클 또는 탄소환과 축합된 페닐로 이루어진 군중에서 선택되고;
각각의 E 는 Het 인 것이 바람직하고, E 는 -OR2, -R2, -N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), 할로 및 -CF3로 이루어진 군중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 페닐, 또는 5-7 원 헤테로사이클 또는 탄소환과 축합된 페닐인 것이 더욱 바람직하고; E 는 -OH, -OCH3, -NH2, -NHCOCH3, -SCH3및 -CH3로 이루어진 군중에서 선택된 하나의 치환체로 치환된 페닐, 또는 5-6 원 탄소환과 축합된 페닐인 것이 보다 더 바람직하고, E 는 -NH2로 치환된(바람직하게는 메타- 또는 파라-위치) 페닐인 것이 가장 바람직하며;
각각의 R4는 독립적으로 -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, 할로, -NR2-C(O)-R2및 -CN 으로 이루어진 군중에서 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H, 및 아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군중에서 선택되며;
각각의 R6는 독립적으로, 아릴, 탄소환 및 헤테로사이클로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 상기 아릴, 탄소환 또는 헤테로사이클은 옥소, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5, -R5-OH, -CN, -CO2R5, C(O)-N-(R5)(R5), 할로 및 -CF3로 이루어진 군중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, A 는 1-3 개의 헤테로원자를 함유하는 5-7 원 모노시클릭 헤테로사이클로 이루어진 군중에서 선택되고, 이는 결합 지점에서 메틸화되고, 임의로 벤조기와 축합될 수 있고, 임의로 C1-C3알킬 연결기를 통해 결합되고, 1-2 개의 엔도시클릭 헤테로원자를 함유하는 5-7 원의 모노시클릭 헤테로사이클과 임의로 축합될 수 있으며; A 는 1-2 개의 엔도시클릭 산소원자를 함유하는 5-6 원의 비-방향족 모노시클릭 산소화된 헤테로사이클로 이루어진 군중에서 선택되는 것이 바람직하고, 이는 결합 지점에서 메틸화되어 있으며, 임의로 C1-C3알킬 연결기를 통해 결합되고, 5-6 원 모노시클릭 산소화된 헤테로사이클과 임의로 축합될 수 있으며; A 는 3-메틸테트라히드로푸라닐, 4-메틸테트하히드로푸로테트라히드로푸라닐, 또는 5-메틸-1,3-디옥사닐인 것이 더욱 바람직하다.
특별한 언급이 없는 한, 용어 화학식 I 에 대해 정의한 바와 같은 (변수)라는 용어는 바로 위에서 언급한 정의를 가리킨다.
본 발명의 바람직한 화학식 I 의 화합물에는, 전술한 바와 같은 바람직한, 더욱 바람직한, 보다 더 바람직한 또는 가장 바람직한 정의를 갖는 하나 이상의 변수를 가진 화합물이 포함된다. 더욱 바람직한 화학식 I 의 화합물에는 적어도 2 내지 3 개의 변수가 독립적으로 바람직한, 더욱 바람직한, 보다 더 바람직한 또는 가장 바람직한 정의를 갖는 화합물이 포함된다. 가장 바람직한 화학식 I 의 화합물에는 적어도 3 내지 4 개의 변수가 독립적으로 바람직한, 더욱 바람직한, 보다 더 바람직한 또는 가장 바람직한 정의를 갖는 화합물이 포함된다.
하기 표 1 은 본 발명의 바람직한 화합물들을 예시한 것이다:
화합물 A D D' E
1
2
3
4
5
6
7(이성질체 A) (+) 또는 (-)
8(이성질체 B) (+) 또는 (-)
9(이성질체 A) (+) 또는 (-)
10(이성질체 B) (+) 또는 (-)
11
12
13
14
15
16
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 화합물 3;4;5 및 6 으로 이루어진 군중에서 선택되며, 이 화합물들은 각각 표 1 에 제시한 바와 같은 화학식으로 표시된다.
본 발명의 설폰아미드류는 통상의 기법을 사용하여 합성할 수 있다. 본 발명의 화합물은 입수 용이한 출발 물질들로부터 용이하게 합성하는 것이 유리하다.
본 발명의 화합물은 공지의 HIV 단백분해효소 억제제중 가장 용이하게 합성되는 것중의 하나이다. 종래 개시된 HIV 단백분해효소 억제제는 4 개 이상의 키랄 중심, 다수의 펩티드 결합을 함유하는 경우가 많고 및/또는 합성을 수행하기 위해 공기에 민감한 시약(예를 들면 유기금속 착물)을 필요로 한다. 본 발명의 화합물을 상대적으로 용이하게 합성할 수 있다 함은 당해 화합물의 대규모 생산에 있어 막대한 장점을 제공한다.
일반적으로, 화학식 I 의 설폰아미드류는 α-아미노산 및 하기 화학식 II 로 표시되는 이의 전형적인 유도체로부터 용이하게 제조된다:
(W)(Q)N-CH(D)-Y
상기 식중, W 는 수소원자 또는 P 이고; P 는 아미노 보호기로서 정의되고; Q 는 수소원자, 벤질 또는 A-R1- 이고; Y 는 -C(O)OH, -C(O)H, 또는 -CH2OH 이며; D 및 A-R1- 은 상기 화학식 I 의 화합물에 대하여 정의한 바와 같다. 또한 W 및 Q 는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 그와 같은 구조의 일례를 들면 프탈이미드이다. 적당한 아미노 보호기는 다수의 참고문헌에 개시되어 있으며, 그 예로는 [T.W. 그린 및 P.G.M. 우츠, Protective Groups in Organic Synthesis, 제 2 판, 존 윌리 앤드 선즈 (1991); L. 파이저 및 M. 파이저, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, 존 윌리 앤드 선즈 (1994); 및 L. 파퀘트 편집, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, 존 윌리 앤드 선즈 (1995)]를 들 수 있다. 이와 같은 아미노 보호기의 예로서는 Boc, Cbz 또는 Alloc 를 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니며, 다른 방법으로서 아민을 N,N-디벤질 또는 트리틸과 같은 알킬 유도체의 형태로 보호시킬 수도 있다. 이와 같은 α-아미노산 유도체는 대개 시판되고 있거나, 또는 공지의 기법을 사용하여 시판되는 α-아미노산 유도체로부터 용이하게 제조할 수 있다. 본 발명은 이와 같은 출발물질들의 라세미 혼합물을 사용하는 방법도 포함하는 것이지만, S 입체배열의 단일 에난티오머가 바람직하다.
공지의 기법을 사용하여 화학식 P-N(Q)-CH(D)-COOH 로 표시되는 α-아미노산 유도체를 화학식 P-N(Q)-CH(D)-CO-CH2-X 로 표시되는 아미노 케톤 유도체로 용이하게 전환시킬 수 있으며, 식중, P,Q 및 D 는 상기 화학식 II 의 화합물에 대하여 정의한 바와 같고, X 는 α-탄소를 적절하게 활성화시키는(즉, 친핵체의 공격에 대한 메틸렌의 감수성을 증가시키는) 이탈기이다. 적당한 이탈기는 당분야에 공지되어 있으며, 그 예로서는 할라이드, 디알킬 설포늄 염 및 설포네이트, 예를 들면 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트 또는 4-톨루엔설포네이트를 들 수 있다. X 는 히드록시기일 수도 있으며, 이는 동일계상에서 이탈기로 전환된다(예를 들면, 디알킬아조디카르복실레이트의 존재하에 트리알킬- 또는 트리아릴포스핀으로 처리하므로써). 이와 같은 아미노 케톤을 제조하는 방법 또한 당분야에 공지되어 있다(예를 들면 S.J. 피타카우, J. Prakt. Chem. 315, p. 1037 (1973) 을 참조할 수 있다). 대안으로서, 특정의 아미노 케톤 유도체는 시판물로서 이용할 수 있다(예를 들면 펜실베니아, 필라델피아에 소재하는 바켐 바이오사이언스, 인코오포레이티드에서 시판함).
이어서 상기 아미노 케톤 유도체를 화학식 P-N(Q)-CH(D)-CH(OH)-CH2-X 로 표시되는 상응하는 아미노알코올로 환원시킬 수 있으며, 식중 P, Q 및 D 는 화학식 II 의 화합물에 대하여 정의한 바와 같고, X 는 이탈기이다. 대안으로서, 아미노 케톤 유도체를 합성 절차의 후속 단계에서 환원시킬 수도 있다. 아미노 케톤 유도체, 예컨대 P-N(Q)-CH(D)-CO-CH2-X 와 같은 아미노 케톤 유도체의 환원 기법은 당업자에게 공지된 것이다(G.J. 쿠알리치 및 T.M. 우덜, Tetrahedron Lett., 34, p. 785 (1993) 및 이에 인용된 참고문헌; 및 라록, R.C. Comprehensive Organic Transformations, pp. 527-547, VCH 퍼블리셔스, 인코오포레이티드, 1989 및 이에 인용된 참고문헌). 바람직한 환원제는 소듐 보로하이드라이드이다. 환원 반응은 약 -40℃ 내지 약 40℃(바람직하게는 약 0℃ 내지 약 20℃)에서, 예를 들면 수성 또는 니트 상태의 테트라히드로푸란, 또는 메탄올이나 에탄올과 같은 저급 알코올 등의 적당한 용매 시스템중에서 수행한다. 본 발명은 P-N(Q)-CH(D)-CO-CH2-X 로 표시되는 아미노 케톤 유도체의 입체특이성 및 비-입체특이성 환원 반응을 모두 포괄하는 것이지만, 입체특이성 환원 반응이 바람직하다. 입체특이성 환원 반응은 당업자에 공지된 키랄성 시약을 사용하므로써, 또는 키랄성 기질상의 적절한 아키랄성 환원제를 사용하므로써 수행할 수 있다. 본 발명에 있어서, 입체특이성 환원 반응은, 예를 들면 비-킬레이트 형성 환원 반응 조건하에서, 즉, 새로 형성된 히드록시기의 키랄 도입 반응이 D 기의 입체화학적 특징에 의해 정해지는 조건하에 용이하게 달성된다(즉, 하이드라이드의 펠켄-안 부가 반응). 본 발명에서는 형성되는 히드록시가 D 에 대하여 syn 배열인 입체특이성 환원 반응이 특히 바람직하다. 본원 발명자들은 히드록시기가 D 에 대하여 syn 관계일 때 최종 설폰아미드 생성물이 anti 부분입체이성질체보다 더 높은 효능을 갖는 HIV 단백분해효소 억제제임을 발견하였다.
아미노 알코올의 히드록시기는 임의로 공지의 산소 보호기(예를 들면 트리알킬실릴, 벤질, 아세탈 또는 알콕시메틸)에 의해 보호하여, 화학식 P-N(Q)-CH(D)-C(OR7)-CH2-X 로 표시되는 보호된 아미노 알코올을 생성시키며, 이때 P, Q 및 D 는 상기 화학식 II 의 화합물에 대하여 정의한 바와 같고, X 는 이탈기이며, R7은 H 또는 임의의 적당한 히드록시 보호기이다. 몇가지 유용한 보호기가 문헌 [T.W. 그린 및 P.G.M. 우츠, Protective Groups in Organic Synthesis, 제 2 판, 존 윌리 앤드 선즈 (1991); L. 파이저 및 M. 파이저, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, 존 윌리 앤드 선즈 (1994); 및 L. 파퀘트 편집, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, 존 윌리 앤드 선즈 (1995)]에 개시되어 있다.
이어서 아미노 알코올을 친핵성 아민 화합물과 반응시켜서, 하기 화학식 III 으로 표시되는 중간체를 형성한다:
상기 식중, W, Q 및 D 는 상기 화학식 II 에서 정의한 바와 같고, R7은 H 또는 임의의 적당한 산소 보호기이며, L 은 D'(화학식 I 의 화합물에 대해 정의한 바와 같음) 또는 수소원자이다.
대안으로서, 아미노산 유도체를 친핵성 니트로 화합물(예: 니트로메탄 음이온 또는 이의 유도체)와 반응시키고, 1 이상의 단계로 환원시켜서 화학식 III 으로 표시되는 중간체를 수득할 수도 있다.
특히 유리한 합성 절차에 있어서, 메틸렌의 활성화와 동시에 알코올을 보호하는 방법은, 산소 및 이것에 인접한 메틸렌으로부터 N-보호된 아미노 에폭사이드를 형성시켜서 하기 화학식 IV 로 표시되는 중간체를 제공하므로써 달성할 수 있다:
상기 식중, W, Q 및 D 는 화학식 II 의 화합물에 대해 정의한 바와 같다. N-보호된 아미노 에폭사이드를 제조하는데 적당한 용매 시스템의 예로서는 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드등(이들의 혼합물 포함)을 들 수 있다. 에폭사이드를 제조하는데 적합한 염기로서는 알칼리 금속 수산화물, 칼륨 t-부톡사이드, DBU 등을 들 수 있다. 염기로는 수산화칼륨이 바람직하다.
대안으로서, N-보호된 아미노 에폭사이드는 (알킬티오) 또는 (페닐티오)아세트산 디음이온과 보호된 α-아미노산의 시클릭 N-카르복시 무수물(예를 들면 프로펩티드에서 시판하는 Boc-Phe-NCA)을 반응시키므로써 제조될 수도 있다. 바람직한 아세트산 디음이온은 (메틸티오)아세트산 디음이온이다. 이어서 수득한 아미노 케톤을 환원시킬 수 있다(예를 들면 소듐 보로하이드라이드 사용). 형성된 아미노 알코올은 4가화 반응(예를 들면 요오드화 메틸 사용)에 의해 아미노 에폭사이드로 용이하게 전환시킨 후에, 폐환시킨다(예를 들면 소듐 하이드라이드 사용).
N-보호된 아미노 에폭사이드(또는 기타 적당히 활성화된 중간체)와 아민과의 반응은, 니트 상태, 즉, 용매의 부재하에서, 또는 극성 용매, 예컨대 저급 알칸올, 물, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드의 존재하에 수행한다. 그 반응은 약 -30℃ 내지 120℃, 바람직하게는 약 -5℃ 내지 100℃ 의 온도하에 용이하게 수행할 수 있다. 대안으로서, 반응은 불활성 용매, 바람직하게는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 t-부틸 메틸 에테르와 같은 에테르중에서 활성화된 알루미나와 같은 활성화제의 존재하에, 용이하게는 대략 실온 내지 약 110℃ 범위의 온도에서, 문헌 [포스너 및 로저스, J. Am. Chem. Soc., 99, p. 8208 (1977)]에 개시된 바와 같이 수행할 수도 있다. 기타 활성화제로는 저급 트리알킬 알루미늄 화학종, 예를 들면 트리에틸알루미늄, 또는 디알킬알루미늄 할라이드 화학종, 예를 들면 디에틸알루미늄 클로라이드를 들 수 있다(오버맨 및 플리핀, Tetrahedron Letters, p. 195 (1981)). 이러한 화학종들을 사용하는 반응은 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 용매중에서, 약 0℃ 내지 약 110℃ 의 온도하에 수행하는 것이 용이하다. 아민, 또는 아지드 또는 트리메틸실릴 시아나이드와 같은 이의 등가물을 사용하여 이탈기를 치환시키거나, 에폭사이드를 개환시키는 또 다른 방법(개스맨 및 구겐하임, J. Am. Chem. Soc. 104, p. 5849 (1982))이 당분야의 업자들에게 공지되어 있다.
상기 화학식 II, III 및 IV 의 화합물, 및 이의 작용기-보호된 유도체는 화학식 I 의 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 유용하다. L 이 D' 를 나타내는 경우에, 화학식 III 의 화합물은 설포닐-활성화된 화학종과의 반응에 의해 설폰아미드, 설포닐 우레아, 티오카르바메이트 등을 형성시키므로써 화학식 I 의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이와 같은 설포닐-활성화된 화학종을 제조하는 방법은 당분야의 업자들에게 공지된 것이다. 통상적으로, 설포닐 할라이드를 사용하여 설폰아미드를 수득한다. 여러 가지 설포닐 할라이드가 시판되고 있으며, 그밖의 것들도 통상의 합성 기법을 사용하여 용이하게 제조할 수 있다(길버트, E.E. Recent Developments in Preparative Sulfonation and Sulfation Synthesis 1969: 3 (1969) 및 이에 인용된 참고문헌; 호프만, R.V. M-Trifluoromethylbenzene sulfonyl Chloride Org. Synth. Coll. 제 7 권, 존 윌리 앤드 선즈 (1990); 하트맨, G.D. 등 4-Substituted Thiopene- and Furan-2-sulfonamide as Topical Carbonic Anhydrase Inhibitors J. Med. Chem., 35, p. 3822 (1992) 및 이에 인용된 참고문헌). 설포닐 우레아는 통상 아민과 설푸릴 클로라이드 또는 적당한 등가물, 예컨대 설푸릴-비스-이미다졸 또는 설푸릴-비스-N-메틸 이미다졸의 반응에 의해서 제조된다. 티오카르바메이트는 통상 알코올과 설푸히드릴 클로라이드 또는 적당한 등가물, 예컨대 설푸히드릴-비스-이미다졸 또는 설푸히드릴-비스-N-메틸 이미다졸과의 반응에 의해서 제조된다.
L 이 수소원자인 화학식 III 의 화합물인 경우에, 수득한 1 급 아민을 2 급 아민으로 전환시키는 반응은 공지의 기법을 사용하여 수행할 수 있다. 이와 같은 기법에는 알킬 할라이드 또는 알킬 설포네이트와의 반응, 또는 알데히드 또는 카르복실산 또는 이의 활성화된 유도체를, 예를 들면 접촉 수소첨가 또는 소듐 시아노보로하이드라이드를 사용하여 환원성 알킬화시키는 방법이 포함된다(보취 등, J. AM. Chem. Soc., 93, p. 2897 (1971)). 대안으로서, 1 급 아민을 아실화시킨 후에, 보란 또는 다른 적당한 환원제를 사용하여, 예를 들면 문헌 [쿠쉬맨 등, J. Org. Chem., 56, p. 4161 (1991)]에 기술된 바와 같이 환원시킬 수도 있다. 이러한 기법은 특히 W 가 보호기, 예를 들면 t-부톡시카르보닐(Boc) 또는 벤질옥시카르보닐(Cbz)이고 Q 가 H 인 경우, 또는 W 와 Q 가 둘다 벤질인 경우의 화학식 III 의 화합물에 유용하다.
상기 화학식 V 의 특정한 화합물중 기호 W 및 Q 가 제거가능한 보호기를 나타내는 경우, 이중 어느 하나 또는 둘다의 보호기를 제거한 후에 형성된 아민을 적절한 활성화된 시약과 반응시키면 상이한 화학식 V 의 화합물을 생성할 것이다. 예를 들면 활성화된 카르복실레이트, 예를 들면 아실 할라이드(예: 산 플루오라이드, 산 클로라이드 및 산 브로마이드), 활성화된 에스테르, 예를 들면 2- 또는 4-니트로페닐 에스테르, 할로아릴 에스테르(예: 펜타플루오로페닐 또는 펜타클로로페닐), 또는 1-히드록시숙신이미드(HOSu) 에스테르, 카르보디이미드 활성화된 화학종, 무수물, 예를 들면 대칭구조의 무수물(예를 들면 이소부틸 무수물), 또는 혼합된 탄산-인산 또는 탄산-포스핀산 무수물과의 반응은 상응하는 아미드를 제공할 것이다. 우레아는 포스겐 또는 카르보닐디이미다졸(CDI)와 같은 비스-활성화된 탄산 유도체의 존재하에 이소시아네이트 또는 아민과의 반응에 의해서 제조될 수 있다. 카르바메이트는 클로로카르보네이트와의 반응, 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT), HOSu, 또는 4-니트로페놀과 같은 이탈기로 에스테르화된 카르보네이트와의 반응, 또는 비스-활성화된 탄산 유도체, 예컨대 포스겐 또는 디포스겐과 트리포스겐을 비롯한 이의 합성 등가물 또는 카르보닐디이미다졸의 존재하에서 알코올과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 카르보네이트의 예로서는 1,3-디옥산-5-일-4-니트로페닐 카르보네이트, 3-메틸테트라히드로푸란-3-일-4-니트로페닐 카르보네이트, 4-니트로페닐-테트라히드로피란-4-일 카르보네이트, 1,3-디옥솔란-4-일메틸-4-니트로페닐 카르보네이트, 4-니트로페닐-테트라히드로푸로디히드로푸란-4-일 카르보네이트, 및 4-니트로페닐-테트라히드로피라노디히드로푸란-4-일 카르보네이트 등을 들 수 있다(A.K. 고쉬 등, J. Med. Chem. 37, p. 2506 (1994) 참조). 4-니트로페닐 카르보네이트는 알코올과 4-니트로페닐 클로로포르메이트를 당업자에게 공지된 방법에 의해 반응시키므로써 제조될 수 있다. 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 글리세롤 포름알을 반응시켜 1,3-디옥산-5-일-4-니트로페닐 카르보네이트 및 1,3-디옥솔란-4-일메틸-4-니트로페닐 카르보네이트를 생성하는 반응에 있어서, 더욱 염기성이 큰 조건을 사용하거나, 또는 비스-4-니트로페닐 카르보네이트를 4-니트로페닐 포르메이트 대신에 사용할 경우, 보다 많은 양의 디옥사닐 생성물이 생성된다. 1,3-디옥산-5-일-4-니트로페닐 카르보네이트와 1,3-디옥솔란-4-일메틸-4니트로페닐 카르보네이트 생성물을 분리시킨 후에 다른 아민과 추가로 반응시키는 것이 바람직하지만, 이들 2 가지 카르보네이트의 혼합물을 단일의 아민과 반응시켜 2 가지 생성물을 그 단계에서 분리시킬 수도 있다. 특이적인 반응을 촉진하기 위해서, 하나 이상의 잠재적 반응 성 기를 보호한 후에 그 기를 제거할 필요가 있음은 쉽게 알 수 있는 사실이다. 상기 요약된 반응 절차에 대한 이와 같은 변형은 당업자들이 용이하게 파악할 수 있는 것이다.
화학식 VII 로 표시되는 바람직한 설폰아미드 중간체를 제조하기 위한 특히 유용한 반응 도식을 하기 반응식 1 로서 게재하였으며, 식중, 화학식 VI,VII 및 VIII의 화합물에 대하여 W 및 Q 는 상기 화학식 II 의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, D' 및 E 는 화학식 I 의 화합물에 대해 정의한 바와 같으며 P' 는 H 또는 아미노 보호기이다:
상기 화학식 VII 로 표시되는 화합물은 에폭사이드(화학식 VI)와 같은 입수 용이한 출발 물질로부터 유리하게 합성할 수 있다(문헌 [D.P. 게트맨, J. Med. Chem., 36, p. 288 (1993) 및 B.E. 에반스 등, J. Org. Chem., 50, p. 4615 (1985)] 참조). 상기 합성 반응도식의 각 단계는 전반적으로 전술한 바와 같이 수행할 수 있다.
당업자가 파악할 수 있는 바와 같이, 상기 반응 도식은 본원에 개시 및 청구된 화합물들을 합성할 수 있는 모든 수단의 일체를 포함하는 것은 아니다. 당업자라면, 그밖의 방법들을 용이하게 인지할 수 있을 것이다. 또한, 상기한 각종 합성 단계는 교대 순서 또는 서열로 수행하여 목적 화합물을 제공할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 적절한 작용기를 부가시켜 개질하므로써 선택적인 생물학적 성질을 증진시킬 수 있다. 이와 같은 개질 방법은 당업자에게 공지되어 있으며, 그 예로서는 주어진 생물학적 구역(예: 혈액, 림프계, 중추 신경계)내로의 생물학적 침투를 증가시키는 방법, 경구 생체이용율을 증가시키는 방법, 주사에 의해 투여할 수 있도록 용해도를 증가시키는 방법, 신진대사를 변경시키는 방법 및 분비 속도를 변경시키는 방법을 들 수 있다.
본 발명의 신규 화합물은 아스파르틸 단백분해효소, 특히 HIV-1 및 HIV-2 단백분해효소에 대한 탁월한 리간드이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 HIV 복제에 있어서의 후반부 단계, 즉, HIV 암호화된 단백분해효소에 의한 비루스 폴리단백질의 진행 과정을 표적화 및 억제할 수 있다. 이와 같은 화합물은 아스파르틸 단백분해효소를 억제하므로써 비루스 폴리단백질 전구물질의 단백질 분해 과정을 억제한다. 아스파르틸 단백분해효소는 성숙한 비리온의 생산에 필수불가결한 것이기 때문에, 이와 같은 진행 과정의 억제는 특히 만성 감염 세포로부터의 감염성 비리온의 생산을 억제하므로써 비루스의 확산을 효과적으로 방지한다. 본 발명에 의한 화합물은 HIV-1 비루스가, 비루스 복제의 특이적인 마커(marker) 물질인 세포외 p24 항원의 분석에 의해 측정했을때, 일정한 기간에 걸쳐 부동화된 인체 T 세포를 감염시키는 능력을 억제한다는 점에서 유리하다. 기타 항-비루스 분석결과 본 발명의 화합물의 효능이 확인되었다.
본 발명의 화합물은 비루스, 예를 들면 그 생태 사이클의 필수 단계에 사용되는 아스파르틸 단백분해효소에 좌우되어 HIV 및 HTLV 를 치료하기 위한 통상적인 방식으로 사용될 수 있다. 이와 같은 방법, 그 사용량 및 요건은 당업자에 의해 공지의 방법 및 기법으로부터 채택될 수 있는 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은, 약학적으로 허용되는 방식에 따라, 비루스 감염의 정도를 약화시키거나 HIV 감염증 또는 면역 억제와 관련된 병원학적 상태, 예컨대 기회성 감염 또는 각종 암을 경감시키는데 유효한 양으로, 비루스-감염 환자에게 투여하기 위한 약학적으로 허용되는 보조제와 함께 배합될 수 있다.
대안으로서, 본 발명의 화합물은 예방제로서, 그리고 특이적인 단계동안, 예를 들면 신생아기에, 또는 장기간에 걸쳐 비루스 감염에 대해 피검체를 보호하기 위한 방법으로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 각각의 제제의 효능을 증가시키는 다른 항레트로비루스제와 함께, 상기한 바와 같은 예방제로서 사용될 수 있다. 본 발명에 의해 제공되는 신규한 단백분해효소 억제제는 그 자체로서도, 포유류의 HIV 감염증을 치료 또는 예방하기 위한 약제로서 투여될 수 있다.
화학식 I 의 화합물, 특히 분자량이 약 700g/몰 이하인 화합물은 경구 투여시에 포유류의 혈류내로 용이하게 흡수될 수 있다. 분자량이 약 600g/몰 이하이고 물에 대한 용해도가 0.1mg/mL 이상인 화학식 I 의 화합물이 높고 일정한 경구 생체이용율을 나타낼 가능성이 가장 크다. 이와 같이 예외적으로 우수한 경구 생체이용율로 말미암아 상기한 본 발명의 화합물은 경구-투여 치료에 대해 탁월한 치료제가 되며, HIV 감염에 대한 예방제가 된다.
경구 투여에 의한 생체이용 가능성 이외에도, 본 발명의 화합물은 의외로 높은 치료 지수(항-비루스 효능에 대한 독성 측정치)를 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 종래의 많은 항레트로비루스제보다 더욱 낮은 용량하에서도 유효하며, 종래의 약물과 관련된 많은 심각한 독성 효과를 배제한다. 본 발명의 화합물이 그 유효 항비루스 용량을 훨씬 초과하는 용량으로 전달될 수 있다는 가능성은 내성이 있는 변이체의 발생 가능성을 완화 또는 방지한다는 점에서 유리하다.
본 발명의 화합물은 건강한 또는 HIV-감염된 환자에게 단일의 약제로서, 또는 HIV 의 복제 사이클을 간섭하는 다른 항비루스제와 함께 투여될 수 있다. 비루스 생태 사이클의 상이한 단계를 표적으로 하는 다른 항비루스제와 함께 본 발명의 화합물을 투여하므로써, 이들 화합물의 치료 효과는 상승된다. 예를 들면 공동-투여된 항-비루스제는 비루스의 생태 사이클의 초기 단계, 예를 들면 세포 도입, 역전사 및 비루스 DNA 의 세포 DNA 로의 통합을 표적으로 하는 것일 수 있다. 이와 같은 생태 사이클의 초기 단계를 표적으로 하는 항-HIV 제의 예로서는 디다노신(ddI), 디데옥시시티딘(ddC), d4T, 지도부딘(AZT), 3TC, 935U83, 1592U89, 524W91, 폴리황산염화된 폴리사카라이드, sT4(가용성 CD4), 간시클로비르, 트리소듐 포스포노포르메이트, 에플로르니틴, 리바비린, 아시클로비르, 알파 인터페론 및 트리메트렉세이트를 들 수 있다. 또한, 역전사 효소의 비-누클레오시드 억제제, 예를 들면 TIBO, 델라비르딘(U90) 또는 네비라핀을 사용하여 본 발명의 화합물의 비루스 탈피 억제제, tat 또는 rev 와 같은 트랜스-활성화 단백질의 억제제, 또는 비루스 인테그라제의 억제제로서의 효능을 상승시킬 수도 있다.
본 발명에 의한 배합 치료 방법은 HIV 복제를 억제하는데 있어서 증가된 또는 상승된 효과를 나타내는데, 배합물중의 각각의 성분이 HIV 복제의 상이한 부위상에서 작용하기 때문이다. 이와 같은 배합 치료를 사용하는 방법은 또한 목적하는 치료 또는 예방 효과를 달성하는데 필요한 주어진 종래의 항비루스제 사용량을, 그 제제를 단일요법으로서 투여한 경우에 비해 감소시킨다는 점에서 유리하다. 이와 같은 배합은 종래의 단일 항-레트로비루스제 요법의 부작용을 감소 또는 제거할 수 있는 동시에 그러한 제제의 항-레트로비루스 활성을 간섭하지 않는다. 배합 제제는 단일 요법에 대한 내성의 포텐셜을 감소시키는 동시에, 그와 관련된 독성을 극소화시킨다. 또한, 배합 제제는 관련 독성을 증가시키는 일 없이 종래의 치료제의 효능을 증가시킬 수 있다. 구체적으로, 본원 발명자들은 다른 항-HIV 제제와 함께 사용할 경우, 본 발명의 화합물은 인체 T 세포에서 HIV 의 복제를 억제하는데 있어서 증가된 또는 상승된 방식으로 작용함을 발견하였다. 바람직한 배합 요법으로는 본 발명의 화합물을 AZT, ddI, ddC, d4T, 3TC, 935U83, 1592U89, 524W91 또는 이들의 배합물과 함께 투여하는 방법을 들 수 있다.
대안으로서, 본 발명의 화합물은 다른 HIV 단백분해효소 억제제, 예를 들면 사퀴나비르(Ro 31-8959, 로슈), MK 639(머크), ABT 538(A-80538, 애보트), AG 1343(아구론), XM 412(듀퐁 머크), XM 450(듀퐁 머크), BMS 186318(브리스톨 마이어즈 스퀴브) 및 CPG 53,347(시바 가이기) 또는 이들의 프로드러그나 관련 화합물과 공동-투여하여 각종 비루스 돌연변이체 또는 HIV 유사종의 일원에 대한 치료 또는 예방의 효과를 증가시킬 수 있다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 화합물은 단일의 제제로서, 또는 레트로비루스 역전사 효소 억제제, 예를 들면 누클레오시드 유도체, 또는 3-5 종의 제제를 포함하는 복수 배합물을 비롯한 다른 HIV 아스파르틸 단백분해효소 억제제와 함께 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물을 레트로비루스 역전사 효소 억제제 또는 HIV 아스파르틸 단백분해효소 억제제와 공동-투여할 경우, 상당한 증가 또는 상승 효과를 발휘하므로써, 비루스 복제 또는 감염 또는 이들 2 가지 모두, 그리고 이와 관련된 증후를 예방하거나, 상당히 감소시키거나, 완전히 제거할 수 있는 것으로 생각된다. 또한, 비루스는 특정의 아스파르틸 단백분해효소 억제제에 대해서는 매우 빠르게 내성을 나타낼 수 있기 때문에, 배합 제제를 투여하는 방법은 단일 제제만을 투여하는 경우에 비해 내성 비루스의 발생을 완화시키도록 도모할 것으로 생각된다.
또한, 본 발명의 화합물은 면역조절제 및 면역촉진제(예; 브로피리민, 항-인체 알파 인터페론 항체, IL-2, GM-CSF, 인터페론 알파, 디에틸디티오카르바메이트, 종양 괴사 인자, 날트렉손, 투스카라솔, 및 rEPO); 및 항생제(예: 펜타미딘 이세티오레이트)와 함께 투여하여 HIV 감염과 관련된 감염증 및 질병, 예를 들면 AIDS, ARC 및 HIV-관련 암을 예방 또는 억제할 수 있다.
본 발명의 화합물을 다른 치료제와의 배합 요법으로 투여하는 경우, 이들은 순차적으로 또는 동시에 환자에게 투여할 수 있다. 대안으로서, 본 발명에 의한 약학 조성물은 본 발명의 아스파르틸 단백분해효소 억제제와 하나 이상의 치료제 또는 예방제의 배합물을 포함할 수 있다.
본 발명은 본 명세서에 개시된 화합물을 HIV 감염증의 예방과 치료에 사용하는 것과 관련하여 집중적으로 설명하였지만, 본 발명의 화합물은 다른 비루스에 대하여 그 생태 사이클의 필수 단계에 대한 유사한 아스파르틸 단백분해효소에 따라서, 그 비루스의 억제제로서 사용될 수도 있다. 이러한 비루스로는 레트로비루스에 의해 유발되는 기타 AIDS-유사 질병, 예를 들면 유인원의 면역 결핍 비루스, HTLV-I 및 HTLV-II 를 들 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 사용하여 다른 아스파르틸 단백분해효소, 구체적으로 내피 전구물질을 처리하는 레닌 및 아스파르틸 단백분해효소를 비롯한 다른 인체 아스파르틸 단백분해효소를 억제하는데 사용될 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 임의의 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 부형제를 포함한다. 본 발명의 약학 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 부형제로는 이온 교환 물질, 알루미나, 스테아르산 알루미늄, 레시틴, 자체-유화성 약물 전달 시스템(SEDDS), 예컨대 dα-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 또는 기타 유사한 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인체 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르빈산, 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 황산염, 인산수소나트륨, 인산수소칼륨, 염화 나트륨, 아연 염, 콜로이드질 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다. α-, β-, 및 γ-시클로덱스트린과 같은 시클로덱스트린, 또는 화학적으로 개질된 유도체, 예컨대 히드록시알킬시클로덱스트린, 예를 들면 2- 및 3-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 또는 기타 용해화된 유도체를 사용하여 화학식 I 의 화합물의 전달을 증가시키는 것이 유리할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구, 비경구, 분무 흡입, 국소, 직장 경유, 비강, 설하, 질내 또는 삽입된 수용체를 경유하여 투여할 수 있다. 본 발명에 있어서는 경구 투여 또는 주사에 의한 투여를 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 약학 조성물은 임의의 통상적인 비독성 약학적 허용 담체, 보조제 또는 부형제를 함유할 수 있다. 경우에 따라서, 약학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충제를 사용해서 제제의 pH 를 조정하여, 처방된 화합물 또는 그것의 전달 제형의 안정성을 증가시킬 수도 있다. 본 명세서에 사용된 비경구라는 용어에는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척추강내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기법이 포함된다.
본 발명의 약학 조성물은 멸균 주사가능한 제제, 예를 들면 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 이와 같은 현탁액은 당분야에 공지된 기법에 따라서, 적당한 분산 또는 습윤제(예를 들면 Tween 80) 및 현탁제를 사용하여 처방할 수 있다. 또한 멸균 주사가능한 제제는, 비독성의 비경구 투여에 허용되는 희석제 또는 용매중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올중의 용액으로서 존재할 수도 있다. 허용되는 부형제 및 용매중에서 구체적으로 만니톨, 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액을 사용할 수 있다. 또한, 멸균된 비휘발성 오일도 용매 또는 현탁 매체로서 통상 사용할 수 있다. 이러한 목적을 위해서, 합성 모노- 및 디글리세라이드를 비롯하여 임의의 자극성이 적은 비휘발성 오일을 사용할 수 있다. 지방산, 예를 들면 올레인산 및 이것의 글리세라이드 유도체도 주사가능한 제제에 유용하며, 천연의 약학적으로 허용되는 오일, 예를 들면 올리브유, 피마자유, 특히 이들의 폴리에톡시화된 변성물도 마찬가지이다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 고급 알코올 희석제 또는 분산제, 예를 들면 Ph. Helv. 또는 유사한 알코올을 함유할 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 임의의 경구적으로 허용되는 제형으로 경구 투여될 수도 있으며, 그와 같은 제형의 예로서는 캡슐, 정제 및 수성 현탁액과 용액을 들 수 있지만, 이들에 국한되는 것은 아니다. 경구 투여용 정제의 경우에, 통상 사용되는 담체로서는 락토오즈와 옥수수 전분을 들 수 있다. 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제도 통상 첨가된다. 캡슐 제형으로 경구 투여함에 있어서, 유용한 희석제로는 락토오즈와 건조된 옥수수 전분을 들 수 있다. 수성 현탁액을 경구 투여할 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 배합된다. 필요에 따라서, 특정한 감미제 및/또는 방향제 및/또는 착색제를 첨가할 수도 있다.
또한 본 발명의 약학 조성물은 직장 경유 투여용 좌약의 제형으로 투여될 수도 있다. 이와 같은 조성물은 본 발명의 화합물을, 실온에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체가 되므로써 직장에서 용융되어 활성 성분을 방출할 수 있는 적절한 비-자극성 부형제와 혼합시키므로써 제조될 수 있다. 이와 같은 물질로는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물의 국소 투여는 특히 목적하는 치료가 국소 도포에 의해 용이하게 접근할 수 있는 영역 또는 기관과 관련된 경우에 특히 유용하다. 피부에 국소적으로 도포하기 위해서, 약학 조성물은 담체중에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적당한 연고제로서 처방될 수 있다. 본 발명의 국소 투여용 담체서는 무기 오일, 액상 석유, 백유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다. 대안으로서, 약학 조성물은 담체중에 현탁 또는 용해된 활성 화합물을 함유하는 적당한 로숀 또는 크림의 제형으로 처방될 수도 있다. 적당한 담체로서는 무기 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다. 또한 본 발명의 약학 조성물은 직장 투여용 좌약 제제에 의해서 또는 적당한 관장제로서 하부 장관내에 국소적으로 적용될 수도 있다. 국소-경피 투여용 패취도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 약학 조성물은 비강용 에어로졸 또는 흡입에 의해서 투여될 수도 있다. 이와 같은 조성물은 약제 기술 분야에 공지된 기법에 따라서 제조되며, 벤질 알코올 또는 기타 적당한 방부제, 생체이용율을 증가시키는 흡수 촉진제, 플루오로탄소, 및/또는 당분야에 공지된 다른 용해화 또는 분산제를 사용하여, 염수중의 용액 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 1 일당 약 0.01 내지 100mg/kg 체중 범위의 용량, 바람직하게는 1 일당 약 0.5 내지 약 75mg/kg 체중의 용량은 HIV 감염증을 비롯한 비루스 감염증의 예방과 치료에 유용하다. 통상적으로, 본 발명의 약학 조성물은 1 일 약 1 회 내지 약 5 회로, 또는 대안으로서 연속적인 주입 방식으로 투여될 것이다. 이와 같은 투여 방법은 장기 또는 단기 요법의 형태로 사용할 수도 있다. 담체 물질과 배합되어 단일의 투여 제형을 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 처치되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 좌우되어 달라질 것이다. 전형적인 제제는 약 5% 내지 95%(w/w)의 활성 화합물을 함유할 것이다. 이와 같은 제제는 약 20% 내지 약 80% 의 활성 화합물을 함유하는 것이 바람직하다.
환자의 상태의 개선에 따라, 필요한 경우 본 발명의 화합물, 조성물 또는 배합물의 지속적인 용량을 투여할 수 있다. 이후에, 증후가 목적하는 정도까지 경감되었을 때, 용량 또는 투여 빈도 또는 이들 2 가지 모두를 증후에 따라서, 개선된 상태가 유지되는 정도까지 감소시키고, 처치를 중단시킬 수 있다. 그러나, 환자는 질병 증후의 재발 여부에 따라 장기간동안 간헐적인 치료를 필요로 할 수도 있다.
당업자에게 공지되어 있는 바와 같이, 상기 언급한 용량보다 많거나 적은 양이 필요할 수도 있다. 임의의 특정한 환자에 대한 특정한 용량 및 치료 섭생은, 구체적인 사용 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식이요법, 투여 시간, 배설 속도, 약물의 배합, 감염증의 정도 및 진행 과정, 감염증에 대한 환자의 성향, 및 치료 전문의의 판단을 비롯한 여러 가지 요인에 좌우될 것이다.
또한 본 발명의 화합물은 아스파르틸 단백분해효소, 특히 HIV 아스파르틸 단백분해효소를 효과적으로 결합하는 상업적인 시약으로서도 유용하다. 상업적인 시약으로서, 본 발명의 화합물 및 이의 유도체를 사용하여, 표적 펩티드의 단백질 분해를 차단하거나, 친화 크로마토그래피 용도에 있어서 구속된 기질로서의 안정한 수지에 결합하도록 유도체로 만들 수 있다. 예를 들면, 화학식 I 의 화합물은 친화 컬럼에 구속되어 재조합에 의해 생성된 HIV 단백분해효소를 정제할 수 있다. 본 발명의 화합물을 유도체로 만들어서 친화 크로마토그래피 수지를 형성하는 방법 및 이와 같은 수지를 사용하여 단백분해효소를 정제하는 방법은 당분야의 업자들에게 공지되어 있다. 이와 같은 용법 및 상업적인 아스파르틸 단백분해효소 억제제를 특성규명하는 그밖의 용법은 당업자에게 공지되어 있다(리튼하우스, J. 등, Biochem. Biophys. Res. Commun., 171, p. 60 (1990) 및 헤미바흐, J.C. 등, 동 문헌 164, p. 955 (1989) 참조).
이하에서는 본 발명을 완전히 이해할 수 있도록, 실시예를 제시하였다. 후술하는 실시예는 단지 본 발명을 예시하고자 한 것일뿐, 본 발명의 보호범위를 한정하는 것은 결코 아니다.
일반적인 재료 및 방법
모든 온도는 섭씨 온도로서 기록하였다. 박층 크로마토그래피(TLC)는 0.25mm 두께의 E. 머크 실리카겔 60 F254평판을 사용하고, 표시된 용매 시스템을 용출제로 하여 수행하였다. 화합물의 검출은 평판을 적절한 가시화 작용제, 예를 들면 에탄올중의 포스포몰리브덴산 10% 용액 또는 에탄올중의 닌히드린 0.1% 용액으로 처리한 후에, 가열하고, 및/또는 필요에 따라 UV 광 또는 요오드 증기에 노출시키므로써 수행하였다. 또한, 두꺼운 층 크로마토그래피는 두께 0.5, 1.0 또는 2.0mm 인 E. 머크 60 F254 평판(조제용 평판)을 사용하여 수행하였다. 평판을 전개한 후에, 목적 화합물을 함유하는 실리카의 밴드를 분리시키고, 적절한 용매로 용출시켰다. 분석용 HPLC 는 워터스 델타 Pak, 5μM 실리카로 된 내경 3.9mm × 길이 15cm 인 C18 역상 컬럼을 사용해서 1.5mL/분의 유속하에 다음과 같은 조건을 이용하여 수행하였다:
이동상: A= H2O 중의 0.1% CF3CO2H
B= CH3CN 중의 0.1% CF3CO2H
기울기: T= 0분, A(95%), B(5%)
T= 20 분, A(0%), B(100%)
T= 22.5 분, A(0%), B(100%)
또한, 조제용 HPLC 는 C18 역상 매체를 사용하여 수행하였다. HPLC 체류 시간은 분 단위로 기록하였다. NMR 스펙트럼 데이타는 역상 또는 QNP 탐침자가 구비된 Bruker AMX500을 사용하여 500MHz 하에서 기록하였으며, 표시된 용매중에서 수행하였다.
본원 발명자들은 실질적으로 문헌 [M.W. 페닝턴 등, Peptides 1990, 기메트, E. 및 D. 앤드류스 편집, Escom; 라이덴, 네덜란드 (1990)]에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 HIV-1 단백분해효소에 대한 각각의 화합물의 억제 상수를 측정하였다.
화학식 I 의 화합물을, 몇가지 비루스학적 분석법으로 그것의 항비루스 효능에 대해 테스트하였다. 제 1 분석법에 있어서, 화합물을 디메틸설폭사이드(DMSO)중의 용액으로서, 사전에 표준 프로토콜을 사용하여 HIVIIIb로 급성 감염시킨, CD4+인체 T-세포 림프종 세포의 균주인, CCRM-CEM 세포의 테스트 세포 배양액에 첨가하였다(미크, T.D. 등, Inhibition of HIV-1 protease in infected T-lymphocytes by synthetic peptide analogues, Nature, 343, p. 90 (1990) 참조). 바람직한 화합물은 1μM 이하의 농도하에서 비루스 감염성의 90% 를 억제할 수 있는 화합물이다. 더욱 바람직한 화합물은 1100nM 이하의 농도하에서 비루스 감염성의 90% 를 억제할 수 있는 화합물이다.
비루스의 복제에 미치는 화합물의 효과는, 통상의 효소 면역분석법(플로리다, 히알리치 소재의 쿨터 코오포레이션으로부터 입수함)을 사용하여 HIV 세포외 p24 항원 농도를 측정하므로써 결정하였다.
세포 유형 및 목적하는 판독치에 따라서, 염료 흡수법에 의해 분석되는 바와 같은 합포체 형성, 역전사 효소(RT) 활성, 또는 세포병리학적 효과를 항비루스 활성의 판독치로서 사용할 수도 있다. 이에 관해서는 H. 미츠야 및 S. 브로더의 문헌 [Inhibition of the in vitro infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphoasenopathy-associated virus (HTLV-III /LAV) by 2',3'-deoxynucleosides, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 제 83 권, pp. 1911-1915 (1986)]을 참조할 수 있다. 화학식 I 의 화합물이 다른 HIV-1 균주의 임상학적 분리물에 미치는 영향은, HIV-감염된 환자로부터 저급 단계의 비루스를 얻고, 제조 직후의 인체 말초 혈액 단핵 세포(PBMCs)에서 HIV 비루스의 감염을 방지하는데 있어서의 억제제의 효능을 분석하므로써 측정하였다.
화학식 I 의 화합물이 인체 T-세포에서 HIV 비루스의 복제를 억제할 수 있고, 또한 포유류에게 경구 전달될 수 있는 한, 이들은 HIV 감염증의 치료에 대하여 임상학적으로 유용한 것으로 증명된 것이다. 이러한 테스트는 본 발명의 화합물이 생체내에서 HIV 단백분해효소를 억제할 수 있는 가능성을 시사한다.
실시예 1
N-시클로펜틸메틸-N-((2syn,3S)-2-히드록시-4-페닐-3-(1,3-디옥산-5-일-옥시카르보닐아미노))부틸-4-메톡시벤젠설폰아미드(화합물 1).
A. 글리세롤 포름알(1.2mL, 10.0mmol) 및 N-메틸모르폴린(1.1mL, 10.0mmol)을, 0℃ 에서, CH2Cl220mL 중에 용해된 4-니트로페닐클로로포르메이트(2.01g, 10.0mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, 0.5N 수성 HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 4:1)에 의해 정제하여, 1,3-디옥산-5-일-4-니트로페닐 카르보네이트(0.85g) 및 1,3-디옥솔란-4-일메틸-4-니트로페닐 카르보네이트(0.68g)을 수득하였다. 구조와 일치하는1H NMR 분석 결과를 얻었다.
B. 1,3-디옥산-5-일-4-니트로페닐 카르보네이트(0.079g, 0.26mmol)을 THF 1mL 중에 용해된 N-시클로펜틸메틸-N-((2syn,3S)-2-히드록시-4-페닐-3-아미노)부틸-4-메톡시-벤젠설폰아미드 염산염(0.903g, 0.198mmol) 및 DIEA(0.086mL, 0.496mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 즉시 용매를 진공중에서 제거하였다. 이 물질을 크로마토그래피(EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물(0.119g)을 수득하였다.
Rf= 0.77; CH2Cl2/EtOAc, 6:4. HPLC 체류 시간= 14.99 분. 구조와 일치하는1H NMR.
실시예 2
4-아미노-N-시클로펜틸메틸-N-((2syn,3S)-2-히드록시-4-페닐-3-(1,3-디옥산-5-일-옥시카르보닐아미노))부틸벤젠설폰아미드(화합물 3).
A. MeOH 5mL 중에 용해된 촉매량의 10% Pd/C 및 N-시클로펜틸메틸-N-((2syn,3S)-2-히드록시-4-페닐-3-(1,3-디옥산-5-일-옥시카르보닐아미노))부틸-4-니트로벤젠설폰아미드(0.123g, 0.213mmol)을 수소 대기하에서 밤새 교반시켰다. 그 혼합물을 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이 물질을 크로마토그래피(20% EtOAc/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.082g)을 수득하였다.
Rf= 0.43; CH2Cl2/EtOAc, 6:4. HPLC 체류 시간= 14.09 분. 구조와 일치하는1H NMR.
실시예 3
4-아미노-N-((2syn,3S)-2-히드록시-4-페닐-3-1,3-디옥산-5-일-옥시카르보닐아미노)부틸-N-이소부틸벤젠설폰아미드(화합물 4).
A. N-((2syn,3S)-2-히드록시-4-페닐-3-1,3-디옥산-5-일-옥시카르보닐아미노)부틸-N-이소부틸-4-니트로벤젠설폰아미드(0.128g, 0.232mmol)을 사용해서, 실시예 2A 에 기술된 절차를 수행하여, 표제 화합물(0.048g)을 수득하였다.
Rf= 0.38; CH2Cl2/EtOAc, 6:4. HPLC 체류 시간= 13.11 분. 구조와 일치하는1H NMR.
실시예 4
3-아미노-N-((2syn,3S)-2-히드록시-4-페닐-3-1,3-디옥산-5-일-옥시카르보닐아미노)부틸-N-이소부틸벤젠설폰아미드(화합물 5).
A. N-((2syn,3S)-2-히드록시-4-페닐-3-1,3-디옥산-5-일-옥시카르보닐아미노)부틸-N-이소부틸-3-니트로벤젠설폰아미드(0.118g, 0.213mmol)을 사용해서 실시예 2A 에 기술된 절차를 수행하여, 표제 화합물(0.051g)을 수득했다.
Rf= 0.23; CH2Cl2/MeOH, 95:5. HPLC 체류 시간= 13.33 분. 구조와 일치하는1H NMR.
실시예 5
3-아미노-N-시클로펜틸메틸-N-((2syn,3S)-2-히드록시-4-페닐-3-(1,3-디옥산-5-일-옥시카르보닐아미노))부틸-N-이소부틸벤젠설폰아미드(화합물 6).
A. N-시클로펜틸메틸-N-((2syn,3S)-2-히드록시-4-페닐-3-(1,3-디옥산-5-일-옥시카르보닐아미노))부틸-N-이소부틸-3-니트로벤젠설폰아미드(0.128g, 0.221mmol)을 사용해서 실시예 2A 에 기술된 절차를 수행하여, 표제 화합물(0.037g)을 수득했다.
Rf= 0.35; CH2Cl2/MeOH, 95:5. HPLC 체류 시간= 14.16 분. 구조와 일치하는1H NMR.
실시예 6
N-시클로펜틸메틸-N-((2syn,3S)-2-히드록시-4-페닐-3-(1,3-디옥솔란-4-일-메톡시카르보닐아미노))부틸-4-메톡시-이소부틸벤젠설폰아미드(화합물 2).
A. 1,3-디옥솔란-4-일메틸-4-니트로페닐 카르보네이트(0.086g, 0.28mmol)(실시예 1A 에서 제조함)을 THF 1mL중에 용해된 N-시클로펜틸메틸-N-((2syn,3S)-2-히드록시-4-페닐-3-아미노)부틸-4-메톡시벤젠설폰아미드 염산염(0.102g, 0.217mmol) 및 DIEA(0.087mL, 0.544mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 진공중에서 제거하였다. 이 물질을 크로마토그래피(40% EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물(0.130g)을 수득했다.
Rf= 0.71; CH2Cl2/EtOAc, 6:4. HPLC 체류 시간= 16.02 분. 구조와 일치하는1H NMR.
실시예 7
3-아미노-N-시클로펜틸메틸-N-((2syn,3S)-2-히드록시-4-페닐-3-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시카르보닐아미노))부틸-벤젠설폰아미드(화합물 15).
A. Et2O 15mL 중에 용해된 테트라히드로푸란-3-온(1.6g, 18.6mmol)의 용액에 메틸 마그네슘 요오다이드(Et2O 중 2.0M, 20mL)를 첨가했다. 0℃ 에서 4 시간동안 교반시킨 후에, 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액으로 급냉시키고, Et2O 로 추출하였다. 추출물을 합쳐서 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜서 미정제 생성물을 수득하였다. 크로마토그래피(CH2Cl2→1% MeOH/CH2Cl2→2% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 3-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란(0.290g)을 수득하였다.1H NMR 은 구조와 일치하였다.
B. CH2Cl210mL 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(0.86g, 4.27mmol)의 용액에, CH2Cl25mL 중에 용해된 N-메틸 모르폴린(0.43g, 4.25mmol) 및 3-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란(0.290g, 2.84mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 용액을 감압하에 농축시키고 수득한 물질을 크로마토그래피(CH2Cl2→10% Et2O/CH2Cl2)로 정제하여 3-메틸테트라히드로푸란-3-일-4-니트로페닐 카르보네이트(0.560g)을 수득하였다.1H NMR 은 구조와 일치하였다.
C. 3-메틸테트라히드로푸란-3-일-4-니트로페닐 카르보네이트(0.100g, 0.374 mmol)을, CH2Cl25mL중에 용해된 N-시클로펜틸메틸-N-((2syn,3S)-2-히드록시-4-페닐-3-아미노부틸-3-니트로벤젠설폰아미드 염산염(0.200g) 및 트리에틸아민의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 용매를 진공중에서 제거하였다. 이 물질을 크로마토그래피(CH2Cl2→10% Et2O/CH2Cl2→1% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 니트로설폰아미드(0.200g)을 수득하였다.1H NMR 은 구조와 일치하였다.
D. EtOAc 5mL 중에 용해된 상기 실시예 7C 에서 제조한 니트로 설폰아미드(0.200g, 0.347mmol) 및 10% Pd/C(50mg)의 용액을 수소 대기하에서 2 시간동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하여 미정제 생성물을 분리시키고 그 여과액을 농축시켰다. 크로마토그래피(CH2Cl2→1% MeOH/CH2Cl2→3% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물(0.141g)을 수득하였다.
Rf= 0.35; CH2Cl2/MeOH, 8:2. Rf= 0.63; CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 90:10:1. HPLC 체류 시간= 13.15 분. 구조와 일치하는1H NMR.
실시예 8
3-아미노-N-((2syn,3S)-2-히드록시-4-페닐-3-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시카르보닐아미노))부틸-N-이소부틸-벤젠설폰아미드(화합물 16).
A. N-(2syn,3S)-2-히드록시-4-페닐-3-아미노부틸-N-이소부틸-3-니트로-벤젠설폰아미드 염산염(0.190g, 0.415mmol) 및 3-메틸테트라히드로푸란-3-일-4-니트로페닐 카르보네이트(0.100g, 0.374mmol)을 사용해서 실시예 7C 의 절차를 수행하므로써, 니트로 설폰아미드(0.160g)을 수득하였다.1H NMR 은 구조와 일치하였다.
B. 실시예 8A 에서 제조한 니트로 설폰아미드(0.160g, 0.291mmol)을 사용하고 밤새 교반시켜서, 실시예 7D 에 기술된 절차를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(0.095g, 63%).
Rf= 0.33; CH2Cl2/EtOAc, 8:2. Rf= 0.58; CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 90:10:1. HPLC 체류 시간= 12.93 분. 구조와 일치하는1H NMR.
실시예 9
3-아미노-N-시클로펜틸메틸-N-((2syn,3S)-2-히드록시-4-페닐-3-(S)-테트라히드로피라노-[2,3-b]테트라히드로푸란-4-일옥시카르보닐아미노)부틸-벤젠설폰아미드(화합물 7) 및 3-아미노-N-시클로펜틸메틸-N-((2syn,3S)-2-히드록시-4-페닐-3-(R)-테트라히드로피라노-[2,3-b]테트라히드로푸란-4-일옥시카르보닐아미노)부틸-벤젠설폰아미드(화합물 8).
A. 4-니트로페닐-테트라히드로피라노-[2,3-b]테트라히드로푸란-4-일 카르보네이트(0.230g, 0.74mmol) 및 N-시클로펜틸메틸-N-((2syn,3S)-2-히드록시-4-페닐-3-아미노부틸-3-니트로-벤젠설폰아미드 염산염(0.360g, 0.74mmol)을 사용해서 실시예 7C의 절차를 수행하여, 니트로 설폰아미드(0.390g)을 수득하였다.1H NMR 은 구조와 일치하였다.
B. 실시예 9A 에서 제조한 니트로 설폰아미드(0.350g, 0.567mmol)을 사용하고 밤새 교반시켜서 실시예 7D 의 절차를 수행하여, 화합물 7(0.555g, 16%) 및 화합물 8(0.029g, 9%), 그리고 이들 2 가지 화합물의 혼합된 분류물(0.131g, 39%)를 수득하였다.1H NMR 은 구조와 일치하였다.
화합물 8 에 대하여: Rf= 0.21; CH2Cl2/EtOAc, 8:2. Rf= 0.24; CH2Cl2/MeOH, 97:3. HPLC 체류 시간= 14.69 분.
실시예 10
3-아미노-N-((2syn,3S)-2-히드록시-4-페닐-3-(S)-테트라히드로피라노-[2,3-b]테트라히드로푸란-4-일옥시카르보닐아미노)부틸-N-이소부틸-벤젠설폰아미드(화합물 9) 및 3-아미노-N-((2syn,3S)-2-히드록시-4-페닐-3-(R)-테트라히드로피라노-[2,3-b]테트라히드로푸란-4-일옥시카르보닐아미노)부틸-N-이소부틸-벤젠설폰아미드(화합물 10).
A. 4-니트로페닐-테트라히드로피라노-[2,3-b]테트라히드로푸란-4-일 카르보네이트(0.250g, 0.81mmol) 및 N-(2syn,3S)-2-히드록시-4-페닐-3-아미노부틸-N-이소부틸-3-니트로-벤젠설폰아미드 염산염(0.380g, 0.80mmol)을 사용해서 실시예 7C의 절차를 수행하여, 니트로 설폰아미드(0.310g)을 수득하였다.1H NMR 은 구조와 일치하였다.
B. 실시예 10A 에서 제조한 니트로 설폰아미드(0.310g, 0.524mmol)을 사용하고 밤새 교반시켜서, 실시예 7D 의 절차를 수행하여 화합물 9(0.034g) 및 화합물 10(0.047g)을 수득하였다.1H NMR 은 구조와 일치하였다.
화합물 9 에 대하여: Rf= 0.29; CH2Cl2/EtOAc, 8:2. Rf= 0.24; CH2Cl2/MeOH, 97:3. HPLC 체류 시간= 13.58 분. 화합물 10 에 대하여: Rf= 0.25; CH2Cl2/EtOAc, 8:2. Rf= 0.23; CH2Cl2/MeOH, 97:3. HPLC 체류 시간= 13.72 분.
실시예 11
4-아세트아미도-N-((2syn,3S)-2-히드록시-4-페닐-3-테트라히드로피라노-[2,3-b]테트라히드로푸란-4-일옥시카르보닐아미노)부틸-N-메틸-벤젠설폰아미드(화합물 11).
A. EtOAc(20mL)중에 용해된 4-아세트아미도-N-((2syn,3S)-3-N'-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐)부틸-N-메틸-벤젠설폰아미드(0.100g, 0.203mmol) 및 10% HCl 의 용액을 3 시간동안 교반시켰다. TLC 분석에 의해 판명하였을 때 반응은 완결된 것으로 나타났다. 그 용액을 감압하에 농축시켜서 미정제 아민-HCl 염 130mg 을 수득하였으며, 이를 CH2Cl25mL 에 취하여 후속하는 반응에 사용하였다.
B. 실시예 11A 에서 제조한 아민-HCl 염(용액 2.5mL)를 사용해서 실시예 10A 의 절차를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(0.051g).
Rf= 0.05; CH2Cl2/MeOH, 97:3. Rf= 0.47; CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 90:10:1. HPLC 체류 시간= 12.2 및 12.54 분. 구조와 일치하는1H NMR.
실시예 12
3-아미노-N-시클로헥실메틸-N-((2syn,3S)-2-히드록시-4-페닐-3-(S)-테트라히드로피라노-[2,3-b]테트라히드로푸란-4-일옥시카르보닐아미노)부틸-벤젠설폰아미드(화합물 12).
A. 3-니트로페닐 설포닐 클로라이드(0.270g, 1.22mmol) 및 고체 NaHCO3(0.140g, 1.57mmol)을 CH2Cl210mL 및 포화 수성 NaHCO310mL 에 용해된 N-(3(S)-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시-5-메틸헥실)-N-시클로헥실메틸아민(0.310g, 0.823mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후에, 그 용액을 CH2Cl2(100mL)로 희석시키고, 유기 층을 분리시켜서 MgSO4로 건조시킨 후에, 감압하에 농축시켰다. 수득한 미정제 물질을 크로마토그래피(CH2Cl2→1% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 Cbz-아민 설폰아미드(0.340g) 을 수득하였다.1H NMR 은 구조와 일치하였다.
B. CH3CN 중에 용해된 실시예 12A 에서 제조한 Cbz-아민 설폰아미드(0.340g, 0.605mmol) 및 NaI(0.400g, 2.67mmol)의 용액에 TMSCl(1.5mL, 11.8mmol)을 서서히 첨가하였다. 실온에서 8 시간동안 교반시킨 후에, 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리시키고, MgSO4로 건조시킨 후에 농축시켰다. 수득한 아민을 CH2Cl25mL 중에 취하여 후속하는 반응에 사용하였다.
C. 실시예 12B 에서 제조한 아민(용액 2.5mL)를 사용해서 실시예 10A 의 절차를 수행하여 니트로 설폰아미드(0.120g, 66%)를 제조하였다.1H NMR 은 구조와 일치하였다.
D. 실시예 12A 에서 제조한 니트로 설폰아미드(0.120g, 0.201mmol)을 사용하고 밤새 교반시켜서 실시예 7D 의 절차를 수행하여, 표제 화합물(0.029g)을 수득하였다.
Rf= 0.25; CH2Cl2/MeOH, 97:3. Rf= 0.32; CH2Cl2/EtOAc, 8:2. HPLC 체류 시간= 15.36 및 16.79 분. 구조와 일치하는1H NMR.
실시예 13
3-아미노-N-시클로펜틸메틸-N-((2syn,3S)-2-히드록시-4-페닐-3-테트라히드로피란-4-일옥시카르보닐아미노)부틸-벤젠설폰아미드(화합물 13).
A. CH2Cl25mL 중에 용해된 4-히드록시테트라히드로피란(0.500g, 49.3mmol)의 용액을 CH2Cl210mL 중에 용해된 4-니트로페닐클로로포르메이트(1.18g, 5.9mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후에, 그 혼합물을 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 크로마토그래피(CH2Cl2→10% Et2O/CH2Cl2)에 의해 정제하여, 4-니트로페닐-테트라히드로피란-4-일 카르보네이트(1.28g)을 수득하였다.1H NMR 은 구조와 일치하였다.
B. CH2Cl25mL 중에 용해된 N-시클로펜틸메틸-N-((2syn,3S)-2-히드록시-4-페닐-3-아미노부틸-3-니트로-벤젠설폰아미드 염산염(0.200g, 0.413mmol) 및 트리에틸아민(1mL, 7.17mmol)의 용액에 4-니트로페닐-테트라히드로피란-4-일 카르보네이트(0.100g, 0.374mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후에, 그 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(CH2Cl2→10% Et2O/CH2Cl2→1% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여, 니트로 설폰아미드(0.110g)을 수득하였다.1H NMR 은 구조와 일치하였다.
C. 실시예 13B 에서 제조한 니트로 설폰아미드(0.110g, 0.191mmol)을 사용해서 실시예 7D 의 절차를 수행하고, 밤새 교반시켜서 표제 화합물(0.050g, 48%)를 수득하였다.
Rf= 0.24; CH2Cl2/EtOAc, 8:2. Rf= 0.66; CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 90:10:1. HPLC 체류 시간= 13.39 분. 구조와 일치하는1H NMR.
실시예 14
3-아미노-N-((2syn,3S)-2-히드록시-4-페닐-3-테트라히드로피란-4-일옥시카르보닐아미노)부틸-N-이소부틸-벤젠설폰아미드(화합물 14).
A. N-(2syn,3S)-2-히드록시-4-페닐-3-아미노부틸-N-이소부틸-3-니트로-벤젠설폰아미드 염산염(0.190g, 0.415mmol)을 사용해서 실시예 13B 의 절차를 수행하여, 니트로 설폰아미드(0.140g)를 수득하였다.1H NMR 은 구조와 일치하였다.
B. 실시예 14A 에서 제조한 니트로 설폰아미드(0.140g, 0.254mmol)을 사용해서 실시예 7D 의 절차를 수행하고 밤새 교반시켜서 표제 화합물(0.090g)을 수득하였다.
Rf= 0.24; CH2Cl2/EtOAc, 8:2. Rf= 0.59; CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 90:10:1. HPLC 체류 시간= 12.55 분. 구조와 일치하는1H NMR.
실시예 15
상기 인용한 페닝턴 등의 문헌에 기술된 방법을 사용하여 하기 표 2 에 열거된 화합물의 HIV-1 단백분해효소에 대한 억제 상수를 측정하였다.
또한, 상기 인용된 미크 등의 문헌에 기술된 방법에 의해서 CCRM-CEM 세포에서 그 화합물들의 항비루스 효능을 측정하였다. 그 결과 또한 하기 표 2 에 나타내었다. Ki및 IC90값은 nM 단위로 표시한 것이다. ND라는 표시는 주어진 화합물을 테스트하지 않은 경우에 사용한 것이다.
화합물 번호 Ki(nM) IC90(nM)
1 0.10 5
2 0.30 ND
3 0.10 4
4 0.30 12
5 0.15 7
6 0.10 5
7 0.10 ND
8 0.10 ND
9 0.10 ND
10 0.10 ND
11 160. ND
12 1.5 ND
15 0.40 ND
16 1.5 ND
상기 표 2 를 통해 입증되는 바와 같이, 테스트한 모든 화합물은 상당한 억제 및 항-비루스 활성을 나타내었다. 또한, 이들 화합물중 몇가지는 종래 HIV 단백분해효소 억제제로서 공지된 최고 수준의 활성을 나타내었다.
이상에서는 여러 가지 구체적인 실시양태에 의거하여 본 발명을 설명하였지만, 당업자라면 본원 발명의 기본적인 구성을 변경하여 본 발명의 생성물 및 방법을 이용하는 다른 실시양태를 실시할 수 있음을 알 것이다. 그러므로, 본 발명의 보호범위는 첨부된 청구의 범위에 의해 정하여지며, 전술한 바와 같이 예시를 목적으로 게재한 구체적인 실시양태에 의해 한정되는 것은 결코 아니다.

Claims (44)

  1. 하기 화학식 I 로 표시되는 화합물:
    화학식 I
    상기 식중,
    각각의 R1은 독립적으로 -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2-, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)-, 및 -NR2-C(O)-C(O)-로 이루어진 군중에서 선택되고;
    각각의 A 는 독립적으로, 임의로 벤조기와 축합될 수 있고, 임의로 C1-C3알킬 연결기를 통해 결합될 수 있으며, 1-2개의 엔도시클릭 헤테로원자를 함유하는 5-7원 모노시클릭 헤테로사이클과 임의로 축합될 수 있는, 1-3개의 엔도시클릭 산소원자를 함유하는 5-7원의 비-방향족 모노시클릭 산소화된 헤테로사이클로 이루어진 군중에서 선택되고, 단, 테트라히드로푸란 및 테트라히드로푸로테트라히드로푸란은 제외되며;
    각각의 Het 는 독립적으로 C3-C7탄소환; C6-C10아릴; 헤테로사이클과 축합된 페닐; 및 헤테로사이클로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 상기 Het 중 임의의 부분은 옥소, -OR2, -R2, -N(R2)(R2), -NHOH, -R2OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), -S(O)2-N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2(R2), 할로, -CF3, -NO2, -R6및 -O-R6로 이루어진 군중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의 치환될 수 있으며;
    각각의 R2는 독립적으로 H, 및 R6에 의해 임의로 치환된 C1-C3알킬로 이루어진 군중에서 선택되고;
    각각의 R3는 독립적으로 H, Het, C1-C6알킬 및 C2-C6알케닐로 이루어진 군중에서 선택되고, 상기 R3중 H 를 제외한 임의의 부분은 -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Het, -CN, -SR2, -CO2R2, -NR2-C(O)-R2로 이루어진 군중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
    n 은 각각 1 또는 2 이고;
    각각의 D 및 D' 는 독립적으로 R6; -OR2, -R3, -S-R6, -O-R6및 R6중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C5알킬; -OR2, -R3, -O-R6및 R6중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C2-C4알케닐; 및 R6에 의해 임의로 치환되거나 R6와 임의로 축합될 수 있는 C3-C6탄소환으로 이루어진 군중에서 선택되며;
    각각의 E 는 독립적으로 Het; -O-Het; Het-Het; -O-R3; -NR2R3; R4및 Het 로 이루어진 군중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬; R4및 Het 로 이루어진 군중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 C2-C6알케닐; 및 5-7 원 헤테로사이클 또는 탄소환과 축합된 페닐로 이루어진 군중에서 선택되고;
    각각의 R4는 독립적으로 -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, 할로, -NR2-C(O)-R2및 -CN 으로 이루어진 군중에서 선택되고;
    각각의 R5는 H, 및 아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군중에서 선택되며;
    각각의 R6는 독립적으로, 아릴, 탄소환 및 헤테로사이클로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 상기 아릴, 탄소환 또는 헤테로사이클은 옥소, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5, -R5-OH, -CN, -CO2R5, C(O)-N-(R5)(R5), 할로 및 -CF3로 이루어진 군중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 A 가, 임의로 C1-C3알킬 연결기를 통해 결합될 수 있고, 임의로 5-6원 모노시클릭의 산소화된 헤테로사이클과 축합될 수 있는, 1-2 개의 엔도시클릭 산소원자를 함유하는 5-6 원의 비-방향족 모노시클릭 산소화된 헤테로사이클로 이루어진 군중에서 선택되는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 A 가 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디옥솔라닐메틸, 테트라히드로푸로디히드로푸라닐, 테트라히드로피라노테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라노디히드로푸라닐인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, A 가 1,3-디옥사닐인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, A 가 1,3-디옥산-5-일인 화합물.
  6. 하기 화학식 I 로 표시되는 화합물:
    화학식 I
    상기 식중,
    각각의 R1은 독립적으로 -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2-, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)-, 및 -NR2-C(O)-C(O)-로 이루어진 군중에서 선택되고;
    각각의 A 는 독립적으로, 결합 지점에서 메틸화되고, 임의로 벤조기와 축합될 수 있고, 임의로 C1-C3알킬 연결기를 통해 결합될 수 있으며, 1-2개의 엔도시클릭 헤테로원자를 함유하는 5-7원 모노시클릭 헤테로사이클과 임의로 축합될 수 있는, 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 5-7원의 모노시클릭 헤테로사이클로 이루어진 군중에서 선택되고;
    각각의 Het 는 독립적으로 C3-C7탄소환; C6-C10아릴; 헤테로사이클과 축합된 페닐; 및 헤테로사이클로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 상기 Het 중 임의의 부분은 옥소, -OR2, -R2, -N(R2)(R2), -NHOH, -R2OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), -S(O)2-N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2(R2), 할로, -CF3, -NO2, -R6및 -O-R6로 이루어진 군중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
    각각의 R2는 독립적으로 H, 및 R6에 의해 임의로 치환된 C1-C3알킬로 이루어진 군중에서 선택되고;
    각각의 R3는 독립적으로 H, Het, C1-C6알킬 및 C2-C6알케닐로 이루어진 군중에서 선택되고, 상기 R3중 H 를 제외한 임의의 부분은 -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Het, -CN, -SR2, -CO2R2, -NR2-C(O)-R2로 이루어진 군중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
    n 은 각각 1 또는 2 이고;
    각각의 D 및 D' 는 독립적으로 R6; -OR2, -R3, -S-R6, -O-R6및 R6중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C5알킬; -OR2, -R3, -O-R6및 R6중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C2-C4알케닐; 및 R6에 의해 임의로 치환되거나 R6와 임의로 축합될 수 있는 C3-C6탄소환으로 이루어진 군중에서 선택되며;
    각각의 E 는 독립적으로 Het; -O-Het; Het-Het; -O-R3; -NR2R3; R4및 Het 로 이루어진 군중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬; R4및 Het 로 이루어진 군중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 C2-C6알케닐; 및 5-7 원 헤테로사이클 또는 탄소환과 축합된 페닐로 이루어진 군중에서 선택되고;
    각각의 R4는 독립적으로 -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, 할로, -NR2-C(O)-R2및 -CN 으로 이루어진 군중에서 선택되고;
    각각의 R5는 H, 및 아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군중에서 선택되며;
    각각의 R6는 독립적으로, 아릴, 탄소환 및 헤테로사이클로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 상기 아릴, 탄소환 또는 헤테로사이클은 옥소, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5, -R5-OH, -CN, -CO2R5, C(O)-N-(R5)(R5), 할로 및 -CF3로 이루어진 군중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 A 가, 결합 지점에서 메틸화되고, 임의로 C1-C3알킬 연결기를 통해 결합될 수 있고, 임의로 5-6원의 산소화된 모노시클릭 헤테로사이클과 축합될 수 있는, 1-2개의 엔도시클릭 산소원자를 함유하는 5-6원의 비-방향족 모노시클릭 산소화된 헤테로사이클로 이루어진 군중에서 선택되는 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 A 가 3-메틸테트라히드로푸라닐, 4-메틸테트라히드로푸로테트라히드로푸라닐, 또는 5-메틸-1,3-디옥사닐인 화합물.
  9. 제 1 항 또는 제 6 항에 있어서, R1이 -O-C(O)- 또는 -C(O)-인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, R1이 -O-C(O)- 인 화합물.
  11. 제 1 항 또는 제 6 항에 있어서, D 가 C2-C5알킬, C3-C7탄소환 및 페닐로 이루어진 군중에서 선택되고 임의로 -O-R5또는 -S-페닐로 치환될 수 있는 치환체로 치환된 메틸인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, D 가 벤질, 이소부틸 및 시클로헥실메틸로 이루어진 군중에서 선택되는 화합물.
  13. 제 1 항 또는 제 6 항에 있어서, 각각의 D' 는 R6에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군중에서 선택되고;
    각각의 R6는 독립적으로 아릴, 3-6 원 탄소환 및 5-6 원 헤테로사이클로 이루어진 군중에서 선택되며, 이때 상기 아릴, 헤테로사이클 또는 탄소환은 옥소, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5, -R5-OH, -CN, -CO2R5, C(O)-N-(R5)(R5), 할로 및 -CF3로 이루어진 군중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
    각각의 R5는 독립적으로 H 및 C1-C3알킬로 이루어진 군중에서 선택되는 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서, D' 가 이소부틸, 시클로펜틸메틸 및 시클로헥실메틸로 이루어진 군중에서 선택되는 화합물.
  15. 제 1 항 또는 제 6 항에 있어서, 각각의 E 는 독립적으로 -OR2; -R2, -N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, -R2-OH, -CN,-CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), 할로 및 -CF3로 이루어진 군중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 5-7 원 헤테로사이클 또는 탄소환과 축합된 페닐이고;
    각각의 R2는 H, 및 R6에 의해 임의로 치환된 C1-C3알킬로 이루어진 군중에서 선택되며;
    각각의 R6는 독립적으로, 아릴, 3-6 원 탄소환 및 5-6 원 헤테로사이클로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 상기 아릴, 탄소환 또는 헤테로사이클은 옥소, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5, -R5-OH, -CN, -CO2R5, C(O)-N-(R5)(R5), 할로 및 -CF3로 이루어진 군중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
    각각의 R5는 독립적으로 H 및 C1-C3알킬로 이루어진 군중에서 선택되는 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, E 가 -OH, -OCH3, -NH2, -NHCOCH3, -S-CH3, 및 -CH3로 이루어진 군중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 페닐; 또는 5-6원 헤테로사이클 또는 탄소환과 축합된 페닐인 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서, E 가 메타- 또는 파라-위치에서 -NH2로 치환된 페닐인 화합물.
  18. 각각 표 1 에 제시한 바와 같은 화학식으로 표시되는, 화합물 1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12; 13 및 14 로 이루어진 군중에서 선택되는 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서, 각각 표 1 에 제시한 바와 같은 화학식으로 표시되는, 화합물 3; 4; 5; 및 6 으로 이루어진 군중에서 선택되는 화합물.
  20. 각각 표 1 에 제시한 바와 같은 화학식으로 표시되는, 화합물 15 및 16 으로 이루어진 군중에서 선택되는 화합물.
  21. 약학적 유효량의 제 1 항 또는 제 6 항에서 정의한 화합물과 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  22. 제 21 항에 있어서, 경구 투여 가능한 약학 조성물.
  23. 제 21 항에 있어서, 다른 항비루스제 및 면역조절제로 이루어진 군중에서 선택된 하나 이상의 부가의 작용제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기 다른 항비루스제 또는 작용제가 단백분해효소 억제제 또는 역전사 효소 억제제인 약학 조성물.
  25. 제 24 항에 있어서, 상기 단백분해효소 억제제(들)이 HIV 단백분해효소 억제제인 약학 조성물.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 HIV 단백분해효소 억제제(들)이 사퀴나비르(Ro 31-8959), MK 639, ABT 538(A80538), AG 1343, XM 412, XM450 및 BMS 186318 로 이루어진 군중에서 선택되는 약학 조성물.
  27. 제 24 항에 있어서, 상기 역전사 효소 억제제(들)이 누클레오시드 동족체인 약학 조성물.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 누클레오시드 동족체(들)이 지도부딘(AZT), 디데옥시시티딘(ddC), 디다노신(ddI), 스타부딘(d4T), 3TC, 935U83, 1592U89 및 524W91 로 이루어진 군중에서 선택되는 약학 조성물.
  29. 제 24 항에 있어서, 상기 역전사 효소 억제제(들)이 비-누클레오시드 동족체인 약학 조성물.
  30. 제 29 항에 있어서, 상기 비-누클레오시드 역전사 효소 억제제(들)이 델라비르딘(U90) 또는 네비라핀인 약학 조성물.
  31. 제 1 항 또는 제 6 항에서 정의한 화합물을 아스파르틸 단백분해효소와 접촉시키는 단계를 포함하여, 아스파르틸 단백분해효소의 활성을 억제하는 방법.
  32. 고체 매트릭스에 공유 결합된 제 1 항 또는 제 6 항에서 정의한 화합물을 아스파르틸 단백분해효소와 접촉시키는 단계를 포함하여, 아스파르틸 단백분해효소를 가역적으로 결합시키는 방법.
  33. 포유류의 HIV 감염증을 예방하는 방법으로서, 상기 포유류에게 약학적 유효량의 제 21 항 또는 제 22 항에서 정의한 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  34. 포유류의 HIV 감염증을 예방하는 방법으로서, 상기 포유류에게 약학적 유효량의 제 23 항에서 정의한 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  35. 포유류의 HIV 감염증을 치료하는 방법으로서, 상기 포유류에게 약학적 유효량의 제 21 항 또는 제 22 항에서 정의한 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  36. 포유류의 HIV 감염증을 치료하는 방법으로서, 상기 포유류에게 약학적 유효량의 제 23 항에서 정의한 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  37. 제 33 항 또는 제 35 항에 있어서, 포유류에게 다른 항비루스제 및 면역조절제로 이루어진 군중에서 선택된 하나 이상의 부가의 작용제를 동시에 또는 순차적으로 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  38. 제 37 항에 있어서, 상기 다른 항비루스제(들)이 단백분해효소 억제제 또는 역전사 효소 억제제인 방법.
  39. 제 38 항에 있어서, 상기 단백분해효소 억제제(들)이 HIV 단백분해효소 억제제인 방법.
  40. 제 39 항에 있어서, 상기 HIV 단백분해효소 억제제(들)이 사퀴나비르(Ro 31-8959), MK 639, ABT 538(A80538), AG 1343, XM 412, XM 450 및 BMS 186318 로 이루어진 군중에서 선택되는 방법.
  41. 제 38 항에 있어서, 상기 역전사 효소 억제제(들)이 누클레오시드 동족체인 방법.
  42. 제 41 항에 있어서, 상기 누클레오시드 동족체(들)이 지도부딘(AZT), 디데옥시시티딘(ddC), 디다노신(ddI), 스타부딘(d4T), 3TC, 935U83, 1592U89 및 524W91 로 이루어진 군중에서 선택되는 방법.
  43. 제 38 항에 있어서, 상기 역전사 효소 억제제(들)이 비-누클레오시드 동족체인 방법.
  44. 제 43 항에 있어서, 상기 비-누클레오시드 역전사 효소 억제제(들)이 델라비르딘(U90) 또는 네비라핀인 방법.
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