FI59796C - Foerfarande foer framstaellning av antiulceroesa 5-fenoxi-4-aminopyrimidiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antiulceroesa 5-fenoxi-4-aminopyrimidiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI59796C FI59796C FI2796/73A FI279673A FI59796C FI 59796 C FI59796 C FI 59796C FI 2796/73 A FI2796/73 A FI 2796/73A FI 279673 A FI279673 A FI 279673A FI 59796 C FI59796 C FI 59796C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenoxy
- solution
- phenoxypyrimidine
- preparation
- hours
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- TYGLPXDEENAEOG-UHFFFAOYSA-N 5-phenoxypyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=NC=NC=C1OC1=CC=CC=C1 TYGLPXDEENAEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- -1 substituted-amino-pyrimidines Chemical class 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 4
- WHFKYDMBUMLWDA-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC1=CC=CC=C1 WHFKYDMBUMLWDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 3
- 241001553178 Arachis glabrata Species 0.000 description 3
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 3
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- MPDLDXMWDACNHZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-phenoxypyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC=C1OC1=CC=CC=C1 MPDLDXMWDACNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRXCVXCFQYBCQL-UHFFFAOYSA-N 5-phenoxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound OC1=NC=NC=C1OC1=CC=CC=C1 PRXCVXCFQYBCQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010017865 Gastritis erosive Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229920002972 Acrylic fiber Polymers 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- NVSSKZDCIWFDJP-UHFFFAOYSA-N [Si].C=O Chemical compound [Si].C=O NVSSKZDCIWFDJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000003357 wound healing promoting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
-1 Γοΐ «« KUULUTUSjULKAISU ,. Λ Λ [Β] <11> UTLÄGGNI NGSSKRIFT 5 9796 1 C PatonUi ay :n.*;c tty 1C 10 1'θΓ _) Patent raeddelat v (51) Kv.ik?/int.a. c 07 D 239Λ7 3UOMI — FINLAND (21) P*t«nttlh*k*mu» — Pmnansttkning 2796/73 (22) Htk*ml*pllvi — Antdknlngtdag 07 «09· 73 (23) AlkupUvi — Glltightttdag 07« 09« 73
(41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offentllg 09.03.7U
Patentti- ja rekisterihallitus .... , , . ,, ,, , _ 1 (44) NihUvilulpsnen ft kuuLjulkalsun pvm. — ratent- och registerstyrelsen Antfkan utl»|d och utUkrlfMn publkerad 30.06.3l (32)(33)(31) Prydttty atuolkeua— Begird prferltet 08.09.72 USA(US) 287U23 (71) Pfizer Inc., 235 East U2nd Street, New York, N.Y., USA(US) (72) Christopher Andrew Lipinski, Waterford, Connecticut, USA(US) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä haavautumien vastaisten 5-fenoksi-U-aminopyrimidiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av antiulcerösa 5-fenoxi-U-aminopyrirnidiner
Keksinnön kohteena on analogiameneteImä uusien haavautumien vastaisten 5-fenoksi-U-aminopyrimidiinien valmistamiseksi, joiden kaava on 1°-^o) (i> NR-lR2 jossa R^ ja R2 tarkoittavat vetyatomia tai metyyliryhmää, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Krooniset maha- ja pohjukais-suolihaavat, joita kollektiivisesti kutsutaan sulatushaavautumiksi, ovat yleisesti esiintyviä vaivoja, johin on kehitetty erilaisia hoitokeinoja. Atropiinin ja muiden antikolinergisten lääkeaineiden anto taistelussa mahanesteen ylihappamuutta vastaan on tavallinen sulatushaavautuman käsittelytapa. Sellaisilla aineilla käsittely saa aikaan ei-haluttuja sivuvaikutuksia, kuten sydämen tiheälyöntisyyttä, mustuaislaajentumaa, ihon ja suun kuivumista sekä ripulia.
2 59796
Sellainen tehokas sulatus haavautumien käsittely on toivottavaa, jolla saavutetaan mahalaukkua koskeva antisekretorinen vaikutus ei-antikolinergisellä mekanismilla, jolloin vältytään antikolinergisten aineiden haitallisilta sivuvaikutuksilta.
On todettu, että kaavan (I) mukaiset 5-fenoksi-14--amino- ja substituoitu-amino-pyrimidiinit ovat tehokkaita mahahapon eritystä estäviä aineita ja siten tehokkaita haavautumalääkkeitä.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happo-additiosuoloja ovat hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, fosfaatit, nitraatit, asetaatit, propionaatit, butyraatit, sitraatit, glukonaatit, malaatit, tartraatit, bantsoaatit, sukkinaatit, maleaatit ja fumaraatit.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat kemiallisesti sukua substituoiduille pyrimidiineille, joita on kuvattu seuraavissa julkaisuissa: J. Org. Chem. 75, ^38 (1970), J. Org. Chem. 26, 2770 (1961). J. Am. Chem. Soc.73, 3753 (1951) ja Chemical Abstracts I9, 7606b.
l+-amino-U-fenoksi-pyrimidiinihydrokloridi valmistetaan seuraavan synteesin avulla: / —Λ NaOCoHc, C?HcOH / \ (O/-011 —- > Oh“¥W5-1
\_/ C1CH2C02C2H5 \ / HCO C H
- NaH 5
Ether _ H NaOC2H5 /"ΖΛ f/ \ C2H50h f- \ /C02C2H5 <- \oy°\ rs *— (oV°-cs \_f \_nh H2n-C-NH2 \_/ · CH-0Wa 0 11 s NH3
' NH
NH2-HC1 2 3 59796
Fenoksietyyliasetaatti valmistetaan J. Munch Petersonin menetelmän mukaan, Acta Chem. Scand. 5, 519 (1951)·
Etyyli-o<-fenoksi-/3-hydroksiakrylaatin natriumsuola valmistetaan T.B. Johnson'in ja H.H. Guesfin menetelmällä: Am.Chem. J. 1+2, 271 (1909). Samoin on 2-tio-U-hydroksi-5~fenoksipyrimidii’nin synteesi T.J. Johnson'in ja H.H. Guest'in menetelmä, joka on kuvattu Am. Chem. J. k2, 286 (1909). l+-hydroksi-5~fenoksi-pyrimidiinin valmistaminen suoritetaan lisäämällä märkää Raney-nikkeliä 2-tio-l+-hydroksi~5-fenoksipyrimidiinin alkaliseen liuokseen ja keittämällä palautus-jäähdyttäen noin 2 tunnin ajan. Tuote saadaan, kun suodatettu liuos tehdään happamaksi ja saostunut kiinteä aine otetaan talteen. Hydroksiyhdiste muutetaan klooriyhdisteeksi kuumentamalla lämpötilassa noin 70°C fosfori(3)oksikloridin kanssa, lisäämällä ammoniumhydroksidia, kunnes pH on noin 8 ja uuttamalla useita kertoja kloroformilla. Vakuumitislauksen avulla saadaan väritön öljy.
1+-kloori-5-fenoksipyrimidiini liuotetaan absoluuttiseen etanoliin, joka on kyllästetty ammoniakilla, ja lisätään ammoniumkloridia ja kuumennetaan ruostumattomasta teräksestä valmistetussa paineastiassa lämpötilassa noin 160°C noin 6 tunnin ajan. Etanoli poistetaan vakuumissa ja öljymäinen jäännös uutetaan eetterillä. Väkevöimällä eetteriuutos saadaan 1+-amino-5~fenoksipyrimidiini keltaisena kiinteänä aineena, joka uutetaan kuumaan etyyliasetaattiin, käsitellään aktivoidulla puuhiilellä ja suodatetaan ja jäähdytetään, jolloin saadaan valkoisia kiteitä.
Tässä kuvatut yhdisteet ovat tehokkaita haavautumalääkkeitä käytettynä joko vatsaontelon sisäisesti (intraperitoneaalisesti) tai suun kautta mahahaavaa vastaan. Nämä aineet eivät ainoastaan jouduta eläimissä sellaisten haavautumien paranemista, vaan ne myös estävät sellaisten haavautumien syntymistä ja vähentävät mahahapon määrää. Siten niiden voidaan sanoa olevan hyödyllisiä mahahaavan hoitoaineita.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja arvokkaita tuotteita voidaan käyttää yksinään tai yhdessä farmaseuttisten kantaja-aineiden kanssa, jotka valitaan käyttötavan ja normaalin farmaseuttisen käytännön perusteella. Esimerkiksi niitä voidaan käyttää suun kautta sellaisten tablettien muodossa, jotka sisältävät inerttinä kantaja-aineena esimerkiksi polyvinyylipyrrolidonia, jonkin 59796
Carbovax-tuotteen (haihtumaton kiinteä polyeteeniglykoli, joka on saatavissa Carbide and Carbon Chemicals Corporationilta), erityisesti Carbovax 6000, tärkkelystä, maitosokeria, jne·, tai kapseleina joko sellaisenaan tai sekoitettuina em. aineisiin tai niiden kaltaisiin kantaja-aineisiin. Niitä voidaan käyttää suun kautta annettuna myös eliksiireinä tai suspensioina, jotka voivat sisältää maku- tai väriaineita tai niitä voidaan antaa ruiskeina ruuansulatuskanavan ulkopuolieesti, so., esimerkiksi ruiskeina lihakseen tai ihonalaisesti. Buuansulatuskanavan ulkopuolieesti annettaessa niitä on paras käyttää steriilien liuosten muodossa, jotka voivat olla joko vesipitoisia, kuten vesiliuokset, isotooniset suolaliuokset, isotooniset dekstroosiliuok-set, Singer'in liuos, tai vedettömiä, sellaisia kuten kasvisöljyt (puuvillan siemen-, maapähkinä-, maissi- tai seeamöljyt) ja muut vedettömät väliaineet, jotka eivät häiritse valmisteen terapeuttista tehoa ja ovat myrkyttömiä käytetyissä tilavuuksissa tai suhteissa (glyseriini, propeeniglykoli, sorbitoli). Lisäksi voidaan edullisesti tehdä aineseoksia, jotka soveltuvat juuri ennen käyttöä valmistettavien liuosten valmistamiseen. Sellaiset aineseokset voivat sisältää nestemäisiä laimentaja-aineita esimerkiksi propeeniglykolia, di-etyylikarbonaattia, glyseriiniä, sorbitolia, jne. puskurointiaineita, samoinkuin paikallispuudutusaineita ja epäorgaanisia suoloja haluttujen farmakologisten ominaisuuksien aikaansaamiseksi.
Sekä suun kautta että intraperitoneaalisesti käytettäessä annostukset noin 130 mg:sta noin 300 mgJaan päivässä ovat tehokkaita. Annostus voidaan erittäin tarkan valvonnan alaisena nostaa jopa 2 g:aan päivässä. Intraperitoneaalisesti käytettäviin valmisteisiin sopiva kantaja-aine on propeeniglykoli. Suun kautta käytettäviin valmisteisiin sopiva kantaja-aine on Carbowax 6000.
Aineseokset, jotka sisältävät noin 50 $> - noin 90 $> polyvinyylipyrroli-donia tai Carbovax 6000, ovat erityisen tehokkaita suun kautta käytettäessä. Luonnollisesti voidaan käyttää myös korkeampia tai alhaisempia määriä kantaja-ainetta, mutta ei näytä olevan mitään hyötyä suurempien määrien käytöstä. Intraperitoneaalisesti käytettäessä polyvinyylipyrrolidoni-formulaatiot sus-peneoidaan kantaja-aineisiin, sellaisiin kuten vesi tai 1 $:n karboksimetyyli-selluloosaaa ja 0,1 $ Tween 80 yhdistettä (Atlas Chemical Industries Inc.:ltä saatava rasvahappojen ja sorbitolista johdettujen heksitolianhydridien osittaisten estereiden polyoksieteenieetteri) sisältävä suolaliuos. Keksinnön mukaiset vesiliukoiset tuotteet on edullista käyttää vesiliuoksina. Keksinnön mukaisten tuotteiden' tehokkuus haavautumaa parantavina aineina määritetään rasitetulla rotalla suoritettavassa kokeessa seuraavalla tavalla:
Kylmä-kiinnitys rasitettu rotta:
Irrallaan oleville naarasrotille (Charles Hiver C-D laji), jotka pai- 5 59796 navat 70-140 g annetaan lääkettä tai kantaja-ainetta (kontrollieläimet) int-raperitoneaaliseeti (suolaliuoksena, joka sisältää 1 $:n karboksimetyyliael-lulooeaa ja 0,1 fiin Tween 80 yhdistettä) tai suun kautta (vedessä) ja kolmen tunnin kuluttua niille annetaan lievä eetterinukutus ja ne kiinnitetään teipillä selinmakuuasentoon kukin omalle akryylimuovilevylleen (Plexiglass,
Rohm Haas Co.)· Herättyään nukutuksesta kiinnitetyt eläimet siirretään vaakasuoraan asentoon jääkaappiin, jota pidetään lämpötilassa 10-12°C kolmen tunnin ajan, minkä jälkeen eläimet tapetaan myrkyttämällä niska. Sitten avataan jokaisen rotan vatsa, mahanportti puristetaan yhteen, mahalaukku laajennetaan puhaltamalla suun kautta putkesta suolaliuosta, ruokatorvi puristetaan pihdeillä ja mahalaukku leikataan pois. Mahalaukut sijoitetaan 0,4 piiseen for-maldehydiliuokseen noin 30 sekunnin ajaksi ulkopinnan kovettaisiseksi ja tutkimuksen helpottamiseksi. Sitten mahalaukut leikataan isoa kaarrosta pitkin ja tutkitaan rauhasosan (takamahalaukku) viottuminen. Todetaan erosioiden määrä niiden vaikeusaste ja mahalaukun väri. Kontrolliryhmän mahaerosioiden keskimääräisen lukumäärän ja kunkin lääkeaineella käsitellyn ryhmän mahaerosioiden keskimääräisen lukumäärän vertailemiseen käytetään Mann-Vhitney-Vilcoxon asteikkosummakoetta, jotta saataisiin tietää ovatko eri ryhmät statistisesti erilaisia, (hixon et ai, "Introduction to Statistical Analysis", kolmas painos, McGraw-Hill Book Company, Hew Tork, sivut 344-347, 1969). Lääkeaineen tehoa rottien, joiden mahanportti on sidottu (pylorusligated) (so., Shay) mahahappomäärään määritetään seuraavalla tavalla: Shay rotta: 48 tuntia ennen leikkausta naaras rotat (Vharles River C-3) laji, 100-140 g) suljetaan yksitellen häkkeihin ilman normaalia ruokaa. Jokaiselle eläimelle annetaan kaksi sokeripalaa ja vettä mielin määrin (ad libitum) mahalaukun tyhjenemisen edistämiseksi. Lääkettä tai kantaja-ainetta annetaan intraperi-toneaalisesti ja kolmen tunnin kuluttua ne nilkutetaan eetterillä ja mahat leikataan auki ja avataan pitkin valkoista jännesaumaa (linea alba). Kun mahalaukku on puhaltamalla laajennettu ja mahanportti sidottu, aukaisukohta suljetaan ja eläimet palautetaan häkkeihinsä ja niiden tajunnan annetaan palautua. Kolmen tunnin kuluttua eläimet tapetaan niskannyrjäytyksellä, mahat avataan uudelleen, etäisempi ruokatorvi kiinnitetään pihdillä ja mahalaukku poistetaan. Mahalaukku leikataan auki ja sisältö huuhdellaan koelasiin 1 ml:11a deionisoitua vettä. Mahanesteen tilavuus todetaan ja sentrifugoidaan. Erityisen likaiset kiinteiden aineiden määrä yli 0,5 ml tai veriset näytteet poistetaan. Mahahapon happamuus määritetään titraamalla 1 ml mahahappoa standardi HaOH liuoksella (0,1 normaalinen) käyttäen fenoftaleiinia indikaattorina ja lasketaan koko happomäärä ( p.eqH+/lOO g ruumiin painoa/3 tuntia).
6 59796 "Sokeaa koetta" käytetään kontrolli- ja koeryhmien keskiarvojen vertailemiseen. (Dixon et ai, Technometries, X, 63-98, 1968)."Sokeaa koetta" käytetään kontrolli- ja koeryhmien keskiarvojen vertailemiseen. (Dixon et ai, Technometrics, X, 83-98, 1968).
Esimerkki I
Fenoksietyyliasetaatin valmistaminen.
Suspensioon, jossa oli I36 g natriumetoksidia (2,0 moolia) 1300 ml:ssa absoluuttista etanolia, lisättiin 188 g (2,0 moolia) fenolia ja sitten tipottain 243 g (2,0 moolia) etyyliklooriasetaattia. Seosta kuumennettiin palautustielaten 18 tunnin ajan, jona aikana liuoksesta saostui natriumklo-ridi. Beaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, liukenemattomat aineet suodatettiin pois ja suodos väkevöitiin vakuumissa kullanruskeaksi öljyksi. Suodattimelle jäänyt kakku pestiin eetterillä ja eetteriliuos väkevöitiin höyryhauteella öljyksi, öljyt yhdistettiin ja tislattiin, jolloin saatiin 283 g (78 i>) väritöntä öljyä, kiehumapiate (kp.) 100°/4 mm, kirj. kp. 250°/ 760 mm.
Etyyli-a-fenoksi-P-hydroksiakrylaatin natriumsuolan valmistaminen.
Suspensioon, jossa oli 48 g NaH (37 Toisena öljysuspensiona - 1,1 moolia) 300 ml:ssa vedetöntä eetteriä jäähdytettynä lämpötilaan 8° -10°C, lisättiin tipottain liuos, jossa oli 74 g (l,0 moolia) etyyliformiaattia, 180 g (1,80 moolia) fenoksietyyliasetaattia ja 100 ml vedetöntä eetteriä. Lisäämisen ajan pidettiin lämpötila arvossa 8° - 10°C jäähdyttämällä seosta jäähauteella. Kun lisääminen oli suoritettu loppuun, liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,3 tunnin ajan, minä aikana liuoksesta kiteytyi tuote paksuna lietteenä. Suspensio suodatettiin BUchner-suppilossa ja pestiin hyvin heksaani-eetterillä (4:1) ja kuivattiin uunissa, jolloin saatiin 112 g (49 i) amorfista valkeaa kiinteää ainetta, joka oli sopiva käytettäväksi synteesin seuraavassa reaktio-vaiheessa.
2-1io-4-hydroksi-5-fenoksipyrimidi inin valmi s taminen
Suspensioon, jossa oli 34*0 g natriumetoksidia (0,3 moolia) 600 ml:ssa absoluuttista etanolia, lisättiin 56,0 g (0,25 moolia) etyyli-a-fenoksi-p-hydroksiakrylaatin natriumsuolaa ja 38,0 g (0,5 moolia) tioureaa. Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautustielaten 3 tunnin ajan. Kolmasosa etanoli-liuottimen tilavuudesta poistettiin tislaamalla ja liuos lisättiin hitaasti jääpitoiseen etikkahappoliuokseeri, jolloin saostui kiinteä valkoinen aine, joka koottiin suodattamalla vakuumissa ja kuivattiin uunissa, jolloin saatiin 44,0 g (80 ia) tuotetta, jonka sulamispiste (sp.) oli 250°-253°C» kirjall. sp. 253°-254°C.
7 59796 4-hydroksi-5-fenoksipyrimidiInin valmistaminen
Liuokseen, jossa oli 22,0 g (0,55 moolia) natriumhydroksidia 700 ml:ssa vettä, liuotettiin 121 g (0,55 moolia) 2-tio-4-hydroksi-5-fenoksipyrimidii-niä. Liuokseen, jota samalla sekoitettiin, lisättiin hitaasti 1 250 g märkää Baney-nikkeliä sellaisella nopeudella, että muodostunut vaahtoaminen voitiin pitää valvonnan alaisena. Seosta sekoitettiin hyvin ja sitä kuumennettiin palautustislaten 2 tunnin ajan. Suspensio suodatettiin pitäen sitä edelleen kuumana ja Baney-nikkelijäännös pestiin 1,5 litralla kiehuvaa vettä pitäen jatkuvasti huolta siitä, että katalyytti pysyi märkänä. Yhdistetyt vesiliuokset väkevöitiin 700 ml:aan ja tehtiin happameksl etikkahapolla, jolloin saostui valkoinen kiinteä aine. Tämä koottiin suodattamalla ja kuivattiin uunissa, jolloin saatiin 85,5 g (82,5 #) ainetta, jonka sp. oli 186°-188°C.
Analyysi: Teoreettiset arvot: C 65,82; H 4,28; N 14,89
Todetut arvot: C 65,62; H 4,51$ N 14,90.
4-kloori-5-fenoksipyrimidiinin valmistaminen.
500 ml:aan fosfori(5)oksikloridia lisättiin 85,5 S (0,455 moolia) 4- hydroksi-5-fenoksipyrimidiiniä ja suspensiota kuumennettiin lämpötilassa 70°C öljyhauteella. 1 tunnin kuluttua reaktioseos tuli homogeeniseksi ja kun kokonaispelkistysaika oli 1,5 tuntia, fosforioksikloridin suuri määrä poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös lisättiin hitaasti jääveteen, jota samalla sekoitettiin voimakkaasti, ja jäännöshappo neutraloitiin varovasti ammoniumhydroksidilla pH arvoon 8 ja uutettiin 5 x 700 ml:11a kloroformia. Kloroformiuutteet kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin yläpuolella, suodatettiin ja väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin 85,7 g (90 fo) mustaa öljyä. Väritön öljy saatiin haihdutustislaamalla tämä aine lämpötilassa 150°C (0,1 mm).
Analyysi: Teoreettiset arvot: C 58,12; Ξ 5,42; N 15,56; Cl 17,16
Todetut arvot: C 57,82; H 5,54$ N 15,71$ Cl 17,25.
4-amino-5-fenoksipyrimidiinin valmistaminen.
Liuokseen, jossa oli 125 ml absoluuttista, ammoniakilla kyllästettyä etanolia, lisättiin 2,0 g ammoniumkloridia ja 25,7 g (0,124 moolia) 4-kloori- 5- fenoksipyrimidiiniä ja seosta kuumennettiin 250 ml:n ruostumattomasta teräksestä valmistetussa paineastiassa lämpötilassa 160°C 6 tunnin ajan.
Astia jäähdytettiin ja sisältö kaadettiin 1000 ml:n kolviin. Beaktioastia huuhdeltiin 4 x 100 ml:11a kiehuvaa etanolia ja yhdistetyt etanoliliuokset haihdutettiin öljymäiseksi seokseksi pyörivässä haihduttimessa. Jäännökset uutettiin 4 x 150 ml:11a eetteriä ja eetteriliuos väkevöitiin höyryhauteella, kunnes alkoi saostua kiinteä aine. Jäähdytettäessä saatiin keltainen kiinteä 8 59796 aine, joka koottiin suodattamalla vakuumissa. Kiinteä aine uutettiin kuumaan etyyliasetaattiin ja sitä käsiteltiin aktivoidulla puuhiilellä, suodatettiin ja väkevöitiin höyryhauteelia. Kun lisättiin varovasti heksaania ja jäähdytettiin saatiin 15>3 g (66 %) valkoisia kiteitä, joiden sp. oli 118-120°C.
Analyysi: Teoreettiset arvot: C 6*+,l6; H *+,85; N 22,*+5
Todetut arvot: C 6*+,21; H 5,02; K 22,61.
U-amino^-fenoksipyrimidiini-hydrokloridin valmistaminen.
Liuokseen, jossa oli 15)3 g (0,082 moolia) *+-amino-5-fenoksipyrimidiiniä 100 ml:ssa 5 $:sta metanoli-etyyliasetaattia, lisättiin hitaasti etyyliasetaatti-liuos, joka oli kyllästetty HCl-kaasulla. Kirkasta liuosta kuumennettiin höyry-hauteella metanolin poistamiseksi, kunnes liuos tuli hiukan sameaksi. Jäähdytettäessä saatiin 10,2 g (55 %) valkoisia kiteitä, joiden sp. oli 220°-221°C. Analyysi: Teoreettiset arvot: C 53,70; H *+,51; N 18,78
Todetut arvot: C 53,77; H *+,57; N 18,*+Ö.
Titraus 50 % etanoli - 50 % vettä antoi pK = *+,1. Infrapunaspektri osoit- 8.
taa, että hydrokloridisuola on rengasproptonoitu. Yhdisteen liukoisuus veteen on > 20 mg/ml.
Taulukko I
Haavautuman vastainen aktiviteetti stressatuilla rotilla suoritetussa kokeessa z X Y Z Lääkkeenanto- Annostus Vaurioitumisen tapa mg/kg aleneminen % H H NH2.HC1 P.O. 100 50 H H nh.ch3 I.P. 100 80 h h n(ch3)2 I.P. 100 60 H H NHg.HCl P.O. 10 35 59796 9
Taulukko II
Hapon erittymistä vastustava teho X Y Z Lääkkeenänio- Annostus Hapon erittymisen tapa mg/kg estäminen %
H H NHg.HCl I.V. 25 TO
Cl H NH2 I.V. 25 59 H 2-C1 NH2 I.V. 25 11 F H NH2 I.V. 12,5 29 CH3 H NH2 I.V. 12,5 3b H H NH.CH3 I.V. 25 80 H H N(CH3)2 I.V. 25 60 P.O. suun kautta I.P. intraperitoneaalisesti I.V. laskimon sisäisesti
Claims (1)
10 59796 Patenttivaatimus : Menetelmä haavautumien vastaisten 5~fenoksi-U-amino-pyrimidiinien valmistamiseksi, joiden kaava on MB jossa R1 ja R2 tarkoittavat vetyatomia tai metyyliryhmää, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on <QK N-' \-N CI saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R1\ NH (III) *2 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US287423A US3862190A (en) | 1972-09-08 | 1972-09-08 | 5-(unsubstituted and substituted phenoxy)-4-amino pyrimidines |
| US28742372 | 1972-09-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI59796B FI59796B (fi) | 1981-06-30 |
| FI59796C true FI59796C (fi) | 1981-10-12 |
Family
ID=23102839
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI2796/73A FI59796C (fi) | 1972-09-08 | 1973-09-07 | Foerfarande foer framstaellning av antiulceroesa 5-fenoxi-4-aminopyrimidiner |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3862190A (fi) |
| JP (1) | JPS5543463B2 (fi) |
| AR (1) | AR202106A1 (fi) |
| AU (1) | AU471279B2 (fi) |
| BE (1) | BE804414A (fi) |
| CA (1) | CA996116A (fi) |
| CH (1) | CH581121A5 (fi) |
| DE (1) | DE2344611A1 (fi) |
| ES (1) | ES418567A1 (fi) |
| FI (1) | FI59796C (fi) |
| FR (1) | FR2198753B1 (fi) |
| GB (1) | GB1434805A (fi) |
| NL (1) | NL7312270A (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3941889A (en) * | 1972-09-08 | 1976-03-02 | Pfizer Inc. | 5-(Substituted phenoxy)-4-amino pyrimidines as anti-ulcer agents |
| JPS57164686U (fi) * | 1981-04-11 | 1982-10-16 | ||
| JPS6197973U (fi) * | 1984-12-03 | 1986-06-23 | ||
| JPS63135868U (fi) * | 1987-02-26 | 1988-09-06 | ||
| WO1998014430A1 (en) * | 1996-10-02 | 1998-04-09 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Pyrimidine derivatives |
| US6440965B1 (en) | 1997-10-15 | 2002-08-27 | Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system |
| US6583148B1 (en) * | 1999-04-08 | 2003-06-24 | Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. | Neurotrophic substituted pyrimidines |
| JP5154728B2 (ja) * | 2000-07-24 | 2013-02-27 | クレニツキー・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 神経栄養活性を有する置換５−アルキニルピリミジン |
| AU2011345832B2 (en) | 2010-12-24 | 2016-05-19 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Benzyloxypyrimidine derivative, agricultural/horticultural insecticide comprising derivative and method for using same |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB886693A (en) * | 1959-03-04 | 1962-01-10 | Ici Ltd | Heterocyclic compounds |
-
1972
- 1972-09-08 US US287423A patent/US3862190A/en not_active Expired - Lifetime
-
1973
- 1973-08-29 CA CA179,926A patent/CA996116A/en not_active Expired
- 1973-08-31 GB GB4121973A patent/GB1434805A/en not_active Expired
- 1973-09-04 BE BE1005334A patent/BE804414A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-09-05 DE DE19732344611 patent/DE2344611A1/de not_active Withdrawn
- 1973-09-05 AU AU60031/73A patent/AU471279B2/en not_active Expired
- 1973-09-05 CH CH1276273A patent/CH581121A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-09-06 NL NL7312270A patent/NL7312270A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-09-07 AR AR249980A patent/AR202106A1/es active
- 1973-09-07 ES ES418567A patent/ES418567A1/es not_active Expired
- 1973-09-07 FR FR7332346A patent/FR2198753B1/fr not_active Expired
- 1973-09-07 FI FI2796/73A patent/FI59796C/fi active
- 1973-09-08 JP JP10158973A patent/JPS5543463B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2198753A1 (fi) | 1974-04-05 |
| FI59796B (fi) | 1981-06-30 |
| DE2344611A1 (de) | 1974-03-14 |
| GB1434805A (en) | 1976-05-05 |
| AU471279B2 (en) | 1976-04-15 |
| CA996116A (en) | 1976-08-31 |
| CH581121A5 (fi) | 1976-10-29 |
| JPS4992080A (fi) | 1974-09-03 |
| NL7312270A (fi) | 1974-03-12 |
| ES418567A1 (es) | 1976-08-01 |
| AU6003173A (en) | 1975-03-06 |
| BE804414A (fr) | 1974-03-04 |
| JPS5543463B2 (fi) | 1980-11-06 |
| AR202106A1 (es) | 1975-05-15 |
| US3862190A (en) | 1975-01-21 |
| FR2198753B1 (fi) | 1976-09-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI73433C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla imidazo/1,2-a/pyraziner. | |
| SU1349700A3 (ru) | Способ получени (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо-/2,1- @ /хиназолинил)оксиалкиламидов,их оптических изомеров или фармакологически приемлемых солей с кислотами | |
| SU1375127A3 (ru) | Способ получени производных 1,2-диаминоциклобутен-3,4-диона или их хлоргидратов | |
| KR960007524B1 (ko) | 치환된 이미다졸릴-알킬-피페라진 및 -디아제핀 유도체 | |
| SU1400508A3 (ru) | Способ получени производных арилтиазолов | |
| US4616025A (en) | Thiazolidine derivatives, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| RS50145B (sr) | Tetrahidropiridoetri | |
| CZ281868B6 (cs) | Bis-naftalimidy, způsob jejich výroby a farmaceut ické přípravky na jejich bázi | |
| FI59796C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiulceroesa 5-fenoxi-4-aminopyrimidiner | |
| US4968701A (en) | 4-Quinoline carboxylic acid derivatives useful as immunosuppressive agents | |
| EP0218027A1 (en) | Novel guanidinomethylbenzoic acid derivatives | |
| SU1574177A3 (ru) | Способ получени производных 4,5-дигидрооксазолов | |
| US4180588A (en) | Immunosuppressant | |
| SU1657057A3 (ru) | Способ получени имидазолпроизводных или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами | |
| RU2039051C1 (ru) | Производные триазолилгидразида и их фармацевтически пригодные соли | |
| US4939164A (en) | Strontium salt | |
| US5488110A (en) | Highly water soluble bis-naphthalimides useful as anticancer agents | |
| US4515806A (en) | Furan derivatives and addition salts thereof pharmaceutical compositions and the therapeutical applications thereof | |
| CA2204007A1 (en) | Remedy for diseases caused by infection with helicobacter | |
| FI68220B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar n-(1-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoxi-5-metylsulfamoylbensamid | |
| US3941889A (en) | 5-(Substituted phenoxy)-4-amino pyrimidines as anti-ulcer agents | |
| SK695188A3 (en) | Enolether amide 1,1-dioxo-6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-n-(2- -pyridyl)-2h-thieno (2,3-e)-1,2-thiazine-3-carboxylic acid, method of its production and pharmaceutical agent | |
| SU791241A3 (ru) | Способ получени производных 4,5,6,7-тетрагидроимидазо 4,5-с пиридина | |
| JPH0114235B2 (fi) | ||
| SU1001855A3 (ru) | Способ получени 2-замещенных-1н-фенантро[9,10- @ ]имидазолов или их солей |