BE564105A

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Publication number: BE564105A
Authority: BE

Description


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 EMI1.1 
 

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   La présente invention concerne de nouvelles composi- tions de matière,   un   procédé pour préparer ces compositions      et un procédé pour les appliquer. En particulier l'invention      vise de nouvelles compositions possédant une activité sédati- ve et hypotensive et qui sont généralement intéressantes pour soulager la tension nerveuse et l'anxiété chez l'homme. 



   Les composés de l'invention peuvent être représentés   par la formule générale suivante :   
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Dans cette formule X représente de l'hydrogène, un halogène, ou un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkoxy inférieur; R et R5 représentent des Groupes alkyle inférieurs; 

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 de l'hydrogène ou le groupe -CONH2 à la condition que, lors- que R représente le groupe   -CONH,   R5 représente de l'hydro- gène et réciproquement; R1' R2' R3 et R4 représent,ent de l'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs. L'invention vise également les sels solubles dans l'eau non toxiques de ces composes. 



   Les   différents composés   de l'invention seront mieux compris en utilisant le schéma du noyau 1,5-benzodiazépine de formule : 
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Comme source de matière pour la synthèse des composés intermédiaires utilisés dans la présente invention, on peut avoir recours à l'o-phénylènemdiamene. L'application de la 1,3-dichloropropanone avec l'o-phénylènediamins donne un groupe céto en position 3 sur le noyau indiqué ci-dessus, qui peut ensuite être réduit en groupe méthylène. On peut réaliser une addition similaire à la molécule de l'o-phénylè- nediamine en utilisant le 1,3-dichloropropane. En faisant réagir l'o-phéylènediamine avec l'acide non saturé approprié on peut faire varier les groupes alkyle en position 4. Avec l'acide orotonique, par exemple, on obtient la 2-oxo-4-méthyl- 1,5-benzo-2,3,4,5,-tétrahydrodiazépines.

   On fait alors réagir le composé oxo avec la nitrourée pour additionner le groupe   carbamyle   et le groupe céto est ensuite facilement réduit en groupe méthylène pour donner le produit final désiré. Si on le désire, le composé oxo peut être réduit pour former la   tétrahydrodiazépine   et ce composé peut être mis en réaction avec la nitrourée ou le chlorhydrate de la tétrahydrodiazé- pine formée et mis en réaction aveo un cyanate tel que le cyanate de potassium pour donner le produit final désiré. 



  Si le composé à obtenir ne doit pas comporter un groupe 

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   -CONE-,   sur   l'un   des atomes d'azote, on omet alors le stade de la réaction avec la nitrourée bien entendu. 



   Ces réactions sont décrites plus en détail ci-après en se référant aux exemples illustratifs suivants. 
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  Exemple 1 - 2-méthl-lp5-benzo-2,3,4,tétra.Y,Ydrodiazépine 
On prépare, conformément au,.procédé décrit par Ried et Urlass, ,tans Ber., 86, 1101 (1953), le produit intermé- 
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 diaire, à savoir la 2-oxo-4--méthyl-l,5-benzo-2,3,4-,5-tétra- hydrodiazépine. 



   On place dans un appareil Soxhlet en verre fritté 
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 44 g. de 2-oxo-q.-méthyl-1,5-benzo-2,3,4,5-tétrahydrodia.zépine et on les extrait avec 500 ml. de   tétrahydrofurane   sec conte- nant 19 g. d'hydrure de lithium-aluminium,   L'extraction,   est terminée en une heure et on-poursuit le reflux pendant une heure de plus. On ajoute de l'acétate d'éthyle pour décompo- ser l'excès   d'hydrure.   On rend le mélange formtement alcalin au moyen d'hydroxyde de sodium à   10 %   et on sépare la matière organique de l'hydroxyde d'aluminium précipité et de l'eau. 
 EMI4.4 
 



  On élimine le tétrahydrofurane par distillation sous pression réduite et on extrait le ré,sidu au moyen d'éther. La solu- tion éthérée est lavée au moyen d'hydroxyde de sodium   dilué,   puis à l'eau et on la sèche sur du carbonate de potassium anhydre. 
 EMI4.5 
 



  L'addition de gaz ehlorhydrique éthéré précipite le   dichlorhydrate,   On dissout ce dernier dans de l'eau, on le carbonate et on le rend basique au moyen d'ammoniaque, La 
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 2-méthyl-1, 5-benzo-2, 3 a 4 a5-tétxahYdrodia,zépine qui précipite pèse 33 g. On fait cristalliser ce composé au sein de "Skel- lysolve B" (éther de   pétrole,de point   d'ébullition compris entre 60 et 90 C) sous forme de paillettes incolores fondant entre 100 et   102 0.   Le pourcentage d'azote trouvé est de 
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 17,05 %; calculé pour (310H14N'2, l'j, 38 i . 



   On convertit la base libre en dichlorhydrate par traitement avec du gaz chlorhydrique éthéré. On fait cristal- 

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 liser le dichlorhydrate au sein   d'éthanol   sous forme de cris- taux incolores fondant entre   221-223 0   avec décomposition. pourcentage d'azote   trouve ! 11,74.   %; calculé pour C10H16N2C12'   11,91   %. 



   On fait varier les substituants en positions 2 et   4   en choisissant une   B-dicétone   appropriée. Par hydrogénation du produit de la réaotion de l'o-phénylènediamine et de la 1,3-cyclohexanedione on obtient le dérivé   2,4-endpropylène.   



  Avec   l'acétylaoétone,   on obtient un élément substitué 2,4- diméthyle du groupe,- comme indiqué dans l'exemple suivant. 



    Exemple II -   2,4-diméthyl-1,5-benzo-2,3,4,5-tétrahydrodiazé- pine. 



   On fait réagir 16,7 g.   d'acétylaoétone   avec 18,1 g. d'oc-phénylènediamine, suivant le procédé décrit par Thiele-      et Steimmig, dans Ber., 40,955 (1907), pour obtenir un pro- duit intermédiaire non saturé. Le chlorhydrate de ce produit intermédiaire est dissous dans de l'alcool à 95% et on le réduit sous une pression initiale d'hydrogène de 4 atmosphè- res en utilisant de l'oxyde de platine comme catalyseur. On élimine le catalyseur par filtration et on chasse l'alcool' sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'alcool isopropylique, on le carbonate, le filtre et le refroidit. 



  Le produit se sépare sous forme de cristaux jaune pâle fon- dant entre 234 et   236 C   avec décomposition. pourcentage d'a- zote trouvé, 12,99   %; calculé   pour C11H16N2.HC1,   13,17   %. 



  Pourcentage   de 01   trouvé, 16,32; calculé pour C11H16N2.HC1, 16,67 5. 



   On peut préparer les diamides en faisant réagir 1'o-   ph6nylùnediamine   avec un ester malonique ou avec un ester malonique mono- ou di- substitué. Avec un ester malonique non substitué, le produit de la réaction, lorsqu'on le réduit donne la 1,5-benzo-2,3,4,5-tétrahydrodiezépine. En utilisant des esters maloniques mono- ou di- substitués, l'un des grou- 

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 pes R2 ou R3 ou les deux groupes R2 et R3' comme substituants alkyle sont introduits dans la formule générale donnée ci- dessus. 



   De même, lorsque l'on fait réagir l'o-phénylènediamine avec l'ester mésoxalique, on obtient une   oétodiamide   avec le groupe 3-oéto qui est de préférence réduit en groupe mé- thylène, une autre réduction analogie réduisant les groupes céto aux positions 2 et 4. 



  Exemple III - Préparation du dichlorhydrate de 1,5-benzo- 
2,3,4,5-tétrahydrodiazépine. 



   On traite 288 g. d'o-phénylènediamine dans 670   ml.   de pyridine avec 1013 g. de chlorure de p-toluènesulfonyla en dissolution dans 1333 ml. de pyridine à un débit tel que la température soit maintenue à 60 - 65 C. On porte alors au reflux, pendant une heure, le mélange réactionnel.   Apres   avoir laissé reposer pendant 16 heures à la température am- biante le mélange réactionnel, on le verse dans   9340   ml. d'acide chlorhydrique à 15   %. Le   solide granulaire qui se sépare est filtré et séché. La cristallisation au sein d'aci- de acétique glacial donne 960 g. de N,N'-bis-p-toluèneslufo- nyl-o-phénylènediamine, de point de fusion compris entre 206 et   208 0.   



   On .dissout dans   2400   ml. d'alcool n-butylique bouil- lant, 34,5 g. de sodium métallique, A cette solution, on ajoute 306 g. de la sulfonamide ci-dessus, en l'espace de 2 heures. L'addition terminée, on porte le mélange au reflux pendant une heure, on ajoute 227 g. de   dibromure   de trimé- thylène, et l'on porte le mélange au reflux pendant une   heure}   On filtre le produit solide blanc, le lave au moyen d'hydro- xyde de sodium à 3 % puis à l'eau chaude et on le   sèche.   On obtient un rendement de 300 g. de 1,5-di-p-toluenesulfonyl- 1,5-benzo-tétrahydrodiazépine, ayant un point de fusion de 200 à 202 0. 

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   On ajoute le produit ci-dessus à 2000 g. d'acide sulfurique à 70 % et on ajoute 30 ml. d'eau que l'on a satu- rée au moyen de SO2' puis on chauffe le mélange au reflux. 



  On ajoute une quantité supplémentaire de 200 g. de la   sulfo-   namide-o-diazépine décrite ci-dessus, avec une quantité sup- plémentaire de 20 ml. d'eau que l'on a saturée au moyen de SO2 On poursuit le reflux pendant quatre heures et demie. 



  On'rend le mélange réaotionnel filtré alcalin par l'addition d'hydroxyde de sodium en paillettes (1200 g.). On extrait   l'amine\solide   qui se sépare au moyen d'éther, on la sèche sur du carbonate de potassium et on la soumet à la distilla- 
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 tion. On obtient 145 g. de 1,5-benzo-2,3,4,5-tétiahyàroàïazé- pine, de point d'ébullition compris entre 116 et 117 C sous 0,2 mm de pression. On traite la base libre dissoute dans- 500 ml. de méthanol chaud au moyen d'acide chlorhydrique méthanolique.

   On fait recristalliser le dichlorhydrate soli- de qui se sépare au sein de méthanol, ce qui donne 196 g. du dichlorhydrate pur de point de fusion compris entre 223 et   225 C.   Pourcentage de ohlore trouvé :31,86, calculé pour 
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 C9Hi4Gl2N2o 32,07 9 xemple IV - l-carbavl-4-méthyl-l,5-benzo-2,3,4,5-tétrahy- drodiazépine. 



  On traite, au moyen de   115,6   g. de nitrourée ajoutée 
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 en une portion, 162,2 g. de 2-néthyl-1,5-benzo-2,3,4,5-tétra- hydrodiazépine dans 500 ml. d'isopropanol. On chauffe le mé- lange jusqu'à ce que la réaction commence et on chauffe de façon intermittente par la suite de manière à maintenir la réaction à un niveau tel qu'un dégagement abondant d'azote se produise. Au bout d'environ une heure, la réaction sponta- née est terminée et on chauffe le mélange sous un reflux   mode'   ré pendant 15 minutes. On ajoute suffisamment d'isopropanol pour que la matière solide se dissolve complètement dans le mélange chaud. On clarifie la solution rouge foncé au moyen de carbone décolorant. On la concentre jusqu'à 500 ml. et   on'   

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 la laisse cristalliser.

   Le produit brut pèse 153 g.. ce qui correspond à un rendement de 75 % et son point de fusion est compris entre 115 et   165 C.   



   On le dissout dans du méthanol chaud, on le carbonate et on le traite au moyen d'un excès d'acide chlorhydrique 
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 méthanclique. On concentre la solution en la faisant bouillir et on ajoute de l'isopropanol de temps en temps jusqu'à ce que la cristallisation commence. On obtient 159 g. de   chlo-   rhydrate cristallin fondant à   223 0.   Pourcentage trouvé en 
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 01, 14,73 %; calculé pour GilH16GlN0, 14,67 %. 



  Exemple V - 1,5--dicarbam.yl-2-méthyl-1.5 benzo-2,,°,-t,étra.= hydrodiazépine. 



  On dissout dans 200 m3.e de mé-4)%anoi chaud 32,,4 g. de   2-méthyl-l,5-benzo-2,3,4,5-tétrahydrodiazépine   et on ajoute 52,5 g. de nitrourée'. On chauffe le mélange de temps en temps, chaque fais que la réaction exothermique se ralentit. Au bout de 9Q minutes, toute la nitrourée est dissoute. On porte la solution au reflux pendant 15 minutes, on la carbonate et on élimine le solvant sous vide. On dissout le résidu siru- peux dans de l'acétonitrile chaud et on filtre pour éliminer les traces de matières solides insolubles. Les cristaux blancs qui se séparent par refroidissement pèsent 23,2 g et fondent entre 219 et   220 G.   Une recristallisation dans de 
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 l'eau élève le point de fusion à 227-228 0.

   Pourcentage d'a- zote trouvé 22,58; calculé pour C12H16N402, 22,57 % 
On peut également isoler cette matière à partir du filtrat provenant de la purification du composé de l'exemple I ci-dessus. 
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  Exemple VI - 1-earbam.yl-2-méthyl-l,b-benzo-2,3,4ztétra.lY- drodiazépine. 



  A. On chauffe à 70 0 pendant 3 heures un mélange de 
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 2-néthyl-4-oxo-1,5-benzo-2 ,j,4,5-tétrahydroàiazép ine, (35,2gaz 0,2   mole),   25,2 g. (0,24 mole) de nitrourée et 150 ml. d'é- 

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 thanol absolu. La. plus grande partie de: 1a mL\..tiè.l?e solide se &iS8QUt et. la, czïistallisation commence et les: c1saux commen- cent à se s:éparer de la l5.o1u:t.:kon.. On chauffé ens.ua,e le mélan- ge   au.     reflua:'pendant     qu'aire   heures:. Aprés un refroidissement complet, on recueille les cristaux,,, les lave au moyen   d'étha-   nol absolu froid et les sèche. Les cristaux blancs (28,3 g.,   65 %)   fondent entre 244 et   245 G.   Analyse t calculé pour 
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 CllHl3N302= N,. 19,17 %.

   Trouvé N, l8s9 %. 



   B.. '*On agite une suspension d'hydrure de lithium- aluminium (11,4 g., 0,3 mole) dans du. tétrahydrofurane (250 ml), tout en ajoutant par portion en l'espace de 30 minutes 
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 de la 1-caibamyl-2-wéthyl-4-oxo-1,5-benzo-2,3,4,5-tétrahyàio- diazépine (43,8 g.,   0,2   mole). Après agitation pendant 30 mi- nutes de plus à la température ambiante, on dilue le mélange épais au moyen d'une quantité supplémentaire de 100 ml.   de.   tétrahydrofurane et on chauffe sous un reflux modéré pendant une heure. On refroidit le mélange à la température ambiante et on ajoute 12 ml. d'eau avec précaution, puis on ajoute 9 ml. d'hydroxyde de sodium à 20 %, addition suivie de l'addi tion de 42 ml. d'eau. On élimine les sels par filtration et      on lave à l'eau.

   On sèche les filtrats et les eaux de lavage combinés sur du sulfate de magnésium et on chasse le solvant par distillation. On chauffe le résidu' jusqu'à l'ébullition avec 200 ml. de benzène et on recueille les cristaux qui ne se dissolvent pas, on les lave à l'eau et on les seche. Le 
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 produit (22,4 g., 55 /) fond entre 191  et 192ex. uialyse : calculé pour CllH15N30 : N (basique), 6,82 ,. Trouvé : 1 (basique), 6,82 %. 
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  Variante du procédé pour la préparation de la 1-carbaMI-2- méth 1-1 -benzo-2 ' --tétrrl crodia.zé ine. 



  7: ) 1--benz,yl-4-méth.yl-1,5 l5mo-2 , 3, 9 hté'ra.lydrodir- zépine. On chauffe au reflux pendant deux heures, 60 g. (0,37 mole) de 2-métlJyl-l.,5-benz9-2,3,4,5-tétrahydrodiazépine, 

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 (47 g., 0,37 mole) de chlorure de benzyle et 500 ml. d'éthanol absolu.. Au bout de 16 heures de repos, on chasse l'alcool par distillation et on agite le résidu avec 200 ml. d'éther et 300 ml.   d'eau..   On rend le mélange alcalin au moyen d'hydroxyde de sodium aqueux. On recueille la couche éthérée, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on la soumet à une distillation fractionnée.

   On recueille à 162-163 C sous   0,4   mm de pres- 
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 sion la 1-benzyl-°-méthyl-1,5-benzo ,,3,°,5-tétrahydrodiazép,i- ne (34,1 g. soit un rendement de 53 % par rapport à la matiè- re de départ non récupérée). 
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  Analyse : calculé pour C17H2,N2 : N, Il,10 j... 



  Trouvé : N, Il,18 %. 
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  2 ) '5-benz 1--1-car,,b',ayl-2-méth,y-l, 5-benzo-2 , 3 , °" tétrahydrodiazépine. On mélange dans 75 ml. d'isopropanol tiède 33,5 g. (0,133 mole de 1-benzyl-4-méthyl-1,5-benzo- 23,4s5 -hYd'odiazépine et'16,8 g. (0,16 mole) de nitrourée. 



  On chauffe le mélange   jusp   à une température inférieure à la température de reflux pendant deux heures, puis à la tem-      pérature du reflux pendant deux heures . On chasse le solvant par distillation et on fait cristalliser le résidu sirupeux au sein d'un mélange de benzène et de "Skellysolve C'. Le produit brut (39,7 g.,94   il)   fond entre 135 et   l38 C.   Une recristallisation au sein,d'acétate d'éthyle donne   20,7   g. 
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  (53 fla) de 5-benzyl-1-carbamyl-2-méthyl-1,5-benzo-2,3,4,5- tétrahydrodiazépine fondant entre 143 et   144 0.   Une quantité additionnelle   (lu,5     g.)   de produit moins par'(point de fusion 120-130 C) est récupérée au sein de la liqueur-mère. 
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  Analyse : calculé pour CH21N30 : N (basique), 4,74 Trouvé : N' (basique) 4,78 >É. 



  3) 1-car txàifi,yl-2-wétfi,yl-1,5Lbenzo-2 ,3,4,5-tétrallydro-   diazépine.   On réduit par agitation.sous 5 atmosphères d'hydro- gène pendant quelques minutes 3 grammes de chlorure de palla- dium sur du   "Darco   G-60" 5% en poids de Pd) en mélange avec 

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 100 ml. d'isopropanol.   Puis   on ajoute 9 grammes (0,03 mole) 
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 de 5-benzyl-1-carbayl-2-métryl-1,5-benzo-2,3,4,5-tétrahydro- diazépine et on agite le mélange sous   3 atmosphères   d'hydro- gène. La quantité théorique d'hydrogène est adsorbée en 45 minutes. On acidifie le mélange au moyen d'acide   chlorhy-   drique 1:1 pour dissoudre les cristaux qui se sont séparés. 



  On filtre le catalyseur et le carbone à travers un filtre en verre fritté. On chasse le solvant par distillation et on recueille le résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué, on clarifie la solution au moyen de carbone et on libère la base libre au moyen de carbonate de potassium. On obtient la 1-car-   bamyl-2-méthyl-l,5-benzo-2,3,4,5-tétrahydrodiazépine     (4,9   g., 71   %)   fondant à   192-193 0.   



  Analyse :Calculé pour C11H15N30 =N (basique), 6,82 %      
Trouvé   : N   (basique), 6,86 %. 
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  Exemple VU - 1-Caxba 1-2 -diméth 1-1 -benzo-2 tétrah,ydrodiazépine On dissout dans 200 om3 d'isopropanol 45 g. (0,256 mole) de 2,4-diméthyl-1,5-benzo-2,3,4,5-té.trahydrodiazépine et on traite au moyen de 30 g. (0,286 mole) de nitrourée et on chauffe à 70 CD. Après la cessation du dégagement du gaz, on porte le mélange au reflux pendant une heure. On chasse les solvants sous pression réduite et on dissout le résidu dans 250 cm3 de HC1 lN et on filtre la matière insoluble pour la séparer. On rend le filtrat alcalin au moyen de K2CO2. On filtre la matière solide qui se sépare. On la lave de manière à la débarrasser des substances aloalines qu'elle pourrait contenir et on la fait cristalliser au sein de 200 cm3 d'iso-   propanol,   On obtient 26,5 g.

   (47 %) d'un produit fondant entre 
 EMI11.3 
 214 et 216 0. rourxé:.N 6,3,8; 5; ca.loul6 pour G12H17N30 , 6,39%. 



   On dissout la base libre dans le méthanol et on la traite au moyen d'acide chlorhydrique anhydre dans de l'iso- propanol. Le chlorhydrate qui oristallise fond entre 192 et 
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 194 0. Calculé pour O1H1801N3o- a Nr 5,48 la', 01,. 13es5 ; . 

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  Trouvé :N,5,37% C1,13,62 %. 
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 Exemple VIII - 1-aarlarny.-1,5-ben.zo-2zs45-tétra,yeradic:zépfna On prépare ce composé à partir de 46 g. (0,438 mole) 
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 de nitrourée et 58 g. (0,3914 mole) de 1*5-lenzo-2s34s5  tétrahydrodiazépine, comme décrit pour le composé précédent. 



  On obtient   51   G; (68 %) d'un produit fondant entre 172 et 174 C. On convertit ce produit en   monochlorhydrate   comme ci- dessus et on le fait recristalliser au sein d'un mélange de méthanol et d'isopropanol; point de fusion 211-213 C. 
 EMI12.3 
 



  Analyse : calculé pour 01OH1401NO3 1 Olv 15,57 ; N (basique) 6,15 %. Trouvé : 01, 15,40 %, N (basique), 6,12 %. 



  Exemple IX - 1-carbaqyl-2-néthyl-ohloio-1,5-benzo-2,3,4,5tétrahydrodiazéine. 



   A. On chauffe à 170-180 C pendant une heure 70 g. d'acide   crotonique   (0,814 mole) et 100 g. (0,701 mole) de 
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 p-chloro-o-phénylènediamine et on fait cristalliser le produit de la réaction au sein de xylène, ce qui donne 50 grammes (30   %)   de produit fondant entre 193-195 C Analyse : 
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 calculé pour ClOlillClN20 : N(basique), 6,65 %'o Trouvé : N(basique), 6,68 %. 



   B. On chauffe au reflux l'amide, 42,1 g. (0,2 mole) 
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 et 21 g.' (0,2 mole) de nitrourée àqns 500 ml. d' is opropano1. 



  Au bout d'une heure, on ajoute une quantité supplémentaire de 21   g. de   nitrourée et au bout de trois heures une autre quantité supplémentaire de 21 g. de nitrourée, et on porte au reflux le mélange pendant 16 heures. La cristallisation du produit au sein de l'éther diméthylique du diéthylène gly- col donne 34 g. de produit fondant entre 237 et   238 0.   
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 analyse : calculé pour  11H1201N302 : N, 16,57 ±'. Trouvé : N   16,55   %. 



   C. La réduction de l'amide (34 g.) aveo 10 g. d'hy- drure de lithium-aluminium dans 500   ml.   de tétrahydrofurane donne, en procédant de la manière connue,   12   g. (37 %) de 

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 produit fondai entre 201 et 203 C. Analyse   -  calculé   pour= 
 EMI13.1 
 CI1H1401N30 1. N,(basiq-ue),# 5984.

   Trouvé J:J( bas:Íl.qp:.e 1" 5,.7,4s 7 
Les compositions qui sont intéressantes   dans.   la pra- tique de l'invention sont commodément et facilement obtenues par combinaison d'un composé de la classe- décrite ci-dessus avec des charges, des véhicules, des diluants et/ou des excipients, tels que ceux   cgui   sont généralement utilisés pour la préparation de produits   pharmaceutiques   qui sont administrables par voie orale ou parentérale, en particulier à l'usage de l'homme. Les composés. peuvent être utilisés sous la forme de base libre ou des sels des acides qui sont solubles dans l'eau et non toxiques, comme lechlorhydrate, le sulfate etc..

   Les compositions peuvent être à l'état soli- de ou liquide et on peut les formuler sous forme de compri- més, de poudre, de capsules, de suspensions, et formes de dosages analogues particulièrement intéressantes pour l'in- gestion par voie orale. sous cette forme, la composition peut être préparée en mélangeant les composés énoncés ci-des- sus soit sous la forme d'une base libre, soit sous la forme de sels non toxiques et solubles dans l'eau, avec des di-   luants   ordinaires ou des adjuvants pour la formulation de comprimés, comme la poudre de oellulose, l'amidon de mais, le lactose, le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magné- sium, des gommes, etc., conformément aux pratiques habituel- lement utilisées dans la fabrication de ces produits. 



   Lorsque le produit doit être administré par voie parentérale, les composés, de préférence sous la forme de leurs sels solubles dans l'eau et non toxiques, peuvent être associés à des véhicules tels que l'eau, une solution sali- ne, une solution de glucose,   etc..   



   La demanderesse a trouvé que pour une administration .par voie orale, un dosage approprié unitaire est compris en- tre 50 et 300 milligrammes du composé   pU!'   comprimé, capsule ou autre forme de dosage.   Lorsque   la matière doit être admi- 

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 nistrée par voie   parentérale,   la dose unitaire appropriée doit être comprise entre 25 et 300 milligrammes de l'ingré- dient actif. 



   Les dosages décrits ci-dessus peuvent être adminis- trés aussi fréquemment qu'il le faut et il est bien entendu que les dosages pour enfants sont corrélativement plus fai- bles en fonction de l'âge et du poids   de\   l'enfant, ainsi   qu'il   est bien connu. 



   Les exemples suivants illustrent en détail les procé- dés typiques servant à la préparation d'un certain nombre de formes de dosage unitaire comportant les oompositions de l'in- vention. 



    Exemple X -    
On prépare une composition pharmaceutique ayant la formule suivante : 
 EMI14.1 
 Dihydrochlorhydrate de 2-méthyl- 1,5-benzo-2,3s4,5-tétrahydrodia- 
 EMI14.2 
 
<tb> zépine <SEP> 50 <SEP> mg.
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 



  Lactose <SEP> 200 <SEP> mg.
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 5 <SEP> mg.
<tb> 
 



   On mélange le dérivé de diazépine avec le laotose et on l'humidifie entièrement aveo de l'eau. La matière humi- de est ensuite pressée à travers un tamis ayant la dimension de mailles désirée et séohée dans une étuve à environ 60 C. 



  Une fois séche, on ajoute du stéarate de magnésium et on mélange à sec intimement la composition. On comprime ensuite la matière mélangée sous.forme de comprimés. 



  Exemple xi - 
On prépare une composition pharmaceutique ayant la composition suivante : 
 EMI14.3 
 1-carbamYl-4-méthyl-1,5-bonzo- 2,3,4,5-tétrahydrodiaz épine 50 mg. 
 EMI14.4 
 
<tb> Lactose <SEP> 200 <SEP> mg.
<tb> 
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 5 <SEP> mg.
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 



  Comme <SEP> ci-dessus, <SEP> on <SEP> mélange <SEP> le <SEP> dérivé <SEP> de <SEP> diazépine
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 avec le lactose et on l'humidifie complètement avec de l'eau. 



  On presse la   manière   humide à traverp un tamis ayant la dimension de mailles désirée et on la sèche dans une étuve à environ 60 C. Une fois sèche, on ajoute le stéarate de magnésium et on mélange intimement la composition sèche. On comprime alors la matière mixte sous forme de comprimés. 



   Il est bien entendu que les exemples ci-dessus ne sont donnés qu'à titre purement explicatif et non limitatif de   1!invention,   C'est ainsi que   d'autres   excipients tels que saccharose, chlorure de sodium, kaolin, phosphate dicaloi- que, etc., peuvent être appliqués. L'excipient peut être   pré-   sent à raison de 30 à 300 parties en poids en fonction de la formulation finale. A la place du stéarate de magnésium com- me lubrifiant, l'acide acétique, l'acide borique, etc., peu- vent être également utilisés. 



   En vue d'obtenir de meilleurs résultats, on utilise entre 2 et 10 parties en poids du lubrifiant. Il est bien entendu que   l'un   quelconque des dérivés de diazépine décrit ci-dessus peuvent être utilisés comme ingrédient actif dans la composition. Suivant le dosage désiré, on peut utiliser entre 50 et 300 parties du composé désiré. 



  Exemple XII - 
En vue de la formulation de capsules, on utilise la formulesuivante : 
 EMI15.1 
 
<tb> Dichlorhydrate <SEP> de <SEP> 1,5-benzo-
<tb> 
 
 EMI15.2 
 2,µ,4,5-tétrahydroàiazGpine 00 mg. 
 EMI15.3 
 
<tb> 



  Lactose <SEP> 1000 <SEP> mg.
<tb> 
<tb> Talc <SEP> 75 <SEP> mg.
<tb> 
 



   On prépare cette matière comme décrit dans l'exem- ple X   ci-dessus,     c'est-à-dire   que le dérivé de diazépine et le lactose sont humidifiés,   tamisés,   séchés et mélangés avec le talc. On prépare ainsi des capsules contenant chacune 50 mg. de   l'ingrédient   actif. 

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 Exemple XIII - 
Pour l'obtention de capsules on utilise la ermule suivante 
 EMI16.1 
 1-carbamyl-2-métlql-1,5-benzo- a 3 a 4 s 5-tt'Ydrodia.zépine 500 mg. 
 EMI16.2 
 
<tb> 



  Lactose <SEP> 1000 <SEP> mg. <SEP> ¯ <SEP> 
<tb> 
<tb> Talc <SEP> 75 <SEP> mg.
<tb> 
 



   On prépare cette matière de la façon indiquée à   1  exemple   XI ci-dessus, c'est-à-dire que le dérivé de diazé- pine et le lactose sont humidifiés, tamisés, séchés et mélan- gés avec le talc. On prépare ainsi des capsules contenant chacune 50 mg.de l'ingrédient actif. 



   La valeur clinique d,es composés de l'invention éta- blit leur utilité comme sédatifs et hypotensifs. Par exemple, le composé de-l'exemple IV,à savoir la   l-carbamyl-2-méthyl-   
 EMI16.3 
 1,5-benzo-,3,°,5-tétrahydrodiazêpine, a été administrée oralement à 22 patients retardés mentaux à raison d'une dose journalière comprise entre 500 et 800 mg., trois fois par jour.

   L'activité optima a été trouvée être d'environ 600   mg.   au total- par jour, On a trouvé que le composé avait un effet calmant radical sur des cas de surexcitation ou d'excitation. modérée et sur des patients aggressifs et que le composé avait tendance à réduire   l'activité   ainsi qu'à augmenter l'aouité mentale,   c'est-à-dire   que le patient est moins exci- té, plus gai, plus apte à vaquer 4 ses   occupations.   Jusqu'à ce jour la demanderesse n'a pas observé de réactions seaon-      daires chez des patients qui ont été traités au moyen de ce médicament, comme une certaine anomalie, une congestion nasa-   le,   des diarrhées, de la photophobie, des convulsions, l'a- taxie, la démarche bizarre du type Parkinson, la léthargie,

   l'envie de dormir ou des confusions telles que celles que l'on rencontre fréquemment pour des sédatifs de'ce genre. Des essais répétés en laboratoire n'ont pas révélé de changements anormaux dans le nombre ou dans le rapport qu'il y a entre 

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 des éléments hémapoietiques, le NPN, le trouble du thymol de phosphatase alcaline ou les   urinalyses   chez des patienta qui ont été traités aveo le composé de l'invention.

Claims

R E S U M E - A - A titre de produit industriel nouveau : 1) Une oomposition comprenant; une matière, de t'or- mule EMI17.1 dans laquelle R et R5 réprésentent un groupe alkyle de l'hydrogène ou un groupe carbamyle à la condition que, lors- que l'un des radicaux est un groupe carbamyle l'autre soit de l'hydrogène, dans laquelle R1,R2,R3 et R4 représentent de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et dans laquelle.

X représente un halogène, de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkoxy inférieur, ou l'un de ses sels soluble dans l'eau et non toxique, en mélange avec un véhicu- le pharmaceutique.

2) Une composition renfermant une quantité comprise entre environ 20 et 300 mg. d'un composé tel qu'un dérivé ' de la diazépine de formule : EMI17.2 dans laquelle R et Rl représentent de l'hydrogène, R2' R3' R4 et R5 représentent de l'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur, ou l'un de ses sels non-toxique soluble dans l'eau-, <Desc/Clms Page number 18> et un véhicule pharmaceutique,sous forme d'une dose unitaire. EMI18.1

3 Une Coin.Pos,Îtion renfermant uaie quantité comprise entre environ 25 et. 3gaz mg. de 2-méthyl-1,5-bonzc>-2.3,e4t5- tétrahydrodiazépine ou l'un de ses sels nom-toxique soluble dans l'eau, et un véhicule pharmaceutique.

4) Une composition renfermant d'environ 25 à 300 mg. EMI18.2 de 294-diméthyl-1 5-benzo-28384a5-têtx ahydrodiazépine ou l'un de ses sels non-toxique soluble dans l'eau, et un véhicule pharmaceutique.

5) Une composition renfermant d'environ 25 300 mg, EMI18.3 de 15-benzo-2a3a9a5-tétrahydrodiazépin.e ou l'un de ses sels non-toxique soluble dans l'eau et un. véhicule pharmaceutique.

6) La 2-méthyl-lg5-benzo--2,,$5-tétrahydrodia,zépine.

7) La 2m4-dà.méthyl-.5--benzo 2 s4 5 tétrahydrodiar. zépine.

8) Une substance de formule donnée sous 1) dans la- quelle R et R5 représentent de l'hydrogène ou un groupe -CONH2'à la condition que lorsque R est de l'hydrogène R5 EMI18.4 représente le groupe -CON% et, que lorsque R est de l'hydrogène R reçrése-nte le groupe -CONH29 dans laquelle R.1. R20 R3 . et R. représentent de l'hydrogène'ou des groupes alkyle 3.r..é- rieurs et dans laquelle X représente un halogène, de l'hydro- gène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkoxy infé- rieur, ou l'un de ses sels solubles dans l'eau. EMI18.5

9 ) La .-carbamyl--q.-méthyl. 1 s 5-benzo- 3 a 4 c 5 t é tra- hydrodiazép ine la ) La. 1 carbamylr2-méthyl-15 benzo-2,3,485-'étraYy-- drodiazépineo Il) La 1-oax'bamyl 2 -méth,rl-1 a 5--bsnzo-2 n 3 a 4 m 5 tétrahydrodiazépine. z,2 ) La 1-oarbamyl-l a 5--bnzo.-2 p 3 a 4 0 5--té-Erahydxodiazépi ne.

13) Une composition renfermant entre environ 25 et EMI18.6 300 mg. d'un composé tel qu'une diazépine aarbamyle subatit" <Desc/Clms Page number 19> de formule explicitée sous 8), ou l'un de ses sels non-toxi- que soluble dans l'eau, et un. véhicule pharmaceutique, sous forme d'une dose unitaire.

14) La composition définie sous 13) renferme de 25 EMI19.1 à 300 mg. de l-oarban]yl-4.-méthyl-l,5-benzo-23t4.,5-tétrahy- drodiazépine.

B - Procédé de fabrication de dérivés saturés de la diazépi ne de formule générale EMI19.2 dans laquelle R et R représentent un groupe alkyle infé- rieur, de l'hydrogène ou un groupe carbamyle, à la condition que lorsque l'un des radicaux représente un groupe carba- myle, l'autre représente de l'hydrogène, dans laquelle R1' R2,R3 et R4 représentent des groupes alkyle inférieurs ou de l'hydrogène et dans laquelle X représente de l'halogène, de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou alkoxy infé- rieur, procédé caractérisé par les points suivants, pris iso- lément oq en combinaisons :

1) On fait réagir de l'o-phénylènediamine avec un composé tel qu'un acide non saturé approprié, une B-dioétone ou un ester mésoxalique, ce qui donne un produit intermédiai- re possédant au moins un groupe oéto et où R ou R5 représente un groupe carbamyle, on fait .réagir ce produit intermédiaire avec de la nitrourée pour introduire un tel groupe carbamyle puis on réduit le groupe céto pour obtenir le dérivé de dia- zépine saturé. EMI19.3

2) Pour la fabrication de dérives saturés de diazépine de formule générale : - <Desc/Clms Page number 20> EMI20.1 dans laquelle R et R1 représentent de l'hydrogène, R2' R3' R4 et R5 représentent de l'hydrogène ou des groupes àlkyle EMI20.2 inférieurs, on fait réagir de 1. o-phénylènediamine avec un composé tel que défini sous 1), ce qui donne un produit intermédiaire possédant au moins un groupe céte, puis on réduit le groupe céte pour obtenir le dérivé saturé de dia- 'zépine EMI20.3 3) .Pour obtenir .F. 2-méthyl-1. 5-benz o-2 3 a °-a 5 t étra- hydrodiazépine, on fait réagir de 18o'--phénylènediami-ne avec de l'acide crotonique pour former la 2-oxo-4-méthyl-l,5-benzod 2,34a5-tétrahydrodiazêpine comme produit intermédiaire, puis on réduit ce composé.

4) On fait réagir le produit intermédiaire avec dé l'hydrure de lithium-aluminium.

C- frocédé de fabrication de dérivés saturés de diazépine carbamyl de formule générale donnée s;ous B, dans laquelle R et R5 représentent de l'hydrogène ou un groupe -CONH2. R1' R2' R3 et R4 représentent de 1 hydrogène ou des groupes alky- le inférieurs et X représente un halogène, de 1 hydrogène , un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkoxy inférieur et leurs sels non-toxiques solubles dans l'eau, prooédé caraoté- risé par les points suivants, pris isolément ou en combinai- sons ! EMI20.4 1) On fait réagir de fo-phénylènediamine avec un composé tel qu'un acide non-saturé approprié, une B-dicétone ou un ester mésoxalique pour obtenir un produit intermédiaire,

possédant au moins un groupe oéto, on fait réagir ce produit <Desc/Clms Page number 21> intermédiaire aveo de la nitrourée pour obtenir un dérivé oarbamyle, puis on réduit le groupe céto pour obtenir le dérivé oarbamylique saturé de la diazépine.

2) Pour la fabrication de la 1-carbamyl-4-méthyl- EMI21.1 Z,5-benzo-,3,4,5-tétrahYdrodiazépine, on fait réagir l'o- phénylènediamine avec de l'aoide crotonique pour former la 2,oxo-4-méthyl-1,5-benzo-2,3,4,5-tébrahyàroàiazépme, on fait ensuite réagir ce composé avec de la nitrourée pour former son dérivé carbamylique, puis on réduit ce dérivé pour obte- nir leproduit final. désiré .

D - Procédé pour obtenir un effet sédatif chez l'homme, consistant à administrer par voie interne une dose unitaire d'un dérivé de diazépine répondant aux formules ci-dessus ' dans lesquelles R et R1 représentent de l'hydrogène, R2' R3 R4 et R5 représentent de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou un de leurs sels non-toxiques solubles dans l'eau, à raison de 25 à 300 mg.