JPS63190886A

JPS63190886A - ２−アミノ−１，３，４−チアジアゾ−ル誘導体および該誘導体を有効成分とする抗潰瘍剤

Info

Publication number: JPS63190886A
Application number: JP17184686A
Authority: JP
Inventors: Yoshihiro Hasegawa; 賀洋長谷川; Kunio Hosaka; 穂坂　邦男; Shigefumi Takeda; 竹田　茂文; Hiroshi Mihashi; 博三橋
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1986-07-23
Filing date: 1986-07-23
Publication date: 1988-08-08

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野コ本発明は新規な２−アミノ−１，３，４−チアジアゾー
ル誘導体および該誘導体を有効成分とする抗潰瘍剤に関
するものである。

［従来の技術および問題点］近年、ストレス、薬剤による刺激、胃酸の過剰分泌等の
原因による消化性潰瘍の患者が増加しており、その治療
のために、制酸剤、抗コリン剤、ヒスタミンＨ１受容体
拮抗剤等の開発が進められている。しかし、これらの薬
剤は潰瘍の根治という点から見れば理想的な優れた薬剤
までには至っていない。

そこで、より優れた抗潰瘍作用を有する物質が要求され
ていた。

［問題点を解決するための手段］本発明者等は、より優れた抗潰瘍作用を有する物質を見
出すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式で表されろ化合
物に抗潰瘍作用を見出し本発明を完成した。すなわち本
発明は一般式（ただし、Ｒはピリジルメチルチオ基、ピリジルメチル
スルフィニル基、ピリジルチオメチル基またはキノリル
メチルチオ基を意味する。）で表される２−アミノ−１
，３；４−チアジアゾール誘導体（以下、一般式の化合
物と称する。）および該誘導体を有効成分とする抗潰瘍
剤である。

本発明の化合物を得るには例えば、市販の２−アミノ−
５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールに塩基の
存在下、相間移動触媒を用いて式（１）（ただし、Ｘは
ピリジル基または４−キノリル基を意味する。）の化合物を反応させることにより得ることができる。相
間移動触媒の具体例としては、テトラ−ｎ−プチルアン
モニウムブロミド、トリエチルベンジルアンモニウムク
ロリド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロジエン
スルフェート等の４級アンモニウム塩が挙げられ、塩基
としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、水酸化カリウム等が挙げられ、溶媒としてベン
ゼン、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン等の水不
溶性有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。ピリジル
基の具体例としては、２−ピリジル基、３−ピリジル基
、４−ピリジル基が挙げられ、キノリル基の具体例とし
ては２−キノリル基が挙げられる。反応は１５分から８
時間程度が適当であり・室温で充分反応するが、場合に
よっては加熱してもかまわない。反応終了後は、一般的
な精製手法、例えば通常用いられる適当な溶媒（メタノ
ール、エタノール、アセトニトリル等）を用いて再結晶
することにより精製することができる。

また、以上のようにして得た化合物に過酸化物を作用さ
せてＳ−オキシドにすることもできる。

過酸化物の具体例としては、メタクロロ過安息香酸、過
酸化水素、過ヨウ素酸ソーダ等が挙げられ、クロロホル
ム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素有機溶媒中（
原料が溶けない場合はメタノール、エタノール等のアル
コール類を適宜用いても良い。）、０〜４０℃、１５分
〜６時間で反応は終了する。反応終了後（１、上述と同
様の方法で精製することができる。

更にまた、市販のメルカプトピリジンに塩基の存在下、
ハロゲノ酢酸アルキルを作用させ、（２−ピリジルチオ
）酢酸アルキルを得、これに酸の存在下、チオセミカル
バジドを作用させることにより得ることもできる。メル
カプトピリジンの具体例としては、２−メルカプトピリ
ジン、４−メルカプトピリジン等が挙げられ、塩基の具
体例としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、ハロゲノ酢
酸アルキルの具体例としてはクロロ酢酸メチル、クロロ
酢酸エチル、クロロ酢酸プロピル等が挙げられる。溶媒
としてはメタノール、エタノール等のアルコール類が好
適であり、０〜７０℃、３時間程度で反応は終了する。

反応終了後、溶媒を除去して次の反応に用いてもかまわ
ないが、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー等に付して精製してもかまわない。

次に酸の存在下、チオセミカルバジドを作用させるが、
酸としてメタンスルフォン酸、硫酸等が挙げられ、メタ
ンスルフォン酸が好適である。反応温度は９０〜１３０
℃程度であり、５〜２５時間で反応は終了する。終了後
は一般的な精製手法、例えば通常用いられる適当な溶媒
（メタノール、エタノール、アセトニトリル等）を用い
て再結晶することにより精製することができる。

次に一般式の化合物が抗潰瘍作用を有することについて
実験例を挙げて説明する。

実験例後記実施例１〜５で得た化合物をそれぞれ１００　ｍｇ
／ｋｇず−）１群１０匹のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）
系雄性ラットに経口投与し、１０分後に東大薬作型スト
レスケージに入れ、２３℃の水槽内に剣状突起の高さま
で浸し、ストレスを負荷した。７時間後、水槽から引き
上げ、屠殺して胃を摘出した。

胃内に２％ホルマリン液を注入し、更に同液中に１０分
間浸し固定した。人前に沿って切開し、腺胃部に発生し
た潰瘍の長さくｍ＋Ｉｌ）を測定し、潰瘍係数とした。

実施例で得た化合物を投与しない以外は上記と同様にし
た値をコントロール値とした。

その結果を第１表に示す。

第１表これらの結果から、一般式の化合物のａ瘍に対する治療
効果が認められた。

次に、本発明の抗潰瘍剤の有効成分である、後記実施例
１〜５で得た化合物をｄｄＹ系マウスに経口投与したと
ころ（各用量１群ｌＯ匹）、２０００　ｍｇ／ｋｇまで
投与しても死亡例は認められなかった。

さらに、以上の実験結果から考えて、本発明の抗潰瘍剤
の適当と認められる有効投与量は、一般式の化合物の１
日の通常成人量として、経口投与で１５０〜６００ｍｇ
を数回に分けて投与するの力（女子ましいと思われる。

本発明の抗潰瘍剤の有効成分である一般式の化合物は、
製剤に用いられる適当な溶剤〜賦形剤・補助剤などを使
用して、製剤製造の常法に従って液剤、散剤、顆粒剤、
錠剤、腸溶剤およびカプセル剤などの製剤を作ることが
できる。

処方にあたっては、他の医療活性成分との配合剤とする
こともできる。

経口投与のためには、少なくとも一種の賦形剤、例えば
デンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチル
セルロース等を用いて錠剤、火剤、カプセル剤、散剤、
顆粒剤等に処方することができる。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、例えばステ
アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タル
ク等の滑沢剤、デキストリン、結晶セルロース、ポリビ
ニルピロリドン、アラビアゴム、トウモロコシデンプン
、ゼラチン等の結合剤、繊維素ゲルコール酸ナトリウム
、繊維素ゲルコール酸カルシウム、バレイショデンブン
、カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤、軽質無水ケ
イ酸等の流動性促進剤を使用することができる。

また、本発明の薬剤は、懸濁液、エマルジョン剤、シロ
ップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、こ
れらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有せしめ
てもよい。

（以下余白）次に、実施例を挙げて本発明の詳細な説明するが、本発
明はこれにより何ら制限されるしのではない。

実施例１窒素雰囲気下、水酸化ナトリウム１６．９ｇを水１００
−に溶解し、２−アミノ−５−メルカプト川。

３．４−チアジアゾール１３．６ｇ、ベンゼン３００−
、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムプロミド３．２ｇお
よび２−ピコリルクロリド塩酸塩１６．４ｇを加えて室
温で３時間撹拌した。析出した結晶をｔ取し、メタノー
ルで再結晶して下記の理化学的性質を有する２−アミノ
−５−（２−ピリジルメチルチオ）−１，３，４−チア
ジアゾール１２．０８ｇ（収率５３．９％）を得た。

融　　　　点、　　１４６〜１４７　°Ｃ赤外線吸収ス
ペクトル゛ν￥ｉＦ￥ｚ　６７１１−’　：３２６４．
３０８８．１６４８，１　５９２゜１４９８．１４７２プロトン核磁気共鳴スペクトルくδ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＤＭＳＯ−Ｄｓ）：４．３８　（
ｓ、２　Ｈ）、　　　７．２９　（ｓ、２　Ｈ）。

７．３２（ｄｄｄ、Ｊ　＝　７．６．４．９．１．０Ｈ
ｚ、Ｉ　Ｈ）。

７．４　３　（ｄ、Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ、　Ｉ　　Ｈ
）。

７．７８（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８，７．６，１．７Ｈｚ、
ＩＴ（）。

８．５　１　（ｂｒ　ｄ、Ｊ　＝　４．９１１ｚ、　Ｉ
　Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ　　（％）　　２２４（Ｍ”、６５）。

２０７（２５）、　　　１９１（９２）。

１４９（２８）、　　　９２（＋００）。

実施例２窒素雰囲気下、水酸化ナトリウム１７．５ｇを水＋００
−に溶解し、２−アミノ−５−メルカプト−１゜３．４
−チアジアゾール１３．６ｇ、ベンゼン３０〇−、テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムプロミド３．２ｇおよび４
−ピコリルクロリド塩酸塩１６．８ｇを加えて室温で４
時間撹拌した。析出した結晶をｃ戸数し、メタノールで
再結晶して下記の理化学的性質を有する２−アミノ−５
−（４−ピリジルメチルチオ）−１．３．４−チアジア
ゾール８．８５ｇ（収率３９，５％）を得た。

融　　　点＝　　１８５〜１８７　℃　　″赤外線吸収
スペクトルνに％　α−′：３３００．３０９６．１６
３６，１６０６゜＋５２４．１５１４，１４１６．１０
４６プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ　ｐｐ１’ｎ　ｉｎ　ＤＩＡＳＯ−Ｄａ）：４．３
１　（ｓ、２　Ｈ）、７．３１　（ｓ、２　Ｈ）。

７．３５（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）。

８．５１　（ｂｒ　ｄ、Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ、２　Ｈ
）マススペクトル・ｍ／ｚ　　（％）　２２４（Ｍ”、１００）。

２０７（７）、　　　１９１（４３）。

１　４　９（３７）、　　　９３（３２）。

９２（３４）、　　　６５（２８）実施例３アルゴン雰囲気下、水酸化ナトリウム１６．８ｇを水１
００．１ｆｌに溶解し、２−アミノ−５−メルカプト−
１，３，４−チアジアゾール１３．６ｇ、ベンゼン３０
０−、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムプロミド３．２
ｇおよび２−クロロメチルキノリ、ン塩酸塩２１．４ｇ
を加えて室温で５時間撹拌した。析出した結晶を戸数し
、メタノールで再結晶して下記の理化学的性質を有する
２−アミノ−５−（２−キノリルメチルチオ）−１，３
，４−チアジアゾール７．６ｇ（収率２７．８％）を得
た。

融　　点；　１８４〜１８６℃（分解）赤外線吸収スペ
クトルν￥ｆｉ％”１６Ｍ−’　：３２５２．３０８８
，１６１８，１５９６゜ｌ　５０２プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＤＭＳＯ−Ｄｏ）：４．５９　（
ｓ、２　Ｈ）、　　７．２９　（ｓ、２　Ｈ）。

７．６０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３．６．８，１．５Ｈｚ、
ＩＨ）。

７．６２　（ｄ、Ｊ　＝　８．５　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）。

７．７　６（ｄｄｄ、Ｊ　＝＝８．５，６．８，１．５
Ｈｚ、ＩＨ）。

７．９　７（ｂｒ　　ｄ、Ｊ＝８．５，８．３Ｈｚ、２
Ｈ）。

８．３６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、ＩＨ）　　・マススペ
クトル：ｍＨｚ　（％）　　２７４（Ｍ”、８０）。

２５７（５）、　　２４１（５８）。

１４２（＋　ｏ　Ｏ）。

１１５（６７）。

実施例４アルゴン雰囲気下、実施例１で得た２−アミノ−５−（
２−ビリノルメチルチオ）−１，３，４−チアジアゾー
ル１１．２ｇをメタノール２８０蔵およびクロロホルム
１６０ｄの混合液に溶解し、水冷撹拌下、ｍ−クロロパ
ーオキシベンゾイックアシッド１１．６ｇを加えて水冷
下で５時間撹拌した。次いで反応液をクロロホルムで抽
出し、溶媒除去、アセトニトリルで再結晶して下記の理
化学的性質を有する２−アミノ−５−（２−ピリジルメ
チルスルフィニル）−１，３，４−チアジアゾール２．
４８ｇ（収率２０．７％）を得た。

融　　　点＝　　１４８〜１５２°ＣにＢｒ　　　　−／赤外線吸収スペクトルシｒｎｃＬ工ａ　。

３３０Ｂ、３１０８，１６４０．＋５８８゜１５０２．
１４７０，１４３４．１０５４プロトン核磁気共鳴スペ
クトル（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＤＭＳＯ−Ｄ８）：４．６１　（
ｄ、Ｊ　＝　１２．９　ｆｉｚ、　ｌ　Ｈ）。

４．６８（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、ＩＨ）。

７．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝７．６，４．９，１．０ｔｌｚ
、ＩＩ（）。

７．４０　（ｄ、Ｊ　＝　７．６１１ｚ、　ｌ　Ｈ）。

７．８０（ｄｄｄ、Ｊ＝７．６，７．６．１．７１１ｚ
、ＩＩ（）。

７．８４　（ｓ、２　Ｈ）。

８．３６（ｄｄｄ、Ｊ、＝４．９，１．７，１．ＯＨｚ
、Ｉｔ（）マススペクトル：ｍＨｚ　　（％）　　　２４０（Ｍ”）。

１　９２（＋　　２）、　　　ｌ　　５０（６７）。

９３（９２）、　　　９２（＋００）。

実施例５アルゴン雰囲気下、２−メルカプトピリジン１０．３ｇ
、クロロ酢酸エチルｌ０７ｄ、炭酸カリウム１３．８ｇ
およびエタノール２００Δの混合物を５０℃で２時間撹
拌した。反応終了後、不溶物をシ戸遇し、ｆ液を濃縮し
、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しく溶出溶
媒：ヘキサン、酢酸エチル）、下記の理化学的性質を有
する（２−ピリジルチオ）酢酸エチル１６．６ｇ（収率
９ｏ、５％）を得た。

赤外線吸収スペクトルν１Ｆ（ｆｆ　　’ｆｆ”２９８
０．１７４０．１５８０，１４５４゜１４１６．１２９
８．１２８２，１２６６゜＋１５２．１１２４，１０２
８．７５８プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１３）：１．２６　（ｔｊ　＝　７．１　Ｈｚ、３　Ｈ）。

３．９８　（ｓ、２　Ｈ）。

４．２０　（ｑ、Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ、２　Ｈ）。

６．９９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．３，４．９，１．ＯＨｚ、
ＩＨ）。

７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．Ｉ、１．ＯＨｚ、ｌＨ）。

７．４　９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１．７．３，１．７Ｈｚ
、Ｉ　　Ｈ）。

８．４　０（ｄｄ、Ｊ　＝４．９．１　．７Ｈｚ、Ｉ　
Ｈ）マススペクトル：ｍＨｚ　　（％）　　　１９７（Ｍ”、１６）。

１５１（２６）。

１２４（１００）、　　　７８（３９）次に、アルゴン
雰囲気下、（２−ピリジルチオ）酢酸エチルｔ６．５ｇ
、チオセミカルバジド７．８ｇおよびメタンスルホン酸
２４．Ｉｇの混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。放
冷後、反応混合物に氷水、水酸化ナトリウム水溶液を加
えてｐ１１９とし、結晶をシ戸数し、エタノールで再結
晶して下記の理化学的性質を有する２−アミノ−５−（
２−ピリジルチオメチル）−１，３，４−チアジアゾー
ル１．０ｇ（収率５．４％）を得た。

融　　　点：　　１６６〜１６７°Ｃ赤外線吸収スペクトルνに％”ｚ　　Ｃ’ｌｌ−”３３
３２．３２４８，３１２８．＋６１６゜１６００．１５
７６．１５１６，１４５４゜１４１６．１１２２，７５
８プロトン核磁気共鳴スペクトル・（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＤＭＳＯ−Ｄｏ）＋４．５８　（
ｓ、２　Ｈ）、　　７．０６　（ｓ、２　Ｈ）。

７．１８（ｄｄｄ、Ｊ＝７．３，４．９，１．０Ｈｚ、
ＩＨ）。

７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．１，１．ＯＨ２，ｌＨ）。

７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．１，７．３）１ｚ、ＩＨ）。

８．４９　（ｂｒ　ｄ、Ｊ　＝　４．９　Ｈｚ、　Ｉ　
Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ　（％）　　２２４（Ｍ”、２４）。

２０７（２２）。

１９１（１００）、　　１１１（６１）実施例６前記実施例１で得た化合物５ｇを細末とし、これを乳糖
９４ｇおよびステアリン酸マグネシウムｔｇと混合し、
この混合物を単発式スラッグ打鍵機にて打錠して直径　
２０　ｍｍ、重量２．３ｇのスラッグ錠を作りこれをオ
ンレータ−にて破砕し、整粒し、篩別して２０〜５０メ
ツシユの粒子の良好な顆粒剤を得た。

本顆粒剤は１ｇ中に実施例１で得た化合物５０ｍｇを含
有しているが、症状に合わせて１回１〜４ｇを１日３回
服用する。

実施例７前記実施例２で得た化合物２５ｇに微結晶セルロース７
１ｇ、繊維素クルコール酸ナトリウム３ｇおよびステア
リン酸マグネシウムＩｇを加えて混合し、この混合物を
単発式打錠機にて打錠して径９　ｍｍ、重量２００ｍｇ
の錠剤を製造した。

本錠剤は、１錠中に実施例２で得た化合物５０ｒＩ１ｇ
を含有しているが、症状に合わせて１回１〜４錠を１日
３回服用する。

実施例８び微結晶セルロース３ｇと混合し、この１００ｍｇづつ
を硬カプセルに充填してカプセル剤を得た。

本カプセル剤は、！カプセル中に実施例３で得た化合物
５０ｍｇを含有しているが、症状に合わせて１回１〜２
カプセルを１日３回服用する。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒはピリジルメチルチオ基、ピリジルメチル
スルフイニル基、ピリジルチオメチル基またはキノリル
メチルチオ基を意味する。）で表される２−アミノ−１
，３，４−チアジアゾール誘導体。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒはピリジルメチルチオ基、ピリジルメチル
スルフイニル基、ピリジルチオメチル基またはキノリル
メチルチオ基を意味する。）で表される２−アミノ−１
，３，４−チアジアゾール誘導体を有効成分とする抗潰
瘍剤。