KR840000502B1 - 세팔로스포란산 피발로일옥시메틸 에스테르의 결정성염을 제조하는 방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 신규염, 특히 7β-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카복실산 피발로일옥시메틸 에스테르의 결정성 하이드로 클로라이드 및 결정성 하이드로 브로마이드의 제법에 관한 것이다.
7β-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-세펨-4-카복실산 피발로일옥시메틸 에스테르는 예를들어 유럽특허원 제2273호에 공지되어 있다. 이 화합물 및 그 염, 특히 상기 언급된 염은 항균제로 사용할 수 있은 유효한 항생물질이다.
유리염기형 및 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드 형태의 피발로옥시메틸 에스테르는 모두, 공지된 7β-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-세펨-4-카복실산의 나트륨염에 비해 쥐등의 실험동물에 경구투여 할 때 위장관 흡수가 월등하며, 이런 이유로 화학요법제 시험에서 경구투여의 경우 더 효과적이다. 예를들어, 마우스에 2회 경구투여할 때, 유리염기 형태의 피발로일옥시메틸에스테르의 스타필로코커스 아우레우스 10 B 및 스트렙토코커스 파이오제네스 아론슨 같은 그램-양성구균에 대한 ED50은 약 0.7 내지 30mg/kg이며 에스케리챠 콜라이 205, 에스케리챠 콜라이 2018, 에스케리챠 콜라이 205 R+ TEM, 클랩시엘라 뉴모니아에 327, 프로테우스 미라빌리스 774,살로넬라 스탠리 및 프로테우스 모르가니 2359등의 엔테로박테리아에 대한 ED50이 약 <0.1 내지 12mg/kg이며, 슈도모나스 에루기노자 같은 슈도모나스 에스피에 대한 ED50이 ≤100mg/kg이다.
유리염기와 비교할 때, 에스테르의 신규염은 보다 완전히 흡수되므로, 일부 경우, 예를들어 하이드로클로라이드는 스트렙토코커스 파이오제네스 아론슨, 에스케리챠 콜라이 205 및 218, 클랩시엘라 뉴모니아 327, 프로테우스 모르가니 2359 및 슈도모나스 에루기노자 ATCC 12055에 대해 월등한 화학요법 효과를 나타낸다.
피발로일옥시메틸 에스테르의 단점중 하나는 정제하기 어려운 점이다. 이제껏 결정형으로 수득할 수 없었다. 그의 무정형성 및 불순성 때문에 안정성이 낮은데, 이로 인해 보관과정 및 타정에 어려움이 있다.
또한 비교적 낮은 유동성 때문에 정제를 제조하거나 앰플에 충진할 때 문제가 야기된다. 에스테르의 수용성이 낮으므로 경구투여한 후에 비-균일습수가 일어난다.
종래에 공지된 유리염기형만의 피발로일옥시 메틸 에스테르는 약제로써 부적절한 몇가지 성질을 가지고 있는데, 이로 인해 제제화 및 제조한 약학적 투여제형의 사용에 어려움이 많았다. 따라서 상기 목적에 보다 적절한 유도체가 요구되었다.
적절한 유도체를 찾으려는 연구결과 약제로써 요구되는 성질을 고도로 충족시켜주는 결정형으로의 7β-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-세펨-4-카복실산 피발로일옥시메틸 에스테르의 하이드로클로라이드 및 하이드로브로마이드를 발견하였다.
이들 염은 결정성에 의해 유리염기 보다 훨씬 쉽게, 보다 높은 순도로 정제할 수 있다. 또 다른 장점은 증가된 안정성 및 보존성 및 약학투여형 제조의 개선된 가공성이다. 특히, 그들은 더 용이하게 건조될 수 있으며 상승된 온도 및 압력에서의 증가된 안정성 때문에 타정성이 개선된다. 증가된 유동성으로 캡슐 및 바이알 충진이 용이해진다. 수용성의 증가로 균일한 분포가 이루어지며 위장관에서 보다 완전하게 흡수가 이루어진다. 따라서 경구투여의 경우에는 유리염기와 비교해 훨씬 유리하다.
본 발명에 따른 결정성 7β-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-세펨-4-카복실산 피발로일옥시메틸 에스테르 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드는, 7β-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카복실산 피발로일옥시메틸 에스테르를 염화수소 또는 브롬화수소로 처리하여 하이드로클로라이드 또는 하이드로 브로마이드로 전환시키고, 생성된 염을 결정화하는 것을 특징으로 하여 제조한다.
유리염기는 조형(crude form) 또는 정제형으로 사용할 수 있다. 염화수소 또는 브롬화수소는 수성형 또는 바람직하게는 무수형으로 사용되며, 바람직하게는 대략적인 당량 즉 사용염기의 순도에 따라 0.8 내지 1.2, 바람직하게는 1 내지 1.1몰당량의 염화수소 또는 브롬화수소를 사용한다. 염의 생성은 물, 유기용매 또는 그 혼합물 같은 용매중에서 유리하게 이루어진다. 염기에 사용되는 유기용매로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 부탄올 또는 이소부탄올 같은 알콜 ; 아세톤 또는 메틸에틸케톤 같은 케톤 ; 아세토니트릴 등의 니트릴 ; 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르 또는 고급에테르 등의 에테르 ; 디메틸 설폭사이드등의 설폭사이드 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드등의 아미드 ; 에틸아세테이트 또는 메틸 셀로솔브등의 에스테르 ; 또는 메틸렌 클로라이드 , 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소를 들 수 있다. 염화수소 또는 브롬화수소 역시 이들 용매중 하나에 가장 잘 용해되며, 아민용액에 가한다. 그대신 염화수소를 아민용액중에 기체형태로 도입시킬 수도 있다. 염화수소 또는 브롬화수소용액은 포화형태 또는 불포화 내지 희석형으로 사용할 수 있다.
바람직하게는 염기를 메틸렌 클로라이드에 용해하고, 여기에 유기용매중 염화수소 또는 브롬화수소 용액의 계산량을 가한다. 유기용매로는 메틸렌클로라이드 또는 메틸렌브로마이드 또는 디에틸에테르가 바람직하다.
염화수소 또는 브롬화수소를 가한 후, 염을 함유하는 용액을 용매를 증발시켜 농축하거나 디에틸에테르 또는 펜탄 또는 헥산같은 탄화수소 등의 비극성용매를 가해 용해도적이 초과되면, 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드가 침전된다. 사용출발물질의 순도에 따라 염은 무정형 또는 결정형으로 침전된다.
침전용액을 냉각시켜 침전을 완결시킬 수 있다.
염의 생성은 -10 내지 40℃, 바람직하게는 0° 내지 30℃에서 이루어진다. 고온 및 과량의 염화수소 또는 브롬화수소는 피해야하는데, 이로인해 분해가 일어날 수 있기 때문이다. 침전된 염을 통상적인 분리법, 예를들어 여과 또는 원심분리에 의해 분리하여 결정이 불용하거나 거의 녹지않는 비극성 용매로 세척한다. 침전의 결정형 및 순도가 만족스럽지 않으면, 침전을 상기 용매 하나 이상에 용해시켜 결정화하여 개선시킬 수 있다. 바람직하게는 염의 제1차 침전을 메틸렌클로라이드로 부터 재결정하여 정제한다. 무정형 염은 특히 실온 또는 약간 가열하면 메틸렌 클로라이드에 잘 녹으나, 결정형은 거의 불용성이다. 혼합물을 정치시키면 특히 0 내지 5°등의 저온에서 결정형 염이 생성된다. 필요하면, 분석결과 순수한 염이 수득될 때까지 재결정화를 반복한다.
제조한 염을 대략 실온 내지 30℃에서 임의로는 통상적인 건조제중 하나 존재하에 고진공으로 건조한다. 본 발명 염의 2-아미노티아졸 화합물은 토오토 메리성 2-이미노티아졸린형으로도 존재할 수 있다.
NMR 스펙트로스코피에 의하면, 본 발명에 따른 하이드로클로라이드는 DMSO-d6중에서 2-아미노 티아졸형이다 그러나 다른 용매중에서는 2-이미노티아졸린형 역시 생성될 수 있다.
본 발명의 결정성 염은, 임의로는 무기 또는 유기, 고체 또는 액체상태의 약학적으로 무독한 담체와 혼합한 유효량의 활성물질을 함유한 약학제제의 제조에 사용할 수 있다. 경구투여에는, 활성물질과 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신등의 부형제 및 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘스테아레이트 같은 그 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜등의 활탁제를 함유한 정제, 건식 충진 캡슐 또는 젤라틴 캡슐제를 사용한다.
정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 콘스타치, 밀전분 쌀전분 또는 칡전분 같은 전분류, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제 및 필요하면 전분, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 같은 그 염 등의 붕해제 및/또는 포화제(effervescing mixture) 또는 흡수제, 착색물질, 방향제 및 감미제를 함유한다. 좌제는 특히 친유성 유제 또는 현탁제이다. 약학제제는 멸균할 수 있으며, 또한 방부제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 가용화제 및/또는 완충액 등의 보조제를 함유할 수 있다.
필요하면 다른 약리적 활성물질도 함유할 수 있는 본 발명의 약학제제는 통상적인 혼합, 용해 또는 동결건조과정과 같은 공지된 방법으로 제조하며, 활성물질을 약 0.1% 내지 100%, 특히 1% 내지 50%, 동결건조물의 경우에는 100%까지 함유한다. 감염의 형태 및 정도, 감염미생물의 조건에 따라, 약 70kg 나가는 온혈동물의 경우에 1일 경구용량은 0.5 내지 약 5g 사용한다.
다음 실시예는 본 발명을 설명한다.
온도는 섭씨로 표시한다. 박층크로마토그래피의 Rf데이타는 시판 실리카겔판 SL254(Antec, Birsfelden)를 사용한다.
[실시예 1]
C21HCl2중 HCl의 0.18M 용액(1.1몰당량, 건조염화수소기체를 건조 CH2Cl2에 도입하여 제조) 61ml를, 0°로 냉각한, 50ml의 CH2Cl2중 4.97g의 7β-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-세펨-4-카복실산 피발로일옥시 메틸에스테르(유리염기)의 용액에 가한다.
10분 교반한 후, 디에틸 에테르를 용액에 가하면 침전이 생성된다. 혼합물을 0°에서 30분 더 교반하고, 침전을 여과하여 디에틸에테르로 세척하고 30°고진공에서 건조한다. 조 하이드로클로라이드를 연베이지색 분말로 수득하는데 이를 약 50ml의 CH2Cl2에 용해하여 약간 농축시켜 약 5°에서 철야 정치시킨다. 결정화된 화합물을 여과하여 소량의 CH2Cl2및 디에틸에테르로 세척하고 상술한 바와 같이 건조한다. 융점이 187 내지 191°인 무색의 7β-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시 이미노- 아세트아미도]-3-세펨-4-카복실산 피발로일옥시메틸 에스테르 하이드로클로라이드가 수득된다.
UV 스펙트럼(EtOH) : 극대 235(ε=16600), 245(sh) 및 296(sh)nm
IR 스펙트럼(뉴졸) ; 3240, 1778, 1757, 1750, 1738, 1658, 1626, 1590, 1665cm-1에 흡수대.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) : 100MHz
δ=1.18s, 9H(-C(CH3)3) δ=3.70m, 2H(H-2) δ=3.98s, 3H(OCH3) δ=5.19 2H, d, J=4.5(H-6)
δ=5.96m, 3H(H-7 및 -OCH2O-) δ=6.63 t, 1H(H-3) δ=6.97s, 1H(티아졸-H)
δ=9.56 b, 3H(-NH3 
) δ=9.83d, 1H J=8(CONH)
미량분석
실측치 : C 42.79% H 4.44% N 13.30% S 11.71% Cl 6.51%
계산치 : 42.74% 4.53% 13.12% 12.01% 6.64%
X-선 분말분석 : 시료는 결정성이다.
[실시예 2]
5ml의 CH2Cl2중 497mg의 7β-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-세펨-4-카복실산 피발로일옥시메틸 에스테르(유리염기) 용액을-빙냉하고, 여기에 CH2Cl2(
1.25몰당량)중 HBr의 0.46M 용액 2.72ml를 교반하며 가한다. 10분간 교반한 후, 35ml의 디에틸에테르를 용액에 가하면 침전이 생성된다. 혼합물을 0°에서 30분 더 교반하고, 10분간 교반한 후, 35ml의 디에틸에테르로 세척하고 흡입여과기상에서 건조한다. 생성된 오렌지 분말을 2.5ml의 CH2Cl2에 용해하면 생성물이 재결정한다.
5ml의 CH2Cl2를 가한 후, 빙냉하여 혼합물을 1시간 교반한다. 여과, 생성결정의 CH2Cl2및 디에틸에테르 세척 및 고진공건조에 의해 융점이 215°(분해)인 7β-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카복실산 피발로일옥시메틸 에스테르 하이드로브로마이드를 수득한다.
TLC : Rf∼0.31(실리카겔 : 에틸아세테이트) ; UV 스펙트럼(EtOH) : 225(ε=17520), 231(ε=16920), 237(ε=16240),243 (ε=15600) 및 249(ε=14420)mμ에 흡수극대.
IR 스펙트럼(뉴졸) ; 3245, 1776, 1757, 1750, 1738, 1658, 1628, 1590, 1570, 1560cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) : 100MHz
δ=1.18s, 9H(-C(CH3)3) δ=3.70m, 2H(H-2) δ=3.99s, 3H(OCH3) δ=5.20d, 2H ; J=5.0 : (H-6), δ=5.86m, 3H(H-7 및 -O-CH2-O-) δ=6.65t, 1H (H-3) δ=9.07b, 3H(-NH3 
),δ=9.84d, 1H J=8(CONH)
[실시예 3]
0.25g의 7β-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-세펨-4-카복실산 피발로일옥시메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 함유하는 캡슐을 다음과 같이 제조한다.
조성(1000캡슐당)
7β-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-세펨-4-카복실산 피발로일옥시메틸 에스테르 하이드로클로라이드 및 콘스타치를 혼화하고 50g의 에탄올중 폴리비닐피롤리돈 용액으로 적신다. 습윤성 괴를 메쉬 폭이 3mm인 체를 통해 압출시켜 45°에서 건조한다. 건조과립을 메쉬폭이 1mm인 체를 통해 고르고 5g의 마그네슘 스테아레이트와 혼화한다. 혼합물을 0.320g 씩 크기 0번의 캡슐에 충진한다.
[실시예 4]
250mg의 7β-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카복실산 피발로일옥시메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 함유하는 정제를 다음과 같이 제조한다.
조성(1정당)
활성물질을 첨가제와 균일하게 혼화하여 타정한다.
필름정을 제조하기 위해, 1mg의 수성락커로 각 정제를 코우팅한다.
나트륨카복시메틸 스타치대신 나트륨 카복시 메틸셀룰로스를 사용한다.
7β-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-세펌-4-카복실산 피발로일옥시 메틸에스테르 하이드로브로마이드를 활성물질로 함유하는 캡슐 및 정제를 같은 방법으로 제조한다.
Claims (1)
- 7β-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-세펨-4-카복실산 피발로일옥시메틸 에스테르를 염화수소 또는 브롬화수소로 처리하여 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드로 전환시키고 생성된 염을 결정화하는 것을 특징으로 하여, 결정성 7β-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카복실산 피발로일옥시메틸 에스테르 하이드로 클로라이드 또는 하이드로브로마이드를 제조하는 방법.
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