CS219851B2 - Method of making the crystallic hydrochloride or hydrobromide of the pivaloyloxymethylester 7beta-/2-/2-amino-4-thiazzolyl/-2-methoxyiminoacetamido/-3-cefem-4-carboxyle acid - Google Patents
Method of making the crystallic hydrochloride or hydrobromide of the pivaloyloxymethylester 7beta-/2-/2-amino-4-thiazzolyl/-2-methoxyiminoacetamido/-3-cefem-4-carboxyle acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS219851B2 CS219851B2 CS81685A CS68581A CS219851B2 CS 219851 B2 CS219851 B2 CS 219851B2 CS 81685 A CS81685 A CS 81685A CS 68581 A CS68581 A CS 68581A CS 219851 B2 CS219851 B2 CS 219851B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- amino
- methoxyiminoacetamido
- thiazolyl
- hydrochloride
- hydrobromide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Sorption Type Refrigeration Machines (AREA)
- Magnetic Heads (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Seasonings (AREA)
Description
Vynálezu . se. týká. způsobu výroby nOvých; a í^-olí; zej-Hjáná· krystalickétouhýdrtOihlorrdů a a krystalického· hydnobromidu pivaloyloxymethýleštelru 7-fi- [ 2- [2-a'mino-4‘Hhiazolyl) -2nmethoxyiminoacetamid o] -3-c ef em-á-karbday-y lové kyseliny, které mají . cenné farmakOlo1 >· gické vlastnosti.
Pivaloyloxyyipethylester 7β- [ 2- (2-amíno-4-thi4ZQlyr)4?-ime'tthoxyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboylpvé· . ·kyseliny je znám například z evropské-přihlášky vynálezu číslo 22(73. Tato sloučenina i a jéjí soli,.,zejmén'a shora uvedené, jsou cennými antibiotlcký · účinnými látkami, které se mohou používat zejména jako antibakteriální antibiotika.
PlValoyloymeihyteS!ter, a to jak ve formě volné báze, tak i ve formě hydroichloridu nebo hydrobromidu, má ;ve srovnání .s rovněž známou sodnou solí 73'[-2-'-2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyУminoocctalmido] -3-cef eim-4-kanboxylové- kyseliny . tu· výhodu, · že- se· ·· u po-· .· kusných zvířat, například u krySy, po· perorální aplikaci resorbuje podstatně lépe. ze. žaludečního a střevního tráktW a je tudíž-při? chemoterapeutických pokusech orálně lépe účinný. Tak například má pivaloyloxymethylester ve formě volné báze při dvojnásobné orální apllkaci myši proti grampositivníní ”kó-f kům jako proti Staphylococcus aureus 10B a Streptococcus pyogenés aronson hodnotu ED50 od asi 0,7 do 30 mg/kg, proti enterobakteriím, například proti Escherichia coli 205, Escherichia. coib · 2018; ••Езс.ЬегтЫа · <oo11h2^j ? R+tem, Kiebsiella pneumoniae .327,./RrMeus.-s mirabilis 774, Salmonella i, Stanley: a .Proteusmorganii 2369, hodnotu EDso od asi <0,1 až 12 mg/kg, a proti druhu Pseudomonas, jako Pseudomonas aeruginosa, hodnotu EDso < 100 miligramů/kg. Nové soli tohoto esteru se ve srovnání s volnou bází úplně resorbují a mají odpovídajícím způsobem. v některých případech vyšší chem-cterapeutickou účinnost, jako hydrochlorid, například proti Streptococcus pyogenes Aronson, Escherichia coli 205 a 218, Kiebsiella pneumoniae 327, Próteus morganii 2859 a Pseudomonas aeruginosa ATCC 12055.
Jednou z nevýhod pivaloyloxymethyleE^seru je, že se olbtížně čistí. Tak se dosud nepodařilo· získat tuto látku v krystalické formě. S ohledem na svůj amorfní a nečistý charakter má tato látka malou Stálost, která se nepříznivě projevuje při .skladování a při lisování tablet. Při zpracování na tablety a při plnění do ampulí se dále nepříznivě projevuje relativně nízká schopnost tečení. Nízká rozpustnost tohoto· esteru ve vodě způsobuje nejednotnou resorpci po orální aplikaci.
Pivaioyloxymet:hyle'ster známý .dosud pouze ve formě volné báze, má tedy určité vlastnosti, které jsou pro léčivo nežádoucí, vzhledem k tomu, že ztěžují výrobu a použití farmaceutických aplikačních forem, které byly připraveny .z této látky. Existuje tudíž požadavek .získat deriváty, které Jsou vhodné pro uvedené účely.
Při hledání vhodných derivátů byl nyní překvapivě nale'zen^krysαaiickýhydгlκhllořld^ . . a hydrObťtomidii.iúpatoylpxymťúlliýlěšterui i7i/3A/·- [ 2-.J2-a'mino-4-t:hiazolyl-2-methOx^immo^acetamido] -'3-cefem-4-kar*boixylové kyseliny, které 'Jsou kladeny na léčivo.
Tyto soli se dají na základě . jejich kryistalizační schopnosti čistit mnohem jednoduSé'je,a lépe než . volná báze. .Dalšími ..výhodami těchto solb. je .Jejich zvýšená stálóst . a zvýšená schopnost skladování' a jejich lepš!f,z!pnacování . .na· .. farmaceutické > aplikační·.,formy. Zejména, se > dají-, tyto ” soli snáze eušiit a s o'hledem na jejich zvýšenou. stabiliťuipjjbřvyšších. teplptách . a tlacích se; dají také^épe lisovat do ” tablet. Na' základě jejich větší schopnosti tečení se dají tyto látky snadněji plnit do. kapslí, .nebo- . fiol. .. Zvýšená if^olcoptas^t^-inost ve. vodě umožňuje v žaludečrúmjtf střevním traktu jednotnější rozdělení a úplnější resopcci·.· . Oproti volné . bází ” mají tudíž . zejmé—na při orální aplikaci velké výhody.
Soli. podle. ..vynálezu . se vyrábějí o sobě znů- * mým- způsthre:m.- 'Způsob Výroby” krystalické- * ho hydrochloridu nebo hydrobromidu pivaloyloxymemyle-steru 7,3- [2- (i2-amino-4--hi.a-. zoJyl) -2-i^6^ťliox.}^yr^íi^(^<^.cetÍ^mi'do] -3-cefem-4-kárlbbxylové kyseliny .se vyznačuje ” tím; ” že” se píyaloyloxymeťhylestor 7//-[22(2:amhMo-4-.. -thiazolyl]-2-methoxyiminoacttamido]-3-ctfém-4-karboxylové kyseliny převede působením chlorovodíku nebo bromovodfku při teplotě ui—UMaŽ! ”4- ”40 °C.. na . by drochlorid nebo hydrobromiduta ^získaná. . .sůl se přivede ke krystalizaci.”
Volná báze se může .používat v surovém nebo . čistém stavu. Chlorovodík nebo bromovodíkíisesfpaiiživávve vodné formě‘.nebo>wý: hodnaie bezvod^lif^irměm sicevýhodně .v asis: ékvivδJsrйním·’.^тоrюžэtM,' itj.: rv závisloSii-mava čistot-ěrpcužlitét. bázez.fses.používái. asi .-.0,8: řjaží-ž ,1,2,·..^ΐΜΜ^ύ·ιύ. až .á.,1 molekviv^lentů, исМое- . τovodfkt^uTV^ztf^t^^.'^(^]^l·‘!st^:· provádío výhodněm· v гozpmlš¢ědld^^4akόíιve/(vcdiй)fv rozpnMutědle meto: vesměsích- .těchto.' ” rozpou-1 ; štědfel.- Jako.rmrganiď< .rozpouštědla i se^pro-c bázt-mohou: ponužvivt 'mnan·!!!^) alkoholy· ja-a . ko methannloiethanol,. n-propanol, ? isopropa-, . -· > nolll)b'iitarDlρňsotortaϊюlp!keonryi'na]PřfkIat:t ace¢é·n.)nabOjmet'hyleihy1Γl£eloIpιni1n.il,y,ι napřfr i klad acetonitril, ethéry; mapříiklad·^^^^)· rofuran, dioxan, diethylether .nebo vyšší ethery, sulfoxidy, například dimethylšulfoxid, amidy, například forimamid, Ν,Ν-dimeťhylformamid nebo N,N-dimethylacetamid, estery, například ethylacetáít, methylacelosolve nebo 'hal·cgérovaré uhlovodíky, například methyltrchlorid, chloroform nebo podobná rozpouštědla. Chlorovodík nebo· bromovodík se nejlépe rovněž rozpustí v některém z těchto rozpouštědel a přidá .se k roztoku aminu. Chlorovodík se .může používat také v plynném stavu a v takovém. případě se. zavádí do. roztoku aminu. Roztok chlorovodíku nebo bromovodíku se může používat v nasyceném nebo nenasyceném .až zředěném stavu. Vý hodně se báze rozpustí v methylenchloridu a přidá se vypočtené množství roztoku chlorovodíku v organickém rozpouštědle, výhodně rovněž v methylenchloridu nebo· také v methylenbromidu nebo diethyletheru.
Po· přidání chlorovodíku nebo bromovodíku se· roztok obsahující sůl zahustí odpařením rozpouštědla nebo/a se přidá nepolární uhlovodík, •jako pentan nebo hexan, načež se po překročení rozpustnosti produktu · vyloučí hydrochlorid nebo· hydrobromid. Podle stupně čistoty použité výchozí látky se soli získají v amorfní nebo již v krystalické formě. Ochlazením roztoku, ze kterého se sráží produkt, se může srážení dokončit.
Tvorba soli se provádí při teplotě mezi asi —10 až + 40) °C, výhodně mezi O až 30°C. Vysoké teploty a nadbytek chlorovodíku nebo bromovodíku jsou faktory, kterým je třeba zamezit, vzhledem k tomu, že za těchto okoiností může docházet k rozkladu. Vyloučená sůl se izoluje -cdb-vylklými metodami oddělování, například filtrací nebo odstředdváním a prcmývá se nepolárním rozpouštědlem, ve kterém jsou krystaly .nerozpustné nebo ve kterém jsou jen obtížně rozpustné. Pokud je kvalita sraženiny co do· čistoty a krystalizační formy ještě neuspokojivá, může se zlepšit překrystalováním z některého· nebo· z několika shora uvedených rozpouštědel. Výhodně se prvá sraženina soli čistí překrystalováním z methylenchloridu. Zatímco amorfní soli, zejména při teplotě místnosti nebo při mírném zahřívání jsou v methylenchloridu dobře rozpustné, jsou krystalické formy prakticky nerozpustné. Tvoří se stáním, zejména při nižších teplotách, asi při '0 až 5+C. V případě nutnosti se proces překrystalování opakuje -až se získá analyticky čistá sůl.
Sušení preparátu se provádí výhodně ve vysokém vakuu při asi teplotě místnosti až asi 30 °C, popřípadě v přítomnosti obvyklého vysousecího* činidla.
Je známo, že deriváty 2-aminothiazol‘u předloženého· typu mohou být popřípadě přítomny v tautomerní formě 2-iminothiazo,lu. Podle NMR spektra je přítomen hydrochlorid podle vynálezu v deůterizovaném di.r^f^tl^^^l^l^i^-lfoxidu ve formě 2-aminothiazolu. V některém jiném· rozpouštědle by se mohly však rovněž tvořit 2-iminothiazoiy.
Kr^^l^.alic-ké soli podle předloženého- vynálezu se mohou používat k výrobě farmaceutických přípravků, které obsahují účinné množství aktivní látky, popřípadě ve-směsi s anorganickými nebo organickými, pevnými nebo kapalnými, farmaceuticky použitelnými nosnými látkami, které jsou vhodné zejména k orální aplikaci.
K orální aplikaci se používá tablet, zasouvacích kapslí nebo želatinových kapslí, které obsahují účinnou látku společně s ředidly, například s laktozou, dexťrózou, sacharózou, mannitem, sorbítem, celulózou nebo/ /a glycinem, a lubrikátory, například se silikagelem, mastkem, stearovou kyselinou nebo jejími solemi, jako s horečnatou nebo· vá penatou solí stearové kyseliny nebo/a s polyethyltnglykoltm. Tablety obsahují rovněž pojidla, například křemičítan hořečnatohlínitý, škroby, jako kukuřičný, · pšeničný, rýžový nebO' maranthový škrob, želatinu, tragant, methylicelulózu, natriumkarboxymethylcelulózu nebo/a polyvinylpyrrolidon, a pokud je to žádoucí, laťky umožňující rozpad tablet, jako jsou například škroby, agar, kyselina alginová nebo její soli jako alginát sodný nebo/a šumivé směsi, nebo absorpční činidla, barviva, chuťové přísady a sladidla. Cípky jsou představovány především emulzemi nebo suspenzemi tuků.
Farmaceutické přípravky se mohou sterilovat nebo/a obsahují pomocné látky, například konzervační látky, stabilizátory, smáčedla nebo/a emulgátcry, pomocná rozpouštědla, nebo/a pufry. Předložené farmaceutické přípravky, které mohou popřípadě obsahovat · další farmakologicky cenné látky, se vyrábějí o sobě známým způsobem, například pomocí běžných •mísících, rozpouštěcích nebo· lyofilizačních postupů a obsahují asi 0,1 až 1IOIO %, zejména asi 1 % až 50·%, lyofilizáty a HOD % účinné látky. V závislosti na druhu a obtížnosti infekce a stavu infikovaného · organismu se· používá denních dávek od asi 0,5 g do· asi 5 g p. o. k ošetřování teplokrevných o- hmotnosti asi 701 kg.
Následující příklady slouží· k ilustraci vynálezu; teploty se udávají ve QC. Hodnoty Rř -se zjišťují chromatografií na tenké vrstvě· na botových destičkách eilikagtlu SL 254 [výrobek firmy Antec, Blrsfelden).
Příklad 1
K roztoku 4,97 g pivaloyloxymethylevttru 7/M 2-i (2-amino-4-thiazolyl)-2Hmethoxyiminoacetamido]-3tce'fem-4tkaIbюxyloVé kyseliny (volná báze] v 30 ml methylenchloridu, ochlazenému na 0OC -se přidá 61 ml 0,18 M roztoku chlorovodíku v methylenchloridu (1,1 moltkvívaltntu, vyrobeného· zaváděním suchého chlorovodíku do· suchého· methylenchloridu). Po lOminutovém míchání se k roztoku přidá diethylether, přičemž se vyloučí sraženina. Směs se dále míchá půl hodiny při 0|OC, sraženina se odfiltruje, promyje se diethyletherem a vysuší se ve vysokém vakuu, při teplotě 30 QC. Získá se surový hydrochlorid ve formě svvtlebéžového prášku, který se rozpustí v asi 50 ml methylenchloridu, roztok se částečně uzavře a ponechá se přes noc stát při teplotě asi + ·5 °C. Vykrystalovaná sloučenina se odfiltruje, promyje se malým množstvím mtthyltnchloridu a diethyletheru a vysuší se. Získá se · bezbarvý hydrochlorid pivaloyloxymeíhylesteru 7/3-2-(2tamino-4-thiazolyl)-2-Inethoxyimino·actlamido]-3-cefem-4-kar boxy lové kyseliny o teplotě tání 187 až 191 °C.
[α]ο 20 = + 82+1° (c — 0,68-9 % v methanolu);
Chroma1tografít na tenké vrstvě: Rf~O,29.
(vilíkagel, ethylacetát);
8
UV spektrum (eťhanol): maxima při 206 l(e = 16 600);
245 (rameno) a
296 (rameno) nm;
IČ spektrum (v nujolu): absorpční pásy při 3240, 1778, 1757, 1750, 1738, 1668, 1626, 1590, 1665 cm-1.
NMR spektrum (v perdeuterovaném- dimethylsulfoxidu):
100 MHz.
= ·1,1·8 s, 9H [ —С(:СНз)з] .5=3,70 m, 2H · (Hi2) 5 = 3,98 s, 3H (0CH3) <5=5,19 2H, d, J=4,5 (H-6) < = 5,96 m, 3H (H-7 a —OCHaO—) 5=6,63 t, 1H (H-3) <5 = 6,97 s, 1H (H-thiazolu) <5 = 9,5β b, 3H í-Nh4®) <5 = 9,83 d, 1H, J = 8 (CONH)
Mikroanalýza:
ПО 1 ΡΊΡΤΊ Π
42,79 % C, 4,44% H, 13,30% N,
11,71 % S, 6,51 % Cl, vypočteno:
42,74 % C, 4,53% H, 13,12% N, 12,81 % S, 6,64 % Cl.
Prášková rentgenová analýza: vzorek je· krystalický.
Příklad 2
K ledem ochlazenému roztoku 497 mg pivaloyloxymethy-lesteru 7,3' [ 2j (2-amino-4-thiazolyl )-2-méthoxyimínoacetamido]-3-cefe:m-4-ka.rboxylové kyseliny (volná báze) v 5 ml meťhylenchloridu se za míchání přidá 2,72 mílítrů diethyletheru, přičemž se vyloučí thylenchloridu (asi 1,25 molekvivalentu). Po 10 minutách míchání se k roztoku přidá 35 mililitrů diethyletheru, přičemž se vyloučí sraženina. Směs ss dále míchá půl hodiny při 0°C, sraženina se odfiltruje, promyje se diethyletharem a vysuší se na nuči. Získaný slabě oranžový prášek se· rozpustí v 2,5 ml methylenchloridu, načež se produkt nechá znovu vykrystalovat. Po· přidání 5 ml methylenchloridu se za chlazení ledem směs míchá 1 hodinu. Odfiltrováním a promytím získaných krystalů methylenchloridem a diethyletherem a po vysušení ve vysokém vakuu se získá hydrobromid pivaloyloxymethylesteru 7,^- [2- (2-amino'~4-tthazoly I) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny o· teplotě tání 21.1Q+ (rozklad). Chromatogrtffie na tenké vrstvě: Rf~0,31 ;(si likagel, ethylacetát); UV spektrum · (v ethanolu): maxima při 225 (ε = 17 5.20-); 231 (ε = = 16 920); 237 (ε = 16 240); 243 (ε=15 600) a 249 (ε =14 420) nm;
IČ spektrum (v nujolu): absorpční pásy při
3245, 1776, 1757, 1750, 1738, 1658, 1626, 1590, 1570, 156-0 cm’1.
NMR spektrum (psrdsu'tsrovaný dimethylsulf oxid):
100 HMz
S = · 1,18 s, 9H [— C(OH3)3] S = 2,70 m, 2H · (H-2) 5 = 3,99 s, 3H (OCH3) 5=5,20 d, 2H, J = ·5,0, (H-6) 5 = '5,86 m, 3H (H-7 a —O—CH2—0—} <586,65 't, 1H (H-3) 5 = 9,07 b, 3H = 9,84 d, 1H J =6 (CONH)
Příklad 3
Kapsle obsahující 0,25' g hydroehloridu pivaloyl^;^i^f^^^t^;^ll^^1^:eru 7./3-(2- (2-amino-4-thiazolýl) -2-methoxyiminoac'etamido] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny, se vyrobí následujícím 'způsobem:
Složení (pro lOOO-kapslí): hydrochlorid pivaloyloxymethylesteru 7./3-( 2- (2-amino-4-thiazoly 1) -2-msιthoxyimmoacetamido· ]-3-cefem -4-k arboxylové kyseliny kukuřičný škrob póly viny lpyrrolidon horečnatá sůl stearové kyseliny ethanol podle potřeby
Hydrochlorid pivaloyloxymethylesteru 7i/3- [ 2- ('2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxylm-inoacstamido]-3-csfem-4-karboxylbvé kyseliny a kukuřičný škrob se smísí a Směs se zvlhčí roztokem polyvinylpyrrolidonu v 50 g ethanolu. Vlhká hmota se protlačí sítem o velikosti otvorů 3 mm a vysuší 'se při 45 °C. Suchý granulát se protluče sítem o velikosti otvorů 1 mm a přimísí se 5 g hořečnaté soli stearové kyseliny. Získaná směs se' plní po částech 0,320 g do zasouvacích kapslí velikosti O.
Příklad 4
Tablety, obsahující 250 mg hydrochloridu pivaloyloxymethylesteru 7/3- [ 2- (2-amlno-4250,00(0 g
50,006' g 15,000 g 5,000· g
-thiazoly1) -2-<m:ethoxyiminoacetamido] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny, se vyrobí následujícím způsobenu
Složení (pro 1 tabletu) hydrochlorid pivaloyloxymethy testeru 7/S-[2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoa'cet-amido]-3-cef em-4-karboxylové
| kyseliny | 250' mg |
| mikrokrystalická celulóza | 80 mg |
| natriumkanboxymethylovaný škrob | 10 mg |
| horečnatá sůl stearové kyseliny | '3 mg |
| mastek | 7 mg |
3150 mg
Claims (2)
1. Způsob výroby krystalického hydrochloridu nebo· hydrobromidu pivaloyloxymethylesteru 7,/3-[2- (2-amino-4-'thia'zolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cef em-á^kaPboxylové kyseliny, vyznačující se -tím, že se pivaloyloxyméthylester 7/3-['2-[ 2-amino-4-thiazolýl) -2-methoxyiminoacetamido]-3-cef em-4-karboxylové kyseliny převede působením chlorovodíku nebo· bromovodíku při teplotě —10 až +40 °C na hydrochloirid ne'bo hydrobromid a ten se přivede ke krystalizaci.
Účinná látka se smísí s přísadami na homogenní směs a ta se lisuje do* tablet.
Za účelem výroby dražé se tablety opatrují povlakem vodného laku o· hmotnosti 1 mg. 'Místo natriumkarboxymethylovaného škrobu se může použít také natriumkairboxymethylceludózy.
Stejným způsobem se vyrobí také kapsle a tablety, které obsahují jako účinnou látku hydrobromid pivaloyloxymeťhylesteru 7/3-[2- (2-aimino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -3‘-cefeinJ4-karboxylové kyseliny.
VYNALEZU
2. Způsob podle bodu 1, к výrobě krystalického hydrochloridu pivaloyloxymethylesteru 7/3-[ 2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cef em-4-karboxylové kyseliny, vyznačující se tím, že se pivaloyloxymethylester 7^-[2-[2-amino-4-ithiazolyl)-2-méthoxyimmoacetamido ] -3-cef em-4-karboxy.lové kyseliny převede působením chlorovodíku při teplotě —10 až + 4O °C na hydrochlorid a ten se přivede ke kirystalizaci.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH83680 | 1980-02-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS219851B2 true CS219851B2 (en) | 1983-03-25 |
Family
ID=4196332
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS81685A CS219851B2 (en) | 1980-02-01 | 1981-01-30 | Method of making the crystallic hydrochloride or hydrobromide of the pivaloyloxymethylester 7beta-/2-/2-amino-4-thiazzolyl/-2-methoxyiminoacetamido/-3-cefem-4-carboxyle acid |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4411897A (cs) |
| EP (1) | EP0033518B1 (cs) |
| JP (1) | JPS56122382A (cs) |
| KR (1) | KR840000502B1 (cs) |
| AT (1) | ATE3550T1 (cs) |
| AU (1) | AU6677981A (cs) |
| CA (1) | CA1146540A (cs) |
| CS (1) | CS219851B2 (cs) |
| DD (1) | DD157462A5 (cs) |
| DE (1) | DE3160328D1 (cs) |
| DK (1) | DK32081A (cs) |
| ES (1) | ES8204439A1 (cs) |
| FI (1) | FI66874B (cs) |
| GR (1) | GR78221B (cs) |
| IE (1) | IE50888B1 (cs) |
| IL (1) | IL62017A (cs) |
| MC (1) | MC1367A1 (cs) |
| MT (1) | MTP882B (cs) |
| NO (1) | NO810338L (cs) |
| NZ (1) | NZ196159A (cs) |
| OA (1) | OA06732A (cs) |
| PL (1) | PL125899B1 (cs) |
| PT (1) | PT72421A (cs) |
| SU (1) | SU1036250A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA81631B (cs) |
| ZW (1) | ZW2281A1 (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0054512A3 (de) * | 1980-12-12 | 1983-08-03 | Ciba-Geigy Ag | Cephalosporinester, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| US4594417A (en) * | 1981-10-30 | 1986-06-10 | Eli Lilly Company | Crystalline antibiotic salt |
| US4400503A (en) * | 1981-10-30 | 1983-08-23 | Eli Lilly And Company | Purification of syn-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino) acetyl]amino]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
| JPS60190783A (ja) * | 1983-12-21 | 1985-09-28 | Sumitomo Seiyaku Kk | セフエム系化合物 |
| US4683227A (en) * | 1985-07-09 | 1987-07-28 | Eli Lilly And Company | Antibiotic derivatives of 7β-[2-(thiazol-4-yl)acetamide]-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acids and compositions and method of use thereof |
| JPH02101081A (ja) * | 1988-10-08 | 1990-04-12 | Meiji Seika Kaisha Ltd | セファロスポリン誘導体結晶性二塩酸塩及びその製造法 |
| EP0638573A1 (en) * | 1993-08-10 | 1995-02-15 | Lucky Ltd. | Crystalline hydrates of cephalosporin and process for preparation thereof |
| US20040067192A1 (en) * | 2002-10-07 | 2004-04-08 | The Procter & Gamble Company | Conversion of sodium bromide to anhydrous hydrobromic acid and sodium bisulfate |
| WO2004085444A1 (en) * | 2003-03-27 | 2004-10-07 | Basilea Pharmaceutica Ag | Cephalosporin in crystalline form |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH17188A (en) | 1977-03-14 | 1984-06-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use |
| US4370326A (en) * | 1977-09-13 | 1983-01-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds and composition |
| GB2025933B (en) | 1978-06-13 | 1982-10-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephem and cepham compounds |
| MA18686A1 (fr) * | 1978-07-07 | 1980-10-01 | Ciba Geigy Ag | Composes aminothiazoliques |
| JPS5543011A (en) * | 1978-09-20 | 1980-03-26 | Shionogi & Co Ltd | 7-halothiazolylalkoxyiminoacetamido-3-cephem compound |
| JPS5579393A (en) * | 1978-12-11 | 1980-06-14 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivative and its preparation |
| JPS55151588A (en) * | 1979-05-14 | 1980-11-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Preparation of cephalosporin salt crystal |
-
1979
- 1979-02-15 GR GR64006A patent/GR78221B/el unknown
-
1981
- 1981-01-15 MT MT882A patent/MTP882B/xx unknown
- 1981-01-15 US US06/225,295 patent/US4411897A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-01-21 MC MC811493A patent/MC1367A1/xx unknown
- 1981-01-23 DK DK32081A patent/DK32081A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-01-28 DD DD81227278A patent/DD157462A5/de unknown
- 1981-01-28 OA OA57312A patent/OA06732A/xx unknown
- 1981-01-29 AT AT81100643T patent/ATE3550T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-01-29 EP EP81100643A patent/EP0033518B1/de not_active Expired
- 1981-01-29 PT PT72421A patent/PT72421A/pt unknown
- 1981-01-29 DE DE8181100643T patent/DE3160328D1/de not_active Expired
- 1981-01-30 AU AU66779/81A patent/AU6677981A/en not_active Abandoned
- 1981-01-30 ES ES498989A patent/ES8204439A1/es not_active Expired
- 1981-01-30 FI FI810270A patent/FI66874B/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-01-30 IE IE176/81A patent/IE50888B1/en unknown
- 1981-01-30 IL IL62017A patent/IL62017A/xx unknown
- 1981-01-30 ZA ZA00810631A patent/ZA81631B/xx unknown
- 1981-01-30 SU SU3238101A patent/SU1036250A1/ru active
- 1981-01-30 CS CS81685A patent/CS219851B2/cs unknown
- 1981-01-30 NZ NZ196159A patent/NZ196159A/xx unknown
- 1981-01-30 PL PL1981229457A patent/PL125899B1/pl unknown
- 1981-01-30 NO NO810338A patent/NO810338L/no unknown
- 1981-01-30 ZW ZW22/81A patent/ZW2281A1/xx unknown
- 1981-01-30 CA CA000369739A patent/CA1146540A/en not_active Expired
- 1981-01-31 KR KR1019810000311A patent/KR840000502B1/ko active
- 1981-01-31 JP JP1226281A patent/JPS56122382A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZW2281A1 (en) | 1981-09-02 |
| DK32081A (da) | 1981-08-02 |
| CA1146540A (en) | 1983-05-17 |
| IL62017A0 (en) | 1981-02-27 |
| DD157462A5 (de) | 1982-11-10 |
| ZA81631B (en) | 1982-02-24 |
| US4411897A (en) | 1983-10-25 |
| IL62017A (en) | 1984-06-29 |
| EP0033518B1 (de) | 1983-05-25 |
| FI810270L (fi) | 1981-08-02 |
| KR830005235A (ko) | 1983-08-03 |
| FI66874B (fi) | 1984-08-31 |
| GR78221B (cs) | 1984-09-26 |
| SU1036250A1 (ru) | 1983-08-15 |
| IE50888B1 (en) | 1986-08-06 |
| AU6677981A (en) | 1981-08-06 |
| EP0033518A1 (de) | 1981-08-12 |
| ATE3550T1 (de) | 1983-06-15 |
| KR840000502B1 (ko) | 1984-04-16 |
| PL125899B1 (en) | 1983-06-30 |
| ES498989A0 (es) | 1982-05-01 |
| ES8204439A1 (es) | 1982-05-01 |
| IE810176L (en) | 1981-08-01 |
| NZ196159A (en) | 1983-09-30 |
| OA06732A (fr) | 1982-06-30 |
| PT72421A (de) | 1981-02-01 |
| NO810338L (no) | 1981-08-03 |
| JPS56122382A (en) | 1981-09-25 |
| PL229457A1 (cs) | 1981-10-02 |
| DE3160328D1 (en) | 1983-07-07 |
| MC1367A1 (fr) | 1981-10-23 |
| MTP882B (en) | 1984-06-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4935507A (en) | Crystalline 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) | |
| JP5852559B2 (ja) | 擬似カテコール基を有するセフェム化合物 | |
| JP5852562B2 (ja) | 新規なセフェム誘導体 | |
| HU219637B (hu) | Triazolil-tio-metil-tio-cefalosporin-hidroklorid, kristályos hidrátja és eljárás ezek előállítására | |
| FI65623C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiv (6r 7r)-3-karbamoyloximetyl-7-(2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido)-cef-3-em-4-karboxylsyra samt dennas icke-giftiga salter | |
| SE439312B (sv) | Sett att framstella nya oximderivat av 3-acetoximetyl-7-aminotiazolylacetamido cefalosporansyra | |
| JPS6145995B2 (cs) | ||
| CS219851B2 (en) | Method of making the crystallic hydrochloride or hydrobromide of the pivaloyloxymethylester 7beta-/2-/2-amino-4-thiazzolyl/-2-methoxyiminoacetamido/-3-cefem-4-carboxyle acid | |
| EP0264091B1 (en) | 3-propenylcephem derivative, preparation thereof, chemical intermediates therein, pharmaceutical composition and use | |
| US4012379A (en) | 7-Acetoacetamidocephem compounds | |
| EP0272487A1 (en) | Cephalosporin derivatives and their crystalline derivatives, process for the preparation of the same, intermediates for use in the synthesis of the same, pharmaceutical compositions comprising the same, and the use of the same for the manufacture of a medicament having valuable therapeutic and preventative properties | |
| JPWO2013051597A1 (ja) | カテコール基を有するセフェム誘導体 | |
| KR0173796B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물 및 그의 제조방법 | |
| HU189763B (en) | Process for producing new cepheme-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients | |
| NO140269B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporinderivater | |
| US4959469A (en) | Crystalline cephalosporin compounds | |
| EP0321562B1 (en) | Crystalline cephalosporin compounds, process for their preparation, and intermediates for their preparation | |
| KR830000678B1 (ko) | 세팔로스포린 에스테르 및 에테르의 제조방법 | |
| US5068322A (en) | Crystalline cephalosporin compounds | |
| EP0883621A1 (en) | Cephalosporin derivatives and processes for the preparation thereof | |
| JPH021835B2 (cs) | ||
| KR890002229B1 (ko) | 1-옥사데티아 세팔로스포린 화합물의 제조 방법 | |
| US4497811A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same | |
| US5306717A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| KR900007184B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 |