CN102079750B - 一种头孢唑肟钠化合物及其新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种头孢唑肟钠化合物及其新方法，通过酸碱反应，活性炭吸附和制备色谱柱分离纯化，大大提高了头孢唑肟钠的纯度和含量，提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用，保证了在制备治疗下呼吸道感染和尿路感染药物中的安全；而且与现有技术相比，本方法工艺简便易行，反应条件温和，成本低，收率高，产品纯度高，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢唑肟钠化合物及其新方法，属于医药技术领域。
背景技术
头孢唑肟钠属于第三代头孢菌素，具有光谱抗菌作用，对多种革兰阳性菌和革兰阴性菌产生的光谱β-内酰胺酶(包括青霉素酶和头孢菌素酶)稳定。头孢唑肟钠对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等肠杆菌有强大抗菌作用，对流感嗜血杆菌和淋病奈瑟球菌有良好抗菌作用。头孢唑肟钠通过抑制细菌细胞壁粘肽的生物合成而达到灭菌作用。目前，头孢唑肟钠在临床上主要用于治疗敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致脑膜炎和单纯性淋病等疾病，对创伤和烧伤等疾病也有非常好的治疗效果。
头孢唑肟钠的分子式为：C13H12N5NaO5S2，化学名称为：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氨杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，结构式为：
头孢唑肟钠最早由日本藤泽药品工业株式会社研制开发，并于1982年首先在日本上市，商品名epocelin(益保世灵)。搜索到的头孢唑肟钠的合成路线为：
该合成路线工艺比较简单便于工业化生产，但产物纯度比较低，需要进一步的精制。注射用头孢唑肟为其钠盐(头孢唑肟钠)的粉针剂已广泛用于临床，是目前应用最广泛的抗生素药物，其制剂都是由头孢唑肟钠原料无菌分装制得。大多数头孢唑肟钠原料存在纯度不高，溶解后澄明度差、水溶液中稳定性差，副作用较大等问题。因而，严重影响了头孢唑肟或其盐的应用。
美国专利US4427674中公开了头孢唑肟钠的合成方法，第1条合成路线是以7-苯乙酰氨基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯为原料，在C7位侧链引入2-顺-甲氧亚氨基-2-(2-甲酰氨基)噻唑乙酸，之后脱去C4位引入侧链的保护基团，得到头孢唑肟钠，此路线多次脱去保护基团，延长了反应步骤，增加了操作程序及生产成本。第2条合成路线是以7-氨基-3-去甲基-3-头孢烷酸(7-ANCA)为原料与氨噻肟乙酸直接缩合得头孢唑肟钠，此路线副反应较多，所得产物需经柱层析纯化。
广东药学院学报“头孢唑肟钠的合成”(参见张凤霞，董传明，窦振国的“头孢唑肟钠的和合成”，2007年6月第23卷第3期结合国内实际情况，对上述第2条路线进行了改进，以7-ANCA为原料，与2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺-乙酰-苯并噻唑硫酯(AE-活性酯)缩合制得头孢唑肟酸，再与成盐剂反应得头孢唑肟钠。该方法采用活性酯法，工艺简单，反应条件温和，所得产物杂质少，产率高，且采用异辛酸钠/乙醇溶液作为成盐剂，有利于工业化生产，所得产品纯度高，过量的异辛酸钠易除去。
CN101348492A公开了一种制备高纯度头孢唑肟或其盐的方法，其包括如下步骤：(1)将头孢唑肟或其盐粗品的水溶液在酸性条件下转化成头孢唑肟酸；(2)用有机溶剂萃取步骤(1)得到头孢唑肟酸粗品；(3)以氧化铝作为层析柱的填料，以烃溶剂和含氯溶剂的混合液为洗脱剂，对步骤(2)所得头孢唑肟酸粗品进行层析分离，收集头孢唑肟酸含量不低于80％的流分；(4)除去步骤(3)所得的头孢唑肟酸流分中的溶剂，然后加入低级烷基醇溶剂溶解，加碱至析出沉淀；(5)将步骤(4)所得的沉淀用低级烷基醇溶剂重结晶，得到高纯度头孢唑肟或其盐，该方法较为复杂，且产率不高，重现性差。
CN101606910A公开了一种原料药头孢唑肟钠的合成方法，其制备头孢唑肟钠精品的方法为：在无菌室内，将所得的头孢唑肟钠粗品溶于水中，再加入活性炭，搅拌，抽滤，滤液滤过，搅拌的条件下向滤液中慢慢加入无水乙醇，加毕，析出沉淀，冷藏析晶，滤过，用无水乙醇淋洗，抽干，滤饼减压干燥，即得头孢唑肟钠精品，该方法中活性碳用量过多导致产率偏低。
在头孢类抗生素存放不当或存放时间过长，导致药物活性成分含量降低，色泽加强，有关物质含量升高。还有，在某些情况下，由于生产工艺控制不当，导致药物纯度不符合要求。因此有必要对不合格的产品进一步进行纯化，以高产率提供高纯度的头孢类抗生素。实际上，本领域具有一般经验的技术人员清楚地知道在获得高纯度化合物方面面临的种种困难，所有这些绝非现有一般分离纯化的理论就可以预期解决的，需要克服许多难题。
申请人在大量现有文献的基础上，通过大量筛选的实验，发现上述文献以及一般的纯化分离方法例如结晶等方法难于获得高纯度高产率的化合物，而各种分离纯化方法以及多种条件参数又存在多种多样组合的可能性和不可预测性。本发明人经过长期认真的研究，经过组合应用特定的方法并优化参数后，令人惊奇地发现了一种头孢唑肟钠化合物的精制方法，以原料药头孢唑肟钠开始，反应条件温和，产量质量稳定可靠，产品的纯度高、收率高的头孢唑肟钠化合物的精制方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢唑肟钠化合物的精制方法，通过酸碱反应，活性炭吸附和制备色谱柱分离纯化进一步提高头孢唑肟钠化合物的纯度，最终得到高纯度头孢唑肟钠化合物。
本申请人经过长期认真的大量研究，筛选了酸碱、有机溶剂、色谱条件、反应温度、时间和pH值范围等各项考察点，最终得到最优化的工艺。
在本发明的一个方面，药物的分离和纯化方法包括吸附方法，如使用活性炭。不幸的是，除了去除颜色和其它不需要的物质外，活性炭还不可逆地吸附所感兴趣的药物，这导致产率明显降低。本发明证实活性炭适宜的使用量为溶液总体积的0.05-3％(g/ml)，优选为0.1-1％(g/ml)，特别优选为0.1-0.3％(g/ml)。
在本发明的一个方面，色谱柱的直径为约0.1至约200cm，优选为至少5cm。此方法中色谱柱长度范围优选为约10厘米至约100厘米，更优选长度范围为约20厘米至约30厘米，最优选的长度为25厘米。
一般而言，在分离纯化过程中，色谱柱填料可以为硅胶、氧化铝或大孔树脂，所用硅胶的粒径为45-250μm、孔径为
的细孔硅胶；优选为粒径75-150μm、孔径为
的细孔硅胶；所用氧化铝优选为中性氧化铝，所用中性氧化铝可以为100～200目或200～300目；所用的大孔树脂型号可以为GDX-104、GDX-401、GDX-501、GDX-601。然而本发明人发现大孔树脂刚性不强、易破碎以及致孔剂等合成原料或溶剂去除不净而残留，易流入药液造成二次污染，对其预处理、再生纯化工艺缺乏规范性指标，氧化铝不具有硅胶一样优良可控的物理结构(颗粒大小及其分布、孔径大小及其分布、比表面积)，硅胶柱对本品纯化有着独到分离的效果，其终产品的产率和纯度均高于氧化铝柱或大孔树脂柱。因此在本发明的一个方面，本发明固定相填料优选为硅胶，所用硅胶的粒径为45-250μm、孔径为
的细孔硅胶；优选为粒径75-150μm、孔径为
的细孔硅胶。
本发明人在上述基础上进行大量的优化实验，筛选得到了适宜的流动相，因此在本发明的一个方面，优选地，色谱柱纯化条件为：流动相为体积比1∶3的水和乙腈的混合溶剂，固定相填料为硅胶，流速为2.8-4.5ml/min，柱温30-40℃。
在本发明的一个方面，作为优选，每次纯化药物的质量与色谱柱填料的质量之比为1∶10-200，优选质量比为1∶15-100。流动相(洗脱剂)的用量只要满足将药物基本上完全洗脱即可，洗脱后的流分分段收集，不同段的流分中药物的含量不同，为了获得高纯度的药物(纯度大于99.5％)，需将药物含量大于85％的流分合并，优选将药物含量大于90％的流分合并。优选地，含量大于90％的流分基本上连续流出。
在本发明的一个实施方案，本发明提供的头孢唑肟钠化合物的精制方法，包括如下步骤：
(1)将头孢唑肟钠粗品溶于纯化水中，缓慢加入有机酸溶液至溶液的pH为2-4，搅拌，静置冷却，产生沉淀，过滤得到头孢唑肟酸；
(2)将头孢唑肟酸溶于适量的有机溶剂中，加入溶液总体积0.1％-0.3％(g/ml)的活性炭，保温40-50℃搅拌20-30min，过滤脱碳，收集滤液；
(3)将上步得到的滤液减压蒸发，利用制备色谱柱进行分离纯化，其中色谱柱使用的流动相为体积比1∶3的水和乙腈的混合溶剂，固定相填料为硅胶，流速为2.8-4.5ml/min，柱温30-40℃；分段收集流分，合并含量大于等于90％的洗脱液；
(4)向洗脱液中加入碱溶液至pH为8-13，室温搅拌，逐渐析出固体，冷却至0℃以下过夜，过滤，用有机溶剂洗涤，60℃减压干燥，即得高纯的头孢唑肟钠化合物。
在本发明的一个方面，上述所述的头孢唑肟钠化合物的精制方法中所用的有机溶剂选自乙腈、三氯甲烷、异丙醇、异丙醚和甲醇中的一种或几种，优选为体积比1∶3的异丙醇和异丙醚的混合溶剂。
在本发明的一个方面，上述所述的头孢唑肟钠化合物的精制方法中所用的有机酸选自甲酸、乙酸、苯甲酸、草酸、乙二酸、丁二酸、乙酰水杨酸、柠檬酸中的一种，优选乙酸。
在本发明的一个方面，上述所述的头孢唑肟钠化合物的精制方法中所用的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、氢氧化钠、乙酸钠、异辛酸钠中的一种，优选为碳酸氢钠。碱化后溶液pH为8-13，优选9-11。
在本发明的一个方面，提供了本发明方法制备的头孢唑肟钠化合物在制备治疗下呼吸道感染和尿路感染药物中的应用。
本发明提供的头孢唑肟钠化合物的精制方法，通过酸碱反应、活性炭吸附和制备色谱柱的吸附分离纯化，大大提高了头孢唑肟钠的纯度和含量，提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用，保证了临床用药的安全；而且与现有技术相比，本方法工艺简便易行，反应条件温和，成本低，收率高，产品纯度高，适合于工业化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步解释说明本发明内容，但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1 头孢唑肟钠化合物的精制
(1)将100g纯度为95.8％的头孢唑肟钠粗品溶于1000ml纯化水中，缓慢加入3％的乙酸溶液至溶液的pH为3，搅拌，静置冷却，产生沉淀，过滤得到头孢唑肟酸；
(2)将头孢唑肟酸溶于800ml的异丙醇和异丙醚1∶3的混合溶剂中，加入0.8g活性炭，50℃搅拌20min，过滤脱碳，收集滤液；
(3)将上步得到的滤液减压蒸发，利用制备色谱柱进行分离纯化，以体积比1∶3的水和乙腈的混合溶剂为流动相，固定相填料为硅胶，流速为2.8ml/min，柱温40℃；分段收集流分，合并含量大于等于90％的洗脱液；
(4)向洗脱液中加入10％的碳酸氢钠溶液中至溶液的pH为8，室温搅拌2h，逐渐析出固体，冷却至0℃以下过夜，过滤，用120ml的异丙醇和异丙醚1∶3的混合溶剂洗涤，60℃减压干燥，得到高纯度的头孢唑肟钠88.5g，纯度为99.8％，收率为92.2％。
实施例2 头孢唑肟钠化合物的精制
(1)将100g纯度为95.8％的头孢唑肟钠粗品溶于1000ml纯化水中，缓慢加入5％的柠檬酸溶液至溶液的pH为2.0，搅拌，静置冷却，产生沉淀，过滤得到头孢唑肟酸；
(2)将头孢唑肟酸溶于800ml的异丙醇和异丙醚1∶3的混合溶剂中，加入2.4g活性炭，40℃搅拌30min，过滤脱碳，收集滤液；
(3)将上步得到的滤液减压蒸发，利用制备色谱柱进行分离纯化，以体积比1∶3的水和乙腈的混合溶剂为流动相，固定相填料为硅胶，流速为4.5ml/min，柱温30℃；分段收集流分，合并含量大于等于90％的洗脱液；
(4)向洗脱液中加入5％的氢氧化钠溶液中至溶液的pH为13，室温搅拌4h，逐渐析出固体，冷却至0℃以下过夜，过滤，用120ml的异丙醇和异丙醚1∶3的混合溶剂洗涤，60℃减压干燥，得到高纯度的头孢唑肟钠89.3g，纯度为99.7％，收率为92.9％。
实施例3 头孢唑肟钠化合物的精制
(1)将100g纯度为95.8％的头孢唑肟钠粗品溶于1200ml纯化水中，缓慢加入7％的乙二酸溶液至溶液的pH为4.0，搅拌，静置冷却，产生沉淀，过滤得到头孢唑肟酸；
(2)将头孢唑肟酸溶于800ml的异丙醇和异丙醚1∶3的混合溶剂中，加入1.6g活性炭，40℃搅拌20min，过滤脱碳，收集滤液；
(3)将上步得到的滤液减压蒸发，利用制备色谱柱进行分离纯化，以体积比1∶3的水和乙腈的混合溶剂为流动相，固定相填料为硅胶，流速为3.5ml/min，柱温30℃；分段收集流分，合并含量大于等于90％的洗脱液；
(4)向洗脱液中加入5％的碳酸钠溶液中至溶液的pH为9，室温搅拌1h，逐渐析出固体，冷却至0℃以下过夜，过滤，用100ml的异丙醇和异丙醚1∶3的混合溶剂洗涤，60℃减压干燥，得到高纯度的头孢唑肟钠87.5g，纯度为99.7％，收率为91.1％。
实施例4 头孢唑肟钠化合物的精制
(1)将100g纯度为95.8％的头孢唑肟钠粗品溶于1000ml纯化水中，缓慢加入5％的苯甲酸溶液至溶液的pH为2.5，搅拌，静置冷却，产生沉淀，过滤得到头孢唑肟酸；
(2)将头孢唑肟酸溶于800ml的异丙醇和异丙醚1∶3的混合溶剂中，加入2g活性炭，45℃搅拌25min，过滤脱碳，收集滤液；
(3)将上步得到的滤液减压蒸发，利用制备色谱柱进行分离纯化，以体积比1∶3的水和乙腈的混合溶剂为流动相，固定相填料为硅胶，流速为3.2ml/min，柱温40℃；分段收集流分，合并含量大于等于90％的洗脱液；
(4)向洗脱液中加入10％的碳酸氢钠溶液中至溶液的pH为10，室温搅拌2h，逐渐析出固体，冷却至0℃以下过夜，过滤，用100ml的异丙醇和异丙醚1∶3的混合溶剂洗涤，60℃减压干燥，得到高纯度的头孢唑肟钠86.9g，纯度为99.8％，收率为90.5％。
实施例5 结构确证
核磁波谱数据
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.34-3.66(2H，m)，3.84(3H，s)，5.09(1H，d，J＝4.8Hz)，5.81(1H，dd，J＝4.8Hz，8.4Hz)，6.47-6.49(1H，m)，6.73(1H，s)，7.23(2H，s)，9.61(1H，d，J＝8.4Hz)
下面列举现有技术类似方法或本发明筛选过程的部分对比实施例，以说明本发明的技术效果。
对比例1 头孢唑肟钠化合物的精制(不用色谱柱)
(1)将100g纯度为95.8％的头孢唑肟钠粗品溶于1000ml纯化水中，缓慢加入3％的乙酸溶液至溶液的pH为3，搅拌，静置冷却，产生沉淀，过滤得到头孢唑肟酸；
(2)将头孢唑肟酸溶于800ml的异丙醇和异丙醚1∶3的混合溶剂中，加入0.8g活性炭，50℃搅拌20min，过滤脱碳，收集滤液；
(3)向滤液中加入10％的碳酸氢钠溶液中至溶液的pH为8，室温搅拌2h，逐渐析出固体，冷却至0℃以下过夜，过滤，用120ml的异丙醇和异丙醚1∶3的混合溶剂洗涤，60℃减压干燥，得到高纯度的头孢唑肟钠86.4g，纯度为96.9％，收率为87.4％。
对比例2 头孢唑肟钠化合物的精制(pH值范围的不同)
(1)将100g纯度为95.8％的头孢唑肟钠粗品溶于1000ml纯化水中，缓慢加入5％的柠檬酸溶液至溶液的pH为1.3，搅拌，静置冷却，产生沉淀，过滤得到头孢唑肟酸；
(2)将头孢唑肟酸溶于800ml的异丙醇和异丙醚1∶3的混合溶剂中，加入2.4g活性炭，40℃搅拌30min，过滤脱碳，收集滤液；
(3)将上步得到的滤液减压蒸发，利用制备色谱柱进行分离纯化，以体积比1∶3的水和乙腈的混合溶剂为流动相，固定相填料为硅胶，流速为4.5ml/min，柱温30℃；分段收集流分，合并含量大于等于90％的洗脱液；
(4)向洗脱液中加入5％的氢氧化钠溶液中至溶液的pH为13，室温搅拌4h，逐渐析出固体，冷却至0℃以下过夜，过滤，用120ml的异丙醇和异丙醚1∶3的混合溶剂洗涤，60℃减压干燥，得到高纯度的头孢唑肟钠88.6g，纯度为97.2％，收率为89.9％。
对比例3 头孢唑肟钠化合物的精制(pH值范围不同)
(1)将100g纯度为95.8％的头孢唑肟钠粗品溶于1200ml纯化水中，缓慢加入7％的乙二酸溶液至溶液的pH为4.5，搅拌，静置冷却，产生沉淀，过滤得到头孢唑肟酸；
(2)将头孢唑肟酸溶于800ml的异丙醇和异丙醚1∶3的混合溶剂中，加入1.6g活性炭，40℃搅拌20min，过滤脱碳，收集滤液；
(3)将上步得到的滤液减压蒸发，利用制备色谱柱进行分离纯化，以体积比1∶3的水和乙腈的混合溶剂为流动相，固定相填料为硅胶，流速为3.5ml/min，柱温30℃；分段收集流分，合并含量大于等于90％的洗脱液；
(4)向洗脱液中加入5％的碳酸钠溶液中至溶液的pH为9，室温搅拌1h，逐渐析出固体，冷却至0℃以下过夜，过滤，用100ml的异丙醇和异丙醚1∶3的混合溶剂洗涤，60℃减压干燥，得到高纯度的头孢唑肟钠86.3g，纯度为97.4％，收率为87.7％。
对比例4 头孢唑肟钠化合物的精制(使用氧化铝的层析柱)
(1)将100g纯度为95.8％的头孢唑肟钠粗品溶于1000ml纯化水中，缓慢加入5％的苯甲酸溶液至溶液的pH为2.5，搅拌，静置冷却，产生沉淀，过滤得到头孢唑肟酸；
(2)将头孢唑肟酸溶于800ml的异丙醇和异丙醚1∶3的混合溶剂中，加入2g活性炭，45℃搅拌25min，过滤脱碳，收集滤液；
(3)将上步得到的滤液减压蒸发，利用制备色谱柱进行分离纯化，以体积比1∶3的水和乙腈的混合溶剂为流动相，固定相填料为氧化铝，流速为3.2ml/min，柱温40℃；分段收集流分，合并含量大于等于90％的洗脱液；
(4)向洗脱液中加入10％的碳酸氢钠溶液中至溶液的pH为10，室温搅拌2h，逐渐析出固体，冷却至0℃以下过夜，过滤，用100ml的异丙醇和异丙醚1∶3的混合溶剂洗涤，60℃减压干燥，得到高纯度的头孢唑肟钠87.0g，纯度为97.2％，收率为88.3％。
上述实施例和对比例从不同方面充分说明了本发明特定组合方法的优越性，尤其是包括硅胶柱的色谱条件以及优化后的参数，带来了意想不到的效果，是理论上无法合理预期的。不受理论限制，可能是各种纯化方法对药物中不同杂质的除去效果不同，本发明提供的精制方法具有实质的特点和显著的进步，取得的意想不到的技术效果，获得了高产率高纯度的产品。
应该理解，虽然本发明结合实例进行了详细的说明，但上述说明旨在举例说明，而不以任何方式限制其发明内容。对本领域技术人来说，基于本文的说明可以最大程度地利用本发明，并可在没有脱离本发明的权利要求范围或精神内进行多种修改或修饰。本申请所引用的各个参考文献，在此全文引入作为参考。
Claims (4)
1.一种如下所示结构的头孢唑肟钠化合物的制备方法，
其特征在于具体包括如下步聚：
(1)将头孢唑肟钠粗品溶于纯化水中，缓慢加入有机酸溶液至溶液的pH为2-4，搅拌，静置冷却，产生沉淀，过滤得到头孢唑肟酸；
(2)将头孢唑肟酸溶于适量的有机溶剂中，加入溶液总体积0.1％-0.3％g/ml的活性炭，保温40-50℃搅拌20-30min，过滤脱碳，收集滤液；
(3)将上步得到的滤液减压蒸发，利用制备色谱柱进行分离纯化，其中色谱柱使用的流动相为体积比1∶3的水和乙腈的混合溶剂，固定相填料为硅胶，流速为2.8-4.5ml/min，柱温30-40℃；分段收集流分，合并含量大于等于90％的洗脱液；
(4)向洗脱液中加入碱溶液至pH为8-13，室温搅拌，逐渐析出固体，冷却至0℃以下过夜，过滤，用有机溶剂洗涤，60℃减压干燥，即得高纯度的头孢唑肟钠化合物。
2.根据权利要求1所述头孢唑肟钠化合物的制备方法，其特征在于所述有机酸选自乙酸、柠檬酸、乙二酸、苯甲酸中的一种。
3.根据权利要求1所述头孢唑肟钠化合物的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为体积比1∶3的异丙醇和异丙醚的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述头孢唑肟钠化合物的制备方法，其特征在于所述碱选自碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钠中的一种。
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