CN103788096A

CN103788096A - 一种盐酸缬更昔洛韦的合成方法

Info

Publication number: CN103788096A
Application number: CN201210436992.3A
Authority: CN
Inventors: 李旭; 胡全
Original assignee: JIANGSU YINGKE BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: JIANGSU YINGKE BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2012-10-28
Filing date: 2012-10-28
Publication date: 2014-05-14

Abstract

本发明涉及一种盐酸缬更昔洛韦的制备方法，包括更昔洛韦在N，N-二甲基甲酰胺溶液中与的氨基保护的缬氨酸在二环己基碳二亚胺作用下脱水缩合，得到单酯化物前体G1和双酯化物前体G2的混合物，分离纯化后得到单酯化物前体G1，将G1通过氢化脱保护基得到目标物缬氨酸更昔洛韦G3。

Description

一种盐酸缬更昔洛韦的合成方法

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及一种抗病毒药物的制备方法。

背景技术

缬更昔洛韦(Valganciclovir)是合成的α’-脱氧鸟苷类似物，是更昔洛韦(ganciclovir)的前药，可大大减少更昔洛韦的毒性。该药由瑞士罗氏公司研发，2001年在美国首次上市，适用于艾滋病(AIDS)患者巨细胞病毒(CMV)性视网膜炎的治疗(2001年批准)以及巨细胞病毒(CMV)疾病风险的肾脏移植患者的长期治(2010年批准)。其化学名为(S)-2-氨基-3-甲基丁酸(R，S)-2-[(2-氨基-6-氧代-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]-3-羟基丙酯盐酸盐，CAS号175865-59-5，英文名Valganciclovir hydrochloride，商品名为Valcyte，分子式为C14H22N6O5HCL，分子量390。83，结构式如下：

更昔洛韦是美国Syntex公司于1988年批准上市的抗疱疹病毒的开糖环鸟苷类似物，是FDA批准的第一个治疗巨细胞病毒感染的药物，其抑制巨细胞病毒(CMW)效果比阿昔洛韦强50倍，作用机制与阿昔洛韦相似，抑制病毒DNA合成与复制，对巨细胞有较强的抑制作用，有骨髓毒性且毒性大，口服吸收差。动物实验有致畸作用且有贫血、神经毒性等不良反应。

而盐酸缬更昔洛韦(valganciclovir)是更昔洛韦的前药，用来治疗艾滋病患者的由巨细胞病毒(CMV)引起的视网膜炎以及巨细胞病毒(CMV)疾病风险的肾脏移植患者的长期治。口服缬更昔洛韦进入人体后，在肠道和肝脏细胞中被酯酶迅速水解游离出缬氨酸和更昔洛韦。前者在体内参与正常生理生化代谢，后者则将以足够的浓度有效发挥其抗病毒的作用，相比更昔洛韦能提高其生物利用度，缬更昔洛韦其口服吸收的生物利用度为62。14％，是更昔洛韦的10倍，而毒性却大大降低。

报道缬更昔洛韦的合成基本上采取三种原料：更昔洛韦、取代鸟嘌呤、鸟嘌呤，经与活泼试剂进行酯化反应，再经相应的处理之后，得到更昔洛韦醇羟基的单酯产物，然后经加氢、脱保护基可得缬更昔洛韦。

现有技术中，缬更昔洛韦的合成方法大多以苄氧甲基环氧乙烷为起始原料，在氯化氢作用下与多聚甲醛反应开环得到1-氯-2-氯代甲氧基-3-苄氧基-丙烷，该氯代甲基醚的中间体在与乙酸钾作用下引入酯基，得到的1-氯-2-乙酰甲氧基-3-苄氧基-丙烷，丙烷经过与硅烷保护的鸟嘌呤缩合，酯化，再醇解得到2-嘌呤氧基-3-苄氧基-1-丙醇，2-嘌呤氧基-3-苄氧基-1-丙醇与苄氧羰基保护的L-缬氨酸酯化生成保护的更昔洛韦缬氨酸酯，保护酯经中压氢化还原脱保护得到终产物缬更昔洛韦。这种方法的缺点是反应路线长，需要进行七步反应才能完成，操作复杂。

缬更昔洛韦合成反应的难点在于：由于要在更昔洛韦侧链的两个羟基上有选择性地引入一个缬氨酸基团，才能得到目标产物。但是，酯化反应时不可避免地会产生更昔洛韦醇羟基的双酯化产物，单、双酯的分离难度大。因此，最好在酯化前能对一个醇羟基引入保护基进行预先保护。其次，更昔洛韦2位氨基较敏感，反应中也需保护。最后，选取合适的活泼试剂能够与更昔洛韦酯化也是非常重要的，大部分该活泼试剂不易得，需要合成，使得合成路线较长。

因此，本领域技术人员迫切需要一种工艺简单且收率较高的盐酸缬更昔洛韦的制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸缬更昔洛韦的合成方法。

基于上述目的，本发明是按照如下技术方案实现的：

1、一种盐酸缬更昔洛韦的合成方法，包括：

1)更昔洛韦与氨基保护的缬氨酸(Cbz-Va)脱水缩合，得到单酯化物前体G1和双酯化物前体G2的混合物；

2)分离纯化步骤1)得到的混合物，后得到单酯化物前体G1；

3)G1氢化脱保护基，得到缬更昔洛韦G3。

2、根据项1所述的盐酸缬更昔洛韦的合成方法，其中氨基保护的缬氨酸为N-苄氧羰基-L-缬氨酸。

3、根据项1或2所述的盐酸缬更昔洛韦的合成方法，其中氨基保护的缬氨酸的浓度为2M。

4、根据项1或2所述的盐酸缬更昔洛韦的合成方法，其中更昔洛韦与N-苄氧羰基-L-缬氨酸的摩尔比为1∶2。

5、根据项1或2所述的盐酸缬更昔洛韦的合成方法，其中步骤1)是在N，N-二甲基甲酰胺溶液中进行的。

6、根据项1或2所述的盐酸缬更昔洛韦的合成方法，其中步骤1)是在二环己基碳二亚胺的作用下进行的。

7、根据项1或2所述的盐酸缬更昔洛韦的合成方法，其中步骤2)中的分离纯化采用硅胶柱层析分离。

8、根据项1或2所述的盐酸缬更昔洛韦的合成方法，其中步骤3)的氢化采用常压加氢。

本发明获得的技术效果是：盐酸缬更昔洛韦的合成步骤少，工艺简单，收率高。另外，本路线中采用易得的原料N-苄氧羰基-L-缬氨酸作为酯化反应原料，使得到的单酯和双酯的混合物中单酯较多，另外本工艺中改进了氢化脱保护基的条件，采用常压加氢，使得加氢的条件温和，使得反应中的安全性得到了提高，反应条件容易实现，更适合产业化生产。

附图说明

图1盐酸缬更昔洛韦的合成工艺。

具体实施方式

实施例盐酸缬更昔洛韦的合成工艺

(1)N-苄氧羰基-缬氨酸(Cbz-Va)的制备

L-缬氨酸溶于氢氧化钠溶液中，磁力搅拌下冰盐浴冷却，保持内温不高于10℃，向上述溶液中滴加苄氧基氯甲酯，加毕继续在冰水浴冷却下搅拌2h，然后室温搅拌6h，TLC检查原料消失。碱性反应混合物用氯仿提取以除去过量的苄氧基氯甲酯或其分解成的苄醇。水层于冰水浴冷却下用盐酸中和至pH＝2，用CHC13提取，水洗CHC13提取液，无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂得产物。

(2)2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧-嘌呤-9-)甲氧]-3-羟基-1-丙基N-(苄氧羰基)-L-缬氨酸酯(G1)的制备

N-苄氧羰基-缬氨酸(Cbz-Va)、DCC和4-二甲氨基吡啶混合于干燥DMF中，所得溶液于氮气氛围下室温搅拌10min，然后加入DMF和9-(1，3-二羟基异丙氧甲基)鸟嘌呤，反应混合物室温下搅拌反应18h，倾入水中，用乙酸乙酯和甲苯的混合液提取，分出水层，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用水洗。有机层用硫酸镁干燥，减压下浓缩溶剂，残余物用硅胶柱层析分离，得2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧-嘌呤-9-)甲氧]-3-羟基-1-丙基N-(苄氧羰基)-L-缬氨酸酯。

(3)缬更昔洛韦(G3)的制备

将步骤(2)制得的2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧-嘌呤-9-)甲氧]-3-羟基-1-丙基N-(苄氧羰基)-L-缬氨酸酯采用常压加氢方式进行氢化脱保护基，得目标产物缬更昔洛韦(G3)。

Claims

1.一种盐酸缬更昔洛韦的合成方法，包括：

2)分离纯化步骤1)得到的混合物，后得到单酯化物前体G1；

3)G1氢化脱保护基，得到缬更昔洛韦G3。

2.根据权利要求1所述的盐酸缬更昔洛韦的合成方法，其中氨基保护的缬氨酸为N-苄氧羰基-L-缬氨酸。

3.根据权利要求1或2所述的盐酸缬更昔洛韦的合成方法，其中氨基保护的缬氨酸的浓度为2M。

4.根据权利要求1或2所述的盐酸缬更昔洛韦的合成方法，其中更昔洛韦与N-苄氧羰基-L-缬氨酸的摩尔比为1∶2。

5.根据权利要求1或2所述的盐酸缬更昔洛韦的合成方法，其中步骤1)是在N，N-二甲基甲酰胺溶液中进行的。

6.根据权利要求1或2所述的盐酸缬更昔洛韦的合成方法，其中步骤1)是在二环己基碳二亚胺的作用下进行的。

7.根据权利要求1或2所述的盐酸缬更昔洛韦的合成方法，其中步骤2)中的分离纯化采用硅胶柱层析分离。

8.根据权利要求1或2所述的盐酸缬更昔洛韦的合成方法，其中步骤3)的氢化采用常压加氢。