CN1041933C - 克拉维酸的二胺盐及其制备方法和用途 - Google Patents

克拉维酸的二胺盐及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1041933C
CN1041933C CN94190149A CN94190149A CN1041933C CN 1041933 C CN1041933 C CN 1041933C CN 94190149 A CN94190149 A CN 94190149A CN 94190149 A CN94190149 A CN 94190149A CN 1041933 C CN1041933 C CN 1041933C
Authority
CN
China
Prior art keywords
clavulanic acid
salt
alkyl
clavulanic
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN94190149A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1108029A (zh
Inventor
P·G·威布尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Koninklijke DSM NV
Original Assignee
Gist Brocades NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gist Brocades NV filed Critical Gist Brocades NV
Publication of CN1108029A publication Critical patent/CN1108029A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1041933C publication Critical patent/CN1041933C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及新的克拉维酸的二胺盐及其药物组合物，它们的制备和纯化方法，以及这些盐在生产克拉维酸及其盐和酯中的应用。

Description

克拉维酸的二胺盐及其制备方法和用途
本发明涉及新的克拉维酸(Clavulanic acid)的二胺盐及其药物组合物，以及涉及这些盐在生产克拉维酸及其盐和酯中的应用。
英国专利1508977公开了有以下化学式(Ⅰ)的克拉维酸：其药物学上可接受的盐和酯是抗菌剂，它们能增强青霉素和头孢菌素对许多β-青霉素酶生产菌的效力。
美国专利4650795公开了一组克拉维酸的伯胺盐，它们可得到稳定的药物组合物。
欧洲专利26044公开了叔丁胺盐用作制备克拉维酸的有用中间体。
未预公开的欧洲专利申请书562583公开了N，N-二异丙基乙二铵二克拉维酸盐和N，N-二乙基乙二铵二克拉维酸盐的相同应用，两者为仲，仲型。
已吃惊地发现，克拉维酯的叔，叔二胺盐与上面提到的克拉维酸的叔丁胺盐相比改善了各种性质。例如，N，N，N′，N′-四甲基-1，2二氨基乙烷克拉维酸单盐的大晶体可很容易以纯的形式沉淀。所以这种盐是制备克拉维酸很有用的中间体。
因此，本发明提供化学式(Ⅰa)的叔，叔二胺单盐：
Figure 9419014900061
和化学式(Ⅱb)的叔，叔二胺二盐：
Figure 9419014900062
其中R1和R2各为C1-C8烷基、C3-C8环烷基或C3-C8环烷基C1-C8烷基，根据需要它们还可有一个或多个惰性取代基，或者它们相互连接形成有4-7个环上原子的环；R3和R4各为C1-C8烷基、C3-C8环烷基或C3-C8环烷基C1-C8烷基，根据需要它们还可有一个或多个惰性取代基，或者它们相互连接形成有4-7个环上原子的环；X为氢或氢桥形成基；以及m和n各自独立为0-5。
烷基可为支链的或直链的。
C1-C8烷基优选为C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基，更优选的是甲基。
C3-C8环烷基优选为C5-C7环烷基，例如环戊基、环己基或环庚基。
优选的是，X为氢、羟基或卤素(如溴或氯)。更优选的是，X为氢或羟基。
n优选为0-3和m为0-3，更优选X为氢或羟基。最优选的是n为1，m为0和X为氢或n为1，m为1和X为羟基。
适用的惰性取代基包括卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰氧基和C1-C4酯化的羧基。
卤素原子例如是溴、氯或氟，优选溴或氯。
C1-C4烷基优选的是甲基或乙基。
C1-C4烷氧基优选的是甲氧基或乙氧基。
C1-C4酰氧基优选的是C1或C2酰氧基。
C1-C4酯化的羧基优选的是C1或C2酯化的羧基。
通常，R1、R2、R3和R4有三个或三个以下取代基，优选两个或两个以下取代基。最优选的是，R1，R2，R3和R4有一个取代基或没有取代基。
当R1和R2或R3和R4相互连接形成有4-7个原子的环时，该环优选由碳原子构成，最优选的是该环是饱和的。最优选的是，R1、R2、R3和R4为甲基。
通常化学式(Ⅲ)的胺是药物学上可接受的胺：
Figure 9419014900081
由它可得到化学式(Ⅱa)和(Ⅱb)的盐。
优选的是，化学式(Ⅱa)和(Ⅱb)的盐可由N，N，N′，N′-四甲基-1，2-二氨基乙烷、1，3-双(二甲氨基)-2-丙醇、N，N，N′，N′-四甲基-1，4-二氨基丁烷、N，N，N′，N′-四甲基-1，6-二氨基己烷、1，2-二哌啶基乙烷和二哌啶甲烷得到。
本发明还提供一种制备化学式(Ⅱa)和(Ⅱb)的盐的方法，该法包括克拉维酸与化学式(Ⅱ)的二胺反应：其中R1、R2、R3、R4、X、m和n为如上规定的。当二胺的数量与克拉维酸的数量相比相当高时，可生成二胺单克拉维酸盐，而当二胺的数量与克拉维酸的数量相当低时，将生成二胺二克拉维酸盐或两者浓度相同的混合物。
对于每一二胺并未研究什么时候生成克拉维酸的单盐或二胺盐或它们的混合物的条件，但对于本专业熟悉的技术人员来说，这些条件将随所用的二胺而改变是很显然的。
存在于反应混合物中的二胺的浓度例如可通过改变pH值来改变。在相当高的pH值(与所用的胺和溶剂有关)下，更多的单质子化二胺(Ⅲa)：
Figure 9419014900091
将存在，所以将沉淀出更多的单盐，而在相当低的pH值下，更多的二质子化二胺(Ⅲb)：
Figure 9419014900092
将存在，所以将沉淀出更多的二盐。
本发明还提供如上规定的克拉维酸的二胺盐作为制备克拉维酸及其药物学上可接受的盐或酯的中间体的应用。
另一方面，本发明提供一种制备克拉维酸或其药物学上可接受的盐或酯的方法，该法包括将如上规定的克拉维酸的二胺盐转化成克拉维酸(通常用酸化的方法)或其药物学上可接受的盐或酯(通常加入形成相应盐或酯的化合物)。
另一方面，本发明提供一种纯化克拉维酸或其药物学上可接受的盐或酯的方法，该法包括：
ⅰ)将不纯的克拉维酸在有机溶剂中与二胺接触形成盐；
ⅱ)分离ⅰ)步中生成的盐；以及
ⅲ)将分离出的盐转化成克拉维酸(通常用酸化的方法)，或其药物学上可接受的盐或酯(通常加入形成相应盐和酯的化合物)。例如，通过加入醋酯钾或乙基己酸钾的方法生成克拉维酸钾。
克拉维酸的二胺盐的生成最宜在有机溶剂中进行。适用的溶剂包括非羟基溶剂，如四氢呋喃、二噁烷、醋酸乙酯、醋酸甲酯、丙酮、甲乙酮等溶剂及其混合物。
反应可在约-50至40℃下进行，最优选约0至15℃。
本发明还提供药物组合物，该组合物含有化学式(Ⅱa)和／或(Ⅱb)的盐和药物学上可接受的载体。
本发明的组合物的适用形式包括片剂、胶囊、可重新组成的粉末和适合于注射或输液的无菌形式。这样的组合物可含常规药物学上可接受的物质，如稀释剂、粘合剂、着色剂、香料、防腐剂和崩解剂。
化学式(Ⅱa)和(Ⅱb)的盐的可注射或可输液的组合物特别适用，因为在注射或输液以后可出现克拉维酸的化合物高的组织含量。因此，本发明一种优选的组合物含有无菌形式的化学式(Ⅱa)和(Ⅱb)的盐。
适用于口服给药的含化学式(Ⅱ)的盐的单位剂量组合物构成本发明另一优选的组合物。
以下实施例说明本发明。提到的pH值指用U402-S7／120型Ingold电极在所用溶剂中测量的数值。
实施例1
各种二胺盐晶化的比较
克拉维酸钾的冰水溶液与醋酸乙酯一起在冰水冷却下搅拌，使用约10％(重／重)硫酸溶液使pH值达到约2，分离水层并用醋酸乙酯萃取两次。用硫酸镁干燥收集的萃取物，过滤并用醋酸乙酯洗涤，得到约2％(重／重)克拉维酸溶液。用等体积丙酮稀释克拉维酸，并加入二胺。
结果汇集在表1中。最后一列表示二胺／克拉维酸摩尔比。克拉维酸的叔，叔型二胺盐仅以优选的晶体形式存在，也就是说不以油的形式存在。
表1
Figure 9419014900121
表1(续)
Figure 9419014900131
1P：伯；S：仲；t：叔
实施例2
从醋酸乙酯／丙酮溶液中制备N，N，N′，N′-四甲基-1，2-二氨基乙烷单克拉维酸盐
将萃取在干醋酸乙酯的克拉维酸的萃取物(按实施例1制备的828克萃取物，含有18克克拉维酸／千克)在20分钟内加到1升丙酮中，同时冷却(8℃)并用N，N，N′，N′-四甲基-1，2-二氨基乙烷(TMEDA，19．18克，即相对于克拉维酸的摩尔比为2．2)使pH值保持在9。在10℃下继续搅拌1小时。滤出沉淀并用100毫升丙酮洗涤，然后在35℃下真空中干燥，得到20．09克TMEDA单克拉维酸盐(大晶体)。母液(1642克)含有约1．12克克拉维酸。
NMR(DMSO-d6)：2．37ppm，N-CH3(s，12H)；2．70ppm，N-CH2(s，4H)；2．95ppm，C6-βH(d，1H)；3．49ppm，C6-αH(dd，1H)；3．99ppm，CH2OH(m，2H)；4．60ppm，C3-H(s，1H)；4．66ppm，=C-H(tr，1H)；5．58ppm，C5-H(d，1H)．
将200毫升含有1毫升TMEDA的醋酸乙酯／丙酮(体积比1／1)的混合物加到1克该TMEDA单克拉维酸盐中。在室温下搅拌1小时并过滤溶液后，将滤液缓慢蒸发，得到大晶体。
在以下实验条件下，由衍射仪上测量的反射2θ值通过最小二乘方法得到所有的参数：-CAD4Rf Nonius-θ=30°-Mo-Kα射线-λ=0．70145_-盐(C14H25N3O5，1组C8H9NO5和2组C6H16N2；Mω=315．37)以斜方晶系空间群P212121结晶，α=8．268(1)，b=9．929(7)和C=20．221(2)A。α、β和γ=90°。-R=0．206，对于2747反射-Z=4-在N(2)和0(3)之间分子通过强氢键(2．65(1)_)键联。C(6)-0(2)和C(6)-0(3)距分别为1．20(1)和1．275(9)_，表明在C(6)-0(3)之间有部分单键特征。
原子配位示于表Ⅱ：
x／a y／b z／c sigx sigy sigz
C1C2C3C4C5C6C7 ．73451．72822．77712．62466．74057．87476．51426 ．61143．73554．80814．80092．68316．71031．83929 ．51083．46864．53160．62729．63023．68279．67005 ．00109．00099．00099．00091．00092．00092．00099 ．00094．00085．00091．00081．00079．00083．00089 ．00039．00037．00038．00035．00033．00034．00039
实施例3
从醋酸乙酯溶液中制备N，N，N′，N′-四甲基-1，2-二氨基乙烷单克拉维酸盐
将克拉维酸醋酸乙酯溶液(75克，含有约20克克拉维酸／千克)在80℃下，在10分钟内加到75毫升醋酸乙酯中，同时搅拌并用N，N，N′，N′-四甲基-1，2-二氨基乙烷(TMEDA，5．11克，即相对于克拉维酸的摩尔比为8)使pH值保持在8-9之间。继续搅拌0．5小时，滤出沉淀，用醋酸乙酯洗涤并在35℃下真空中干燥，得到2．62克TMEDA单克拉维酸盐(大晶体)。母液(155克)含0．03克拉维酸。
NMR(DMSO-d6)：2．38ppm，N-CH3(s，12H)；2．70ppm，N-CH2(s，4H)；2．93ppm，C6-βH(d，1H)；3．48ppm，C6-αH(dd，1H)；3．98ppm，CH2OH(m，2H)；4．58ppm，C3-H(s，1H)；4．65ppm，=C-H(tr，1H)；5．58ppm，C5-H(d，1H)．
实施例4
从醋酸乙酯／丙酮溶液中制备N，N，N′N′-四甲基-1，2-二氨基乙烷二克拉维酸盐
将克拉维酸醋酸乙酯溶液(200毫升，含1．1克克拉维酸)在10分钟内加到200毫升冷丙酮(10℃)中，同时搅拌并用N，N，N′，N′-四甲基-1，2二氨基乙烷(TMEDA，0．64克，即相对于克拉维酸的摩尔比为1．45)使pH值保持在7．5-8之间。继续搅拌0．5小时和滤出沉淀，用丙酮洗涤并在35℃下真空中干燥，得到1．24克TMEDA=克拉维酸盐(针状晶体)。母液(337克)含有0．11克克拉维酸。
NMR(DMSO-d6)：2．45ppm，N-CH3(s，12H)；2．80ppm，N-CH2(s，4H)；2．99ppm，C6-βH(d，2H)；3．53ppm，C6-αH(dd，2H)；3．99ppm，CH2OH(m，4H)；4．69ppm，=C-H(tr，2H)；4．76ppm，C3-H(s，2H)；5．61ppm，C5-H(d，2H)．
实施例5
1，3-双(二甲氨基)-2-丙醇单克拉维酸盐的制备
将克拉维酸醋酸乙酯溶液(100克，含有20克克拉维酸／千克)在10分钟内加到100毫升丙酮中，同时在8℃下搅拌并且1，3-双(二甲氨基)-2-丙醇(2．54克，即相对于克拉维酸的摩尔比为1．74)使pH值保持在8．5-8．7之间。继续搅拌0．25小时并滤出沉淀，用50毫升1／1丙酮和醋酸乙酯混合物和用丙酮洗涤。在常温下真空中干燥，得到1．82克1，3-双(二甲氨基)-2-丙醇单克拉维酸盐，以游离酸计算的纯度为25．6％。
NMR(DMSO-d6)：2．41ppm，N-CH3(s，12H)；2．50ppm，N-CH2(dABq，4H，J12．6Hz，J4．8Hz)；2．61ppm，N-CH2(dABq，4H，J12．6Hz，J4．8Hz)；2．94ppm，C6-βH(d，1H，J16．5Hz)；3．49ppm，C6-αH(dd，1H，J16．5Hz，J2，7Hz)；3．96ppm CH2OH，CHOH(m，3H)；4．58ppm，C3-H(s，1H)；4．64ppm=C-H(tr，1H，J6．8Hz)；5．57ppm，C5-H(d，1H，J2．6Hz)．
实施例6
将N，N，N′，N′-四甲基-1，2-二氨基乙烷单克拉维酸盐转化成克拉维酸钾
将30毫升0．35M醋酸钾溶液(溶剂异丙醇，1％(重／体)水)滴加到2克N，N，N′，N′-四甲基-1，2-二氨基乙烷单克拉维酸盐(含量68．6％)在50毫升异丙醇的悬浮液中。在室温下搅拌0．75小时后滤出沉淀，用10毫升异丙醇洗涤并在35℃下真空中干燥，得到1．44克结晶克拉维酸钾，含量87％(克拉维酸)和大约1．5％醋酸钾(高压液体色谱分析)。母液含大约0．6克克拉维酸。
实施例7
将N，N，N′，N′-四甲基-1，2-二氨基乙烷二克拉维酸盐转化成克拉维酸钾
将4．5毫升2M 2-乙基己酸钾异丙醇溶液在室温下加到搅拌的2克N，N，N′，N′-四甲基-1，2-二氨基乙烷二克拉维酸盐(以游离酸计算的纯度为75．8％)在20毫升异丙醇和2毫升水中的溶液中。搅拌0．25小时后滤出沉淀并用5毫升异丙醇洗涤。在室温下真空中干燥得到0．30克克拉维酸钾，以游离酸计算的纯度为83．6％。
将另外2．5毫升2M 2-乙基己酸钾异丙醇溶液加到母液中并继续搅拌。滤出沉淀，用5毫升异丙醇洗涤并干燥，得到0．68克克拉维酸钾，以游离酸计算的纯度为82．3％。
实施例8
将1，3-双(二甲氨基)-2-丙醇单克拉维酸盐转化成克拉维酸钾
将1．6毫升2M 2-乙基己酸钾异丙醇溶液在室温下加到搅拌的1克1，3-双(二甲氨基)-2-丙醇单克拉维酸盐在19毫升异丙醇和1毫升水的溶液中。搅拌0．25小时后滤出沉淀并用15毫升异丙醇洗涤。在室温下真空中干燥得到0．38克克拉维酸钾，以游离酸计算的纯度为80％

Claims (11)

1．一种化学式(Ⅱa)或(Ⅱb)的克拉维酸的盐：
Figure 9419014900021
Figure 9419014900022
其中R1和R2各为C1-C8烷基、C3-C8环烷基或C3-C8环烷基C1-8烷基，根据需要还可有一个或多个选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰氧基或C1-C4酯化羧基惰性取代基，或者它们相互连接形成一个有4-7个环上原子的环；R3和R4各为C1-C8烷基、C3-C8环烷基或C3-C8环烷基C1-C8烷基，根据需要还可有一个或多个选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰氧基或C1-C4酯化羧基惰性取代基，或者它们相互连接形成一个有4-7个环上原子的环；X为氢、羟基或卤素；以及m和n各自独立地分别为0-4和0-5。
2．根据权利要求1的克拉维酸的盐，其中R1、R2、R3和R4为甲基。
3．根据权利要求1或2的克拉维酸的盐，其中X为氢，n为1和m和0。
4．根据权利要求1或2的克拉维酸的盐，其中X为氢，n为1和m为1。
5．一种根据权利要求1的化学式Ⅱa的克拉维酸的单盐，其中R1、R2、R3和R4为甲基，X为氢，n为1和m为0。
6．一种制备如权利要求1、2、3或4所要求的盐的方法，其中克拉维酸在有机溶剂中与二胺(Ⅲ)反应：
Figure 9419014900031
其中R1、R2、R3、R4、X、m和n如权利要求1、2、3或4中所规定的。
7．根据权利要求6的方法，其中二胺的摩尔数量大于克拉维酸的摩尔数量。
8．根据权利要求6的方法，其中二胺的摩尔数量小于克拉维酸的摩尔数量。
9．一种制备如权利要求5中所要求的盐的方法，其中克拉维酸与N，N，N′，N′-四甲基-1，2-二氨基乙烷反应，N，N，N′，N′-四甲基-1，2-二氨基乙烷的摩尔数量大于克拉维酸的摩尔数量。
10．一种含有权利要求1、2、3、4或5中所要求的克拉维酸的盐和药物学上可接受的载体或释释剂的药物组合物。
11．权利要求1、2、3、4或5中所要求的盐作为制备克拉维酸或其药物学上可接受的盐或酯的方法中的中间体的应用。
CN94190149A 1993-03-26 1994-03-22 克拉维酸的二胺盐及其制备方法和用途 Expired - Fee Related CN1041933C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP93200872 1993-03-26
EP93200872.5 1993-03-26
US08/457,985 US5719277A (en) 1993-03-26 1995-06-01 Diamine salts of clavulanic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1108029A CN1108029A (zh) 1995-09-06
CN1041933C true CN1041933C (zh) 1999-02-03

Family

ID=26133724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN94190149A Expired - Fee Related CN1041933C (zh) 1993-03-26 1994-03-22 克拉维酸的二胺盐及其制备方法和用途

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5719277A (zh)
EP (2) EP0719778A1 (zh)
CN (1) CN1041933C (zh)
AT (1) ATE140703T1 (zh)
AU (1) AU682030B2 (zh)
CA (1) CA2135671A1 (zh)
CY (1) CY1966A (zh)
CZ (1) CZ284855B6 (zh)
DE (2) DE69400334T2 (zh)
DK (1) DK0647229T3 (zh)
ES (1) ES2070109T3 (zh)
FI (1) FI945510A (zh)
HK (1) HK217196A (zh)
HU (1) HUT69372A (zh)
IL (1) IL109139A (zh)
NO (1) NO301767B1 (zh)
NZ (1) NZ263564A (zh)
PL (1) PL306371A1 (zh)
RO (1) RO112113B1 (zh)
SK (1) SK279918B6 (zh)
WO (1) WO1994022873A1 (zh)
ZA (1) ZA942133B (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT399155B (de) * 1992-03-26 1995-03-27 Lek Tovarna Farmacevtskih Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
AU678752B3 (en) * 1992-06-11 1997-06-05 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of clavulanic acid
SI9300296B (sl) * 1992-06-11 1998-06-30 Smithkline Beecham P.L.C. Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline
GB2282810B (en) * 1992-06-11 1997-02-26 Smithkline Beecham Plc Preparation or purification of clavulanic acid
SI9400107A (en) * 1994-03-02 1995-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804.
GB9426261D0 (en) 1994-12-24 1995-02-22 Spurcourt Ltd Clavulanic acid salts
PL321871A1 (en) * 1995-02-25 1997-12-22 Spurcourt Ltd Clavulanic salts and compositions containing them as well as method of obtaining such salts
SI9500134B (sl) * 1995-04-20 2004-04-30 Lek, Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline
SI9500265A1 (en) 1995-08-28 1997-02-28 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration
US6071532A (en) * 1996-10-15 2000-06-06 Emory University Synthesis of glycophospholipid and peptide-phospholipid conjugates and uses thereof
EP1095046A1 (en) * 1998-07-16 2001-05-02 Dsm N.V. Improved process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid
US6908663B1 (en) * 2000-11-15 2005-06-21 Awi Licensing Company Pigmented radiation cured wear layer
CN105384758B (zh) * 2015-12-01 2018-05-01 国药集团威奇达药业有限公司 克拉维酸胺盐的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0026044A1 (en) * 1979-08-24 1981-04-01 Beecham Group Plc Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use
EP0387178A1 (en) * 1989-03-01 1990-09-12 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of clavulinic acid and pharmaceutically acceptable salts from fermentation broths of Streptomyces sp.
EP0562583A1 (de) * 1992-03-26 1993-09-29 LEK, tovarna farmacevtskih in kemicnih izdelkov, d.d. Neue Alkylendiammonium-diclavulanat-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE41109B1 (en) * 1974-04-20 1979-10-24 Beecham Group Ltd Novel -lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
SI9300296B (sl) * 1992-06-11 1998-06-30 Smithkline Beecham P.L.C. Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline
GB9305565D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds and processes

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0026044A1 (en) * 1979-08-24 1981-04-01 Beecham Group Plc Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use
EP0387178A1 (en) * 1989-03-01 1990-09-12 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of clavulinic acid and pharmaceutically acceptable salts from fermentation broths of Streptomyces sp.
EP0562583A1 (de) * 1992-03-26 1993-09-29 LEK, tovarna farmacevtskih in kemicnih izdelkov, d.d. Neue Alkylendiammonium-diclavulanat-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
ES2070109T1 (es) 1995-06-01
FI945510A0 (fi) 1994-11-23
DE69400334T2 (de) 1997-02-13
ZA942133B (en) 1995-02-21
DE647229T1 (de) 1996-01-18
FI945510A (fi) 1994-11-23
DK0647229T3 (da) 1996-10-07
PL306371A1 (en) 1995-03-20
NO944531D0 (no) 1994-11-25
CZ286394A3 (en) 1995-03-15
RO112113B1 (ro) 1997-05-30
WO1994022873A1 (en) 1994-10-13
EP0647229B1 (en) 1996-07-24
SK279918B6 (sk) 1999-05-07
SK144294A3 (en) 1995-06-07
CN1108029A (zh) 1995-09-06
HUT69372A (en) 1995-09-28
CZ284855B6 (cs) 1999-03-17
NO301767B1 (no) 1997-12-08
AU6429494A (en) 1994-10-24
DE69400334D1 (de) 1996-08-29
HK217196A (en) 1996-12-27
HU9403383D0 (en) 1995-02-28
CY1966A (en) 1997-07-04
US5719277A (en) 1998-02-17
IL109139A0 (en) 1994-06-24
ES2070109T3 (es) 1996-12-01
CA2135671A1 (en) 1994-10-13
IL109139A (en) 1997-03-18
AU682030B2 (en) 1997-09-18
NO944531L (no) 1994-11-25
NZ263564A (en) 1995-12-21
EP0719778A1 (en) 1996-07-03
ATE140703T1 (de) 1996-08-15
EP0647229A1 (en) 1995-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1041933C (zh) 克拉维酸的二胺盐及其制备方法和用途
US10662198B2 (en) Polymorphic form of compound, preparation method and use thereof
CN1016785B (zh) 9-去氧-9a-氮杂-9a-甲基-高红霉素A二水合物的制备方法
CH656877A5 (de) Optisch aktive oder racemische prostaglandinderivate.
CN1152304A (zh) 经取代的苄脒，其制备及作为药物化合物的用途
CN1898211A (zh) 喹啉化合物的晶形及其生产方法
EP0157267B1 (de) Substituierte Benzopyrane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln
CN113429386B (zh) 一种r-硫辛酸的合成方法
CN87106996A (zh) 喹啉基化合物，它们的制备方法和以其作为有效药物组分的抗癌剂
CN88102448A (zh) 新颖的含氮化合物
CN1019495B (zh) 嘧啶衍生物的制备方法
WO1998006866A1 (en) Conversion of indene to (1s)-amino-(2r)-indanol free of any stereoisomer, by combination of dioxygenase bioconversion and chemical steps
CN1083843C (zh) 2－(氨基甲基)－3,4,7,9－四氢－2H－吡喃并[2,3－e]吲哚－8－酮及其衍生物和药物组合物
WO1997000966A1 (en) Conversion of indene to (1s)-amino-(2r)-indanol free of any stereoisomer, by combination of dioxygenase bioconversion and chemical steps
CN109280015A (zh) 一种d-泛酸钠合成和手性拆分方法
CN1083476A (zh) 喹啉衍生物的富马酸盐
CN102516301B (zh) 用于治疗的汉黄芩素衍生物
CN105859648B (zh) 一种制备帕拉米韦中间体的方法
JPH03188088A (ja) 新規リゾホスファチジルセリン
CN110684066B (zh) 胞二磷胆碱药物制剂及其脑梗塞急性期意识障碍的新用途
CN112679370B (zh) 一种药用精氨酸谷氨酸的制备方法
CN1171869C (zh) 新颖的有n-取代的硫代氨基甲酰基的氨基甲酸酯化合物及其制备方法
EP0550444A1 (en) Substituted naphthoxazines useful as dopaminergics
CN111518098B (zh) 一种甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物
US5824540A (en) Pseudomonas putida strain with dioxygenase activity

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C53 Correction of patent of invention or patent application
COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: PATENTEE; FROM: KARL KLAUS KEN CAI THALMANN TO: DSM CORPORATION

CP03 Change of name, title or address

Address after: Holland Heerlen

Patentee after: DSM company

Address before: Delft

Patentee before: Gist Shirokadys

C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee