DK150304B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin eller farmaceutisk acceptable salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK150304B DK150304B DK227782A DK227782A DK150304B DK 150304 B DK150304 B DK 150304B DK 227782 A DK227782 A DK 227782A DK 227782 A DK227782 A DK 227782A DK 150304 B DK150304 B DK 150304B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- guanine
- dihydroxy
- propoxymethyl
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
1 ....
150304
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmide til fremstilling af det hidtil ukendte 9-1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin eller farmaceutisk acceptable salte deraf, der er nyttige som antivirale midler.
05 Virale infektioner er vidt udbredte og resulterer i meget varierende symptomer. Nogle virale infektioner overvindes let af kroppens forsvarsmekanismer, mens andre af mere alvorlig natur fører til permanent skade, fx blindhed, og endog død. En sådan familie af vira, der kan forårsage alvorlige infektioner, er Herpes virusgruppen.
10
De for tiden anvendte midler til behandling af virusinfektioner er i mange tilfælde ineffektive eller, hvis de er effektive, nødvendige i store og/eller vedvarende doser, der fremkalder alvorlige bivirkninger og/eller toxicitet. Der er derfor brug for et effektivt antiviralt mid-15 del, der er effektivt ved lavere doser end de hidtil tilgængelige midler, hvorved chancen for mulige bivirkninger og toxicitet formindskes.
USA-Patentskrift nr. 4.199.574 beskriver forbindelser repræsenteret 20 ved den følgende almene formel , 25 CHXCHCH-R5 R* i3k4 hvor X er svovl eller oxygen, R1 er hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, azid, thio, alkylthio, amino, alkylamino eller dialkylamino; R2 30 er hydrogen, halogen, alkylthio, acylamino, amino eller azid; R3 er hydrogen, ligekædet eller forgrenet eller cyclisk alkyl, hydroxyalkyl, benzyloxyalkyl eller phenyl; R* er hydrogen, hydroxy eller alkyl; Rs er hydrogen, hydroxy, amino, alkyl, hydroxyalkyl, benzyloxy, benzoyloxy, benzoyloxymethyl, sulfamoyloxy, phosphat, carboxypro-35 piamyloxy, ligekædet eller cyclisk acyioxy med 1-8 carbonatomer som fx acetoxy eller en substitueret carbamoylgruppe med den almene 150304 2 formel NHCO-Z, hvor Z er alkyl, aryl eller aralkyl' eventuelt substitueret med én eller flere sulfonyl, amino, carbamoyl eller halogen; Re er hydrogen eller alkyl, med det forbehold, at når X er oxygen og R2, R3, R* og R* er hydrogen, er R' ikke amino eller methylamino, når Rs er hydrogen eller hydroxy, eller et salt heraf.
Klassen af forbindelser repræsenteret ved den ovenstående almene formel og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf er beskrevet som havende antiviral aktivitet. Jfr. ligeledes Tetrahedron 10 Letters, 21, 327-30 (1980).
Det har nu overraskende vist sig, at forbindelsen 9—(1,3-dihydroxy- 2-propoxymethyl)guanin og dens salte er et særlig aktivt antiviralt middel. Forbindelsens selektive aktivitet er særlig tydelig, når for-
IC
13 bindeisen sammenlignes med de strukturelt mest beslægtede forbindelser beskrevet i USA-patentskrift nr. 4.199.574 i et antiviralt forsøg, hvilket forsøg i detaljer er vist efter eksemplerne 1-2.
Den foreliggende opfindelse angår derfor en analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl·)-guanin, der kan repræsenteres ved formlen I
O
25 “ΛΑ
ά CH2OCHCH2OH
iH2OH
30 eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan formuleres til farmaceutiske præparater. Disse præparater kan indeholde andre farmaceutisk aktive ingredienser med samme indikation. I de fleste 35 tilfælde vil sådanne præparater indeholde hensigtsmæssige farmaceutiske bæremidler eller excipienser.
3 150304
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at a) der foretages deacylering af en forbindelse med den almene formel 05 S » όό R-N^tr |
H CH2OCHCH2OH
Ah,oh 10 - hvor R er en acylgruppe, R"C=0, hvor R" er en ligekædet eller forgrenet carbonhydridkæde med 1-10 carbonatomer, hvorefter forbindelsen om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, eller at 15 b) (jer foretages dearalkylering af en forbindelse med den almene formel i CH40CHCH40R1 2-| 2 ch2or· 25 hvori R1 er en aralkylgruppe, som eventuelt er substitueret med 1 eller 2 alkoxygrupper med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, fortrinsvis methoxy, eller C^_4 alkylgrupper, hvor alkyl er defineret som en ligekædet eller forgrenet carbonhydridkæde, fortrinsvis methyl, eller 30 ved at c) der foretages samtidig dearylalkylering og deacylering af en forbindelse med den almene formel 35 150304 4 H CH2OCHCH2OR' CH-OR' 05 * hvor R og R1 er som ovenfor defineret, eller ved at 10 d) 9-Cl ,3-dihydroxy-2-propoxymethyI)guanin omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt, eller ved at e) et salt af 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin omdannes til 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxy)guanin, eller ved at 15 f) et salt af 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt heraf.
De følgende betegnelser, som anvendt i beskrivelsen, vil, medmindre 20 andet er angivet, have den her anførte betydning.
"Farmaceutisk acceptable salte" refererer til sådanne salte, som har den fri forbindelses biologiske effektivitet og egenskaber, og som ikke er biologisk eller på anden måde uønskede. Saltene kan enten være 25 syreadditionssalte eller uorganiske metalsalte, fortrinsvis jordalkalime-ta Isa I te. Passende syrer til saltdanneise er uorganiske syrer, såsom saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre og lignende, og organiske syrer såsom trifluoreddikesyre, methansulfon-syre, ethansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende. Passende 30 baser til saltdannelse er organiske baser, uorganiske metalbaser såsom kobber eller sølvbaser, og alkalimetalbaser såsom alkalimetalhydroxid-er, fx natriumhydroxid, kaliumhydroxid og lignende.
Forbindelsen fremstillet ved den foreliggende opfindelse og karakte-35 riseret ved formel I i det ovenstående og de farmaceutisk acceptable salte heraf udmærker sig ved opdagelsen af, at 1,3-dihydroxy-2-propoxymethylgruppens substitution i 9-stillingen på guaninkernen overraskende giver en yderst aktiv forbindelse.
5 150304
Forbindelsen med formlen I og de farmaceutisk acceptable salte heraf udviser stærk antiviral aktivitet, når de indgives til dyr, især pattedyr (ikke-menneskelig eller mennesker), koldblodede dyr såsom fisk, og fugle, fortrinsvis mennesker. Fx udviser forbindelser fremstillet 05 ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fortræffelig aktivitet mod
Herpes Simplex virus I og II og beslægtede vira såsom cytomegalovirus, Epstein-Barr virus og varicella Zoster virus.
Farmaceutiske præparater, både veterinære og humane, indeholdende den til antiviral brug hensigtsmæssige forbindelse fremstilles ved 10 almindeligt kendte metoder, og kan indeholde excipienser, der er velkendte inden for teknikken. Et almindeligt anerkendt kompendium over sådanne metoder og ingredienser er Remington's Pharmaceutical Sciences af E.W. Martin (Mark Publ. Co., 15. udgave, 1975).
15 På grundlag af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan farmaceutiske præparater også indeholde andre antiviralt aktive substanser. I almindelighed kan det farmaceutiske præparat indeholde 0,1-90 vægtprocent af den aktive substans.
Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan 20 indgives parenteralt (fx ved intravenøs, intraperitoneal eller intra-muskulær injektion), oralt, topisk eller rektait, afhængig af hvorvidt præparatet anvendes til at behandle interne eller eksterne virale infektioner.
25 Ved interne infektioner indgives præparaterne oralt eller parenteralt i dosisniveauer, beregnet som fri base, på ca. 0,1-300 mg/kg, fortrinsvis 1,0-30 mg/kg pattedyrskropsvægt, og kan hos mennesker anvendes i form af enhedsdosis, indgivet én til fire gange daglig i mængder på 1-250 mg pr. enhedsdosis. Til oral indgivelse kan fine 30 pulvere eller granuler indeholde fortyndings-, dispergerings- og/eller overfladeaktive midler, og kan præsenteres i en mikstur, i vand eller i en sirup; i kapsler eller pakker i tør tilstand eller i en ikke-vandig opløsning eller suspension, hvor suspenderingsmidler kan indbefattes; i tabletter hvor bindemidler og smøremidler kan indbefattes; eliør i en 35 suspension i vand eller en sirup. Hvis det er ønskeligt eller nødvendigt kan der indbefattes smagsstoffer, konserveringsmidler, suspenderingsmidler, fortykningsmidler eller emulgeringsmidler. Tabletter og granuler foretrækkes, og disse kan være overtrukne.
150304 6
Til parenteral indgivelse eller til indgivelse som drabél*, Søffl fx øjeninfektioner, kan forbindelserne præsenteres i vandig opløsning i en koncentration på 0,1-10%, fortrinsvis ca. 0,1-7%. Opløsningen kan indeholde antioxidanter, puffere, osv.
05
Alternativt ved øjeninfektioner eller infektioner i andre ydre væv, fx munden og huden, vil præparaterne fortrinsvis appliceres topisk på den inficerede del af patientens krop som en salve, creme, aerosol eller pudder, fortrinsvis som en salve eller creme. Forbindelserne kan 10 præsenteres i en salve, fx med en vandopløselig salvebase, eller i en creme, fx med en olie-i-vand cremebase, i koncentrationer på ca. 0,01-10%; fortrinsvis 0,1-7%, især omkring ca. 0,5% w/v. Desuden kan viralinfektion af øjet, såsom Herpetic keratitis, behandles ved anvendelse af et præparat med kontrolleret frigivelse som beskrevet i ^ USA-patentskrift nr. 4.217.898.
Præparaterne med indhold af forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse er også nyttige ved behandling af ikke-hu-mane pattedyr, fugle som fx kyllinger og kalkuner, og koldblodede dyr såsom fisk. Virale fuglesygdomme såsom New Castle-sygdommen, 20
Marek's sygdom og lignende forhindres og/eller behandles med forbindelser, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, ved metoder, der er velkendte inden for veterinærteknikken, såsom dypning af de uklækkede æg i en opløsning indeholdende forbindelsen, eller ved tilsætning af forbindelsen fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen til foder eller drikkevand.
Fisk, der befinder sig i et begrænset område såsom en dam, akvarium eller lagertank, kan også behandles for virusinfektioner såsom her-peslignende vira, fx channel catfish virus (CCV), herpesvirus salo-^ mones, Nerka virus og lignende ved tilsætning af forbindelsen direkte til vandet i dammen, akvariet eller lagertanken eller ved inkorporering af forbindelsen i foderet.
Forbindelsen med formlen I kan fremstilles ifølge nedenstående reaktionsskema, hvor R er en acylgruppe, R,,C=0, i hvilken R" er 35 en ligekædet eller forgrenet carbonhydridkæde med 1-10 carbon- 150304 7 atomer, og R1 er en aralkylgruppe, som eventuelt er substitueret med 1 eller 2 alkoxygrupper med 1-4 carbonatomer i alkyIdelen, fortrinsvis methoxy, eller C^_4 alkylgrupper, hvor alkyl er en ligekædet eller forgrenet carbonhydridkæde, fortrinsvis methyl.
8 150304
A
CH2CHCH2C1 -CH20R* -
(II) <pH2°H
CH-OR' (III) CH-OR' CH~OR' i 2 I 2 CH20CH2C1 —-^ CH2OCH2OCCH3 -- CH2OR' I 0 (IV) CH2OR' . (V) Η-ΙΓ^ϊΓ^ S f
* " HR
(VI) (VII) + (V) •JW.
H CH2OCHCH2OR' (VIII) CH-OR* ^ \ J# Λ
CH-OCHCH-O-R' H CH2OCHCH2OH
<*> ch,or· <IX> Αη,οη x I/ 150304 9 τΥ> Η,>Α>κλΥ « 2 ch«,ochch2oh
2 I Δ CH2OH
Forbindelsen med den almene formel III fremstilles ved dråbevis tilsætning af epichlorhydrin II til en opløsning af et alkalimetalsalt, fortrinsvis natriumsaltet, af benzylalkohol eventuelt substitueret som 5 ovenfor defineret i et opløsningmiddel såsom diméthylformamid, di-methylacetamid, hexamethylphosphoramid, dimethylsulfoxid, sulfolan, tetrahydrofuran og dioxan ved en temperatur på ca. 0-100°C, fortrinsvis ved ca. 15-40°C. Reaktionsblandingen omrøres i ca. 10-24 timer, fortrinsvis ca. 12-18 timer ved en temperatur på ca. 0-100°C, 10 fortrinsvis ca. 20-50°C.
Forbindelsen med den almene formel fil chlormethyleres til en forbindelse med den almene formel IV ved at boble tør hydrogenchloridgas gennem en opløsning af forbindelsen og paraformaldehyd opløst i et halogeneret carbonhydridopløsningsmiddel såsom dichlorethan, chloro-15 form, dichlormethan og 1,1,2-trichlorethan afkølet til en temperatur på ca. 0-25°C, fortrinsvis ved en temperatur på omkring 0°C. Hydro-genchloridgassen tilsættes over en periode på 30 minutter til 3 timer, fortrinsvis over 1-2 timer indtil paraformaldehydet er opløst. Opløsningen holdes ved en temperatur på ca. 0-10°C i 12-48 timer, for-20 trinsvis ved ca. 0-5°C i ca. 16-24 timer.
Forbindelsen med den almene formel V fremstilles ved at lade et alkalimetalacetat, såsom natriumacetat, reagere med forbindelsen med den almene formel IV opløst i et opløsningsmiddel såsom dimethylform-amid, tetrahydrofuran, dimethyiacetamid, hexamethylphosphoramid, 25 dimethylsulfoxid, sulfolan og dioxan ved en temperatur på ca. 0-45°C, fortrinsvis ved ca. 0-25°C. Opløsningen omrøres i omkring 5-24 timer, fortrinsvis ca. 10-18 timer ved en temperatur på ca. 10-30°C, fortrinsvis ved en temperatur på ca. 15-25°C.
150304 1 o
Forbindelsen med den almene formel VII fremstilles ved opvarmning af guanin VI sammen med et carboxylsyreanhydrid med 2-20 carbonato-mer såsom eddikesyreanhydrid, smørsyreanhydrid, valeriansyreanhy-drid, caprylsyreanhydrid, fortrinsvis eddikesyreanhydrid, i ren form 5 ved tilbagesvalingstemperatur i ca. 10-24 timer, fortrinsvis ca. 12-18 timer.
Forbindelsen med den almene formel VIII dannes ved omsætning af N2,9-diacylguanin med den almene formel VII med forbindelsen med den almene formel V i ren form eller i et opløsningsmiddel såsom 10 dioxan, sulfolan og lignende i nærværelse af en katalytisk mængde af en syre såsom bis(p-nitrophenyl)phosphat, toluensulfonsyre, methyl-phosphonsyre, eller dichloreddikesyre, fortrinsvis bis(p-nitrophenyl)-phosphat ved en temperatur på ca. 75-200°C, fortrinsvis ved ca.
110-180°C. Reaktionen udføres normalt ved anvendelse af 0,8-1,2 mol 15 af forbindelsen V til 1 mol af forbindelsen VII.
Beskyttelsesgrupperne kan begge fjernes på én gang, eller aralkyl og derefter acyl, eller acyl og derefter aralkyl.
Aralkylbeskyttelsesgrupperne (R1) kan fjernes først fra forbindelsen 20 med den almene formel VIII ved én af flere metoder; en katalytisk hydrogeneringsreaktion med Lewis-syre eller acetolyse, hvorved fås forbindelsen med den almene formel IX. Den katalytiske hydrogenering udføres generelt i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator såsom palladium, platin, rhodium eller nikkel på en bærer såsom carbon og i 25 tilstedeværelse af et for forbindelsen med den almene formel IX inert opløsningsmiddel. Hydrogen tilsættes til opløsningen ved et tryk på 0,1-1,38 x 10® N/m2, fortrinsvis ved ét tryk på 0,2-0,55 x 10® N/m2. Reaktionstemperaturen er sædvanligvis i området 0-50°C. Ved de foretrukne betingelser tilsættes palladium på carbon i en opslæmning 30 til en opløsning af forbindelsen med den almene formel VIII opløst i et opløsningsmiddel såsom en vandig lavere alkylalkohol, hvor alkyl er defineret som en ligekædet eller forgrenet carbonhydrid med 1-4 carbonatomer, fortrinsvis vandig methanol.
150304 11
Forbindelsen med den almene formel I kan fremstilles ved deacylering af forbindelsen IX ved at fjerne beskyttelsesgruppen R efter en metode, der er kendt per se. Denne fjernelse kan effektueres under solvolytiske betingelser, hvorved et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel 5 genetablerer aminofunktionen i guaninringsystemets 2-stilling. Sådanne opløsningsmidler omfatter vand eller lavere alkanoler med 1-4 carbon-atomer. Solvolysen kan udføres under sure eller basiske betingelser. Reaktionstemperaturerne vælges sædvanligvis i området 0-50°C, fortrinsvis 10-30°C. Særlig foretrukket er området 15-25°C. Basisk 10 solvolyse foretrækkes. Hensigtsmæssige baser omfatter alkalimetal- hydroxider, alkalimetaicarbonater og ammoniak. Lavere alkanoler er de foretrukne opløsningsmidler, især methanol. Ved de foretrukne betingelser omrøres en opløsning af forbindelsen med den almene formel IX og basen i ca. 1-36 timer, fortrinsvis ca. 10-24 timer ved en tempera-15 tur på ca. 10-30°C, fortrinsvis ved en temperatur på ca. 15-25°C.
Acylbeskyttelsesgruppen kan fjernes først, jfr. de samme betingelser som beskrevet ovenfor.
Aralkylbeskyttelsesgruppen (R1) kan fjernes fra forbindelsen med den almene formel X ved en fremgangsmåde kendt per se på en af flere 20 måder; katalytisk hydrogenering, reaktion med Lewis-syrer eller ace-tolyse, hvorved fås forbindelsen med den almene formel I. Den katalytiske hydrogenering udføres generelt i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator såsom palladium, platin, rhodium eller nikkel på en bærer såsom carbon og i nærværelse af et for forbindelsen X inert 25 opløsningsmiddel. Hydrogen tilsættes opløsningen ved et tryk på 0,1-1,38 x 10* N/m2, fortrinsvis ved et tryk på 0,2-0,55 x 10* N/m2. Reaktionstemperaturen er sædvanligvis i området 0-50°C. Under foretrukne betingelser tilsættes palladium på carbon i en opslæmning til en opløsning af forbindelsen med den almene formel X opløst i et 30 opløsningsmiddel såsom en vandig Javere alkylalkohol, hvor alkyl er defineret som en ligekædet eller forgrenet carbonhydridkæde med 1-4 carbonatomer, fortrinsvis vandig methanol.
Både acyl- og aralkylbeskyttelsesgrupperne kan fjernes fra forbindelsen med den almene formel VIII i et trin, hvorved fås forbindelsen 35 med formlen I.
12 150304
Forbindelser* med den almene formel VIII tilbagesvales (ved en temperatur mellem -25° og 40°C) i en opløsning af natrium i flydende ammoniak, , i hvilken natrium er til stede i et lille overskud, hvor der til opløsningen er tilsat en lille mængde af en proton kilde såsom en 5 lavere alkylalkohol, hvor alkyl er en ligekædet eller forgrenet hydro-carbon kæde med 1-4 carbonatomer, fortrinsvis ethanol eller methanol. Ammoniakken afdampes og remanensen tritureres med ammoniumchlo-rld, hvorved dannes en remanens, der er forbindelsen med formlen I.
De farmaceutisk acceptable salte af forbindelsen I fremstilles ved at 10 omsætte forbindelsen med formlen I med en hensigtsmæssig base eller syre som ovenfor defineret. Denne omdannelse kan udføres i et opløsningsmiddel, hvorved omtrent støkiometrisk ækvivalente mængder af basen eller syren tilsættes forbindelsen med formlen I i et passende inert opløsningsmiddel ved en temperatur på 0-50®C.
15 På samme måde kan forbindelsen med formlen I frigøres fra salte af forbindelserne med formlen I ved tilsætning af en støkiometrisk ækvivalent mængde base til et syreadditionssalt eller tilsætning af syre til et salt af en forbindelse med formlen I med en base, i et opløsningsmiddel ved en temperatur på 0-50°C.
20 Ligeledes kan et salt af forbindelsen med formlen I omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt af formlen I fx ved konventionel dobbel-saltdekomponering, hvorved anionen eller kationen af udgangssaltet erstattes med den farmaceutisk acceptable anion eller kation. Den dobbelte saltdekomponering udnytter sædvanligvis det faktum, at det 25 mindre opløselige salt fremstilles ud fra det mere opløselige salt ved dobbelt dekomponering ved temperaturer på 0-50°C. 1 det følgende beskrives fremstillingen af udgangsmaterialerne og forbindelsen med den almene formel I.
13 150306 FREMSTILLING 1
Fremstilling af 1,3-di-O-benzylglycerol
Natriumhydrid (100 g (50% dispersion i mineralsk olie), 2,08 mol) vaskedes to gange med 1 liter hexan og tørredes derefter under 5 nitrogen. Tørt dimethylformamid (1,5 I) tilsattes. Derefter tilsattes benzylalkohol (400 ml) med en sådan hastighed, at temperaturen blev holdt under 50°C. Tilsætningen tog 2 timer. Epichlorhydrin (92,5 g, 1 mol) tilsattes derefter dråbevis over 1/2 time med samtidig isafkøling for at holde temperaturen under 40°C. Opløsningen omrørtes 10 derefter i 16 timer ved 21°C, og derefter i 2 1/2 time ved 50°C.
Dimethylformamiden fjernedes derefter ved afdampning ved reduceret tryk. Den olieagtige remanens opløstes i 2,5 liter diethylether. Den organiske opløsning vaskedes med 2 liter vand, 2 liter 2%'s saltsyre, 2 liter 1% natriumbicarbonat og 1 liter saltopløsning, tørredes over 15 natriumsulfat og koncentreredes til en brun olie. Destillationen gav 147,8 g 1,3-di-O-benzylglycerol (kogepunkt 170-180°C 1 torr).
FREMSTILLING 2
Fremstilling af 1,3-di-0-benzyl-2-0-chlormethylglycerol Tør hydrogenchloridgas bobledes i 1 1/2 time gennem en opløsning af 20 1,3-di-O-benzylglycerol fra fremstilling 1 (15 g, 55 millimol) og para-formaldehyd (3,3 g, 110 millimol) i 175 ml 1,2-dichlorethan ved 0°C.
Opløsningen henstilledes derefter i en tilproppet kolbe i 21 timer ved 4°C. Derefter tørredes opløsningen over magnesiumsulfat ved opvarmning til 21°C, filtreredes og koncentreredes, hvorved der blev opnået 25 17,5 g 1,3-di-0-benzyl-2-0-chlormethylglycerol.
- 150304 1 4 FREMSTILLING 3
Fremstilling af 2-0-acetoxymethyl-1,3-di-O-benzylglycerol
Til en opløsning af 1,3-di-0-benzyl-2-0-chlormethylglycerol fra fremstilling 2 (17,5 g, 55 millimol) i 400 ml dimethylformamid ved 0°C og 5 under et tørrerør tilsattes natriumacetat (6 g). Opløsningen opvarmedes derefter til 21°C og omrørtes magnetisk i 15 timer. Opløsningsmidlet fjernedes ved afdampning under reduceret tryk og den olieag-tige remanens opløstes i 450 g diethylether. Etheropløsningen vaskedes én gang med 750 ml vand, to gange med 250 ml vand og én gang 10 med 250 ml saltopløsning, tørredes over natriumsulfat og koncentreredes, hvorved der blev opnået 19 g 2-0-acetoxymethyl-1,3-di-0-benz-ylglycerol i form af en olie.
FREMSTILLING 4
Fremstilling af N2,9-diacetylguanin 15 Guanin (20 g, 0,132 mol) blev blandet med 300 ml eddikesyreanhy-drid, og opløsningen opvarmedes ved tilbagesvaling i 16 timer. Blandingen blev afkølet, og overskuddet af eddikesyreanhydrid fjernedes ved afdampning under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseredes fra dimethylsulfoxid, hvilket gav 25,6 g N2,9-diacetylguanin.
20 EKSEMPEL 1 A) Fremstilling af N2-acetyl-9-(1,3-dibenzyloxy-2-propoxymethyI)-guanin N2,9-Diacetylguanin fra fremstilling 4 (15,61 g, 66 millimol), 2-0-acetoxymethyl-1,3-di-O-benzylglycerol fra fremstilling 3 (19 g, 55 25 millimol) og bis(p-nitrophenyl)phosphat (0,5 g) blandedes ved omrøring sammen med 150 ml diethylether. Opløsningsmidlet fjernedes ved inddampning, og remanensen opvarmedes i et 175°C oliebad i 1 1/2 timer under en nitrogenstrøm. Søjlechromatografi elueret med 15 15 O 3 Ο Λ methanol/methylenchlorid (1:9) efterfulgt af omkrystallisering fra ethylacetat gav 4,76 g N2-acetyl-9-(1,3-dibenzyloxy-2-propoxymeth-yDguanin, smeltepunkt 145-146°C.
B) Fremstilling af N2-acetyl-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin 5 Til en opløsning af N2-acetyl-9-(1 ,3-dibenzyloxy-2-propoxymethyl)gu-anin (4,62 g, 9,67 millimol) i 150 ml methanol og 40 ml vand tilsattes 20% palladiumhydroxid pi carbon som en opslæmning i 10 ml vand.
Blandingen hydrogeneredes på en Parr hydrogenator ved 0,41 x 10* N/m2 hydrogentryk i 38 timer, filtreredes gennem Celite® og koncen-10 treredes til et fast hvidt stof. Omkrystallisering af methanol/ethyl-acetat gav 1,4 g N2-acetyl-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin, smeltepunkt 205-208°C. Moderluden reduceredes yderligere med 10% palladium på carbon (1 g) i 150 ml methanol og 50 ml vand ved 0,41 x 10* N/m2 i 47 timer. Det totale udbytte af N2-acetyl-9-(l,3-dihy-15 droxy-2-propoxymethyl)guanin var.2,11 g.
C) Fremstilling af 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin N2-Acetyl-9-(l/3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin (721,9 mg, 2,4 millimol) blev omrørt med 50 ml methanolisk ammoniakopløsning (methanol mættet med ammoniak ved 0°C) i 17 timer ved 21°C. Opløsningen 20 koncentreredes til et fast hvidt stof, og remanensen omkrystalliseredes fra methanol, hvilket gav 582,3 mg 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxy-methyl)guanin, smeltepunkt 250°C (dekomponering).
D) Fremstilling af 9-(173-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin, natriumsait 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)g.uanin opløstes i en opløsning af 1 25 molækvivalent natriumhydroxid i vand. Opløsningen lyofiliseredes, hvilket gav 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin natriumsalt i form af et hvidt pulver.
1 6 150304 EKSEMPEL 2
Natriumsaltet af 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin opløstes i den mindst mulige mængde vand, og der tilsattes fortyndet saltsyre for Øj. at justere pH-værdien til 7. 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)gu-anin, smeltepunkt 250°C (dekomponering) udkrystalliseredes fra opløsningen.
Den exceptionelle antivirale aktivitet af forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres ved det følgende 10 biologiske forsøg:
I HEp-2-cellekulturer fremstilledes Herpes simplex virus 2 stamme G
til infektion. Virus adsorberedes i 1 time, der anbragtes frisk medium på cellerne, og de inkuberedes derefter ved 35°C, indtil alle celler 15 var inficerede. Cellesuspensionen blev frosset til -70°C, optøet og centrifugeret for at fjerne celiestumper. Supernatantvæsken opdeltes i portioner og oplagredes frossent ved -70°C, indtil den skulle bruges.
6 7
En 10 ' fortynding af supernatantvæsken fremkaldte en 50¾ cellekul- 3 7 turinficerende dosis (CCIDjjq) i HEp-2-celler og en 10 ' fortynding 20 fremkaldte en 50% dødelig infektion (LC^q) i mus.
Grupper på 20 Swiss Webster hunmus (15-17 g) blev inficeret intra-peritonealt ved hjælp af 0,2 ml EMEM indeholdende 10 LC^/mus virus. Mus inficeret med 10®'^ mere eller mindre virus end 10 LC,^- 25 w infektionen tjente som virulentkontroi for at sikre, at modellen virkede korrekt.
Behandling med testforbindelser begyndte 6 timer efter inficering.
Musene, der var i grupper på 20, blev indgivet forbindelserne sub-cutant i saltopløsning i mængder på 5 mg/kg, 10 mg/kg og 20 mg/kg.
wv
En gruppe på 20 mus brugtes som kontrolgruppe og blev indgivet saltopløsning subcutant. Behandlingen gentoges 24, 48, 72 og 96 timer efter infektion. 1
Testforbindelser var forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen samt tre forbindelser beskrevet i USA-patentskrift nr. 4.199.574, der har strukturel lighed med forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
17 1503 0 Λ
Testforbindelse Dosis Overlevende (af 20) dage efter infektion 12 14 21 05 Ubehandlede kontroldyr 0 0 0 9-(1,3-dibenzoxy-2-propoxy- 5 mg/kg 2 2 2 methyl)adenin ^ nig/kg 10 0 20 mg/kg 1 1 1 10 9-(1,3-dibenzoxy-2-propoxy 5 mg/kg 2 0 0 methyl)-6-mercaptopurin 10 mg/kg 0 0 0 20 mg/kg 1 0 0 9-(1-hydroxy-2-ethoxy 5 mg/kg 111 15 methyOguanin 10 mg/kg 3 3 3 20 mg/kg 5 4 4 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxy 5 mg/kg 15 14 14 methyOguanin 10 mg/kg 19 18 18 20 20 mg/kg 19 18 15 1 de ovennævnte resultater viser en sammenligning mellem antallet af overlevende dyr, der er blevet indgivet forbindelsen fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og antallet af overlevende dyr, der blev indgivet de tre tidligere kendte forbindelser, klart den overlegne antivirale aktivitet hos forbindelsen fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
EKSEMPEL 3 30 A) Katalytisk dearylalkylering.
En blanding af 9-(1,3-dibenzyloxy-2-propoxymethyl)guanin (0,87 g, 2 mmol) og 20 % Pd(OH)2/c (1 g) i ethanol (20 ml) plus cyclohexan (10 ml) opvarmedes til tilbagesvaling i 24 timer. Dernæst fortynde- 35 des blandingen med vand (100 ml) og filtreredes, mens den var varm. Filtratet afkøledes, og der opsamledes 9-(1,3-dihydroxy-2-pro-poxymethyl )guanin.
18 150304 B) Deary lalkylering ved hjælp af en Lewissyre.
05 ΤΠ en opløsning af 9-(1,3-dibenzyloxy-2-propoxymethyl)guanin (0,87 g, 2 mmol) i methylenchlorid (100 ml) ved -78°C sattes BBr3 (4 mmol). Efter 24 timer tilsattes opløsningen methanol (5 ml) og inddampedes. Remanensen vaskedes to gange med methylenchlorid (20 ml) og omkrystalliseredes dernæst fra vand, hvilket gav 10 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin.
EKSEMPEL 4 15 Samtidig deary lal kylering og deacylering.
p
En opløsning af N -acety 1-9-(1,3-dibenzyloxy-2-propoxymethyl)guanin (0,31 g, 0,65 mmol) i ammoniak (10 ml) plus ethanol (0,1 ml) under tiibagesvaling behandledes med natrium, indtii opløsningen forblev 2q blå. Reaktionen standsedes med ammoniumchlorid (0,3 g), methanol tilsattes, og opløsningen inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra vand, hvilket gav 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin.
Claims (2)
150304
1. Analogifremgangsmide til fremstlling af 9-(1,3-dihydroxy-2-proxymethyDguanin eller farmaceutisk acceptable salte deraf, KENDETEGNET ved, at a) dér foretages deacylering af en forbindelse med den almene formel R H 6l20CHCH20H ch2oh hvor R er en acylgruppe RHC=0, hvor R" er en ligekædet eller forgrenet carbonhyd rid kæde med 1-10 carbonatomer, hvorefter forbindelsen om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, eller at b) der foretages dearalkylering af en forbindelse med den almene formel Aa hn'Sk'T CH-OCHCH-OR' 2 | 2 ch2or' hvori R' er en aralkylgruppe, som eventuelt er substitueret med 1 eller 2 alkoxygrupper med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, fortrinsvis methoxy, eller alkylgrupper, hvor al kyl er en ligekædet eller forgrenet carbonhydridkæde, fortrinsvis methyl, eller ved at c) der foretages samtidig dearylalkylering og deacylering af en forbindelse med den almene formel H CH-OCHCHoOR' ch2or'
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK504183A DK149001C (da) | 1981-05-21 | 1983-11-03 | 9-substituerede n2-acylguaniner eller syreadditionssalte eller uorganiske metalsalte deraf |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26721081 | 1981-05-21 | ||
| US06267210 US4355032B2 (en) | 1981-05-21 | 1981-05-21 | 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK227782A DK227782A (da) | 1982-11-22 |
| DK150304B true DK150304B (da) | 1987-02-02 |
| DK150304C DK150304C (da) | 1988-01-04 |
Family
ID=23017790
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK227782A DK150304C (da) | 1981-05-21 | 1982-05-19 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin eller farmaceutisk acceptable salte deraf |
| DK504183A DK149001C (da) | 1981-05-21 | 1983-11-03 | 9-substituerede n2-acylguaniner eller syreadditionssalte eller uorganiske metalsalte deraf |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK504183A DK149001C (da) | 1981-05-21 | 1983-11-03 | 9-substituerede n2-acylguaniner eller syreadditionssalte eller uorganiske metalsalte deraf |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4355032B2 (da) |
| EP (1) | EP0066208B1 (da) |
| JP (2) | JPS57203086A (da) |
| KR (1) | KR890004663B1 (da) |
| AR (1) | AR244227A1 (da) |
| AT (1) | ATE15899T1 (da) |
| AU (1) | AU572086B2 (da) |
| BR (1) | BR8202931A (da) |
| CA (3) | CA1305141C (da) |
| CS (4) | CS235044B2 (da) |
| DD (2) | DD213218A5 (da) |
| DE (1) | DE3266644D1 (da) |
| DK (2) | DK150304C (da) |
| ES (7) | ES8404355A1 (da) |
| FI (1) | FI73682C (da) |
| GR (1) | GR76459B (da) |
| HK (1) | HK67088A (da) |
| HU (2) | HU188000B (da) |
| IE (1) | IE53731B1 (da) |
| IL (1) | IL65836A (da) |
| IN (1) | IN156469B (da) |
| LU (1) | LU88334I2 (da) |
| MY (1) | MY8700793A (da) |
| NL (2) | NL930022I1 (da) |
| NO (2) | NO161740C (da) |
| NZ (1) | NZ200691A (da) |
| PH (1) | PH17975A (da) |
| PL (4) | PL136579B1 (da) |
| PT (1) | PT74934B (da) |
| RO (2) | RO84860B (da) |
| SG (1) | SG81687G (da) |
| SU (1) | SU1176841A3 (da) |
| ZA (1) | ZA823532B (da) |
Families Citing this family (73)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5157120A (en) * | 1980-09-16 | 1992-10-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Guanine derivatives |
| US4508898A (en) * | 1980-09-16 | 1985-04-02 | Ogilvie Kelvin K | Antiviral triazine compounds |
| US4347360A (en) * | 1980-09-16 | 1982-08-31 | Ens Bio Logicals Inc. | Ring open nucleoside analogues |
| US4423050A (en) * | 1981-05-21 | 1983-12-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent |
| US4507305A (en) * | 1981-05-21 | 1985-03-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent |
| CS594082A2 (en) * | 1981-08-11 | 1989-08-14 | Wellcome Found | Method of antiviral effective 2-amino-9-/(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethoxy)methyl/purines production |
| NZ201662A (en) * | 1981-08-26 | 1986-07-11 | Merck & Co Inc | 9-(1,3-(and 2,3)-dihydroxy-1-(and 2)-propoxy-methyl)guanine derivatives and methods for their preparation |
| ZA83626B (en) * | 1982-02-01 | 1983-12-28 | Syntex Inc | Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1, 3-diacyloxy-2-propoxy-methyl purines as antiviral agent |
| US5250535A (en) * | 1982-02-01 | 1993-10-05 | Syntex Inc. | Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent |
| US4902678A (en) * | 1982-02-12 | 1990-02-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anti-viral compositions |
| US4609662A (en) * | 1982-10-14 | 1986-09-02 | Burroughs Wellcome Co. | Method for using purine derivatives |
| US4462986A (en) * | 1982-11-04 | 1984-07-31 | Ens Bio Logicals, Inc. | Synergistic anti-herpes compositions |
| US4814335A (en) * | 1982-12-30 | 1989-03-21 | Biomeasure, Incorporated | Antiviral compounds |
| US4461757A (en) * | 1983-02-23 | 1984-07-24 | Ens Bio Logicals Inc. | Dimethylaminomethylenated anti-herpes compounds |
| US5047533A (en) * | 1983-05-24 | 1991-09-10 | Sri International | Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs |
| US4880820A (en) * | 1983-06-24 | 1989-11-14 | Merck & Co., Inc. | Guanine derivatives |
| GB8320308D0 (en) * | 1983-07-28 | 1983-09-01 | Wellcome Found | Antiviral combinations |
| EP0138683A3 (en) * | 1983-09-30 | 1988-01-20 | Merck & Co. Inc. | Purine derivatives, their application in anti-viral compositions |
| US4897479A (en) * | 1983-09-30 | 1990-01-30 | Merck & Co., Inc. | Arylsulfonyloxy purine intermediates |
| US4806642A (en) * | 1984-10-05 | 1989-02-21 | Warner-Lambert Company | Purine derivatives |
| IE842642L (en) * | 1983-10-31 | 1985-04-30 | Harvard College | Purine Derivatives |
| IL73682A (en) * | 1983-12-20 | 1991-08-16 | Medivir Ab | Antiviral pharmaceutical compositions containing 9-hydroxy aliphatic derivatives of guanine,some new such derivatives and process for their preparation |
| US4621140A (en) * | 1984-02-23 | 1986-11-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing 2,6-substituted-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purines and certain derivatives |
| US4579849A (en) * | 1984-04-06 | 1986-04-01 | Merck & Co., Inc. | N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents |
| WO1986000901A1 (en) * | 1984-07-20 | 1986-02-13 | Gauntt Charles O | Immunoregulatory and anti-viral compound |
| KR910000198B1 (ko) * | 1984-12-12 | 1991-01-23 | 신텍스(유.에스.에이.) 인코포레이티드 | 글리세롤의 알콕시메틸 에테르 및 알콕시메틸 에스테르의 제조방법 |
| SE8406538D0 (sv) | 1984-12-21 | 1984-12-21 | Astra Laekemedel Ab | Novel derivatives of purine |
| US4642346A (en) * | 1985-06-24 | 1987-02-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anhydrous crystalline 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine |
| US4863927A (en) * | 1987-05-11 | 1989-09-05 | Merck & Co., Inc. | 1-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl)-5-substituted uracils |
| CA2005815C (en) * | 1988-12-19 | 1999-08-03 | Wellcome Foundation Limited (The) | Antiviral acyclic nucleoside derivatives |
| US5068119A (en) * | 1990-09-28 | 1991-11-26 | Nabisco Brands, Inc. | Acid-hydrolyzable ester derivatives as low calorie fat mimetics |
| GB2260319B (en) | 1991-10-07 | 1995-12-06 | Norsk Hydro As | Acyl derivatives of nucleosides and nucleoside analogues having anti-viral activity |
| ATE178605T1 (de) * | 1993-06-23 | 1999-04-15 | Merrell Pharma Inc | Carbo-acyclische nukleosidderivate als antivirale und antineoplastische mittel |
| US5543414A (en) * | 1994-07-28 | 1996-08-06 | Syntex (Usa) Inc. | Achiral amino acid acyl esters of ganciclovir and its derivatives |
| US5840891A (en) * | 1994-07-28 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US5565565A (en) * | 1994-08-04 | 1996-10-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Preparation of N-9 substituted guanine compounds |
| US5627185A (en) * | 1994-11-23 | 1997-05-06 | Gosselin; Gilles | Acyclovir derivatives as antiviral agents |
| US5840763A (en) * | 1994-12-12 | 1998-11-24 | Smithkline Beecham Plc | Treatment of a latent infection of herpes viruses |
| DE19536164A1 (de) * | 1995-09-28 | 1997-04-03 | Boehringer Ingelheim Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 9-[(2-Hyroxyethoxy)methyl]guanin (Acyclovir) |
| US5756736A (en) * | 1996-01-26 | 1998-05-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US5840890A (en) * | 1996-01-26 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US5700936A (en) * | 1996-01-26 | 1997-12-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol valinate |
| US6040446A (en) * | 1996-01-26 | 2000-03-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative |
| IN179493B (da) * | 1996-02-22 | 1997-10-11 | Lupin Laboraties Ltd | |
| EP0976751A1 (en) * | 1996-04-09 | 2000-02-02 | Lupin Laboratories Limited | A process for the isomerisation of an N-7 isomer into an N-9 isomer useful in the synthesis of acyclic nucleosides |
| US5852208A (en) * | 1996-08-30 | 1998-12-22 | Dixie Chemical Company, Inc. | Method of producing compounds containing acyloxyalkoxy groups from alcohols |
| CN1091445C (zh) * | 1999-12-29 | 2002-09-25 | 湖北省医药工业研究院 | 抗病毒药物中间体、它们的制备及应用 |
| CN1649614A (zh) | 2002-02-22 | 2005-08-03 | 新河药品股份有限公司 | 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法 |
| US20060189565A1 (en) * | 2002-10-22 | 2006-08-24 | Mathur Rajeev S | Pharmaceutical compositions of ganciclovir |
| WO2004039808A2 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of ganciclovir |
| US7078524B2 (en) * | 2002-11-22 | 2006-07-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the synthesis of ganciclovir |
| AU2004206827A1 (en) * | 2003-01-14 | 2004-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for combination antiviral therapy |
| ITMI20031202A1 (it) * | 2003-06-13 | 2004-12-14 | Lyogen Ltd | Forma di cristallina del ganciclovir |
| CA2537132A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous valganciclovir hydrochloride |
| JP4746866B2 (ja) * | 2004-11-19 | 2011-08-10 | Ｔｃｍ株式会社 | キャリッジ用ガタ抑制装置 |
| TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
| TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
| EP2085397A1 (en) | 2008-01-21 | 2009-08-05 | Esteve Quimica, S.A. | Crystalline form of abacavir |
| US20110059921A1 (en) * | 2008-03-27 | 2011-03-10 | Ektar Therapeutics | Oligomer-Nitrogenous Base Conjugates |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| NZ593648A (en) * | 2008-12-23 | 2013-09-27 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| EP2376514A2 (en) * | 2008-12-23 | 2011-10-19 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside analogs |
| CL2009002206A1 (es) | 2008-12-23 | 2011-08-26 | Gilead Pharmasset Llc | Compuestos derivados de pirrolo -(2-3-d]-pirimidin-7(6h)-tetrahidrofuran-2-il fosfonamidato, composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades virales. |
| CN101851239B (zh) * | 2009-04-03 | 2012-11-28 | 上海益威实业有限公司 | 一种更昔洛韦的回收方法 |
| KR101715981B1 (ko) | 2010-03-31 | 2017-03-13 | 길리애드 파마셋 엘엘씨 | 뉴클레오사이드 포스포르아미데이트 |
| US9550803B2 (en) * | 2011-05-06 | 2017-01-24 | University Of Southern California | Method to improve antiviral activity of nucleotide analogue drugs |
| CN102627643B (zh) * | 2012-04-10 | 2014-01-08 | 常州康丽制药有限公司 | 更昔洛韦的精制方法 |
| WO2014068265A1 (en) | 2012-10-29 | 2014-05-08 | Cipla Limited | Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof |
| JP6237779B2 (ja) * | 2012-11-03 | 2017-11-29 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | サイトメガロウイルスの阻害薬 |
| CN103059023B (zh) * | 2012-12-31 | 2015-09-30 | 浙江车头制药股份有限公司 | 一种制备更昔洛韦晶型ⅱ的方法 |
| US9486530B1 (en) | 2013-08-30 | 2016-11-08 | Exela Pharma Sciences, LLC | Ganciclovir compositions and related methods |
| US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
| CN113476413B (zh) * | 2021-08-09 | 2022-06-28 | 海南海灵化学制药有限公司 | 一种注射用更昔洛韦钠冻干粉的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1523865A (en) * | 1974-09-02 | 1978-09-06 | Wellcome Found | Purine compunds and salts thereof |
| US4199574A (en) * | 1974-09-02 | 1980-04-22 | Burroughs Wellcome Co. | Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides |
| US4060616A (en) * | 1976-03-01 | 1977-11-29 | Burroughs Wellcome Co. | Purine derivatives with repeating unit |
| US4221910A (en) * | 1978-09-15 | 1980-09-09 | Newport Pharmaceuticals International, Inc. | 9-(Hydroxy alkyl)purines |
| US4347360A (en) * | 1980-09-16 | 1982-08-31 | Ens Bio Logicals Inc. | Ring open nucleoside analogues |
| AU7938482A (en) * | 1980-12-22 | 1982-07-20 | Astra Lakemedel Aktiebolag | Novel derivatives of guanine |
| CS594082A2 (en) * | 1981-08-11 | 1989-08-14 | Wellcome Found | Method of antiviral effective 2-amino-9-/(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethoxy)methyl/purines production |
-
1981
- 1981-05-21 US US06267210 patent/US4355032B2/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-05-19 EP EP82104433A patent/EP0066208B1/en not_active Expired
- 1982-05-19 AT AT82104433T patent/ATE15899T1/de active
- 1982-05-19 NO NO821676A patent/NO161740C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-05-19 DE DE8282104433T patent/DE3266644D1/de not_active Expired
- 1982-05-19 DK DK227782A patent/DK150304C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-05-20 CS CS834404A patent/CS235044B2/cs unknown
- 1982-05-20 IN IN564/CAL/82A patent/IN156469B/en unknown
- 1982-05-20 PL PL1982246770A patent/PL136579B1/pl unknown
- 1982-05-20 AU AU83892/82A patent/AU572086B2/en not_active Expired
- 1982-05-20 NZ NZ200691A patent/NZ200691A/en unknown
- 1982-05-20 BR BR8202931A patent/BR8202931A/pt unknown
- 1982-05-20 ES ES512414A patent/ES8404355A1/es not_active Expired
- 1982-05-20 IE IE1210/82A patent/IE53731B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1982-05-20 PT PT74934A patent/PT74934B/pt unknown
- 1982-05-20 RO RO107610A patent/RO84860B/ro unknown
- 1982-05-20 HU HU844011A patent/HU188000B/hu unknown
- 1982-05-20 IL IL65836A patent/IL65836A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-05-20 AR AR82289466A patent/AR244227A1/es active
- 1982-05-20 CA CA000604470A patent/CA1305141C/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-05-20 CA CA000495721A patent/CA1305140C/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-05-20 CS CS823735A patent/CS235018B2/cs unknown
- 1982-05-20 CA CA000403368A patent/CA1305139C/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-05-20 CS CS834402A patent/CS235042B2/cs unknown
- 1982-05-20 PL PL1982236521A patent/PL136332B1/pl unknown
- 1982-05-20 SU SU823443852A patent/SU1176841A3/ru active
- 1982-05-20 CS CS834403A patent/CS235043B2/cs unknown
- 1982-05-20 PH PH27320A patent/PH17975A/en unknown
- 1982-05-20 RO RO112367A patent/RO87387B/ro unknown
- 1982-05-20 PL PL1982242101A patent/PL136004B1/pl unknown
- 1982-05-20 FI FI821794A patent/FI73682C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-05-20 JP JP57085655A patent/JPS57203086A/ja active Granted
- 1982-05-20 KR KR8202204A patent/KR890004663B1/ko active
- 1982-05-20 HU HU821614A patent/HU186514B/hu unknown
- 1982-05-20 GR GR68199A patent/GR76459B/el unknown
- 1982-05-20 PL PL1982242100A patent/PL136637B1/pl unknown
- 1982-05-21 ZA ZA823532A patent/ZA823532B/xx unknown
- 1982-05-21 DD DD82256251A patent/DD213218A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-21 DD DD82240075A patent/DD203052A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-03-22 ES ES520849A patent/ES8500276A1/es not_active Expired
- 1983-08-12 ES ES524900A patent/ES524900A0/es active Granted
- 1983-08-12 ES ES524899A patent/ES524899A0/es active Granted
- 1983-11-03 DK DK504183A patent/DK149001C/da not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-02-01 ES ES529384A patent/ES8701496A1/es not_active Expired
- 1984-02-01 ES ES529383A patent/ES8606869A1/es not_active Expired
- 1984-06-28 ES ES533821A patent/ES8505681A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-10-09 SG SG816/87A patent/SG81687G/en unknown
- 1987-12-30 MY MY793/87A patent/MY8700793A/xx unknown
-
1988
- 1988-08-25 HK HK670/88A patent/HK67088A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-04-16 JP JP3084045A patent/JPH04217983A/ja active Granted
-
1993
- 1993-03-23 NL NL9300022C patent/NL930022I1/nl unknown
- 1993-06-24 LU LU88334C patent/LU88334I2/fr unknown
- 1993-07-01 NL NL930139C patent/NL930139I2/nl unknown
-
1994
- 1994-07-29 NO NO1994005C patent/NO1994005I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK150304B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| NO161372B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guaninderivater. | |
| US4605659A (en) | Purinyl or pyrimidinyl substituted hydroxycyclopentane compounds useful as antivirals | |
| JPH052671B2 (da) | ||
| FI74006C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antivirala substituerade 9(1-0- eller 3-0-monosubstituerad- eller 1,3-di-0-substituerad propoximetyl)guaniiner. | |
| US4027025A (en) | 8-Azapurine derivatives | |
| AU644414B2 (en) | Substituted purines, processes for their preparation and their use as antiviral agents | |
| GB1569393A (en) | Purine derivates | |
| US4507305A (en) | 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent | |
| NO833526L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av guanidinderivater med anti-virus-virkning | |
| US4916225A (en) | 9-substituted guanines | |
| US5424315A (en) | Benzothiophen analogs as antiviral agents | |
| SU1373323A3 (ru) | Способ получени 2-амино-9-(2-оксиэтоксиметил)-9Н-пурина (его варианты) | |
| US3975528A (en) | Insecticidal 2-imino-1,3-dithietane derivatives | |
| US4704392A (en) | Tricyclic derivatives of substituted pyrimidines | |
| SI8211067A8 (sl) | Postopek za pripravo 9-{1,3-dihidroksi-2-propoksi-metil) gvanina | |
| NO874782L (no) | Guaninderivater. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: CA 1993 00004, 930104 |
|
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: CA 1993 00004, 930104 |
|
| PUP | Patent expired |