HU186514B - Process for producing 6-bracket-1,3-dihydroxy-2-propoxy-methyl-bracket closed-guanine - Google Patents

Process for producing 6-bracket-1,3-dihydroxy-2-propoxy-methyl-bracket closed-guanine Download PDF

Info

Publication number
HU186514B
HU186514B HU821614A HU161482A HU186514B HU 186514 B HU186514 B HU 186514B HU 821614 A HU821614 A HU 821614A HU 161482 A HU161482 A HU 161482A HU 186514 B HU186514 B HU 186514B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
guanine
dihydroxy
propoxymethyl
Prior art date
Application number
HU821614A
Other languages
English (en)
Inventor
P Julien Verheyden
C John Martin
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23017790&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU186514(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of HU186514B publication Critical patent/HU186514B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új 9-(l ,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanin és gyógyászati szempontból elfogadható sói, valamint az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A fenti vegyület és sói kiváló szelektív víruseüenes hatással rendelkeznek.
A vírusos fertőzések elterjedtek, és sokféle tünetben nyilvánulhatnak meg. Egyes vírusos fertőzéseket könnyen leküzd a szervezet védekező mechanizmusa, ugyanakkor más, súlyosabb fertőzések tartós károsodáshoz, például vaksághoz vezethetnek, sőt, halállal is járhatnak. A Herpes vírusok képezik a vírusoknak egyik olyan csoportját, amely súlyos fertőzéseket okozhat.
A vírusos fertőzések kezelésére jelenleg alkalmazott gyógyszerek sok esetben hatástalanok, vagy ha van is hatásuk, nagy dózis vagy folyamatos adagolás szükséges, s ennek következtében súlyos mellékhatások jelentkeznek, illetve a toxikusság okoz problémát. Ezért szükség van olyan vírusellenes hatású szerre, amely a jelenleg rendelkezésre álló gyógyszereknél kisebb dózisban hatásos, csökkentve ezáltal a mellékhatások valószínűségét.
A 4.199.574. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (A) általános képletű vegyületeket ismertet, ahol X jelentése kénatom vagy oxigénatom, R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hídroxilcsoport, alkoxicsoport, azidcsoport, tiocsóport, alkiltiocsoport, amino-csoport, alkil-amino-csoport vagy dialkíl-arnino-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkiltiocsoport, acil-amino-csoport, aminocsoport, vagy azidcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs alkilcsoport, hidroxi-alkil-csoport, benziloxi-alkil-csoport vagy fenil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom, hídroxilcsoport vagy alkilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom, hídroxilcsoport, aminocsoport, alkilcsoport, hidroxi-alkil-csoport, benzil oxicsoport, benzoiloxicsoport, benzoiloxi-metil-csoport, szulfamoiloxicsoport, foszfátcsoport, karboxi-propioniloxi-csoport, 1—8 szénatomos egyenes láncú vagy gyűrűs aciloxicsoport, például acetoxicsoport vagy egy -NHCO—Z általános képletű helyettesített karbamoilcsoport, ahol Z jelentése alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, amelyet adott esetben egy vagy több szulfonilcsoport, aminocsoport, karbamoilcsoport vagy halogénatom helyettesít, R° jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha X jelentése oxigénatom és R2, R3, R4 és Re jelentése hidrogénatom, akkor R1 aminocsoporttól eltérő vagy R1 metil-amino-csoporttól eltérő, ha R5 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport.
A 4.199.574. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt (A) általános képletű vegyítetek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik vírusellenes hatásúak. Lásd még Tetrahedron Letters, 21,327-30 (1980).
Azt találtuk, hogy az idézett amerikai leírásban nem ismertetett (1) képletű 9-(l ,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanin és gyógyászatilag alkalmas sói meglepő módon különösen erős és szelektív vírusellenes hatásúak. Az (I) képletű vegyület szelektív hatása kiderül, ha a vegyületet összehasonlítjuk a 4.199.574. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett, szerkezetileg leginkább közelálló vegyüíetek hatásával. A vírusellenes hatást értékelő teszten, amint azt az 5. példában részletezzük.
A találmány az (I) képletű vegyület és sói előállításán túlmenően hatóanyagként e vegyületet vagy sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is kiterjed. A gyógyszerkészítmények más, hasonló hatású, gyógyászatilag aktív anyagokat is tartalmazhatnak, szinergetikus hatású kombinációk előállítása azonban nem tartozik a találmány körébe. A gyógyszerkészítmények a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyagokat és/vagy segédanyagokat is tartalmazhatnak.
Az (I) képletű 9-(l,3-dihidroxi-2-propoxi-metíl) -guanint és gyógyászati szempontból elfogadható sóit a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy
a) valamely (IX) általános képletű vegyületet ahol R egy R”CO- általános képletű acilcsoportot és ebben R” 1—5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, például metil-, etil-, izopropil-, η-butil-, izobutií-, terc-butil- vagy hasonló csoportot képvisel - hidrolizálunk, vagy
b) valamely (X) általános képletű vegyület - ahol R’ védőcsoportot, még pedig adott esetben egy vagy két rövidszénláncú aikoxicsoporttal, célszerűen metoxicsoporttal, vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, célszerűen metilcsoporttal helyettesített benzilcsoportot képvisel - védőcsoportjait eltávolítjuk, vagy
c) valamely (VIII) általános képletű vegyületből - ahol R és R’a fenti jelentésűek - az R alcsoportot és az R’ védőcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben az a)-c) eljárások bármelyikével kapott (I) képletű 9-(l,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanint gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítjuk, vagy az (I) képletű vegyület sójából a bázist felszabadítjuk, vagy az (I) képletű vegyület valamely sóját valamely más, gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítjuk.
A leírásban és az igénypontokban gyógyászati szempontból elfogadható sókon olyan sókat értünk, amelyek rendelkeznek a 9-(l,3-dihidroxi-2-propoxi-metü)-guanin biológiai hatékonyságával és tulajdonságaival, és amelyek nem kifogásolhatók biológiai vagy más szempontból. A sók lehetnek savaddíciós sók vagy fémsók, előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfémsók.
A savaddíciós sók képzésére alkalmas savak példáiként a következők említhetők: szervetlen savak, például sósav, hidrogénbromid, kénsav, salétromsav, foszforsav stb., szerves savak, például trifluor-ecetsav, metán-szulfonsav, etán-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav stb.
Alkalmas bázisok a sóképzéshez a szerves bázisok, a szervetlen fémbázisok, például réz vagy ezüst bázisok, és az alkáli fémbázisok, például az alkálifémhldroxidok, így a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid stb.
A találmány alapját az a felismerés képezi, hogy a guanin gyűrű 9-es helyzetébe bevitt 1,3-dihidroxi-2-propoxi-metil-csoport biológiailag igen aktív vegyületet szolgáltat.
Az (I) képletű vegyület és gyógyászatilag alkalmas sói hatékony vírusellenes hatást fejtenek ki embereknek, állatoknak, különösen emlősöknek vagy hidegvérő állatoknak, például halaknak vagy madaraknak történő beadása esetén. Az (I) képletű vegyület például igen aktív a következő vírusokkal szemben: Herpes Simplex vírus 1 és II, valamint hasonló víru-21 sok, például cytörnegalo vírus, Epstein-Barr vírus és varicella Zoster vírus.
Az (I) képletü vegyületet vagy sóit tartalmazó, állatgyógyászati vagy humán gyógyászati, vírusellenes hatású egyógyszerkészítményeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő. A gyógyszerkészítmények ismert vivőanyagokat is tartalmazhatnak. Az alkalmas módszereket és komponenseket a következő irodalmi hely ismerteti: Remington’s Pharmaceutical Sciences, szerkesztő E. W. Martin, Mark Publ. Co., 15. kiadás, 1975.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények más vírusellenes hatású anyagokat is tartalmazhatnak. A hatóanyag-tartalom általában 0,1—90 súly%.
Az (I) képletü vegyületet és sóit beadhatjuk parenterálisan, például intravénásán, intraperitoneálisan vagy intramuszkulárisan, befecskendezéssel, továbbá orálisan, helyi kezeléssel vagy rektálisan, attól függően, hogy a készítménnyel belső vagy külső vírusos fertőzést kívánunk-e kezelni,
Belső fertőzések leküzdéséhez az (I) képletü vegyületet vagy sóit orálisan vagy parenterálisan adjuk be, a szabad bázisra számított 0,1—300 mg/kg, előnyösen 1,0-30 mg/kg testsúly mennyiségben. Emberek kezelésénél dózisegységet tartalmazó gyógyszerkészítményeket alkalmazhatunk, amelyeket naponta 1-4 alkalommal adunk be, s a dózisegység 1—250 mg hatóam agot tartalmazhat.
Orális beadáshoz a finom porok vagy granulátumok tartalmazhatnak hígító, diszpergáló és/vagy felületaktív anyagokat, s kiadagolt por alakjában vagy vízben vagy szirup formájában vehetők be. Száraz állapotban kapszulákban is beadhatók. A hatóanyag beadható nemvízes oldatban vagy szuszpenzióban, ahol szuszpendálószerek is jelen lehetnek, tablettában, amely kötőanyagokat és kenőanyagokat is tartalmazhat, vagy vizes szuszpenzióban avagy szirupban, A gyógyszerkészítmények kívánt esetben ízesítő, tartósító, szuszpendáló, sűrítő vagy emulgeáló szereket is tartalmazhatnak. Előnyös a tabletták és a granulátumok alkalmazása, amelyek bevonattal is elláthatók,
Parenterális beadáshoz vagy cseppek alakjában történő beadáshoz például szemfertőzések kezelésénél az (1) képletü vegyületet vagy sóit vizes oldatban alkalmazhatjuk, 0,1-10%, előnyösen 0,1—7% koncentrációban. Az oldat tartalmazhat még antioxidánsokat, puffer anyagokat stb.
A szem vagy más külső szövet, például a száj és a bőrfelület fertőzéseinek kezeléséhez a gyógyszerkészítményt helyileg alkalmazzuk a test fertőzött részén, s ehhez általában kenőcsöt, krémet, aeroszolt ^vagy port használunk, előnyösen kenőcsöt vagy krémet. Az (I) képletü vegyület vagy sói 0,01—10 vegyes %, előnyösen 0,1—7 vegyes %, különösen előnyösen 0,5 vegyes % koncentrációban lehetnek jelen a kenőcsben, amely például vízben oldható kenőcsalapú vagy a krémben, amely például olajfvíz alapú.
A szem vírusos fertőzéseit, például a Herpes vírus okozta szaruhártya-gyulladást az (I) képletü vegyü|ptbő] készült, nyújtott hatású gyógyszerkészítményiiyel is kezelhetjük. A nyújtott hatású készítménytípusok előállítását például a 4.217.898. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.
Az (I) képletü vegyületet és sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények emlősállatok, madarak, például csirke és pulyka, valamint hidegvérű állatok, például halak kezelésére is felhasználhatók. A maradar vírusos fertőzései, például a New Castle betegségek, Marék betegség stb. megakadályozhatok és/vagy kezelhetők az (I) képletü vegyülettel és sóival az állatgyógyászatban szokásosan alkalmazott módszerekkel, például úgy, hogy a kikeletlen tojásokat a vegyületet tartalmazó oldatba merítjük, vagy a madarakba befecskendezzük az (I) képletü vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményt, avagy az (I) képletü vegyületet vagy sóit a táphoz vagy az ivóvízhez adjuk.
A behatárolt területen, például medencében, akváriumban vagy tároló tartályban tartott halakat szintén kezelhetjük vírusos fertőzésekkel, például herpeszszerű vírusokkal, mint amilyen a csatorna törpeharcsa vírus, Nerka vírus stb. szemben. A kezelést úgy végezhetjük, hogy a vegyületet közvetlenül a medencében, akváriumban vagy tároló tartályban lévő vízhez adjuk,vagy a tápba bekeverjük.
Az, hogy a vegyületeket és a gyógyszerkészítményeket pontosan milyen mennyiségben és milyen módon alkalmazzuk a kezeléshez, természetesen függ a kezelést igénylő személy vagy élőlény állapotától, a kezelés típusától és az orvos megítélésétől.
Az (I) képletü vegyület előállítását az A. reakcióvázlat szemlélteti. A képletekben R és R’jelentése a fent megadott.
A (III) általános képletü vegyületet úgy állítjuk elő, hogy adott esetben szubsztituált benzilalkohol alkálifémsójának, célszerűen nátriumsójának oldatához (II) képletü epiklorhidrint csepegtetünk 0-100 °C, előnyösen 15-40 °C közötti hőmérsékleten. Oldószerként például dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, hexametil-foszforamidot, dimetilszulfoxidot, szulfolánt, tetrahidrofuránt vagy dioxánt alkalmazunk. A reakeióelegyet ezután 10-24 órán át, előnyösen 12-18 órán át keverjük 0-100 °C, előnyösen 20—50 °C közötti hőmérsékleten.
A (III) általános képletü vegyületből klórmetilezéssel állítjuk elő a (IV) általános képletü vegyületet. A (III) általános képletü vegyület és paraformaldehid halogénezett szénhidrogénnel készített és 0—25 °C-ra, előnyösen 0 °C-ra hűtött oldatába száraz sósavgázt buborékoltatunk. Az oldószerként alkalmazott halogénezett szénhidrogén például diklór-etán, kloroform, diklór-metán vagy 1,1,2-triklór-etán lehet. A sósavgáz bevezetését 0,5-3 órán át, előnyösen 1—2 órán át végezzük, a paraformaldehid oldódásáig. Az oldatot 0-10 °C közötti hőmérsékleten tartjuk 12-48 órán át, előnyösen 0—5 °C-on tartjuk 16—24 órán át.
Az (V) általános képletü vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az oldószerben, például dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, dimetil-acetamidban, hexametil-foszfortriamidban, dimetil-szulfoxidban, szulfolánban vagy dioxánban oldott (IV) általános képletü vegyületet alkálifém-acetáttal, például nátriumacetáttal reagáltatjuk 0-45 °C, előnyösen 0-25 °C közötti hőmérsékleten. Az oldatot 5-24 órán át, célszerűen 10—18 órán át keveijük 10-30 °C, előnyösen 15—25 C közötti hőmérsékleten.
A (VII) általános képletü vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (VI) képletü guanint 2—20 szénatomos karbonsav-anhidriddel, például ecetsavanhidriddel, vajsavanhidriddel, valeriánsavanhidriddel, kaprilsavan-31 hidriddel, előnyösen azonban ecetsavanhidriddel melegítjük, visszafolyató hűtő alatt forralva 10—24 órán át,célszerűen 12—18 órán át.
A (VII) általános képletű N2 9-diacil-guanlnt az (V) általános képletű vegyülettei reagáltatva alakítjuk a (Vili) általános képletű vegyületté. A reagáltatást végezhetjük oldószer nélkül vagy oldószerben, például dioxánban vagy szulfolánban, katalitikus menynyiségű sav, például blsz(p-nitro-fenil)-foszfát, toluolszulfonsav, metil-foszfonsav vagy dildór-e cetsav jelenlétében 75-200 °C, célszerűen 110-180 C közötti hőmérsékleten. Katalitikus mennyiségben vett savként különösen előnyösen bisz(p-nitro-fenil)-foszfátot használunk. A reagáltatáshoz általában 0,8-13 mól (V) általános képletű vegyületet hasz-, nálunk a (VII) általános képletű vegyület minden móljára.
A (Vili) általános képletű vegyületből egyszerre is eltávolíthatjuk az összes védőcsoportot, vagy először az adott esetben helyettesített benzilcsoportot távo-, Htjuk el és utána az acilcsoportot, vagy megfordítva, először az acilcsoportot távolítjuk el, és utána az adott esetben helyettesített benzilcsoportot.
Ha a (VIII) általános képletű vegyületből először az R’ védőcsoportokat távolítjuk el, különböző módszereket alkalmazhatunk: katalitikus hidrogénezést, Lewis-savakkal végzett reagáltatást vagy acetolízist. Bármelyik módszert alkalmazzuk is, a (IX) általános képletű vegyületet kapjuk.
A katalitikus hidrogénezést hidrogénező katalizátor, például vivőanyagra, így szénre felvitt palládium, platina, ródium vagy nikkel jelenlétében végezzük, s a (IX) általános képletű vegyület szempontjából közömbös oldószert alkalmazunk. Hidrogént vezetünk az oldatba 1.10®-13,8.105 Pa, előnyösen 2.10’-5,5.105 Pa közötti nyomáson. A reakcióhŐmérséklet rendszerint 0-50 °C.
Előnyösen úgy járunk el, hogy palládium/szén katalizátor szuszpenzióját hozzáadjuk a (Vili) általános képletű vegyület oldatához. Oldószerként valamely vizes, 1 -4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkanolt, előnyösen vizes metanolt alkalmazunk.
Az (I) képletű vegyületet a (IX) általános képletű vegyület dezacilezésével állíthatjuk elő. Ennek során önmagában ismert módon távolítjuk el az R védőcsoportot. Az R csoport eltávolítása történhet szolvolízissel, amelynek során egy alkalmas oldószer visszaállítja a guanin gyűrűrendszer 2-es helyzetében a szubsztituálatlan aminocsoportot. Az alkalmas oldószerek közül például a vizet és az 1 -4 szénatomos alkanolokat említhetjük meg.
A szolvolízist kivitelezhetjük savas vagy bázikus körülmények között. A reakcióhőmérséklet rendszerint 0-50 °C, előnyösen 10-30 °C között van. Különösen előnyös a 15—25 °C közötti hőmérséklettartomány. Célszerű a bázikus körülmények között kivitelezett szolvolízis. Alkalmas bázisok például az álkáUfémhidroxidok, alkálifémkarbonátok vagy az ammónia. Oldószerként célszerűen kisszénatomszámú alkanolokat alkalmazunk. Különösen előnyös oldószer a metanol. Előnyösen úgy járunk el, hogy a (IX) általános képletű vegyület és a bázis oldatát 1—36 órán át, előnyösen 10—24 órán át keverjük 10-30 ’C, célszerűen 15-25 °C közötti hőmérsékleten.
Abban az esetben, ha először az R acilcsoportot távolítjuk el a (Vili) általános képletű vegyületből, a fentebb leírt módon járhatunk el.
A (X) általános képletű vegyületből az R’ védő5 csoportot önmagában ismert módon távolíthatjuk el, például katalitikus hidrogénezéssel, Lewis-savakkal való reagáltatással vagy acetolízissel, s ekkor az (I) képletű terméket kapjuk.
A katalitikus hidrogénezést általában hidrogénező katalizátor, például hordozóra, így szénre felvitt palιυ ládium, platina, ródium vagy nikkel jelenlétében, a (X) általános képletű vegyület közömbös oldószerében végezzük. A hidrogéngázt 1.10’-13,8.10’ Pa, előnyösen 2.10’-5,5.1 (r Pa nyomáson vezetjük be az oldatba. A reakcióhőmérséklet rendszerint 0—50 °C. Előnyösen úgy járunk el, hogy palládium/szén katalizátor szuszpenzióját hozzáadjuk a (X) általános képletű vegyület oldatához. Oldószerként valamely vizes, 1 -4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkanolt, célszerűen vizes metanolt használunk.
A (VIII) általános képletű vegyületből mind az R, mind pedig az R’ csoportot egyetlen lépésben is eltávolíthatjuk, és ekkor közvetlenül az (I) képletű terméket kapjuk.
Ennél a találmány szerinti eljárásváltozatnál úgy járunk el, hogy a (VIII) általános képletű vegyület kis feleslegben alkalmazott nátrium cseppfolyós ammó25 niával készült oldatával forraljuk (-25 és —40 °C közötti hőmérsékleten). Az oldathoz kis mennyiségű protonforrást adunk, amely például 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkanol, előnyösen etanol vagy metanol lehet. Végül az ammóniát lepároljuk, a maradékot pedig ammónium-kloriddal trituráljuk. A visszamaradó anyag az (1) kcpletű vegyület.
Az (I) képletű vegyület gyógyászati szempontból elfogadható sóit olyan módon állítjuk elő, hogy az (I) képletű vegyületet valamely alkalmas sawal vagy bázissal reagáltatjuk. Az e célra alkalmas savak és bá35 zisok körét fentebb már ismertettük. A sóképzést valamely alkalmasba reakció szempontjából közömbös oldószerben, 0 C és 50 °C közötti hőmérsékleten vítelezhetjük ki úgy, hogy az (I) képletű vegyület oldatához közelítőleg sztöchiometriás mennyiségű savat, illetőleg bázist adunk.
Az (I) képletű bázist sóiból olymódon szabadíthatjuk fel, hogy a savaddíciós sóhoz sztöchiometriás mennyiségű bázist, illetőleg a bázissal képezett sóhoz sztöchiometrikus mennyiségű savat adunk. A reakciót valamely alkalmas oldószerben, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
Az (I) képletű vegyület sóját kívánt esetben valamely más, gyógyászati szempontból elfogadható sóvá is átalakíthatjuk. Ebben az esetben a kiindulási só anionját vagy kationját valamely más, gyógyászati szempontból elfogadható anionra, illetőleg kationra cq cseréljük ki. Az átalakítást rendszerint olymódon végezzük, hogy az oldhatóbb sóból 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten valamely kevésbé oldható sót készítünk, amely azután a reakcióelegyből könnyel elválasztható.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nincs e konkrét példák tartalmára korlátozva. A találmány szerrinti eljárásra vonatkozó példák előtt az I.-V. példában a kiindulási vegyületek, illetőleg köztitermékek előállítását mutatθθ juk be közelebbről.
I. példa
13-Di-O-ben zil-glicerin előállítása
100 g (2,08 mól) nátrium-hidridet (ásványolajjal készült, 50%-os diszperzió) kétszer átmossuk 1 liter hexánnal, majd nitrogéngáz atmoszférában szárítjuk.
3 liter vízmentes dimetil-formamidot adunk hozzá, majd ezt követően 400 ml benzil-alkoholt, olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 50 °C alatt maradjon. A benzil-alkohol hozzáadása 2 órít vesz igénybe. Ezután 923 g (1 mól) epiklórhidrint csepegtetünk hozzá 30 perc alatt, jeges hűtés közben, hogy a reakcióhőmérsékletet 40 °C alatt tartsuk. A reakcióelegyet 16 óra hosszat keverjük 21 °C-on, majd
2,5 óra hosszat 50 °C-on. Ezután a dimetil-formamidot csökkentett nyomáson lepároljuk, az olajos maradékot 2,5 liter dietil-éterben oldjuk. A szerves oldatot 2 liter vízzel, majd 2 liter 2%-os sósav-oldattal, 2 liter 1%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül 1 liter nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó barna olajat desztilláljuk. 147,8 g
1,3-di-0-benzil-glicerint kapunk, amely 133,3 Pa nyomáson 170—180 °C-on forr.
II. példa
1,3-Di-0-benzíl-2-0-(kIór-metil)-glícerin előállítása g (55 millimól) 1,3-di-O-benzil-glicerin (amelyet az 1. példa szerint állítunk elő) és 3,3 g (110 millimól) paraformaldehid 175 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatába 0 °C hőmérsékleten száraz sósavgázt buborékoltatunk 1,5 óra hosszat. Az oldatot bedugaszolt lombikban 4 °C-on tároljuk 21 órahoszszat, azután vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, miközben 21 °C-ra melegítjük, majd szárítjuk és bepároljuk. 17,5 g 1,3-di-0-benzil-2-0-(klór-metil)-glicerint kapunk.
III. példa
2-0-(Acetoxi-metil)-l ,3-di-O-benzil-glicerin előállítása
173 g (55 millimól) l,3-di-0-benzil-2-0-(klór-metil)-glicerin (amelyet a II. példa szerint állítunk elő) 400 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0 °C-on, szárítócső alatt hozzáadunk 6 g nátrium-acetátot. Az oldatot 21 °C-ra melegítjük és 15 órahoszszat keverjük mágneses keverő segítségével. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, az olajos maradékot 450 g dietil-éterben oldjuk, az éteres oldatot egyszer 750 ml vízzel, majd kétszer 250 ml vízzel, végül egyszer 250 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. 19 g 2-0-(acetoxi-metil)-l ,3-di-0-benzil-glicerint kapunk olaj alakjában.
IV. példa
N2,9-Diacetil-guanin előállítása g (0,132 mól) guaninhoz 300 ml ecetsavanhidridet adunk és a reakcióelegyet 16 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. Az elegyet lehűtjük és az ecetsavanhidrid feleslegét csökkentett nyomáson le pároljuk, a maradékot dimetil-szulfoxidból átkristályosítjuk és így 25,6 g N2,9-diacetil-guanint kapunk.
V. példa
a) N2 -Acetil-9-(l ,3-dibenziloxi-2-propoxi-metil)-guanin előállítása
15,61 g (66 millimól) N2,9-diacetil-guanin (amelyet a IV. példa szerint állítunk elő), 19 g (55 millimól) 2O-(acetoxi-metil)-l ,3-di-O-benzíl-glicerint (amelyet a III. példa szerint állítunk elő) és 0,5 g bisz(p-rútro-fenil)-foszfát, továbbá 150 ml dietil-éter elegyét szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk és a maradékot 1,5 óra hosszat nitrogéngáz-áramban 175 °C hőmérsékletű olajfürdőben tartjuk. Az így kapott terméket oszlopkromatográfiával, ahol eluálószerként metanol és diklór-metán 19 arányú elegyét alkalmazzuk, majd etilacetátban végzett átkristályosítással tisztítjuk és így 4,75 g N2-acetil-9-(l ,3-dibenziloxi-2-propoxi-metil)-guanint kapunk, op.: 145-146 °C.
b) N2-Acetil-9-l ,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanin előállítása
4,64 g (9,67 millimól) N2-acetíl-9-(l,3-dibenziloxi-2-propoxi-metil)-guanin 150 ml metanol és 40 ml víz elegyével készült oldatához 3,1 g 20%-os palládiumhidroxid/szén katalizátort adunk 10 ml vízzel készült szuszpenzió alakjában. Az elegyet Parr hidrogénező berendezésben 4,7.105 Pa nyomáson 38 óra hosszat hidrogénezzük, majd celite szűrési segédanyagon át szűrjük és a szürletet bepároljuk. A kapott fehér anyagot metanol és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. 1,4 g N2-acetil-9-(l,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanint kapunk, op. 205—208 °C.
Az anyalúgot 150 ml metanol és 50 ml víz elegyében, 1 g 10%-os palládium/szén katalizátor hozzáadásával 4,14.105 Pa nyomáson 47 óra hosszat tovább redukáljuk.
összesen 2,11 g N2-acetil-9-(l,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanint kapunk.
1. példa
9-(l 3-Dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanin előállítása
721,9 mg (2,4 millimól) N2 -acetil-9-(l ,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanint 50 ml metanolos ammóniaoldattal 21 °C hőmérsékleten 17 óra hosszat keverünk. (A metanolos ammóniaoldatot úgy állítjuk elő, hogy metanolt 0 °C-on ammóniával telítünk). A reakcióelegyet bepároljuk és a visszamaradó fehér anyagot metanolból átkristályositjuk. 582,3 mg 9-( 13 -díhidroxi-2-propoxi-metil)-guanint kapunk, op.: 250 °C (bomlik).
2. példa
Az acilcsoport és a benzilcsoportok egyidejű eltávolítása
0.31 g (0,65 mmól) N2-acetiI-9-(l ,3-dibenziloxi-2-propoxi-metil)-guanin 10 ml ammónia és 0,1 ml etanol elegyével készített oldatát visszafolyatás közben forraljuk és addig adunk hozzá nátriumot míg az oldat kék nem marad. A reakcióelegyhez 0,3 g ammónium-kloridot, majd metanolt adunk és a kapott oldatot bepároljuk. A maradékot vízből átkristályosítjuk, ilymódon 9-(l,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanint kapunk, op.: 250 °C (bomlik).
3. példa
A benzil-védőcsoportok lehasítása katalitikus hidrogénezéssel
0,87 g (2 mmól) 9-(l,3-dibenziloxi-2-propoxi-metil)-guanint 20 ml etanol és 10 ml ciklohexán elegyével készített oldatához 1 g 20%-os palládium-hidroxidos aktívszén katalizátort adunk és az elegyet 24 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk és forrón leszűrjük. A szűrletet lehűtjük és a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. Ilymódon 9-(l,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-gua unt kapunk, op.: 250 °C (bomlik).
4. példa
A benzil-védőcsoportok eltávolítása Lewis-sawal
0,87 g (2 mmól) 9-(l,3-dibenziloxi-2-propoxi-metil)-guanin 100 ml diklór-metánnal készített oldatát —78 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten 4 mmól bór-tribromidot adunk és az elegyet 24 óra hosszat állni hagyjuk, majd 5 ml metanolt adunk hozzá és bepároljuk. A maradékot 20—20 ml metanollal kétszer mossuk, majd vízből átkristályosítjuk. Ilymódon 9-(1,3-hidroxi-2-propoxi-metil)-guanint kapunk, op.: 250 °C (bomlik).
5. példa
Nátriumsó előállítása
9-(l ,3-Dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanint mólekvivalens mennyiségű nátrium-hidroxidot tartalmazó vizes oldatban oldunk. Az oldat liofilizálásával fehér por alakjában kapjuk a 9-(l,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanin -nátriumsót.
UV: = 265 nm, Σ = 11400.
max
6. példa
N-Acilszármazék közvetlen átalakítása sóvá
089 g (3 mmól) N2-acetil-9-(l ,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanin 40 ml metanollal készített oldatához 10 ml tömény ammónium-hidroxid-oldatot adunk és az elegyet 24 óra hosszat keveijük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk és a maradékot vákuumban megszárítjuk. A maradékot 0,12 g (3 mmól)
NaOH vízzel készített oldatában oldjuk, az oldatot megfagyasztjuk és liofilizáljuk, ilymódon 9-(l,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanin-nátriumsót kapunk fehér por alakjában.
7. példa
A bázis felszabadítása alkálifémsóból
9-(l 3-Dihidroxi-2-propoxi-me til )-guanin-nátriumsót minimális mennyiségű vízben oldunk és az oldat pH-értékét híg vizes sósavoldattal 7-re állítjuk be. A 9-(l ,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanin bázis kristályos alakban válik ki az oldatból, op.: 250 °C (bomlik).
8. példa
Nátriumsó átalakítása káliumsóvá
0,83 g (3 mmól) 9-(l,3-dihidroxi-2-propoxl-metil)-guanin 10 ml vízzel készített oldatához 0,48 g (9 mmól) ammónium-kloridot adunk és a kapott oldatot 0 °C-ra hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. Ezt a kristályos terméket 0,17 g (3 mmól) kálium-hidroxid 100 ml vízzel készített oldatában oldjuk, az oldatot megfagyasztjuk és liofilizáljuk, ilymódon 9-(l,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanin-káliumsót kapunk.
9. példa
Gyógyszerkészítmények előállítása
Ez a példa az (I) képletü vegyületet vagy annak valamely gyógyászati szempontból elfogadható sóját hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények összetételét és előállítási módját szemlélteti.
A) Gyógyszerkészítmény helyi kezelésre
Hatóanyag 0,2—2 g
Span 60 2 g
Tween 60 2 g
Ásványolaj 5 g
Petrolátum 10 g
Metil-parabén 0,15g
Propil-parabén 0,05g
BHA (butilezett hidroxi-anizol) 0,01 g
Víz ad 100 ni
A felsorolt komponenseket, a víz kivételével, elegyítjük, és keverés közben 60 °C-on melegítjük. Annyi vizet adunk hozzá 60 C-on erőteljes keverés közben, hogy 100 g krémet kapjunk, amelyet szobahőmérsékletre hűtünk.
Az alábbi gyógyszerkészítmény intraperitoneális és intramuszkuláris befecskendezésre alkalmas.
B) Ip. és im. gyógyszerkészítmény Hatóanyag 0,5 g
Propilénglikol 20 g
Polietilénglikol 20 g
Tween 80 lg
0,9%-os nátriumklorid-oldat ad lOOnil
A hatóanyagot propilénglikolban, polictilénghkol 400-ban és Tween 80-ban oldjuk. Ezután annyi 0,9%-os nátriumklorid-oldatot adunk hozzá keverés közben, hogy 100 ml oldatot kapjunk, amelyet 0,2 mikron pórusméretű membránszűrőn szűrünk, és steril körülmények között csomagoljuk.
Az alábbi gyógyszerkészítmény alkalmas intravénás befecskendezésre.
C) ív. gyógyszerkészítmény
Hatóanyag 0,5 g
0,9%-os nátriumklorid-oldat 100 g
A hatóanyagot hozzáadjuk 100 ml 0,9%-os nátriumklorid-oldathoz és keverés közben oldjuk. Az oldatot 0(2 mikron pórusméretű membránszűrőn át szűrjük, és steril körülmények között csomagoljuk, így 100 ml, Intravénásán befecskendezhető oldatot kapunk.
D) Tabletta
Hatóanyag 200 súlyrész
Magnézium-sztearát 3 súlyrész
Keményítő 30 súlyrész
Laktóz ' 116 súlyrész
PVP (polivinilpirrolidon) 3 súlyrész
A felsorolt komponenseket összekeverjük és granuláljuk, oldósszerként metanolt használva. A készítményt szárítjuk, és alkalmas tablettázó gép segítségével tablettázzuk. Egy-egy tabletta 200 mg hatóanyagot tartalmaz.
10. példa
Az (I) képletű vegyület kivételes vírusellenes hatását az alábbi teszten mutatjuk be.
Mesterséges fertőzéshez Herpes simplex vírus 2 G törzset tenyésztettünk HEp-2 sejttenyészeteken. A vírus 1 óra alatt megkötődött, majd friss táptalajt vittünk a sejtekre, és 35 °C-on addig inkubáltuk, amíg az összes sejt meg nem lett fertőzve. A sejtszuszpenziót -70 °C-on megfagyasztottuk, majd megolvasztottuk és centrifugáltuk a sejttörmelék eltávolítására. A fel ül úszó folyadékot alikvot részekre osztottuk, és felhasználásig megfagyasztva tároltuk -70 °Con.
A felülúszó folyadék 106,7-szeres hígítása a sejttenyészet 50%-os fertőző dózisát (CCID50) biztosította HEp-2 sejteken, 103’7-eszeres hígítása pedig egéren bizonyult 50%-os halálos dózisnak (LDS 0).
20-20 darab, 15-17 g testsúlyú svájci Webster nőstényegérből álló csoportokat megfertőztünk 0(2 ml EMEM Íntraperitoneális beadásával. A 0,2 ml mennyiség 10 LD5o vírusnak felelt meg. A 10 LD50 vírusmennyiségnél 10° 5 -szer több vagy kevesebb vírus szolgált a virulencia ellenőrzésére, annak biztosítására, hogy az alkalmazott modell megfelelő.
A megfertőzés után 6 órával kezdtük meg a kezelést a vizsgált vegyületekkel. A 20-20 állatból álló csoportokra osztott egereknek 5 mg/kg, 10 mg/kg, illetve 20 mg/kg dózisban adtuk be a vegyületeket fiziológiás sóoldatban szubkután. A szintén 20 állatból álló kontroll csoportnak fiziológiás sóoldatot adtunk be szubkután. A kezelést megismételtük a fertőzést követő 24,48,72 és 96 óra elteltével.
A teszt során az (I) képletű vegyületet vizsgáltuk a 4.199574. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szereplő három olyan vegyülettel együtt, amelyek kémiai szerkezete részben nasonlít az (I) képletű vegyületre.
Vizsgált vegyület DőzL Túlélők száma 20 állatból mg/kg 12 14 21 nappal a fertőzés után
Kezeletlen kontroll 0 0 0
9-(l,3-dibenzoxi-2- 5 2 2 2
-propoxi-metil)-adenin 10 1 0 0
20 1 1 1
9-(l,3-dibenzoxi-2- 5 2 0 0
-propoxi-metil)~6- 10 0 0 0
-merkapto-purin 10 1 0 0
9-(l-hidroxi-2- 5 1 1 1
-etoxi-metil)-guanin 10 3 3 3
20 5 4 4
9-(l ,3-dihidroxi-2- 5 15 14 14
-propoxi-metil)- 10 19 18 18
-guanin 20 19 18 15
Ha a fenti eredményeknél összehasonlítjuk a túlélő állatok számát az (I) képletű vegyület alkalmazásánál az ismert vegyületek adagolásánál tapasztalt túlélések számával, világosan kiderül az új vegyület lényegesen nagyobb vírusellenes hatása.

Claims (2)

1. Eljárás az (I) képletű 9-(l,3-dihidroxi-2-propoxi-metiíj-guanin és gyógyászati szempontból elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (IX) általános képletű vegyületet ahol R egy R”C0- átltalános képletű acilcsoportot és ebben R” 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot képvisel — hidrolizálunk, vagy
b) valamely (X) általános képletű vegyületet — ahol R’ védőcsoportot, mégpedig adott esetben egy vagy két rövidszénláncú alkoxicsoporttal, célszerűen metoxicsoporttal, vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, célszerűen metilcsoporttal helyettesített benzilcsoportot képvisel — védőcsoportjait eltávolítjuk, vagy
c) valamely (VHI) általános képletű vegyületből — ahol R és R’ a fenti jelentésűek — az R acilcsoportot és az R’ védőcsoportokat eltávolitjuk, és kívánt esetben az a)—c) eljárások bármelyikével kapott (l) képletű 9-(l,3-díhiaroxi-2-propoxi-metil)•guanint gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítjuk, vagy az (I) képletű vegyület sójából a bázist felszabadítjuk, vagy az (I) képletű vegyület valamely sóját valamely más, gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítjuk.
2. Eljárás vírusellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással kapott (I) képletű 9-(l 3-dihldroxl-2-propoxi -metilj-guanint vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU821614A 1981-05-21 1982-05-20 Process for producing 6-bracket-1,3-dihydroxy-2-propoxy-methyl-bracket closed-guanine HU186514B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06267210 US4355032B2 (en) 1981-05-21 1981-05-21 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU186514B true HU186514B (en) 1985-08-28

Family

ID=23017790

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU821614A HU186514B (en) 1981-05-21 1982-05-20 Process for producing 6-bracket-1,3-dihydroxy-2-propoxy-methyl-bracket closed-guanine
HU844011A HU188000B (en) 1981-05-21 1982-05-20 Process for production of n-2 substituated 9-/1,3 dihydroxi-2-propoxi-methil/-guanins

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU844011A HU188000B (en) 1981-05-21 1982-05-20 Process for production of n-2 substituated 9-/1,3 dihydroxi-2-propoxi-methil/-guanins

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4355032B2 (hu)
EP (1) EP0066208B1 (hu)
JP (2) JPS57203086A (hu)
KR (1) KR890004663B1 (hu)
AR (1) AR244227A1 (hu)
AT (1) ATE15899T1 (hu)
AU (1) AU572086B2 (hu)
BR (1) BR8202931A (hu)
CA (3) CA1305140C (hu)
CS (4) CS235018B2 (hu)
DD (2) DD213218A5 (hu)
DE (1) DE3266644D1 (hu)
DK (2) DK150304C (hu)
ES (7) ES512414A0 (hu)
FI (1) FI73682C (hu)
GR (1) GR76459B (hu)
HK (1) HK67088A (hu)
HU (2) HU186514B (hu)
IE (1) IE53731B1 (hu)
IL (1) IL65836A (hu)
IN (1) IN156469B (hu)
LU (1) LU88334I2 (hu)
MY (1) MY8700793A (hu)
NL (2) NL930022I1 (hu)
NO (2) NO161740C (hu)
NZ (1) NZ200691A (hu)
PH (1) PH17975A (hu)
PL (4) PL136579B1 (hu)
PT (1) PT74934B (hu)
RO (2) RO84860B (hu)
SG (1) SG81687G (hu)
SU (1) SU1176841A3 (hu)
ZA (1) ZA823532B (hu)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4347360A (en) * 1980-09-16 1982-08-31 Ens Bio Logicals Inc. Ring open nucleoside analogues
US5157120A (en) * 1980-09-16 1992-10-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Guanine derivatives
US4508898A (en) * 1980-09-16 1985-04-02 Ogilvie Kelvin K Antiviral triazine compounds
US4423050A (en) * 1981-05-21 1983-12-27 Syntex (U.S.A.) Inc. 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
US4507305A (en) * 1981-05-21 1985-03-26 Syntex (U.S.A.) Inc. 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
AU569462B2 (en) * 1981-08-11 1988-02-04 Wellcome Foundation Limited, The Antiviral purine derivatives
NZ201662A (en) * 1981-08-26 1986-07-11 Merck & Co Inc 9-(1,3-(and 2,3)-dihydroxy-1-(and 2)-propoxy-methyl)guanine derivatives and methods for their preparation
US5250535A (en) * 1982-02-01 1993-10-05 Syntex Inc. Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent
IE830186L (en) * 1982-02-01 1983-08-01 Syntex Inc Purines
US4902678A (en) * 1982-02-12 1990-02-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Anti-viral compositions
US4609662A (en) * 1982-10-14 1986-09-02 Burroughs Wellcome Co. Method for using purine derivatives
US4462986A (en) * 1982-11-04 1984-07-31 Ens Bio Logicals, Inc. Synergistic anti-herpes compositions
US4814335A (en) * 1982-12-30 1989-03-21 Biomeasure, Incorporated Antiviral compounds
US4461757A (en) * 1983-02-23 1984-07-24 Ens Bio Logicals Inc. Dimethylaminomethylenated anti-herpes compounds
US5047533A (en) * 1983-05-24 1991-09-10 Sri International Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs
US4880820A (en) * 1983-06-24 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Guanine derivatives
GB8320308D0 (en) * 1983-07-28 1983-09-01 Wellcome Found Antiviral combinations
EP0138683A3 (en) * 1983-09-30 1988-01-20 Merck & Co. Inc. Purine derivatives, their application in anti-viral compositions
US4897479A (en) * 1983-09-30 1990-01-30 Merck & Co., Inc. Arylsulfonyloxy purine intermediates
US4806642A (en) * 1984-10-05 1989-02-21 Warner-Lambert Company Purine derivatives
IE842642L (en) * 1983-10-31 1985-04-30 Harvard College Purine Derivatives
IL73682A (en) * 1983-12-20 1991-08-16 Medivir Ab Antiviral pharmaceutical compositions containing 9-hydroxy aliphatic derivatives of guanine,some new such derivatives and process for their preparation
US4621140A (en) * 1984-02-23 1986-11-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing 2,6-substituted-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purines and certain derivatives
US4579849A (en) * 1984-04-06 1986-04-01 Merck & Co., Inc. N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents
EP0190123A1 (en) * 1984-07-20 1986-08-13 GAUNTT, Charles, O. Immunoregulatory and anti-viral compound
EP0187297B1 (en) * 1984-12-12 1991-08-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Alkoxy methyl ether and alkoxy methyl ester derivatives
SE8406538D0 (sv) 1984-12-21 1984-12-21 Astra Laekemedel Ab Novel derivatives of purine
US4642346A (en) * 1985-06-24 1987-02-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Anhydrous crystalline 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine
US4863927A (en) * 1987-05-11 1989-09-05 Merck & Co., Inc. 1-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl)-5-substituted uracils
US5043339A (en) * 1988-12-19 1991-08-27 Burroughs Wellcome Co. Antiviral compounds
US5068119A (en) * 1990-09-28 1991-11-26 Nabisco Brands, Inc. Acid-hydrolyzable ester derivatives as low calorie fat mimetics
GB2260319B (en) 1991-10-07 1995-12-06 Norsk Hydro As Acyl derivatives of nucleosides and nucleoside analogues having anti-viral activity
HUT73410A (en) * 1993-06-23 1996-07-29 Merrell Pharma Inc Carbo-acyclic nucleoside derivatives as antiviral and antineoplastic agents
US5856481A (en) * 1994-07-28 1999-01-05 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative
US5543414A (en) * 1994-07-28 1996-08-06 Syntex (Usa) Inc. Achiral amino acid acyl esters of ganciclovir and its derivatives
US5565565A (en) * 1994-08-04 1996-10-15 Syntex (U.S.A.) Inc. Preparation of N-9 substituted guanine compounds
US5627185A (en) * 1994-11-23 1997-05-06 Gosselin; Gilles Acyclovir derivatives as antiviral agents
US5840763A (en) * 1994-12-12 1998-11-24 Smithkline Beecham Plc Treatment of a latent infection of herpes viruses
DE19536164A1 (de) * 1995-09-28 1997-04-03 Boehringer Ingelheim Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 9-[(2-Hyroxyethoxy)methyl]guanin (Acyclovir)
US6040446A (en) 1996-01-26 2000-03-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative
US5756736A (en) * 1996-01-26 1998-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative
US5700936A (en) * 1996-01-26 1997-12-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol valinate
US5840890A (en) * 1996-01-26 1998-11-24 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative
IN179493B (hu) * 1996-02-22 1997-10-11 Lupin Laboraties Ltd
EP0806425B1 (en) * 1996-04-09 2001-08-29 Lupin Laboratories Limited An improved regiospecific process for synthesis of acyclic nucleosides
US5852208A (en) * 1996-08-30 1998-12-22 Dixie Chemical Company, Inc. Method of producing compounds containing acyloxyalkoxy groups from alcohols
CN1091445C (zh) * 1999-12-29 2002-09-25 湖北省医药工业研究院 抗病毒药物中间体、它们的制备及应用
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
WO2004037263A1 (en) * 2002-10-22 2004-05-06 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of ganciclovir
EP1565470A2 (en) * 2002-10-31 2005-08-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of ganciclovir
WO2004048380A1 (en) * 2002-11-22 2004-06-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the synthesis of ganciclovir
DE602004014470D1 (de) 2003-01-14 2008-07-31 Gilead Sciences Inc Zusammensetzungen und verfahren zur antiviralen kombinationstherapie
ITMI20031202A1 (it) * 2003-06-13 2004-12-14 Lyogen Ltd Forma di cristallina del ganciclovir
RU2006109365A (ru) * 2003-08-28 2007-10-10 Рэнбакси Лабораториз Лимитед (In) Аморфный гидрохлорид валганцикловира
JP4746866B2 (ja) * 2004-11-19 2011-08-10 Ｔｃｍ株式会社 キャリッジ用ガタ抑制装置
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
EP2085397A1 (en) 2008-01-21 2009-08-05 Esteve Quimica, S.A. Crystalline form of abacavir
US20110059921A1 (en) * 2008-03-27 2011-03-10 Ektar Therapeutics Oligomer-Nitrogenous Base Conjugates
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
NZ593647A (en) 2008-12-23 2013-08-30 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
EP2376514A2 (en) * 2008-12-23 2011-10-19 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
MX2011006891A (es) * 2008-12-23 2011-10-06 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos.
CN101851239B (zh) * 2009-04-03 2012-11-28 上海益威实业有限公司 一种更昔洛韦的回收方法
AU2011235112B2 (en) 2010-03-31 2015-07-09 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
WO2012154698A2 (en) * 2011-05-06 2012-11-15 Mckenna Charles E Method to improve antiviral activity of nucleotide analogue drugs
CN102627643B (zh) * 2012-04-10 2014-01-08 常州康丽制药有限公司 更昔洛韦的精制方法
AU2013340559B2 (en) 2012-10-29 2018-03-15 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
US9505775B2 (en) * 2012-11-03 2016-11-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of cytomegalovirus
CN103059023B (zh) * 2012-12-31 2015-09-30 浙江车头制药股份有限公司 一种制备更昔洛韦晶型ⅱ的方法
US9486530B1 (en) 2013-08-30 2016-11-08 Exela Pharma Sciences, LLC Ganciclovir compositions and related methods
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
CN113476413B (zh) * 2021-08-09 2022-06-28 海南海灵化学制药有限公司 一种注射用更昔洛韦钠冻干粉的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4199574A (en) * 1974-09-02 1980-04-22 Burroughs Wellcome Co. Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides
GB1523865A (en) * 1974-09-02 1978-09-06 Wellcome Found Purine compunds and salts thereof
US4060616A (en) * 1976-03-01 1977-11-29 Burroughs Wellcome Co. Purine derivatives with repeating unit
US4221910A (en) * 1978-09-15 1980-09-09 Newport Pharmaceuticals International, Inc. 9-(Hydroxy alkyl)purines
US4347360A (en) * 1980-09-16 1982-08-31 Ens Bio Logicals Inc. Ring open nucleoside analogues
AU7938482A (en) * 1980-12-22 1982-07-20 Astra Lakemedel Aktiebolag Novel derivatives of guanine
AU569462B2 (en) * 1981-08-11 1988-02-04 Wellcome Foundation Limited, The Antiviral purine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK150304B (da) 1987-02-02
EP0066208B1 (en) 1985-10-02
DK149001C (da) 1988-11-28
ES8505681A1 (es) 1985-06-16
PL136579B1 (en) 1986-02-28
RO84860A (ro) 1984-09-29
AR244227A1 (es) 1993-10-29
CS235042B2 (en) 1985-04-16
NL930139I2 (nl) 1997-07-01
IN156469B (hu) 1985-08-10
PL246770A1 (en) 1984-08-27
NO821676L (no) 1982-11-22
JPH0529399B2 (hu) 1993-04-30
JPH04217983A (ja) 1992-08-07
CS235043B2 (en) 1985-04-16
ES8507549A1 (es) 1985-09-16
ES529383A0 (es) 1986-05-16
ES8701496A1 (es) 1987-01-01
ES8500276A1 (es) 1984-11-01
US4355032B1 (hu) 1983-06-14
ES524899A0 (es) 1985-09-16
IL65836A0 (en) 1982-08-31
DK227782A (da) 1982-11-22
DD213218A5 (de) 1984-09-05
DD203052A5 (de) 1983-10-12
CA1305140C (en) 1992-07-14
ES520849A0 (es) 1984-11-01
CA1305141C (en) 1992-07-14
FI821794A0 (fi) 1982-05-20
RO87387A (ro) 1985-08-31
ES8601204A1 (es) 1985-11-16
SU1176841A3 (ru) 1985-08-30
NL930139I1 (nl) 1993-11-01
IE53731B1 (en) 1989-02-01
AU8389282A (en) 1982-11-25
ZA823532B (en) 1983-03-30
BR8202931A (pt) 1983-05-03
ES8404355A1 (es) 1984-05-01
ES533821A0 (es) 1985-06-16
LU88334I2 (fr) 1994-09-09
AU572086B2 (en) 1988-05-05
FI73682B (fi) 1987-07-31
NZ200691A (en) 1986-11-12
ES512414A0 (es) 1984-05-01
JPH046195B2 (hu) 1992-02-05
ATE15899T1 (de) 1985-10-15
KR890004663B1 (ko) 1989-11-24
RO87387B (ro) 1985-08-31
NO1994005I1 (no) 1994-07-29
DK150304C (da) 1988-01-04
US4355032A (en) 1982-10-19
US4355032B2 (en) 1990-10-30
NO161740C (no) 1989-09-20
NL930022I1 (nl) 1993-05-03
PL136332B1 (en) 1986-02-28
FI73682C (fi) 1987-11-09
PT74934B (en) 1984-05-08
RO84860B (ro) 1984-10-30
PH17975A (en) 1985-02-22
KR830010112A (ko) 1983-12-26
EP0066208A1 (en) 1982-12-08
DK149001B (da) 1985-12-16
HU188000B (en) 1986-03-28
JPS57203086A (en) 1982-12-13
HK67088A (en) 1988-09-02
NO161740B (no) 1989-06-12
PT74934A (en) 1982-06-01
CS235044B2 (en) 1985-04-16
PL136637B1 (en) 1986-03-31
MY8700793A (en) 1987-12-31
PL236521A1 (en) 1984-01-02
IE821210L (en) 1982-11-21
PL242101A1 (en) 1984-07-16
IL65836A (en) 1991-04-15
CS235018B2 (en) 1985-04-16
CA1305139C (en) 1992-07-14
ES529384A0 (es) 1987-01-01
DE3266644D1 (en) 1985-11-07
DK504183A (da) 1983-11-03
PL136004B1 (en) 1986-01-31
ES8606869A1 (es) 1986-05-16
GR76459B (hu) 1984-08-10
SG81687G (en) 1989-07-07
PL242100A1 (en) 1984-04-24
DK504183D0 (da) 1983-11-03
ES524900A0 (es) 1985-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU186514B (en) Process for producing 6-bracket-1,3-dihydroxy-2-propoxy-methyl-bracket closed-guanine
FI76087B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 9-(2-hydroxietoximetyl)guaninderivat.
HU193874B (en) Process for preparing substituted 9-(1- or 3-monoacyloxy- or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl)-purine derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds
US3729564A (en) N-secondary alkyl alkanediamines and derivatives thereof as anti-inflammatory agents
US4423050A (en) 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
EP0173624A2 (en) 4-(guanin-9-yl) butanals and antiviral compositions containing them
FR2493702A1 (fr) Compositions antivirales contenant des derives d'acide aminosulfonylhalogenobenzoique
HU193530B (en) Process for preparing 9-/3-0-monosubstituted or 1,3-di-0-substituted propoxymethyl/-guanine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active substances
OA10242A (fr) Sels de céphème cristallins d'addition avec des acides procédés pour leur préparation médicaments les contenant et leur utilisation
US4603219A (en) 1,3-dibenzyloxy-2-acetoxymethoxypropane, intermediate for 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine
HU194159B (en) Process for preparing n- square brackets open 6-methoxy-5- /perfluoroalkyl/-1-naphtoyl square brackets closed -n-methylglycines and their thionaphtyl analogues and pharmaceuticals comprising such active substance
US4609661A (en) Substituted 9-(1-O- or 3-O-monosubstituted or 1,3-di-O-substituted propoxymethyl)purines as antiviral agents
US4755516A (en) Antiviral compounds
US4507305A (en) 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
IE49343B1 (en) Preparation of pharmacologically-active piperidyl-indoles
FR2624856A1 (en) Tromethamine salt of 1-methyl-ss-oxo- alpha -(phenylcarbamoyl)-2-pyrrolepropionitrile
US6117867A (en) Substituted 6-R-1,3,4-thiadiazine-2-amines, the use thereof as anaesthetizing, cardiovascular and hypometabolic agents, and a pharmaceutical composition containing them
JPS6323877A (ja) チアジアジノンの内部寄生生物防除のための使用
KR810001651B1 (ko) 7-(치환된)-7H-피롤로[3, 2-f]퀴나졸린-1, 3-디아민 유도체의 제조방법
FR2572730A1 (fr) Nouveaux derives de l'arsenic, leur preparation et leur application, notamment comme medicaments antiparasitaires
HU194565B (en) Process for production of salts of 9-/1,3-dihydroxi-2-propoximethil/-guanin-chained-phosphor esther and antivirus compounds containing such compounds
FR2475394A1 (fr) Compositions pharmaceutiques contenant l'hexahydro-1, 2, 3, 3a, 4, 5, 6h indolo (3, 2, 1 - d. e) (1, 5) naphtyridinone - 6
SI8211067A8 (sl) Postopek za pripravo 9-{1,3-dihidroksi-2-propoksi-metil) gvanina
CS202067B2 (cs) Způsob přípravy alfa-aminofosfinových kyselin
EP0129628A1 (fr) Médicament, utilisable notamment en psychiatrie, utilisant comme principe actif un N- alkylcarbamoylphosphate de lithium

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628