CS235042B2 - Method of 9-(l1,3- dihydroxy-2-propomethyl ) p-guanin preparation - Google Patents

Method of 9-(l1,3- dihydroxy-2-propomethyl ) p-guanin preparation Download PDF

Info

Publication number
CS235042B2
CS235042B2 CS834402A CS440283A CS235042B2 CS 235042 B2 CS235042 B2 CS 235042B2 CS 834402 A CS834402 A CS 834402A CS 440283 A CS440283 A CS 440283A CS 235042 B2 CS235042 B2 CS 235042B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compound
dihydroxy
guanine
propoxymethyl
Prior art date
Application number
CS834402A
Other languages
English (en)
Inventor
Julien P Verhyden
John C Martin
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23017790&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS235042(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of CS235042B2 publication Critical patent/CS235042B2/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/20Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Vynález . . se týká způsobu přípravy 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guaninu a jeho farmaceuticky vhodných solí, které jsou vhodné jako protivirové látky.
Virové infekce jsou značně rozšířené a vedou k nejrůznějším symptomům. Některým virovým infekcím se snadno předchází obranným mechanismem těla, zatímco: jiné mají mnohem závažnější povahu a vedou k trvalým následkům, například k oslepnutí nebo dokonce k úmrtí. Jedním takovým rodem virů, které způsobují závažné infekce, je skupina virů Herpes.
V současné době používaná léčiva pro ošetřování virových infekcí jsou v mnoha případech neúčinná, nebo pokud jsou účinná, musejí se podávat ve velkých dávkách a/nebo v trvalých dávkách, čímž dochází k závažným vedlejším účinkům a/nebo k toxicitě. Proto. je potřebný účinný protivirový prostředek, který by byl účinný v menších dávkách než dosud dostupná léčiva, a tak by snižoval nebezpečí vedlejších účinků a toxicitu.
Americký patentový spis číslo 4199 574 popisuje sloučeniny ' obecného vzorce A
RZ
I c RR Ir1 R* kde znamená
X atom síry nebo. atom kyslíku,
Ri atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, .alkoxyskupinu, azidoskupinu, thioskupinu, alkylthioskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu,
R2 atom vodíku, atom halogenu, alkylthioskupinu, . acylaminoskupinu, aminoskupinu nebo azidoskupinu,
R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým, rozvětveným nebo .cyklickým řetězcem, hydroxyalkylovou skupinu, benzyloxyalkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
R4 atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkylovou skupinu,
R5 atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, benzyloxyskupinu, benzoyloxyskupinu, benzoyloxymethylovou skupinu, sulfamoyloxyskupinu, ' fosfátovou skupinu, karboxypropiamyloxyskupinu, acyloxyskupinu s přímým nebo s cyklickým řetězcem a s 1 až 8 atomy uhlíku, jako například acetoxyskupinu nebo substituovanou karbamoylovou skupinu obecného vzorce —NHCO—Z kde znamená
Z alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jednou skupinou sulfonylovou, aminoskupinou, karbamoylovou skupinou nebo, atomem halogenu,
R6 atom vodíku nebo alkylovou skupinu, za podmínky, že v případě, kdy X znamená atom kyslíku, a R2, R3 R4 a R6 znamenají atom vodíku, pak R4 neznamená aminoskupinu nebo methylaminoskupinu, jestliže R5 znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu, nebo jejich soli.
O třídě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce A a o jejich farmaceuticky vhodných adičních solích s kyselinami se udává, že mají protivirovou účinnost. Viz například Tetrahedron Letters, 21, str. 327 až 330 (1980).
Nyní se s překvapením zjistilo, že 9-(1,3-dihydroxy-2-proρoxymethyl)guanin a jeho soli jsou obzvláště účinnými protivirovými prostředky. Selektivní účinnost této sloučeniny je zřejmá, jestliže se tato sloučenina porovnává se strukturálně nejpodobnější sloučeninou známou z amerického. patentového spisu číslo 4 199 574 při protivirových zkouškách, podrobně popsaných v příkladu 5.
Vynález se tedy týká způsobu přípravy 9- (l,3-dihydroxy-2-propoxymethyl )guaninu vzorce I
O
H^N - γ CtKOCCCHcOC
CH^OC (I) tak, že se odstraňují chránící skupiny ze sloučeniny obecného· vzorce X
kde znamená
R‘ chránící skupinu, jako je benzylová skupina, případně substituovaná jednou nebo dvěma alkylovými skupinami nebo alkoxyskupinami vždy s přímým nebo rozvětveným řetězcem a s 1 až 4 atomy uhlíku, s vý hodou methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, tedy například alkylbenzylová skupina, dialkylbenzylová skupina a alkoxybenzylová skupina nebo dialkoxybenzylová skupina, nebo z její soli a získaný 9-(l,3-dihydroxy-2-propox yme thyl) guanin se převede na farmaceuticky vhodnou sůl nebo se sůl 9- ( l,3-dihydroxy-2-propoxymethyl) guaninu převede na 9-(l,3_dihydroxy)-2-propo xyj^ř^e^l^h^^ljguanin, nebo se sůl 9-(l,3-dihydroxy-2-propoxymethyl) guaninu převede na farmaceuticky vhodnou sůl 9-(l,3-dihydroxy-2-propoxymethyl) guaninu.
Výrazem „farmaceuticky vhodná sůl“ se vždy míní soli, které mají biologickou účinnost a vlastnosti volné sloučeniny a které nejsou biologicky nebo jinak nežádoucí. Solemi mohou být buď adiční soli s kyselinou, nebo to mohou být soli anorganické s kovy, s výhodou to jsou soli s kovy alkalických zemin. Výhodnými kyselinami pro přípravu solí jsou anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a jako jsou podobné kyseliny a organické kyseliny, jako· je například kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonová, ethansulfonová, p-toluensulfonová. Vhodnými zásadami pro přípravu solí jsou organické zásady, anorganické kovové zásady, jako jsou zásadité sloučeniny mědi, stříbra a zásadité sloučeniny alkalických kovů, jako jsou například hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid sodný, hydroxid draselný a jako jsou podobné sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou založeny na objevu, že substitucí l,3-dihydroxy-2-propoxymethylovou skupinou v poloze 9 guaninového jádra se získají překvapivě vysoce účinné sloučeniny.
Sloučeniny vzorce I a její farmaceuticky vhodné soli mají potenciální protlvirové působení při podávání živočichům, zvláště savcům (zvířatům nebo lidem), studenokrevným živočichům, jako jsou ryby a ptákům, zvláště však při podávání lidem.. Například sloučenina vzorce I má vynikající působení proti virům Herpes Simplex virus I a II a příbuzným virům, jako jsou cytomegalovirus, Epstein-Barr virus a virus varicella Zoster.
Farmaceutické prostředky jak pro veterinární, tak pro humánní medicínu, obsahující sloučeninu vzorce I, vhodnou pro protivirové použití, se připravují o sobě známými způsoby a mohou obsahovat o sobě známé exclpienty. Obecně uznávaný soubor takových způsobů a takových složek je popsán v publikaci Remingtonů Pharmaceutical Sciences, E. W. Martin (Mark Publ. Co., 15. vydání, 1975).
Farmaceutické prostředky podle vynálezu íU'QbQU QlKShOvat další protivirově účinné látky. Obecně má farmaceutický prostředek obsahovat hmotnostně 0,1 až 90 % účinné látky.
Sloučenina vzorce I se může podávat parenterálně (například intravenózní, intraperltoneální nebo intramuskulární Injekcí), orálně, topicky nebo rektálně, v závislosti na · tom, zda se prostředku používá pro ošetření vnitřní nebo zevní virové infekce.
V případě vnitřních infekcí se prostředky podávají orálně nebo· parenterálně ve formě dávek, přepočtených na volnou zásadu, přibližně 0,1 až 300 mg/kg tělesné hmotnosti savce, s výhodou 0,1 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti savce a v případě lidí se může používat jednotkové dávkovači formy podávané jednou až čtyřikrát denně při množství 1 až 250 mg na dávkovači jednotku.
Pro orální podání mohou jemné prášky nebo granule obsahovat zřeďovaní, dispergační a/nebo povrchově aktivní látky a mohou být obsaženy v doušku vody nebo v sirupu; dále mohou být v kapslích nebo v sáčcích v suchém stavu nebo ve formě vodného · roztoku nebo · suspenze, přičemž může být současně obsaženo suspenzační činidlo; účínná látka může být v tabletách, které mohou obsahovat také pojidlo a mazadla, nebo mohou být ve formě suspenzí ve vodě nebo v sirupu. Popřípadě nebo nutně mohou takové farmaceutické prostředky obsahovat chuťové látky, konzervační látky, suspenzační činidla, zahušťnvadla nebo emulgátory. Výhodné jsou tablety a granule, přičemž mohou být povlečeny.
Pro parenterální podání nebo pro podání ve formě kapek, jako při ošetřování očních infekcí, mohou být účinné látky ve formě vodného roztoku o koncentraci hmotnostně 0,1 až 10 °/o, s výhodou o koncentraci přibližně hmotnostně 0,1 až 7 %. Roztok může obsahovat antioxidanty, pufry a podobné látky.
Nebo se pro oční infekce nebo pro jiné venkovní tkáně, například pro ošetřování úst a pokožky, účinná látka vzorce I s výhodou nanáší na infikované místo .na těle nemocného topicky ve formě masti, krému, aerosolu nebo prášku, s výhodou však ve formě masti nebo krému. Účinná látka vzorce I může být obsažena v masti, například spolu s ve vodě rozpustnou masťovou látkou nebo v krému, například v krémové hmotě na bázi oleje ve vodě, v koncentraci přibližně 0,01 až 10 %, s výhodou v množství 0,1 až 7 ψ/ο a především v množství 0,5 procent hmotnost/objem. Kromě toho při virovém onemocnění oka, jako je herpetická keratitis, se může ošetření provádět použitím systému uvolňujícího léčivo popsaného v americkém patentovém spise č. 4 217 898.
Prostředky podle vynálezu jsou také vhodné při ošetřování nehumánních savců, ptáků, například kuřat a studenokrevných živočichů, jako jsou ryby. Virovým onemocněním ptáků, jako je nemoc New· Cqstle,
Mareikova nemoc a jako jsou podobné nemoci, lze předcházet a/nebo je lze léčit sloučeninou vzorce I, ' '' připravenou ” způsobem podle vynálezu, a ' to o sobě ' známými způsoby z veterinární praxe, jako máčením nenasazených vajec do roztoku obsahujícího sloučeninu vzorce I, vstřikováním sloučeniny vzorce I ptákům, přičemž sloučenina vzorce I je ve formě vhodného farmaceutického prostředku nebo přidáváním sloučeniny vzorce I do krmivá nebo; do napájecí vody.
Ryby, které žijí ve vymezených prostorách, jako jsou bazény, akvária nebo pěstovací nádrže, se rovněž mohou ošetřovat pro zdolávání virové infekce, jako je infekce herpesovltým virem, jako je virus vodních dravých ryb (CCV), salomony působené herpesovým virem, onemocnění Nerka virem a jako jsou ' ' podobná onemocnění, přidáváním sloučeniny vzorce I přímo do· vody bazénu, akvária nebo nádrže pro pěstování ryb nebo vnášením této sloučeniny do ikrmiva.
Přesný režim podávání sloučeniny vzorce I nebo farmaceutického prostředku, který ji obsahuje, závisí nutně na potřebách jednotlivého ošetřovaného subjektu, na typu ošetření a na úsudku ošetřujícího.
Sloučenina vzorce I se může připravit podle tohoto reakčního schéma
CMíOCHCHipR GH^or (Wlíl
CH.OCHCH.O~R u l chzor' (XI
CHZOCHCHZOH CH^OH (li přičemž R‘ znamená chránící skupinu, jako je benzylová skupina, případně substituovaná jednou nebo dvěma alkoxyskupinami nebo alkylovými skupinami, jako jsou například skupina benzylová, alkoxybenzylová, dialikoxybenzylová, alkylbenzylová a dialkylbenzylová, přičemž alkylový podíl nebo alkoxypodíl mají přímý nebo větvený řetězec a 1 až 4 atomy uhlíku, jako je skupina methylová, ethylová, n-propylová. isopropylová, n-butylová, isobutylová a terc.-butylová, s výhodou však methoxyskupina nebo methylová skupina.
Benzylové chránící skupiny symbolu R‘ se mohou odstranit o sobě známým způsobem ze sloučeniny obecného· vzorce X. Jako takové způsoby se uvádějí katalytická hydrogenace, reakce s Lewisovými kyselinami nebo acetolysou, přičemž vznikají sloučeniny obecného vzorce I. Katalytická hydrogenace se obecně provádí v přítomnosti hydrogenačmího. katalyzátoru, jako je palladium, platina, rhodium nebo nikl na nosičích, jako je uhlík, a v přítomnosti inertního rozpouštědla pro sloučeninu obecného vzorce X. Vodík se zavádí do roztoku pod tlakem 105 až 1400 kPa, s výhodou pod tlakem 210 až 560 kPa. Reakční teplota je zpravidla 0 až 50 °C. Za uvedených podmínek tlaku se palladium na uh'lí přidává ve formě suspenze do roztoku sloučeniny obecného vzorce X, rozpuštěné v rozpouštědle, jako· je například vodný alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methanol.
Farmaceuticky vhodné soli sloučeniny vzorce I se připravují reakcí sloučeniny vzorce 1 se vhodnou zásadou nebo se vhod nou kyselinou, jak je shora uvedeno. Tato konverze se může provádět v rozpouštědle, přičemž se přidává přibližně stechiometricky ekvivalentní množství zásady nebo kyseliny do sloučeniny vzorce · I rozpuštěné ve vhodném rozpouštědle při teplotě 0 až 50 stupňů C.
Podobně se sloučeniny vzorce · I mohou uvolňovat ze solí sloučenin vzorce I přidáním stechlometricky ekvivalentního množství zásady do· adiční soli s kyselinou, nebo přidáním kyseliny do adiční soli se zásadou sloučeniny vzorce I, rozpuštěné v rozpouštědle při teplotě 0 až 50 °C.
Podobně se sůl sloučeniny vzorce I může převádět na farmaceuticky vhodnou sůl sloučeniny vzorce I, například běžným podvojným rozkladem soli, přičemž se aniont nebo kationt výchozí nahrazuje farmaceuticky vhodným aniontem nebo kationtem. Podvojný rozklad soli zpravidla využívá · výhody skutečnosti, že se připravuje méně rozpustná sůl z více rozpustné soli při teplotě podvojného rozkladu 0 až 50 °C.
Následují-cí specifický popis . ·příkladů je určen pro . pracovníky v oboru k lepšímu pochopení provádění způsobu podle vynálezu. Není míněn jako· jakékoliv omezení vynálezu, pouze vynález objasňuje.
Příklad 1
Do roztoku 9-(l,3dibenzyloxy-2-propoxymethyljguaninu (0,87 g, 2 mmoly) v methylenchloridu (100 ml) při teplotě —78 °C se přidá bromid boritý (4 mmoly). Po^ 24 ho235042 dinách se do roztoku přidá methanol [5 ml) a roztok se odpaří. ' Zbytek se promyje dvakrát methylenchloridem (20 ml) a pak se překrystaluje z vody, čímž se získá 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl) guanin.
Příklad 2
Směs 9-(l,3-dibenzyloxy-2-propoxy.methyl)guaninu (0,87 g, 2 mmoly) a 20% hydroxidu paládia Pd(OH)2 na uhlí (1 g) v ethanolu (20 ml) a cyklohexanu (10 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Roztok se pak zředí vodou (100 ml) a za horka se filtruje. Filtrát se ochladí a · krystaly se oddělí. Tak se získá 9-(l,3-dihydroxy-2-propoxymethyl) guanin o teplotě tání 250 °C.
Příklad 3
Do roztoku sodné soli 9(l,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guaninu (0,83 g, 3 mmoly) ve vodě (10 ml) se přidá chlorid amonný (0,48 g, 9 mmolu) a vzniklý roztok se ochladí na teplotu 0 °C. Krystaly se oddělí filtrací a usuší se. Krystaly se potom rozpustí ve vodě (100 ml) obsahující hydroxid draselný (0,17 g, 3 mmoly). Vzniklý roztok se zmrazí a pak se lyofilizuje, čímž se získá draselná sůl 9-(l,3-dihydroxy-2-propoxymemethyl]guaninu.
Příklad 4
3-(l,3-dihydroxy-2-pr opoxymeehyl) guanin se rozpustí ve vodě obsahující 1 molekvivalent hydroxidu sodného. Roztok se pak lyofilizuje, čímž se získá sodná sůl 9-(l,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guaninu ve formě bílého prášku.
Příklad 5
Sodná sůl 9-(l,3-dihydroxy-2-propoxymethyljguaninu se rozpustí v minimálním množství vody a chlorovodíkovou kyselinou zředěnou se hodnota pH upraví na 7. Z roztoku vykrystaluje 9-(l,3-dihydroxy-2-propoxymethyl) guanin o teplotě tání 250 °C.
Příklad 6
Následující příklad objasňuje způsob přípravy reprezentativních farmaceutických prostředků obsahujících účinnou látku vzorce I.
A. Topický prostředek
Účinná látka 0,2 až 2,0 g
Spán 60 (sorbitanmonostearát) 2,0g
Tween 60 (polysorbát 60) 2,0g
Minerální olej 5,0g
Petrvlatum 10,0g
Methylparaben 0,15 g
Propylparaben 0,05 g
BHA (butylovaný hydroxyanisol) 0,01 g
Voda do 100,00 ml
Všechny složky s výjimkou vody se smíchají a udržují se na teplotě 60 °C za míchání. Pak se přidá dostatečné množství vody o teplotě 60 °C za intenzivního míchání, čímž se získá 100 g krémového prostředku, který se ochladí na teplotu místnosti.
B. Prostředek pro intraperitoneální a intramuskúlární vstřikování
Účinná látka 0,5
Propylenglykol 20,0
Polyethylenglykol 20,0
Tween 80 (polysorbát 80) 1,0
0,9% fyziologický roztok do 100,0
Účinná látka se rozpustí · v propylenglykolu, polyethylenglykdlu 400 a Tweenu 80. Pak se přidá dostatečné množství fyziologického roztoku 0,9% za míchání k získání 100 ml roztoku pro intraperitoneální nebo intramuskulánní vstřikování, který se zfiltruje 0,2 mikrometrovým membránovým filtrem a plní se za sterilních podmínek.
C. Prostředek pro intravenózní vstřikování
Účinná látka 0,5 g
0,9% fyziologický roztok 100,0 g
Účinná látka se přidá do 100 ml 0,9% fyziologického roztoku za míchání k získání 100 ml roztoku pro intravenózní vstřikování, který se zfiltruje 0,2 mikrometrovým membránovým filtrem a· plní se do obalů za sterilních podmínek.
D. Tablety
Hmotnostní díly
Účinná látka200
Stearát horečnatý3
Škrob30
Laktóza116
Polyvinylpyrrolidon3
Složky se smíchají a granulují se za použití methanolu jakožto rozpouštědla. Prostředek se pak usuší a zpracuje se na tablety (obsahující 200 mg účinné látky) za použití vhodného tabletovacího stroje.
Příklad 7
Mimořádná protivirová účinnost sloučeniny vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, se dokládá tímto způsobem:
Virus Herpes simplex 2, kmen G, se pro infikování připravuje · v HEp-2 buněčných kulturách. Virus se adsorbuje po dobu jedné hodiny, čerstvé prostředí se umístí na buňky a pak se inkubuje při teplotě 35 °C tak dlouho, až jsou všechny buňky infiko11 vány. Buněčná suspenze se zmrazí na teplotu —70 °C, nechá se roztát a odstředí se к odstranění zlomků buněk. Kapalina nad buňkami se dělí na alikvotní podíly a uloží se ve zmrazeném stavu —70 °C až do použití. Zředění 1067 kapaliny nad buňkami vytváří 50% infekční dávku buněčné kultury (CCID50) v HEp-2 buňkách a zředění 1037 vytváří 50% letální dávku (LC50) pro myši.
Skupina 20 myších samiček Swiss Webster (o hmotnosti 15 až 17 g) se ošetří intraperitoneálně použitím 0,2 ml EMEM obsahujícím 10 LCso/myš viru. Myš ošetřená o 1005 více nebo méně viry, než je dávka 10 LD50, slouží jako kontrola virulence.
Zkoušená sloučenina Dávka mg/kg
Neošetřená kontrola
9- (l,3-dihydroxy-2-propoxy-5 methyl Jadenin10
9- (l,3-dibenzoxy-2-propoxy-5 methyl) -6-merkaptopurin10
9- (l-hydroxy-2-ethoxymethyl) -5 guanin10
9- (1.3-dihydroxy-2-propoxy-5 methyl) guanin10
Ošetření zkoušenou sloučeninou začíná 6 hodin po infikování. Myším, rozděleným do skupin po 20 jedincích, se podávají sloučeniny ve fyziologickém roztoku s. c. v dávce 5 mg/kg, 10 mg/kg a 20 mg/kg. Jedna skupina 20 myší se použije jako skupina kontrolní a podává se jí jen fyziologický roztok s. c. Ošetření se opakuje 24, 48, 72 a 96 hodin po podání.
Zkoušenými sloučeninami jsou sloučenina vzorce I, připravená způsobem podle vynálezu a tři sloučeniny podle amerického patentového spisu číslo 4 199 574, které mají strukturální podíly podobné jako sloučenina vzorce I.
Přežilé (z 20 myší) dny po podání
1421
00
22
100
11
П0
00
100
1 1 1
3 3 3
5 4 4
15 14 14
19 18 18
13 18 15
Uvedené výsledky dokládají výrazně vyšší protivirové působení sloučeniny vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    Způsob přípravy 9- [ l,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guaninu a jeho farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se odstraňuje chránící skupina ze sloučeniny obecného vzorce X
CS834402A 1981-05-21 1982-05-20 Method of 9-(l1,3- dihydroxy-2-propomethyl ) p-guanin preparation CS235042B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06267210 US4355032B2 (en) 1981-05-21 1981-05-21 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS235042B2 true CS235042B2 (en) 1985-04-16

Family

ID=23017790

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS834404A CS235044B2 (en) 1981-05-21 1982-05-20 Method of n2 substitued derivatives 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)pguanin production
CS834402A CS235042B2 (en) 1981-05-21 1982-05-20 Method of 9-(l1,3- dihydroxy-2-propomethyl ) p-guanin preparation
CS823735A CS235018B2 (en) 1981-05-21 1982-05-20 Method of 9-/6 1,3-hydroxy-2-propoxymethyl/p-guanine preparation
CS834403A CS235043B2 (en) 1981-05-21 1982-05-20 Method of 9-(l1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)p-guanin preparation

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS834404A CS235044B2 (en) 1981-05-21 1982-05-20 Method of n2 substitued derivatives 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)pguanin production

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS823735A CS235018B2 (en) 1981-05-21 1982-05-20 Method of 9-/6 1,3-hydroxy-2-propoxymethyl/p-guanine preparation
CS834403A CS235043B2 (en) 1981-05-21 1982-05-20 Method of 9-(l1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)p-guanin preparation

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4355032B2 (cs)
EP (1) EP0066208B1 (cs)
JP (2) JPS57203086A (cs)
KR (1) KR890004663B1 (cs)
AR (1) AR244227A1 (cs)
AT (1) ATE15899T1 (cs)
AU (1) AU572086B2 (cs)
BR (1) BR8202931A (cs)
CA (3) CA1305141C (cs)
CS (4) CS235044B2 (cs)
DD (2) DD213218A5 (cs)
DE (1) DE3266644D1 (cs)
DK (2) DK150304C (cs)
ES (7) ES8404355A1 (cs)
FI (1) FI73682C (cs)
GR (1) GR76459B (cs)
HK (1) HK67088A (cs)
HU (2) HU188000B (cs)
IE (1) IE53731B1 (cs)
IL (1) IL65836A (cs)
IN (1) IN156469B (cs)
LU (1) LU88334I2 (cs)
MY (1) MY8700793A (cs)
NL (2) NL930022I1 (cs)
NO (2) NO161740C (cs)
NZ (1) NZ200691A (cs)
PH (1) PH17975A (cs)
PL (4) PL136332B1 (cs)
PT (1) PT74934B (cs)
RO (2) RO84860B (cs)
SG (1) SG81687G (cs)
SU (1) SU1176841A3 (cs)
ZA (1) ZA823532B (cs)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4508898A (en) * 1980-09-16 1985-04-02 Ogilvie Kelvin K Antiviral triazine compounds
US4347360A (en) * 1980-09-16 1982-08-31 Ens Bio Logicals Inc. Ring open nucleoside analogues
US5157120A (en) * 1980-09-16 1992-10-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Guanine derivatives
US4507305A (en) * 1981-05-21 1985-03-26 Syntex (U.S.A.) Inc. 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
US4423050A (en) * 1981-05-21 1983-12-27 Syntex (U.S.A.) Inc. 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
CA1305138C (en) * 1981-08-11 1992-07-14 Howard J. Schaeffer Antiviral acyclic nucleoside derivatives and their preparation
NZ201662A (en) * 1981-08-26 1986-07-11 Merck & Co Inc 9-(1,3-(and 2,3)-dihydroxy-1-(and 2)-propoxy-methyl)guanine derivatives and methods for their preparation
US5250535A (en) * 1982-02-01 1993-10-05 Syntex Inc. Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent
ZA83626B (en) * 1982-02-01 1983-12-28 Syntex Inc Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1, 3-diacyloxy-2-propoxy-methyl purines as antiviral agent
US4902678A (en) * 1982-02-12 1990-02-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Anti-viral compositions
US4609662A (en) * 1982-10-14 1986-09-02 Burroughs Wellcome Co. Method for using purine derivatives
US4462986A (en) * 1982-11-04 1984-07-31 Ens Bio Logicals, Inc. Synergistic anti-herpes compositions
US4814335A (en) * 1982-12-30 1989-03-21 Biomeasure, Incorporated Antiviral compounds
US4461757A (en) * 1983-02-23 1984-07-24 Ens Bio Logicals Inc. Dimethylaminomethylenated anti-herpes compounds
US5047533A (en) * 1983-05-24 1991-09-10 Sri International Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs
US4880820A (en) * 1983-06-24 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Guanine derivatives
GB8320308D0 (en) * 1983-07-28 1983-09-01 Wellcome Found Antiviral combinations
US4897479A (en) * 1983-09-30 1990-01-30 Merck & Co., Inc. Arylsulfonyloxy purine intermediates
EP0138683A3 (en) * 1983-09-30 1988-01-20 Merck & Co. Inc. Purine derivatives, their application in anti-viral compositions
IE842642L (en) * 1983-10-31 1985-04-30 Harvard College Purine Derivatives
US4806642A (en) * 1984-10-05 1989-02-21 Warner-Lambert Company Purine derivatives
IL73682A (en) * 1983-12-20 1991-08-16 Medivir Ab Antiviral pharmaceutical compositions containing 9-hydroxy aliphatic derivatives of guanine,some new such derivatives and process for their preparation
US4621140A (en) * 1984-02-23 1986-11-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing 2,6-substituted-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purines and certain derivatives
US4579849A (en) * 1984-04-06 1986-04-01 Merck & Co., Inc. N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents
WO1986000901A1 (en) * 1984-07-20 1986-02-13 Gauntt Charles O Immunoregulatory and anti-viral compound
IE58569B1 (en) * 1984-12-12 1993-10-06 Syntex Inc Alkoxy methyl ether and alkoxy methyl ester derivatives
SE8406538D0 (sv) 1984-12-21 1984-12-21 Astra Laekemedel Ab Novel derivatives of purine
US4642346A (en) * 1985-06-24 1987-02-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Anhydrous crystalline 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine
US4863927A (en) * 1987-05-11 1989-09-05 Merck & Co., Inc. 1-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl)-5-substituted uracils
EP0375329B1 (en) * 1988-12-19 1995-05-31 The Wellcome Foundation Limited Antiviral pyrimidine and purine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5068119A (en) * 1990-09-28 1991-11-26 Nabisco Brands, Inc. Acid-hydrolyzable ester derivatives as low calorie fat mimetics
GB2260319B (en) 1991-10-07 1995-12-06 Norsk Hydro As Acyl derivatives of nucleosides and nucleoside analogues having anti-viral activity
ES2132411T3 (es) * 1993-06-23 1999-08-16 Merrell Pharma Inc Derivados nucleosidicos carbo-aciclicos como agentes antivirasicos y antineoplasicos.
US5840891A (en) * 1994-07-28 1998-11-24 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative
US5543414A (en) * 1994-07-28 1996-08-06 Syntex (Usa) Inc. Achiral amino acid acyl esters of ganciclovir and its derivatives
US5565565A (en) 1994-08-04 1996-10-15 Syntex (U.S.A.) Inc. Preparation of N-9 substituted guanine compounds
US5627185A (en) * 1994-11-23 1997-05-06 Gosselin; Gilles Acyclovir derivatives as antiviral agents
US5840763A (en) * 1994-12-12 1998-11-24 Smithkline Beecham Plc Treatment of a latent infection of herpes viruses
DE19536164A1 (de) * 1995-09-28 1997-04-03 Boehringer Ingelheim Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 9-[(2-Hyroxyethoxy)methyl]guanin (Acyclovir)
US5756736A (en) * 1996-01-26 1998-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative
US5840890A (en) * 1996-01-26 1998-11-24 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative
US6040446A (en) 1996-01-26 2000-03-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative
US5700936A (en) * 1996-01-26 1997-12-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol valinate
IN179493B (cs) * 1996-02-22 1997-10-11 Lupin Laboraties Ltd
EP0976751A1 (en) * 1996-04-09 2000-02-02 Lupin Laboratories Limited A process for the isomerisation of an N-7 isomer into an N-9 isomer useful in the synthesis of acyclic nucleosides
US5852208A (en) * 1996-08-30 1998-12-22 Dixie Chemical Company, Inc. Method of producing compounds containing acyloxyalkoxy groups from alcohols
CN1091445C (zh) * 1999-12-29 2002-09-25 湖北省医药工业研究院 抗病毒药物中间体、它们的制备及应用
CN1649614A (zh) 2002-02-22 2005-08-03 新河药品股份有限公司 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法
WO2004037263A1 (en) * 2002-10-22 2004-05-06 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of ganciclovir
EP1565470A2 (en) * 2002-10-31 2005-08-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of ganciclovir
WO2004048380A1 (en) * 2002-11-22 2004-06-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the synthesis of ganciclovir
PT1583542E (pt) 2003-01-14 2008-09-17 Gilead Sciences Inc Composições e métodos para terapia de combinação antiviral
ITMI20031202A1 (it) * 2003-06-13 2004-12-14 Lyogen Ltd Forma di cristallina del ganciclovir
CN1860120A (zh) * 2003-08-28 2006-11-08 兰贝克赛实验室有限公司 无定形盐酸缬更昔洛韦
JP4746866B2 (ja) * 2004-11-19 2011-08-10 Tcm株式会社 キャリッジ用ガタ抑制装置
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) * 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
EP2085397A1 (en) 2008-01-21 2009-08-05 Esteve Quimica, S.A. Crystalline form of abacavir
US20110059921A1 (en) * 2008-03-27 2011-03-10 Ektar Therapeutics Oligomer-Nitrogenous Base Conjugates
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
US8551973B2 (en) * 2008-12-23 2013-10-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
JP5713919B2 (ja) * 2008-12-23 2015-05-07 ギリアド ファーマセット エルエルシー ヌクレオシドホスホラミデート
KR20110104074A (ko) 2008-12-23 2011-09-21 파마셋 인코포레이티드 퓨린 뉴클레오시드의 합성
CN101851239B (zh) * 2009-04-03 2012-11-28 上海益威实业有限公司 一种更昔洛韦的回收方法
PT2609923T (pt) 2010-03-31 2017-08-30 Gilead Pharmasset Llc Processo para a cristalização de 2-(((s)- (perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (s)-isopropilo
WO2012154698A2 (en) * 2011-05-06 2012-11-15 Mckenna Charles E Method to improve antiviral activity of nucleotide analogue drugs
CN102627643B (zh) * 2012-04-10 2014-01-08 常州康丽制药有限公司 更昔洛韦的精制方法
US9227990B2 (en) 2012-10-29 2016-01-05 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
JP6237779B2 (ja) * 2012-11-03 2017-11-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング サイトメガロウイルスの阻害薬
CN103059023B (zh) * 2012-12-31 2015-09-30 浙江车头制药股份有限公司 一种制备更昔洛韦晶型ⅱ的方法
US9486530B1 (en) 2013-08-30 2016-11-08 Exela Pharma Sciences, LLC Ganciclovir compositions and related methods
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
CN113476413B (zh) * 2021-08-09 2022-06-28 海南海灵化学制药有限公司 一种注射用更昔洛韦钠冻干粉的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4199574A (en) * 1974-09-02 1980-04-22 Burroughs Wellcome Co. Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides
GB1523865A (en) * 1974-09-02 1978-09-06 Wellcome Found Purine compunds and salts thereof
US4060616A (en) * 1976-03-01 1977-11-29 Burroughs Wellcome Co. Purine derivatives with repeating unit
US4221910A (en) * 1978-09-15 1980-09-09 Newport Pharmaceuticals International, Inc. 9-(Hydroxy alkyl)purines
US4347360A (en) * 1980-09-16 1982-08-31 Ens Bio Logicals Inc. Ring open nucleoside analogues
AU7938482A (en) * 1980-12-22 1982-07-20 Astra Lakemedel Aktiebolag Novel derivatives of guanine
CA1305138C (en) * 1981-08-11 1992-07-14 Howard J. Schaeffer Antiviral acyclic nucleoside derivatives and their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
FI73682C (fi) 1987-11-09
ES520849A0 (es) 1984-11-01
NL930022I1 (nl) 1993-05-03
RO87387A (ro) 1985-08-31
JPS57203086A (en) 1982-12-13
ES8500276A1 (es) 1984-11-01
PL236521A1 (en) 1984-01-02
NO821676L (no) 1982-11-22
MY8700793A (en) 1987-12-31
ES524899A0 (es) 1985-09-16
PL136637B1 (en) 1986-03-31
DE3266644D1 (en) 1985-11-07
LU88334I2 (fr) 1994-09-09
IE53731B1 (en) 1989-02-01
SU1176841A3 (ru) 1985-08-30
PT74934B (en) 1984-05-08
ES8601204A1 (es) 1985-11-16
HK67088A (en) 1988-09-02
ES524900A0 (es) 1985-11-16
CA1305139C (en) 1992-07-14
NO1994005I1 (no) 1994-07-29
ES512414A0 (es) 1984-05-01
ES533821A0 (es) 1985-06-16
US4355032A (en) 1982-10-19
DK150304C (da) 1988-01-04
IE821210L (en) 1982-11-21
JPH046195B2 (cs) 1992-02-05
AU572086B2 (en) 1988-05-05
HU186514B (en) 1985-08-28
IL65836A0 (en) 1982-08-31
CS235018B2 (en) 1985-04-16
DK149001B (da) 1985-12-16
CA1305141C (en) 1992-07-14
CS235043B2 (en) 1985-04-16
KR830010112A (ko) 1983-12-26
PL136004B1 (en) 1986-01-31
ES8505681A1 (es) 1985-06-16
RO84860B (ro) 1984-10-30
JPH0529399B2 (cs) 1993-04-30
ES8606869A1 (es) 1986-05-16
SG81687G (en) 1989-07-07
DK504183A (da) 1983-11-03
IN156469B (cs) 1985-08-10
ES8701496A1 (es) 1987-01-01
PH17975A (en) 1985-02-22
CA1305140C (en) 1992-07-14
NZ200691A (en) 1986-11-12
PT74934A (en) 1982-06-01
AR244227A1 (es) 1993-10-29
FI821794A0 (fi) 1982-05-20
GR76459B (cs) 1984-08-10
FI73682B (fi) 1987-07-31
DD213218A5 (de) 1984-09-05
RO87387B (ro) 1985-08-31
CS235044B2 (en) 1985-04-16
DK149001C (da) 1988-11-28
ES529383A0 (es) 1986-05-16
NO161740B (no) 1989-06-12
ES8507549A1 (es) 1985-09-16
EP0066208A1 (en) 1982-12-08
ES8404355A1 (es) 1984-05-01
PL136579B1 (en) 1986-02-28
PL136332B1 (en) 1986-02-28
ES529384A0 (es) 1987-01-01
BR8202931A (pt) 1983-05-03
NL930139I2 (nl) 1997-07-01
DD203052A5 (de) 1983-10-12
AU8389282A (en) 1982-11-25
US4355032B1 (cs) 1983-06-14
JPH04217983A (ja) 1992-08-07
ATE15899T1 (de) 1985-10-15
PL246770A1 (en) 1984-08-27
ZA823532B (en) 1983-03-30
PL242101A1 (en) 1984-07-16
IL65836A (en) 1991-04-15
HU188000B (en) 1986-03-28
RO84860A (ro) 1984-09-29
DK504183D0 (da) 1983-11-03
DK227782A (da) 1982-11-22
DK150304B (da) 1987-02-02
EP0066208B1 (en) 1985-10-02
US4355032B2 (en) 1990-10-30
PL242100A1 (en) 1984-04-24
NL930139I1 (nl) 1993-11-01
KR890004663B1 (ko) 1989-11-24
NO161740C (no) 1989-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS235042B2 (en) Method of 9-(l1,3- dihydroxy-2-propomethyl ) p-guanin preparation
JP4267697B2 (ja) 免疫抑制性化合物および方法
RU2073679C1 (ru) Производные ксантина или их фармацевтически приемлемые соли, способ получения производных ксантина или их фармацевтически приемлемых солей, фармацевтическая композиция
EP0015124B1 (en) Parasiticidal heterocyclic ether derivatives, processes for the manufacture thereof and compositions thereof
DD206781A5 (de) Verfahren zur herstellung von purinderivaten
US4423050A (en) 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
EP0171702A1 (en) Benzoxazinone derivatives, preparation and use
HU193530B (en) Process for preparing 9-/3-0-monosubstituted or 1,3-di-0-substituted propoxymethyl/-guanine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active substances
US4603219A (en) 1,3-dibenzyloxy-2-acetoxymethoxypropane, intermediate for 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine
SU1549482A3 (ru) Способ получени производного эрголина
DE2708828A1 (de) Purine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen
US4507305A (en) 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
US4275210A (en) Substituted 2-anilinobenzoxazoles
EP0456843A1 (en) Bornyl and isobornyl carboxylic esters of condensed tetrahydroquinoxalines as antiviral agents
SI8211067A8 (sl) Postopek za pripravo 9-{1,3-dihidroksi-2-propoksi-metil) gvanina
JPS59175456A (ja) N−アルケニル−n−アシルヒドロキシルアミン誘導体、その製造法およびその用途
CS244679B2 (en) Production method of anti virus effective compound