CS235044B2 - Method of n2 substitued derivatives 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)pguanin production - Google Patents
Method of n2 substitued derivatives 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)pguanin production Download PDFInfo
- Publication number
- CS235044B2 CS235044B2 CS834404A CS440483A CS235044B2 CS 235044 B2 CS235044 B2 CS 235044B2 CS 834404 A CS834404 A CS 834404A CS 440483 A CS440483 A CS 440483A CS 235044 B2 CS235044 B2 CS 235044B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- propoxymethyl
- dihydroxy
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- -1 n-octyl Chemical group 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 5
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 5
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 4
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YWQVHMHIKOYWHQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3,7-dihydropurine-6-thione Chemical compound N1C(C)=NC(=S)C2=C1N=CN2 YWQVHMHIKOYWHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- 208000006758 Marek Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000010359 Newcastle Disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005852 acetolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical class [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy na atomu dusíku substituovaných 9-(l, 3-dihydroxy-2-propoxymethyl]guanammů a jejich farmaceuticky vhodných -solí, které ' jsou důležitým meziproduktem pro přípravu protivirových látek.
Virové infekce jsou velmi rozšířené a vedou k nejrůznějším symptomům. Některým virovým onemocněním se snadno předchází obranným mechanismem těla, zatímco jiné mají mnohem závažnější povahu a vedou k trvalým následkům, například . k oslepnutí nebo dokonce k úmrtí. Jedním takovým rodem virů, které způsobují závažné infekce, je skupina virů Herpes.
V současné době používaná léčiva pro ošetrování virových infekcí jsou v mnoha případech neúčinná, nebo^ pokud jsou účinná, musejí se podávat ve velkých a/nebo v trvalých dávkách, čímž dochází k závažným vedlejším účinkům a/nebo k toxicitě. Proto je potřebný protivirový prostředek, který by byl účinný v menších dávkách než dosud dostupná léčiva a tak by snižoval nebezpečí vedlejších účinků a toxicity.
Americký patentový ·spis číslo 4 199 574 popisuje sloučeninu . obecného vzorce A
kde znamená
X atom síry nebo atom kyslíku,
R1 atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, azidoskupinu, thioskupinu, alkylthioskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu,
R2 atom vodíku, atom halogenu, alkylthioskupinu, acylaminoskupinu, aminoskupinu nebo azidoskupinu,
R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, hydroxyalkylovou skupinu, benzyloxyalkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
R4 atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkylovou skupinu, ných solí, ipři kterém se odstraňuje chrániči skupina ze sloučeniny obecného vzorce VIII
Ά η I t
CH.OC^CH.OR ** I ·
CH.OR (VlW kde R má shora uvedený význam a R‘ znamená chránící skupinu, jako je benzylová skupina, popřípadě substituovaná jednou nebo dvěma alkoxyskupinami nebo alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku s výhodou methoxyskupinami nebo methylovými skupinami, nebo z její soli, reakcí s Lewisovou kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce IX, kde R znamená shora definovanou acylovou skupiíu, jsou meziprodukty pro přípravu 9-(1,3dihydroxy-2-prQpoxymethyl)guaninu vzorce
R5 atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, benzyloxyskupinu, benzoyloxyskupinu, benzoyloxymethylovou skupinu, sulfamoyloxyskupinu, fosfátovou skupinu, karboxypropiamyloxyskupinu, acyloxyskupinu s přímým nebo s cyklickým řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku, jako například acetoxyskupinu nebo substituovanou karbamoylovou skupinu obecného vzorce
NHCO--Z kde znamená
Z alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jednou skupinou sulfonylovou, aminoskupinou, karbamoylovou skupinou nebo atomem halogenu,
R6 atom vodíku nebo alkylovou skupinu, za podmínky, že v případě, kdy X znamená atom kyslíku a R2, R3, R4 a R6 znamenají atom vodíku, pak R1 neznamená aminoskupinu nebo methylaminoskupinu, jestliže R5 znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu, nebo její soli.
O třídě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce A a o jejich farmaceuticky vhodných adičních solích s kyselinou se u- I dává, že mají protiviroivou účinnost. Viz například Tetrahedron Letters, 21, str. 327 až 330 (1980).
Nyní se s překvapením zjistilo, že 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin a jeho soli jsou obzvláště účinnými protivirovými prostředky. Selektivní účinnost této sloučeniny je zřejmá, jestliže se tato sloučenina porovnává se strukturálně nejpodobnější sloučeninou známou z amerického patentového spisu číslo 4 199 574 při protivirových zkouškách, podrobně popsaných v příkladové části.
Vynález se tedy týká způsobu přípravy a derivátu 9-(l,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guaninu vzorce IX
O
АД?
RNX M у H CH,OCHCH.OH £ i (IX J kde znamená R acylovou skupinu obecného vzorce R“CO, kde R“ znamená uhlovodíkovou skuininu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je například skupina methylová, ethylová, isopropylová, n-propylová, n-butylová, isobutylová, isobutylová, terc.butylová, n-hexylová, isohexylová, n-oktylová, isooktylová, n-nonylová, isononylová, n-decylová, isodecylová skupina, a jeho farmaceuticky vhod-
CH.OCHCHJJH
i. I í_
CH^OH (I) jeho farmaceuticky vhodných solí.
Výrazem farmaceuticky vhodná sůl se vždy míní soli, které mají biologickou účinnost a vlastnosti volné sloučeniny a které nejsou biologicky nebo jinak nežádoucí. Solemi mohou být buď adiční soli s kyselinou, nebo to mohou být solí anorganické s kovy, s výhodou to jsou soli s kovy alkalických zemin. Vhodnými kyselinami pro přípravu solí jsou anorganické kyseliny, například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná a kyselina fosforečná a organické kyseliny, například kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová a kyselina p-toluensulfonová. Vhodnými zásadami pro přípravu solí jsou organické zásady a anorganické kovové zásady, jako jsou například zásadité mědi a stříbra a zásadité sloučeniny alkalických kovů, například hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid sodný a hydroxid draselný.
Sloučeniny vzorce I, připravené ze sloučenin obecného vzorce IX, a jejich farmaceu235044 ticky vhodné soli jsou založeny na objevu, že substitucí guaninového jádra v poloze 9 l,3-dihydroxy-2-propoxymethylovou skupinou se získají překvapivě vysoce antivirově účinné sloučeniny.
Sloučenina vzorce I a její farmaceuticky vhodné soli mají potenciální antivirové působení při podávání živočichům, zvláště savcům (zvířatům i lidem), studenokrevným živočichům, jako jsou ryby, a ptákům, zvláště však při podávání lidem. Například sloučenina vzorce I má vynikající působení proti virům Herpes Simplex I a II a proti příbuzným virům, jako je cytomegalovirus, Epstein Barr virus a varicella Zoster virus.
Farmaceutické prostředky jak pro veterinární, tak pro humánní medicínu, obsahující sloučeninu vzorce I, vhodnou pro protivirové použití, se připravují o sobě známými způsoby a mohou obsahovat o sobě známé excipienty. Obecně uznávaný soubor takových způsobů a takových složek je popsán v publikaci Remingtiďs Pharmaceutica.l Sciences, E. W. Martin (Mark Rubl. Co., 15. vydání, 1975).
Farmaceutické prostředky mohou kromě sloučeniny vzorce I obsahovat také další protivirově účinné látky. Obecně má farmaceutický prostředek obsahovat hmotnostně 0,1 až 90 . % účinných látek.
Sloučenina vzorce I se . může podávat parenterálně (například . intravenózní, intraperitoneální nebo intramuskulární injekcí), orálně, topinky nebo rektálně, v závislosti na tom, zda se prostředku používá pro ošetření vnitřní nebo zevní virové infekce.
V případě vnitřních infekcí se prostředky podávají orálně nebo parenterálně ve formě dávek, přepočtených na volnou zásadu, přibližně 0,1 až 300 mg/kg · tělesné hmotnosti savce, s výhodou 1,0 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti savce a v případě lidí se může používat jednotkové dávkovači formy podávané jednou až čtyřikrát denně při množství 1 až 250 mg na dávkovači jednotku. Pro orální podání mohou jemné prášky nebo granule obsahovat zřeďovaní, dispergační a/nebo povrchově aktivní látky a mohou být obsaženy v doušku vody nebo v sirupu; dále mohou být v kapslích nebo v sáčcích v suchém stavu nebo ve formě nevodného roztoku nebo suspenze, přičemž může být obsaženo suspenzační činidlo; účinná látka může být v tabletách, které mohou obsahovat také pojidlo a mazadla, nebo mohou být ve formě suspenzí ve 1 vodě nebo v sirupu. Popřípadě nebo nutně mohou takové farmaceutické prostředky obsahovat chuťové látky, konservační .látky, suspenzační činidla, zahušťovadla nebo emulgátory. Výhodné jsou tablety nebo granule, přičemž tablety i granule mohou být povlečeny.
Pro iparenterální podávání nebo· pro podá vání ve formě kapek, jako při ošetřování očních infekcí, mohou být účinné látky ve formě vodného roztoku o. koncentraci hmotnostně 0,1 až 10l%, · s výhodou o· koncentraci .přibližně hmotnostně 0,1 až 7 %. Roztok může obsahovat antioxidanty, pufry a podobné složky.
Nebo se pro oční infekce nebo pro· jiné venkovní · tkáně, například pro ošetření úst a pokožky, účinná látka s výhodou nanáší na infikované místo na těle nemocného topicky ve formě masti, krému, aerosolu nebo^ prášku, s výhodou však ve formě masti nebo krému. Účinná látka vzorce I může být obsažena v masti například spolu s ve vodě rozpustnou masťovou látkou nebo· · v krému, například v krémové hmotě na bázi oleje ve vodě, v koncentraci přibližně 0,01 až 10 %, s výhodou v množství 0,1 až 7 .% a především v množství 0,5 % hmotnost/objem. Kromě toho při virové infekci oka, jako je herpeticlká .keratitis, se může ošetření provádět použitím systému uvolňujícího jako máčením nenasezených vajec do· rozspise číslo 4 217 898.
Farmaceutické prostředky odbsahující jako účinnou látku sloučeninu vzorce I, jsou také vhodné pro· ošetřování nehumánních savců, ptáků, například · kuřat a krůt a studenokrevných živočichů, jako jsou ryby. Virovým onemocněním ptáků, jako je nemoc New Castle, Marekova nemoc a jako jsou podobná onemocnění lze předcházet a/nebo je lze léčit sloučeninou vzorce I, připravenou z meziproduktu · podle vynálezu, a to o sobě známými způsoby z veterinární praxe, jako máčením nenasazených vajec do roztoku obsahujícího sloučeninu vzorce I nebo vstřikováním sloučeniny vzorce I do ptáků, přičemž sloučenina vzorce I je ve formě vhodného farmaceutického prostředku nebo přidáváním · sloučeniny vzorce I do krmívá nebo do: napájecí vody.
Ryby, které žijí ve vymezených prostorách, jako jsou bazény, akvária nebo pěstovací nádrže, se rovněž .mohou ošetřovat pro zdolávání virové infekce, jako je infekce herzesovitým virem, jako^ je virus vodních dravých ryb (CCV), Salomony působené herpesovým virem, .onemocnění Nenka virem a jako jsou podobná onemocnění, přidáváním sloučeniny vzorce I . přímo do. vody bazénu, akvária nebo nádrže pro pěstování ryb nebo vnášením této. sloučeniny do krmivá.
Přesný režim podávání sloučeniny vzorce I nebo farmaceutického prostředku, který ji obsahuje, závisí na potřebách jednotlivého ošetřovaného subjektu, na typu ošetření a. na úsudku ošetřujícího.
Sloučenina obecného vzorce IX se připravuje odstraňováním chránicí skupiny ze sloučeniny obecného vzorce VIII
O
Ρί·ΓΝ Ν' H CHsOCHCH^OR'
CH.OR (Vil!)
O
CH. OCHCHO
C. j &.
CH,OH (IX) w· ..... ,
Benzylové chránící skupiny R‘ se mohou odstranit ze sloučeniny obecného vzorce VIII jedním z dalších způsobů: katalytickou hydrogenací, reakcí s Lewisovými kyselinami nebo acetolysou za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX.
Katalytická hydrogenace se zpravidla provádí v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako je palladium, platina, rhodium nebo nikl na nosiči, jako je uhlík a v přítomnosti inertního^ rozpouštědla pro sloučeninu obecného vzorce IX. Vodík - se zavádí do roztoku pod tlakem 105 až 1400 kPa, s výhodou pod tlakem 210 až 560 kPa. Reakční teplota je zpravidla 0 až 50 °C. Za uvedených podmínek - tlaku se palladium na uhlí přidává ve formě suspenze do roztoku sloučeniny obecného vzorce VIII, rozpuštěné v rozpouštědle, jako je například vodný alkylalkohol s 1 -až 4 atomy uhlíku, s výhodou vodný methanol.
Následující specifický popis příkladů je určen pro pracovníky v oboru k lepšímu pochopení provádění způsobu podle vynálezu. Není míněn jako jakékoliv omezení vynálezu, -pouze tedy vynález objasňuje.
Příklad 1
A. Příprava N2-acetyl-9-(l,3-dibenzyloxy-2-propoxymethyl) guaninu
N2-9-Diacetylguanin - (15,61 g, 66 mmolu) 2-O-acetoxymethylll,3-di-O-benzylglyctrm (19 gramů, 55 mmolu) a bis-p-nitrofenyl)fosfát (0,5 gramu) se -míchají společně se 150 ml diethyletheru. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se zahřívá v olejové lázni o teplotě 175 °C po dobu 1,5 hodin v proudu dusíku. Sloupcovou chromatografií za eluování systémem methanol-methylenchloгid v poměru 1:9a následným překrystalováním z ethylacetátu se - získá 4,76 g N2-acttyl-9-(l,3-dibtnzyloxy-2-propoxymethyl) guaninu o teplotě tání 145 až 146 °C.
B. Příprava N2-acttyl-9-(l,3-dihydroxy-2-propaKymi^e^l^I^lL) guaninu
Do roztoku N2-a.cetyl-9-(l,3-dibe.nzyl.oxy-2-propoxymethyl )guaninu (4,62 g 9,67 mmolu) ve 150 ml methanolu plus 40 ml vody se přidá 20% hydroxid palladia na uhlí ve formě suspenze v 10 ml vody. Směs se hydrogenuje v Parrově hydrogenátoru za tlaku 420 kPa vodíku po dobu 38 hodin, pak se zfiltruje přes celit a zkoncentruje se za vzniku pevné bílé látky. Překrystalováním ze systému methanol — ethylacetát se získá
1,4 g N2-acetyl-9-(l,3-dihydroxy-2-propoxymethy^guaninu o- teplotě tání 205 až 208 °C.
Matečný louh se dále redukuje - 10% palladiem na uhlí (1 g) ve 150 ml methanolu plus 50 ml vody při tlaku 420 kPa -po dobu 47 hodin. Celkový výtěžek N2-acetyl-9-(1,3-dihydroxymethyl-2-propoxyme^lhyl ) guaninu je 2,11 g.
Příklad 2
Mimořádná protivirová účinnost sloučeniny vzorce I, připravené - z meziproduktu podle vynálezu, je doložena tímto způsobem:
Virus Herpes simplex, kmen G se - pro infekci připravuje v HEp-2 buněčných kulturách. Virus se adsorbuje po dobu jedné hodiny, čerstvé prostředí se umístí do buňky a pak se inkubuje při teplotě 35 °C tak dlouho, až jsou všechny buňky infikovány. Buněčná suspenze se zmrazí - na teplotu —70 °C, nechá se roztát a odstředí se - k -odstranění zlomků buněk. Kapalina nad buňkami se - dělí na alikvotní podíly a uloží se ve zmrazeném stavu —70 °C až do -použití. Zředění 10s- 7 kapaliny nad buňkami vytváří 50% infekční dávku .buněčné kultury (CGIDso) v HEp-2 buňkách a- zředění 105-7 vytváří 50% letální dávku (LCso) pro myši.
Skupina 20 myších samiček Swiss Webster (o hmotnosti . 15 až 17 g) se ošetří intraptritontálně použitím 0,2 ml EMEM obsahujícím 10 LCso/myš viru. Myš ošetřená o 100'5 více nebo méně, - než je dávka 10 LDso slouží jako kontrola virulence.
Ošetření zkoušenou sloučeninou -začíná 6 hodin po infikování. Myším, rozděleným do skupin po 20 jedincích, se -podávají sloučeniny ve fyziologickém roztoku -s. c. v dávce 5 mg/kg, 10 mg/kg a 20 mg/kg. Jedna skupina myší se použije jako skupina kontrolní a podává se jí jen fyziologický roztok s. c. Ošetření -se - opakuje 24, 48, 72 a 96 hodin popodání.
Zkoušenými sloučeninami jsou sloučenina podle vynálezu a tři sloučeniny podle amerického patentového spisu číslo 4 199 574, které jsou strukturálně podobné podílům sloučeniny podle vynálezu.
Přežilé (z 20 myší) dny po· podání
14 21
Zkoušená sloučenina Dávka mg/kg *
| Neošetřené kontroly | 0 | 0 | 0 | |
| 9-· (l,3-dihydroxy-2-propoxy- | 5 | 2 | 2 | 2 |
| methyl)ade.ni(n | 10 | 1 | 0 | 0 |
| 20 | 1 | 1 | 1 | |
| 9- (l,3-dibe.nzoxy-2-propoxy- | 5 | 2 | 0 | 0 |
| methyy) -6-merkaptopurin | 10 | 0 | 0 | 0 |
| 20 | 1 | 0 | 0 | |
| 9-(l-hydroxy-2-ethoxymethyl]- | 5 | 1 | 1 | 1 |
| guanin | 10 | 3 | 3 | 3 |
| 20 | 5 | 4 | 4 | |
| 9- (l,3-dihydroxy-2-propoxy- | 5 | 15 | 14 | 14 |
| methyl)guamn | 10 | 19 | 18 | 18 |
| 20 | 19 | 18 | 15 |
Shora uvedené výsledky, porovnání počtu přežitých zvířat, kterým byla podána sloučenina vzorce I a počet přežitých zvířat, kterým byly podány tři účinné látky známé ze stavu techniky, jasně dokládají výrazně vyšší protivirové působení sloučeniny vzorce I, ipřipravené z meziproduktu podle vynálezu.
Claims (2)
- PŘEDMĚT vynalezu1. Způsob přípravy N2 substituovaných derivátů 9-(l,3-dihydr oxy-2-propoxymethyl )guaninu obecného vzorce IXRNHOHNNI .CH,OCHCH,OR 1 I Λ CH^OR (Vlil) kde znamenáR acylovou skupinu obecného vzorce R“CO, kde znamená R“ uhlovodíkovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, jako je například skupina methylová, ethylová, isopropylová, n-propylová, isobutylová, n-butylová, terc.-butylová, n-hexylová, isohexyluvá, n-oktylová, isooktylová, n-nonylová, isononylová, n-decylová a isodecylová skupina, a jeho solí, vyznačený tím, že se odstraňuje chránící skupina ze sloučeniny obecného vzorce VIII kde R má shora uvedený význam a kde znamenáR‘ chránící skupinu, jako je skupina benzylová, případně substituovaná jednou nebo dvěma alkoxyskupinami nebo alkylovými skupinami vždy s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo· s rozvětveným řetězcem, nebo z její soli.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se .sloučenina obecného vzorce VIII; kde R a R‘ mají v bodu 1 uvedený význam, nechá reagovat .s Lewisovou kyselinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06267210 US4355032B2 (en) | 1981-05-21 | 1981-05-21 | 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235044B2 true CS235044B2 (en) | 1985-04-16 |
Family
ID=23017790
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS834404A CS235044B2 (en) | 1981-05-21 | 1982-05-20 | Method of n2 substitued derivatives 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)pguanin production |
| CS823735A CS235018B2 (en) | 1981-05-21 | 1982-05-20 | Method of 9-/6 1,3-hydroxy-2-propoxymethyl/p-guanine preparation |
| CS834402A CS235042B2 (en) | 1981-05-21 | 1982-05-20 | Method of 9-(l1,3- dihydroxy-2-propomethyl ) p-guanin preparation |
| CS834403A CS235043B2 (en) | 1981-05-21 | 1982-05-20 | Method of 9-(l1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)p-guanin preparation |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS823735A CS235018B2 (en) | 1981-05-21 | 1982-05-20 | Method of 9-/6 1,3-hydroxy-2-propoxymethyl/p-guanine preparation |
| CS834402A CS235042B2 (en) | 1981-05-21 | 1982-05-20 | Method of 9-(l1,3- dihydroxy-2-propomethyl ) p-guanin preparation |
| CS834403A CS235043B2 (en) | 1981-05-21 | 1982-05-20 | Method of 9-(l1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)p-guanin preparation |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4355032B2 (cs) |
| EP (1) | EP0066208B1 (cs) |
| JP (2) | JPS57203086A (cs) |
| KR (1) | KR890004663B1 (cs) |
| AR (1) | AR244227A1 (cs) |
| AT (1) | ATE15899T1 (cs) |
| AU (1) | AU572086B2 (cs) |
| BR (1) | BR8202931A (cs) |
| CA (3) | CA1305141C (cs) |
| CS (4) | CS235044B2 (cs) |
| DD (2) | DD203052A5 (cs) |
| DE (1) | DE3266644D1 (cs) |
| DK (2) | DK150304C (cs) |
| ES (7) | ES8404355A1 (cs) |
| FI (1) | FI73682C (cs) |
| GR (1) | GR76459B (cs) |
| HK (1) | HK67088A (cs) |
| HU (2) | HU186514B (cs) |
| IE (1) | IE53731B1 (cs) |
| IL (1) | IL65836A (cs) |
| IN (1) | IN156469B (cs) |
| LU (1) | LU88334I2 (cs) |
| MY (1) | MY8700793A (cs) |
| NL (2) | NL930022I1 (cs) |
| NO (2) | NO161740C (cs) |
| NZ (1) | NZ200691A (cs) |
| PH (1) | PH17975A (cs) |
| PL (4) | PL136332B1 (cs) |
| PT (1) | PT74934B (cs) |
| RO (2) | RO84860B (cs) |
| SG (1) | SG81687G (cs) |
| SU (1) | SU1176841A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA823532B (cs) |
Families Citing this family (73)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4508898A (en) * | 1980-09-16 | 1985-04-02 | Ogilvie Kelvin K | Antiviral triazine compounds |
| US4347360A (en) * | 1980-09-16 | 1982-08-31 | Ens Bio Logicals Inc. | Ring open nucleoside analogues |
| US5157120A (en) * | 1980-09-16 | 1992-10-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Guanine derivatives |
| US4423050A (en) * | 1981-05-21 | 1983-12-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent |
| US4507305A (en) * | 1981-05-21 | 1985-03-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent |
| GR76891B (cs) * | 1981-08-11 | 1984-09-04 | Wellcome Found | |
| NZ201662A (en) * | 1981-08-26 | 1986-07-11 | Merck & Co Inc | 9-(1,3-(and 2,3)-dihydroxy-1-(and 2)-propoxy-methyl)guanine derivatives and methods for their preparation |
| US5250535A (en) * | 1982-02-01 | 1993-10-05 | Syntex Inc. | Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent |
| PL143974B1 (en) * | 1982-02-01 | 1988-03-31 | Syntex Inc | Method of obtaining novel 9-/1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl/-purines |
| US4902678A (en) * | 1982-02-12 | 1990-02-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anti-viral compositions |
| US4609662A (en) * | 1982-10-14 | 1986-09-02 | Burroughs Wellcome Co. | Method for using purine derivatives |
| US4462986A (en) * | 1982-11-04 | 1984-07-31 | Ens Bio Logicals, Inc. | Synergistic anti-herpes compositions |
| US4814335A (en) * | 1982-12-30 | 1989-03-21 | Biomeasure, Incorporated | Antiviral compounds |
| US4461757A (en) * | 1983-02-23 | 1984-07-24 | Ens Bio Logicals Inc. | Dimethylaminomethylenated anti-herpes compounds |
| US5047533A (en) * | 1983-05-24 | 1991-09-10 | Sri International | Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs |
| US4880820A (en) * | 1983-06-24 | 1989-11-14 | Merck & Co., Inc. | Guanine derivatives |
| GB8320308D0 (en) * | 1983-07-28 | 1983-09-01 | Wellcome Found | Antiviral combinations |
| US4897479A (en) * | 1983-09-30 | 1990-01-30 | Merck & Co., Inc. | Arylsulfonyloxy purine intermediates |
| EP0138683A3 (en) * | 1983-09-30 | 1988-01-20 | Merck & Co. Inc. | Purine derivatives, their application in anti-viral compositions |
| US4806642A (en) * | 1984-10-05 | 1989-02-21 | Warner-Lambert Company | Purine derivatives |
| IE842642L (en) * | 1983-10-31 | 1985-04-30 | Harvard College | Purine Derivatives |
| IL73682A (en) * | 1983-12-20 | 1991-08-16 | Medivir Ab | Antiviral pharmaceutical compositions containing 9-hydroxy aliphatic derivatives of guanine,some new such derivatives and process for their preparation |
| US4621140A (en) * | 1984-02-23 | 1986-11-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing 2,6-substituted-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purines and certain derivatives |
| US4579849A (en) * | 1984-04-06 | 1986-04-01 | Merck & Co., Inc. | N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents |
| WO1986000901A1 (en) * | 1984-07-20 | 1986-02-13 | Gauntt Charles O | Immunoregulatory and anti-viral compound |
| FI91959C (fi) * | 1984-12-12 | 1994-09-12 | Syntex Inc | Menetelmä valmistaa alkoksimetyylieetteri- ja alkoksimetyyliesterijohdoksia |
| SE8406538D0 (sv) | 1984-12-21 | 1984-12-21 | Astra Laekemedel Ab | Novel derivatives of purine |
| US4642346A (en) * | 1985-06-24 | 1987-02-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anhydrous crystalline 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine |
| US4863927A (en) * | 1987-05-11 | 1989-09-05 | Merck & Co., Inc. | 1-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl)-5-substituted uracils |
| ATE123285T1 (de) * | 1988-12-19 | 1995-06-15 | Wellcome Found | Antivirale pyrimidin- und purinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische präparate. |
| US5068119A (en) * | 1990-09-28 | 1991-11-26 | Nabisco Brands, Inc. | Acid-hydrolyzable ester derivatives as low calorie fat mimetics |
| GB2260319B (en) | 1991-10-07 | 1995-12-06 | Norsk Hydro As | Acyl derivatives of nucleosides and nucleoside analogues having anti-viral activity |
| CN1040759C (zh) * | 1993-06-23 | 1998-11-18 | 默里尔药物公司 | 作为抗病毒剂和抗肿瘤剂的碳－无环核苷衍生物 |
| US5543414A (en) * | 1994-07-28 | 1996-08-06 | Syntex (Usa) Inc. | Achiral amino acid acyl esters of ganciclovir and its derivatives |
| US5840891A (en) * | 1994-07-28 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US5565565A (en) * | 1994-08-04 | 1996-10-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Preparation of N-9 substituted guanine compounds |
| US5627185A (en) * | 1994-11-23 | 1997-05-06 | Gosselin; Gilles | Acyclovir derivatives as antiviral agents |
| US5840763A (en) * | 1994-12-12 | 1998-11-24 | Smithkline Beecham Plc | Treatment of a latent infection of herpes viruses |
| DE19536164A1 (de) * | 1995-09-28 | 1997-04-03 | Boehringer Ingelheim Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 9-[(2-Hyroxyethoxy)methyl]guanin (Acyclovir) |
| US5756736A (en) * | 1996-01-26 | 1998-05-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US6040446A (en) | 1996-01-26 | 2000-03-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US5700936A (en) * | 1996-01-26 | 1997-12-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol valinate |
| US5840890A (en) * | 1996-01-26 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
| IN179493B (cs) * | 1996-02-22 | 1997-10-11 | Lupin Laboraties Ltd | |
| EP0976751A1 (en) * | 1996-04-09 | 2000-02-02 | Lupin Laboratories Limited | A process for the isomerisation of an N-7 isomer into an N-9 isomer useful in the synthesis of acyclic nucleosides |
| US5852208A (en) * | 1996-08-30 | 1998-12-22 | Dixie Chemical Company, Inc. | Method of producing compounds containing acyloxyalkoxy groups from alcohols |
| CN1091445C (zh) * | 1999-12-29 | 2002-09-25 | 湖北省医药工业研究院 | 抗病毒药物中间体、它们的制备及应用 |
| EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
| AU2003274410A1 (en) * | 2002-10-22 | 2004-05-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of ganciclovir |
| WO2004039808A2 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of ganciclovir |
| US7078524B2 (en) * | 2002-11-22 | 2006-07-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the synthesis of ganciclovir |
| DK1583542T3 (da) | 2003-01-14 | 2008-09-22 | Gilead Sciences Inc | Sammensætninger og fremgangsmåder til antiviral kombinationsterapi |
| ITMI20031202A1 (it) * | 2003-06-13 | 2004-12-14 | Lyogen Ltd | Forma di cristallina del ganciclovir |
| WO2005021549A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous valganciclovir hydrochloride |
| JP4746866B2 (ja) * | 2004-11-19 | 2011-08-10 | Ｔｃｍ株式会社 | キャリッジ用ガタ抑制装置 |
| TWI375560B (en) * | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
| TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
| EP2085397A1 (en) | 2008-01-21 | 2009-08-05 | Esteve Quimica, S.A. | Crystalline form of abacavir |
| WO2009120358A1 (en) * | 2008-03-27 | 2009-10-01 | Nektar Therapeutics | Oligomer-nitrogenous base conjugates |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| MX2011006891A (es) * | 2008-12-23 | 2011-10-06 | Pharmasset Inc | Fosforamidatos de nucleosidos. |
| NZ593647A (en) | 2008-12-23 | 2013-08-30 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of purine nucleosides |
| TW201026716A (en) * | 2008-12-23 | 2010-07-16 | Pharmasset Inc | Nucleoside analogs |
| CN101851239B (zh) * | 2009-04-03 | 2012-11-28 | 上海益威实业有限公司 | 一种更昔洛韦的回收方法 |
| BR112012024884A2 (pt) | 2010-03-31 | 2016-10-18 | Gilead Pharmasset Llc | síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo |
| US9550803B2 (en) * | 2011-05-06 | 2017-01-24 | University Of Southern California | Method to improve antiviral activity of nucleotide analogue drugs |
| CN102627643B (zh) * | 2012-04-10 | 2014-01-08 | 常州康丽制药有限公司 | 更昔洛韦的精制方法 |
| JP2015536940A (ja) | 2012-10-29 | 2015-12-24 | シプラ・リミテッド | 抗ウイルス性ホスホネート類似体及びその製造方法 |
| EP2914588B1 (en) * | 2012-11-03 | 2016-09-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Inhibitors of cytomegalovirus |
| CN103059023B (zh) * | 2012-12-31 | 2015-09-30 | 浙江车头制药股份有限公司 | 一种制备更昔洛韦晶型ⅱ的方法 |
| US9486530B1 (en) | 2013-08-30 | 2016-11-08 | Exela Pharma Sciences, LLC | Ganciclovir compositions and related methods |
| US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
| CN113476413B (zh) * | 2021-08-09 | 2022-06-28 | 海南海灵化学制药有限公司 | 一种注射用更昔洛韦钠冻干粉的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1523865A (en) * | 1974-09-02 | 1978-09-06 | Wellcome Found | Purine compunds and salts thereof |
| US4199574A (en) * | 1974-09-02 | 1980-04-22 | Burroughs Wellcome Co. | Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides |
| US4060616A (en) * | 1976-03-01 | 1977-11-29 | Burroughs Wellcome Co. | Purine derivatives with repeating unit |
| US4221910A (en) * | 1978-09-15 | 1980-09-09 | Newport Pharmaceuticals International, Inc. | 9-(Hydroxy alkyl)purines |
| US4347360A (en) * | 1980-09-16 | 1982-08-31 | Ens Bio Logicals Inc. | Ring open nucleoside analogues |
| AU7938482A (en) * | 1980-12-22 | 1982-07-20 | Astra Lakemedel Aktiebolag | Novel derivatives of guanine |
| GR76891B (cs) * | 1981-08-11 | 1984-09-04 | Wellcome Found |
-
1981
- 1981-05-21 US US06267210 patent/US4355032B2/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-05-19 DE DE8282104433T patent/DE3266644D1/de not_active Expired
- 1982-05-19 EP EP82104433A patent/EP0066208B1/en not_active Expired
- 1982-05-19 NO NO821676A patent/NO161740C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-05-19 AT AT82104433T patent/ATE15899T1/de active
- 1982-05-19 DK DK227782A patent/DK150304C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-05-20 CS CS834404A patent/CS235044B2/cs unknown
- 1982-05-20 PL PL1982236521A patent/PL136332B1/pl unknown
- 1982-05-20 PL PL1982242100A patent/PL136637B1/pl unknown
- 1982-05-20 RO RO107610A patent/RO84860B/ro unknown
- 1982-05-20 IL IL65836A patent/IL65836A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-05-20 IE IE1210/82A patent/IE53731B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1982-05-20 PL PL1982246770A patent/PL136579B1/pl unknown
- 1982-05-20 ES ES512414A patent/ES8404355A1/es not_active Expired
- 1982-05-20 NZ NZ200691A patent/NZ200691A/en unknown
- 1982-05-20 PT PT74934A patent/PT74934B/pt unknown
- 1982-05-20 RO RO112367A patent/RO87387B/ro unknown
- 1982-05-20 JP JP57085655A patent/JPS57203086A/ja active Granted
- 1982-05-20 HU HU821614A patent/HU186514B/hu unknown
- 1982-05-20 CS CS823735A patent/CS235018B2/cs unknown
- 1982-05-20 BR BR8202931A patent/BR8202931A/pt unknown
- 1982-05-20 PH PH27320A patent/PH17975A/en unknown
- 1982-05-20 AR AR82289466A patent/AR244227A1/es active
- 1982-05-20 PL PL1982242101A patent/PL136004B1/pl unknown
- 1982-05-20 GR GR68199A patent/GR76459B/el unknown
- 1982-05-20 KR KR8202204A patent/KR890004663B1/ko not_active Expired
- 1982-05-20 AU AU83892/82A patent/AU572086B2/en not_active Expired
- 1982-05-20 CS CS834402A patent/CS235042B2/cs unknown
- 1982-05-20 CA CA000604470A patent/CA1305141C/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-05-20 CS CS834403A patent/CS235043B2/cs unknown
- 1982-05-20 IN IN564/CAL/82A patent/IN156469B/en unknown
- 1982-05-20 HU HU844011A patent/HU188000B/hu unknown
- 1982-05-20 SU SU823443852A patent/SU1176841A3/ru active
- 1982-05-20 CA CA000403368A patent/CA1305139C/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-05-20 CA CA000495721A patent/CA1305140C/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-05-20 FI FI821794A patent/FI73682C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-05-21 ZA ZA823532A patent/ZA823532B/xx unknown
- 1982-05-21 DD DD82240075A patent/DD203052A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-21 DD DD82256251A patent/DD213218A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-03-22 ES ES520849A patent/ES520849A0/es active Granted
- 1983-08-12 ES ES524900A patent/ES524900A0/es active Granted
- 1983-08-12 ES ES524899A patent/ES524899A0/es active Granted
- 1983-11-03 DK DK504183A patent/DK149001C/da not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-02-01 ES ES529384A patent/ES8701496A1/es not_active Expired
- 1984-02-01 ES ES529383A patent/ES8606869A1/es not_active Expired
- 1984-06-28 ES ES533821A patent/ES8505681A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-10-09 SG SG816/87A patent/SG81687G/en unknown
- 1987-12-30 MY MY793/87A patent/MY8700793A/xx unknown
-
1988
- 1988-08-25 HK HK670/88A patent/HK67088A/en not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-04-16 JP JP3084045A patent/JPH04217983A/ja active Granted
-
1993
- 1993-03-23 NL NL9300022C patent/NL930022I1/nl unknown
- 1993-06-24 LU LU88334C patent/LU88334I2/fr unknown
- 1993-07-01 NL NL930139C patent/NL930139I2/nl unknown
-
1994
- 1994-07-29 NO NO1994005C patent/NO1994005I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS235044B2 (en) | Method of n2 substitued derivatives 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)pguanin production | |
| KR100939147B1 (ko) | Ｎ6-치환된 아데닌을 기본으로 한 헤테로시클릭 화합물,이들의 제조방법, 약물, 화장품 제제 및 성장조절제제조를 위한 이들의 용도, 이들 화합물을 함유하는약제학적 제제, 화장품 제제 및 성장조절제 | |
| DE69003087T2 (de) | Xanthinderivate. | |
| JP2001504437A (ja) | 免疫抑制性化合物および方法 | |
| NZ192708A (en) | Substituted pyrimidines and compositions | |
| JPH031309B2 (cs) | ||
| DE2056327A1 (de) | Aminopunn Derivate | |
| EP0270349B1 (en) | Use of an anti-neoplastic spermine derivative in the preparation of a pharmaceutical composition | |
| CZ123293A3 (en) | 2'-deoxy-2',2'-difluoro-(2,6,8-substituted)purinenucleoside derivative, pharmaceutical preparation containing thereof and an intermediate for its preparation | |
| HU193530B (en) | Process for preparing 9-/3-0-monosubstituted or 1,3-di-0-substituted propoxymethyl/-guanine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active substances | |
| US4088770A (en) | Substituted 2-anilinobenzoxazoles used as immunosuppressive agents | |
| DE2708828A1 (de) | Purine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen | |
| CA1167869A (en) | Antiviral 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methanonaphthalene derivatives | |
| US4275210A (en) | Substituted 2-anilinobenzoxazoles | |
| US5166348A (en) | Bornyl and isobornyl esters of carboxylic acids of condensed tetrahydroquinoxalines | |
| GB2054582A (en) | Water soluble derivatives of 6,6-methylene - bis - (2,2,4-trimethyl - 1,2-dihydroquinoline) and process for the preparation thereof | |
| AT360041B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 9-substi- tuierten 2-aminopurinen | |
| JPS61186382A (ja) | ６−プリニルｎ−（２−クロロエチル）カルバメ−ト及びチオカルバメ−ト、及びそれらの製法 | |
| CH481058A (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Adamantanderivaten | |
| SI8211067A8 (sl) | Postopek za pripravo 9-{1,3-dihidroksi-2-propoksi-metil) gvanina | |
| CA2075490A1 (en) | 6-halo-and 2-amino-6-halo-purine 2',3'-dideoxy nucleosides and their use as antiviral agents | |
| SK278149B6 (en) | 2-alkylthio-6-(4-benzenesulfonamidosalicylidenamino) benzothiazoles | |
| JPS6131112B2 (cs) |