Verfahren zur Herstellung von 1-Adamantanderivaten
Die Herstellung von Adamantan, Tricyclo-(3,3,1,137)- decan ist aus der USA-Patentschrift Nr. 2 937 211 be kannt.
Es wurde nun gefunden, dass l-Adamantanderivate der Formel I
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worin X
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worin R1 und Z je eine Alkylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, eine monosubstituierte Alkylgruppe mit 14 Kohlenstoffatomen, worin der Substituent Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, die Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylaminogruppe, worin jede Alkylgruppe 1-2 Kohlenstoffatome enthält, ist, eine Hydroxyalkoxyalkylgruppe, worin der Alkoxyteil 1-3 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 14 Kohlenstoffatome enthält, die Phenyl-, Benzyl-, Phenyläthylgruppe oder Phenylpropylgruppe bedeutet, wobei NRtZ maxi mal :
12 Kohlenstoffatome enthält oder
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bedeutet, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, und die Alkylenkette von Sauerstoff unterbrochen sein kann und Säureadditionssalze davon wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie sind wertvolle Mittel zur Behandlung von Virusinfektionen und ähnlichen Erkrankungen. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein quaternäres 1-Aminoadamantan, vorzugsweise durch Umsetzung mit Aminoäthanol, in das entsprechende tertiäre 1-Aminoadamantan zersetzt wird.
Die Verbindungen können beispielsweise einfach in Wasser oder einem anderen geeigneten, ein oder mehrere Äquivalente einer Säure enthaltenden Lösungsmittel gelöst werden, wobei die Salze erhalten werden. Man kann die Verbindungen beispielsweise auch in einer geringen Wassermenge rühren und mit einer äquivalenten Menge konzentrierter Salzsäure versetzen. Das erhaltene Material kann im Vakuum bei mässigen Temperaturen konzentriert werden, wobei das Hydrochlorid in Form eines Feststoffes erhalten wird.
Die Salze können auch unter Verwendung organischer Lösungsmittel hergestellt werden. Man kann die Verbindungen z. B. in Äthanol auflösen und mit einer alkoholischen Lösung eines molaren Äquivalentes von Essigsäure versetzen. Das erhaltene Azetat lässt sich durch Konzentration der Lösung im Vakuum bei mässigen Temperaturen isolieren.
Salze, die unter Anwendung geeigneter Säuren in der obigen, üblichen Weise hergestellt werden können, sind z. B. : 1-Dimethylaminoadamantan-hydrochlorid, 1-Di äthylaminoadamantan-Citrat.
Die Salze sind auch als Zusatzmittel für Galvanisierbäder verwendbar.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen überraschenderweise sehr vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften. Beispielsweise sind ihre Toxizitätseigenschaften, selbst bei verhältnismässig hohen Dosen, sehr günstig. Auch die Absorptionsgeschwindigkeit, die Handhabungseigenschaften, die Stabilität und die Verträglichkeit mit pharmazeutischen Hilfsstoffen sind bei vielen dieser Verbindungen sehr günstig.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen gegenüber dem 1-Aminoadamantan besteht darin, dass sie eine geringere Flüchtigkeit und niedrigere Schmelzpunkte haben, was sie für bestimmte Zwecke besonders geeignet macht. So ist z. B. der Dampfdruck von Verbindungen dieser Gruppe für Spezialzwecke, wie Nasenbehandlungen durch Versprühen oder Verdampfen des Mittels, besonders vorteilhaft.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind auch als Antioxidantien verwendbar.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, die Hydroxyl- und/oder Alkoxysubstituenten enthalten, haben sich wegen hervorragender verbesserter hydrophi ler Eigenschaften als besonders vorteilhaft erwiesen.
Von den Verbindungen der Formel I sind die Dialkylaminoverbindungen besonders vorteilhaft und werden bevorzugt, insbesondere wegen ihrer Aktivität und des Fehlens unerwünschter Nebenwirkungen. Obwohl die unsubstituierten Dialkylaminoverbindungen wegen der oben erwähnten Vorteile besonders bevorzugt sind, zeigen auch die anderen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sehr vorteilhafte Eigenschaften.
Unter den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden die Salze, und zwar besonders das Hydrochlorid und das Acetat des 1-Dimethylaminoadamantans bevorzugt.
Die für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens erforderlichen quaternären 1-Aminoadaman- tane können durch Umwandlung des unsubstituierten 1 Aminoadamantans in ein quaternäres Ammoniumsalz nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I können zur Virusbekämpfung in jeder Form, die Kontakt mit dem Virus bewirkt, angewendet werden.
Die Verabreichung kann z. B. parenteral, d. h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal erfolgen. Alternativ oder gleichzeitig können die Verbindungen auch oral gegeben werden. Da sie besonders wirksam gegen Infektionen der Atmungswege, z. B. Virusgrippe oder Viruspneumonia sind, kann die Verab- reichung mittels Dampf oder Spray durch den Mund oder die Nase erfolgen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind sowohl für Prophylaxe als auch für die therapeutische Behandlung wertvoll.
Die Dosis hängt von dem zu bekämpfenden Virus, dem Alter, dem Gesundheitszustand und dem Gewicht des Patienten, dem Infektionsgrad, der Art einer eventuellen gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewünschten Wirkung ab.
Im allgemeinen kann die Tagesmenge der aktiven Verbindung im Bereich von etwa 1 bis 300 mg pro kg Körpergewicht liegen, obwohl kleinere, wie 0,5 mg, oder grössere Mengen verwendet werden können. Eine Dosis von 1-50, vorzugsweise 1-20 mg pro kg pro Tag, verteilt auf eine oder mehrere Gaben pro Tag, wird meist den gewünschten Erfolg erzielen.
Verbindungen der Formel I können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Suspensionen oder Elixieren für orale oder parenterale Applikationen verabreicht werden. In solchen Präparaten ist der aktive Bestandteil meist in einer Menge von mindestens 0,001 Gew.- /o, berechnet auf das Gesamtgewicht des Präparates, und höchstens in einer Menge von 99 ovo vorhanden.
Ausser dem aktiven Bestandteil der Formel I können die antiviralen Präparate übliche, feste oder flüssige, nichttoxische pharmazeutische Trägerstoffe enthalten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind besonders wirksam gegen Schweineinfluenza. Diese Infektion lässt sich z. B. bekämpfen, indem man eine aktive Verbindung der Formel I in das Futter des kran ken Tieres gibt. Meist : ist eine Menge von aktiver Ver- bindung, die 0,001-1 Gew.-O/o der aktiven Verbindung, berechnet auf das Gesamtgewicht des eingenommenen Futters, ausreichend. Vorzugsweise werden 0,001 bis 0,02 Gew.-O/o verwendet.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch zu Konzentraten verarbeitet werden, die als Zusatz zum Tierfutter geeignet sind. Solche Konzentrate können etwa 0,5 bis etwa 95 Gew.-O/o des aktiven Bestandteiles zusammen mit einem feinverteilten Feststoff, vorzugsweise Mehl, z. B. Weizenmehl, Maismehl, Sojabohnenmehl oder Baumwollesamenmehl, enthalten.
Als feste Zusatzstoffe können gemahlenes Korn, Holzkohle, Fullererde und Austernschalen verwendet werden. Feinzerteilter Attapulgit und Bentonit sind ebenfalls verwendbar, wobei diese Materialien auch als feste Dispergiermittel wirken.
Die Futtermittel und die oben beschriebenen Konzentrate können ausserdem übliche Zusatzstoffe, z. B.
Proteine, Kohlenhydrate, Fette, Vitamine, Minerale und Antibiotika, enthalten.
Beispiel
Man erhitzt ein Gemisch von 15,1 g (0,1 Mol) 1 Aminoadamantan, 40 ml Methyljodid (91 g entsprechend 0,64 Mol), 25,2 g (0,3 Mol) Natriumbicarbonat und 150 ml Methanol in einem 250-ml-Kolben über Nacht am Rückflusskühler, wobei das Gemisch magnetisch umgerührt wird. Das unlösliche Material wird abfiltriert, und das Filtrat wird zum Trocknen eingedampft.
Der Rückstand wird wiederholt mit heissem Chloroform extrahiert, das filtriert und eingedampft wird, wobei man 31,1 g (97 O/o) rohes 1-Adamantyltrimethylammoniumjodid erhält. Zur Analyse wird eine Portion zweimal aus Wasser umkristallisiert und bei 80 OC unter Anwendung einer Ölpumpe getrocknet. Schmelzpunkt 313 OC (geschlossenes, evakuiertes Kapillarrohr).
Analyse:
Berechnet für C13H24N1: C = 48,60 H = 7,53 Gefunden: C = 49,15 H= 8,14
In einem mit Rückflusskühler und Magnetrührer versehenen 50-ml-Kolben erhitzt man 12,8 g (0,040 Mol) 1-Adamantyltrimethylammoniumjodid und 25 g (0,40 Mol) 2-Aminoäthynol 15 Minuten lang. Das abgekühlte Produkt wird in 100 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, das mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft wird. Das Infrarotspektrum des öligen Rückstandes zeigt keine OH- oder NH2-Banden, was zeigt, dass das Öl von Aminoäthanol frei ist. Schwache Banden bei 3,75 und 9,08 u deuten auf die Adamantanstruktur. Die freie Base wird durch Auflösung in 1 n Salzsäure und Zugabe von Perchlorsäure in das Perchlorat umgewandelt.
Das abgekühlte Gemisch ergibt 8,2 g (73 O/o) weisse Kristalle von 1-N, N-Dimethylaminoadamantanperchlorat vom Schmelzpunkt 180-184 "C.
Zur Analyse wird das Perchlorat dreimal aus Wasser umkristallisiert und bei 100 "C unter Anwendung einer Ölpumpe getrocknet.
Analyse:
Berechnet für C12H22ClNO4: C = 51,51 H =7,93
Gefunden: C=51,59 H=8,03
Aus dem Perchlorat kann die freie Base zurückgewonnen und durch Zugabe von Salzsäure in das Hydrochlorid, das bei 250 "C sublimiert (geschlossenes, evakuiertes Kapillarrohr), übergeführt werden.
Das obige Perchlorat weist in Gewebekulturversuchen ausgezeichnete Aktivität gegenüber Jap 305, Michigan A/AA und Vaccinia in Mäusen gegenüber Schweine- und JPC-Influenza auf. Die freie Base ist sowohl in Gewebekulturversuchen als auch in Versuchen mit Mäusen gegenüber Schweineinfluenza und Michigan A/AA Influenza wirksam und weist ausserdem therapeutische und prophylaktische Wirkungen auf Influenza B (Lee) und Influenza D (Sendai) in der Maus auf.