Verfahren zur Herstellung von 1-Adamantanderivaten
Die Herstellung von Adamantan, Tricyclo-(3,3,1,137)- decan ist aus der USA-Patentschrift Nr. 2 937 211 be kannt.
Es wurde nun gefunden, dass l-Adamantanderivate der Formel I
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worin X
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worin R1 und Z je eine Alkylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, eine monosubstituierte Alkylgruppe mit 14 Kohlenstoffatomen, worin der Substituent Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, die Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylaminogruppe, worin jede Alkylgruppe 1-2 Kohlenstoffatome enthält, ist, eine Hydroxyalkoxyalkylgruppe, worin der Alkoxyteil 1-3 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 14 Kohlenstoffatome enthält, die Phenyl-, Benzyl-, Phenyläthylgruppe oder Phenylpropylgruppe bedeutet, wobei NRtZ maxi mal :
12 Kohlenstoffatome enthält oder
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bedeutet, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, und die Alkylenkette von Sauerstoff unterbrochen sein kann und Säureadditionssalze davon wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie sind wertvolle Mittel zur Behandlung von Virusinfektionen und ähnlichen Erkrankungen. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein quaternäres 1-Aminoadamantan, vorzugsweise durch Umsetzung mit Aminoäthanol, in das entsprechende tertiäre 1-Aminoadamantan zersetzt wird.
Die Verbindungen können beispielsweise einfach in Wasser oder einem anderen geeigneten, ein oder mehrere Äquivalente einer Säure enthaltenden Lösungsmittel gelöst werden, wobei die Salze erhalten werden. Man kann die Verbindungen beispielsweise auch in einer geringen Wassermenge rühren und mit einer äquivalenten Menge konzentrierter Salzsäure versetzen. Das erhaltene Material kann im Vakuum bei mässigen Temperaturen konzentriert werden, wobei das Hydrochlorid in Form eines Feststoffes erhalten wird.
Die Salze können auch unter Verwendung organischer Lösungsmittel hergestellt werden. Man kann die Verbindungen z. B. in Äthanol auflösen und mit einer alkoholischen Lösung eines molaren Äquivalentes von Essigsäure versetzen. Das erhaltene Azetat lässt sich durch Konzentration der Lösung im Vakuum bei mässigen Temperaturen isolieren.
Salze, die unter Anwendung geeigneter Säuren in der obigen, üblichen Weise hergestellt werden können, sind z. B. : 1-Dimethylaminoadamantan-hydrochlorid, 1-Di äthylaminoadamantan-Citrat.
Die Salze sind auch als Zusatzmittel für Galvanisierbäder verwendbar.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen überraschenderweise sehr vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften. Beispielsweise sind ihre Toxizitätseigenschaften, selbst bei verhältnismässig hohen Dosen, sehr günstig. Auch die Absorptionsgeschwindigkeit, die Handhabungseigenschaften, die Stabilität und die Verträglichkeit mit pharmazeutischen Hilfsstoffen sind bei vielen dieser Verbindungen sehr günstig.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen gegenüber dem 1-Aminoadamantan besteht darin, dass sie eine geringere Flüchtigkeit und niedrigere Schmelzpunkte haben, was sie für bestimmte Zwecke besonders geeignet macht. So ist z. B. der Dampfdruck von Verbindungen dieser Gruppe für Spezialzwecke, wie Nasenbehandlungen durch Versprühen oder Verdampfen des Mittels, besonders vorteilhaft.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind auch als Antioxidantien verwendbar.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, die Hydroxyl- und/oder Alkoxysubstituenten enthalten, haben sich wegen hervorragender verbesserter hydrophi ler Eigenschaften als besonders vorteilhaft erwiesen.
Von den Verbindungen der Formel I sind die Dialkylaminoverbindungen besonders vorteilhaft und werden bevorzugt, insbesondere wegen ihrer Aktivität und des Fehlens unerwünschter Nebenwirkungen. Obwohl die unsubstituierten Dialkylaminoverbindungen wegen der oben erwähnten Vorteile besonders bevorzugt sind, zeigen auch die anderen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sehr vorteilhafte Eigenschaften.
Unter den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden die Salze, und zwar besonders das Hydrochlorid und das Acetat des 1-Dimethylaminoadamantans bevorzugt.
Die für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens erforderlichen quaternären 1-Aminoadaman- tane können durch Umwandlung des unsubstituierten 1 Aminoadamantans in ein quaternäres Ammoniumsalz nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I können zur Virusbekämpfung in jeder Form, die Kontakt mit dem Virus bewirkt, angewendet werden.
Die Verabreichung kann z. B. parenteral, d. h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal erfolgen. Alternativ oder gleichzeitig können die Verbindungen auch oral gegeben werden. Da sie besonders wirksam gegen Infektionen der Atmungswege, z. B. Virusgrippe oder Viruspneumonia sind, kann die Verab- reichung mittels Dampf oder Spray durch den Mund oder die Nase erfolgen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind sowohl für Prophylaxe als auch für die therapeutische Behandlung wertvoll.
Die Dosis hängt von dem zu bekämpfenden Virus, dem Alter, dem Gesundheitszustand und dem Gewicht des Patienten, dem Infektionsgrad, der Art einer eventuellen gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewünschten Wirkung ab.
Im allgemeinen kann die Tagesmenge der aktiven Verbindung im Bereich von etwa 1 bis 300 mg pro kg Körpergewicht liegen, obwohl kleinere, wie 0,5 mg, oder grössere Mengen verwendet werden können. Eine Dosis von 1-50, vorzugsweise 1-20 mg pro kg pro Tag, verteilt auf eine oder mehrere Gaben pro Tag, wird meist den gewünschten Erfolg erzielen.
Verbindungen der Formel I können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Suspensionen oder Elixieren für orale oder parenterale Applikationen verabreicht werden. In solchen Präparaten ist der aktive Bestandteil meist in einer Menge von mindestens 0,001 Gew.- /o, berechnet auf das Gesamtgewicht des Präparates, und höchstens in einer Menge von 99 ovo vorhanden.
Ausser dem aktiven Bestandteil der Formel I können die antiviralen Präparate übliche, feste oder flüssige, nichttoxische pharmazeutische Trägerstoffe enthalten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind besonders wirksam gegen Schweineinfluenza. Diese Infektion lässt sich z. B. bekämpfen, indem man eine aktive Verbindung der Formel I in das Futter des kran ken Tieres gibt. Meist : ist eine Menge von aktiver Ver- bindung, die 0,001-1 Gew.-O/o der aktiven Verbindung, berechnet auf das Gesamtgewicht des eingenommenen Futters, ausreichend. Vorzugsweise werden 0,001 bis 0,02 Gew.-O/o verwendet.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch zu Konzentraten verarbeitet werden, die als Zusatz zum Tierfutter geeignet sind. Solche Konzentrate können etwa 0,5 bis etwa 95 Gew.-O/o des aktiven Bestandteiles zusammen mit einem feinverteilten Feststoff, vorzugsweise Mehl, z. B. Weizenmehl, Maismehl, Sojabohnenmehl oder Baumwollesamenmehl, enthalten.
Als feste Zusatzstoffe können gemahlenes Korn, Holzkohle, Fullererde und Austernschalen verwendet werden. Feinzerteilter Attapulgit und Bentonit sind ebenfalls verwendbar, wobei diese Materialien auch als feste Dispergiermittel wirken.
Die Futtermittel und die oben beschriebenen Konzentrate können ausserdem übliche Zusatzstoffe, z. B.
Proteine, Kohlenhydrate, Fette, Vitamine, Minerale und Antibiotika, enthalten.
Beispiel
Man erhitzt ein Gemisch von 15,1 g (0,1 Mol) 1 Aminoadamantan, 40 ml Methyljodid (91 g entsprechend 0,64 Mol), 25,2 g (0,3 Mol) Natriumbicarbonat und 150 ml Methanol in einem 250-ml-Kolben über Nacht am Rückflusskühler, wobei das Gemisch magnetisch umgerührt wird. Das unlösliche Material wird abfiltriert, und das Filtrat wird zum Trocknen eingedampft.
Der Rückstand wird wiederholt mit heissem Chloroform extrahiert, das filtriert und eingedampft wird, wobei man 31,1 g (97 O/o) rohes 1-Adamantyltrimethylammoniumjodid erhält. Zur Analyse wird eine Portion zweimal aus Wasser umkristallisiert und bei 80 OC unter Anwendung einer Ölpumpe getrocknet. Schmelzpunkt 313 OC (geschlossenes, evakuiertes Kapillarrohr).
Analyse:
Berechnet für C13H24N1: C = 48,60 H = 7,53 Gefunden: C = 49,15 H= 8,14
In einem mit Rückflusskühler und Magnetrührer versehenen 50-ml-Kolben erhitzt man 12,8 g (0,040 Mol) 1-Adamantyltrimethylammoniumjodid und 25 g (0,40 Mol) 2-Aminoäthynol 15 Minuten lang. Das abgekühlte Produkt wird in 100 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, das mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft wird. Das Infrarotspektrum des öligen Rückstandes zeigt keine OH- oder NH2-Banden, was zeigt, dass das Öl von Aminoäthanol frei ist. Schwache Banden bei 3,75 und 9,08 u deuten auf die Adamantanstruktur. Die freie Base wird durch Auflösung in 1 n Salzsäure und Zugabe von Perchlorsäure in das Perchlorat umgewandelt.
Das abgekühlte Gemisch ergibt 8,2 g (73 O/o) weisse Kristalle von 1-N, N-Dimethylaminoadamantanperchlorat vom Schmelzpunkt 180-184 "C.
Zur Analyse wird das Perchlorat dreimal aus Wasser umkristallisiert und bei 100 "C unter Anwendung einer Ölpumpe getrocknet.
Analyse:
Berechnet für C12H22ClNO4: C = 51,51 H =7,93
Gefunden: C=51,59 H=8,03
Aus dem Perchlorat kann die freie Base zurückgewonnen und durch Zugabe von Salzsäure in das Hydrochlorid, das bei 250 "C sublimiert (geschlossenes, evakuiertes Kapillarrohr), übergeführt werden.
Das obige Perchlorat weist in Gewebekulturversuchen ausgezeichnete Aktivität gegenüber Jap 305, Michigan A/AA und Vaccinia in Mäusen gegenüber Schweine- und JPC-Influenza auf. Die freie Base ist sowohl in Gewebekulturversuchen als auch in Versuchen mit Mäusen gegenüber Schweineinfluenza und Michigan A/AA Influenza wirksam und weist ausserdem therapeutische und prophylaktische Wirkungen auf Influenza B (Lee) und Influenza D (Sendai) in der Maus auf.
Process for the preparation of 1-adamantane derivatives
The production of adamantane, tricyclo- (3,3,1,137) - decane is known from US Pat. No. 2,937,211.
It has now been found that l-adamantane derivatives of the formula I
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where X
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wherein R1 and Z each represent an alkyl group with less than 12 carbon atoms, a monosubstituted alkyl group with 14 carbon atoms, in which the substituent is halogen, hydroxy, alkoxy with 1-3 carbon atoms, the amino group, an alkylamino group with 1-2 carbon atoms or a dialkylamino group, in which each Alkyl group contains 1-2 carbon atoms, is a hydroxyalkoxyalkyl group, in which the alkoxy part contains 1-3 carbon atoms and the alkyl part contains 14 carbon atoms, the phenyl, benzyl, phenylethyl group or phenylpropyl group, where NRtZ maxi times:
Contains 12 carbon atoms or
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means in which n is an integer from 2 to 6, and the alkylene chain can be interrupted by oxygen and acid addition salts thereof have valuable pharmacological properties. They are valuable tools for treating viral infections and similar diseases. The invention relates to a process for the production of these compounds, which is characterized in that a quaternary 1-aminoadamantane is decomposed into the corresponding tertiary 1-aminoadamantane, preferably by reaction with aminoethanol.
For example, the compounds can simply be dissolved in water or another suitable solvent containing one or more equivalents of an acid to give the salts. The compounds can, for example, also be stirred in a small amount of water and an equivalent amount of concentrated hydrochloric acid can be added. The resulting material can be concentrated in vacuo at moderate temperatures to give the hydrochloride in the form of a solid.
The salts can also be prepared using organic solvents. You can use the connections z. B. dissolve in ethanol and add an alcoholic solution of a molar equivalent of acetic acid. The acetate obtained can be isolated by concentrating the solution in vacuo at moderate temperatures.
Salts which can be prepared using suitable acids in the above, customary manner are, for. B.: 1-dimethylaminoadamantane hydrochloride, 1-diethylaminoadamantane citrate.
The salts can also be used as additives for electroplating baths.
The compounds obtainable according to the invention surprisingly have very advantageous pharmacological properties. For example, their toxicity properties are very favorable, even at relatively high doses. The absorption rate, the handling properties, the stability and the compatibility with pharmaceutical excipients are also very favorable for many of these compounds.
A further advantage of the compounds obtainable according to the invention over 1-aminoadamantane is that they have lower volatility and lower melting points, which makes them particularly suitable for certain purposes. So is z. B. the vapor pressure of compounds of this group for special purposes, such as nasal treatments by spraying or vaporizing the agent, particularly advantageous.
The compounds obtainable according to the invention can also be used as antioxidants.
The compounds obtainable according to the invention which contain hydroxyl and / or alkoxy substituents have proven to be particularly advantageous because of their excellent, improved hydrophilicity.
Of the compounds of the formula I, the dialkylamino compounds are particularly advantageous and are preferred, in particular because of their activity and the lack of undesirable side effects. Although the unsubstituted dialkylamino compounds are particularly preferred because of the advantages mentioned above, the other compounds obtainable according to the invention also show very advantageous properties.
Among the compounds obtainable according to the invention, the salts, specifically the hydrochloride and the acetate of 1-dimethylaminoadamantane, are preferred.
The quaternary 1-aminoadamantanes required for carrying out the process according to the invention can be prepared by converting the unsubstituted 1-aminoadamantane into a quaternary ammonium salt according to processes known per se.
The compounds of the formula I can be used for combating viruses in any form which brings about contact with the virus.
Administration can e.g. B. parenteral, i.e. H. be done subcutaneously, intravenously, intramuscularly, or intraperitoneally. Alternatively or simultaneously, the compounds can also be given orally. As they are particularly effective against infections of the respiratory tract, e.g. B. virus flu or virus pneumonia, the administration can be carried out by steam or spray through the mouth or nose.
The compounds obtainable according to the invention are valuable both for prophylaxis and for therapeutic treatment.
The dose depends on the virus to be controlled, the age, the state of health and the weight of the patient, the degree of infection, the nature of any concurrent treatment, the frequency of treatment and the type of effect desired.
In general, the daily amount of the active compound can range from about 1 to 300 mg per kg of body weight, although smaller, such as 0.5 mg, or larger amounts can be used. A dose of 1-50, preferably 1-20 mg per kg per day, divided into one or more doses per day, will usually achieve the desired success.
Compounds of the formula I can be administered in the form of tablets, capsules, powders, solutions, suspensions or elixirs for oral or parenteral administration. In such preparations, the active ingredient is usually present in an amount of at least 0.001% by weight, calculated on the total weight of the preparation, and at most in an amount of 99 ovo.
In addition to the active constituent of the formula I, the antiviral preparations can contain conventional, solid or liquid, non-toxic pharmaceutical carriers.
The compounds obtainable according to the invention are particularly effective against swine influenza. This infection can be z. B. fight by adding an active compound of formula I to the feed of the sick animal. Usually: an amount of active compound, 0.001-1% by weight of the active compound, calculated on the total weight of the ingested feed, is sufficient. It is preferred to use 0.001 to 0.02% by weight.
The compounds obtainable according to the invention can also be processed into concentrates which are suitable as an additive to animal feed. Such concentrates can contain about 0.5 to about 95 weight percent of the active ingredient along with a finely divided solid, preferably flour, e.g. B. wheat flour, corn flour, soybean flour or cottonseed flour.
Ground grain, charcoal, fuller's earth and oyster shells can be used as solid additives. Finely divided attapulgite and bentonite are also useful, these materials also acting as solid dispersants.
The feed and the concentrates described above can also contain conventional additives, e.g. B.
Proteins, carbohydrates, fats, vitamins, minerals and antibiotics.
example
A mixture of 15.1 g (0.1 mol) 1 aminoadamantane, 40 ml of methyl iodide (91 g corresponding to 0.64 mol), 25.2 g (0.3 mol) of sodium bicarbonate and 150 ml of methanol is heated in a 250- ml flask at the reflux condenser overnight, the mixture being stirred magnetically. The insoluble material is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness.
The residue is extracted repeatedly with hot chloroform, which is filtered and evaporated to give 31.1 g (97%) of crude 1-adamantyltrimethylammonium iodide. For analysis, a portion is recrystallized twice from water and dried at 80 ° C. using an oil pump. Melting point 313 OC (closed, evacuated capillary tube).
Analysis:
Calculated for C13H24N1: C = 48.60 H = 7.53 Found: C = 49.15 H = 8.14
In a 50 ml flask equipped with a reflux condenser and magnetic stirrer, 12.8 g (0.040 mol) of 1-adamantyltrimethylammonium iodide and 25 g (0.40 mol) of 2-aminoethynol are heated for 15 minutes. The cooled product is poured into 100 ml of water. The mixture is extracted with ether, which is dried with anhydrous potassium carbonate and evaporated. The infrared spectrum of the oily residue shows no OH or NH2 bands, which shows that the oil is free from aminoethanol. Weak bands at 3.75 and 9.08 u indicate the adamantane structure. The free base is converted to the perchlorate by dissolving it in 1N hydrochloric acid and adding perchloric acid.
The cooled mixture gives 8.2 g (73%) white crystals of 1-N, N-dimethylaminoadamantane perchlorate with a melting point of 180-184 "C.
For analysis, the perchlorate is recrystallized three times from water and dried at 100 ° C. using an oil pump.
Analysis:
Calculated for C12H22ClNO4: C = 51.51 H = 7.93
Found: C = 51.59 H = 8.03
The free base can be recovered from the perchlorate and converted into the hydrochloride by adding hydrochloric acid, which sublimes at 250 ° C. (closed, evacuated capillary tube).
The above perchlorate has excellent activity against Jap 305, Michigan A / AA and vaccinia in mice against swine and JPC influenza in tissue culture experiments. The free base is effective against swine influenza and Michigan A / AA influenza both in tissue culture experiments and in experiments with mice and also has therapeutic and prophylactic effects on influenza B (Lee) and influenza D (Sendai) in the mouse.