Verfahren zur Herstellung von Adamantanderivaten
Die Herstellung von Adamantan oder Tricyclo (3,3,1,1,3,7)-decan ist im USA Patent Nur.2937121 beschrieben.
Es wurde gefunden, dass eine Gruppe von Ada mantanderivaten ausserordentlich wertvolle pharmazeutische Eigenschaften besitzt und insbesondere zur Behandlung von Virusinfektionen und ähnlichen krankhaften Körperzuständen geeignet ist.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Adamantanen der Formel (I)
EMI1.1
in welcher Rt Wasserstoff, Alkyl mit 1-12 C-Atomen und vorzugsweise 1-4 C-Atomen, monosubstituiertes Alkyl mit 1-4 C-Atomen, wobei der Substituent Halogen (einschliesslich von Chlor, Brom, Fluor und Jod), Hydroxy, Alkoxy mit 1-3 C-Atomen, Amino, Alkylamino mit 1-2 C-Atomen oder Dialkylamino mit jeweils 1-2 C-Atomen pro Alkylrest ist oder Hydroxyalkoxyalkyl mit jeweils 1-3 C-Atomen in der Alkoxygruppe und 1-4 C-Atomen in der Alkylgruppe, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl oder Phenylpropyl bedeutet.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Bromadamantan mit einem entsprechenden Carbonsäureamid umsetzt und das entstehende Amid zum Amin hydrolysiert.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann allgemein in Form eines zweistufigen Prozesses durchgeführt werden, bei welchem in der ersten Stufe 1-N-Alkylacetamidoadamantan aus 1-Bromadamantan hergestellt wird. In der zweiten Stufe kann das 1-N-Alkylacetamidoadamantan durch Verwendung von Ätznatron bei erhöhten Temperaturen in das gewünschte 1-N-Alkylaminoadamantan umgewandelt werden. Eine bevorzugte Ausführungsform dieses Verfahrens kann durch die folgenden Gleichungen ausgedrückt werden, wobei die Adamantangruppe als Ad bezeichnet ist.
EMI1.2
<tb>
<SEP> 1. <SEP> Stufe
<tb> 2AdBr <SEP> + <SEP> 2R'CONHRt <SEP> + <SEP> Ag2SO4
<tb> <SEP> 0
<tb> 2AdN-C-R' <SEP> + <SEP> 2ABr <SEP> + <SEP> H2SO4
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> 2. <SEP> 2. <SEP> Stufe
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> AdN-C-R' <SEP> f <SEP> NaOH <SEP> AdNHRt <SEP> + <SEP> NaOOCR'
<tb> <SEP> Ri
<tb>
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) enthalten eine basische Aminogruppe und können daher mit Vorteil in die entsprechenden Säureadditionssalze umgewandelt werden. Diese Salze können die pharmazeutische Verwendbarkeit der Verbindungen verbessern. Beispiele für Salze dieser Art sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Lactat, Succinat, Propionat, Tartrat, Citrat und Bicarbonat. Unter diesen sind das Hydrochlorid und das Acetat bevorzugt.
Die Herstellung der Salze kann durch Auflösen der Adamantanverbindung in Wasser oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel erfolgen, das ein oder mehrere Äquivalente einer Säure enthält. So wird z. B.
1-Aminoadamantan in eine kleinere Menge Wasser eingerührt und mit einer molaräquivalenten Menge konzentrierter Salzsäure versetzt. Das entstehende Material kann in Vakuum bei mässigen Temperaturen konzentriert werden, so dass z. B. 1-Aminoadamantanhydrochlorid als Feststoff erhalten wird. Die Salze können in der beschriebenen Weise auch aus Lösungen in organischen Lösungsmitteln erhalten werden. So wird z. B. 1-(Methylamino)-adamantan in Äthylalkohol gelöst und mit alkoholischer Lösung von Essigsäure in molar äquivalenter Menge versetzt. Das entstehende 1-(Methylamino)-adamantan-acetat kann durch Konzentration der Lösung im Vakuum bei mässigen Temperaturen isoliert werden.
Spezielle Beispiele verschiedener Salze, die durch Verwendung der entsprechenden Säure wie oben beschrieben hergestellt werden können, sind unter anderem die folgenden:
1-Methylaminoadamantan-succinat, 1-Dodecylaminoadamantan-tartrat, 1-Octylaminoadamantan4actat, 1- (Dimethylaminopropylamino) -adamantan- acetat, 1 (Dimethylaminoäthylamino)-adamantan-hydrochlorid, 1- (2'-Hydroxyäthyl)-aminoadamantan-propionat, 1 (Hydroxyäthoxy)-äthylaminoadamantan-sulfat, 1-(3' Hydroxypropyl) - aminoadamantan - bicarbonat, 1- (Di- methylaminopropylamino)-adamantan-diacetat, 1-Benz ylaminoadamantan- lactat, 1- Anilinoadamantan - acetat, 1-(2'- Chloräthyl)- aminoadamantan- hydrochlorid, 1-(4 Methoxybutyl)-aminoadamantan-acetat.
Die oben beschriebenen Salze sind auch als Zusatzstoffe für Galvanisierbäder geeignet.
Die Verbindungen der Formel (I), bei welchen Rl ein anderer Substituent als H ist, stellen eine Verbindungsgruppe mit überraschend vorteilhaften Eigenschaften dar. So sind die Toxizitätseigenschaften, insbesondere bei relativ hohen Dosen, ausserordentlich vorteilhaft und definieren eine eigene Erfindungsgruppe. Absorptionsgeschwindigkeit, Handhabungseigenschaften, Stabilität und Verträglichkeit mit pharmazeutischen Hilfsstoffen sind bei vielen dieser Verbindungen ebenfalls verbessert.
Diese Verbindungen unterscheiden sich von 1-Aminoadamantan dadurch, dass sie weniger flüchtig sind und niedrigere Schmelzpunkte aufweisen, was sie insbesondere für die Humantherapie geeignet macht. Der Dampfdruck dieser Verbindungsklasse ist für Verwendungszwecke, wie Nasalbehandlung, einschliesslich der Sprüh- und Dampfbehandlung erheblich günstiger als 1-Aminoadamantan.
Diese Verbindungen sind auch als Antioxydationsmittel brauchbar. Die Verbindungen, die entweder mit Hydroxy- oderlund Alkoxysubstituenten versehen sind, zeigen sich als besonders vorteilhaft wegen ihrer in hervorragendem Masse verbesserten hydrophilen Eigenschaften.
Von den Verbindungen der Formel (I) sind die Monoalkylaminoverbindungen besonders vorteilhaft und zum Bekämpfen von Virusinfektionen bevorzugt, da sie eine grosse Aktivität und eine bemerkenswerte Freiheit von unerwünschten Nebenwirkungen besitzen, wie sich dies aus den bisher vorliegenden Testergebnissen erkennen lässt.
Obwohl die oben angegebenen Vorteile die unsubstituierte Aminoverbindung und die unsubstituierte Monoalkylaminoverbindungen besonders vorteilhaft machen, besitzen auch andere erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen unter bestimmten Umständen besonders günstige Eigenschaftskombinationen. So bringen z. B. die substituierten Alkylaminoverbindungen Vorteile bezüglich der Anwendbarkeit, wie z. B. eine erhöhte Wasserlöslichkeit im Fall der hydroxy- und alkoxysubstituierten Verbindungen.
1-Aminoadamantan zeigt eine bemerkenswerte Wirksamkeit gegen Influenza A (Stämme PRS, Schweine-Influenza, WS, WSN und FM-1), Influenza A-2 (Stämme Jap 305, JPC und Michigan A/AA), Influenza C (Stamm 1233), Influenza D (Sendai-Stamm) und Pseudorabies (Anjesky-Stamm). Andere Verbindungen der Formel (I) sind ausserdem wirksam gegen Pockenvirus und Arborvirus.
1-N-Methylaminoadamantan zeigt nach der üblichen Gewebekulturmethode eine Wirksamkeit gegen Influenza (WSN, Schweine-Influenza) und Influenza A-2 (Jap 305, JPC, Michigan A/AA). Die Verbindung zeigt auch eine ausgezeichnete Aktivität in vivo (Mäuse) gegen Influenza A (Schweine-Influenza) und Influenza A-2 (JPC und Michigan A/AA).
Die Verbindungen gemäss Formel (I) können zur Virusbekämpfungsbehandlung in jeder Weise angewendet werden, die ein Zusammenbringen der aktiven Verbindung mit der Stelle der Virusinfektion im Körper bewirkt. Dazu gehört die Behandlung der Stelle sowohl vor dem Einsetzen der Infektion als auch danach. Die Behandlung bzw. Anwendung kann z. B. parenteral, d. h. subcutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal erfolgen. Anderseits oder gleichzeitig sind die Verbindungen auch bei oraler Anwendung wirksam. Da sie insbesondere gegen Infektionen der Atemwege, z.B. gegen Virusinfluenza oder gegen die durch Viren ausgelöste Lungenentzündung, wirksam sind, kann die Anwendung in Dampfform oder in Sprühform durch die Mund-, Rachen- oder Nasenwege erfolgen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind sowohl für die Virusprophylaxe als auch für die therapeutische Behandlung wertvoll.
Die Behandlungsdosis hängt von dem behandelten Virus, dem Alter und Gewicht des behandelten Organismus, dem Ausmass der Infektion, der Art der gegebenenfalls angewendeten gleichlaufenden Behandlung, der Behandlungshäufigkeit und der Art der gewünschten Wirkung ab. Gewöhnlich beträgt die tägliche Dosis an aktiver Verbindung etwa 1-200 mg pro kg Körpergewicht, obwohl auch niedrigere Dosen, z. B. 0,5 mg, als auch höhere Dosen angewendet werden können.
Gewöhnlich ergeben 1-50 und vorzugsweise 1-20 mg pro kg pro Tag bei ein- oder mehrmaligen täglichen Gaben das gewünschte Resultat.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind besonders gegen Schweine-Influenza wirksam.
Diese Infektion kann durch Zugabe der aktiven Verbindung zur Nahrung des erkrankten Tieres bekämpft werden. Für die meisten Zwecke wird die aktive Verbindung in solcher Menge verwendet, dass sie etwa 0, 0001-0, 1 Gew. ! o der gesamten Futtermenge darstellt. Vorzugsweise wird sie in einer Menge von 0,001-0,02 Gew. o/o verwendet.
Beispiel 1 (a) 1-Formamidoadamantan 21, 5 g (0,10 Mol) 1-Bromadamantan werden mit 128 ml (4,1 Mol) Formamid und 32 ml konzentrierter Schwefelsäure in einen 300 ml-Rundkolben gebracht, der mit Rückflusskühler, Rührer und Thermometer ausgerüstet ist. Die Mischung wird 3 Std unter Rühren auf dem Dampfbad erwärmt. Während dieser Zeit löst sich das 1-Bromadamantan langsam auf. Nach 2 Std. ist das gesamte 1-Bromadamantan gelöst. Die Mischung wird abgekühlt, mit 300 ml Wasser versetzt und mit 300 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform dann durch Eindampfen im Vakuum ausgetrieben.
Man erhält 16, 7 g (93 O/o) eines kristallinen Rückstandes aus rohem 1-Formamidoadamantan, Fp 97-1250 C. Dieses Material wird zweimal aus Cyclohexan und einmal aus Wasser umkristallisiert und ergibt dann 6, 53 g reines 1-Formamidoadamantan, Fp 139, 4-141,5" C.
Analyse berechnet für C11H17NO:
C 73,700/0 H 9, 56 /o N 7,810/0 Gefunden:
C 73, 48 /o H 9,210/0 N 7,890/0 bzw.
C 73, 58 /o H 9, 45 /o (b) 1-Aminoadamantan 3, 52 g (0,0197 Mol) 1-Formamidoadamantan werden in 50 ml 100/obiger Natriumhydroxydlösung in einem 100ml-Rundkolben suspendiert, der mit Thermometer, Vorlage und Magnetrührer ausgerüstet ist.
Die Mischung wird 2 Std bei Rückflusstemperatur gerührt. Während dieser Zeit sammelt sich 1-Aminoadamantan in der Vorlage. Danach wird die Vorlage mit Äther ausgewaschen und die so erhaltene Ätherlösung von 1-Aminoadamantan mit 3 ml 50 0/obiger Natriumhydroxydlösung behandelt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen im Vakuum vom Äther befreit. Man erhält 1,62 g 1-Aminoadamantan in Form von farblosen Kristallen. Dieser Stoff wurde anhand seines Schmelzpunktes (210,8-212,20C in eingeschmolzenem Kapillarrohr) und durch Vergleich des IR-Spektrums mit dem Spektrum einer Probe von auf anderem Weg hergestelltem 1-Aminoadamantan identifiziert.
Beispiel 2
Ein mit Paddelrührer und Trockenrohr ausgerüsteter 500ml-Kolben wird mit 102 g (1,40Mol N-Methylacetamid, 86 g (0,386 Mol) 1-Bromadamantan und 121 g (0,0388 Mol) Silbersulfat beschickt. Die Ausbeute wird verbessert, wenn die Reaktionsmasse frei von Wasser und Essigsäure ist. Die Reaktionsmischung wird im Ölbad 1 Std auf 1000 C erhitzt. Das Produkt wird in 100 ml kaltes Wasser gegossen. Die Mischung wird mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert. Man erhält 43, 2 g (43 O/o) 1-N-Metltylacetamidoadamantan, Fp 122-1230 C).
Ein mit Magnetrührer und Rückflusskühler ausgerüsteter 250 ml-Kolben wird mit 15,5 g (0,060 Mol) 1-N-Methylacetamidoadamantan, 12,0 g (0,30 Mol) Natriumhydroxyd und 120 ml Diäthylenglycol beschickt. Die Mischung wird 5 Std auf Rückfluss erhitzt.
Das abgekühlte Produkt wird in 900 ml Wasser gegossen durch Extraktion mit Ather, Trocknen des Extraktes mit wasserfreiem Kaliumcarbonat und Abdampfen des ethers werden 14,0 g rohes 1-N-Methylaminoadamantan erhalten. Das IR-Spektrum dieses Materials zeigt keine Amidbande.
Beispiele 3-5
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 werden die im folgenden angegebenen Reaktionskomponenten zu den angegebenen Produkten umgesetzt. Es wird jeweils 1-Bromadamantan und die angegebene Reaktionskomponente in Mengen umgesetzt, welche denen von Beispiel 2 entsprechen, und unter den Bedingungen dieses Beispiels mit Silbersulfat und dann mit Natriumhydroxyd behandelt, worauf das angegebene Produkt gewonnen wird.
EMI3.1
a
<tb> N-substituiertes <SEP> zuN-substituiertes <SEP> Endprodukt <SEP> Fp <SEP> oder <SEP> Kp
<tb> mx <SEP> Z <SEP> Acetamid
<tb> 3 <SEP> N-Propylacet- <SEP> 1-Propylamino- <SEP> 3420 <SEP> C
<tb> <SEP> amid <SEP> adamantan <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> <SEP> Zersetzung
<tb> 4 <SEP> N-Äthylacet- <SEP> 1-Äthylamino- <SEP> 1o1102,
50 <SEP> c/
<tb> <SEP> acetamid <SEP> adamantan <SEP> 7 <SEP> mm <SEP> Hg
<tb> 5 <SEP> N-Isopropyl- <SEP> l-Isopropyl- <SEP> 2890 <SEP> C
<tb> <SEP> amid <SEP> aminoadamantan <SEP> (Hydrochlorid)
<tb>
Bei gleicher Arbeitsweise und Ersatz des N-substituierten Acetamids durch das entsprechende N-substituierte Propionamid, Butyramid und dgl. werden ebenfalls zufriedenstellende Ergebnisse erhalten.
Beispiel 6
1-N-Methylaminoadamantan, hergestellt nach Beispiel 2, wird durch Einleiten von wasserfreiem HCl in einer Ätherlösung des Amins behandelt. Das entstehende Hydrochlorid wird unter Zusatz von wenig Methanol in heissem Acetonitril gelöst. Das Hydrochlorid-Salz kristallisiert aus der gekühlten Lösung in Form von grauen Kristallen, Fp 266"C (Temperaturgradientblock), Ausbeute 11, 1 g (79 O/o). Zu Analysezwecken wird ein Teil einmal aus Äthanol und einmal aus Acetonitril-Methanol umkristallisiert und dann bei 1000 C während 24 Std unter ÖIpumpenvakuum getrocknet, Fp 250-251 C.
Analyse berechnet für C11H20NCl:
C 65,48 H 9,99 N 6,94 gefunden:
C 65,74 H 10,36 N 6,73 bzw.
C 65,57 H 9,98 N 7,11.
Process for the production of adamantane derivatives
The preparation of adamantane or tricyclo (3,3,1,1,3,7) -decane is described in U.S. Patent Nur.2937121.
It has been found that a group of Ada mantanderivaten has extremely valuable pharmaceutical properties and is particularly suitable for the treatment of viral infections and similar pathological conditions.
The invention relates to a process for the preparation of adamantanes of the formula (I)
EMI1.1
in which Rt is hydrogen, alkyl with 1-12 carbon atoms and preferably 1-4 carbon atoms, monosubstituted alkyl with 1-4 carbon atoms, where the substituent halogen (including chlorine, bromine, fluorine and iodine), hydroxy, Alkoxy with 1-3 C atoms, amino, alkylamino with 1-2 C atoms or dialkylamino with 1-2 C atoms per alkyl radical or hydroxyalkoxyalkyl with 1-3 C atoms in the alkoxy group and 1-4 C atoms -Atoms in the alkyl group, phenyl, benzyl, phenethyl or phenylpropyl means.
The process according to the invention is characterized in that 1-bromoadamantane is reacted with a corresponding carboxamide and the amide formed is hydrolyzed to the amine.
The process according to the invention can generally be carried out in the form of a two-stage process in which 1-N-alkylacetamidoadamantane is produced from 1-bromoadamantane in the first stage. In the second stage, the 1-N-alkylacetamidoadamantane can be converted to the desired 1-N-alkylaminoadamantane using caustic soda at elevated temperatures. A preferred embodiment of this method can be expressed by the following equations, where the adamantane group is designated Ad.
EMI1.2
<tb>
<SEP> 1st <SEP> stage
<tb> 2AdBr <SEP> + <SEP> 2R'CONHRt <SEP> + <SEP> Ag2SO4
<tb> <SEP> 0
<tb> 2AdN-C-R '<SEP> + <SEP> 2ABr <SEP> + <SEP> H2SO4
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> 2nd <SEP> 2nd <SEP> stage
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> AdN-C-R '<SEP> f <SEP> NaOH <SEP> AdNHRt <SEP> + <SEP> NaOOCR'
<tb> <SEP> Ri
<tb>
The compounds of the formula (I) thus obtained contain a basic amino group and can therefore advantageously be converted into the corresponding acid addition salts. These salts can improve the pharmaceutical utility of the compounds. Examples of salts of this type are the hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, acetate, lactate, succinate, propionate, tartrate, citrate and bicarbonate. Among these, the hydrochloride and the acetate are preferred.
The salts can be prepared by dissolving the adamantane compound in water or another suitable solvent which contains one or more equivalents of an acid. So z. B.
Stir 1-aminoadamantane into a smaller amount of water and add a molar equivalent amount of concentrated hydrochloric acid. The resulting material can be concentrated in a vacuum at moderate temperatures, so that e.g. B. 1-aminoadamantane hydrochloride is obtained as a solid. The salts can also be obtained in the manner described from solutions in organic solvents. So z. B. 1- (methylamino) adamantane dissolved in ethyl alcohol and mixed with an alcoholic solution of acetic acid in a molar equivalent amount. The 1- (methylamino) adamantane acetate formed can be isolated by concentrating the solution in vacuo at moderate temperatures.
Specific examples of various salts that can be prepared using the appropriate acid as described above include the following:
1-methylaminoadamantane succinate, 1-dodecylaminoadamantane tartrate, 1-octylaminoadamantane lactate, 1- (dimethylaminopropylamino) adamantane acetate, 1 (dimethylaminoethylamino) adamantane hydrochloride, 1- (2'-hydroxyatamino, 1-aminoadamino) Hydroxyethoxy) ethylaminoadamantane sulfate, 1- (3 'hydroxypropyl) aminoadamantane bicarbonate, 1- (dimethylaminopropylamino) adamantane diacetate, 1-benzylaminoadamantane lactate, 1- anilinoadamantane acetate, 1- (2'- Chloroethyl) - aminoadamantane hydrochloride, 1- (4 methoxybutyl) aminoadamantane acetate.
The salts described above are also suitable as additives for electroplating baths.
The compounds of the formula (I) in which R 1 is a substituent other than H represent a group of compounds with surprisingly advantageous properties. Thus, the toxicity properties, especially at relatively high doses, are extremely advantageous and define a separate group of the invention. Absorption speed, handling properties, stability and compatibility with pharmaceutical excipients are also improved for many of these compounds.
These compounds differ from 1-aminoadamantane in that they are less volatile and have lower melting points, which makes them particularly suitable for human therapy. The vapor pressure of this class of compounds is considerably more favorable than 1-aminoadamantane for uses such as nasal treatment, including spray and steam treatment.
These compounds are also useful as antioxidants. The compounds which are provided with either hydroxy or alkoxy substituents are found to be particularly advantageous because of their outstandingly improved hydrophilic properties.
Of the compounds of the formula (I), the monoalkylamino compounds are particularly advantageous and preferred for combating viral infections, as they have great activity and a remarkable freedom from undesirable side effects, as can be seen from the test results available to date.
Although the advantages given above make the unsubstituted amino compound and the unsubstituted monoalkylamino compounds particularly advantageous, other compounds obtainable according to the invention also have particularly favorable combinations of properties under certain circumstances. So bring z. B. the substituted alkylamino compounds advantages in terms of applicability, such. B. an increased water solubility in the case of the hydroxy and alkoxy substituted compounds.
1-Aminoadamantane shows remarkable activity against Influenza A (strains PRS, Swine Influenza, WS, WSN and FM-1), Influenza A-2 (Strains Jap 305, JPC and Michigan A / AA), Influenza C (Strain 1233) , Influenza D (Sendai strain) and Pseudorabies (Anjesky strain). Other compounds of the formula (I) are also active against smallpox virus and arbor virus.
1-N-methylaminoadamantane shows activity against influenza (WSN, swine influenza) and influenza A-2 (Jap 305, JPC, Michigan A / AA) according to the usual tissue culture method. The compound also shows excellent activity in vivo (mice) against influenza A (swine influenza) and influenza A-2 (JPC and Michigan A / AA).
The compounds according to formula (I) can be used for virus control treatment in any way that brings the active compound into contact with the site of the virus infection in the body. This includes treating the site both before and after the onset of infection. The treatment or application can, for. B. parenteral, i.e. H. be done subcutaneously, intravenously, intramuscularly, or intraperitoneally. On the other hand or at the same time, the compounds are also effective when used orally. Since they are particularly effective against infections of the respiratory tract, e.g. against viral influenza or against the pneumonia caused by viruses, the application can be in vapor form or in spray form through the mouth, throat or nasal passages.
The compounds obtainable according to the invention are valuable both for virus prophylaxis and for therapeutic treatment.
The treatment dose depends on the virus being treated, the age and weight of the organism being treated, the extent of the infection, the type of concurrent treatment used, if any, the frequency of treatment and the type of effect desired. Usually the daily dose of active compound is about 1-200 mg per kg of body weight, although lower doses, e.g. B. 0.5 mg, as well as higher doses can be used.
Usually 1-50 and preferably 1-20 mg per kg per day with single or multiple daily doses give the desired result.
The compounds obtainable according to the invention are particularly effective against swine influenza.
This infection can be combated by adding the active compound to the food of the diseased animal. For most purposes, the active compound is used in an amount such that it contains about 0.001-0.1 wt. o represents the total amount of feed. It is preferably used in an amount of 0.001-0.02 wt. O / o.
Example 1 (a) 1-formamidoadamantane 21.5 g (0.10 mol) of 1-bromoadamantane are placed with 128 ml (4.1 mol) of formamide and 32 ml of concentrated sulfuric acid in a 300 ml round bottom flask equipped with a reflux condenser, stirrer and thermometer. The mixture is heated on the steam bath for 3 hours while stirring. During this time the 1-bromoadamantane slowly dissolves. After 2 hours, all of the 1-bromoadamantane has dissolved. The mixture is cooled, 300 ml of water are added and the mixture is extracted with 300 ml of chloroform. The chloroform extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and the chloroform is then driven off by evaporation in vacuo.
16.7 g (93%) of a crystalline residue are obtained from crude 1-formamidoadamantane, melting point 97-1250 C. This material is recrystallized twice from cyclohexane and once from water and then gives 6.53 g of pure 1-formamidoadamantane, Mp 139.4-141.5 "C.
Analysis calculated for C11H17NO:
C 73.700 / 0 H 9.56 / o N 7.810 / 0 Found:
C 73.48 / o H 9.210 / 0 N 7.890 / 0 or
C 73, 58 / o H 9, 45 / o (b) 1-aminoadamantane 3.52 g (0.0197 mol) of 1-formamidoadamantane are suspended in 50 ml of 100% sodium hydroxide solution in a 100 ml round-bottomed flask equipped with a thermometer, Template and magnetic stirrer is equipped.
The mixture is stirred at reflux temperature for 2 hours. During this time, 1-aminoadamantane accumulates in the template. The template is then washed out with ether and the ether solution of 1-aminoadamantane thus obtained is treated with 3 ml of 50% sodium hydroxide solution. The ether layer is separated off, dried over anhydrous magnesium sulfate and freed from ether by evaporation in vacuo. 1.62 g of 1-aminoadamantane are obtained in the form of colorless crystals. This substance was identified on the basis of its melting point (210.8-212.20C in a fused-in capillary tube) and by comparing the IR spectrum with the spectrum of a sample of 1-aminoadamantane produced in another way.
Example 2
A 500 ml flask equipped with a paddle stirrer and drying tube is charged with 102 g (1.40 moles of N-methylacetamide, 86 g (0.386 moles) 1-bromoadamantane and 121 g (0.0388 moles) of silver sulfate. The yield is improved as the reaction mass The reaction mixture is heated in an oil bath for 1 hour at 1000 ° C. The product is poured into 100 ml of cold water. The mixture is extracted with ether and the extract is dried with magnesium sulfate and evaporated. The residue is recrystallized from hexane 43.2 g (43 O / o) 1-N-Metltylacetamidoadamantan, mp 122-1230 C) are obtained.
A 250 ml flask equipped with a magnetic stirrer and reflux condenser is charged with 15.5 g (0.060 mol) of 1-N-methylacetamidoadamantane, 12.0 g (0.30 mol) of sodium hydroxide and 120 ml of diethylene glycol. The mixture is refluxed for 5 hours.
The cooled product is poured into 900 ml of water by extraction with ether, drying of the extract with anhydrous potassium carbonate and evaporation of the ether, 14.0 g of crude 1-N-methylaminoadamantane are obtained. The IR spectrum of this material shows no amide band.
Examples 3-5
Following the procedure of Example 2, the reaction components indicated below are converted to the indicated products. In each case 1-bromoadamantane and the indicated reaction component are reacted in amounts which correspond to those of Example 2, and treated under the conditions of this example with silver sulfate and then with sodium hydroxide, whereupon the indicated product is obtained.
EMI3.1
a
<tb> N-substituted <SEP> to N-substituted <SEP> end product <SEP> Fp <SEP> or <SEP> Kp
<tb> mx <SEP> Z <SEP> acetamide
<tb> 3 <SEP> N-Propylacet- <SEP> 1-Propylamino- <SEP> 3420 <SEP> C
<tb> <SEP> amid <SEP> adamantan <SEP> (hydrochloride)
<tb> <SEP> decomposition
<tb> 4 <SEP> N-Ethylacet- <SEP> 1-Ethylamino- <SEP> 1o1102,
50 <SEP> c /
<tb> <SEP> acetamide <SEP> adamantane <SEP> 7 <SEP> mm <SEP> Hg
<tb> 5 <SEP> N-isopropyl- <SEP> l-isopropyl- <SEP> 2890 <SEP> C
<tb> <SEP> amide <SEP> aminoadamantan <SEP> (hydrochloride)
<tb>
With the same procedure and replacement of the N-substituted acetamide by the corresponding N-substituted propionamide, butyramide and the like. Satisfactory results are also obtained.
Example 6
1-N-methylaminoadamantane, prepared according to Example 2, is treated by introducing anhydrous HCl into an ethereal solution of the amine. The hydrochloride formed is dissolved in hot acetonitrile with the addition of a little methanol. The hydrochloride salt crystallizes from the cooled solution in the form of gray crystals, mp 266 ° C. (temperature gradient block), yield 11.1 g (79%). For analysis purposes, a portion is recrystallized once from ethanol and once from acetonitrile-methanol and then dried at 1000 C for 24 hours under an oil pump vacuum, melting point 250-251 C.
Analysis calculated for C11H20NCl:
C 65.48 H 9.99 N 6.94 found:
C 65.74 H 10.36 N 6.73 or
C 65.57 H 9.98 N 7.11.