DK149001B - 9-substituerede n2-acylguaniner eller syreadditionssalte eller uorganiske metalsalte deraf - Google Patents

9-substituerede n2-acylguaniner eller syreadditionssalte eller uorganiske metalsalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK149001B
DK149001B DK504183A DK504183A DK149001B DK 149001 B DK149001 B DK 149001B DK 504183 A DK504183 A DK 504183A DK 504183 A DK504183 A DK 504183A DK 149001 B DK149001 B DK 149001B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
compounds
general formula
hours
acid
Prior art date
Application number
DK504183A
Other languages
English (en)
Other versions
DK504183D0 (da
DK504183A (da
DK149001C (da
Inventor
Julien P Verheyden
John C Martin
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23017790&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK149001(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of DK504183D0 publication Critical patent/DK504183D0/da
Publication of DK504183A publication Critical patent/DK504183A/da
Publication of DK149001B publication Critical patent/DK149001B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK149001C publication Critical patent/DK149001C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

149001
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 9-substituerede N2-acylguaniner eller syreadditionssalte eller uorganiske metalsalte deraf.
05 Virale infektioner er vidt udbredte og resulterer i meget varierende symptomer. Nogle virale infektioner overvindes let af kroppens forsvarsmekanismer, mens andre af mere alvorlig natur fører til permanent skade, fx blindhed, og endog død. En sådan familie af vira, der kan forårsage alvorlige infektioner, er Herpes virusgruppen.
10
De for tiden anvendte midler til behandling af virusinfektioner er i mange tilfælde ineffektive eller, hvis de er effektive, nødvendige i. store og/eller vedvarende doser, der fremkalder alvorlige bivirkninger og/eller toxicitet. Der er derfor brug for et effektivt antiviralt mid-1® del, der er effektivt ved lavere doser end de hidtil tilgængelige midler, hvorved chancen for mulige bivirkninger og toxicitet formindskes.
USA-Patentskrift nr. 4.199.574 beskriver forbindelser repræsenteret 20 ved den følgende almene formel Å .
CUXCHCH-R
ίΗΨ hvor X er svovl eller oxygen, R1 er hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, azid, thio, alkylthio, amino, alkylamino eller dialkylamino; R2 30 er hydrogen, halogen, alkylthio, acylamino, amino eller azid; R3 er hydrogen, ligekædet eller forgrenet eller cyclisk alkyl, hydroxyalkyl, benzyloxyalkyl eller phenyl; Ru er hydrogen, hydroxy eller alkyl; Rs er hydrogen, hydroxy, amino, alkyl, hydroxyalkyl, benzyloxy, benzoyloxy, benzoyloxymethyl, sulfamoyloxy, phosphat, carboxypro-35 piamyloxy, ligekædet eller cyclisk acyloxy med 1-8 carbonatomer som fx acetoxy eller en substitueret carbamoylgruppe med den almene 2 149001 formel NHCO-Z, hvor Z er alkyl, aryl eller aralkyl' eventuelt substitueret med én eller flere sulfonyl, amino, carbamoyl eller halogen; R* er hydrogen eller alkyl, med det forbehold, at når X er oxygen og R2, R3, R4 og R6 er hydrogen, er R1 ikke amino eller methylamino, 05 når R5 er hydrogen eller hydroxy, eller et salt heraf.
Klassen af forbindelser repræsenteret ved den ovenstående almene formel og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf er beskrevet som havende antiviral aktivitet. Jfr. ligeledes Tetrahedron 10 Letters, 27, 327-30 (1980).
Det har nu overraskende vist sig, at forbindelsen 9-0,3-dihydroxy- 2-propoxymethyl)guanin og dens salte er et særlig aktivt antiviralt middel. Forbindelsens selektive aktivitet er særlig tydelig, når for-15 bindeisen sammenlignes med de strukturelt mest beslægtede forbindelser beskrevet i USA-patentskrift nr. 4.199.574 i et antiviralt forsøg, som i detaljer er vist nedenfor.
Forbindelsen 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin, der kan 20 repræsenteres ved formlen I
ώΟ Η,Ν ^ i ,
25 2 CHo0CHCH,0H
iH20H
og farmaceutisk acceptable salte heraf, kan fremstilles ved, at 30 der foretages deacylering af en forbindelse med den almene formel IX
35 149001 3 R-Ν^ίΚ ι
05 Η CH2OCHCH2OH
<!:η2οη hvor R er defineret som en acylgruppe R"O0, hvor R" er en lige-kædet eller forgrenet carbonhydridkæde med 1-10 carbonatomer, 10 hvorved fås 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin.
Den foreliggende opfindelse angår i overensstemmelse hermed hidtil ukendte forbindelser med den almene formel IX
15 S
„-ΑΛΤ H CH2OCHCH2OH ix
™ CH-OH
20 2 eller syreadditionssalte eller uorganiske metalsalte heraf, hvor R er en acylgruppe R"CO, hvor R" er en ligekædet eller forgrenet car-bonhydrrdkæde med 1-10 carbonatomer.
25
Forbindelserne IX kan fremstilles ved, at
a) der foretages dearalkylering af en forbindelse med den almene formel VIII
30 O
"OQ
vin H CH2OCHCH2OR' 35 ^20R' hvor R er som ovenfor defineret, og R' er en beskyttelsesgruppe 4 149001 såsom benzyl eventuelt substitueret med 1 eller 2 alkoxygrupper, eller lavere alkylgrupper, hvor alkyl er defineret som en ligekædet eller forgrenet carbonhydridkæde med 1-4 carbonatomer, eller ved at 05 b) en forbindelse med den almene formel VIII omsættes med en Le-wis-syre, eller ved at c) en forbindelse med den almene formel VIII omsættes med eddikesyre, eller ved at 10 d) en forbindelse med den almene formel IX omdannes til dens salt, eller ved at e) saltet omdannes til den tilsvarende frie forbindelse med den almene 15 formel IX.
Forbindelserne med den almene formel IX, hvor R er en acylgruppe som ovenfor defineret, tjener som mellemprodukter ved fremstillingen af forbindelsen med den almene formel I, ved hvilken fremstilling 20 disse forbindelser deacyleres som beskrevet i detaljer i det følgende.
De følgende betegnelser, som anvendt i beskrivelsen, vil, medmindre andet er angivet, have den her anførte betydning.
25 "Farmaceutisk acceptable salte" refererer til sådanne salte, som har den fri forbindelses biologiske effektivitet og egenskaber, og som ikke er biologisk eller på anden måde uønskede. Saltene kan enten være syreadditionssalte eller uorganiske metalsalte, fortrinsvis jordalkalime-talsalte. Passende syrer til saltdannelse er uorganiske syrer, såsom ΟΛ saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre og lignende, og organiske syrer såsom trifluoreddikesyre, methansulfon-syre, ethansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende. Passende baser til saltdannelse er organiske baser, uorganiske metalbaser såsom kobber eller sølvbaser, og alkalimetalbaser såsom alkalimetalhydroxid-er, fx natriumhydroxid, kaliumhydroxid og lignende.
Forbindelsen fremstillet ved hjælp af forbindelserne ifølge den fore- 5 140001 liggende opfindelse og karakteriseret ved formel I i det ovenstående og de farmaceutisk acceptable salte heraf udmærker sig ved opdagelsen af, at 1,3-dihydroxy-2-propoxymethylgruppens substitution i 9-stillingen på guaninkernen overraskende giver en yderst aktiv 05 forbindelse.
Forbindelsen med formel I og de farmaceutisk acceptable salte heraf udviser stærk antiviral aktivitet, når de indgives til dyr, især pattedyr (ikke-menneskelige eller mennesker), koldblodede dyr såsom 10 fisk, og fugle, fortrinsvis mennesker. Fx udviser forbindelser fremstillet ud fra forbindelserne ifølge opfindelsen fortræffelig aktivitet mod Herpes Simplex virus I og II og beslægtede vira såsom cytomegalovirus, Epstein-Barr virus og varicella Zoster virus.
15 Farmaceutiske præparater, både veterinære og humane, indeholdende den til antiviral brug hensigtsmæssige forbindelse fremstilles ved metoder, og kan indeholde excipienser, der er velkendte inden for · teknikken. Et almindeligt anerkendt kompendium over sådanne metoder og ingredienser er Remington's Pharmaceutical Sciences af E.W. Mar-20 tin, (Mark Publ. Co., 15. udgave, 1975).
De tilvejebragte farmaceutiske præparater kan også indeholde andre antiviralt aktive substanser. I almindelighed kan det farmaceutiske præparat indeholde 0,1-90 vægtprocent af den aktive substans.
25
Forbindelsen I kan indgives parenteralt (fx ved intravenøs, intra-peritoneal eller intramuskulær injektion), oralt, topisk eller rektalt, afhængig af hvorvidt præparatet anvendes til at behandle interne eller eksterne virale infektioner.
30
Ved interne infektioner indgives præparaterne oralt eller parenteralt i dosisniveauer, beregnet som fri base, på ca. 0,1-300 mg/kg, fortrinsvis 1,0-30 mg/kg pattedyrs krops vægt, og kan hos mennesker anvendes i form af enhedsdosis, indgivet én til fire gange daglig i 35 mængder på 1-250 mg pr. enhedsdosis. Til oral indgivelse kan fine pulvere eller granuler indeholde fortyndings-, dispergerings- og/eller overfladeaktive midler, og kan præsenteres i en mikstur, i vand eller 6 149001 i en sirup; i kapsler eller pakker i tør tilstand eller i en ikke-vandig opløsning eller suspension, hvor suspenderingsmidler kan indbefattes; i tabletter, hvor bindemidler og smøremidler kan indbefattes; eller i en suspension i vand eller en sirup. Hvis det er ønskeligt eller nødven-05 digt kan der indbefattes smagsstoffer, konserveringsmidler, suspenderingsmidler, fortykningsmidler eller emulgeringsmidler. Tabletter og . granuler foretrækkes, og disse kan være overtrukne.
Til parenteral indgivelse eller ti! indgivelse som dråber, fx ved 10 øjeninfektioner, kan forbindelserne præsenteres i vandig opløsning i en koncentration på 0,1-10%, fortrinsvis ca. 0,1-7%. Opløsningen kan indeholde antioxidanter, pufferne, osv.
Alternativt vil præparaterne véd øjeninfektioner eller infektioner i 15 andre ydre væv, fx munden og huden fortrinsvis appliceres topisk på den inficerede del af patientens krop som en salve, creme, aerosol eller pudder, fortrinsvis som en salve eller creme. Forbindelserne kan præsenteres i en salve, fx med en vandopløselig salvebase, eller i en creme, fx med en olie-i-vånd cremebase, i koncentrationer 20 pi ca. 0,01-10%; fortrinsvis 0,1—7^, især omkring ca. 0,5% w/v.
Desuden kan viralinfektion af øjet, såsom Herpetic keratitis, behandles ved anvendelse af et præparat med kontrolleret frigivelse som beskrevet i USA-patentskrift nr. 4.217.898.
25 Præparaterne er også nyttige ved behandling af ikke-humane pattedyr, fugle som fx kyllinger og kalkuner, og koldblodede dyr såsom fisk. Viraie fuglesygdomme såsom New Castle-sygdommen, Marek's sygdom og lignende forhindres og/eller behandles ved metoder, der er velkendte inden for veterinærteknikken, såsom dypning af de 30 uklækkede æg i en opløsning indeholdende forbindelsen, injicering af fuglene med præparatet, der indeholder forbindelsen, eller ved tilsætning af forbindelsen fremstillet ud fra forbindelserne ifølge opfindelsen til foder eller drikkevand.
35
Fisk, der befinder sig i et begrænset område såsom en dam, akvarium eller lagertank, kan også behandles for virusinfektioner såsom her- 149001 7 peslignende vira, fx channel catfish virus (CCV), herpesvirus salo-mones, Nerka virus og lignende ved tilsætning af forbindelsen direkte til vandet i dammen, akvariet eller lagertanken eller ved inkorporering af forbindelsen i foderet.
05
Den nøjagtige kur ved indgivelse af forbindelserne fremstillet ud fra forbindelserne ifølge opfindelsen og derved tilvejebragte præparater vil nødvendigvis afhænge af behovene hos den behandlede patient, behandlingsmetoden og, naturligvis, den tilstedeværende læges be-10 dømmelse.
Forbindelsen med formlen I kan fremstilles ifølge det nedenstående reaktionsskema, hvor sidste trin belyser anvendelsen af forbindelserne ifølge opfindelsen, og hvor R er defineret som en acylgruppe 15 R"C=0, i hvilken R" er en ligekædet eller forgrenet carbonhydrid- kæde med 1-10 carbonatomer og R' er defineret som en beskyttelsesgruppe såsom benzyl eventuelt substitueret med 1 eller 2 alkoxy-grupper, hvor al kyl er en ligekædet eller forgrenet carbonhydrid-kæde med 1-4 carbonatomer, fortrinsvis methoxy, eller lavere alkyl-20 grupper, hvor al kyl er som ovenfor defineret, fortrinsvis methyl.
δ 149001 CH2CHCH2C1 -CHjOR* - (ΐΐ) <ρϊ2°Η 05 CH-OR* (III) CH-OR' CH-OR* I 2 I 2 CH20CH2C1 -> CH2OCH2OCCH3 - CH2OR‘ 0 10 (IV) CH2OR' . (V) 0 0 15 i ) —> k I ?
2 H HR
(VI) (VII) + (V)
20 0 V
iio H CH-OCHCH-OR' 25 2 | 2 (VIII) ch2or' 30 9 0
U „ ^ II
ΗΓτΐ^\
JvV ^ h2Jv^ h ch9ochch2oh ch0ociich„oh 35 (IX> Ah2oh m Ah2oh 9 149001
Forbindelsen med den almene formel III fremstilles ved dråbevis tilsætning af epichlorhydrin II til en oplosning af et alkalimetalsalt, fortrinsvis natriumsaltet, af benzylalkohol eventuelt substitueret som ovenfor defineret i et oplosningmiddel såsom dimethylformamid, di-05 methylacetamid, hexamethylphosphoramid, dimethylsulfoxid, sulfolan, tetrahydrofuran og dioxan ved en temperatur på ca. 0-100°C, fortrinsvis ved ca. 15-40°C. Reaktionsblandingen omrores i ca. 10-24 timer, fortrinsvis ca. 12-18 timer ved en temperatur på ca. 0-100°C, fortrinsvis ca. 20-50°C.
10
Forbindelsen med den almene formel III chlormethyleres til en forbindelse med den almene formel IV ved at boble tør hydrogenchloridgas gennem en opløsning af forbindelsen og paraformaldehyd opløst i et halogeneret carbonhydridopløsningsmiddel såsom dichlorethan, chloro-15 form, dichlormethan og 1,1,2-trichlorethan afkølet til en temperatur på ca. 0-25°C, fortrinsvis ved en temperatur på omkring 0°C. Hydro-genchloridgassen tilsættes over en periode på 30 minutter til 3 timer, fortrinsvis over 1-2 timer indtil paraformaldehydet er opløst. Opløsningen holdes ved en temperatur på ca. 0-10°C i 12-48 timer, for-20 trinsvis ved ca. 0-5°C i ca. 16-24 timer.
Forbindelsen med den almene formel V fremstilles ved at lade et alkalimetaiacetat, såsom natriumacetat, reagere med forbindelsen med den almene formel IV opløst i et opløsningsmiddel såsom dimethylform-25 amid, tetrahydrofuran, dimethylacetamid, hexamethylphosphoramid, dimethylsulfoxid, sulfolan og dioxan ved en temperatur på ca. 0-45°C, fortrinsvis ved ca. 0-25°C. Opløsningen omrøres i omkring 5-24 timer, fortrinsvis ca. 10-18 timer ved en temperatur på ca. 10-30°C, fortrinsvis ved en temperatur på ca. 15-25°C.
30
Forbindelsen med den almene formel VII fremstilles ved opvarmning af guanin VI sammen med et carboxylsyreanhydrid med 2-20 carbonato-mer såsom eddikesyreanhydrid, smørsyreanhydrid, valeriansyreanhy-drid, caprylsyreanhydrid, fortrinsvis eddikesyreanhydrid, i ren form 35 ved tilbagesvalingstemperatur i ca. 10-24 timer, fortrinsvis ca. 12-18 timer.
149001 ίο
Forbindelsen med den almene formel VIII dannes ved omsætning af N2,9-diacylguanin med den almene fprmel VII med forbindelsen med den almene formel V i ren form eller i et opløsningsmiddel såsom dioxan, sulfolan og lignende i nærværelse af en katalytisk mængde af 05 en syre såsom bis(p-nitrophenyl)phosphat, toluensulfonsyre, methyl-phosphonsyre, eller dichloreddikesyre, fortrinsvis bis(p-nitrophenyl)-phosphat ved en temperatur på ca. 75-200°C, fortrinsvis ved ca.
110-180°C. Reaktionen udføres normalt ved anvendelse af 0,8-1,2 mol af forbindelsen V til 1 mol af forbindelsen VII.
10
Benzylbeskyttelsesgrupperne (R‘) kan fjernes fra forbindelsen med den almene formel VIII ved én af flere metoder; en katalytisk hydrogenering, reaktion med Lewis-syre eller acetolyse, hvorved fis forbindelsen med den almene formel IX. Den katalytiske hydrogenering 15 udføres generelt i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator såsom palladium, platin, rhodium eller nikkel på en bærer såsom carbon og i tilstedeværelse af et for forbindelsen med den almene formel IX inert opløsningsmiddel. Hydrogen tilsættes til opløsningen ved et tryk på 0,1-1,38 x 10* N/m2, fortrinsvis ved et tryk på 0,2-0,55 x 10* N/m2.
20 Reaktionstemperaturen er sædvanligvis i området 0-50°C. Ved de foretrukne betingelser tilsættes palladium på carbon i en opslæmning til en opløsning af forbindelsen med den almene formel VIII opløst i et opløsningsmiddel såsom en vandig lavere alkyialkohol, hvor alkyl er defineret som en iigekædet eller forgrenet carbonhyd rid kæde med 25 1-4 carbonatomer, fortrinsvis vandig methanol.
Forbindelsen med den almene formel I kan fremstilles ved deacylering af forbindelsen IX ved at fjerne beskyttelsesgruppen R efter en metode, der er kendt per se. Denne fjernelse kan effektueres under 30 solvolytiske betingelser, hvorved et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel genetablerer aminofunktionen i guaninringsystemets 2-stilling. Sådanne opløsningsmidler omfatter vand eller lavere alkanoler med 1-4 carbonatomer. Solvolysen kan udføres under sure eller basiske betingelser. Reaktionstemperaturerne vælges sædvanligvis i området 0-50°C, for-^ trinsvis 10-30°C. Særlig foretrukket er området 15-25°C. Basisk solvolyse foretrækkes. Hensigtsmæssige baser omfatter alkalimetal-hydroxider, alkalimetalcarbonater og ammoniak. Lavere alkanoler er de 11 149001 foretrukne opløsningsmidler, især methanol. Ved de foretrukne betingelser omrøres en opløsning af forbindelsen med den almene formel IX og basen i ca. 1-36 timer, fortrinsvis ca. 10-24 timer ved en temperatur på ca. 10-30°C, fortrinsvis ved en temperatur på ca. 15-25°C.
05
De farmaceutisk acceptable salte af forbindelsen I fremstilles ved at omsætte forbindelsen med formlen I med en hensigtsmæssig base eller syre som ovenfor defineret. Denne omdannelse kan udføres i et opløs-10 ningsmiddel, hvorved omtrent støkiometrisk ækvivalente mængder af basen eller syren tilsættes forbindelsen med formlen I i et passende inert opløsningsmiddel ved en temperatur på 0-50°C.
På samme måde kan forbindelserne med formlen I frigøres fra salte af 15 forbindelserne med formlen I ved tilsætning af en støkiometrisk ækvivalent mængde base til et syreadditionssalt eller tilsætning af syre til et salt af en forbindelse med formlen I med en base, i et opløsningsmiddel ved en temperatur på 0-50°C.
20 Ligeledes kan et salt af forbindelsen med formlen I omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt af forbindelsen I fx ved konventionel dobbelsaltdekomponering, hvorved anionen eller kationen af udgangssaltet erstattes med den farmaceutisk acceptable anion eller kation. Den dobbelte saltdekomponering udnytter sædvanligvis det 25 faktum, at det mindre opløselige salt fremstilles ud fra det mere opløselige salt ved dobbelt dekomponering ved temperaturer pi 0-50°C.
Fremstillingen og anvendelsen af forbindelserne ifølge opfindelsen 30 belyses nærmere i det følgende.
12 149001 FREMSTILLING 1
Fremstilling af 1,3-di-O-benzylglycerol
Natriumhydrid Π00 g (50¾ dispersion i mineralsk olie), 2,08 mol) vaskedes to gange med 1 liter hexan og tørredes derefter under 5 nitrogen. Tørt dimethylformamid (1,5 I) tilsattes. Derefter tilsattes benzylalkohol (400 ml) med en sådan hastighed, at temperaturen blev holdt under 50°C. Tilsætningen tog 2 timer. Epichlorhydrin (92,5 g, 1 moJ) tilsattes derefter dråbevis over 1/2 time med samtidig isafkøling for at holde temperaturen under 40°C. Opløsningen omrørtes 10 derefter i 16 timer ved 21°C, og derefter i 2 1/2 time ved 50°C.
Dimethylformamiden fjernedes derefter ved afdampning ved reduceret tryk. Den olieagtige remanens opløstes i 2,5 liter diethylether. Den organiske opløsning vaskedes med 2 liter vand, 2 liter 2%'s saltsyre, 2 liter 1% natriumbicarbonat og 1 liter saltopløsning, tørredes over 15 natriumsulfat og koncentreredes til en brun olie. Destillationen gav 147,8 g 1,3-di-O-benzylglycerol (kogepunkt 170-180°C 1 torr).
FREMSTILLING 2
Fremstilling af 1,3-di-0-benzyl-2-0-chlormethylglycerol Tør hydrogenchloridgas bobledes i 1 1/2 time gennem en opløsning af 20 1,3-di-O-benzylglycerol fra fremstilling 1 (15 g, 55 millimo!) og para-formaldehyd (3,3 g, 110 millimol) i 175 ml 1,2-dichlorethan ved 0°C.
Opløsningen henstilledes derefter i en tilproppet kolbe i 21 timer ved 4°C. Derefter tørredes opløsningen over magnesiumsulfat ved opvarmning til 21°C, filtreredes og koncentreredes, hvorved der blev opnået 25 17,5 g 1,3-di-0-benzyl-2-0-chlormethylglycerol.
13 149001 FREMSTILLING 3
Fremstilling af 2-0-acetoxymethyl-1,3-di-O-benzylglycerol
Til en opløsning af 1,3-di-0-benzyl-2-0-chlormethylglycerol fra fremstilling 2 (17,5 g, 55 millimol) i 400 ml dimethyiformamid ved 0°C og 5 under et tørrerør tilsattes natriumacetat (6 g). Opløsningen opvarmedes derefter til 21 °C og omrørtes magnetisk i 15 timer. Opløsningsmidlet fjernedes ved afdampning under reduceret tryk og den olieag-tige remanens opløstes i 450 g diethylether. Etheropløsningen vaskedes én gang med 750 ml vand, to gange med 250 ml vand og én gang 10 med 250 ml saltopløsning, tørredes over natriumsulfat og koncentreredes, hvorved der blev opnået 19 g 2-O-acetoxymethyl-l ,3-di-O-benz-ylglycerol i form af en olie.
FREMSTILLING 4
Fremstilling af N2,9-diacetylguanin 15 Guanin (20 g, 0,132 mol) blev blandet med 300 ml eddikesyreanhy-drid, og opløsningen opvarmedes ved tilbagesvaling i 16 timer. Blandingen blev afkølet, og overskuddet af eddikesyreanhydrid fjernedes ved afdampning under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseredes fra dimethylsutfoxid, hvilket gav 25,6 g N2,9-diacetylguanin.
20 EKSEMPEL 1 A) Fremstilling af N2-acetyl-9-(1,3-dibenzyloxy-2-propoxymethyl)-guanin N2,9-Diacetylguanin fra fremstilling IV (15,61 g, 66 millimol), 2-O-acetoxymethyl-l ,3-di-O-benzylglycerol fra fremstilling 3 (19 g, 55 25 millimol) og bis(p-nitrophenyl)phosphat (0,5 g) blandedes ved omrøring sammen med 150 ml diethylether. Opløsningsmidlet fjernedes ved inddampning, og remanensen opvarmedes i et 175°C oliebad i 1 1/2 timer under en nitrogenstrøm. Søjlechromatografi elueret med 14 149001 methanol/methylenchlorid (1:9) efterfulgt af omkrystallisering fra ethylacetat gav 4,76 g N2-acetyl-9-(1,3-dibenzyloxy-2-propoxymeth-yDguanin, smeltepunkt 145-146°C.
B) Fremstilling af N2-acetyl-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin 5 Til en opløsning af N2-acetyl-9-(l,3-dibenzyloxy-2-propoxymethyl)gu-anin (4,62 g, 9,67 millimol) i 150 ml methanol og 40 ml vand tilsattes 20% palladiumhydroxid på carbon som en opslæmning i 10 ml vand.
Blandingen hydrogeneredes på en Parr hydrogenator ved 0,41 x 10s N/m2 hydrogentryk i 38 timer, filtreredes gennem CeliteS og koncen-10 treredes til et fast hvidt stof. Omkrystallisering af methanol/ethyl-acetat gav 1,4 g N2-acetyI-9-(l,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin, smeltepunkt 205-208°C. Moderluden reduceredes yderligere med 10% palladium på carbon (1 g) i 150 ml methanol og 50 ml vand ved 0,41 x 106 N/m2 i 47 timer. Det totale udbytte af N2-acetyl-9-(1,3-dihy-15 droxy-2-propoxymethyl)guanin var 2,11 g.
C) Fremstilling af 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin N2-Acetyl-9-l,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin (721,9 mg, 2,4 millimol) blev omrørt med 50 mi methanolisk ammoniakopløsning (methanol mættet med ammoniak ved 0°C) i 17 timer ved 21°C. Opløsningen 20 koncentreredes til et fast hvidt stof, og remanensen omkrystalliseredes fra methanol, hvilket gav 582,3 mg 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxy-methyDguanin, smeltepunkt 250°C (dekomponering).
EKSEMPEL 2 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin opløstes i en opløsning af 1 25 molækvivalent natriumhydroxid i vand. Opløsningen lyofiliseredes, hvilket gav 9-(l,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin natriumsalt i form af et hvidt pulver. U.V. x^j^ 265 nm. E = 11400.
15 149001 EKSEMPEL 3
Natriumsaltet af 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin opløstes i den mindst mulige mængde vand, og der tilsattes fortyndet saltsyre for 05 at justere pH-værdien til 7. 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)gu-anin, smeltepunkt 250°C (dekomponering) udkrystalliseredes fra opløsningen.
10 Den exceptionelle antivirale aktivitet af forbindelserne fremstillet ud fra forbindelserne ifølge opfindelsen illustreres ved det følgende biologiske forsøg.
I HEp-2-cellekulturer fremstilledes Herpes simplex virus 2 stamme G 15 til infektion. Virus adsorberedes i 1 time, der anbragtes frisk medium på cellerne, og de inkuberedes derefter ved 35°C, indtil alle celler var inficerede. Cellesuspensionen blev frosset til -70°C, optøet og centrifugeret for at fjerne cellestumper. Supernatantvæsken opdeltes i portioner og oplagredes frosset ved -70°C, indtil den skulle bruges.
6 7 20 En 10 ' fortynding af supernatantvæsken fremkaldte en 50% cellekul- 3 7 turinficerende dosis (CCID5q) i HEp-2-celler og en 10 ' fortynding fremkaldte en 50% dødelig infektion (LC^q) i mus.
Grupper på 20 Swiss Webster hunmus (15-17 g) blev inficeret intra- 25 peritonealt ved hjælp af 0,2 ml EMEM indeholdende 10 LCer/mus 0 5 virus. Mus inficeret med 10 ' mere eller mindre virus end 10 LCgo'infektionen tjente som virulenskontrol for at sikre, at modellen virkede korrekt.
30 Behandling med testforbindelser begyndte 6 timer efter inficering.
Musene, der var i grupper på 20, blev indgivet forbindelserne sub-cutant i saltopløsning i mængder på 5 mg/kg, 10 mg/kg og 20 mg/kg.
En gruppe på 20 mus brugtes som kontrolgruppe og blev indgivet saltopløsning subcutant. Behandlingen gentoges 24, 48, 72 og 96 timer 35 efter infektion.
Testforbindelser var forbindelser fremstillet ud fra forbindelser 16 149001
Ifølge opfindelsen samt tre forbindelser beskrevet i USA-patentskrift nr. 4.199.574, der har strukturel lighed med dele af forbindelserne fremstillet ud fra forbindelserne ifølge opfindelsen.
05
Testforbindelse Dosis Overlevende (af 20) dage efter infektion 10 12 14 21
Ubehandlede kontroldyr 0 0 0 9-(1,3-dibenzoxy-2-propoxy- 5 mg/kg 2 2 2 methyl)adenin 10 mg/kg 1 0 0 15 20 mg/kg 1 1 1 9-(1,3-dibenzoxy-2-propoxy 5 mg/kg 2 0 0 methyl)-6-mercaptopurin 10 mg/kg 0 0 0 20 mg/kg 1 0 0 20 9-(1-hydroxy-2-ethoxy 5 mg/kg 111 methyl)guanin 10 mg/kg 3 3 3 20 mg/kg 544 25 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxy 5 mg/kg 15 14 14 methyDguanin 10 mg/kg 19 18 18 20 mg/kg 19 18 15 30 I de ovennævnte resultater viser en sammenligning mellem antallet af overlevende dyr, der er blevet indgivet forbindelsen fremstillet ud fra en forbindelse ifølge opfindelsen, og antallet af overlevende dyr, der blev indgivet de tre tidligere kendte forbindelser, klart 35 den overlegne antivirale aktivitet hos forbindelsen fremstillet ud fra en forbindelse ifølge opfindelsen.
DK504183A 1981-05-21 1983-11-03 9-substituerede n2-acylguaniner eller syreadditionssalte eller uorganiske metalsalte deraf DK149001C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26721081 1981-05-21
US06267210 US4355032B2 (en) 1981-05-21 1981-05-21 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
DK227782A DK150304C (da) 1981-05-21 1982-05-19 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin eller farmaceutisk acceptable salte deraf
DK227782 1982-05-19

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK504183D0 DK504183D0 (da) 1983-11-03
DK504183A DK504183A (da) 1983-11-03
DK149001B true DK149001B (da) 1985-12-16
DK149001C DK149001C (da) 1988-11-28

Family

ID=23017790

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK227782A DK150304C (da) 1981-05-21 1982-05-19 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin eller farmaceutisk acceptable salte deraf
DK504183A DK149001C (da) 1981-05-21 1983-11-03 9-substituerede n2-acylguaniner eller syreadditionssalte eller uorganiske metalsalte deraf

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK227782A DK150304C (da) 1981-05-21 1982-05-19 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin eller farmaceutisk acceptable salte deraf

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4355032B2 (da)
EP (1) EP0066208B1 (da)
JP (2) JPS57203086A (da)
KR (1) KR890004663B1 (da)
AR (1) AR244227A1 (da)
AT (1) ATE15899T1 (da)
AU (1) AU572086B2 (da)
BR (1) BR8202931A (da)
CA (3) CA1305140C (da)
CS (4) CS235043B2 (da)
DD (2) DD203052A5 (da)
DE (1) DE3266644D1 (da)
DK (2) DK150304C (da)
ES (7) ES512414A0 (da)
FI (1) FI73682C (da)
GR (1) GR76459B (da)
HK (1) HK67088A (da)
HU (2) HU186514B (da)
IE (1) IE53731B1 (da)
IL (1) IL65836A (da)
IN (1) IN156469B (da)
LU (1) LU88334I2 (da)
MY (1) MY8700793A (da)
NL (2) NL930022I1 (da)
NO (2) NO161740C (da)
NZ (1) NZ200691A (da)
PH (1) PH17975A (da)
PL (4) PL136332B1 (da)
PT (1) PT74934B (da)
RO (2) RO87387A (da)
SG (1) SG81687G (da)
SU (1) SU1176841A3 (da)
ZA (1) ZA823532B (da)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4347360A (en) * 1980-09-16 1982-08-31 Ens Bio Logicals Inc. Ring open nucleoside analogues
US4508898A (en) * 1980-09-16 1985-04-02 Ogilvie Kelvin K Antiviral triazine compounds
US5157120A (en) * 1980-09-16 1992-10-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Guanine derivatives
US4423050A (en) * 1981-05-21 1983-12-27 Syntex (U.S.A.) Inc. 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
US4507305A (en) * 1981-05-21 1985-03-26 Syntex (U.S.A.) Inc. 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
ES8403128A1 (es) * 1981-08-11 1983-10-01 Wellcome Found "un procedimiento para preparar derivados de purina".
NZ201662A (en) * 1981-08-26 1986-07-11 Merck & Co Inc 9-(1,3-(and 2,3)-dihydroxy-1-(and 2)-propoxy-methyl)guanine derivatives and methods for their preparation
JPS58135885A (ja) * 1982-02-01 1983-08-12 シンテツクス（ユ−・エス・エイ）インコ−ポレイテツド 置換されたプリン、その製造方法およびそれからなる抗ウイルス剤
US5250535A (en) * 1982-02-01 1993-10-05 Syntex Inc. Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent
US4902678A (en) * 1982-02-12 1990-02-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Anti-viral compositions
US4609662A (en) * 1982-10-14 1986-09-02 Burroughs Wellcome Co. Method for using purine derivatives
US4462986A (en) * 1982-11-04 1984-07-31 Ens Bio Logicals, Inc. Synergistic anti-herpes compositions
US4814335A (en) * 1982-12-30 1989-03-21 Biomeasure, Incorporated Antiviral compounds
US4461757A (en) * 1983-02-23 1984-07-24 Ens Bio Logicals Inc. Dimethylaminomethylenated anti-herpes compounds
US5047533A (en) * 1983-05-24 1991-09-10 Sri International Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs
US4880820A (en) * 1983-06-24 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Guanine derivatives
GB8320308D0 (en) * 1983-07-28 1983-09-01 Wellcome Found Antiviral combinations
EP0138683A3 (en) * 1983-09-30 1988-01-20 Merck & Co. Inc. Purine derivatives, their application in anti-viral compositions
US4897479A (en) * 1983-09-30 1990-01-30 Merck & Co., Inc. Arylsulfonyloxy purine intermediates
IE842642L (en) * 1983-10-31 1985-04-30 Harvard College Purine Derivatives
US4806642A (en) * 1984-10-05 1989-02-21 Warner-Lambert Company Purine derivatives
IL73682A (en) * 1983-12-20 1991-08-16 Medivir Ab Antiviral pharmaceutical compositions containing 9-hydroxy aliphatic derivatives of guanine,some new such derivatives and process for their preparation
US4621140A (en) * 1984-02-23 1986-11-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing 2,6-substituted-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purines and certain derivatives
US4579849A (en) * 1984-04-06 1986-04-01 Merck & Co., Inc. N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents
EP0190123A1 (en) * 1984-07-20 1986-08-13 GAUNTT, Charles, O. Immunoregulatory and anti-viral compound
DK168213B1 (da) * 1984-12-12 1994-02-28 Syntex Inc Alkoxymethylether- og alkoxymethylesterderivater af glycerol og fremgangsmåde til fremstilling af 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin og ethere og estere deraf
SE8406538D0 (sv) 1984-12-21 1984-12-21 Astra Laekemedel Ab Novel derivatives of purine
US4642346A (en) * 1985-06-24 1987-02-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Anhydrous crystalline 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine
US4863927A (en) * 1987-05-11 1989-09-05 Merck & Co., Inc. 1-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl)-5-substituted uracils
AU618436B2 (en) * 1988-12-19 1991-12-19 Wellcome Foundation Limited, The Antiviral cytosine and guanine derivatives
US5068119A (en) * 1990-09-28 1991-11-26 Nabisco Brands, Inc. Acid-hydrolyzable ester derivatives as low calorie fat mimetics
GB2260319B (en) 1991-10-07 1995-12-06 Norsk Hydro As Acyl derivatives of nucleosides and nucleoside analogues having anti-viral activity
DK0705264T3 (da) * 1993-06-23 1999-10-18 Merrell Pharma Inc Carbo-acyliske nukleosidderivater som antivirale og antineoplastiske midler
US5840891A (en) * 1994-07-28 1998-11-24 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative
US5543414A (en) * 1994-07-28 1996-08-06 Syntex (Usa) Inc. Achiral amino acid acyl esters of ganciclovir and its derivatives
US5565565A (en) * 1994-08-04 1996-10-15 Syntex (U.S.A.) Inc. Preparation of N-9 substituted guanine compounds
US5627185A (en) * 1994-11-23 1997-05-06 Gosselin; Gilles Acyclovir derivatives as antiviral agents
US5840763A (en) * 1994-12-12 1998-11-24 Smithkline Beecham Plc Treatment of a latent infection of herpes viruses
DE19536164A1 (de) * 1995-09-28 1997-04-03 Boehringer Ingelheim Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 9-[(2-Hyroxyethoxy)methyl]guanin (Acyclovir)
US5756736A (en) * 1996-01-26 1998-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative
US5840890A (en) * 1996-01-26 1998-11-24 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative
US6040446A (en) 1996-01-26 2000-03-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative
US5700936A (en) * 1996-01-26 1997-12-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol valinate
IN179493B (da) * 1996-02-22 1997-10-11 Lupin Laboraties Ltd
EP0806425B1 (en) * 1996-04-09 2001-08-29 Lupin Laboratories Limited An improved regiospecific process for synthesis of acyclic nucleosides
US5852208A (en) * 1996-08-30 1998-12-22 Dixie Chemical Company, Inc. Method of producing compounds containing acyloxyalkoxy groups from alcohols
CN1091445C (zh) * 1999-12-29 2002-09-25 湖北省医药工业研究院 抗病毒药物中间体、它们的制备及应用
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
AU2003274410A1 (en) * 2002-10-22 2004-05-13 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of ganciclovir
WO2004039808A2 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of ganciclovir
US7078524B2 (en) * 2002-11-22 2006-07-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the synthesis of ganciclovir
SI1583542T1 (sl) * 2003-01-14 2008-12-31 Gilead Sciences Inc Sestavki in postopki za kombinacijsko antivirusnoterapijo
ITMI20031202A1 (it) * 2003-06-13 2004-12-14 Lyogen Ltd Forma di cristallina del ganciclovir
WO2005021549A1 (en) * 2003-08-28 2005-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous valganciclovir hydrochloride
JP4746866B2 (ja) * 2004-11-19 2011-08-10 Ｔｃｍ株式会社 キャリッジ用ガタ抑制装置
TWI375560B (en) * 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
EP2085397A1 (en) 2008-01-21 2009-08-05 Esteve Quimica, S.A. Crystalline form of abacavir
US20110059921A1 (en) * 2008-03-27 2011-03-10 Ektar Therapeutics Oligomer-Nitrogenous Base Conjugates
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
US8551973B2 (en) * 2008-12-23 2013-10-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
CA2748057C (en) * 2008-12-23 2018-07-03 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidates
EP2376515A1 (en) 2008-12-23 2011-10-19 Pharmasset, Inc. Synthesis of purine nucleosides
CN101851239B (zh) * 2009-04-03 2012-11-28 上海益威实业有限公司 一种更昔洛韦的回收方法
CL2011000718A1 (es) 2010-03-31 2012-04-09 Gilead Pharmasset Llc Proceso para la preparacion de compuestos fosforados enantiomericos.
WO2012154698A2 (en) * 2011-05-06 2012-11-15 Mckenna Charles E Method to improve antiviral activity of nucleotide analogue drugs
CN102627643B (zh) * 2012-04-10 2014-01-08 常州康丽制药有限公司 更昔洛韦的精制方法
WO2014068265A1 (en) 2012-10-29 2014-05-08 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
EP2914588B1 (en) * 2012-11-03 2016-09-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Inhibitors of cytomegalovirus
CN103059023B (zh) * 2012-12-31 2015-09-30 浙江车头制药股份有限公司 一种制备更昔洛韦晶型ⅱ的方法
US9486530B1 (en) 2013-08-30 2016-11-08 Exela Pharma Sciences, LLC Ganciclovir compositions and related methods
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
CN113476413B (zh) * 2021-08-09 2022-06-28 海南海灵化学制药有限公司 一种注射用更昔洛韦钠冻干粉的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1523865A (en) * 1974-09-02 1978-09-06 Wellcome Found Purine compunds and salts thereof
US4199574A (en) * 1974-09-02 1980-04-22 Burroughs Wellcome Co. Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides
US4060616A (en) * 1976-03-01 1977-11-29 Burroughs Wellcome Co. Purine derivatives with repeating unit
US4221910A (en) * 1978-09-15 1980-09-09 Newport Pharmaceuticals International, Inc. 9-(Hydroxy alkyl)purines
US4347360A (en) * 1980-09-16 1982-08-31 Ens Bio Logicals Inc. Ring open nucleoside analogues
AU7938482A (en) * 1980-12-22 1982-07-20 Astra Lakemedel Aktiebolag Novel derivatives of guanine
ES8403128A1 (es) * 1981-08-11 1983-10-01 Wellcome Found "un procedimiento para preparar derivados de purina".

Also Published As

Publication number Publication date
SU1176841A3 (ru) 1985-08-30
IE821210L (en) 1982-11-21
CS235043B2 (en) 1985-04-16
ES520849A0 (es) 1984-11-01
CS235044B2 (en) 1985-04-16
MY8700793A (en) 1987-12-31
LU88334I2 (fr) 1994-09-09
NO1994005I1 (no) 1994-07-29
NL930139I1 (nl) 1993-11-01
IL65836A0 (en) 1982-08-31
PT74934A (en) 1982-06-01
AU572086B2 (en) 1988-05-05
IL65836A (en) 1991-04-15
NO161740B (no) 1989-06-12
RO87387B (ro) 1985-08-31
US4355032B2 (en) 1990-10-30
JPH0529399B2 (da) 1993-04-30
PL236521A1 (en) 1984-01-02
JPS57203086A (en) 1982-12-13
RO84860B (ro) 1984-10-30
DK504183D0 (da) 1983-11-03
ES533821A0 (es) 1985-06-16
PL242100A1 (en) 1984-04-24
AR244227A1 (es) 1993-10-29
JPH046195B2 (da) 1992-02-05
PL136637B1 (en) 1986-03-31
US4355032A (en) 1982-10-19
PL136579B1 (en) 1986-02-28
ES8601204A1 (es) 1985-11-16
ES8507549A1 (es) 1985-09-16
PL242101A1 (en) 1984-07-16
CS235018B2 (en) 1985-04-16
GR76459B (da) 1984-08-10
ES8404355A1 (es) 1984-05-01
DE3266644D1 (en) 1985-11-07
NO161740C (no) 1989-09-20
SG81687G (en) 1989-07-07
PL246770A1 (en) 1984-08-27
PL136332B1 (en) 1986-02-28
EP0066208A1 (en) 1982-12-08
ZA823532B (en) 1983-03-30
ES529384A0 (es) 1987-01-01
NZ200691A (en) 1986-11-12
KR890004663B1 (ko) 1989-11-24
AU8389282A (en) 1982-11-25
DD203052A5 (de) 1983-10-12
FI821794A0 (fi) 1982-05-20
FI73682C (fi) 1987-11-09
NL930022I1 (nl) 1993-05-03
HU188000B (en) 1986-03-28
KR830010112A (ko) 1983-12-26
NL930139I2 (nl) 1997-07-01
DD213218A5 (de) 1984-09-05
PT74934B (en) 1984-05-08
ES8701496A1 (es) 1987-01-01
ES8505681A1 (es) 1985-06-16
ES512414A0 (es) 1984-05-01
JPH04217983A (ja) 1992-08-07
CA1305140C (en) 1992-07-14
ES8606869A1 (es) 1986-05-16
DK504183A (da) 1983-11-03
CA1305141C (en) 1992-07-14
DK149001C (da) 1988-11-28
PL136004B1 (en) 1986-01-31
US4355032B1 (da) 1983-06-14
ES524900A0 (es) 1985-11-16
CS235042B2 (en) 1985-04-16
DK150304B (da) 1987-02-02
EP0066208B1 (en) 1985-10-02
ES524899A0 (es) 1985-09-16
ATE15899T1 (de) 1985-10-15
IE53731B1 (en) 1989-02-01
PH17975A (en) 1985-02-22
CA1305139C (en) 1992-07-14
ES529383A0 (es) 1986-05-16
RO87387A (ro) 1985-08-31
DK150304C (da) 1988-01-04
ES8500276A1 (es) 1984-11-01
FI73682B (fi) 1987-07-31
RO84860A (ro) 1984-09-29
HK67088A (en) 1988-09-02
HU186514B (en) 1985-08-28
DK227782A (da) 1982-11-22
BR8202931A (pt) 1983-05-03
NO821676L (no) 1982-11-22
IN156469B (da) 1985-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK149001B (da) 9-substituerede n2-acylguaniner eller syreadditionssalte eller uorganiske metalsalte deraf
AU695032B2 (en) Purine and guanine compounds as inhibitors of PNP
NO161372B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guaninderivater.
MXPA97002488A (en) Compounds of purine and guanine as inhibitors of
US4423050A (en) 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
FI74006C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antivirala substituerade 9(1-0- eller 3-0-monosubstituerad- eller 1,3-di-0-substituerad propoximetyl)guaniiner.
US4027025A (en) 8-Azapurine derivatives
US4603219A (en) 1,3-dibenzyloxy-2-acetoxymethoxypropane, intermediate for 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine
AU644414B2 (en) Substituted purines, processes for their preparation and their use as antiviral agents
GB1569393A (en) Purine derivates
US4507305A (en) 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
NO833526L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av guanidinderivater med anti-virus-virkning
SI8211067A8 (sl) Postopek za pripravo 9-{1,3-dihidroksi-2-propoksi-metil) gvanina

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired