JPH0529399B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【0001】 本発明は抗ウイルス薬として有効な９
−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチ
ル）グアニンの合成中間体及びこれらの化合物の
製造方法に関する。

【0002】 ウイルス感染は蔓延しており、広範な
症状を生ずる。ある種のウイルス感染は身体の防
衛機構によつて容易に克服されるけれども、その
他のものは永久的な損傷、例えば失明及び死亡に
さえつながる比較的重大な性質のものである。重
大な感染を生起させるそのような一族はヘルペス
ウイルス群である。

【0003】 ウイルス感染を処置するのに現在用い
られる医薬品は多くの場合有効でなく、又有効で
あつても重大な副作用及び／又は毒性を生ずるよ
うな大量の投与及び／又は継続的な投与を必要と
する。従つて、現在入手しうる医薬品よりも少い
投与量で効果があり、このようにして起りうる副
作用と毒性の機会を減少させる有効な抗ウイルス
薬が必要である。

【0004】 一般式

【0005】

【化４】

【化】

【0006】 ［式中、Ｘは硫黄又は酸素であり、
R¹は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、
アジド、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキル
アミノ又はジアルキルアミノであり；R²は水素、
ハロゲン、アルキルチオ、アシルアミノ、アミノ
又はアジドであり；R³は水素、直鎖又は分枝鎖
アルキル又は環式アルキル、ヒドロキシアルキ
ル、ベンジルオキシアルキル又はフエニルであ
り；R⁴は水素、ヒドロキシ又はアルキルであ
り；R⁵は水素、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、
ヒドロキシアルキル、ベンジルオキシ、ベンゾイ
ルオキシ、ベンゾイルオキシメチル、スルフアモ
イルオキシ、ホスフエート、カルボキシプロピオ
ニルオキシ、１〜８個の炭素原子を有する直鎖ア
シルオキシ又は環式アシルオキシ例えば、アセト
キシ又は式NHCO−Ｚ（但し、Ｚは１個又は２個
以上のスルホニル、アミノ、カルバモイル又はハ
ロゲンによつて任意に置換されたアルキル、アリ
ール又はアラルキルである）の置換カルバモイル
基であり、R⁶は水素又はアルキルである。但し、
Ｘが酸素であり、R²，R³，R⁴及びR⁶が水素の場
合にはR¹はアミノ又はエチルアミノではなく、
この場合R⁵は水素又はヒドロキシである］で表
わされる化合物又はそれらの塩を米国特許第
4199574号が開示している。

【0007】 上記式によつて示される化合物のクラ
ス及びそれらの医薬上許容しうる酸付加塩は抗ウ
イルス活性を示すと記憶されている。
Tertrahedron Letters，21巻 327頁〜330頁
（1980年）も参照されたい。

【0008】 驚くべきことに、化合物９−（１，３
−ジヒロキシ−２−プロポキシメチル）−グアニ
ン及びその塩は特に活性な抗ウイルス薬であるこ
とが発見された。実施例５に詳細に示されるよう
な抗ウイルステストに於いて、この化合物を米国
特許第4199574号に開示された構造的に最も類似
する化合物と比較すると、この化合物の選択的活
性は際立つている。

【0009】 本発明は、上記化合物の合成中間体と
して有用な式

【0010】

【化５】

【化】

【0011】 ［式中、Ｒはアシル基R″CO（但し、
R″は１〜10個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖の炭
化水素鎖である）である］の化合物又はこれらの
塩を提供する。

【0012】 さらに本発明は、 ａ 式

【0013】

【化６】

【化】

【0014】 ［式中、Ｒは上に定義したと同じであ
り、R′は１個又は２個のアルコキシ基、又は１
個又は２個の低級アルキル基（但し、アルキルは
１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭
化水素鎖として定義される）で任意に置換された
ベンジル等の保護基である］の化合物と脱アラル
キル化する；又は ｂ 式（）の化合物とルイス酸とを反応させ
る；又は ｃ 式（）の化合物と酢酸とを反応させる；又
は ｄ 式（）の化合物をその塩に転化する；又は ｅ 上記塩を式（）で示される相当する遊離の
化合物に転化する ことから成る式（）で表わされる化合物及びこ
れらの塩の製造方法をも提供する。

【0015】 式（）（但し、Ｒは上で定義した如
きアシル基である）で示されるこれらの化合物は
式（）

【0016】

【化７】

【化】

【0017】 で示される化合物の合成中間体として
有用である。すなわち、式（）の化合物を脱ア
シル化することにより式（）の化合物が得られ
る。式（）の化合物の製造方法の詳細について
は、後記する。

【0018】 反対に指示されない場合には、明細書
及び特許請求の範囲に用いられる場合に、下記用
語は指摘された意味を表わす。

【0019】 “医薬上許容しうる塩”とは生物学上
の有効性と生物学上又はその他の点で望ましい遊
離化合物特性とを有するこれらの塩を指称する。
これらの塩は酸付加塩又は無機金属塩好ましくは
アルカリ土類金属塩のいずれかであり得る。塩形
成に適する酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、
燐酸等の無機酸、及びトリフルオロ酢酸、メタン
スルホン酸、エタンスルスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸等の有機酸である。塩形成に適する
塩基は有機塩基、銅の塩基又は銀の塩基等の無機
金属塩及び水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリ金属水酸化物である。

【0020】 上記式（）の化合物及びこれらの医
薬上許容しうる塩は、グアニン核の９位が１，３
−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル基で置換
されている点に特徴がある。

【0021】 式（）の化合物及びそれらの医薬上
許容しうる塩は、動物、特に哺乳動物（人間以外
の動物又は人間）、魚の如き冷血動物及び鳥、最
も特定的には人間に投与した場合に、強い抗ウイ
ルス活性を示す。例えば、この化合物はヘルペス
シンプレツクスウイルス及び（Herpes
Simplex virus and ）及びサイトメガ
ロウイルス、エプスタインバーウイルス及びヴア
ラセラゾウスタウイルス（varicella Zoster
virus）等の関連ウイルスに対して優れた活性を
示す。

【0022】 抗ウイルス用に適する式（）の化合
物を含有する鳥獣用及び人間用の医薬組成物は当
該分野で周知の方法で調製され且つ当該分野で周
知の賦形剤を含みうる。そのような方法及び成分
に関する一般に認められた概説はE.W.Martinに
よるRemington′s Pharmaceutical Sciences
（Mark Publ.社出版、15版、1975年）である。

【0023】 式（）の化合物からなる医薬組成物
は他の抗ウイルス活性物質をも含みうる。通常、
医薬組成物は0.1〜90重量％の活性物質を含みう
る。

【0024】 式（）の化合物は、製剤が内部ウイ
ルス感染の処置に用いられるか又は外部ウイルス
感染を処置するのに用いられるかどうかに応じ
て、非経口的（例えば、静脈注射、腹腔内注射又
は筋肉内注射によつて）、経口的、局所的又は経
腸的に投与しうる。

【0025】 内部感染に対しては、遊離塩基として
計算して約0.1〜300mg／Kg、好ましくは哺乳動物
体重１Kg当り1.0〜30mgの薬量レベルで、組成物
を経口的又は非経口的に投与し、又単位用量当り
１〜250mgの量で一日に１回〜４回投与する用法
で人に用いてもよい。経口投与に対しては、微粉
末又は顆粒剤又は賦形剤、分散剤及び／又は界面
活性剤を含有してもよく、又頓服水剤、水又はシ
ロツプ中に入れられてもよく；乾燥状態または非
水溶液又は懸濁液の状態でカプセル又は袋
（Sachets）に入れられてもよく、この場合懸濁
化剤を含みうる；錠剤の状態で提供されてもよ
く、この場合結合剤及び滑沢剤を包含しうる；又
は水もしくはシロツプ中の懸濁液の状態で提供さ
れてもよい。望ましい場合又は必要な場合には、
着香料、保存剤、懸濁化剤、濃縮剤又は乳化剤を
含んでいてもよい。錠剤と顆粒が好ましく、これ
らを被覆してもよい。

【0026】 非経口投与に対してもしくは眼の感染
に対する滴剤としての投与に対しては、式（）
の化合物を約0.1〜10％、より好ましくは約0.1〜
７％の濃度で水溶液の状態で提供しうる。この溶
液は酸化防止剤、緩衝剤等を包含しうる。

【0027】 眼の感染又は外部組織、例えば口及び
皮膚の感染に対する代替のものとしては、上記の
組成物を軟膏剤、クリーム、噴霧剤又は散剤とし
て、好ましくは軟膏剤又はクリームとして局部的
に患者の身体の感染部位に適用するのが好まし
い。式（）の化合物は例えば可溶性軟膏基剤と
共に軟膏剤の状態で提供され得、又例えば約0.01
〜10％、好ましくは0.1〜７％、最も好ましくは
約0.5重量／容量％の濃度で水クリーム基剤中の
オイルと共にクリームの状態で提供してもよい。
更にヘルペス性の角膜炎等の眼のウイルス感染は
米国特許第4217898号に記載されているような持
続放出型放出薬物供給システム（sustained
release drug delivery system）を用いることに
より治療しうる。

【0028】 上記組成物は人間以外の哺乳動物、鳥
例えばニワトリ及びシチメンチヨウ、及び魚等の
冷血動物を治療する場合にも有効である。式
（）の化合物を含有する溶液中に未孵化卵の浸
漬、式（）の化合物を含有する組成物の鳥への
注射、又は式（）の化合物の飼料又は飲料水へ
の添加等の獣医の分野で周知の方法を用いて、式
（）の化合物によりニユーカツスル病、マレツ
ク病等の鳥類のウイルス疾患が予防され及び／又
は治療される。

【0029】 プール、水槽又はホールデイングタン
クの水に直接式（）の化合物を添加するか、又
は式（）の化合物を飼料中に混合することによ
つて、ヘルペス類似のウイルス例えばチヤンネル
キヤツトフイツシユウイルス（CCV）、ヘルペス
−ウイルスサロモネス（herpes−virus
salomones），ナーカウイルス（Nerka virus）
等のウイルス感染について、プール、水槽又はホ
ールデイングタンク等の狭い領域に棲息する魚を
治療してもよい。

【0030】 本文中に開示される式（）の化合物
及びその組成物の投与の正確な規制は、治療され
る検体についての必要性、治療の種類及び勿論担
当医の判断に必然的に依存する。

【0031】 式（）の化合物は下記反応式によつ
て製造されうる；

【0032】

【化８】

【化】

【化】

【化】

【0033】

【化９】

【化】

【化】

【化】

【0034】 ［式中、Ｒはアシル基R″CO（但し、
R″は１〜10個の炭素原子を有する直鎖又は分枝
鎖の炭化水素鎖である）として定義され、R′は
１個又は２個のアルコキシ基（但し、アルキルは
１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭
化水素鎖である）、好ましくはメトキシ基、又は
低級アルキル基（但し、アルキルは本文中で定義
したと同じである）、好ましくはメチル基で任意
に置換されたベンジル等の保護基として定義され
る。］ 式（）の化合物は、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミ
ド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中の上述の如
き任意に置換されたベンジルアルコールのアルカ
リ金属塩、好ましくはナトリウム塩の溶液に、約
０〜100℃、好ましくは約15〜40℃の温度でエピ
クロロヒドリン（）を滴下添加することによつ
て製造される。この反応混合物を約０〜100℃、
好ましくは約20〜50℃の温度で約10〜24時間、好
ましく約12〜18時間攪拌する。

【0035】 約０〜25℃の温度、好ましくは約０℃
の温度に冷却されたジクロロエタン、クロロホル
ム、ジクロロメタン、１，１，２−トリクロロエ
タン等の塩素化炭化水素溶媒中に溶解した式
（）の化合物とパラホルムアルデヒドの溶液中
に乾燥塩化水素ガスを細かい気泡として通過させ
ることによつて、式（）の化合物をクロロメチ
ル化して式（）の化合物にする。パラホルムア
ルデヒドが溶解するまで、30分〜３時間、好まし
くは１〜２時間に亘つて塩化水素ガスを加える。
この溶液を約０〜10℃の温度に約12〜48時間、好
ましくは約０〜５℃に約16〜24時間保持する。

【0036】 酢酸ナトリウム等のアルカリ金属酢酸
塩と、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホ
ルアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、
ジオキサン等の溶媒中に溶解した式（）の化合
物とを約０〜45℃、好ましくは約０℃〜25℃の温
度で反応させることにより式（）の化合物を製
造する。この溶液を約10℃〜約30℃の温度、好ま
しくは約15℃〜25℃の温度で、約５時間〜約24時
間、好ましくは約10時間〜約18時間攪拌する。

【0037】 グアニン（）を、酢酸無水物、酪酸
無水物、吉草酸無水物、カプリル酸無水物、好ま
しくは酢酸無水物等の２〜20個の炭素原子を有す
るカルボン酸無水物と共に、溶媒なしで、還流温
度に約10〜24時間、好ましくは約12〜18時間加熱
することによつて式（）の化合物を製造する。

【0038】 ビス（ｐ−ニトロフエニル）ホスフエ
ート、トルエンスルホン酸、メチルホスホン酸又
はジクロロ酢酸、好ましくはビス（ｐ−ニトロフ
エニル）ホスフエート等の酸の接触量存在下、溶
媒なし又はジオキサン、スルホラン等の溶媒中で
約75℃〜200℃の温度、好ましくは約110℃〜180
℃で式（）のN²，９−ジアシルグアニンを式
（）の化合物と反応させて式（）の化合物を
形成させる。この反応は式（）の化合物１モル
に対して式（）の化合物0.8〜1.2モルを用いて
通常行われる。

【0039】 数種の方法、即ちルイス酸による接触
水酸化反応又はアセトリシス等の方法の一つによ
り、先ずベンジル保護基（R′）を式（）の化
合物から取り除いて式（）の化合物を形成する
ことができる。

【0040】 接触水素化は通常炭素等のキヤリア上
のパラジウム、白金、ロジウム又はニツケル等の
水素化触媒の存在下及び式（）の化合物に不活
性な溶媒の存在下で行われる。溶液に15〜200psi
の圧力、好ましくは30〜80psiの圧力で水素を添
加する。反応温度は通常０〜50℃の範囲である。
好ましい条件下では、水性低級アルキルアルコー
ル（但し、アルキルは１〜10個の炭素原子を有す
る直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖として定義され
る）、好ましくは水性メタノール等の溶媒中に溶
解した式（）の化合物の溶液に炭素上のパラジ
ウムがスラリーの状態で加えられる。

【0041】 それ自体公知の方法で保護基Ｒを除去
することによつて化合物（）を脱アシル化して
式（）の化合物を製造することができる。この
除去は加溶媒分解条件下で行つてもく、これによ
つて適当な溶媒がグアニン環システムの２位に於
けるアミノ官能基を回復させる。そのような溶媒
は水又は１〜４個の炭素原子を有する低級アルカ
ノールを包含する。加溶媒分解は酸性又は塩基性
条件で行うことができる。反応温度は通常０〜50
℃、好ましくは10〜30℃の範囲で選択される。15
〜25℃の範囲が最も好ましい。塩基性加溶媒分解
が好ましい。適切な塩基はアルカリ水酸化物、ア
ルカリ炭素塩又はアンモニアを包含する。好まし
い溶媒は低級アルカノール、特にメタノールであ
る。好ましい条件下では、式（）の化合物の溶
液と塩基を、約10〜30℃の温度、好ましくは約15
〜25℃の温度で約１〜36時間、好ましくは約10〜
24時間攪拌する。

【0042】 式（）の化合物と上で定義した適当
な塩基又は酸とを反応させることにより、化合物
（）の医薬上許容しうる塩を製造しうる。０〜
50℃の温度で適当な不活性溶媒中の式（）の化
合物に化学量論的にほぼ当量の塩基又は酸を加え
るようにして溶媒中でこの変換を行つてもよい。

【0043】 同様にして、０〜50℃の温度の溶媒中
で、酸付加塩に化学量論的に当量の塩基を加える
ことにより、又は式（）の化合物と塩基とから
なる塩に化学量論的に当量の酸を加えることによ
り式（）の化合物の塩から式（）の化合物を
遊離させることができる。

【0044】 更に、例えば通常の複塩分解によつて
式（）の化合物の塩を式（）の化合物の医薬
的に許容しうる塩に変換することができ、これに
より出発塩の陰イオン又は陽イオンが医薬上許容
しうる陰イオン又は陽イオンで置換される。通
常、塩の複分解は、０〜50℃の複分解温度では比
較的溶解し易い塩から比較的溶解しにくい塩が造
られるという事実を利用する。

【0045】

【実施例】 当該分野の専門家が本発明を更に明
瞭に理解し且つ実施することができるように、以
下に詳細に説明する。下記の説明は本発明の範囲
に対する限定として考えられるべきでなく、単に
本発明の説明及び本発明の代表例として諒解され
たい。

【0046】 製造：1.3−ジ−Ｏ−ベンジルグリセロールの
製造 水素化ナトリウム［100ｇ（鉱油中の50％分散
液）、2.08モル］を11のヘキサンで２回洗浄し、
次に窒素下で乾燥した。乾燥ジメチルホルムアミ
ド（1.51）を加えた。次に、50℃未満の温度を保
持するような速度でベンジルアルコール（400ml）
を添加した。添加に３時間を要した。次に40℃未
満の温度を保持するために、氷で冷却しながらエ
ピクロロヒドリン（92.5ｇ、１モル）を0.5時間
に亘つて滴下添加した。この溶液を21℃で16時間
攪拌し、次いで50℃で2.5時間攪拌した。減圧で
蒸発させることによりジメチルホルムアミドを除
去した。油状残留物を2.51ジエチルエーテル中に
溶解した。有機溶液を、水21、２％塩酸21、１％
重炭酸ソーダ21、及びブライン11で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濃縮して褐色油を得た。
蒸留により１，３−ジ−Ｏ−ベンジルグルセロー
ル（B.p.170〜180℃／１トール）147.8ｇを得た。

【0047】 製造：１，３−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ク
ロロメチルグルセロールの製造 製造から得た１，３−Ｏ−ベンジルグルセロー
ル（15ｇ、55ミリモル）とパラアルデヒド（3.3
ｇ、110ミリモル）の１，２−ジクロロエタン175
ml溶液に０℃で乾燥塩化水素ガスを細かい気泡と
して1.5時間通過させた。次にこの溶液を栓付フ
ラスコ中に４℃で21時間貯蔵した。次に、この溶
液を21℃に温めながら硫酸マグネシウム上で乾燥
し、次いで濾過し、濃縮して１，３−ジ−Ｏ−ベ
ンジル−２−Ｏ−クロロメチルグリセロール17.5
ｇを得た。

【0048】 製造：２−Ｏ−アセトキシメチル−１，３−ジ
−Ｏ−ベンジルグリセロールの製造 製造から得た１，３−ジ−Ｏ−ベンジル−２−
Ｏ−クロロメチルグリセロール（17.5ｇ、55ミリ
モル）のジメチルホルムアミド400ml溶液（０℃
で乾燥筒つき）に酢酸ナトリウム（６ｇ）を加え
た。次にこの溶液を21℃に温め、15時間電磁攪拌
した。減圧で蒸発させることにより溶媒を除去
し、油状残留物をジエチルエーテル１ポンドに溶
解した。このエーテル溶液を水750mlで１回、水
250mlで２回、及びブライン250mlで１回洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮してオイルとし
て２−Ｏ−アセトキシメチル−１，３−ジ−Ｏ−
ベンジルグリセロール19ｇを得た。

【0049】 製造：N²，９−ジアセチルグアニンの製造 グアニン（20ｇ、0.132モル）を酢酸無水物300ml
と組み合わせて、この混合物を還流温度で16時間
加熱した。混合物を冷却し、減圧で蒸発させるこ
とにより過剰の酢酸無水物を除去した。残留物を
ジメチルスルホキシドから再結晶させて、N²，
９−ジアセチルグアニン25.6ｇを得た。

【0050】 実施例 １ Ａ N²−アセチル−９−（１，３−ジベンジルオ
キシ−２−プロポキシメチル）グアニンの製造 製造から得たN²，９−ジアセチルグアニン
（15.61ｇ、66ミリモル）、製造から得た２−Ｏ
−アセトキシメチル−１，３−ジ−Ｏ−ベンジル
グリセロール、及びビス（ｐ−ニトロフエニル）
ホスフエート（0.5ｇ）をジエチルエーテル150ml
と共に攪拌した。蒸発により溶媒を除去し、残留
物を窒素気流下175℃の油浴中で1.5時間加熱し
た。カラムクロマトグラフイーで１：９メタノー
ル／塩化メチレンを用いて溶出し、その後酢酸エ
チルから再結晶して、m.p.145〜146℃のN²−ア
セチル−９−（１，３−ジベンジルオキシ−２−
プロポキシメチル）グアニン4.76ｇを得た。

【0051】 Ｂ N²−アセチル−９−（１，３−ジヒドロキシ
−２−プロポキシメチル）グアニンの製造 メタノール150mlと水40ml中のN²−アセチル−９
−（１，３−ジベンジルオキシ−２−プロポキシ
メチル）グアニン（4.62ｇ、9.67ミリモル）の溶
液に、炭素上の20％水酸化パラジウムを水10ml中
のスラリーとして添加した。60psiの水素圧の
parr水素添加器上で混合物を38時間接触させて水
素化し、次にセライトを介して濾過し、濃縮して
白色固体を得た。メタノール／酢酸エチルから再
結晶化することにより、m.p.205〜208℃のN²−
アセチル−９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プ
ロポキシメチル）グアニン1.4ｇを得た。メタノ
ール150mlと水50ml中の炭素上の10％パラジウム
を用い、60psiで母液を更に47時間還元した。N²
−アセチル−９−（１，３−ジヒドロキシ−２−
プロポキシメチル）グアニンの全収量は2.11ｇで
あつた。

【0052】 Ｃ ９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキ
シメチル）グアニンの製造 N²−アセチル−９−（１，３−ジヒドロキシ−２
−プロポキシメチル）グアニン（721.9mg、2.4ミ
リモル）をメタノール性アンモニア溶液（０℃で
アンモニアを飽和したメタノール）50mlと共に21
℃で17時間攪拌した。この溶液を濃縮して白色固
体とし、この残留物をメタノールから再結晶して
９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメ
チル）グアニン（m.p.250℃）582.3mgを得た。

【0053】 参考例１ １モル当量の水素化ナトリウムを含有
する水溶液に９−（１，３−ジヒドロキシ−２−
プロポキシメチル）グアニンを溶解した。次にこ
の溶液を凍結乾燥して、９−（１，３−ジヒドロ
キシ−２−プロポキシメチル）グアニンナトリウ
ム塩を白色粉末として得た。

【0054】 参考例２ 最少量の水の中に９−（１，３−ジヒ
ドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニンのナ
トリウム塩を溶解し、希塩酸を添加してpHを７
に調整した。９−（１，３−ジヒドロキシ−２−
プロポキシメチル）グアニン（m.p.250℃）が溶
液から晶出した。

【0055】 参考例３ 下記例により、式（）の活性化合物
を含有する代表的な医薬製剤の調製を説明する。

【0056】 Ａ 局所処方 活性化合物 0.2〜２ｇ スパン60 ２ｇ ツイン60 ２ｇ 鉱油 ５ｇ ペトロラタム 10ｇ メチルパラベン 0.15ｇ プロピルパラベン 0.05ｇ BHA（ブチル化ヒドロキシアニソール）
0.01ｇ 水（qs） 100ml 水を除いて、上記成分のすべてを一緒にし、攪拌
しながら60℃に加熱する。次にクリーム製剤100
ｇを得るために、激しく攪拌しながら60℃の充分
な量の水を加え、次いで室温に冷却する。

【0057】 下記処方は腹腔内（I.P.）注射および
筋肉内（I.M.）注射に有効である。

【0058】 Ｂ I.P.及びI.M.処方 活性化合物 0.5ｇ プロピレングリコール 20ｇ ポリエチレングリコール 20ｇ ツイン80 １ｇ 0.9％食塩溶液（qs） 100ml 活性化合物をプロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール400及びツイン80中に溶解する。次
に、攪拌しながら充分な量の0.9％食塩溶液を加
えてI.P.溶液又はI.M.溶液100mlを得、0.2ミクロ
ンメンブランフイルターを介して濾過し、無菌状
態のもとで充填する。

【0059】 下記処方は静脈内（I.V.）注射に有用
である。

【0060】 Ｃ I.V.処方 活性化合物 0.5ｇ 0.9％食塩溶液（qs） 100ｇ 攪拌しながら0.9％食塩溶液100mlに活性化合物を
加えてI.V.溶液100mlを得、0.2ミクロンメンブラ
ンフイルターを介して濾過し、無菌状態のもとで
充填する。

【0061】 Ｄ 錠剤処方 重量部 活性化合物 200 ステアリン酸マグネシウム ３ 澱 粉 30 ラクトース 116 PVP（ポリビニルピロリドン） ３ 上記成分を一緒にし、溶媒としてメタノールを用
いて粒状にする。次にこの製剤を乾燥し、適切な
錠剤機を用いて（活性化合物200mgを含有する）
錠剤に成形する。

【0062】 参考例４ 下記のテスト手順によつて式（）の
化合物の格別な抗ウイルス活性を説明する。

【0063】 感染用のヘルペスシンプレツクスウイ
ルス２菌株Ｇ（Herpes simplex virus ２ strain
Ｇ）をHE_p−２細胞培養で調製した。ウイルスを
１時間吸着させ、細胞上に新鮮な培地を置き、す
べての細胞が感染するまで35℃でウイルスを培養
した。細胞懸濁液を−70℃で凍結させ、解凍して
遠心分離にかけ細胞破片を除去した。上澄液を分
取して、使用するまで凍結して貯蔵した。上澄液
を10^6.7倍希釈することによりHE_p−２細胞の50％
細胞培養感染価（CCID₅₀）を得、10^3.7倍希釈に
よりハツカネズミの50％致死ウイルス投与量
（LC₅₀）を得た。

【0064】 10LC₅₀／ハツカネズミのウイルスを
含有するEMEM20mlを用いて、スイスウエブス
タ系メスハツカネズミ20匹の群を腹腔内経路によ
り攻撃した。10LD₅₀ウイルス投与量よりも10^0.5
多いウイルス又は10^0.5少ないウイルスで攻撃した
ハツカネズミを、モデルが適切に作用していたこ
とを確かめるための毒性対照として使用した。

【0065】 ウイルスによる攻撃後６時間でテスト
化合物による治療を開始した。20匹の群に分けら
れたハツカネズミは食塩水中の化合物を５mg／
Kg、10mg／Kg及び20mg／Kgの割合で皮下注射され
た。20匹のハツカネズミからなる一群は対照群と
して用いられ、食塩水を皮下注射した。ウイルス
による攻撃後24、48、72及び96時間に治療を繰返
した。

【0066】 テスト化合物は式（）の化合物及
び、式（）の化合物の構成部分と構造的に類似
性を有する米国特許第4199574号に開示された３
種の化合物であつた。

【0067】 ■■■ 亀の甲 ［0099］ ■■■ 上記結果に於いて、式（）の化合物を投与され
た生存動物数と先行技術による３種の化合物を投
与された生存動物数とを比較すると、式（）の
化合物の著しく優れた抗ウイルス活性が明瞭に証
明される。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 【化】 ［式中、Ｒはアシル基R″CO（但し、R″は１〜10
   個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素
   鎖である）である］の化合物及びこれらの塩。
2. 【請求項２】 式 【化２】 【化】 ［式中、Ｒはアシル基R″CO（但し、R″は１〜10
   個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素
   鎖である）である］の化合物及びこれらの塩の製
   造方法であつて、 ａ 式 【化３】 【化】 ［式中、Ｒは上に定義したと同じであり、R′は
   １個又は２個のアルコキシ基、又は低級アルキル
   基（但し、アルキルは１〜４個の炭素原子を有す
   る直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖として定義され
   る）で任意に置換されたベンジル等の保護基であ
   る］の化合物を脱アラルキル化する；又は ｂ 式（）の化合物とルイス酸とを反応させ
   る；又は ｃ 式（）の化合物と酢酸とを反応させる；又
   は ｄ 式（）の化合物をその塩に転化する；又は ｅ 塩を式（）で示される相当する遊離の化合
   物に転化する ことから成る前記式（）の化合物及びこれらの
   塩の製造方法。