JPS61277686A - 新規なプリン誘導体およびその製造法ならびにその製剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、特にヘルペス族のウィルスに対して有用な抗
ウィルス活性を持つ新規な８−アミノ−プリン誘導体に
関する。

英国特許第１，５２３，８６５号には９−位にアクリル
側鎖を有する広範囲の群のプリン誘導体が記載されてい
る。これらのプリン誘導体は各種群のＤＮＡウィルスに
対して、特にヘルペスウィルス、例えば単純ヘルペス類
に対し１抗ウィルス活性を有することが見い出されてい
る。これらの誘導体のうちでも、９−（２−ヒドロキシ
エトキシメチル）グアニン〔別名アサイクロビア（ａｃ
ｙｃｘｏｖｉｒ　）として知られる〕は単純ヘルペスウ
ィルスに対して特に良好な活性を有することが見い出さ
れている。

例えば９−位に２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル
エトキシメチル基を有するアサイクロビアの同族体を含
めて、９−位に非環式側鎖を有する他のプリン誘導体が
英国特許第２．１０４，０７０Ａ号に記載されている。

本発明者は８−位に窒素含有基を有し、かつ９−位に非
環式側鎖を有する一群のプリン誘導体には後記のある種
のウィルス類に対して良好な抗ウィルス活性があること
を発見した。

従って、本発明によれば一般式（Ｉ） 〔式中、ＡはゝＮ基または’　Ｃ−ＮＨ２基を表わし、
１１は水素原子か、ハロゲン（例えば塩素または臭素）
原子か、ヒドロキシ基か、またはアミン基を表わし、Ｂ
２は水素原子またはＣニー、アルキル（例えばメチル）
基を表わし、Ｘは酸素基［崖硫黄基を表わし、そしてｍ
およびｎはｍ　＋　ｎ　＝　ｉであるという条件でそれ
ぞれ０または１である。〕 を有する化合物、ならびにその生理的に許容し得る塩お
よびエステルが提供される。

従ってまた本発明は式（Ｉ）の二次群の化合物、すなわ
ち式（ＩＡ）（Ａは５Ｎ基を表わす）および式（ＩＢ）
（ＡはタＣ−ＮＨ２基を表わす）の化合物、ならびにそ
れらの生理的に許容し得る塩およびエステルを包含する
。

治療に好適に用いることができる式（Ｉ）の化合物の塩
には、有機酸、例えば乳酸、酢酸、リンが酸ま九はｐ−
トルエンスルホン酸の生理的に許容し得る塩、ならびに
鉱酸、例えば塩酸または硫酸の生理的に許容し得る塩が
ある。また、Ｂｌがヒドロキシ基である場合の生理的に
許容し得る塩には、生理的に許容し得るアルカリ金属塩
、例えばナトリウム塩およびカリウム塩、ならびにテト
ラアルキルアンモニウム塩類を含めてアンモニウム塩が
アル。

治療に好適に鷹用することができる式（Ｉ）の化合物の
エステルには、式（Ｉ）の化合物の９−位の側鎖の１端
または両末端位置にホルミルオキシエステル基もしくは
Ｃ１−０６（例えばｃｌ−ｅ＞アルカノイルオキシ（例
えばアセトキシまたはプロピオニルオキシ）エステル基
、任意に置換されたアラルカッイルオキシ（例えばフェ
ニル−アセトキシのようなフェニル−Ｃ１−４フルカツ
イルオキシ）エステル基、任意に置換されたアロイルオ
キシ（例えばベンゾイルオキシまたはナフトイルオキシ
）エステル基またはホス７エートエステル基を有するも
のがある。上記のアラルカッイルオキシエステル基およ
びアロイルオキシエステル基は、例えば１個もしくは２
個以上のハロゲン（例えば、塩素または臭素）原子、ア
ミノ基、ニトリル基またはスルファミド基で置換されて
いてもよく、そしてこの基のアリール部分は６〜１０個
の炭素原子を含有しているの力侑利である１本発明のさ
らに他の特徴によれば、治療に使用するための、特に動
物、例えばヒトのような哺乳動物のウィルス性疾患の治
療または予防における使用のための式（１）の化合物な
らびにその生理的に許容し得る塩およびエステルが提供
される。

本発明はまた有効抗ウイルス量の式（Ｉ）の化合物また
はその生理的に許容し得る塩もしくはエステルを動物、
例えばヒトのような哺乳動物に投与することから成る動
物のウィルス性疾患を治療または予防する方法も提供す
る。

本発明はさらに、ウィルス性疾患の治療または予防のだ
めの薬剤の製造における式（１）の化合物またはその生
理的に許容し得る塩もしくはエステルの使用に関する。

式（１）の化合物ならびにその生理的に許容し得る塩お
よびエステルはＩ）ＮＡウィルス、特に単純ヘルペス類
、帯状ヘルペス水痘、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ　
）およびエゾステーンーバル（Ｅｐａｔθ１ｎＢａｒｒ
　：　ｇＢＶ　）ウィルスを含むヘルペス族、ならびに
Ｂ型肝炎のウィルスに対して特に効果的な活性を有する
。式ＣＩＡ）の化合物がｙおよびＥＢＶ感染症に対して
特に高活性を有し、そして中でも５−アミノ−３，６−
＋１．ヒドロ−３−［（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキ
シメチルエトキシ）メチル〕−７Ｈ−１，２，３−トリ
アゾーロ〔４，５−（１１ピリミジン−７−オンが特に
効力のある活性を有していることが見い出された。

式（ＩＢ）の化合物は単純ヘルペスに対して特に良好な
活性を有し、そして中でも８−アミノ−９−〔２−ヒド
ロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシメチルコグ
アニンが単純ヘルペスに対する特に扁いその活性につい
て特に好ましいことが見い出された。

式ＣＩ）の化合物ならびにその生理的に許容し得る塩お
よびエステル（以下においては集約的に活性成分と称す
る）は治療すべき状態に適切な任意のルートで投与する
ことができる。適当なルートとしては経口、直腸、鼻、
局所（頬および舌下を含む）、膣および腸管外（皮下、
筋肉内、静脈内、イントラダーマル、鞘内および硬膜外
を含む）のルートがある。好ましいルートは、例えば受
体動物の状態により変わシ得る。

本発明のさらに他の特徴によれば　Ｂｌが水素、ヒドロ
キシまたはアミノである式（Ｉ）の化合物の製造に有用
な化学中間体として使用するための　１１がハロゲンで
ある式（１１の化合物が提供される。

上記の利用分野および徴候のそれぞれについて、活性成
分（上記定義）の必要量は治療されるべき状態のひどさ
および受体動物の種類を含めて、多数の因子に応じて変
わるが、最終的には主治医または獣医の裁量にまかされ
る。一般的にはしかしながら、これらの利用分野および
徴候の各々について適当かつ効果的な重量は受体動物の
体重１ｋｇ当９０．１〜２５０■／日の範囲、好ましく
は体重１時当夛１〜１００１ｎ９／日の範囲、最も好ま
しくは体重１ｋｌ？当９５〜２０■／日の範囲であシ、
そして最適重量は体重１ｋ１９Ｍり約１０！ｖ／日であ
る。

（もし別に記載されなければ、活性成分の重量は全て式
（Ｉ）の親化合物として計算した量であり、従ってその
塩およびエステルについては、その重量の数字は比例し
て大きくなっている。）所望とされる重量は丸１日を通
して適切な間隔で投与される２サブ剤量、３サデ剤量、
４サシ剤量またはそれ以上のサブ重量（ｓｕｂ　−ｄｏ
ｓｅ）として与えるのが好ましい。これらのサブ重量は
、例えば単位投与形当シ１０〜１０００ｒ１１９、好ま
しくは２０〜５００雫、最も好ましくは１００〜４００
■の活性成分を含有する単位投与剤形で投与することが
できる。

活性成分はそれ単独で投与することも可能であるが、そ
れら活性成分を製剤処方物として与えるのが好ましい。

本発明の製剤処方物は、獣医用途ならびにヒト用途の両
者について、少なくとも１種の前記定義の活性成分と、
この活性成分と共に１種または２種以上の、その活性成
分に対して許容し得る担体および所望によって他の治療
成分を含む。担体は当該処方物の他の成分と相客または
相溶性であるという意味において“許容し得る”もので
なければならず、かっ受体動物に対して有害であっては
ならない。

製剤処方物には経口、直腸、鼻、局所（頬および舌下を
含む）、膣または腸管外（皮下、筋肉内、静脈内、イン
トラダーマル、靴内および硬膜外を含む）のルートから
の投与に適したものがある。

製剤処方物は単位投与剤形として与えるのが都合がよく
、そしてそれらは製剤の技術分野で周知の方法のいずれ
によっても製造することができる。

このような方法には活性成分を１種または２種以上の付
加成分を組成する担体と合わせる工程が含まれる。一般
に、製剤処方物は活性成分を液体担体もしくは微粉固体
担体と均一、かつ緊密に合わせ、次いで必要ならば生成
物を成形することによって製造される。

経口投与に適した本発明の製剤組成物は個別の単位剤形
、例えばそれぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル
、カシュ剤もしくは錠剤；粉末もしくは顆粒；水性液体
もしくは非水性液体中溶液もしくは懸濁液；または水中
油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョ
ンとして得ることができる。活性成分はまた巨丸剤、砥
削またはペースト剤として得ることもできる。

錠剤は任意に１種または２種以上の付加成分と共に圧縮
または鋳型することによって作ることができる。圧縮錠
剤は粉末または顆粒のような自由流動性の形態の、所望
によって結合剤、滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活
性剤または分散剤と混合された活性成分を適当な機械で
圧縮成形することによって作ることができる。鋳型錠剤
は不活性液体希釈剤で濡らした粉末化合物の混合物を適
当な機械で鋳型成形することによって作ることができる
。錠剤は所望によって被覆し、または刻み目を付けるこ
とができ、また活性成分の放出を遅くシ、または適切に
コントロールするように製剤することもできる。

眼または他の外部組織、例えば口お工び皮膚の感染に対
しては、製剤処方物は活性成分を、例えば０．０７５〜
２０％ｗ／ｗ　、好ましくは０．２１５％ｗ／Ｗ％最も
好ましくは０．５〜１０％Ｗ／Ｗの量で含有する局所用
軟膏またはクリームとして適用するのが好ましい。軟膏
に製剤する場合、活性成分はパラフィン系または水混和
性の軟膏基剤のいずれとも一緒に用いることができる。

また、活性成分は水中油型のクリーム基剤と一緒にクリ
ームに製剤することもできる。

所望によっては、クリーム基剤の水性相は、例えば少な
くとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち２個ま
たは３＠以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例
えはプロピレングリコール、ブタン１．３−ジオール、
マンニトール、ソルビトール、グリセロール、承りエチ
レングリコールおよびそれらの混合物を含んでいてもよ
い。局所用製剤処方物は皮膚または他の疾患域を通して
の活性成分の吸収または浸透を促進する化合物を含んで
いるのが望ましい。このような皮膚浸透促進剤の例にジ
メチルスルホキシドおよびその関連同族体がある。

本発明のエマルジョンの油性相は公知の方法で公知の成
分から構成することができる。この油性相は単に乳化剤
〔さもなければ、エマルジエント（θｍｕ１ｇｅｎｔ　
）として知られる〕〃、ら成っていてもよいが、少なく
とも１種の乳化剤と脂肪もしくは油、または脂肪と油と
両者との混合物から成っているのが望ましい。好ましく
は、親水性乳化剤が安定剤として作用する親油性乳化剤
と一緒に含められる。また、油と脂肪の双方を含めるの
も好ましい。単一もし７くは複数の乳化剤、またはその
乳化剤と単一もしくは複数の安定剤とでいわゆる乳化性
ワックスを構成し、そしてこのワックスと油および脂肪
とでクリーム処方物の油性分散相を形成するいわゆる乳
化性軟骨基剤を構成する。

本発明の製剤処方物において使用するのに適したエマル
ジエントおよび乳化安定剤にはツウイン（Ｔｗ８θｎ）
６０、スパン（５ｐａｎ　）　８０　、セトステアリル
アルコール、ミリスチルアルコール、クリセリルモノ−
ステアル−トおよびラウリル硫酸ナトリウムがある。

エマルジョン製剤処方物において使用される可能性のあ
るほとんどの油における活性化合物の溶解性は非常に低
いので、製剤組成物に対して適当な油または脂肪をどの
ようにして選択するかは所望とされる化粧性が得られる
かどうかに基ずく。

かくして、クリームは好ましくは、チューブまたは他の
容器から漏れないような適当な稠度を持つ、非グリース
状、非汚染性の洗浄可能の製品でなければならない。直
鎖状もしくは分枝鎚状の、モノ−もしくはジ塩基性アル
キルエステル、例えばジ−イソアジペート、インセチル
ステアレート、ヤシ油脂肪酸のプロピレングリコールジ
エステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエー
ト、イソゾロぎルパルミテート、ブチルステアレート、
２−エチルへキシルパルミテート、またはクロダモル（
ＣｒｏｄａｍＯｌ　）　ＣＡＰとして知られる分枝鎖状
エステルのブレンドが使用することができ、このうち最
後の３種が好ましいエステルである。これらは所望とさ
れる性質に応じ子単独または組み合せで用いることがで
きる。また、高融点の脂質、例えはホワイト・ソフト・
パラフィンおよび／または液体パラフィンまたは他の鉱
油も使用することができる。

眼に対する局所投与に適当な製剤処方物に、活性酸物を
適当な担体、特に活性成分用水性溶媒に溶解または懸濁
させた点眼剤もある。活性成分はそのような製剤処方物
に０．５〜２０　％　ｗ／ｗ　、有利にハ０．５〜１０
　％　Ｗ／Ｗ　、特に約１．５％ｖｉ／Ｗの濃度で存在
するのが好ましい。

口内の局所投与に適した製剤処方物には風味付は基剤、
通常はショ糖とアラビアゴムまたはトラガカントに加え
られた活性成分から成るロゼフジ；不活性基剤、例えば
ゼラチンとグリセリンまたはショ糖とアラビアゴムに加
えた活性成分から成る香錠：および適当な液体担体に加
えた活性成分から成る含漱剤がある。

直腸投与用製剤処方物は、例えばカカオ脂またはサリチ
レートから成る適当な基剤を有する座剤として得ること
ができる。

鼻投与に適した、担体が固体である製剤処方物には粒子
の大きさが、例えば２０〜５００ミクロンの粗大粉末が
あ夛、こｔは鼻呼吸をして、すなわち鼻に近づけて保持
したその粉末の容器から鼻腔の通路を通して急速に吸入
することによって投与される。例えば鼻用スプレーまた
は鼻用滴剤として投与するための、担体が液体である適
当な製剤処方物には活性成分の水溶液または油性溶液が
ある。

膣投与に適した製剤処方物は、活性成分に加えてこの技
術分野で適当であることが知られているような担体を含
有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペース
ト、フオームまたはスプレー処方物として得ることがで
きる。

腸管外投与、すなわち非経口投与に適した製剤処方物に
は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌系およびその製剤処方物
を意図する受体動物の血液と等張性とする溶質を含有し
ていてもよい水性および非水性の滅菌注射溶液；および
＠濁剤と増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性の
滅菌懸濁液がある。この製剤処方物は単位重量容器また
はマルチ重量容器、例えば密封したアンプルおよびバイ
アルとして得ることができ、また使用直前に滅菌した液
体担体、例えば注射液用の水を加えることを要するだけ
の凍結乾燥した［すなわち、リオフイライズした（　１
ｙｏｐｈ１１ｉｚｅａ　）　］状態で貯蔵することがで
きる。即席注射溶液および同懸濁液は前記した種類の滅
菌した粉末、顆粒および錠剤から調製することができる
。好ましい単位剤形徊剤処方物は前記した日量もしくは
単位サブ日量、またはその適切なフラクションの活性成
分を含有するものである。

ここで理解すべきは、本発明の製剤処方物は、以上にお
いて特に述べた成分に加えてさらに問題にしている製剤
処方物のタイプに関連があるこの技術分野で常用の他の
試剤を含み得ることで、例えば経口投与に適したものに
風味剤がある。

式（１）の化合物およびその生理的に許容し得る塩およ
びエステルは同様の構造を持つ化合物を製造する類似方
法、例えば英国特許第１，５２３．８６５号および同第
２．１０４．０７０号に記載される方法で常法のように
して製造することができる。

本発明のさらに他の特徴によれは、 （ａ）　　式（ＩＩ） １：１１ Ｉ（’　　　　　　　　　　　　　　　（ＣＨ２〕。

■ Ｈ 〔式中、Ｑは残基（ｌｅａＶｉｎｇｇｒｏｕｐ　）　ｆ
ｔ表わ呟Ｒ１，Ｒ２、ｍＸｎおよびＸは前記定義の通り
である。〕 の化合物を、残基Ｘをアミノ基で置換するように作用す
るアミン化剤と反応させて式（ＩＢ）の化合物を生成さ
せる； （１））　　式（１） 〔式中、Ｘ、Ｒ２、ｍおよびｎは前記定義の通りであシ
、ＷおよびＷｌはそれぞれ水素原子または封鎖基（ｂｌ
ｏｃｋｉｎｇｇｒｏｕｐ　）を表わし、Ｙは水素原子ま
たは封鎖基を表わし、モして２はは水素原子または式−
ＯＹもしくは−ＮＨＹ　（式中、Ｙは上記定義の通りで
ある）を表わす。ただしＷ、ＷｌおよびＹの少なくとも
１個は封鎖基を表わす。〕 の化合物の封鎖基を外して式（Ｉ）の化合物またはその
塩もしくはエステルを生成させる； （ＱＪ　　式（ｆｆ） Ｈ 〔式中、Ａ、Ｘ、Ｆ（２、ｍおよびΩは前記定義の通っ
であり、Ｍは水素原子か、ヒドロキシ基か、アミン基か
、またはそのような原子もしくは基に転化し得る原子も
しくは基を表わし、そしてＧはアミノ基に転化し得る原
子もしくは基を表わすが、Ｍが水素原子か、ヒドロキシ
基か、もしくはアミノ基以外のものであるときＧはアミ
ン基であるができる。） の化合物またはその塩もしくはエステル金穴（Ｉ）の化
合物またはその塩もしくはエステルに転化する；（ｄ）
　　式（■ ＢＩ ＨＯ （式中、Ａ、Ｒ１、Ｅ１２、ｍ、ｎおよびＸは前記定義
の通りである。） の化合物またはその墳もしくはエステルを還元する；ま
たは （θ）式（ＶＤ Ｉ （式中、ＡおよびＲ１は前記定義の通シであシ、そして
Ｔは残基または原子である、） の化合物を式（至） （式中、Ｘ、Ｆ１２、ｍおよびｎは前記定義の通シであ
シ、Ｒ３は封鎖基であり、そしてＡは残基または原子で
ある。） の化合物と反応させ； そして所望によって次の １）得られた生成物が塩基である場合、その塩基を生理
的に許容しうる酸付加塩に転化する；■）得られた生成
物が酸付加塩である場合、その塩を親の塩基に転化する
： Ｍｌ）　　得られた生成物が式（Ｉ）の化合物またはそ
塩である場合、その化合物または塩を生理的に許容し得
るエステルに転化する；および／またはｌｖ）　　得ら
れた生成物が式（Ｉ）の化合物のエステルである場合、
そのエステルを式（Ｉ）の鋭化合物、その生理的に許容
し得る塩またはその生理的に許容し得る異なるエステル
に転化する； 転化反応の１つまたは２つ以上を任意、所望の順序で行
うことを特徴とする前記式（Ｉｌの化合物ならびにその
生理的に許容し得る塩およびエステルの製造法が提供さ
れる。

方法ａ）において、残基はハロゲン原子、例えば臭素原
子であるのが都合がよく、またアミノ化剤はヒドラジン
またはアンモニアであるのが都合がよい。式Ｈの出発物
質は対応する８−位が未置換の化合物を常法で、例えば
８−位が臭素原子である前記出発物質を製造する場合は
臭素化で製造することができる。

方法ｂ）およびθ）において、封鎖基は、例えばＣ１−
４アルカノイル基（例ニアセチルまたはピバロイル基）
またはアロイル基（例：ベンゾイ／＋４）のようなアシ
ル基；アリールメチル基、例えばベンジル基；またはト
リー０１−４アルキルシリル基、例えばトリメチルシリ
ル基からその方法に適切となるように選ぶことができる
。アリールメチル封鎖基は、例えば水添分解法、例えば
ラネーニッケルもしくはパラジウム触媒の存在下におけ
る水素化にＬシ、または液体アンモニア中でのナトリウ
ムの使用により取シ外すことができる。アシル封鎖基は
、例えばメチルアミンもしくはトリエチルアミンのよう
なアミンを使用し、そして有利には水性媒体中で加水分
解することによって取シ外すことができる。トリアルキ
ルシリル封鎖基は例えば、加溶媒分解法、例えばアルコ
ール性アンモニアもしくは水性アンモニアによる加溶媒
分解法で、またはアルコーリシスで取シ外すことができ
る。

方法Ｃ）による式（５）の化合物の式（Ｉ）の化合物へ
の転化は各種の常用手段で達成することができる。

例えば、Ｇはアジド基であることができるが、そのアジ
ド基はパラジウムのような適当な触媒を用いて接触水素
化することによってアミノ基に還元することができる。

また、Ｇはハロゲン原子か、またはアルキルチオ基もし
くはアルキルスルホニル基を表わすことができるが、そ
れらの原子または基は、例えばアンモニアを使用するア
ミツリシスでアミン基に転化することができる。Ｍは７
１０ゲン原子、例えば塩素原子か、またはメルカプト基
もしくはチオ（Ｓ＝）基を表わすことができるが、これ
らの原子または基は常法で水素原子に転化することがで
きる。Ｍがチオ基を表わす場合、この転化反応はアミノ
基またはヒドロキシル基が所望によってアシル基で封鎖
された式（至）の化合物を用い、そして例えばアミノお
よび／またはヒドロキシ封鎖基を方法ｂ）に従って付随
的に取シ外す塩基性媒体中でラネーニッケル触媒を用い
て行うことができる。

これらの方法は他の常用の方法と共にディー・ジエー・
ブラウン（Ｄ、　Ｊ、　Ｂｒｏｗｎ　）編の融合ピリミ
ジン類、パート■、プリン類（ＦｕｓθｄＰｙｒｉｍｉ
ｄｉｎａｓ　、　Ｐａｒｔ　ｌ、Ｐｕｒｉｎｅｓ　）　
（１９７１年）〔ワイリー・インターサイエンス社（Ｗ
ｉｌｅｙ　−Ｉｎｔａｒａｃｉｅｎｃｅ　）　）に記載
されている。

方法ｄ）における式（Ｖ）の化合物の還元は例えば、適
当なアルデヒＰ還元剤、例えば水素化硼素ナトリウム、
水素化シアノ硼素ナトリウム、水素化硼素テトラエチル
アンモニウムまたはピリジン／ジポラン／テトラヒＰロ
アラン／トリフルオロ酢酸との反応で達成することがで
きる。

方法ｅ）において、式（ＶＤ中の基Ｔは例えば、水素原
子；アシル基、例えばアセチル基のようなＣニー４アル
カノイル基またはベンゾイル基のようなアロイル基：ま
たはトリメチルシリル基のようなトリーＣ□−。アルキ
ルシリル基を表わすことができる。式＠）の基Ａは例え
ば、ハロゲン原子（例えば、塩素）、またはアシル部分
が例えばアセチルのようなＣニー、アルカノイル基また
はベンゾイルのようなアロイル基であることができるア
シロキシ基を表わすことができる。反応は強極性溶媒、
例えばジメチルホルムアミｌ’ｔたはヘキサメチルホス
ホラミド中で、有利には塩基、例えばトリエチルアミン
または炭酸カリウムの存在下で都合よく行うことができ
る。別法として、式（Ｖｌｌと（■）の固化合物を触媒
量の強酸、例えば硫酸の存在下で加熱することによって
熱縮合させてもよい。

以上に記載の方法で用いる出発物質は常法で、例えば前
記英国特許第１．５２３，８６５号および同第２，１０
４．０７０号に記載される方法に従って製造することが
できる。

次の実施例は本発明を例証するものである。

２．４４９　（９，５７ｍＭ　）の９−［（２−ヒｒロ
キシー１−ヒドロキシメチルエトキシ）メチルコグアニ
ンの水２２０ｄ中懸濁液に２００１！Ｌｔの臭素水を室
温においてかきまぜながら滴下した。（臭素水け２０祷
の臭素と７５０−の水とをかきまぜ、１０分後に上澄液
をデカンテーションで除去して調製した。）１５Ｑｄの
臭素溶液の添加後、沈殿が生成し始めた。混合物を室温
で２時間以上かきまぜた。ＴＬ〔（３０％のＭ８０Ｈ−
ＣＨ２α２中シリカゲル）は出発物質が完全に転化した
ことを示した。

混合物を冷蔵庫中で６時間冷却し、濾過し、水洗し、乾
燥して標題化合物を３．ＤＩ得た。ＩＨ−’ＮＭＲスペ
クトルは満足すべきものであった。生成物４００Ｍ９部
を沸とう水から再結晶すると、満足すべき元素分析値（
ＣＨＮＢｒ　）を与える分析上純粋な生成物が３１６１
ｎ９得られた。

３０　ｑｂＭｅＯＨ−Ｈ２０中Ｃ１８逆相カラムにょる
ＨＰＬＣアッセーは初期沈殿物の純度は９９％であるこ
とを示した。収率は分析上純粋な無水の回収物質に対し
て７４％であった。

工と− ０．８７９　（２，６ｍＭ　）の８−ブロモ−９−［（
２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエトキシ）メチ
ルコグアニンと２５虹の水との混合物をスチームバス上
で溶液ができるまで加熱した。溶液に０．６１の９５チ
ヒドラジンを加え、その反応溶液をスチームバス上で１
８時間加熱した。澄明な溶液を真空蒸発させ、その残分
を水と一緒にすシつぶして０．７１．９の白色粉末を得
た。ＨＰＬ〔（３０％ＭａＯＨ−Ｈ２０中Ｃ１８逆相カ
ラムによるアッセーは、沈殿は大部分未反応の出発物質
であることを示し、一方母液には出発物質と生成物が含
まれていた。

両成分を再混合し、１１以上の９５％ヒドラジンと共に
１８時間還流させた。

茶色の（ｔｅａ　−ｃｏ’１ｏｕｒａｄ　）の沈殿を冷
却した反応混合物から濾別して０．６ｇのベージュ色の
固体を得た。後者を水から再結晶して０．３８１１の青
−灰色の沈殿を得た。母液は一夜放置しておいたら暗青
色に変った。

再結晶化した上記灰色固体に対するＨＰＬＣによるアツ
セーは少量の不純物が存在することを示した。この物質
を水および木炭から再結晶すると、標題化合物がｍｐ　
２５０℃以上のチャコールグレーの結晶として２１０■
（３０％）得られた。元素分析およびＩＨ−ＮＭＲスペ
クトルは目的の構造と一致していた。

１０．９（６５，８ｍＭ）の８−アずグアニン、７．′
２！ｉの（ＮＨ４）２８０４　（５４，５ｍＭ　）およ
び５００鯰のヘキサメチルジシラデンの混合物を１８時
間還流させた。この溶液を淡黄色の油になるまで真空中
で蒸発させ、これを約２００−の乾燥トルエンに溶解さ
せた。この溶液に２９　Ｆ　（７５ｍＭ　）の２−〇−
（ブロモメチル）−１，３−ビス−（０−ベンゾイル）
グリセロールを加え、その溶液を１８時間還流させた。

得られたＰ）１１の反応混合物にトリエチルアミンを滴
下して中和し、次いでほとんど乾固するまで真空蒸発さ
せた。この半固体の混合物に９５チエタノールを加える
と、微粉状の、はとんど純粋のアルキル化アゾグアニン
が２３＆（４９，５ｍＭ　）沈殿し、これを濾過、収集
した。

２．０ｇのアルキル化アデクアニンを過剰の４０チ水性
メチルアミン中で室温において２０分間かきまぜて脱ベ
ンゾイル化した。この反応混合物を半容積になるまで蒸
発させ、次いでベンゼンで２回抽出してＮ−メチルベン
ゾミドを除去した。Ｈ２Ｏ層をほとんど乾固するまで蒸
発させ、続いて生成物をシリカゲル上でのフラッシュ・
クロマトグラフィー（ｆｌａｓｈ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇ
ｒａｐｈｙ　）で３：１のＣＨ２Ｃｌ。：ＭａＯＨによ
シ溶離、精製すると、標題化合物がｍ−ｐ−２３３〜２
３４℃の、分析上純粋の白色生成物として０．８ｇ（３
，０ｍＭ　）　（全収率５６俤）得られた。

５．０＃（０，３３Ｍ）の８−アずグアニンの無水酢酸
４５０１中混合物を２時間還流させ、次いで室温で１８
時間かきまぜた。固体を濾別して標題化合物を得た。こ
の化合物は満足すべき元素分析値を有していた。

ｌ１ｌ）　　２．６９　（０，０１１Ｍ　）の１．５−
ジアセチル−８−アゾグアニン、５５＃（０，５１０Ｍ
）のエタンスルホン酸および５．５　ｇ（０，０２２Ｍ
　）のアセトキシメチル２．３−ジアセトキシ−１−プ
ロピルエーテル”の混合物を１５５°Ｃ１水アメぎレー
タ−の圧力下で１時間加熱した。この反応混合物ヲＣＨ
μ２に溶解し、そしてシリカゲルのカラムに吸着さぜた
。ＣＨ２Ｃｌ２　中２俤のメタノール２．８１にニジ溶
離すると、１．４１の第二の溶離剤の蒸発後に生成物が
得られた。この物質をカラムクロマトグラフィにニジ２
回以上精製し、各回共１：２の酢酸エチル／エーテルで
目的生成物を溶離したこの生成物を３０係メチルアミン
水溶液に溶解し、室温で２時間かきまぜた。溶剤をフラ
ッシュ蒸発で除去し、その残分をメタノールから再結晶
して標題化合物を得た。元素分析、Ｕ■およびＬＨ＋Ｎ
ＭＲは目的の構造と一致していた。

簀この化合物の合成法はヨーロッパ特許第００７４３０
６号に記載されている。

１３５ＷＬｔの水に溶解した２、５０　ｇ（９，８３ｍ
Ｍ）の２，６−ジアミツー９−（２−ヒドロキシ−１−
（ヒドロキシメチル）エトキシメチル−９Ｈ−プリンの
溶液に６０１の臭素水を１．５時間にわたって滴下した
。この溶液を室温で１．２５時間かきまぜ、次いで回転
蒸発器の上に３０分分間−て過剰の臭素を除去した。こ
の溶液を冷却し、その−を濃水酸化アンモニウムで８に
調整し、６℃で２日間貯蔵した。

冷却反応混合物から沈＆ｌ濾過して標題化合物をかすか
に黄色の粉末として得た。ｍ、ｐ、　２２５〜２２８°
〔（溶融する前に徐々に暗色化する）。

元素分析、ＵｖおよびＬＨ−Ｕ■スペクトルは目的の構
造と一致した。

１．１５３１！（３，４６ｍＭ）の２−ＣＣ２，６−ジ
アミツー８−プロモー９Ｈ−プリン−９−イル）メトキ
シ］−１，３−プロパンジオールと３００−のアンモニ
アのメタノール飽和溶液との混合物をパル・ボンベ（Ｐ
ａｒｒ　ｂｏｍｂ　）中で１２５°Ｃにおいて１８時間
加熱した。反応混合物をシリカゲル上でのフラッシュ・
クロマトグラフィーによ〕１０％から４０９６までの濃
度勾配を持つメタノール／ジクロロメタンで溶離して精
製すると、淡褐色の固体が得られた。この固体をアセト
ニトリ／メタノールから再結晶して標題化合物を淡褐色
粉末として得た。ｐ、ｍ、２０６〜２０８℃。

元素分析（ＵＶおよびＩＨ−ＮＭＲスペクトル）は目的
の構造と一致した。

次の実施例は活性成分が式（Ｉ）の化合物、例えば実施
例１に記載の化合物である本発明による製剤処方物を例
証するものである。

実施例６　錠剤 活性化合物　　　　　　　２００′Ｍ９乳糖　　　　２
６５■ 殿　　粉　　　　　　　　　　　　　　　５０１１９ポ
リ−ニルピロリドン　　　　　５０１１１９ステアリン
酸マグネシウム　　　５ダ ５４０〜 活性化合物を乳糖および殿粉と混合し、顆粒をポリビニ
ルピロリドンの溶液忙より湿潤する。顆粒を乾燥、ふる
い分けし、ステアリン酸マグネシウムとブレンドし、圧
縮成形する。

実施例７　カプセル 活性化合物　　　　　　　　２００１１９乳Ｉｍ　　　
　　　１８４ダ 殿粉グリコール酸ナトリウム　　　８■ポリビニルピロ
リドン　　　　　　６１１９ステアリン酸マグネシウム
　　　　　２Ｍ９活性化合物を乳糖および殿粉グリコー
ル酸ナトリウムと混合し、顆粒をポリビニルぎロリドン
の溶液で湿潤する。その顆粒を乾燥、ふるい分けし、ス
テアリン酸マグネシウムとブレンドし、そして硬質ゼラ
チンカプセルに充填する。

実施例８　ノ」二」仁 活性化合物　　　　　　　　５．００，９グリセロール
　　　　　　　２．ＯＯｇセトステアリルアルコール　
　　６．７５　ｇラウリル硫酸ナトリウム　　　　０．
７５ｇホワイト・ソフト・パラフィン　　　１２．５０
１！液体パラフィン　　　　　　５．Ｃ１Ｏ，＠クロロ
クレゾール　　　　　ｏ、ｉｏ　ｙ純　　　水　　　　
　　　　　　１００．００ｇにする食油性化合物を純水
とグリセロールの混合物に溶解し、７０℃に加熱する。

残りの成分を一緒に７０°Ｃで加熱する。２つの部分を
一緒に加え、乳化する。冷却し、容器に詰める。

実施例９　静脈注射液 Ａ）活性化合物　　　　　２００　Ｉｎ９活性化合物を
注射用水の一部に溶解する。水酸化ナトリウム溶液で−
を調整し、注射用水を追加して所定容量にする。無菌条
件下でその溶液を濾過によシ消毒し、消毒したアンプル
に詰め、そのアンプルを密封する。

Ｂ）活性化合物　　　　　１００■ マンニトール　　　　　１２５１ｎ９ 注射用水　　　　　　　２．５ｄにする量活性化合物と
マンニトールを注射用水の一部に溶解する。−を水酸化
ナトリウム溶液によシ調整し、注射用水を追加して所定
容量にする。無菌条件下で溶液を濾過により消毒し、消
毒したバイアルに詰め、凍結乾燥によシ水を除去する。

バイアルを窒素ふんい気下でシールし、消毒し九密栓と
アルミニウムのカラーで閉じる。゛ 実施例１および２の化合物の単純ヘルペスウィルスに対
する抑制効果を斑減数アッセー（ｐｌａｑｕｅｒｅｄｕ
ｃｔｉｏｎ　ａ８５１ａ７　）によル測定した。化合物
の工Ｃ５ｏはそれぞれ０゜５μＭおよび２７．４　ｍで
あることが見い出された。

ｂ）　Ｊ虹２促ｇａ 実施例２の化合物のＣＭＶに対する抑制効果をＷのケル
菌株（Ｋｅｒｒ　５ｔｒａｉｎ　）に感染したヒト包皮
線維芽細胞における１０日斑減数アツセーによ）測定し
た。

化合物のＩＣ５ｏは一連のアツセーにおいて４．７μＭ
、（５，２１ｔＭおよび１７．９廐であることが見い出
された。

Ｃ）抗ＥＢＶ活性 実施例２の化合物のＥＢＶに対する抑制効果をツノガマ
”アイ・パガノ（Ｎｏｎｏｇａｍａ　１．　Ｐａｇａｎ
ｏ　）がネーチャー（Ｎａｔｕｒｌｉｌ　）　：ニュー
・バイオロジー（Ｎｅｗ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　）　、第２
３３巻、１０６〜１０４頁（１９７１年）に記載する方
法で測定した。

化合物の工Ｃ５ｏは１〜１０μｍであることが見い出さ
れた。

毒性 実施例２の化合物を６０ＩＩＪ９／ｋｇ／日の投与量で
犬に静脈内ルートで投与することによってこの化合物の
毒性を調べた。毒性作用は全く見い出されなかった。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼基であり、Ｒ＾１は
   水素原子か、ハロゲン原子か、ヒドロキシ基か、または
   アミノ基であり、Ｒ＾２は水素原子またはＣ＿１＿−＿
   ４のアルキル基であり、Ｘは酸素基または硫黄基であり
   、そしてｍおよびｎはｍ＋ｎ＝１という条件でそれぞれ
   ０または１である。） を有する化合物、ならびにその生理的に許容し得る塩お
   よびエステル。
2. （２）Ａが▲数式、化学式、表等があります▼基であり
   、そしてＲ＾１、Ｒ＾２、Ｘ、ｍおよびｎが特許請求の
   範囲第（１）項に記載の通りである特許請求の範囲第（
   １）項に記載の化合物ならびにその生理的に許容し得る
   塩およびエステル。
3. （３）Ａが▲数式、化学式、表等があります▼基であり
   、そしてＲ＾１、Ｒ＾２、Ｘ、ｍおよびｎは特許請求の
   範囲第（１）項に記載の通りである特許請求の範囲第（
   １）項に記載の化合物ならびにその生理的に許容し得る
   塩およびエステル。
4. （４）Ｒ＾１がハロゲン原子である特許請求の範囲第（
   １）〜（３）項の任意の１項に記載の化合物。
5. （５）５−アミノ−３，６−ジヒドロ−３−〔（２−ヒ
   ドロキシ−１−ヒドロキシメチルエトキシ）メチル〕−
   ７￥Ｈ￥−１，２，３−トリアゾーロ〔４，５−ｄ〕ピ
   リミジン−７−オンおよび８−アミノ−９−〔２−ヒド
   ロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシメチル〕グ
   アニンである特許請求の範囲第（１）項に記載の化合物
   。
6. （６）（ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｑは残基であり、Ｒ＾１は水素原子か、ハロゲ
   ン原子か、ヒドロキシ基か、またはアミノ基であり、Ｒ
   ＾２は水素原子またはＣ＿１＿−＿４のアルキル基であ
   り、Ｘは酸素基または硫黄基であり、そしてｍおよびｎ
   はｍ＋ｎ＝１であるという条件でそれぞれ０または１で
   ある。） を有する化合物を、該残基Ｑをアミノ基で置換するよう
   に作用するアミノ化剤と反応させて後記式（ I ）にお
   いてＡが▲数式、化学式、表等があります▼基である化
   合物を生成させるか、 （ｂ）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼基であり、Ｒ＾２、
   Ｘ、ｍおよびｎは前記式（II）の定義の通りであり、Ｗ
   およびＷ＾１はそれぞれ水素原子または封鎖基であり、
   Ｙは水素原子または封鎖基であり、そしてＺは水素原子
   または式−ＯＹもしくは−ＮＨＹ（式中、Ｙは上記定義
   と同じである）である。ただし、Ｗ、Ｗ＾１およびＹの
   うちの少なくとも１つは封鎖基を表わす。〕 を有する化合物の該封鎖基を外すか、 （ｃ）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＾２、Ｘ、ｍおよびｎは前記式（II）の定義
   の通りであり、Ａは前記式（III）の定義の通りであり
   、Ｍは水素原子、ヒドロキシ基もしくはアミノ基、また
   はそのような原子もしくは基に転化し得る原子もしくは
   基であり、そしてＧはアミノ基（Ｍが水素原子もしくは
   ヒドロキシ基またはアミノ基以外の原子もしくは基であ
   る場合）またはアミノ基に転化し得る原子もしくは基で
   ある。〕を有する化合物またはその塩もしくはエステル
   を後記式（ I ）の化合物またはその塩もしくはエステ
   ルに転化するか、 （ｄ）式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、ｍ、ｎおよびＸは前記式（I
   I）の定義の通りであり、Ａは前記式（III）の定義の通
   力である。）を有する化合物またはその塩もしくはエス
   テルを還元するか、または （ｅ）式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＾１は前記式（II）の定義の通りであり、Ａ
   は前記式（III）の定義の通りであり、そしてＴは残基
   または原子である。） を有する化合物を式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＾２、Ｘ、ｍおよびｎは前記式（II）の定義
   の通りであり、Ｒ＾３は封鎖基であり、そしてＡは残基
   または原子である。） を有する化合物と反応させる、 いずれかの工程から成り、そして所望によつて次のｉ）
   得られた生成物が塩基である場合、該塩基を生理的に許
   容し得る酸付加塩に転化する；ｉｉ）得られた生成物が
   酸付加塩である場合、該塩を親の塩基に転化する； ｉｉｉ）得られた生成物が後記式（ I ）の化合物また
   はその塩である場合、該化合物またはその塩を生理的に
   許容し得るエステルに転化する；および／またはｉｖ）
   得られた生成物が後記式（ I ）の化合物のエステルで
   ある場合、該エステルを式（ I ）の親化合物、その生
   理的に許容し得る塩またはその生理的に許容し得る異な
   るエステルに転化する； 転化反応の１つまたは２つ以上を任意、所望の順序で行
   うことを特徴とする式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｘ、ｍおよびｎは前記式（I
   I）の定義の通りであり、そしてＡは前記式（III）の定
   義の通りである。） を有する化合物ならびにその生理的に許容し得る塩およ
   びエステルの製造法。
7. （７）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼基であり、Ｒ＾１は
   水素原子か、ハロゲン原子か、ヒドロキシ基か、または
   アミノ基であり、Ｒ＾２は水素原子またはＣ＿１＿−＿
   ４アルキル基であり、Ｘは酸素基または硫黄基であり、
   そしてｍおよびｎはｍ＋ｎ＝１という条件でそれぞれ０
   または１である。） を有する化合物またはその生理的に許容し得る塩もしく
   はエステルと該化合物に対して製剤上許容し得る担体を
   含むことを特徴とする製剤組成物。
8. （８）治療に使用するための特許請求の範囲第（１）〜
   （５）項の任意の１項に記載の化合物。
9. （９）ウィルス感染の治療または予防に使用するための
   特許請求の範囲第（１）〜（５）項の任意の１項に記載
   の化合物。
10. （１０）単純ヘルペス類、帯状ヘルペス性水痘、ＣＭＶ
    、ＥＢＶおよびＢ型肝炎の感染の治療または予防に使用
    するための特許請求の範囲第（１）〜（５）項の任意の
    １項に記載の化合物。
11. （１１）特許請求の範囲第（１）〜（５）項の任意の１
    項に記載の化合物の、特許請求の範囲第（１２）〜（１
    ４）項の任意の１項に記載の治療または予防のための薬
    剤の製造における使用。