JPS6156171A - 抗ウイルス性化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は成る群のピリミジン誘導体を抗ウィルスに使用
することおよびこのような新規な誘導体に関する。

英国特許第１，５２３．８６５号明細書および米国特許
第４，１９９．５７４号には９位置、すなわちプリン　
ヌクレオシドで通常糖基により占められている位置に、
アクリル系側鎖を含有する広範な種類のプリン誘導体が
記載されている。こハらの誘導体はヘルペス　シンプレ
ックス（単純ｓ　疹）、パリセラ　ブースター（ｖａｒ
ｉｃｅｌｌａ　ｚｏｓｔｅｒ　）およびニブスティン−
バール（Ｅｐｓｔｅｉｎ　−Ｂａｒｒ　）ウィルスを含
むヘルペス群の数種のＤＮＡウィルスに対し又抗ウィル
ス活性を有することが見い出されている。

これらの誘導体のなかで、９−（２−ヒドロキシエトキ
シメチル）グアニン（別名アサイクロビルとして知られ
る）がイン−トロおよびイン♂ボの両方で単純庖疹ウィ
ルスに対して特に良好な活性を有することが見い出され
ている。

他方、１位置、すなわちピリミジン　ヌクレオシドで通
常糖基により占めらねている位置にアサイクロビルと同
じ非環式釦を有する多くのピリミジン誘導体は単純庖疹
ウィルスタイプ■に対して僅かな活性を有するか、また
は活性を有しないことが報告されている〔ジエイ、メト
、ケミ、（Ｊ。

Ｍｅｄ、○ｈｅｍ、　）、（１９８１年）、２４．７５
３頁〕。

本発明により、次式で示すことができる１−〔２−ヒド
ロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシメチル〕シ
トシンおよびその生理学的に許容さねうる地およびその
エステル（このようなエステルの生理学的に許容さねう
る地を包含する）が以下に記載するように成る種のウィ
ルス感染の処置に有用であることが庶くべきことに見い
出された： ？ ０Ｈ２−０−ＯＲ Ｈ２０Ｈ 治療に都合良く使用できる式（１）の化合物の生理学的
に許容さねうる堪は乳酸、酢酸、マレイン酸またはｐ−
トルエンスルホン酸のような有機酸の生理学的に許容さ
れうる塩並びに塩酸のような鉱酸の生理学的に許容され
うる塩を包含する。

式（１）の化合物およびその生理学的に許容されうる堪
およびエステル並びにこのようなエステルの塩は種々の
ＤＮＡウィルス、特にサイトメガロウィルス（Ｃｙｔｏ
ｍｅｇａｌｏｖｉｒｕ８）　（ＯＭＶ　）、ニブスティ
ン−バール（Ｋｐｓｔｅｉｎ　−Ｂａｒｒ　）ウィルス
（ＥＢＶ）、パリセラ　シースター（ｖａｒｉｃｅｌｌ
ａ　ｚｏｓｔｏｒ　）ウィルス（ＶＺＶ）およびＢ型肝
炎（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　）ウィルスにより発症す
る病気の処置に特に有用である。ＣＭＶは脳炎、精神薄
弱、新生児盲目および聴覚消失、骨髄移植受容者および
腎移植受容者における肺炎、血小板減少性紫班症、ＣＭ
Ｖ単核細胞症および肝炎を発症させる；　！ＫＢＶは単
核細胞症を発症させる；　ＶＺＶは水痘、肺炎、脳炎、
血管向凝固障害、散在性帯状ヘルペス、肝炎、帯状庖疹
および角膜炎を発症させる。Ｂ型肝炎ウィルスはヒトの
肝炎の原固体の一種であるＤＮＡウィルスである。ヒト
医療におけるその使用に加えて、式（１）の化合物並び
Ｋその生理学的に許容さねうる塩およびエステルおよび
このようなニスデルの塩はその他の動物、たとえばその
他の哺乳動物におけるウィルス性病気の処置または予防
に投与できる。

本発明の方法は式（１１の化合物、またはその生理学的
に許容されうる埴あるいはエステル（このようなエステ
ルの地を含む）のウィルス複製阻止有効社を感染細胞に
適用することを含む哺乳動物の宿主細胞におけるＣＭＶ
　、ＥＩＪ３ＶまたはＶＺＶあるいはＢ型肝炎ウィルス
の複製を阻止することを包含す］　７ る。

本発明のもう一つの特徴は、動物、たとえばヒトのよう
な哺乳動物におけるウィルス性病気の治療、たとえば処
置または予防に使用するために、式（１）の化合物並び
にその生理学的に許容さねうる塩およびエステル（およ
びこのようなエステルの塩）を提供することにある。

式（１）の化合物またはその主理学的に許容さねうる塩
あるいはエステル、またはこのようなエステルの福は、
たとえば以下に記載するような同一のまたは類似の化合
物の製造について当技術で既知の方法のいづれかによｌ
′ｌ製造できる。

本発明によりまた、式（Ｉ）の化合物またはその生理学
的に許容さ才１うる８Ｍあるいはエステルまたはこのよ
うなエステルの塩のＤＮＡウィルム感染症、特にＢ型肝
炎ウィルス、ＶＺＶ、　　ＦＢＶまたはＱＭＶ感染症の
処置用の医薬の製造における使用が提供される。

篤くべきことに、式（Ｉ）の化合物のエステル、特にジ
ビバリン酸エステルの経口投与がマウスおよびラットに
おける尿レベルで証明して、式（１）の化合物そわ自体
の経口投与量よりも実質的に高い弐（１）の化合物の体
液レベルを生じさせることがまた見い出された。

本発明はさらにまた、新規化合物として、式（１）の化
合物の生理学的に許容さねうるエステルおよびこのよう
なエステルの生理学的に許容さねうる堪を提供する。

本発明のこの態様の新規化合物は、たとえば次式（ＩＴ
）で示すことができる化合物およびその生理学的に許容
されうる壌である： ０Ｈ２０（！Ｈ ０Ｈ２０ＦＩ２ 〔式中Ｒ１およびＲ２は同一または異なることができ、
そねぞれ水素およびＣＯＲから選ばれ、ここでＲは水素
、１〜１２個の炭素原子を含有する分校鎖状または直鎖
状または環状（多環状を含む）アルキル、フェニルまた
はナフチル（α−またはβ−）から選ばれ、このフェニ
ルまたはナフチルは１〜３個のＣ１〜、４アルキル、Ｃ
１〜４アルコキシおよびハロから選ばれる置換基を有す
ることができ、但しＲ１およびＲ２の一方だけが水素で
あることができ、またはＲ１およびＲ２はこれらが結合
している酸素原子と一緒になってカルボネート基を形成
している〕。

式（Ｉ）の好ましい化合物はＲ１およびＲ２がＣＯＲで
あり、そしてＲが１〜８個の炭素を含有する分枝鎖状ま
たは直鎖状アルキルまたは場合により置換基として１〜
３個の０１〜４アルキル、Ｃエル４アルコキシおよびハ
ロから選ばれる基を有していてもよいフェニルである化
合物およびその生理学的に許容されうる塙である。最も
好ましい化合物はＲ１およびＲ２がＣＯＲであり、そし
てＢが１〜４個の　　　　１炭素を有する分校鎖状また
は直鎖状アルキル、たとえは第６プチルである化合物で
ある。

本明細書で使用するかぎり「ハロ」はフッ素、塙素およ
び臭素を包含する。

治療に都合良く使用できる式（ＩＩ）の化合物の塩は乳
酸、酢酸、マレイン酸またはｐ−）ルエンスルホン酸の
ような有機酸の生理学的に許容さねうる塊および塩酸ま
たは硫酸のような鉱酸の生理学的に許容さねうる塩を包
含する。

従つ又、本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物またはその
生理学的に許容されうる塊を治療に使用することに関す
る。

弐（ＩＩ）の化合物またはその生理学的に許容されうる
堪をＤＮ八へィルス感染症、特にＶＺＶ、ＢＢＶ。

ＯＭＶおよびＢ型肝炎ウィルス感染症の処置用の医薬の
製造に使用することは本発明のもう一つの態様である。

式（ＩＩ＋の化合物は、慣用の方法、たとえば例に記載
されているような技法を使用して製造できる。

本発明はさらにまた、式（■）（前記定義のとおり）の
化合物およびその生理学的に許容されうる堪の製造方法
を提供し、この方法は （ａ）式（１） の化合物またはその官能性均等化合物を式（５）ＯＨ２
０１４１ ｘｃａ２ｏｃＨ（ＴＶ　） （：！Ｈ，０Ｒ２ （式中基Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりであり。

そしてＸは脱離性基を表わす）の化合物と反応させる； （ｂ）　　式（■ （式中基Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりであり；Ｒ
３はアミノ基またはその先駆基であり；そしてＲ４およ
びＲ５はそれぞれ水素原子またはその先駆基を表わし；
Ｒ３、およびＲ４および′Ｒ５の少なくとも一つは先駆
基を表わす）の化合物を、こねらの先駆基（１個または
２個以上）を所望の基Ｒ３、Ｒ４および（または）　Ｒ
５に変換する役目を果す反応剤と反応させる； （Ｃ）式（■ Ｈ２ ０Ｈ２ＱＣ！Ｈ Ｃ’ｒｌ　２０Ｒ２ （式中基Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりであり、そ
してＸ−はアニオンを表わす）の化合物を、この式（資
）の化合物を式（ｌＤの所望の化合物に変換する役目を
果たす反応剤と反応させる； （ｄｌ　　式（至） ＯＨ２０Ｃ！Ｈ Ｈ２Ｙ （式中各Ｙ基は前記定義のとおりの一〇〇〇Ｒ基の先躯
体を表わす）の化合物を、この式（■）の化合物を式（
ＩＩ）の所望の化合物に変換する役目を果たす反応剤と
反応させる； （８１シトシン環系を形成するための先駆体化合物を環
化し、次いで式（ＩＩ）の化合物を生成させる；場合に
より、 （１）生成する生成物が式（ＩＩ）の化合物である場合
に、この化合物を生理学的に許容されうる塩に変換する
工程；または （１１）生成する生成物が式（Ｉｆ）の化合物の生理学
的に許容さＪｌうる塩である場合に、この塩を式（Ｉｆ
）の親の化合物に変換する工程を行なう； ことを含む方法である。

前記方法（ａ）について、基Ｘはハロ基であると有利で
あり、反応は塩基性条件、たとえば炭酸カリウムまたは
水酸化ナトリウムの存在で、行なうと都合が良い。

方法（１））　Ｖｒついて、この方法は、たとえば（１
）６位置の先駆基Ｒ３の変換；および（または）（ＩＩ
１　４−および５−位置の先駆基Ｒ４および（または）
　Ｒ５の変換； を包含する。

（１）の場合に、先駆基Ｒ３は、たとえばアジＦ基であ
ることができ、この基は接触水素添加により、好ましく
はパラジウム−木炭の存在下に、たとえばメタノールの
ような有機溶媒中で所望のアミノ基に変換できる。アジ
ド化合物は、たとえば（ａ）相当するアルキルチオ（た
とえばメチルチオ）またハアルキルスルホニル化合物か
ら水性エタノールのような有機溶剤媒質中で、都合良く
は上昇温度、たとえば約８０℃までの温度においてアル
カリ金属（たとえばナトリウム）アジドとの反応による
か、または（ｂ）相当するハロ（たとえばクロル）化合
物からジメチルホルムアミドのような有機溶剤媒質中で
、都合良くは室温においてアルカリ金属（たとえばリチ
ウム）アジドとの反応によるかのどららかにより製造で
きる。

先駆基Ｒ３のさらに別の例には （Ａ）　　硫酸アンモニウム、ヘキサメチルジシラデン
およびホルムアミドのようなアンモニウム塙で処理する
ことにより所望のアミン基に変換できるオキソ基； （Ｂ）　　＋４’リジンのようなアプロチック溶剤中で
１．５−シアずビシクロ［４，３，０１ノネー５−エン
または１，５−ジアザビシクロ［５，４゜０〕ウンデセ
−５−エンで処理することにより所望の了ミノ基に変換
できる２−（４−ニトロフェニル）エトキシカルボニル
了ミノのようなアルコキシカルボニル了ミノ基；または （Ｃ）　　工≦タノールまたはイソゾロパノールのよう
なアルカノールで上昇温度において処理することにより
所望の了ミノ基に変換できる式 ％式％ 方法１ｃ’）Ｋついて、この方法は、たとえば式（’Ｖ
ｌ）の化合物をキサンチンオキシダーゼ酵素で処理する
ことにより実施できる。式（Ｖｌ）の化合物は式の化合
物を式（ＩＶ）の化合物と適当な条件下、たとえばジメ
チルホルム了ミド溶液中で反応させることにより製造で
きる。

方法（ｄ）について、この方法は、たとえば前記定義の
とおりの式（１）の化合物を適当なエステル化剤、たと
えば酸ハライド（好ましくはクロリｒ）または無水物の
ような適当なエステル化剤を用いるか、またはエステル
交換を行なおうとする場合に、炭酸カリウノ、のような
塩基の存在下に低級アルキルエステルを使用して、エス
テル化（またはエステル交換）することを包含する。

式（ＩＩ）の所望のエステルが次式で示されるカーボネ
ートである場合に： 方法（ｄ）は、反応を式（１）の化合物とホスダンとを
塩基性媒質またはジアルキル炭酸エステル中で塩基の存
在下に反応させて実施して用いると都合が良い。

別法として、式（■）中のＹはそれぞわハロゲン原子を
表わすことができ、このような式（■）の化合物を弐Ｍ
ＯＣＯＲ（式中Ｍはカリウムのようなアルカリ金属を表
わす）の化合物の過剰量と、好ましくは上昇温度でジメ
チルスルホキシドの存在下に反応させる。さらに別法と
して、Ｙはそわぞれ場合により置換されている（たとえ
ば、ニトロ置換サワている）ベンジルオキシ基を表わす
ことができ、この基は、好ましくはルイス酸の存在下に
式（ＲＯＯ）　２０の適当な酸無水物で処理することに
より所望の基に変換できる。

方法（θ）について、この方法は、たとえば式％式％ （式中Ｒは前記定義のとおりである）の化合物を式 の化合物と、適当にはナトリウムエトキシドのようなア
ルカリ金属アルコキシドの存在で反応させることにより
実施できる。

式（Ｉ）の化合物並びにその生理学的に許容されうる塩
およびエステル（このようなエステルの生理学的に許容
さねうる地を含む）（以下で、簡便のために、活性成分
と称する）は処置する症状に適当ないづねかの経路によ
り投与でき、適当な経路は経口、直腸、鼻、局所（舌下
および口腔を含む）、膣および非経口（皮下、筋肉内、
静脈内、皮肉、靴内および硬膜外を含む）を包含する。

好適経路は、たとえば受容者の状態により変えることが
できることは明白であろう。

前記の用途および指示のそねぞねについて、活性成分（
前記定義のとおり）の必要普は処置する状態の重篤度お
よび受容者の正体を包含する多くの因子に依存して変わ
り、また究極的に、相当の医師または獣医師の決定によ
る。しかしながら、一般に、これらの使用および指示の
各々について適当で有効な投与層は一日当り０．１〜２
５ｏＩｎ９／受容者の体重１ｋｇの範囲、好ましくは一
日当り１〜１００Ｉｎ９／受容者の体重１に９の範囲、
最も好ま、ｌ−＜は−ＥＩＭＩ）５〜２°″ｂ 範囲である：最適投与量は一日当り約１５１ｖ／受容者
の体重１　ｋｇである（別記しないかぎり、活性成分の
全重量は式（１）の親の化合物として計算する；その塩
の場合は、この数値は比例して増大する）。

望ましい投与量は一日の間に適当な間隔で２回、３回、
４回または５回以上分割投与して投与すると好ましい。

こわらの分割投与は、たとえば単缶投与形当り活性成分
を、たとえば１０〜１０００ｍ９、好ましくは２０〜５
　（１０ｍｇ、最も好ましくは１０１１〜４００ｒｎ９
の量で含有する単位投与形で投与できる。

活性成分は単独で投与できるが、こねらは医薬製剤とし
て提供すると好ましい。本発明の、ヒトおよび動物用の
両方の製剤は前記定義のとおりの活性成分の少なくとも
一種を、製剤用の許容されうる担体の一種または二種以
上および場合により別種の治療成分とともに含有する。

担体は製剤のその他の成分と適合でき、およびその受容
者に対して有害ではないという点で「許容さねうる」も
のでなげねばならない。

製剤には、経口、直腸、鼻、局所（舌下および口腔を含
む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮肉、
硬膜外および靴内を含む）投与に通するものを包含する
。製剤は単位投与形で提供すると都合が良く、制剤技法
で良く知られている方法のいづ第１かにより製造できる
。このような方法は活性成分を一種または二種以上の補
助成分を構成する担体と組合せる工程を包含する。一般
に、製剤は活性成分を液体担体または微細に粉砕した固
体担体あるいはその両方と均一におよび均質に混合し、
次いで必要に応じて、生成物を成形することｋより製造
する。

本発明の経口投与に適する製剤はそれぞれ既定量の活性
成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤のよう
に分割単位として；粉末または顆粒として；水性液体ま
たは非水性液体中の溶液または＠濁液とし′″Ｃ：ある
いは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマ
ルジョンとして提供できる。活性成分は丸剤、砥削また
はペーストとしても提供できる。

錠剤は場合により一種または二種以上の補助成分ととも
に圧縮または成形することにより製造できる。圧縮錠剤
は粉末または顆粒のような自由流動形の活性成分を場合
により結合剤、ｐ滑剤、不活性稀釈剤、保存剤、表口活
性剤または分散剤と混合して、適当な機械で圧縮するこ
とにより製造できる。成形錠剤は不活性稀釈剤で？Ｎら
せた粉末状化合物の混合物を適当な機械で成形すること
により′！Ａ造できる。錠剤は場合により被覆でき、う
たは刻みを入れることができ、およびその中の活性成分
の制御されたまたはゆっくりした放出が宿られるように
組成することができる。

眼またはその他の外部組織、たとえば口および皮膚の感
染用には、製剤は活性成分を、たとえば０．０７５〜２
０重量／重ｉチ、好ましくは０．２〜１５重量／重量％
、最も好ましくは０．５〜１０重量／重量％の量で含有
する局所用軟膏またはクリームとして施用すると好まし
い。軟膏に製剤化する場＠に、活性成分はパラフィン系
または水−不混和性軟膏基剤のどちらかとともに使用で
きる。

別法として、活性成分は水中油型クリーム基材とともに
クリームに製剤化できる。

所望により、クリーム基材の水性相は、たとえは少なく
とも３０重景／Ｍ量係の多価アルコール、すなわしプロ
ピ゛レンゲリコール、ブタン−１，３−ジオール、マニ
トール、グリセロールおよヒホリエチｌ／ングリコール
並び（τその混合物のような二個゛または三個以上のヒ
ドロ印シル基を有するアルコールを含有できる。こわら
の局所用製剤は所望により、活性成分が皮膚またはその
他の感染領域を通って吸収または浸透するのを増強する
化合物を含有できる。このような皮膚浸透増強剤はジメ
チルスルホキシＰおよび関連同族体を包含する。

本発明のエマルジョンの油性相は既知成分から既知の方
法で構成できる。この相は卸に乳化剤（別様にはエマル
ガントとして知られている）を含有できるが、少なくと
も一種の乳化剤と脂肪または油、あるいは脂肪と油の両
方との混合物を含有することが望ましい。親水性乳化剤
が安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含有さ
ねていると好ましい。クリーム製剤の油性分敷相を形成
するいわゆる乳化性軟膏基材はワックスを油および（ま
たは）脂肪とともに用いて製造し、いわゆる乳化性ワッ
クスは安定比剤を使用して、または使用することなく、
乳化剤を用いて製造する。

本発明の製剤に使用するのに適する乳化剤およびエマル
ジョン乳化剤はツイーン（ＴＷｅｅｎ　）　８０、スパ
ン（５ｐａｎ　）　８０、七トステアリルアルコール、
ミリスチルアルコール、グリセリルモノ−ステアレート
およびラウリル硫酸ナトリウムを包含する。

製剤用に適する油または脂肪の選択はエマルジョン医薬
製剤に好ましく用いられる大部分の油中におけろ活性化
合物の溶解度が非常圧低いことから、所望の叱粧品性質
が得られることに基づいている。従って、クリームは好
ましくは管またはその他の容器からの漏れを回避するた
めに適当な粘稠度を有する、非グリース性で非染色性の
洗いおとし可能な生成物であるべきである。ジ−イソア
ゾベート、・イソセチルステアレート、カカオ脂肪、ｉ 酸の一、ｆＩｌ：Ｉピレングリコールヘジエステル、イ
ソゾロビルミリステート、デシルオレエート、イソテロ
ビルパルミテート、ブチルステアレート、２−エチルへ
キシルパルミテートマたはクロダモル（Ｏｒｏｄａｍｏ
ｌ　）　ＯＰＡとして既知の分枝飴状エステルのような
直釦状または分枝鋤状のモノ−またはジー地糸性アルキ
ルエステルを使用でき、最後ノロ種の化合物が好適なエ
ステルである。これらは単独で、または要求される性質
によって組合せて使用できる。別様には、白色軟質パラ
フィンおよび（または）液状パラフィンあるいはその他
の鉱油のような高融点脂質も使用できる。

眼に局所施用するのに適する製剤はまた適当な担体、特
に活性成分用の水性溶剤中に溶解または懸濁させた点眼
剤を包含する。活性成分はこのような製剤中に０．５〜
２０重量／重量％、有利には０．５〜１０重量／重量係
、特に約１．５重量／重量係の濃度で存在すると好まし
い。

口に局所施用するのに適する製剤は風味付与した基材、
通常ショ糖およびアラビヤゴムまたはトラガカントサム
中に活性成分を含有するトローチ剤；活性成分をゼラチ
ンおよびグリセリン、またはショ糖およびアラビヤゴム
のような不活性基材中に活性成分を含む蔵素剤；および
活性成分を適当な液状担体中に含むうがい剤を包含する
。

直腸投与用製剤は、たとえばカカオ脂またはサリチルレ
ートを含む適当な基材を用いる生薬として提供できる。

担体が固形である鼻投与に適する製剤は嗅剤の形で、す
なわち密封さねている粉末の容器から暮まで、鼻通路を
経る急速な吸収により投与される、たとえば２０〜５０
０ξクロンの範囲の粒子寸法を有する凝集粉末を包含す
る。担体が液体である適当な製剤は、たとえば具用噴霧
剤としてまたは応鼻剤として投与するための活性成分の
水性または油性溶液を包含する。

膣投与するのに適する製剤は尚技術で適当であることが
知られているような担体を活性成分に加えて含有するペ
ツサリイ、クンボン、クリーム、ゲル、ペースト、フオ
ーム、またはスジレイ製剤として提供できる。

非経口投与に適する製剤は水性および非水性殺菌注射溶
液を包含し、これらは酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤およ
び製剤を童図する受容者の血液と等張にする溶質を含有
できる；さらにまた水性および非水性殺菌懸濁液を包含
し、こわらは懸濁化剤および増粘剤を含有できる。こわ
らの製剤は単位投与容器または多回投与容器で、たとえ
ば密封したアンプルおよびバイアルの形で桿供でき、こ
わらは無菌液体相体、たとえば注射用水を使用直前に添
加することだけが必要な凍結乾燥（真空凍結乾燥）状態
で貯蔵できる。その場で使用する注射溶液および懸濁液
は前記した種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から製造で
きる。

好適な単位投与製剤は前記したような一日投与貴または
単位−日分割投与量のまたはその適当な一部分の量の活
性成分を含有する製剤がある。

本発明の製剤は特に前記であげた成分に加えて、問題の
製剤のタイプに関して当技術で慣用のその、　　　仙の
助剤を含有でき・たとえば経口投与に適す６製剤は風味
剤を含有できるものと理解されるべきである。

バーキットリンパ腫および鼻咽頭癌腫はＫＢＶの存在に
付随する［≠レナム出版社による［ヴイラル　インフエ
クション　オプ　ヒューマンス］（Ｖｉｒａｌ工ｎｆｅ
ｃｔｉｏｎｓ　ｏｒ　）ｌｕｍａｎｓ　）、エバンス（
Ａｌｆｒｅｄ　ｓ、　Ｆｊｖａｎｓ　）著、１９８２年
、２４章および２５章にューヨーク）参照〕。この同一
参考書、「ヴイラル　インフエクション　オプ　ヒュー
マンス」の「サイトメガロウィルス」（（！７ｔＯｍ８
ｇａＩＯＶｉｒｕｓ　）と題する第８章および［ニブス
ティン−パールウィルスＪ　（Ｋｐｓｔｅｉｎ　−Ｂａ
ｒｒ　Ｖｉｒｕｓ　）と題する第１０章にはこれらのウ
ィルスにより発症する病気が記載されている。

抗ウイルス試験において、式（１）の化合物はＣＭ′ｖ
１ＥＢＶおよびＶＺＶに対して驚くほど良好な活性を有
することが見い出された。

次側は本発明を説明するものである。

例　　１ １−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エト
キシメチル〕シトシン ２−ブロモメトキシ−１，３−♂スー（０−ペンゾイル
）グリセロール５．１　ｇ（０，０１３Ｍ　）、無水ジ
クロルメタン２６ＷＬｌ中の２，４−ジェトキシピリミ
ジン２．２ｇ（ｔ］、０１３Ｍ）および無水炭酸カリウ
ム１．９８９　（０，０１４Ｍ　）の混合物を室温で一
夜にわたり攪拌する。混合物を濾過し、無機塩をベンセ
゛ンで洗出する。集め７こ濾液および洗液を減圧で蒸発
させ、残留する油状物をシリカゾル上のカラムクロ７ト
グラフイにより精製する。

２０／１ジクロルメタン／ニーデルで溶出して、不純物
を除去し、次いで１／１エーテル／ジクロルメタンで溶
出して、所望の２−ヒドロキシ−４〜エトキシ−１−（
１，３−ジベンゾイルデロボキシメチル）ピリミジン５
．５．１清明な油状物として得る（収率：９３係）。

この清明な油状物をボンベ中で、新たに生成させた飽和
メタノール性アンモニ了３　Ｑ　ｍＡとともに９５℃で
１８ｈ間加熱イる。蒸発させた混合物をシリカゲル上で
カラムクロマトグラフィにより精製する。ジクロルメタ
ン中５％メタノールを用いて溶出し、次いで蒸発させる
と、ベンズアミド１．１ｇが得られる。１／１メタノー
ル／ジクロルメタンで溶出し、次いで蒸発させると、固
形物２．０ｇが得られる。この生成物をエタノール−ア
セトニトリルから再結晶させ、１−［２−ヒＦ。

キシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシメチル〕シト
シン１．７５９　（収率：６７チ）を得る；融点：１４
５〜１４８°ｃｏこの化合物は満足すべき元素分析値を
示し、並びに０１３１１ＭＲおよび紫外線スペクトルは
所望の構造と一致した。

例　　２ １−［：２−ヒドロキシ−１−（ヒｒロキシメチＮ４−
アセチルシトシン２．０９　（１，３１に１０−２Ｍ）
、硫酸アンモニウム１．３３ｇおよびヘキサメチルジシ
ラザン９０１１Ｌｔの混合物を９素雰囲気下に攪拌しな
がら１８時間還流させる。過剰の溶媒をフラッシュ蒸発
により除去し、残留する油状物を無水ベンゼン５０１に
溶解する。この溶液に２−ブロモメトキシ−１，３−ビ
ス−（０−ベンゾイル）グリセロール５．１５．！ｉ’
（１，３１に１０−２Ｍ　）を加え、生成する有機溶液
を水蒸気浴上で１８時間還流させる。反応溶液を減圧で
蒸発させ、残留する油状物ヲ熱いメタノールとすりまぜ
る。メタノール抽出液をシリカゲル上に吸着させ、フラ
ッシュクロマトグラフィ用のシリカゲルカラムに加える
。ジクロルメタン中の３〜１０チメタノールで溶出して
不純物を除去した後に、ジクロルメタン中の２０係メタ
ノールで溶出し、次いで蒸発させて１−［２−ペンプイ
ルオキシ−１−（ベンゾイル−オキシメチル）エトキシ
メチル〕シトシン１．４ｇ（２５％）を得る。この固形
生成物をメタノールに溶解し、等量の４０％水性メチル
アミンを加える。室温で１．５時間攪拌した後に、溶液
を水蒸気浴上で１５分間加熱し、次いでフラッシュ蒸発
させる。残留物を水に溶解し、次いでジクロルメタンで
３回抽出する。水性相をレキシン（Ｒｅｘｙｎ　）ＯＨ
−樹脂で処理した後に減圧で蒸発させる。残留物をエタ
ノールに溶解し、冷却させ、次いでエーテル性ＨＣＪを
加えて−を１．０にする。生成した沈殿を濾取し、エー
テルで洗浄し、次いで乾燥させ、１−Ｃ２−ヒドロキシ
−１−（ヒドロキシメチル）エトキシメチル〕シトシン
７５ｍ９をｌ／２ＨＣ１堪として得る。元素分析（ａＮ
Ｈ）およびスペクトル分析（ＮＭＲ）は構造と一致した
；融点＝１６４〜１６６℃。

例　　６ ２−［（４−了ミノー１，２−ジヒドロー２−オキソ−
１−ピリミジニル）メトキシ］−１。

３−ｆロパンジイルシベンゾエート シトシン（０，６６６ｇ）およびヘキサメチルジシラザ
ン（４，５ｄ）の混合物を９素雰囲気下に磁気攪拌しな
がら１時間還流させる。生成する清明な溶液を減圧で蒸
発させ、白色の別状固形物を２−（ブロモメトキシ）−
１，３−プロパンジイルジペンゾニ−）（１，５９ｇ）
と−緒にする。混合物を１４０〜１６０℃で１５０龍Ｈ
ｇにおいて３０分間加熱する。約１０分加熱した後に、
混合物は淡オレンジ色粘性油状物に融解する。室温に冷
却した後に、油状物を１＝１（容量／容量）ジクロルメ
タン：メタノールに溶解し、室温で１５分間攪拌する。

混合物を濾過し、不溶性沈殿を廃棄し、母液をシリカゲ
ル上に再吸着させ、次いで減圧で蒸発させる。残留する
粉末をフラッシュクロマトグラフィ用に調製したカラム
に加え、カラムを最初にジクロルメタン中のら係メタノ
ール２１で溶出する。所望の生成物を次いで同一溶出液
１１以上で溶出し、次いで蒸発させ、標題の化合物０．
８９を得る。熱いベンゼンから再結晶させると、分析的
に純粋な２−〔（４−アミノ−１，２−ジヒドロ−２−
オキソ−１−ピリミジニル）メトキシ〕−１，６−プロ
パンジイルジペンゾニー）０．６０ｇ（３５％）が得ら
れる；生成物は満足なＬＨ−ＮＭＲスペクトルを有し、
融点：１５２〜１５３℃である。

例　　４ （ａ）２−（メトキシメトキシ）−１，３−７’ロ１．
６−ジクロル−２−（メトキシメトキシ）ゾロパン（１
８１，１ｇ）、酢酸カリウム（３０８ｇ）および無水ジ
メチルスルホキシド（５００ｍＪＶ）中の１８−クラウ
ン−６（１９，０ｇ）の混合物を７７℃で１８時間攪拌
する。生成する２相系を室温に冷却させ、゛下相を部分
的に固化させる。混合物を濾過し、濾液を減圧で蒸発さ
せる。残留物をエーテルと水とに分配させ、エーテル性
層を水で２回以上抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せた後に、有機抽出液を濾過し、次いで蒸発させ、得ら
れた黄色液体を蒸留する。留出液は２−（メトキシメト
キシ）−１，３−−ｆロパンジイルジア七テート１１３
．１　ｇ（４９，１）係であった；沸点＝１１４〜１１
９°Ｃ／　１−５ｍ＊ｎ　ｌＨおよび１３ｃＮＭＲスペ
クトルおよび質量分光分析はこの構造と一致した。

（１））２−（アセトキシメトキシ）−１，３−デ無水
酢酸（３３，１ｍｌ　）中の２−（メトキシメトキシ）
−１，３−７’ロパンジイルジアセテート（２５，ＯＦ
　）の冷却した（０°Ｃ）溶液に三フッ化ホウ素エーテ
レート（５，２ｍｌを１０分間にわたって滴下して加え
る。生成した黄色溶液な０℃で５時間攪拌し２、次いで
Ｈ２Ｏ（２００ＴＬＡ）中の重炭酸ナトリウム（２９，
５９）の懸濁液中に０°Ｃで注ぎ入れる。混合物を発泡
が低下するまで投打し、次いでエーテル各１００１で４
回抽出する。集めたエーテル性抽出液を重炭酸ナトリウ
ム飽和溶液で洗浄し、硫酸す）　ＩＪつＪ・上で乾燥さ
せ、濾過し、次いで蒸発させ、黄色油状物２１．３ｇ（
７５％）を得る。ＬＨ−ＮＭＲスペクトル分析は所望の
生成物、２−（アセトキシメトキシ）−１，３−プロパ
ンジイルジアセテートと一致した。

（ｃ）２−（ブロモメトキシ）−１，３−ｆロパンジイ
ルジ了セテ−１・ ２−（アセトキシメトキシ）−１，３−プロパンジイル
ジアセテート（２１，３９）、トリメチルシリルプロミ
ド（４６１）および無水ジクロルメタン（２００１／　
）の溶液を１８時間還流させる。

溶液をフラッシュ蒸発させ淡黄色液体２１．５ｇ（９３
％）を得る。生成物のＩＨ−ＮＭＲスペクト−ル分析は
所望の構造、２−ブロモメトキシづ。

３−７’ロパンジイルゾアセテートと一致した。

（ａ）２−〔（４−アミノ−１，２−ジヒドロ−２−オ
キソ−１−１？リミジニル）メトキシ〕−１，６−ブロ
パンジイルシアセテート シトシン（１，０３ｇ）およびヘキサメチルジシラザン
（６，７ＴＩＬｌ）の混合物を１．７５時間還流させる
。溶液を減圧で蒸発させ、残留物を２−（ブロモメトキ
シ）−１，３−プロパンジイルジアセテート（１，６２
ｇ）と−緒にする。混合物を１８０℃で水アスピレータ
ー加圧下に１時間加熱する。オレンジ−褐色油状物を冷
却させ、メタノール２０ｍＡと加温する。少量（４０ダ
）の不溶性固形物を濾去し、濾液を蒸発させ、ジクロル
メタンに再溶解し、再度濾過して未反応シトシンを除去
する。最後の濾液を蒸発させ、次いでフラッシュカラム
クロマトグラフィにより精製する。所望の生成物をジク
ロルメタン中の１０チメタノール２．５１で溶出する。

標題の化合物は中間留分に含有されている。集めた留分
な蒸発させた後に、得られた淡褐−黄色固形物をメタノ
ール−ジクロルメタン１５０１に溶解し、次いで木炭〔
フリット（Ｎｏｒｉｔ　）　１１０■で処理する。溶液
をセライトのパッドに通して濾過【−１濃縮させ、冷却
すると、２−［（４−丁ミノー１．２−ジヒＰロー２−
オキソ−１−ビリミゾニル）メトキシ：］−１，３−プ
ロパンジイルジアセテート１４８■（８，２チ）が淡黄
色固形物として得られろ；融点：１５１〜１５４°Ｑｏ
ＩＨ−ＮＭＲスペクトルおよび元素分析はこの構造を支
持した。

例　　５ （ａ）２−（メトキシメトキシ）−１，ろ−デロパンジ
イルジビパレート １．３−ジクロル−２−（メトキシメトキシ）プロパン
（１７，３ｇ）、２バリン酸カリウム（５６，１ｇ）お
よび無水ジメチルスルホキシド（４００Ｍ）の混合物を
７０°Ｃ（内部温度）で１８時間加熱しながら攪拌する
。室温で４日間放置した後に、混合物を濾過し、濾液を
減圧で蒸発させる。残留物を水とエーテルとに分配させ
、水性相をエーテルで２回以上抽出する。集めたエーテ
ル性抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次
いで蒸発させて、２−（メトキシメトキシ）−１，３−
デロパンジイルジビパレートを淡黄色液体として得る；
　２９．４　ｇ（９７チ）。１Ｂおよび１３Ｃ−ＮＭＲ
スペクトルは所望の構造と一致した。

（ｂ）２−（アセトキシメトキシ）−１，３−７’ロパ
ンジイルジビパレート ２−（メトキシメトキシ）−１，３−７’ロパンジイル
ジビパレート（２９，０ｇ）および無水酢酸（１１ｍ１
）の溶液を水浴中で０℃に冷却させ、この溶液に三フッ
化ホウ素エーテレート（２，８６Ｍ）を攪拌しなから０
℃でろ時間にわたり滴下して加える。

溶液を、重炭酸ナトリウム１２８ｇを含有する氷および
水１６０ｍ１中に注ぎ入れる。混合物を氷がとけるまで
攪拌し、次いで等量のエーテルで３回抽出する。集めた
エーテル抽出液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し
、次いでエーテル性層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濾過し、次いで６０°Ｇで蒸発させる。生成する無色の
油状物、２−（アセトキシメトキシ）−１，３−プロパ
ンジィルジビパレート（２６，４９：８４チ）をＩＨお
よび１３０−　ＮＭＲで分析し、９９チ純度であること
が示された。

（Ｃ）２−（ブロモメトキシ）−１，３−プロパンジイ
ルジビパレート ２−（アセトキシメトキシ）−１，３−プロパンジイル
ジビパレート（２６，４ｇ）、無水ジクロルメタン（１
２４１）およびトリメチルシリルプロミド（３３，１ｍ
Ａ）の溶液を２時間還流させ、次いで減圧で蒸発させる
。残留する油状物、２−（ブロモメトキシ）−１，３−
７’ロパンジイルジＶバレー）２７．３．！９は精製す
ることな（ＩＨ−ＮＭＲにより充分に純粋であった；収
率：　９８．０　％。

ｆ、１）２−［（４−アミノ−１，２−ジヒドロ−２−
オキソ−１−ピリミジニル）メトキシ〕−１，３−プロ
パンジイルジビパレート □□１２１□□□１１”７□□□１２□□□□−□□□
−一−−□□−→−□□、ｏ、□□□□ユ１７．□□。

シトシン（６，５ｇ）およびヘキサメチルジシラザン（
４３７ｄ）の混合物を磁気攪拌しながら１時間還流させ
る。溶液を減圧で蒸発させ、生成する白色固形物を２−
（ブロモメトキシ）−１，３−プロパンジイルジビパレ
ート（１３，７５９）と−緒にし、混合物を１４０〜１
５０℃で２０闘において（水アスピレーター加圧）、６
０分間加熱する。コハク色油状物を冷却させ、ジクロル
メタン（４００鮮）および８０チ水性メタノール（１：
１容量／容量）に溶解する。溶液を室温で１５分間攪拌
し、次いで減圧で蒸発させる。残留物をクロロホルムに
溶解し、次いで不溶性物質（２，０ｇ）を濾去する。ク
ロロホルム濾液を水で２回洗浄し、有機抽出液を硫酸ナ
トリウム上で乾燥させる。

抽出液の蒸発により生成した生成物の混合物をシリカゲ
ル上のフラッシュカラムクロマトクラフイにより精製す
る。カラムを１＝１（容量／容量）酢酸エチル：ジクロ
ルメタン２１で溶出し、所望の生成物を１０％メタノー
ル：ジクロルメタン溶出液（２１）から得る。残留物を
ベンゼン：ヘキサンから再結晶させ、２−（：（４−ア
ミノ−１。

２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリミジニル）メトキ
シ］−１，３−プロパンジイルジビパレート６．９（４
０％）を得る。生成物は満足すべき元素分析並びにＩＨ
および１３０−　ＮＭＲスペクトルを示し、融点＝１５
３〜１５４℃を有した。

次側６〜９において、式（ＩＩ）の化合物は２−［（４
−アミノ−１，２−ジヒＦロー２−オキソー１−ピリミ
ジニル）メトキシ］−１，３−ｆ′ロパンジイルジビパ
レート〔すなわら、Ｒ１二Ｒ２＝　ＯＯＲおよびＲ−Ｃ
（ＣＨ３）、〕であるとする。

例　　６ 毒性 式（ＩＩ）の化合物を２８匹の雄のＣＤ　−１マウスに
強制投与により投与する。投与量は４４．５１ｎ９／体
重ｋｇであり、５Ｉｎ９／ｍｌの濃度で５チツイーン（
Ｔｗｅθｎ）８０に懸濁して投与した。いづねのマウス
にも物性のきざしは見られなかった。

例　　７ 錠剤一 式（ＩＩ）の化合物　　　　　　　　１００　■乳　　
糖　　　　　　　　　　　　　　　　２００　　ｍｇデ
ンプン　　　　　　　　　　　５０　１ｎｇポリ♂ニル
ピロリドン　　　　　　　　　　５Ｔｎ９ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　　　４ｍ９３５９　■ 前記成分から湿式顆粒化の後に圧縮成形して錠剤を形成
する。

例　　８ 注射溶液 式（ＩＩ）の化合物の塩酸塩　　　　０．７７５　ｇ無
菌の発熱性物質を含有 しない、ＦＪ（７のリン酸塩 緩衝液　　　　　　　　　　　全量を２５ｍ１にするＩ
・例　　９ 服喪用溶液 式ｆｌ［）の化合物の塩酸塩　　　　１．０ｇ塩化ナト
リウム（分析縁）　　　　０．９．！ｉｔ’チオメルサ
ル　　　　　　　　　０．００１　ｇ（Ｔｈｉｏｍｅｒ
ｓａｌ　） 精製水　　　　　　　　　　全量を１００ｙｍにする量
ＰＨは５．５〜７．５に調整する 例１０ １−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エト
キシメチル〕シトシンのインビトロＣＭＶ活性（ｆラフ
減少検定） ヒトディテロイド線雑芽細胞（すなわちヒト包皮線維芽
細胞）の産金単層を培養四部当り１０〜１００ヒトＣＭ
ｖ感染症ウィルス粒子を含有する懸濁液２００〜３００
μｌで感染させ、ＣＯ２インキュベーター中で３７℃に
おいて９０分間インキュベートする。未吸着ウィルスを
次いで了スピレーションにより除去し、油力適当濃度の
１−（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エト
キシメチル〕−シトシンをアガロース上層（０，６０）
に２％牛脂児血清を含有するイーグルの最低必須培地に
加える。検定板をＣＯ２インキュベーター中で３７℃１
でおいて８日間インキュベートしてプラクを発現させる
。単層を次いでリン酸塩緩衝した壌類溶液中の１０チホ
ルマリンで固定し、０．８％クリスタルバイオレットで
染色スる。プラクのむをボーシュ　アンド　ロンゾ、　
　　　（Ｂｏｕｓｃｈ　ａｎａ　Ｔ」Ｏｍｂ　）解剖用
顕微鋳により５倍の倍率で数え、得らねたデータをＦＩ
ＡＳ　ｆロビット［５ＡＩ３インステイチユ一ト社（Ｉ
ｎ５ｔｉｔｕｔｅ、工ｎｃ）。

カリイ（ｃａｒｙ　）、Ｎ、Ｏ，米国〕により分析して
次の結果を得た。

ＡＴＯＣＶＲ−５３８ヒ）内包線維芽細胞　　　３．７
　±０．７（株ＡＤ１６９） ＫＫＲＲヒト内包線維芽細胞　　１．９±０．２例１１ １−（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エト
キシメチル〕シトシンのイン♂トロＫＢＶ活性（（ＲＮ
Ａ　−ＤＮＡ　ハイブリッド形成技法）１−［：２−ヒ
ドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシメチル〕
シトシンをそのニスブチイン−バー　ル（Ｋｐｓｔｅｉ
ｎ　−Ｂａｒｒ　）ウィルス（ｇｓＶ）に対する活性に
ついて、ネーチャー　イン　バイオロジイ（Ｎａｔｕｒ
ｅ　Ｎｅｗ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　）、２６３．１０３〜１
０６頁（１９７１年）に記載されている方法を適用して
検定する。フィルター膜上におけるＨ３Ｖ−特異性Ｃ！
ＲＮＡ　−ＤＩＪＡハイプリツＦ形成を用いるこの技法
はウィルス産生性セルラインで産生さねる等量のＫＢＶ
デノム（ｇｅｎｏｍｏ　）の量を検出するものである。

この検定において、Ｆ、ＢＶ−産生性セルラインＰ３Ｈ
Ｒ−ｌ　（ＡＴＣＯＨＴＢ　６２　）を種種の濃度の１
−（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エト
キシメチル〕シトシンに１４日間さらし、細胞当りのＥ
ＢＶ　ｒツム当量を次いで決定して、このライト　マイ
クロモラー（ｗｒｉｔθｍｔｃｒｏｍｏ１ａｒ　）につ
いて、約０．０５　μｍのＫＤ　５　Ｑ値を得た。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）治療に使用するための１−〔２−ヒドロキシ−１
   −（ヒドロキシメチル）エトキシメチル〕シトシンおよ
   びその生理学的に許容されうる塩またはエステルおよび
   このようなエステルの生理学的に許容されうる塩から選
   ばれるピリミジン誘導体。
2. （２）動物のウイルス性病気の処置または予防に使用す
   るための特許請求の範囲第１項のピリミジン誘導体。
3. （３）Ｂ型肝炎（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ）ウイルス、
   バリセラゾースター（ｖａｒｉｃｅｌｌａ　ｚｏｓｔｅ
   ｒ）ウイルス、エプステイン−バール（Ｅｐｓｔｅｉｎ
   −Ｂａｒｒ）ウイルスまたはサイトメガロウイルス（ｃ
   ｙｔｏｍｅｇａｌｏｕｉｒｕｓ）の処置または予防に使
   用するための特許請求の範囲第２項のピリミジン誘導体
   。
4. （４）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なることがで
   き、それぞれ水素およびＣＯＲから選ばれ、ここでＲは
   水素、１〜１２個の炭素原子を含有する分枝鎖状または
   直鎖状または環状（多環状を含む）アルキル、フェニル
   またはナフチル（α−またはβ−）から選ばれ、このフ
   ェニルまたはナフチルは１〜３個の、Ｃ＿１＿〜＿４ア
   ルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシおよびハロから選ば
   れる置換基を有することができ、但しＲ＾１およびＲ＾
   ２の一方だけが水素であることができ、またはＲ＾１と
   Ｒ＾２とはこれらが結合している酸素原子と一緒になつ
   て、カルボネート基を形成している〕を有するピリミジ
   ン誘導体またはその生理学的に許容されうる塩である特
   許請求の範囲第１項〜第３項のいづれか一つに記載の化
   合物。
5. （５）Ｒ＾１およびＲ＾２がＣＯＲであり、そしてＲが
   １〜８個の炭素原子を有する分枝鎖状または直鎖状アル
   キルまたは場合により１〜３個のＣ＿１＿〜＿４アルキ
   ル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシおよびハロから選ばれる
   置換基を有していてもよいフェニルであるピリミジン誘
   導体またはその生理学的に許容されうる塩である特許請
   求の範囲第４項の化合物。
6. （６）Ｒが分枝鎖状または直鎖状Ｃ＿１＿〜＿４アルキ
   ルであるピリミジン誘導体またはその生理学的に許容さ
   れうる塩である特許請求の範囲第５項の化合物。
7. （７）１−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル
   ）エトキシメチル〕シトシンまたはその生理学的に許容
   されうる塩あるいはエステル、またはこのようなエステ
   ルの生理学的に許容されうる塩から選ばれるピリミジン
   誘導体の少なくとも一種を、調剤用担体の一種または二
   種以上と一緒に含有する医薬組成物。
8. （８）錠剤、カプセルまたは殺菌製剤の形である特許請
   求の範囲第７項の医薬組成物。
9. （９）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なることがで
   き、それぞれ水素およびＣＯＲから選ばれ、ここでＲは
   水素、１〜１２個の炭素原子を含有する分枝鎖状または
   直鎖状または環状（多環状を含む）アルキル、フェニル
   またはナフチル（α−またはβ−）から選ばれ、このフ
   ェニルまたはナフチルは１〜３個のＣ＿１＿〜＿４アル
   キル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシおよびハロから選ばれ
   る置換基を有することができ、但しＲ＾１およびＲ＾２
   の一方だけが水素であることができ、またはＲ＾１およ
   びＲ＾２はこれらが結合している酸素原子と一緒になつ
   てカルボネート基を形成している〕で示される化合物ま
   たはその生理学的に許容されうる塩。
10. （１０）Ｒ＾１およびＲ＾２がＣＯＲであり、そしてＲ
    が１〜８個の炭素原子を含有する分枝鎖状または直鎖状
    アルキルまたは場合により１〜３個のＣ＿１＿〜＿４ア
    ルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシおよびハロから選ば
    れる置換基を有することができるフェニルである化合物
    またはその生理学的に許容されうる塩である特許請求の
    範囲第９項の化合物。
11. （１１）Ｒ＾１およびＲ＾２がＣＯＲであり、そしてＲ
    が分枝鎖状または直鎖状Ｃ＿１＿〜＿４アルキルである
    化合物である特許請求の範囲第１０項の化合物。
12. （１２）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なることがで
    き、それぞれ水素およびＣＯＲから選ばれ、ここでＲは
    水素、１〜１２個の炭素原子を有する分枝鎖状または直
    鎖状または環状（多環状を含む）アルキル、フェニルま
    たはナフチル（α−またはβ−）から選ばれ、このフェ
    ニルまたはナフチルは１〜３個のＣ＿１＿〜＿４アルキ
    ル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシおよびハロから選ばれる
    置換基を有することができ、但しＲ＾１およびＲ＾２の
    一方だけが水素であることができ、またはＲ＾１および
    Ｒ＾２はこれらが結合している酸素と一緒になつてカル
    ボネート基を形成している〕で示される化合物およびそ
    の生理学的に許容されうる塩の製造方法であつて、 （ａ）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） の化合物またはその官能性均等化合物を式（IV）▲数式
    、化学式、表等があります▼（IV） （式中基Ｒ＾１およびＲ＾２は前記定義のとおりであり
    、そしてＸは脱離性基である）の化合物と反応させる；
    または （ｂ）式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中基Ｒ＾１およびＲ＾２は前記定義のとおりであり
    ；Ｒ＾３はアミノ基またはその先駆基であり；そしてＲ
    ＾４およびＲ＾５はそれぞれ水素原子またはその先駆基
    であり；但しＲ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５の少なくとも
    一つは先駆基を表わす）の化合物を、前記先駆基（１個
    またはそれ以上）を前記定義のとおりの基Ｒ＾３、Ｒ＾
    ４および（または）Ｒ＾５に変換する役目を果たす反応
    剤と反応させる；または （ｃ）式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中基Ｒ＾１およびＲ＾２は前記定義のとおりであり
    、そしてＸ＾−はアニオンを表わす）の化合物を、この
    式（VI）の化合物を式（II）の所望の化合物に変換する
    役目を果たす反応剤と反応させる；または（ｄ）式（V
    II） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中各Ｙ基は前記定義のとおりの−ＯＣＯＲ基の先駆
    基を表わす）の化合物を、この式（VII）の化合物を式
    （III）の所望の化合物に変換する役目を果す反応剤と
    反応させる；または （ｅ）シトシン環系を形成するために先駆体化合物を環
    化し、次いで式（II）の化合物を生成させる；および場
    合により （ｉ）生成する生成物が式（II）の化合物である場合に
    、この化合物をその生理学的に許容されうる塩に変換す
    る工程； （ｉｉ）生成する生成物が式（II）の化合物の生理学的
    に許容されうる塩である場合に、この塩を式（II）の親
    の化合物に変換する工程； を行なうことを含む方法。