JPH07508983A - 酵素阻害剤としてのウラシル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 酵素阻害剤としてのウラノル誘導体 本発明は、毒性の副作用の減少を含む改良された治療効果を与えるために抗ウイ ルス性化合物のような池の治療用化合物との共投与に特に有用なある酵素阻害剤 に関する。

ヒト免疫欠損ウィルス（Ｈｕｍａｎ　ＩｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙＶｉ　 ｒｕｓ、ＩＩＩＶ）感染に関連する広い範囲の条件、例えば後天性免疫不全症ｆ ｌ’ＺＩ！Ｔ（、ｎイズ）　（Δｃｑｕｉｒｃｄ　Ｉｍｍｕｎｅ　Ｄｅｆｉｃｉ ｅｎｃｙＳｙｎｄｒｏｍｅ、ＡＩＤＳ）、エイズ関連コンブレタス（ＡＲＣ）お よび無症候性感染、に対して特別に有益な臨床効果を有することが発見された治 療用ヌクレオノドは、承認名ノドビュノン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）を有する化 合物３′−アノドー３°　−デオキソチミジン（八ＺＴ）である。この化合物は 低投与量において一般に患者により非常に良く許容されるので、現在ＨＩ　Ｖ感 染の治療に広く使用されている。しかし、ノドビュジンで治療されている若干の 患者において、貧１Ｉ１１および好中球減少を含むある血液学的抑制が観察され ることがあり、それは多分幹細胞に対して観察されるジドビュジンのある限られ た水準の毒性から起こるのであろう。その他の一般に観察されることが比較的少 ない副作用、例えば、ノドビュンンの細胞内活性に関連するらしい筋疾患が文献 に記載されたことがある。

最近、試験管内でウリジンと／チノンはジドビュジンの毒性作用を後退させる事 が出来るということか発見された（Ｓｏｍｍａｄｏｓｉ、ｅｔ　ａｔ、。

、へｎＬｉｍ１ｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏ、、　１９Ｂ７．　 ３１：４５３−４５４）。しかし、ウリジンは生体内で持続点滴注入により投与 される場合に人体に対して毒性である。ウリジンは間欠的スケジュールで患者に 投与されるとき、それは血漿から２速に除去される（ｖａｎ　Ｇｒｏｅｎｉｇｅ ｒ。

ｅｔ　ａｌ、、１９８６．Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　Ｒｅｐｔ。

７０ニア４５−７５０）。

米国特許第４，８７４，６０２号明細書は、ジドビュジンの投与により誘導さる 酵素ウリノンホスホリラーゼの阻害物質として記載されたことがある（Ｎｉｅｄ ｚｗｉｃｋｉ、ｅｔ　ａｌ、、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈｒｍａｃｏｌ。

、＋９８２．３１：ｌ８５７−１８６１）。数種のＢＡＵ誘導体は、それらがウ リノンホスホリラーゼを阻害する能力においてＢＡＵに優ることを示した（Ｎａ ｇｕｉｂ、ａｔ　ａｔ、、Ｉ３ｉｏｃｈｃｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９８７． ３６：２１９５−２２０１）。ある種の５−ペンジルバルピッアート化合物は、 抗ウィルス薬、例えばＡＺＴ、により誘導される毒性と貧血を減少させるために 、並びに抗ガン剤を相乗作用させるためおよびそれらの宿主毒性と戦うために役 立つウリジンホスホリラーゼ阻害物質としてかって記載された（ＰＣＴ公報　Ｎ ｏ、　ＷＯ９１／ｌ　６３１５）、さらに、ＢＡＵのベンジルオキシ誘導体は、 ピリミジンヌクレオシド類似体、例えばＡＺＴ、の骨髄毒性を減少させることが 報告された（ＷＯ８０１００００３，１０月１９日、１９８９．ＰＣＴ／ＵＳ８ ９１０１５２８て発表された）。最近発行された米国特許第５，０７７゜２８０ 号明細書は、ウィルス感染を治療しかつ患者の感染していない細胞を保護または 救助するために、ピリミジンヌクレオシド化合物、例えばＡＺＴ、およびウリジ ンホスホリラーゼ阻害剤が同時にまたは順次に共投与される、エイズ型の病気の 治療法を開示している。

さて今や、一群のウラノル誘導体がウリノンホスホリラーゼ酵素の強力な阻害剤 であることが発見された。従って本発明は式（１）の化合物、［式中、Ｒ１はＩ Ａ、Ｃｌ−１の直鎖または枝分れ鎖アルキル、Ｃｔ−＊アルケニル、または（Ｃ １，アルキル−Ｃ５−ａンクロアルキルーＣト、アルキル）で任意に−ｏ　Ｒ’ または−ＮＲ’Ｒ’（式中、Ｒ“およびＲ＠は同一または異なり、かっ比　Ｃ８ 直鎖または枝分れ鎖のアルキル、およびアラルキルより選択される）より選択さ れる１または２の置換基により置換されたもの、またはＣ１ａｙ　ＺＲ”、　Ｚ ＣＨｔ　Ｒ”、まｌ’：はＣｌ（＋　ＺＲ”’　ＺＲ”基（式中、Ｒｌ　Ｏ”は Ｃ１，の直鎖または枝分れ鎖のアルキレンより選択され、ＲＩＤはＣＩ−・の直 鎖または枝分れ鎖のアルキルより選択される）であり、Ｒ１０”とＲ１６はそれ ぞれ任意に＝ＯＲ“および−ＮＲ’Ｒ’（式中、Ｒ８とＲ”は前記に定義された 通りである）より独立に選択されれるｌまたは２の置換基により置換され、そし てＺはＯ，Ｓ、　−ＣＨ，Ｏ−、または−ＣＨ２５−より選択される）、Ｒ′は Ｏまたはｓより選択され、Ｒ１はＯ，Ｓ、−３ｏ、−３ｏｌ　、−ＮＲ’　、Ｃ ＝Ｏ。

または例えば−ＣＨ２−となる様な−ＣＩ−１の直鎖または枝分れ鎖アルキルよ り選択され、Ｒ′はＨ，Ｃ，、の直鎖または枝分れ鎖アルキル、ハロゲン、−Ｏ Ｒ”　（式中、Ｒｌ　ｌはＣ１イの直鎖または枝分れ鎖のアルキルで任意にハロ ゲン、アリール、Ｃ１，ａクロロアルキル、　（Ｃ１，□、アルキルーＣ１１ン クロアルキル）、Ｃ２，アルケニル、Ｃ１，＆アルキニルにより置換される）、 メチレンジオキシ、−ＣＸＩ　（式中、Ｘはハロゲン、好ましくはフッ素である ）、ＮＯ２、またはＣＮより選択され、Ｒ″は■４、ハロゲンまたは一０Ｒ１１ より選択され、Ｒ６はＨｌまたはＹ−Ａｒ−Ｒ’　ＩＭｌ　（式中、Ｙはｏ、ｓ 、−ｓｏ、−５ｏ２゜ＮＲ″、Ｃ＝Ｏ，または−Ｃ１−６直鎖または枝分れ鎖ア ルキル（例えば、−ＣＩＪ、　）　、Ａ、はフェニルまたはナフチルであり、ｍ は１−３である）より選択され、そしＴＲ’　ｉｉＲ’　、−Ｃｏ、Ｒ’　、− ＣＯＲ’　、−ＣＯＮＲ’　Ｒ’　。

Ｒ’“ＯＲ”　（式中、Ｒ”はＣ１−６直鎖または枝分れ鎖アルキル、およびア ラルキルより選択される）、ＣＮ、　ＣＸＩ　（式中、Ｘはハロゲン、例えば、 フッ素である）−ＯＲ”　、ＯＣＸ、（Ｘはハロゲン、例えばフッ素）、−３Ｒ ’。

−８ｏ２Ｒ’　、−ＯＲ”〇−（ｍ＝１のとき’）、−Ｎｏ２．−ＮＲ”　Ｒ’ 　。

−ＮＩＩＣＯＲ’　、−ＮＨ３Ｏ，Ｒ’　、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨ ウド、またはそれらの組み合わせより選択されるが、但しＲ′がＨ９ＣＨ＋　０ ＣＨｘ　ＣＨｔ　ＯＨまｔ：はｃＨ，ＯＣＨ（ＣＨＩ　０Ｈ）１　であり、Ｒ２ は０であり、Ｒ’　は−ＣＨＩ　であるときは、Ｒ’、Ｒ″およびＲ’は一０Ｃ Ｈｚ。

−０ＣＩ１２　Ｃ１！、　、　−０ＣＩＩＩ　Ｐｈ、　または−〇−イソプロピ ル以外のものである］ およびそのエステルとプロドラッグ（アミノ酸エステル、例えばバリルまたはイ ンロイシルを含む）を提供する。

特に好ましい式（Ｉ）は式（■Δ） ［式中、Ｒ１°゛は１または２のヒドロキシル基により置換されたＣ　＊　−ｒ 直鎖または枝分れ鎖アルキル基であり、Ｒ”はＨまたは−ＯＲ”″　（式中、Ｒ ｌ　ｌ　Ｉは任意にフッ素により置換されるＣ１−６直鎖または枝分れ鎖アルキ ル基である）であり、モしてＲ６”はＩＡまたは一〇−Ａｒ−Ｒ”（式中、Ａｒ はフェニルであり、モしてＲ７″はフルオロ、クロロまたはシアノである）であ り、但しＲ″１とＲ′Ｊの両者共でなく一つだけがＨである］ の化合物およびそのエステルとプロドラッグである。

式（ＩＡ）において、Ｒ１０５は−ＣＨ２ＣＨ２０ＨまたはＣＨ（ＣＨＩ　０Ｈ ）ｌてあり、Ｒ’“は−０ＣＨＩ　ＣＨＩ　ＣＨ，または−ＯＣＨ（ＣＨ，）Ｃ Ｈ２ＣＨ，であり、そしてＲ６″はＨである式（ＩＡ）の化合物およびそのエス テルとプロドラッグはさらに好ましい本発明の化合物である。

式ＣＩＡ）において、ＲＩ　ＯｂはＣＨ，ＣＨＩ　ＯＨまたはＣＨ（ＣＨＩ　Ｏ Ｈ）！であり、Ｒ”はＨであり、そしてＲ６°は−０−Ａｒ−Ｒ”（式中、Ａｒ はフエニ（ＩＡ）の化合物およびそのエステルとプロドラッグはさらにより好ま しい本発明の化合物の一群である。

式ＣＩ　Ａ）　１ニオｕｖで、Ｒ”’　Ｌ；ＩＣＨ＋　ｃｉｔｉ　０１１また＋ ＩＣＨ（ＣＨ，０Ｈ）ｔであり、Ｒ１１はＨてあり、そしてＲ６°は−０−Ａｒ −Ｒ”（式中、Ａｒはフェニルであり、そしてＲ７”は３−フルオロ、３−クロ ロまたは３−シアノである）である式（ＩＡ）の化合物およびそのエステルとプ ロドラッグは本発明の最も好ましい化合物である。

本発明の化合物のアミノ酸エステルはり、Ｌ、またはＤＬ立体配置においてＬ配 置のものが優先され得ることは、熟練した当業者により理解されるであろう。

本発明によれば、式（１）または（ＩＡ）の化合物、またはそのプロドラッグは 、それらの医薬として許容される付加塩の形であることができるが、それらは非 毒性塩基の塩であることが好ましく、そしてアンモニウム塩、アルカリ金属塩（ 例えば、ナトリウムおよびカリウムの塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カル ／ラムおよびマグネシウムの塩）、有機塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミン およびＮ−メチル−Ｄ−グルタミン）の塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニ ンおよびリジン）の塩を含む。

特に本発明の化合物は非塩形であることが好ましい。

前記に定義されたウラノル誘導体のプロドラッグは、生体内で代謝されて対応す るウラノル誘導体を与える化合物である。これらのプロドラッグはそれ自身の資 質によって活性を有することもあり、または有しないこともあるが、通常は何ら かの活性を有するであろう。そのようなプロドラッグは式（１）の化合物の置換 されていないＮ−３の上に置換基、例えば、−ＣＯＲ’　、−Ｃ３Ｒ’　。

−ＣＯＮＲ”　Ｒ’、−ＣＯＯＲ”、−ＣＨ，、−ＣＨ（ＣＨＩ）２゜−ＣＲ’ 　Ｒ’　ＯＣＲ’　Ｒ”　０ＣＯＲ’　（式中、Ｒ６は前記に定義された通りで ある）、−Ｃｏ２ＣＨ，ｒ’ｈ、または−ＣＨ２ＲＩｈ（式中、Ｒｌｂは一０Ｃ ＯＲ”　。

−０Ｃ３Ｒ”、−〇Ｒ′、−〇Ｃ○（ＣＩＪ２）。ＮＲ”Ｒ’、−ｏｐｏ＋−。

−０３Ｏ，−ＱＣ（０）（ＣＨ，）、、ＣＯ，Ｒ’　、−０ＣＲ”　Ｒ’　ＯＨ 。

−ＮＲ’　Ｒ’　、ＮＲ’　ＣＯＲ’　（式中、Ｒ１は前記に定義された通りで あり、そしてｎ＝１−４である）、を有することがある。さらに、式（１）にお いてＲ１の一０１１官能基が−ＯＲ’“（式中、Ｒ９”はＣ１６直鎖または枝分 れ鎖アルキルおよびアラルキル、−ＣＯＲ＠、−Ｃ３Ｒ”　、−ＣＯＣＲ”　Ｒ ’　ＮＲ”　Ｒ”　。

Ｃ３ＣＲ’　Ｒ’　ＮＲ’　Ｒ’　、　ＣＲ”　Ｒ’　０ＣＯＲ’　、　Ｓｏｗ 　ＯＲ’　。

−ＰＯ（ＯＲ’　）、または−ＰＳ　（ＯＲ’　）２　（式中、Ｒ’は前記に定 義された通りである）より選択される）と取り替えられている化合物もまたプロ ドラッグとして働くことがある。

本発明による式（１）の化合物の特に好ましいものは次の通りである。

１−（（２−ヒドロキシエトキン）メチル）−５−Ｃ３−プロポキシベンジル） １−（（２−ヒドロキシメチル／）メチル）−５−（３−フェノキシベンジル） ウラシル、 ！−（（２−ヒドロキシエトキン）メチル）−５−（３−（３−フルオロフェノ キノ）ベンジル）ウラシル、 １−（（２−ヒドロキシエトキン）メチル）−５−（３−（３−クロロフェノキ ン）ベンジｌし）ウラシル、および １−（（２−ヒドロキシ−［−（ヒドロキシメチル）エトキシ）メチル）−５− （３−（３−シアノフエノキシ）ベンジル）ウラシル。

本発明による式（１）の化合物の最も好ましいものは次の通りである。

１−（（２−ヒドロキシ−１〜（ヒドロキシメチル）エトキシ）メチル）−５− （３−フェノキシベンノル）ウラシル、１−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロ キシメチル）エトキン）メチル）−５−（３−（３−フルオロフェノキン）ベン ジル）ウラツル、１−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ ）メチル）−５−（３−（４−フルオロフェノキン）ベンジル）ウラシル、１− （（２−ヒドロキシ＝１〜（ヒドロキシメチル）エトキン）メチル）−５−（３ −（３−クロロフェノキノ）ベンジル）ウラシル、および ］−（（］２−ヒドロキシエトキンメチル）−５−（３−（３−シアノフェノキ ノ）ベンジル）ウラシル。

その池の好ましい化合物は、 １−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ）メチル）−５− （３−プロポキンベンジル）ウラシル、１−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロ キシメチル）エトキン）メチル）−５−（３−クロロベンジル）ウラノル、 ２−　（（５−（３−クロロベンノル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２， ４−ジオキソ−１−ピリミジル）メトキノ）エチルアセタート、５−（３−クロ ロベンノル）−１−（（２−ヒドロキシエトキン）メチル）ウラノル、 ５−（３−クロロベンジル）−１−（４−ヒドロキシブチル）ウラシル、１−（ （２−ヒドロキシメチル／）メチル）−５−（３−アリルオキシベンジル）ウラ シル、 １−（（２−ヒドロキシエトキ／）メチル）−！＋−（１−（３−フルオロプロ ポキン）ベンジル）ウラシル、 １−（（２−ヒドロキシエトキ／）メチル）−５−（３−ｓｅｃ−ブトキンベン ジル）ウラシル、 １−（（２−ヒドロキシエトキン）メチル）−５−（３，５−ジフルオロベンジ ル）ウラノル、 １−（（２−ヒドロキシエトキ／）メチル）−５−（３−トリフルオロメトキシ ベンノル）ウラシル、 １−（（２−ヒドロキシエトキ７）メチル）−５−（３−（４−フルオロフェノ キン）ベンジル）ウラノル、 ３−　（３−（２−フルオロフェノキン）フェニル）プロピオナート、１−（（ ２−ヒドロキシエトキン）メチル）−５−（３−（４−クロロフェノキ７）ベン ノル）ウラシル、 １−（（２−ヒドロキシエトキノ）メチル）−５−（３−（４−メトキンフェノ キノ）ベンノル）ウラノル、 １−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ）メチル）−５− （３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ベンジル）ウラシル、１−（（２ −ヒドロキシエトキノ）メチル”）−５−（３−（３−メトキンフェノキン）ベ ンジル）ウラシル、 １−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ）メチル）−５− （３−（３−メトキンフェノキ刀ベンジル）ウラシル、１−（（２−ヒドロキシ メチル／）メチル）　−５−（３−（４−シアノフェノキン）ベンジル）ウラシ ル、 １−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ）メチル）−５− （＋１−（４−ノアノフエノキン）ベンノル）ウラシル、！−（（２−ヒドロキ シエトキノ）メチル）−５−（３−（４−）リフルオロメチルフェノキシ）ベン ジル）ウラノル、１−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ ）メチル）−５−（３−（４−）リフルオロメチルフェノキノ）ベンノル）ウラ シル、１−（（２−ヒドロキシエトキノ）メチル）−５−（３（４−メチルフェ ノキン）ベンノル）ウラシル、 ！−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ）メチル）−５− （３−（４−メチルフェノキン）ベンジル）ウラシル、１−（（２−ヒドロキシ エトキシ）メチル）−５−（３−（３−メチルフェノキシ）ベンノル）ウラシル 、 １−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキン）メチル）−５− （３−（３−メチルフェノキシ）ベンジル）ウラシル、１−　（（２−ヒドロキ シ−１−（アミノメチル）エトキン）メチル）　−５−（３−フェノキノベンノ ル）ウラシル、 １−（（２−アミノエトキノ）メチル）−５−（３−フェノキシベンジル）ウラ ノル、 １−（（２−ヒドロキシ−１−（アミノメチル）エトキシ）メチル）　−５−（ ３−（３−フルオロフェノキシベンノル）ウラシル、！−（（２−アミンエトキ シ）メチル）−！＋−（３−（３−フルオロフェノキシベンジル）ウラシル、 １−（（２−ヒドロキシ（エチルチオ）メチル）−５−（３−フェノキシベンジ 。

ル）ウラノル、 １−（（２−ヒドロキシ（エチルチオ））エトキシ）メチル）−５−（３−（３ −フルオロフェノキシ）ベンノル）ウラシル、１−（（２−ヒドロキシエトキノ ）メチル）−５−（３−イソブトキシベンジル）ウラシル、および １−（（２−ヒドロキシエトキノ）メチル）−５−（３−ブトキンベンジル）つ 本発明の化合物は酵素ウリノンホスホリラーゼの阻害を必要とする哺乳類動物（ 例えば、ヒト）におけるそのような酵素阻害ために有用であり、それは本発明の 化合物または前記の化合物と一種または数種の医薬として許容される担体の組み 合わせから成る医薬組成物の有効量を哺乳類動物に投与することから成る。

本発明は、従って式（＋）の化合物をジドビュジンのようなビリミジンヌクレオ ノドと組み合わせて使用して、幹細胞および血液学的毒性のようなピリミジンヌ クレオノドの細胞毒性を減少させることに基づく。

本発明により、それ故発明者らは、哺乳類動物（例えば、ヒト）においてビリミ ／ンヌクレオ／ド（例えば、ジドビュジン）により誘発される毒性を減少するた めに、式（１）の化合物またはそのプロドラッグのウリジンホスホリラーゼ阻害 剤をノドビュノンのようなピリミジンヌクレオノドと組み合わせて医薬に使用す るため提供する。

本発明の池の一つの嬰様において、エイズ型の病気の治療法が提供され、その場 合にピリミジンヌクレオノド類似体、例えばノドビュジン、と本発明のウリジ〉 ホスホリラーゼ阻害剤が、そのような治療を必要とする哺乳類動物（例えば、ヒ ト）においてピリミジンヌクレオノドの毒性作用から感染していない細胞を保護 または救済するため同時または順次に共投与される。

エイズ型の病気は、ここでは後天性免疫不全（ＡｃｑｕｉｒｅｄＩｍｍｕｎｅ　 Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　Ｄｉｓｅａｓｅ、ＡＩＤＳ）、エイズ関連コンブレタス （ＡＲＣ）　、無症候性ＨＩＶ感染、並びに免疫系に欠損を生じるすべての病気 と定義される。

本発明に従って有用であるビリミジンヌクレオノド類似体は、例えば、３°−ア ンド−３°　−デオキシウリジン（ＡＺＴ）　、３°−アンド−２’、３’　− ジデオキシウリジン（ＡＺｄｄＵ）、２°、３°　−ジデオキシシチジン−２゛ 　−エン、３°　−デオキシ−３°　−デオキシチミジン−２−エン、およびそ の他の関連化合物を含む。

本発明の化合物はジドビュノン毒性の減少のための使用に限定されない。従って 、本発明の化合物は、そのような酵素阻害が望まれる時に哺乳類動物（例えば、 ヒト）における酵素ウリジンホスホリラーゼを阻害するために利用されることが できる。それ故、ウリノンホスホリラーゼの阻害に頼る本発明の化合物のその他 の使用らまた本発明に包含される。そのような使用に含まれるものは、ハロゲン 化ピリミジン（例えば、５−フルオロ−２°−デオキシウリジン、５−フルオロ ウリジンおよび５−フルオロウラシル）および抗腫瘍性ピリミジンヌクレオノド （例えば、５−フルオロ−２゛　−デオキシウリジン（ＦｄＵｒｄ）　、５−ト リフルオロメチルデオキシウリジン（ＴＰＴ）、および５−ブロモビニルデオキ シウリジン（ＢＶｄＵ））の抗腫瘍活性を強化することであり、これらはウリジ ンホスホリラーゼによる減成を受け易いものである。本発明のウリジンホスホリ ラーゼ阻害剤は抗腫瘍性ビリミ／ンヌクレオノドの毒性を減少するため、並びに 抗腫瘍性の薬品の効力を増強するために有用である。

本発明の化合物は、抗腫瘍性薬剤の投与の前に、その間にまたはそれに引き続い て哺乳類動物に投与されることができる。前記の化合物は、ウリノンホスホリラ ーゼ酵素を阻害するため、およびそれにより抗腫瘍性薬剤の減成を妨げるために 抗腫瘍性薬剤の投与のまえに投与されることが好ましい。

本発明の化合物はまた神経疾患（例えば、精神分裂病およびパーキンソン病）の 治療に、およびウリノンレベルの増加が好ましい病気の治療にも使用されること かできる。

さらに他の一聾様において、本発明は前記のように定義されたウラシル誘導体を 、ジドビュジンにより誘発される毒性を減少すること、または抗腫瘍性ピリミジ ンヌクレオシドの抗腫瘍性作用を増強することにおいて、または神経疾患および その病気においてウリジンの増加した濃度が有益である病気の治療において使用 する薬剤の製造に使用するために提供する。

本発明はさらに次のものを提供する。

ａ）　ウリジンホスホリラーゼ阻害剤（式■に示されるような）とジドビュジン またはその医薬として許容される塩またはエステルの組み合わせ、ｂ）　ウリジ ンホスホリラーゼ阻害剤（式■に示されるような）と５−フルオロウラノルの組 み合わせ、 ｃ）　＠乳類動物（ヒトを含む）における）！ＴＶ感染の治療または予防の方法 であって、有効な抗ＩＩ　Ｉ　Ｖｊｌのジドビュジンまたはその医薬として許容 される塩またはエステルと、有効なウリノンホスホリラーゼ阻害量の前記に定義 されたような式Ｉの化合物を組み合わせて前記の哺乳類動物に投与することから 成る方法、 ｄ）　哺乳類動物（ヒトを含む）における腫瘍の治療または予防の方法であって 、有効な抗腫瘍量の５−フルオロウラシルと、有効なウリジンホスホリラーゼ阻 害量の前記に定義されたような式■の化合物を組み合わせて前記の哺乳類動物に 投与することから成る方法。

ジドビュノン（またはその医薬として許容される塩またはエステル）または抗腫 瘍性ピリミジンヌクレオシド、および前記のウリジンホスホリラーゼ阻害剤は本 発明に従って組み合わせて使用されてもよい、すなわち、適当な被験者に対して その組み合わせの成分を共存して、例えば、単一の薬品処方で、または、さらに 好ましくは、別々に、または、その組み合わせの望みの治療効果が達成されるの に十分な時間の内に段階的に投与することにより使用されることができる。

ジドビュジンはそのままで、または医薬として許容される塩、例えば、ナトリウ ムまたはカリウムのようなアルカリ金属の塩、アルカリ土類の塩またはアンモニ ウム塩、の形て投与されることができる。本発明に記載の組み合わせにおいて、 ジドヒュノンのモノ、ジまたはトリホスファートまたはそれらの薬学的に許容で きる塩基との塩（アルカリ金属、アルカリ土類またはアンモニウム塩）も、ノド ビュノンに代えることができる。

ジドビュジンまたはその医薬として許容される塩またはエステルおよび式■のウ リジンホスホリラーゼ阻害剤は、治療のためそれぞれ適当な経路、例えば、経口 、直腸、鼻、局所（頬および舌下を含む）、膣の、および非経口（皮下、筋肉内 、静脈内および皮肉を含む）のいずれによっても投与されることができる。特に 好ましい経路は受ける人の状態と年齢、感染の性質およびその他の臨床上の因子 と共に変わることは理解されるであろう。

ノドビュジンまたはその医薬として許容される塩またはエステルの適当な投与量 は、前記式■のウリジンホスホリラーゼ阻害剤のそれぞれとの組み合わせで毎日 被験者の体重キログラム当たり５から２５０ｍｇの範囲内、好ましくは毎日体重 キログラム当たり５から４０ｍｇの範囲内、そして最も好ましくは毎日体重キロ グラム当たり５からｌｏｎｇの範囲内である。その望ましい投与量は一日を通し て適当な間隔で投与される２、３．　４．　５．　６．またはそれより多くの亜 投与量として提供されることがこのましい。これらの亜投与量は、例えば、ＩＯ から１５００ｍｇ、好ましくは２０から１０００ｍｇ、そして最も好ましくは５ ０から７００ｍｇの有効成分を単位投与量当たりに含む、単位投与量の形で投与 されてしよい。

３゛　−アジド−３°−デオキシチミジン（ジドビュジン）による実験が示唆す ならないということである。これは、例えば、有効成分の０．　１から５％溶液 （任意に食塩水中の）の静脈内注射により、または約１から約１００ｍｇ／ｋｇ （略語”ｍｇ／ｋｇ”は当業者により容易に理解される）の有効成分を含む丸薬 として経口投与されることにより達成されることができる。望ましい血液中濃度 は有効成分の約０．Ｏｌから約５．０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒを与える連続注入により 、または約０．４から約１５ｍｇ／ｋｇの有効成分を含む断続的な注入により維 持されることができる。

本発明の抗腫瘍性ピリミジンヌクレオノドは当業界において既知のものであり、 抗腫瘍性疾患を治療する当業者により知られた手順に従って投与される。本発明 に従って使用される特に好ましい抗腫瘍性ピリミジンヌクレオシドに含まれるも のは、５−フルオロ−２゛−デオキシウリジン、５−フルオロウリジン、５−フ ルオロウラノル、５−フルオロ−２′　−デオキシウリジン（ＦｄＵｒｄ）　、 ５−トリフルオ口メチルチオキシウリジン（ＴＰＴ）　、および５−ブロモビニ ルデオキシウリジン（ＢＶｄＵ）であるが、これらに限定されない。本発明の抗 腫瘍性ピリミジンヌクレオシドは当業界における熟練した開業者に容易に入手で きるものである。

式■のウリジンホスホリラーゼ阻害剤は毎日被験者の体重キログラム当たりｌか ら３００ｍｇの範囲内、好ましくは毎日体重キログラム当たり３から１００ｍｇ の範囲内、最も好ましくは５から３０ｍｇの範囲内の投与量でジドビュジンまた は前記の抗ウイルス性ピリミジンヌクレオシド類似体または抗腫瘍性ピリミジン ヌクレオノドと共に投与されることができる。別に指示されなければ、を効成分 の全ての重量は式Ｉの親のない基本化合物として計算される。その塩については 比例して増加されるであろう。

望みの投与量は、−日を通して適当な間隔で投与される一つ、二つまたはそれよ り多くの亜投与量として提供されることが好ましい。これらの亜投与量は、例え ば、１から２００ｍｇ、好ましくは１０から２００ｍｇ、最も好ましくはｌＯか ら１００ｍｇの式■の化合物を含む単位投与量の形で投与されることができる。

ジドビュノンとウリジンホスホリラーゼ阻害剤は適当な比率で使用されて、それ によりジドビュノンまたは抗ウイルス性ピリミジンヌクレオシドの治療効果の芹 しい減少なしにジドビュジンの前記の毒作用が減少または除去される。

ジドビュジンについて上に述べたことと同様に、その池の前記抗ウイルス性ピリ ミジンヌクレオノドは、ウリジンホスホリラーゼ阻害剤と組み合わせて、抗ウイ ルス性ピリミジンヌクレオノドの治療効果の著しい減少なしに抗ウイルス性ピリ ミジンヌクレオシドの毒作用を減少させるために使用される。

前記の抗腫瘍性ビリミジンヌクレオノドとウリノンホスホリラーゼ阻害剤は、」 １記の抗腫瘍性ピリミジンヌクレオノドの抗腫瘍効果がそれにより強化または増 加される適当な比率で使用される。

ジドビュジンとウリノンホスホリラーゼ阻害剤は、両成分を共に含む単一の医薬 配合物か、または前記の組み合わせの成分の一つをそれぞれに含む別々の医薬配 合物か、いずれにせよ医薬配合物として投与されることが好ましい。

本発明は従ってさらに一つの特徴として、少なくとも一種の医薬として許容され る担体または添加物と共に任意にジドピュジンと組み合わせて式■のウリジンホ スホリラーゼ阻害剤から成る医薬配合物を含む。

各担体は、前記の配合物と共に安定に存在し、かつ患者に有害でないという意味 で「医薬として許容される」ものでなければならない。配合物は経口、直腸、鼻 、局所（頬および舌下を含む）、膣の、および非経口（皮下、筋肉内、静脈内お よび皮肉を含む）の投与に適合したものを含む。配合物は便宜上単位剤形で提供 されることができ、そして製薬当業界に周知のいかなる方法によって調製されて もよい。そのような方法は、−以上の付帯の成分を構成する担体と有効成分を結 合する段階を含む。一般に、それらの配合物は、有効成分と液状の担体または細 かく分割した固形担体、またはその両者とを均一にかつ緊密に結合させることに より、そしてそれからもし必要ならば製品に成形することにより調製される。

経［１投惇に適合した本発明の配合物はカプセル、カシェ剤または錠剤のような 不連続の単位として提供され、それらはそれぞれ予定された量の有効成分を、粉 末または顆粒として、水性液または非水性液中の溶液またはけん濁液として、ま たは水中油乳濁液または油中水乳濁液として含む。有効成分はまた大型火剤、舐 剤またはパスタ剤（ｐａｓｔｅ）としても提供されることができる。

錠剤は、任意に一種または数種の補助成分と共に圧縮または成形により製造され ることができる。圧縮錠剤は有効成分を粉末または顆粒のような自由に流動する 形で、任意に結合剤（例えば、ポビドン（ｐｏｖ　ｉ　ｄｏｎｅ）　、ゼラチン 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩 壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、橋かけしたポビドン、橋かけ したカルボキノメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤と共に 混合されて、適当な機械で圧縮することにより製造することができる。成形され た錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化された配合物を適当な機械で成形 することにより製造することができる。錠剤は、任意に被覆されるかまたは刻み をつけられてもよく、またその中の有効成分の放出を制御するために、例えば、 ヒドロキノメチルセルロースをいろいろな割合に使用して望みの放出プロフィー ルをあたえるように配合されることもある。

口内の局所投与用配合物は、香味付は基剤、通常スクロースおよびアラビアゴム またはトラガントの中に有効成分を含むトローチ剤、ゼラチンおよびグリセリン 、またはスクロースとアラビアゴムのような不活性基剤内に有効成分を含むパス テル剤、および適当な液状担体の中に有効成分を含む口内洗剤などを包含する。

経皮吸収投与のための組成物は受動的拡散によりまたは電気的に助けられた輸送 （例えば、イオントホーレンス（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ、例えば、Ｐｈａ ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｒｓｅａｒｃｈ　３　（６）、３１８．　（１９８Ｇ ）参照）により加えられることがあり、また式■の化合物の任意に緩衝された水 溶液の形をとることもある。

直腸投与のための配合物は、例えば、カカオバターまたはサリチル酸塩から成る 適当な基剤による座薬として提供されることもある。

膣投与のための配合物は、有効成分に加えて当業界で適当なことが知られている ような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ、フオームま たはスプレー配合物として提供されることがある。

非経口投与のための配合物は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および意図される 患者の血液と等張の配合物を与える溶質を含む水性および非水性の等張無菌注射 液、およびＭ剤と増粘剤を含むことのある水性と非水性の無菌懸濁液を包含する 。それらの配合物は単位投与量または多投与量封入容器、例えば、アンブールお よびバイアル、て提供され、そして使用の直ぐ前に無菌液状担体（例えば、注射 液用の水）の添加のみを必要とする冷凍乾燥した（凍結乾燥した）条件で貯蔵さ れることができる。即席の注射液および懸濁液が上記の種類の無菌粉末、顆粒お よび錠剤から調製されることができるであろう。

、特に好ましい単位投与量配合物は、上記に詳細に述べたように、を効成分の毎 日の投与量、毎日の亜投与量、またはその適当な小部分を含むものである。

ノドビュノンは３゛　−アンド−３°　−デオキシチミジン（ＡＺＴ）であり、 そしてバロウズ・ウェルカム社（Ｂｕｒｏｕｇｈｓ　Ｗｅｌｌｃｏｍｅ　Ｃｏ、 。

Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｔｒｉａｎｇｌｅ　Ｐａｒｋ、Ｎｏｒｔｈ特表平７−５０８ ９８３　（７） Ｃａｒｏ　ｌ　ｉｎａ、ＵＳＡ、）から商品名レトロバー（ＥＴＲＯＶＩＲ■） として市販されている。それはヒト免疫欠損（ＨＩＶ）に対して活性な抗ウイル ス性化合物であり、そして子供と成人の両者におけるＨＩＶ感染の治療のために 推賞されている。ジドビュノンの製造法は既に開示されており（Ｈｏｒｏｗｉｔ ｚＪ、Ｐ。

ｃｔａｌ、、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｃｍ、２９　：２０７６　（＋９６４）およびＧ １１ｎｓｋｉ　Ｒ，Ｐ、ｅｔ　ａｌ、、１ｂｉｄ、３８：４２９９　（１９７３ ））、そしてその合成と、ＡＩＤＳおよびＡＩＤＳ関連コンプレックスの治療に おける使用は既に米国特許第４，７２４．２３２号（１９８８）明細書に開示さ れている（それは全体としてここに引用により組み込まれる）。

式（１）の化合物は、式（Ｉ　Ｉ） ［式中、Ｒ２からＲ６までは前項において定義された通りであり、モしてＱはＮ ＨＩ　、ＯＲ”またはＳＲ”　（式中、Ｒ目はｃｌ−６直鎖または枝分れ鎖アル キルである］の相当する化合物の加水分解により製造されて、Ｒ１がＨである式 （１）の化合物を与え、そしてその後任意に、Ｒ１がＨ以外のものである式（１ ）の化合物に変換される。

ＱがＳＨである場合には、式（Ｉ　Ｉ）の化合物は互変異性体で存在する。

式（Ｉ　Ｉ）の化合物の加水分解は無機または有機の酸（例えば、氷酢酸／水性 クロロ酢酸、２０％塩酸／水性硝酸ナトリウムまたは硫酸）により、水性アルカ リ（例えば、２０％水酸化ナトリウム）により、またはＱがＳＨでありかつその 化合物が互変異性体である場合には、有機過酸化物と有機アルコール（例えば、 過酸化水素／ｌ−ブタノール）により、およびＯ−２５０℃そして好ましくは２ ０−１５０℃（例えば、還流温度）において適当に行うことができる。

Ｒ１が■］以外のものである式（１）の化合物の変換は、Ｒ’がＨである式（＋ ）の化合物とンリル化剤、例えば、塩化トリメチルノリル、ビス（トリメチルノ リル）アセトアミドまたはへキサメチルジ／ラザンとの反応を無溶媒でまたは適 当な不活性溶媒（例えば、ｌ、２−ジクロロエタンまたはジクロロメタン）の中 て０−１５０℃の間の温度で（好ましくは還流温度で）行い、それからさらに発 生した中間体をＸＲ’　（式中、Ｘは脱離基、例えば、ハロゲン（好ましくはク ロロまたはブロモ）またはアフロキノてあり、モしてＲ１はＨ以外の前記に定義 された通りのものである）と０−１５０℃の間の温度で（好ましくは周Ｃ！ｌｌ ａ！度で）反応させることにより行われることがてきる。グリコンド結合を形成 する触媒（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、 塩化第二スズまたはトリエチルアミン）を、反応速度を促進するために添加する ことができる。

その代わりに、この変換は過剰の、Ｒ１力用である式（１）の化合物をＸＲ’（ 式中、Ｘは脱離基、例えば、ハロゲン（好ましくはクロロまたはブロモ）または アノロキノであり、そしてＲ’はｉ（以外の前記に定義された通りのものである ）と不活性有機溶媒（例えば、ＤｌｖｉＦ、ＤＭＳＯ）の中で塩基（例えば、Ｋ ＋　ＣＯ＋　、ＮａＨＣＯ＋または、ＮａＨ）の存在で０−１５０℃の間の温度 で反応させることによりなし遂げられることができる。

式ＸＲ’の化合物は当業者に周知の方法により得られることができる。

式（１）においてＲ１が少なくとも一つの−ＯＨまたは−ＮＨｒ部分を含む場合 には、式（ｌ　ｌ　＋） （五う ［式中、Ｒ２からＲ＠までは前項において定義された通りであり、Ｂは−ＯＨま たは−Ｎｌｌ＋以外のＲ１の部分であり、Ｙは０またはＮＨであり、モしてＲ” はＣ１ａ直鎖または枝分れ鎖アルキル基、Ｃ，Ｈ，または置換されたアリールで あるコ の化合物をアンモニアガスまたは有機アミン（例えば、メチルアミン、ジメチル アミン）と共に加水分解させることにより式（１）の化合物は変換されることが できる。その反応は一般に有機アルコール（例えば、メタノールまたはエタノー ル）のような有機溶媒の中で０−１５０℃の間の温度で、好ましくは周囲温度で 、攪拌することにより、または金属アルコキシド（例えば、ナトリウムエトキシ ド）と共に水またはアルコールの中で処理することにより、または無機塩基（例 えば、ＮａＯＨまたはＫＯＨのような金属水酸化物）と共にＨＩＯまたはアルカ ノール溶媒（例えば、メタノール）の中で処理することにより、炭酸カリウムの 存在でアルコール（例えば、エタノール）と共に処理することにより、または任 きにテトラヒドロフランのような有機補助溶媒と共に水性の酸（例えば、ＩＮ塩 酸）で処理することにより、行われるであろう。反応温度は０−１５０℃の間で あると都合よく、そして周囲温度であることが好ましい。

またその代わりに、目標のヒドロキシ化合物は中間体のＯ−ベンジルエーテルか ら有機アルコール溶媒（例えば、エタノール）中で触媒（例えば、パラジウム） の存在で水素と共に処理することにより形成されることができる。

またその代わりに、目標のヒドロキシ化合物はｏ−トリメチルノリルエーテル中 間体から酸性または中性の条件で純粋のまたは水性のアルコール（例えば、エタ ノール）と共に加水分解により形成されることもできる。

式（Ｉｌｌ）の化合物は、Ｒ１がＨである式（１）の化合物をＸＢＹＣＯＲ”（ 式中、Ｘ、Ｂ、　ＹおよびＲ１１は前記に定義した通りである）と、前記に式（ １）の化合物の製造のために述べた方法でＸＲ’をＸＢＹＣＯＲ”に取り替える ことにより、反応させることにより製造することができる。

式ＸＢＹＣＯＲ”の化合物は当業者に周知の方法により得ることができる。

式（ＩＩＩ）に表現されるエステルは前記に定義されたプロドラッグであり、そ してそれによりさらに一つの本発明の態様を構成することは、当該技術における 通常の熟練者により理解されるであろう。

式（Ｉ　Ｉ　＋）の化合物はまた、例えば、Ｊ、Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２ｎｄ　ｅｄｔ、、３４９−３５３゜Ｍ ｃＧｒａｗ−Ｈｉ　ｌ　Ｉ、Ｎ、Ｙ、、ｌ　９７７に記載のようなカルボン酸エ ステルの加水分解の標準的な方法のいずれによっても加水分解される。

弐（Ｉ　１）の化合物は式（ＩＶ） （式中、Ｒ’、Ｒ’およびＲ６は前記に定義された通りであり、モしてＲ−はＣ １ｌ直鎖または枝分れ鎖アルキルであり、好ましくはＲｌ　１はエチルである） により表されるようなエステルを適当な不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラ ン）に溶解して非求核性塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリ ウム、水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシド）と−１０（１−２５℃ （好ましくは一７８℃）の温度で反応させることにより製造することができる。

その結果生成する陰イオン中間体は次にギ酸アルキル（好ましくはギ酸エチル） と−７８−２５℃（好ましくは一３０°Ｃ）の温度で反応させられる。その結果 生成するアルファーホルミルエステルの陰イオン塩は次に尿素誘導体、例えば、 チオ尿素、グアニジン、Ｏ−アルキルイソ尿素またはＳ−アルキルイソ尿素、と −７８−２５℃の温度で反応させられる。

またはその代わりに、前記の中間体陰イオン塩をアルキル化剤（例えば、ヨウ化 メチルまたは硫酸ジメチル）を使用してＯ−アルキル化してエノールエーテルを 生成させ、それをチオ尿素、グアニジン、Ｏ−アルキルイソ尿素またはＳ−アル キルイソ尿素と反応させてもよい。

式（ＩＶ）の化合物は当業者に周知の方法により得ることができる。

次の例は本発明を説明するものであって、それを限定するものと解釈されてはな らない。

１−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル’）−５−（３−プロポキシベンジル ）２４９０の一部変更した方法により製造された。（Ｅ）−：ｌ−（３−ヒドロ キシフェニル）−２−プロペン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１００，ＯＯｇ、６０９ ミリモル）と１．ＯＭのエーテル性塩酸（ｌｏｏｍｌ）の無水エタノール（１０ ００ｍｌ）中温液を攪拌しながら窒素下で４８時間還流させた。エタノールを真 空で除いてから、残留物を酢酸エチル（ＧＯＯｍｌ）に溶解し、そして重炭酸ナ トリウム飽和水溶液（２ｘ４００ｍｌ）で洗った。洗液を酢酸エチル（２ｘｌＯ Ｏｍｌ）で戻し抽出して、−緒にした抽出物を水（３００ｍｌ）と塩水（４００ ｍｌ）で洗い、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥してから、濾過した。濾液を真空 蒸発させると１１３．５５ｇ（９７％）のエチル３−（３−ヒドロキシフェニル ）−２−プロペノアートを褐色のワックス状固体として得られ、それをさらに精 製せずに使用した（ｔｌｃ、ジクロロメタン）。

Ｂ、　エチル３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパノアートの製造この化合物 は以前に報告されたＪ、Ｍ、Ｂｒｕｃｅ、Ｄ、ＣｒｅｅｄおよびＨ，Ｄａｗｅｓ 、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｃ，，１９７１，３７４９−３７５６の方法の次の変 形により製造された。

（Ｅ）−エチル３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノアート（３０， ０ｇ、１５６ミリモル）、酸化白金水和物（０゜２５ｇ、１．１ミリモル）およ び９５％エタノールの混合物を水素の存在で２−３気圧において１８時間振とう した。触媒をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過により除き、濾液を真空で 蒸発させると２６．７２ｇ（８９％）のエチル３−（３−ヒドロキシフェニル） プロパノアートが得られ、それをさらに精製せずに使用した（ｔｉｃ。

／クロロメタン）。

Ｃ３エチル３−（３−プロポキンフェニル）プロピオナートの製造エチル３−（ ３−ヒドロキシフェニル）プロパノアート（１８，０ｇ。

９２．７ミリモル）、ブロモプロパン（１１，４ｇ、９２．７ミリモル）、炭酸 カリウム（２０，０ｇ、１４４．７ミリモル）、ヨウ化カリウム（１８，５ｇ。

＋＋＋、４ミリモル）およびアセトン（３００ｍｌ）の混合物を塩化カルシウム 乾燥管の下で４８時間攪拌しながら還流させた。冷却した混合物を濾過してから 、固形物をジエチルエーテル（３ｘ５０ｍｌ）で洗った。濾液と洗液を一緒にし て、溶媒を真空で除いた。残留物をジエチルエーテルの中に取り、順次水（２０ ０ｍｌＬ　０．５Ｎ水酸化ナトリウム（１５０ｍｌ）、水（１００ｍｌ）および 塩水（１００ｍｌ）で洗った。抽出物を無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾 過し、そして真空で蒸発させると１７．１ｇ（７８％）のエチル３−（３−プロ ポキンフェニル）プロピオナートが褐色の油として得られた。生成物の一部をシ リカゲル６０上でフラノツユクロマトグラフィーにより精製した。そのカラムを ヘキサン　酢酸エチル（１ｌ）で溶出して分析的純粋な試料を得た。

エチル３−（３−プロポキシフェニル）プロピオナート（２，ＯＯｇ、８．　５ ミリモル）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中温液をリチウムジイソプロピルア ミン［この塩はジイソプロピルアミン（１，４２ｍ１．１０．０ミリモル）とｎ −ブチルリチウム（５ｍｌの２Ｍペンタン溶液、１０．０ミリモル）から製造さ れた］のテトラヒドロフラン（７ｍｌ）中温液（−７８℃に窒素下で冷却された ）に加えた。その溶液を１．　５時間攪拌している間に温度が一６０℃に上がる のを訂した。溶液を一７８°Ｃに冷却し、ギ酸エチル（０，８ｍｌ、１０．０ミ リモル）を加えてから、２，５時間攪拌を続けている間に溶液は一３０℃に温ま った。再び一７８℃に冷却した後、チオ尿素（０，７６ｇ、１０．０ミリモル） を−回分に加え、その結果生した懸濁液を周囲温度に温まるのを許した。エタノ ール（１５ｍｌ）を加えてから、その溶液を窒素下で１８時間還流させた。エタ ノールを真空で除き、残留物をジクロロエタンニ水（７５ｍｌ　：　１２５ｍ１ ）の間に分配した。それらの層を分離してから、水層を追加のジクロロメタン（ ２ｘ１００ｍｌ）で洗った。その有機洗液を一緒にして、０．５Ｎ水酸化ナトリ ウムで戻し抽出した。それらの−緒にされた水層を水浴の中で冷してから、濃塩 酸でｐｌ−１を４に調製した。淡渇褐色の沈殿物をフィルターの上に集め、数回 水とジエチルエーテルで洗ってから、周囲温度で真空下に１８時間乾燥して１． ２４ｇ（５３％）の１．　２−ジヒドロ−５−（３−プロポキシベンジル）−２ −チオキソ−４（３Ｈ）−ピリミジノン、ｍｐ　１８３−１８５℃を得た。アセ トニトリルからの再結晶は０．５３ｇの分析的純粋な試料を与えた。

Ｅ、　５−（３−プロポキシベンジル）ウラシルの製造１．２−ジヒドロ−５− （３−プロポキンベンジル）−２−チオキソ−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０， ３５０ｇ、１．３ミリモル）の氷酢酸（５ｍｌ）と２０％水性クロロ酢酸（５ｍ ｌ）の中の懸濁液を攪拌しながら１８時間還流させた。

周囲温度に冷却してから、次に水浴の中で冷却させて後、その混合物を濾過し、 そして固形物を水とジエチルエーテルで洗ってから、真空オーブンの中で８０℃ に１８時間乾燥させて０．２８ｇ（８５％）の５−（３−プロポキシベンジル） ウラノルを灰白色の固体、融点２４７−２４０℃、として得た。

ビス（トリメチルノリル）アセトアミド（０，８５ｍ１，３．４ミリモル）を５ −（３−プロポキノベンジル）ウラノル（０，５０ｇ、１．　９ミリモル）のジ クロロエタン（２０ｍｌ）中野濁液に窒素下で加えた。その混合物を３５分間攪 拌しながら還流させ、その結果の溶液を水浴の中で冷やした。（２−アセトキシ エトキノ）メチルプロミド（０，３２７ｇ、１．７ミリモル）（その製造につい ては下記を参照されたい）のアセトニトリル（３ｍｌ）中温液を前記の冷えた溶 液に加え、その結果の溶液を周囲温度に温まらせてから、窒素下で１８時間攪拌 した。揮発物を真空で除き、残った油をジクロロメタンで湿らせたノリ力ゲル６ ０のカラム上に導いた。そのカラムをジクロロメタン・メタノール（３０：Ｉ） で溶出し、生成物を含む両分を一緒にした。溶媒を真空で除いて０．６３ｇ（８ ３％）の１−（（２−アセトキンエトキノ）メチル）−５−（３−プロポキンベ ンノル）ウラノル・ｌ／２水和物を淡黄色の油として得た。ｔｉｃ、ジクロロメ タン−メタノール（＋９＋１）：ｕｖ（０，ＩＮ塩酸＋１０％メタノール）：１ ．、、．２６６ｎｍ（ｅ、１０１００）；　（ｐＨ７緩衝液＋１０％メタノール ）：１、、．２６６ｎｍ（ｅ９５００）：　（０，ＩＮ水酸化ナトリウム＋１０ ％メタノール）：　Ｉ、、、２６７ｎｍ　（ｃ７２００）。

（２−アセトキシエトキン）メチルプロミドの製造（Ｒｏｂｉｎｓ、Ｍ、Ｉ。

＆　ｌ１ａｒｔｆ　１ｅｌｄ、Ｐ、Ｗ、、Ｃａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、、＋９８２． ６０゜５４７）。新しく蒸留されたアセチルプロミド（１３，０ｇ、１０６ミｌ Ｊ％ル）を水浴の中で冷しながら磁気攪拌し、その間に７．４ｇ（１０ｏミリモ ル）の１゜３−ノオキソランを徐々に加えた。速い発熱反応が起こって表記の化 合物（’ＨＮＭＲにより判定される）への定量的変換を与える。この物質の真空 蒸留は１７．４ｇ（８８％）の製品（沸点５　Ｂ−６０℃１０．　１　）ル）を 与えた。

０、　３０ｇ　（０，８ミリモル）の１−（（２−アセトキンエトキン）メチル ）−５−（３−プロポキノベンノル）ウラシルのアンモニアガスで飽和されたメ タノール（２５０ｍｌ）中溶液を、栓をしたフラスコの中で！８時間周囲温度で 攪拌した。メタノールを真空で除いてから、残留物をジクロロメタン／ヘキサン ・−滴の水から再結晶させてＯ，１９ｇ（７０％）の１−（（２−ヒドロキシエ トキノ）メチル）−５−（３−プロポキンベンジル）ウラツル・１／４水和物を 白色固体として得た。融点８５−８７℃；ｕｖ　（０，ＩＮ塩酸＋１０％メタノ ール）：　ｌ、、、２６６ｎｍ　（ｅ、９８００）；　（０，１Ｎ水酸ナトリウ ム＋１０％メタノール）：　ｌ、、、２６５ｎｍ　（ｅ１０９００）；ＮＭＲ（ ＤＭＳＯ−ｄ＋）：ｄ７．　６２　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）、６．　９４　（ｍ、 ４Ｈ，ＡｒＨ）。

５．０６　（ｓ、２Ｈ，ＮＣＨ，Ｏ）、４．６８　（ｓ、ＩＨ，ＯＨ）、３．８ ６（ｔ、　２１−（、Ｊ＝６．５Ｈｚ、　ＯＣＨ，）　、　３゜４７　（ｓ、　 ６Ｈ，ＣＨ２Ａｒおよび（ＣＨ＋　）　２）、１．７１　（ｄｑ、２Ｈ，Ｊ＝０ ．５１（ｚおよび７、　４Ｈｚ、ｃｃＨＩ　Ｃ）　、Ｏ，！］　４　（Ｌ、３Ｈ ，Ｊ＝７．　４ｌ−ＩＺ、ＣＩ（＋　）　：ｍｓ：ｍ／ｅ３３５゜ 元素分析　Ｃ，、Ｈ，、ＮＩ　Ｏ，・＋／４Ｈ＋○計算値：　Ｃ，６０，２５， Ｈ，６，６９，Ｎ、８．　２７測定値：　Ｃ，６０，２３，Ｈ，６，７０；Ｎ、 ８．　２１圓且 １−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキン）メチル）−５− （３−プロポキシベンジル）ウラツルの製造Δ）　２−　（（１，２，３，４− テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−５−（３−プロポキンベンジル）−１−ピリ ミジル）メトキシ）−１，３−プロパネジルジアセタートの製造 此の化合物は、例ＩＦにおける０、３２７ｇの（２−アセトキシエトキシ）メチ ルプロミドの代わりに０．５１ｇの（２−アセトキシ−（ｌ−アセトキシ−メチ ル）エトキン）メチルプロミド（製造について下記を参照されたい）を用いて例 ＩＦと同様の方法で製造された。そのクロマトグラフィー画分を真空でスピン蒸 発して、０．８３ｇ（９８％）の２−　（（１，２，３，４−テトラヒドロ−２ ゜４−ジオキソ−５−（３−プロポキシベンジル）−１−ピリミジル）メトキシ ）−！、３−プロバンージイルジアセタートを透明な油として得た；ｔｌｃ、ジ クロロ−メタン、メタノール（１９：　１）。

（２−アセトキシ−（１−アセトキノ−メチル）エトキシ）メチルプロミドこの 化合物は、例４Ａに関して、２−（ブロモメトキシ）−１，３−フロバネノルジ ベンゾアートについて述べられた方法と同じ方法により、安息香酸ナトリウムの 代わりに等モルの酢酸ナトリウムを用いて製造された。

Ｂ、Ｉ−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ）メチル）− ５−（３−プロポキンベンジル）ウラツルの製造この化合物は例ＩＧの方法と同 様の方法で、０．３０ｇの１−（（２−アセトキンエトキシ）メチル）−５−（ ３−プロポキンベンジル）ウラシルの代わりに０．７３ｇの２−（（１，２，３ ，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−５−（３−プロポキシベンジル）−１ −ピリミジニル）メトキン）−１，３−プロパ不ジルノアセタートを用いて製造 された。メタノールを真空で除いてから、残留物をシリカゲル６０の上でクロマ トグラフィーにかけ、そしてジクロロメタン・メタノール（＋　９　＋　１）で 溶出すると０．４４ｇのワックス状固体が得られ、それを水で洗ってＯ，１４ｇ （２４％）の１−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキノ）メ チル）−５−（３−プロポキシベンジル）ウラツルを白色固体として得た、融点 １０１−１０２℃。

３−フェノキノベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２５，０ｇ、１２６ミリ モル）、マロン酸（２０，２ｇ、２５２ミリモル）およびピペリジノ（２，０ｍ １．２０ミリモル）のピリジノ（５０ｍｌ）中溶液を９０℃に加熱した油浴の中 で１８時間攪拌した。周囲温度に冷却の後、溶液を冷水（ＩＬ）中に注いだ。

その水性混合物のｐＨを濃塩酸でｐＨ２に調整した。生成した固形物を吸引濾過 により隼め、水で洗い、そしてアセトニトリル／水から再結晶させて２４．１８ ｇ（８０％）の（Ｅ）−３（３−フェノキシフェニル）−２−プロペン酸を白色 固体として得た、融ａｌｌ＋−１１３℃；ｔｌｃ、メタノール：ジクロロメタン （Ｅ）−３（３−フェノキノフェニル）−２−プロペン酸（１４，５１ｇ。

（ｉｏ、４Ｅリモル）および１．０Ｍエーテル性塩酸（４０ｍｌ）の無水エタノ ール（１５０ｍｌ）中溶液を窒素下に攪拌しながら２４時間還流させた。エタノ ールを真空で除いてから、残留物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に取り、そして重 炭酸ナトリウム飽和水溶液（２ｘ７５ｍｌ）で洗った。その洗液を酢酸エチル（ ５０ｍ１）で戻し抽出し、それらの抽出物を一緒にして塩水で洗い、無水硫酸ナ トリウムの上で乾燥してから濾過した。濾液を真空で蒸発させて１５．３１ｇ（ ９４％）の（Ｅ）−エチル３−（３−フェノキン）フェニル−２−プロパノアー トを黄色の油として得て、それをさらに精製することなく使用した。

Ｃ，エチル３−（３−フェノキシフェニル）プロパノアートの製造（Ｅ）−エチ ル３−（３−フェノキノフェニル）−２−プロパノアート（１５，２ｇ、５６． ７ミリモル）、酸化白金水和物（０，ｌＯｇ、０．４４ミリモル）および９５％ エタノール（１３０ｍｌ）の混合物を２−３気圧の水素の存在で１８時間振とう した。触媒をセライトを通して濾過することにより除き、エタノールを濾液から 真空で除いて１３．８７ｇ　（９０％）のエチル３−（３−フェノキシフェニル ）プロパノアートをオレンジ色の油として得たが、これをさらに精製することな く使用した、ｔｌｃ、ジクロロエタン：ヘキサン（１：　１）。

エチル３−（３−フェノキシフェニル）プロパノアート（１０，９０ｇ。

３３．０ミリモル）およびギ酸エチル（５，３３ｇ、７２．０ミリモル）のジエ チルエーテル（７５ｍｌ）中溶液を、カリウムＬ−ブトキシド（テトラヒドロフ ラン中ＩＭ、８１．４ｍ１．８１．４ミリモル）のジエチルエーテル（２２５ｍ ｌ）中溶液の水浴で冷やしたものに窒素下で攪拌しながら滴下して加えた。その 溶液を周囲温度で１８時間攪拌してから、溶媒を真空でのぞいた。残留物を２− プロパツール（１００ｍｌ）とチオ尿素（ｔ３．　１８ｇ、６６、　０ミリモル ）と共に処理して、その結果の混合物を窒素下で５時間還流させた。溶媒を真空 で除いてから、固形残留物を冷たいジエチルエーテルで洗い、冷水に溶解させ、 そしてｐＨを氷酢酸で４に調整した。ベージュ色の沈殿物をフィルターの上に集 め、水とジエチルエーテルで数回洗ってから、真空下に周囲温度で１８時間乾燥 させて７．９７ｇ（７８％）の１．２−ジヒドロ−５−（３−フェノキシベンジ ル）＝２−チオキソ−４（３Ｈ）−ピリミジノン、融点１９５−１９７　（分解 ）、を得た。アセトニトリルから０．８５ｇの再結晶は０．３６ｇの分析的に純 粋な試料を与えた。ｔｉｃ、ジクロロタン・メタノール（１９：Ｉ）：ｕｖ（０ ，ＩＮ塩酸＋１０％メタノール）：　１２７６ｎｍ　（ｅ２４４００）；　（ｐ Ｈ７緩衝液＋１０％メタノール）：１２７５ｎｍ（ｅ２２５００）；　（０，Ｉ Ｎ水酸化ナトリウム＋Ｉθ％メタノール）：Ｉ２６２ｎｍ（ｅ１７７００）；ｓ ｈ３０７ｎｍ＜ｅ　９５００）。

Ｅ、５−（３−フェノキシベンジル）ウラツルの製造１．２−ジヒドロ−５−（ ３−フェノキンベンジル）−２−チオキソー４（３１１）−ピリミジノン（７， ９７ｇ、２５．７ミリモル）の氷酢酸（１４０ｍｌ）と２０％水性クロロ酢酸（ １４０ｍｌ）中懸濁液を攪拌しながら６時間還流させた。周囲温度に、それから 水浴中で冷却させた後、その混合物を濾過し、固形物を水とジエチルエーテルで 洗ってから、真空オーブンの中で７０℃に１８時間乾燥して６．４６ｇ（８５％ ）の５−（３−フェノキシベンジル）ウラシルを灰白色の固体として得た、融点 ２８１−２８３℃。酢酸／水から０．４１０ｇの再結晶は０．２０８ｇの分析的 純粋の試料を与えた。ｔｉｃ、ジクロロメタノ。メタノール（１９：１）；ｕｖ 　（０，ＩＮ塩酸＋ｌＯ％メタノール）：１２０８ｎｍ（ｅ２４０００）、ｓｈ ２！］（ｉｎｍ（ａｌｌｏｏｏ）；　（ｐＨ７緩衝液＋１０％メタノール）：　 １２（ｉ７ｎｍ（ｅ１６６００）、ｓｈ３００ｎｍ（ｅ６５００）：　（０，Ｉ Ｎ水酸化ナトリウム＋１０％メタノール）：１２７９ｎｍ（ｃ８３００）、ｓｈ ２９１ｎｍ（ｅ７５００）。

ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（８，２４ｍ１，３２．５ミリモル）を ５−（３−フェノキンベンジル）ウラシル（５，４３５ｇ、１８．５ミリモル） の１．　２−ジクロロエタン（９５ｍｌ）中懸濁液に攪拌しながら窒素下で加え た。その混合物を攪拌しながら３時間還流させ、熱を除き、生成した溶液を水浴 の中で冷やした。（２−アセトキンエトキン）メチルプロミド（３，１５ｇ。

１６．０ミリモル）のアセトニトリル（１５ｍ１）中溶液を前記の溶液に加え、 その結果の溶液を周囲温度に温まらせてから、窒素下で１８時間攪拌した。溶媒 を真空で除き、残留した油を、ジクロロメタンで湿らせたンリカゲル６０のカラ ム上に導いた。そのカラムをジクロロメタン：２−プロパツール（１００：ｌ） で溶出させ、生成物を含む両分を一緒にした。溶媒を真空で除き、残留物をジク ロロメタン（１５０ｍ１）に溶解させてから水（３ｘ７５ｍｌ）と塩水で洗った 。

そのジクロロメタン溶液を無水硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、濾過し、そし て真空蒸発させて５．３０１ｇ（８０％）の１−（（２−アセトキシエトキシ） メチル）−５−（３−フェノキンベンジル）ウラシル・Ｉ／４水和物を透明な油 として得た。ｔｌｃ、ジクロロメタン：メタノール（１９：ｌ）；ｕｖ（０，Ｉ Ｎ塩酸＋１０％メタノール）：Ｉ２６６ｎｍ（ｅｌ１８００）；　（ｐＨ７Ｉｌ 衝液＋ｌθ％メタノール）：１２６６ｎｍ（ｅ１０８００）；　（０，ＩＮ水酸 化ナトリウム＋ｌθ％メタノール）：　１２６５ｎｍ（ｅ８８００）。

８．４０ｇ　（２０，３ミリモル）の１−　（（２−アセトキシエトキシ）メチ ル’）−５−（３−フェノキシベンジル）ウラシルのアンモニアガスで飽和され たメタノール（３００ｍｌ）中溶液を栓をしたフラスコの中で２４時間周囲温度 で攪拌した。メタノールを真空で除き、残留物を水とジエチルエーテルで洗って から、真空オーブンの中で８０℃で乾燥すると５．５３２ｇ（７４％）の１〜（ （２−ヒドロキシエトキシ）メチル’）−５−（３−フェノキシベンジル）ウラ シルを白い固体として得た。融点９３−９５℃；ｕｖ　（０，ＩＮ塩酸＋１０％ メタノール）：　１２６６ｎｍ（ｅ１２０００）；　（ｐＨ７緩衝液＋ｌＯ％メ タノール）：　１２６６ｎｍ（ｅｌ１８００）：　（０，ＩＮ水酸化ナトリウム ＋ｌＯ％メタノール）：　１２６５ｎｍ　（ｃ８７００）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ＋　）：ｄｉ　１．　４０　（ｓ、１１−１．　Ｎｉ１）、７．　０５　（ｓ 、ＩＨ，Ｈ−６）、６．　９４（ｍ、９Ｈ，ＡｒＨ）、５．０９　（ｓ、２Ｈ， ＮＣＨ＋　Ｏ）、４．６８　（ｓ。

ＩＨ，ＯＨ）、３．４９　（ｓ、６Ｈ，ＣＨ２Ａｒおよび（ＣＨｔ　）　ｔ　） 　；　ｍｓ　：ｍ／ｅ３６９゜ 元素分析、Ｃ２゜Ｈ，。Ｎ、Ｏ。

計算値：　Ｃ，６５，２０，Ｈ，５，４７，Ｎ、７．　６１測定値　Ｃ，６５， ２５，Ｈ，５，５１、Ｎ、７．　６２この化合物は例３Ｆの方法と同様の方法で 、９．１０ｇの２−（プロモメトキ／）−１，３−プロパネジイルジベンゾアー ト（製造について下記を参照されたい）を用いて製造された。クロマトグラフィ ー画分を真空でスピン蒸発すると、１０．０９ｇの２−　（（１，２，３，４− テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−５−（３−フェノキンベンジル）−１−ピリ ミジニル）メトキシ）−１，３−プロパネジイルジベンゾアートを白い固体とし て得たが、これをさらに精製することなく使用した。

２−（ブロモメトキン）−１，３−プロパネジイルジベンゾアートの製造この化 合物は次のＢｅａｕｃｈａｍｐ、ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ。

５００ｇ　（３，８８モル）の１．　３−ジクロロ−２−プロパツール（２）、 ７８０ｍＬのクロロホルム、および７８０ｍＬのジメトキンメタンの溶液に３３ ０ｇ（２，３２モル）の五酸化リンを、一部づつ、激しく攪拌しながら、４０− ４５℃に保たれた温度で加えた。その混合物をそれから周囲温度で１８時間攪拌 した。上ｉＱみ液をデカントしてから、水で一度、１０に重炭酸ナトリウム水溶 液で一度、そして水でらう一度洗った。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させて から、真空蒸発して５６９ｇ（８５％）の灰褐色の液体を得たが、それは使用の ため十分な純度を有していた。

２−（メトキンメトキシ）−１，３−プロパネジイルジベンゾアート１８１．１ ｇ（１，０４モル）の１．　３−ジクロロ−２−（メトキシメトキノ）プロパン 、３４５３．０ｇ　（３，１４モル）の安息香酸ナトリウム、２０ｍＬ（０，１ モル）の１５−クラウン−５エーテル、および２．５Ｌのジメチルホルムアミド の混合物を攪拌しながら２日間還流させた。冷却した混合物を濾過してから、沈 殿物をエーテルで洗った。−緒にした洗液と濾液をフラ・ノンユ蒸発させ、残留 物をエーテルと共に粉砕した。そのエーテル抽出物を水で洗い、乾燥させ（硫酸 ナトリウム）、そして蒸発させて３４１ｇ（９５％）の暗褐色の油を得た。

２−（アセトキンメトキシ）−１，３−プロパネジイルジベンゾアート１４３ｇ （０，４１５モル）の２−（メトキノメトキノ）−１，３−プロ／くネノイルジ ベンゾアートの５５ｍＬ（０，５８１モル）の無水酢酸中溶液と１４．３ｍＬ（ ０，１２モル）の三フッ化ホウ素エーテラートを０℃に２時間攪拌した。その溶 液をＧＯｇの重炭酸ナトリウムを含む８００ｍＬの氷水の中に注いだ。その油状 混合物をＣｉ　ＯＯｍＬづつのエーテルで３回抽出した。エーテル抽出液をｌＯ ％重炭酸ナトリウム水溶液で１回そして水で２回洗ってから、硫酸ナトリウムの 上で乾燥させた。溶媒を真空で除いて１５４ｇ（９９％）の２−（アセトキシメ トキン）−１，３−プロパネジイルジベンゾアートを得たが、それはさらに使用 するために十分な純度を有していた。

２−（ブロモメトキン）−１，３−プロパネジイルジベンゾアート１５ｇ（０， ０４モル）の２−（アセトキンメトキシ）−１，３−プロパネジイルジベンゾア ート、７０ｍＬの乾燥ジクロロメタン、および１７ｍＬのブロモトリメチル７ラ ンの混合物を１８時時間中かに還流させた。その溶液を真空蒸発させて目標の化 合物、２−（ブロモメトキシ）−１，３−プロパネジイルジベンゾアート、を明 るい褐色の油として定員的収量で得た。

この化合物は例３Ｇの方法と同様な方法で、例３Ｇにおける８、４０ｇの１−（ （２−アセトキンエトキシ）メチル）−５−（３−フェノキシベンジル）ウラシ ルと３００ｍＬのアンモニアガスで飽和されたメタノールの代わりに９．２５ｇ の２−（（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−５−（３−フェ ノキンベンジル）−１−ピリミジニル）メトキシ）−１，３−プロパネジイルジ ベンゾアートと２００ｍＬの４０％水性メチルアミンをそれぞれ用いて製造され た。その混合物をボンベに封入して、８０℃で５日間加熱した。反応が不完全だ ったので、溶媒を真空で除き、残留物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の中に取り、そ してナトリウムメトキノド（０，７０ｇ、０．０１３ミリモル）を加えた。その 混合物を１８時間還流させ、水浴中で冷し、そして１．０Ｍエーテル性塩酸で中 和した。精製した白い沈殿物を濾過により集め、水とジエチルエーテルで洗い、 メタノールから再結晶させ、真空オーブンの中で８０℃で乾燥させて１．９２１ ｇ（３２％）のＩ−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ） メチル）−５−（３−フェノキシベンジル）ウラシルを白い固体として得た。融 点１３９−１４１’ｃ；ｕｖ　（０，ＩＮ塩酸＋ｌθ％メタノール）：１２６６ ｎｍ（ｅ１０８００）：　（ｐＨ７緩衝液＋１０％メタノール）：１２６６ｎｍ （ｅｌｏｌｏｏ）；　（０，１Ｎ水酸化ナトリウム＋１０％メタノール）：１２ ６５ｎｍ（８１ＱＱ）：ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ　）：　ｄｌ　１．３５　（ｓ、 １）４．ＮＨ）。

７．６７（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）、７．１１（ｍ、９Ｈ，ＡｒＨ）、５．１７（ｓ 。

２Ｈ，ＮＣＨ２０）、４．　６２　（ｔ、２１−１．ＯＨ）、３．　５８　（ｓ 、２Ｈ。

ＣＨ，Δｒ）、３．４２　（ｍ、５Ｈ，ＣｔｌおよびＣＨ＋　ＯＨ）；ｍｓ　＋ ｍ／ｅ３９９゜ 元素分析　Ｃ，，１１１□Ｎ、ＯＩ 計算１１１１：　Ｃ，６３，３０＋ＩＩ、５．　５７：Ｎ、７．　０３測定値： 　Ｃ，６３，２８，１１，５，（ｉｏ、Ｎ、７．　０６例５ ｌ−（（２−ヒドロキシエトキノ）メチル）−５−（３−（３−フルオロプロポ キン）ベンジル）ウラシルの製造 ニー７−ル３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−−７’ロパノアート（７，７ ７ｇ。

４０．０ミリモル）、■−ブロモー３−フルオロプロパン（７，１ｇ、５０．　 ４ミリモル）、炭酸カリウム（８，３ｇ、６０．　０ミリモル）、ヨウ化カリウ ム（８，３ｇ、５０．　０ミリモル）およびアセトン（１５０ミリ）の混合物を 塩化カルシウム乾燥管の下で攪拌しながら４８時間還流させた。その混合物に追 加の炭酸カリウム（８，０ｇ、５７．　９ミリモル）を再び加えてから、１８時 間還流させた。冷却した混合物を濾過し、固形物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ） で洗った。ｌＩ液と洗液を一緒にして、溶媒を真空で除いた。残留物をシリカゲ ル６０の上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製してヘキサン、エチルア セテート（９８：　２）で溶出すると８．９５ｇ（８８％）のエチル３−　（３ −（３−フルオロプロポキン）フェニル）−２−プロパノアートを灰黄色の油と して得た。

Ｂ、１．　２−ノヒドロー５−　（３−（３−フルオロプロポキンベンジル）− ２−チオキソ−４（３Ｈ）−ピリミジノンの製造エチル３−　（３−（３−フル オロプロポキシ）フェニル）−２−プロパノアート（１，８３ｇ、７．　２ミリ モル）のテトラヒドロフラン（３ミリ）中溶液を、ジイソプロピルアミン（１， ２ミリ、８．　６ミリモル）とｎ−ブチルリチウム（３，４ミリの２．５Ｍヘキ サン溶液、８，６ミリモル）から新しく製造したりチウムジイソプロピルアミン のテトラヒドロフラン（７ミリ）中溶液の一７８℃に冷やしたものに窒素下で加 えた。その溶液を２．０時間攪拌しながら温度を一５５℃まで上がるのを許した 。溶液を一７８℃まで冷やしてから、ギ酸エチル（０，６８ｍ１，８．６ミリモ ル）を加え、攪拌を２，０時間続けると、その間に溶液は一６０℃に温まった。

再び一７８℃に冷やした後、チオ尿素（０，６５ｇ、８．　６ミリモル）を一度 に加え、その結果生じた懸濁液が周囲温度に温まることを許した。エタノール（ ３０ミリ）を加え、その溶液を窒素下で６時間還流させた。エタノールを真空で 除いて、残留物をジクロロメタン、水（５０ミリ：１００ｍ１）の間に分配した 。各層を分離し、水層をさらにジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）で洗った。その 水溶液を水浴の中で冷やしてから、ｐＨを濃塩酸で３に調整した。沈殿物をフィ ルターの上に集め、水とジエチルエーテルで数回洗い、そして真空下に周囲温度 で１８時間乾燥させると０．８４ｇ（３９％）の粗製１．　２−ジヒドロ−５− （３−（３−フルオロプロポキンベンジル）−２−チオキソ−４（３Ｈ）−ピリ ミジノンを得たが、それはさらに精製することなしに次の工程で使用された。ア セト／ニトリルから０．３３ｇの再結晶は０．１７ｇの分析的純粋の試料を与え た。融点＋６６−１６７℃；　ｔ　ｌ　ｃ、ジクロロメタン・メタノール（１９ ：　１）。

ＣＯ３−（３−（３−フルオロプロポキン）ベンジル）ウラシルの製造１、　２ −ノヒドロー５−　（３−（３−フルオロプロポキシベンジル）−２−チオキソ −４（３Ｈ）−ピリミジノン（０，５０ｇ、１．　６ミリモル）の氷酢酸（８ミ リ）中野濁液と２０％水性クロロ酢酸（８ミリ）を攪拌しながら６時間還流させ た。周囲温度におよびそれから水浴の中で冷やした後、その混合物を濾過し、固 形物を水とジエチルエーテルで洗ってから、真空オーブンの中で８０℃に１８時 間乾燥すると０．３９２ｇ　（８８％）の５−　（３−（３−フルオロプロポキ ノ）ベンノル）ウラノルを白い固体としてｉヒた。融点２４０−２４２℃。

ｔｌｃ、ジクロロメタン・メタノール（１９：　ｌ）。

Ｄ、１−（（２−アセトキンエトキン）メチル）−５−（３−（３−フルオロプ ロポキン）ベンジル）ウラシルの製造 ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２，０５ｍ１，８．４ミリモル）を５ −　（３−（３−フルオロプロポキン）ベンジル）ウラシル（１，３０ｇ。

４．７ミリモル）のジクロロメタン（４５ミリ）中に攪拌された懸濁液に窒素下 で加えた。その混合物を攪拌しながら３５分間還流させ、熱を除き、生成した溶 液を水浴の中で冷やした。（２−アセトキノエトキン）メチルプロミド（０，８ １ｇ、４．　１ミリモル）のアセトニトリル（５ミリ）中溶液を前記の冷却しこ 溶液に加え、かくして生じた溶液を周囲温度に温まらせ、窒素下で１８時間攪拌 した。溶媒を真空で除き、残留油をジクロロメタンで湿らせたシリカゲル６０の カラムの上に導いた。そのカラムをジクロロメタン・メタノール（９９：１）で 溶出させ、生成物を含む画分を一緒にして、真空蒸発させた。残留物を酢酸エチ ルに溶解させ、水（２ｘ５０ｍｌ）および塩水（５０ミリ）で洸い、無水硫酸ナ トリウムの上で乾燥させ、濾過してから真空で蒸発させると１．ＩＯｇ（５９％ ）の１−（（２−アセトキンエトキシ）メチル）−５−（３−（３−フルオロプ ロポキン）ベンジル）ウラノルを透明な油として得た。ｔｉｃ、ジクロロメタン ：メタノール（１４１：　ｌ）。

１−（（２−アセトキノエトキシ）メチル）−５−（３−（３−フルオロプロポ キン）ベンジル）ウラノル（１，０５ｇ、２．　７ミリモル）のアンモニアガス で飽相されたメタノール（ｌｏｏｍｌ）中溶液を栓をしたフラスコの中で１８時 間周囲温度で攪拌した。メタノールを真空で除き、残留物を２−ブロノくノール ：ヘキサンから再結晶させてから、真空オーブンの中で４８℃で乾燥すると０． ７２５ｇの１−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）−５−（３−（３−フル オロプロポキン）ベンジル）ウラシルを白い固体として得た。融点７８−８２° Ｃ；ｕｖ（０，ＩＮ塩酸＋１０％メタノール）：１２６６ｎｍ（ｅ１１６００） ；　（ｐＨ７緩衝液＋ｌＯ％メタノール）：　１２６６ｎｍ（ｅｌ１５００）； （０，ＩＮ水酸化ナトリウム＋ｌＯ％メタノール）：１２６８ｎｍ（ｅ７６００ ）：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）＋ｄ１１．４０　（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、７．６５ （ｓ、ＩＨ七　ｌ−１−６）　、６．　０４　（ｍ、４Ｈ，ＡｒＨ）、５．　０ ９　（ｓ、２Ｈ。

ＮＣＩＩ＋　Ｏ）、４．（ｉ８　（ｓ、ＩＨ，ＯＨ）、４．７２　（ｔ、ＩＨ， ＣＨＦ）。

、Ｌ　、１９　（ｔ、ＩＩＩ、ＣＩ−ＩＦ）、４．０３　（Ｌ、２１１，０ＣＨ Ｉ）、３．４９（ｓ、Ｏ）１．　ＣＩＩ＋　Ａ　ｒおよび（Ｃ１１＋　）　、） 　、２．　Ｉ　Ｏ（ｍ、２Ｈ。

ＣＩｌ＋　ＣＩＩ＋　ＣＩ−Ｉ＋　）　：ｍＳ　＋ｍ／ｃ３５３゜元素分析：　 Ｃ１，Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｆ 計算値　Ｃ，５７，９４、Ｉ■、６．　Ｏｌ　；Ｎ、７．　９５泪り定（ぽＩ・ Ｃ，５８，０３，ｔｒ、５．９＋）；Ｎ、７．８９一旦 １−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）−５−（３−ｓｅｃ−ブトキシベン エチル３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−プロパノアート（９，（Ｉｇ。

４６４ミリモル）、２−ブロモブタン（１０，０ミリ、６１．０ミリモル）、炭 酸カリウム（１７，０ｇ、１２３．０ミリモル）、ヨウ化カリウム（１０，０ｇ 、６０．　２ミリモル）およびアセトン（２００ミリ）の混合物を塩化カルシウ ム乾燥管の下で攪拌しながら５日間還流させた。その混合物に再び追加の炭酸カ リウム（８，３ｇ、６０．　０ミリモル）および２−ブロモブタン（１０，０ミ リ。

６１．０ミリモル）を加えて、４８時間還流させた。冷却した混合物を濾過して 、固形物を酢酸エチル（３ｘ７５ｍｌ）で洗った。濾液と洗液を一緒にして、溶 媒を真空で除いｔこ。残留物をシリカゲル６０の上でフラッシュクロマトグラフ ィーにより精製し、ヘキサン　酢酸エチル（９８：　２）で溶出すると８．９３ ｇ（７７％）のエチル３（３−ｓｅｃ−ブトキシフェニル）−２−プロパノアー トを黄色の油として得た。

エチル３−（３−ｓｅｅ−ブトキノフェニル）−２−ブ０／ぐノアート（４，０ ｇ、１６．０ミリモル）のテトラヒドロフラン（７ミリ）中溶液を、ジイソプロ ピルアミン（２，７５ｍ１，１９．４ミリモル）とｎ−ブチルリチウム（７，７ ５ｍ１の２．５Ｍへキサン溶液、１９．４ミリモル）から新しく製造したりチウ ムジイソプロピルアミンのテトラヒドロフラン（１５ミリ）中溶液の一７８℃に 冷やしたものに窒素下で加えた。その溶液を１．　５時間攪拌しながら温度を一 ６５℃まで上がるのを許した。溶液を一７８℃に冷し、ギ酸エチル（１，６ミリ 、２０．０ミリモル）を加え、そして２時間攪拌を続ける間に溶液は一６０℃に 温められた。再び一７８℃に冷やして、チオ尿素（１，４７ｇ。

１９．４ミリモル）を一度に加え、その結果束じた懸濁液を周囲温度まで温まる ことを許した。エタノール（＋５＋ａｌ）を加えてから、その溶液を窒素下で６ 時間還流させた。エタノールを真空で除き、残留物をジクロロエタン（１５０ｍ １）中に採取した。その懸濁液を水（３ｘ５０ｍｌ）と０．５Ｎ水酸化ナトリウ ム（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。それらの水性抽出物を一緒にして、水浴の中で 冷してから、ｐＨを濃塩酸で３．５に調整した。オレンジ色の、粘着性の沈殿物 をメタノール／水から再結晶させて１．２０ｇ（１％）の１．　２−ジヒドロ− ５−（３−ｓｅｃ−ブトキンベンジル）−２−チオキソ−４（３Ｈ）−ピリミジ ノンを得た、融点＋２７−１３０℃。

Ｃ，５−（３−ｓｅｃ−ブトキンベンジル）ウラシルの製造１、　２−ジヒドロ −５−（３−ｓｅｅ−ブトキシベンジル）−２−チオキソ＝４（３Ｈ）−ピリミ ジノン（０゜６０ｇ、２．０ミリモル）の氷酢酸（１０ｍ１）および２０％水性 クロロ酢酸（ｌ　０ｍ１）中野濁液を攪拌しなから１８時間還流させた。周囲温 度におよびそれから水浴の中で冷やした後、その混合物を濾過し、固形物を水と ジエチルエーテルで洗ってから、真空オーブンの中で８０℃に１８時間乾燥する と０．１３ｇ（２４％）の５−（３−ｓｅｅ−ブトキシベンジル）ウラシルを白 い固体として得た、融点２１３−２１５℃。

ビス（トリメチルノリル）アセトアミド（１，４ミリ、５．　６ミリモル）を、 ５−（３−ｓｅｅ−ブトキンベンジル）ウラノル（０，８７５ｇ、３．２ミリモ ル）のジクロロエタン（３５ミリ）中に攪拌された懸濁液に窒素下で加えた。そ の混合物を攪拌しながら３５分間還流させ、熱を除き、生成した溶液を水浴の中 で冷やした。（２−アセトキノエトキシ）メチルプロミド（０，５５ｇ、２．　 ８ミリモル）のアセトニトリル（５ミリ）中溶液を前記の冷却した溶液に加え、 かくして生じた溶液を周囲温度に温まらせ、窒素下で１８時間攪拌した。溶媒を 真空で除き、残留油をジクロロメタンで湿らせたシリカゲル６ｏのカラムの上に 導いた。そのカラムをジクロロメタン：メタノール（９９・Ｉ）で溶出させ、生 成物を含む両分を一緒にして、真空蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解 させ、水（２ｘ７５ｍｌ）および塩水（７５ミリ）で洗い、無水硫酸マグネシウ ムの上で乾燥させ、濾過してから真空で蒸発させると０．８０ｇ（６４％）の１ −（（２−アセトキノエトキシ）メチル）−５−（３−ｓｅｅ−ブトキシベンジ ル）ウラノルを透明な油として得た。ｔｉｅ、ジクロロメタン　メタノール（１ １−（（２−アセトキンエトキシ）メチル）−５−（３−ｓｅｃ−ブトキシベン ジル）ウラシル（０，８０ｇ、２．　０ミリモル）のアンモニアガスで飽和され たメタノール（１００ｍｌ）中溶液を栓をしたフラスコの中で！８時間周囲温度 で攪拌した。メタノールを真空で除き、残留物を２−プロパツール：ヘキサンか ら再結晶させてから、真空オーブンの中で４８℃で乾燥すると０．４８ｇ（６７ ％）の１−（（２−ヒドロキシエトキン）メチル）−５−（３−ｓｅｃ−ブトキ シベンジル）ウラシルを白い固体として得た。融点８２−８６℃、ｕｖ（０，Ｉ Ｎ塩酸＋ｌＯ％メタノール）：１２６６ｎｍ（ｅ１０８００）：　（ｐＨ７緩衝 液＋１０％メタ／−ル）：　１２６６ｎｍ　（ｅ１０８００）；　（０，ＩＮ水 酸化ナトリウム＋ｌθ％メタノール）＋１２６６ｎｍ（ｅ７５００）：ＮＭＲ（ ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄｌ　１．３９　（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、７．６７　（ｓ、Ｉ Ｈ。

Ｈ−６）、０．　９６　（ｍ、４１（、ＡｒＨ）、５、Ｉ　Ｏ（Ｓ、２Ｈ，ＮＣ Ｈ，Ｏ）。

４、６９（ｓ、　ＩＨ，ＯＨ）、　４．３３（ｍ、　ＩＨ，０ＣＨ）、　３．５ ０（ｓ。

６１１、ＣＨ＋　Ａｒおよび（ＣＩＩ＋）＋）、１．　６０　（ｍ、２Ｈ，Ｃ旦 、ＣＨ，）。

ｍｓ＋ｍ／ｃ３４９゜ 元素分析：ｃ、、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，： 計Ｗｌｆｌ：　ｃ、６２．　０５；比　６．　９４．Ｎ、　８．０４測定値：　 Ｃ，６１，９０；１４．　０．　９３：Ｎ、７．　９７３−フルオロフェノール （Ａｌｄｒｉｃｈ）（８，２５ｇ、７４ミリモル）および２５％ＮａＯＭｃのメ タノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１８，５ｍＬ、８１ミリモル）中溶液を周囲温度 で３時間攪拌した。その溶液を真空で濃縮して黄褐色の固体にした。そのフェノ キノドをＮ−メチル−２−ピロリジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（５０ミリ）に溶解 してから１８０℃の油浴の中で加熱した。

１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１２，９５ｇ、７４ミ リモル）を加えて、その混合物を１８０℃で２４時間攪拌した。室温に冷却させ た後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で薄めてから、ジクロロエタン（２ｘｌＯ ＯｍＬ）で抽出した。有機層を真空で蒸発乾燥させ、ジエチルエーテル（１００ ｍＬ）に再溶解させ、水（ｌ　ＯＯｍＬ）　、飽和ＮａＨＣＯｓ　（１００ミリ ）で洗い、Ｎａ＋　ＳＯ＋の上で乾燥させ、濾過してから真空で濃縮して褐色の 油（１２，５ｇ）にした。その油を７リカゲル６０の上でヘキサンを使用してク ロマトグラフィーにかけた。３−ブロモ−３′　−フルオロジフェニルエーテル のみを含む両分を一緒にして真空濃縮すると８．２４ｇ（４３％）の透明無色の 油を仁１ｔこ。

３−ブロモ−３°−フルオロジフェニルエーテル（５，３０ｇ、１９．８ミリモ ル）、エチルアクリラート（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２，４８ｇ、２４．８ミリモル ）、トリエチルアミン（Ｋｏｄａｋ）（２，５１ｇ、２４．８ミリモル）、酢酸 パラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）（４４，５ｍｇ、０．２ミリモル）、ト リー〇−トリルホスフィン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２４４ｍｇ、０．８ミリモル） 、およびアセトニトリル（２０ミリ）の混合物を厚いガラス壁の瓶に入れ、窒素 でフラッシュし、封じてから１００℃の油浴の中で５時間加熱した。冷却した反 応混合物に冷たい０．１ＮＨＣＩ　（４０ミリ）を加えた。下層を採取して、真 空濃縮して暗緑色の油を得て、シリカゲル６０の上で０−３％酢酸エチル／ヘキ サンを溶離液としてクロマトグラフィーにかけた。エチル３−　（３−（３−フ ルオロフェノキシ）フェニル）アクリラートのみを含む画分を一緒にして、真空 濃縮すると４．４８ｇ（７９％）の透明無色の油を得た。

エチル３−　（３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）アクリラート（６， ３３ｇ、２２ミリモル）と無水ＥｔＯＨ（１００ミリ）の溶液に酸化白金水和物 （Ｅ、Ｍ、Ｓｃｉｅｎｃｅ）（１００ｍｇ、０．４４ミリモル）を加えた。

その混合物をＰａｒｒ装置の上で水素雰囲気下（３０ｐｓｉ）で６時間振とうし た。その混合物を濾過して触媒を除き、真空濃縮して５．９１ｇ（９３％）の透 明無色の油を得た。

エチル３−　（３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピオナート（５ ，５１ｇ、１９．０ミリモル）とギ酸エチル（３，０７ｇ、４１．４ミリモル） のジエチルエーテル（３５ミリ）中溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（Ｔ ＨＦ中ＩＭ、４７．ＯｍＬ、４７．０ミリモル）の水浴中で冷やされたジエチル エーテル（１２５ｍＬ）中溶液に窒素下で攪拌しながら滴下して加えた。その溶 液を周囲温度で１８時間攪拌してから、溶媒を真空で除いた。残留物を２−プロ パツール（５０ミリ）に溶解して、チオ尿素（２，８９ｇ、３８．０ミリモル） を加え、その混合物を窒素下で５時間還流させた。溶媒を真空で除き、固形残留 物を冷たいジエチルエーテルで洗い、冷たい水に溶解させ、そしてｐＨを水酢酸 で４に調整した。ベージュ色の沈殿物をフィルター上に集め、水とジエチルエー テルで数回洗ってから、真空下に周囲温度で１８時間乾燥させて３．２９ｇ（５ ３％）の１．２−ジヒドロ−５−（３−（３−フルオロフェノキシ）ベンジル） −２−チオキソ−４（３Ｈ）−ピリミジノン、融点１７０−１７２℃（分解）、 を得た。メタノールから０．４０ｇの再結晶は０．２０ｇの分析的純粋な試料を 与えた。

Ｅ、５−　（３−（３−フルオロフェノキシ）ベンジル）ウラシルの製造１．２ −ジヒドロ−５−（３−（３−フルオロフェノキシ）ベンジル）−２−チオキソ −４（３Ｈ）−ビリミノノン（２，７０ｇ、８．　２ミリモル）の氷酢酸（４０ ｍＬ）および２０％水性クロロ酢酸（４０ｍＬ）中野濁液を攪拌しながら６時間 還流させた。周囲温度におよび次に水浴の中で冷やした後、その混合物を濾過し 、固形物を水とエーテルで洗ってから、真空オーブンの中で８０℃に１８時間乾 燥すると２．３４ｇ（９１％）の５−　（３−（３−フルオロフェノキ／）ベン ノル）ウラノルを灰白色の固体として得た、融点２３４−２４５℃。酢酸−水か らの０．４００ｇの再結晶はＯ，ｌＧｌｇの分析的純粋な試料を与えた。

Ｆ、Ｉ−（（２−アセトキシエトキシ ェノキノ）ベンジル）ウラシルの製造 ビス（＋−リメチルノリル）アセトアミド（１，３８ｍＬ、５．６ミリモル）を 、５−　（３−（３−フルオロフェノキ／）ベンノル）ウラシル（１，００ｇ。

３．２ミリモル）のジクロロエタン（３５ｍＬ）中に攪拌された懸濁液に窒素下 で加えた。その混合物を攪拌しながら１時間還流させ、熱を除き、生成した溶液 を水浴の中でひやしだ。（２−アセトキンエトキン）メチルプロミド（０，５５ ｇ、２．８ミリモル）のアセトニトリル（４ｍＬ）中溶液を前記の冷却した溶液 に加え、かくして生じた溶液を周囲温度に温まらせ、窒素下で１８時間攪拌した 。

）溶媒を真空で除き、残留物をジクロロメタン（７５ｍいに溶解させ、そして水 （３ｘ２５ｍＬ）と塩水で洗った。溶媒を真空で除き、残留油をジクロロメタン で湿らせた／リカゲル６０のカラムの上に導いた。そのカラムをジクロロメタン 　２−プロパツール（１００：２）で溶出させ、生成物を含む両分を一緒に集め た。溶媒を真空で除くと０．５８ｇ（４８％）の１−（（２−アセトキシエトキ ノ）メチル）−５−（３−（３−フルオロフェノキシ）ベンジル）ウラシルを透 明な油として得た。

Ｃ；、１−（（２−ヒドロキシメチル／）メチル）−５−（３−（３−フルオロ フェノキン）ベンジル）ウラシルの製造 ０、　５３ｇ　（１，２ミリモル）の１−（（２−アセトキシエトキシ）メチル ）−５−（３−（３−フルオロフェノキシ）ベンジル）ウラシルのアンモニアガ スで飽和されたメタノール（７５ｍＬ）中溶液を栓をしたフラスコの中で２４時 間周囲温度で攪拌した。メタノールを真空で除き、残留物を２−プロパツール： ヘキサンから再結晶させてから、真空オーブンの中で８０℃で乾燥すると０．２ ８２ｇ（７４％）の１−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）−５−（３−（ ３−フルオロフェノキシ）ベンジル）ウラシルを白い固体として得た。融点９８ −１００℃＋ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：　ｄｉ　１．４０　（ｓ、ＩＨ，ＮＨ ）。

７．６９（ｓ、ＬＨ，Ｈ−６）、Ｔ、１１（ｍ、８Ｈ，Ａｒ）（）、５．０８（ ｓ。

２Ｈ，ＮＣＨ＋Ｏ）、　４．６８　（ｓ、　ＩＨ，ＯＨ）、　３．５４　（ｓ、 　２Ｈ。

ＣＨ＋　Ａｒ）、３．４９　（ｓ、４Ｈ，（ＣＨ＋）ｔ）：ｍｓ：ｍ／ｅ３８７ ゜元素分析：Ｃ，ｏＨｎＦＮ＋　Ｏ６ 計算値：　Ｃ，６２，１７；ｌＩ、４．　９６　；Ｎ、７．　２５測定値・　Ｃ ，６２，０１；８．　５．　００．Ｎ、７．　１６例」− １−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ）メチル）−５− （３−（３−フルオロフェノキン）ベンジル）ウラシルの製造Ａ、２−　（（１ ，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−５−（３−（３−フルオロフ ェノキシ）ベンジル−１−ピリミジニル）メトキシ）−１，３−プロバネジイル ジベンゾアート・１／４水和物ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１，３ ０ｍＬ、５．３ミリモル）を、５−　（３−（３−フルオロフェノキンベンノル ）ウラシル（０，９３１ｇ。

３．０ミリモル）のジクロロエタン（３５ｍｌ）中に攪拌された懸濁液に窒素下 で加えた。その混合物を攪拌しながら３５分間還流させ、生成した溶液を水浴の 中で冷やした。２−（ブロモメトキン）−１，，３−プロバネジイルジベンゾア −１−（Ｌ　７６ｇ、２．Ｏミリモル）のアセトニトリル（４ｍｌ）中溶液を前 記の冷却した溶液に加え、かくして生した溶液を周囲温度に温まらせ、窒素下で １８時間攪拌した。溶媒を真空で除き、残留物をジクロロメタン（７５ｍＬ）に 溶解してから、水（３ｘ　２５ｍＬ）と塩水で洗った。揮発物を真空で除いて、 残留油をジクロロメタンで湿らせたノリカゲル６０のカラムの上に導いた。その カラムをジクロロメタン：２−プロパツール（５０：Ｉ）で溶出させ、生成物を 含む両分を一緒にして、溶媒を真空蒸発させて、０．７７ｇ（４１％）の２−　 （（１゜２．３．４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−５−（３−（３−フル オロフェノキ／）ベンジル−１−ピリミジニル）メトキシ）−１，３−プロバネ ジイルジベンゾアート・ｌ／４水和物を白い固体として得た、融点１５Ｂ−１０ ０℃。

Ｂ、１−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ）メチル）− ５−（３−（３−フルオロフェノキン）ベンジル）ウラシルの製造０、　６８ｇ 　（１，１ミリモル）の２−　（（１，２，３，４−テトラヒドロ−２゜４−ジ オキソ−５−（３−（３−フルオロフェノキシ）ベンジル−１−ピリミジニル） メトキノ）−１，３−プロバネジイルジベンゾアートのアンモニアガスで飽和さ れたメタノール（７５ｍＬ）中溶液を栓をしたフラスコの中で２４時間周囲温度 で攪拌した。メタノールを８空で除き、残留物を酢酸エチルに溶解してから、０ ．３Ｎ水酸化ナトリウム（４ｘ２５ｍＬ）で抽出した。それらの水性抽出物を一 緒にして水浴の中で冷し、ＩＮ塩酸で中和し、そして酢酸エチル（３ｘ５０　ｍ 　ｌ　）で抽出した。それらの酢酸エチル抽出物を一緒にして、無水硫酸ナトリ ウムの上で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させた。残留油を冷たいジクロ ロエタン（２０ｍＬ）と共に摩砕するとＯ，１６１ｇ（３６％）の！、−（（２ −ヒドロキシ−１−化ドロキンメチル）エトキシ）メチル）−５−（３−（３− フルオロフェノキ／）ベンジル）ウラシルを白い固体として得た、融点１２２− １−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキン）メチル）−５− （４−フルオロフェノキン）ベンジル−１−ピリミノニル）メトキノ）−１，３ −プロバネジイルジベンゾアート ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１，３０ｍＬ、５．３ミリモル）を、 ５−（３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）ウラシル（０，９３７ｇ。

３．０ミリモル）のジクロロエタン（３５ｍｌ）中に攪拌された懸濁液に窒素下 で加えた。その混合物を攪拌しながら４５分間還流させ、生成した溶液を水浴の 中で冷やした。２−（ブロモメトキン）−１，３−プロバネジイルジベンゾアー ト（０，７６ｇ、２．　０ミリモル）のアセトニトリル（４ｍＬ）中溶液を前記 の冷却した溶液に加え、かくして生じた溶液を周囲温度に温まらせ、窒素下で！ ８時間攪拌した。溶媒を真空で除き、残留物をジクロロメタン（７５ｍＬ）に溶 解してから、水（３ｘ２５ｍＬ）と塩水で洗った。揮発物を真空で除いて、残留 油をジクロロメタンで湿らせたシリカゲル６０のカラムの上に導いた。そのカラ ムをジクロロメタン：２−プロパツール（５０：Ｉ）で溶出させ、生成物を含む 両分を一緒にして、溶媒を真空蒸発させて、０．８５３ｇ（４５％）の２−（（ １゜２．３．４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−５−（３−（４−フルオロ フェノキン）ベンジル−１−ピリミノニル）メトキシ）−１，３−プロバネジイ ルジベンゾアートを白い固体として得た、融点１５５−１５８℃。

Ｂ、１−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ）メチル）− ５−（３−（４−フルオロフェノキン）ベンジル）ウラシルの製造０、　７７ｇ 　（１，２ミリモル）の２−　（（１，２，３，４−テトラヒドロ−２゜４−ジ オキソ−５−（３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル−１−ピリミジニル） メトキノ）−１，３−プロバネジイルジベンゾアートのアンモニアガスで飽和さ れたメタノール（７５ｍＬ）中溶液を栓をしたフラスコの中で２４時間周囲温度 で攪拌した。メタノールを真空で除き、残留物を酢酸エチルに溶解してから、０ ．ＩＮ水酸化ナトリウム（６ｘ１５ｍＬ）で抽出した。それらの水性抽出物を一 緒にして周囲温度に３０分間放置してから、水で希釈した。生成した沈殿物を濾 過により集め、水で洗い、真空オーブン中で１００℃で１８時間乾燥させると０ ．１６８ｇ（３３％）の１−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エ トキ／）メチル）−５−（３−（４−フルオロフェノキ／）ベンノル）つラシル を白い固体として得た。融点１４７−１４８℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　： ｓｌ　１．３５　（ｓ、　ＩＨ，ＮＨ）、　７．６５　（ｓ、　ＩＨ，Ｈ−６） 。

７．０３　（ｍ、８Ｈ，ＡｒＨ）、５．１７　（ｓ、２Ｈ，ＮＣＨ，Ｏ）、４． ６３（ｔ、２Ｈ，ＯＨ）、３．　５８　（ｓ、２Ｈ，ＣＨｚ　Ａｒ）、３．　３ ６　（ｍ、５Ｈ。

ＣＨおよび２　（ＣＨｚ　０Ｈ））；ｍｓ　：ｍ／ｅ４１７゜元素分析：Ｃ！１ Ｈ１ＩＦＮ２０Ｉ 計算値：　Ｃ，６０，５７，Ｈ，５，０８，Ｎ、０．　７３測定値・　Ｃ，６０ ，４６；Ｈ，５，１１、Ｎ、６．　６４この化合物は２−フルオロフェノール（ Ａｒｄｒｉｃｈ）から例７Ａから７０までの方法と同様の方法でエチル３−　（ ３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）アクリラートの代わりにエチル３− 　（３−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）アクリラート（３，２０ｇ、１ １．２ミリモル）を用いて製造された。濾液を真空１縮してから、５％ＥｔＯＡ ｃ／ヘキサンを用いてノリ力ゲル６０の上でクロマトグラフィーにかけた。エチ ル３−　（３−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピオナートのみを含 む画分を一緒にして濃縮すると１．　１６ｇ（３６％）の透明無色の油を得た。

エチル３−　（３−（２−フルオロフェノキン）フェニル）プロピオナートＩ　 （Ｉ　１．９５ｇ、４１．４ミリモル）とギ酸エチル（６，６２ｇ、８９．３ミ リモル）のジエチルエーテル（８０ｍＬ）中溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキ シド（ＴＨＦ中ＩＭ、１０２．ＯｍＬ、１０２．０ミリモル）の水浴中で冷やさ れたジエチルエーテル（２００ｍＬ）中溶液に窒素下で攪拌しながら滴下して加 えた。その溶液を周囲温度で１８時間攪拌してから、溶媒を真空で除いた。残留 物を２−プロパツール（ｌｏｏｍＬ）に溶解して、チオ尿素（６，３０ｇ。

８２．８ミリモル）を加え、その混合物を窒素下で５時間還流させた。溶媒を真 空で除き、固形残留物を冷たいジエチルエーテルで洗い、冷たい水に溶解させ、 モしてｐＨを氷酢酸で４に調整した。ベージュ色の沈殿物をフィルター上に集め 、水とジエチルエーテルで数回洗ってから、真空下に７０℃で１８時間乾燥させ て７．９２ｇ（５８％）の１，２−ジヒドロ−５−（３−（２−フルオロフェノ キン）ベンノル）−２−チオキソ−４（３Ｈ）−ピリミジノン、融点２１０−２ １３℃（分解）、を得た。メタノールから０．４０ｇの再結晶は０．２８ｇの分 析的純粋な試料を与えた。

Ｃ，５−（３−（２−フルオロフェノキシ）ベンジル）ウラシルの製造１．２− ジヒドロ−５−（３−（２−フルオロフェノキシ）ベンジル）−２＝チオキソ− ４（３Ｈ）−ピリミジノン（７，５１５ｇ、２２．９ミリモル）の氷酢酸（１１ ＯｍＬ）および２０％水性クロロ酢酸（１１０ｍＬ）中野濁液を攪拌しながら５ 時間還流させた。周囲温度におよび次に水浴の中で冷やした後、その混合物を濾 過し、固形物を水とエーテルで洗ってから、真空オーブンの中で８０℃に１８時 間乾燥すると６．４５ｇ（９０％）の５−　（３−（２−フルオロフェノキノ） ベンジル）ウラシルを灰白色の固体として得た、融点２６６−２６８℃。

ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２，８ｍＬ、ｌ　１．　４ミリモル） を、５−　（３−（２−フルオロフェノキン）ベンジル）ウラシル（２，０ｇ、 ６．　４ミリモル）のジクロロメタン（６５ｍＬ）中に攪拌された懸濁液に窒素 下で加えた。その混合物を攪拌しながら１．　５時間還流させ、熱を除き、生成 した溶液を水浴の中でひやしだ。（２−アセトキシエトキン）メチルプロミド（ １，２ｇ。

６．１ミリモル）のアセトニトリル（８ｍＬ）中溶液を前記の冷却した溶液に加 え、かくして生した溶液を周囲温度に温まらせ、窒素下で１８時間攪拌した。溶 媒を真空で除き、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、そして水（ ３ｘ２５ｍＬ）と塩水で洗った。溶媒を真空で除き、残留油をジクロロメタンて 湿らせたシリカゲル６０のカラムの上に導いた。そのカラムをジクロロメタン　 ２−プロパツール（１００：１）で溶出させ、生成物を含む画分を一緒に集めて 、溶媒を真空で除くと２．１６ｇ（８３％）の１−（（２−アセトキシエトキノ ）メチル）−５−（３−（２−フルオロフェノキシ）ベンジル）ウラシルを粘着 性の黄色油として得たが、それをさらに精製することなく使用した。ｔＩＣ，ジ クロロメタン・メタノール（１９：　ｌ）２、ｌ　３ｇ　（５，０ミリモル）の １−（（２−アセトキシエトキシ）メチル）−５−（３（２−フルオロフェノキ ン）ベンジル）ウラシルのアンモニアガスで飽和されたメタノール（６０ｍＬ） 中溶液を栓をしたフラスコの中で２４時間周囲温度で攪拌した。メタノールを真 空で除き、残留物を２−プロパツールから再結晶させてから、真空オーブンの中 で７０℃で乾燥すると０．９６ｇ（５０％）の１−（（２−ヒドロキシエトキン ）メチル）−５−（３−（２−フルオロフェノキン）ペンノル）ウラシルを白い 固体として得た。融点＋０７−１０８℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　：ｄｌ 　１．４０　（ｓ、　ＩＩｌ、　ＮＨ）、　７．６８（ｓ、　ＩＩｌ、　ｔｌ− ［ｉ）、　７．０７　（ｍ、　８１−１．　ＡｒＨ）、　５．０８　（ｓ、　２ Ｈ。

ＮＣＨ，Ｏ）、４．６７　（ｍ、ＩＨ，ＯＨ）、３．５２　（ｓ、２Ｈ。

ＣＨｚ　Ａｒ）、３．　４８　（ｓ、４Ｈ，（Ｃ１ｈ）ｔ）；ｍｓ＋ｍ／ｅ３８ ７゜元素分析・Ｃ２゜Ｈ１＋Ｆ　Ｎ＋　Ｏｈ計算値　Ｃ，Ｇ２．　１７：Ｉ七　 ４．　９６：Ｎ、７．　２５測定値　Ｃ，６２，２９；Ｉｌ、５．　０１　；Ｎ 、７．　２にの化合物は例７Ａと７Ｂの方法と同様の方法で３−フルオロフェノ ールの代わりに３−クロロフェノール（Ａｒｄｒｉｃｈ）（ＩＱ、Ｏｇ、７７． ８ミリモル）を用いて製造された。エチル３−　（３−（３−クロロフェノキン ）フェニル）アクリラートのみを含むクロマトグラフィー画分を一緒にして真空 濃縮すると１４．４０ｇ（７９％）の透明無色の油を得た。

エチル３−（３−（３−クロロフェノキシ）フェニル）アクリラート（１４，４ ｇ、４８ミリモル）と無水Ｅ　ｔＯＨ（ｌ　ＯＯｍＬ）の溶液に酸化白金水和物 （Ｅ、Ｍ、５ｃｉｅｎｃｅ）（０，５０ｇ、２．２ミリモル）をくわえた。

その混合物を水素雰囲気の下で周囲圧ツノにおいて水素の吸収が止まるまで（約 １．１１）攪拌した。その混合物を濾過して触媒を除き、真空で濃縮した。その 油をＩＯ％ＥｔＯΔＣ／ヘキサンと共にシリカゲル６０の上でクロマトグラフィ ーにかけた。エチル３−　（３−（３−クロロフェノキン）フェニル）プロピオ ナートのみを含む両分を一緒にして、真空で濃縮すると１２．７ｇ　（８７％） の透明無色の油を得た。

エチル３−　（３−（３−クロロフェノキシ）フェニル）プロピオナート（１２ ，４０ｇ、４０．７ミリモル）とギ酸エチル（６，６０ｇ、８８．８ミリモル） のジエチルエーテル（９０ｍＬ）中溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（Ｔ ＨＦ中ＩＭ、１０２．ＯｍＬ、１０２．０ミリモル）の水浴中で冷やされたジエ チルエーテル（２１ＯｍＬ）中溶液に窒素下で攪拌しながら滴下して加えた。そ の溶液を周囲温度で１８時間攪拌してから、溶媒を真空で除いた。残留物を２− プロパツール（１００ｍＬ）に溶解して、チオ尿素（６，２０ｇ。

８１４ミリモル）を加え、その混合物を窒素下で５時間還流させた。溶媒を真空 で除き、固形残留物を冷たいジエチルエーテルで洗い、冷たい水に溶解させ、モ してｐＨを氷酢酸で４に調整した。ベージュ色の沈殿物をフィルター上に集め、 水とジエチルエーテルで数回洗ってから、真空下に７０６Ｃで１８時間乾燥させ て７．６４ｇ（５４％）の１．　２−ジヒドロ−５−（３−（３−クロロフェノ キノ）ベンジル）−２−チオキソ−４（３Ｈ）−ピリミンノン、融点＋６３−１ ６５℃（分解）、を得た。メタノールから０．３９ｇの再結晶は０．２６５ｇの 分析的純粋な試料を与えた。

Ｄ、５−　（３−（３−クロロフェノキノ）ベンジル）ウラシルの製造１、　２ −ジヒドロ−５−（３−（３−クロロフェノキシ）ベンジル）−２−チオキソ− ４（３１１）−ピリミジノン（６，４０ｇ、１８．６ミリモル）の氷酢酸（９０ ｍＬ）および２０％水性クロロ酢酸（９０ｍＬ）中懸濁液を攪拌しながら１８時 間還流させた。周囲温度におよび次に水浴の中で冷やした後、その混合物を濾過 し、固形物を水とエーテルで洗ってから、真空オーブンの中で８０℃に１８時間 乾燥すると５．３０ｇ（８８％）の５−　（３−（３−クロロフェノキ／）ベン ジル）ウラノルを灰白色の固体として得た、融点２０９−２１１℃。

ビス（トリメチルノリル）アセトアミド（２，（ｉｍＬ、１０．６ミリモル）を 、５−　（：３−　（３−クロロフェノキン）ベンジル）ウラシル（２，０ｇ、 ６．　０ミリモル）のジクロロエタン（Ｇ　５ｍＬ）　ｒｔｌｉこ攪拌された懸 濁液に窒素下で加えた。

その混合物を攪拌しながら１．　５時間還流させ、熱を除き、生成した溶液を水 浴の中でひやしだ。（２−アセトキシエトキシ）メチルプロミド（０，９５ｇ。

４．８ミリモル）のアセトニトリル（８ｍＬ）中溶液を前記の冷却した溶液に加 え、かくして生じた溶液を周囲温度に温まらせ、窒素下で１８時間攪拌した。溶 媒を真空で除き、残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、そして水 （３ｘ２５ｍＬ）と塩水で洗った。溶媒を真空で除き、残留油をジクロロメタン で湿らせたノリ力ゲル６０のカラムの上に導いた。そのカラムをジクロロメタン ・２−プロパツール（１００：Ｉ）で溶出させ、生成物を含む画分を一緒に集め て、溶媒を真空で除くと＋、ｅ＋ｇ（７４％）の１−（（２−アセトキシエトキ ／）メチル）−５−（３−（３−クロロフェノキノ）ベンジル）ウラシルを透明 な油として得たが、それをさらに精製することなく使用した。ｔｌｃ；ジクロロ メタン　メタノール（１９：　ｌ）。

１、　６０ｇ　（３，６ミリモル）の１−、（（２−アセトキノエトキシ）メチ ル）−５−（３−（３−クロロフェノキン）ベンジル）ウラシルのアンモニアガ スで飽和されたメタノール（１５０ｍＬ）中溶液を栓をしたフラスコの中で２４ 時間周囲温度で攪拌した。メタノールを真空で除き、残留物を２−プロパツール ・ヘキサンから再結晶させてから、真空オーブンの中で７０℃で乾燥すると１． ２７ｇ（８８％）の１−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）−５−（３−（ ３−クロロフェノキシ）ベンジル）ウラシルを白い固体として得た。融点１１８ −１２０℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　＋ｄｌ　１．３０　（ｓ、　ＩＨ，Ｎ Ｈ）。

７、　７１　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）、７．　１６　（ｍ、８Ｈ，ＡｒＨ）、５． 　１０　（ｓ。

２１１、ＮＣＨ，Ｏ）、４．７１　（ｍ、ＩＨ，ＯＨ）、３．５６　（ｓ、２Ｈ 。

Ｃ１ｌ、　Ａｒ）　、　３．５０　（ｓ、　４ｔｌ、　（ＣＩｌｔ　）　ｒ　） 　；ｍｓ　：ｍ／ｅ４０３（Ｍ＋）。

元素分析：Ｃ＋ｏＨ＝ＣＩＮ２０１ 計算値：　Ｃ，５９，６３；Ｈ，４，７５，Ｎ、６．　９６測定値：　Ｃ，５９ ，６（ｉｌ：比　４．　７７、Ｎ、６．　０１珂工主 １−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）−５−（３−（３−シアノフェノキ ３−ンアノフエノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１９，０６ｇ、１６０ミリモル）を ナトリウム（３，９０ｇ、１７０ミリモル）のメタノール（１４０ｍＬ）中溶液 に加えた。その溶液を周囲温度で１８時間攪拌してから、メタノールを真空で除 いた。そのフエノキノドをＮ−メチル−２−ピロリジノ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１ ００ｍＬ）に溶解してから１７５℃の油浴の中で加熱した。１−ブロモ−３−フ ルオロベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２８，０ｇ、１６０ミリモル）を加えくわ えて、その溶液を１７０−１８０℃で３日間攪拌した。室温に冷却させた後、そ の混合物を水（４００ｍＬ）で薄めてから、ジクロロメタン（３Ｘ１５０ｍＬ） で抽出した。抽出物を一緒にして真空で濃縮させ、残留物をジエチルエーテル（ ３００ｍＬ）に溶解させた。エーテル溶液を水（３ｘ　１５０ｍＬ）と塩水（１ ５０ｍＬ）で洗い、真空で濃縮した。残留物をンリヵゲル６ｏの上てクロマ真空 濃縮すると２０．１Ｏｇ（４Ｇ％）の粗製３−ブロモ−３゛　−シアノンフェニ ルエーテルを透明な油として得たが、それをさらに精製せずに使用した。

この化合物は例１４Ｂの方法と同様の方法で３−ブロモ−３゛−フルオロジフェ ニルエーテルの代わりに３−ブロモ−３°　−シアノンフェニルエーテル（ｌり 、Ｏｇ、６９．３ミリモル）を用いて製造された。生成物を含むクロマトグラフ ィー画分を一緒にして真空蒸発すると１８．３８ｇ　（９０％）の（Ｅ）−エチ ル３−　（３−（３−／アノフェノキン）フェニル）アクリラートを黄色の油（ Ｅ）−エチル３−　（３−（３−シアノフェノキシ）フェニル）アクリラート（ ０，７５ｇ、２．　Ｇミリモル）、１０％パラジウム−炭素（０，２００ｇ）お よび９５％エタノール（１７０ｍ１．）の混合物を２−３気圧の水素のγｒ在で ４時間系とうした。セライトで濾過して触媒を除き、エタノールを真空て濾液が ら除いた。残留物をノリ力ゲル６０の上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン 、酢酸エチル（９１）で溶出し、ヘキサン、酢酸エチル（＋　９　：　Ｉ）中で Ｒｆ＝０５の生成物を含む両分を一緒にして真空蒸発すると０．５４ｇ（７０％ ）のエチル：３−　（３−（３−ノアノフエノキン）フェニル）プロピオナート を透明のエチル３−　（３−（３−／アノフェノキン）フェニル）プロピオナー ト（７，５２ｇ、２５．５ミリモル）とギ酸エチル（４，１７ｇ、５６．３ミリ モル）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）中溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキッ ド（ＴＩＩＦ中１１．　６４．　０ｍ１−、　６４．　０ミリモル）の水浴中で 冷やされたジエチルエーテル（１６５ｍＬ）中溶液に窒素下で攪拌しながら滴下 して加えた。その１８液を周囲温度で１８時間攪拌してから、溶媒を真空で除い た。残留物を２−プロパツール（６５ｍＬ）に溶解して、チオ尿素（３，９２ｇ 、５１．５ミリモル）を加え、その混合物を窒素下で５時間還流させた。溶媒を 真空で除き、固形残留物を冷たいジエチルエーテルで洗い、冷たい水に溶解させ 、モしてｐＨを氷酢酸で４に調整した。黄色の粘着性固体を数回水とジエチルエ ーテルで数回洗って、７．２０ｇ（８４％）の粗製１．　２−ジヒドロ−５−（ ３−（３−シアノフェノキノ）ベンジル）−２−チオキソ−４（３１１）−ピリ ミジノンを得て、それをさらに精製せず使用した。メタノールから１．００ｇの 再結晶と次にアセトニトリルとの摩砕により０．１４ｇの１，２−ジヒドロ−５ −（３−（３−シアノフェノキシ）ベンジル）−２−チオキソ−４（３Ｈ）−ピ リミジノンを得た、融点２０３−２０５℃。

Ｅ、５−　（３−（３−シアノフェノキシ）ベンジル）ウラシルの製造１、　２ −ノヒドロー５−　（３−（３−シアノフェノキシ）ベンジル）−２−チオキソ −４（３Ｈ）−ピリミジノン（６，ＯＯｇ、１７．９ミリモル）ノ氷酢酸（ｌｏ ｏｍＬ）および２０％水性クロロ酢酸（１００ｍｌ）中懸濁液を攪拌しながら１ ８時間還流させた。周囲温度におよび次に水浴の中で冷やした後、その混合物を 濾過し、固形物を水とエーテルで洗ってから、真空オーブンの中で８０℃に３日 間乾燥すると３．０５ｇ（５３％）の５−　（３−（３−シアノフェノキ／）ベ ンジル）ウラシルをベージュ色の固体として得て、それをさらに精製せず使用し た、融点１７９−１８５℃。

ビス（トリメチルノリル）アセトアミド（２，８０ｍＬ、１１．３ミリモル）を 、５−　（３−（３−シアノフェノキシ）ベンジル）ウラシル（２，ＯＯｇ。

５．５ミリモル）のジクロロエタン（６５ｍＬ）中に攪拌された懸濁液に窒素下 で加えた。その混合物を攪拌しながら１時間還流させ、熱を除き、生成した溶液 を水浴の中てひやした。（２−アセトキノエトキン）メチルプロミド（０，８４ ｇ、４．２ミリモル）のアセトニトリル（７ｍＬ）中溶液を前記の冷却した溶液 に加え、かくして生した溶液を周囲温度に温まらせ、窒素下で１８時間攪拌した 。

溶媒を真空で除き、残留物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解させ、そして 水（３ｘ５０ｍＬ）と塩水で洗った。溶媒を真空で除き、残留油をジクロロメタ ンで湿らせたシリカゲル６０のカラムの上に導いた。そのカラムをジクロロメタ ン：２−プロパツール（＋００：２）で溶出させ、生成物を含む両分を一緒に集 めた。溶媒を真空で除くと１．７６ｇ（６４％）の１−（（２−アセトキシエト キン）メチル）−５−（３−（３−シアノフェノキシ）ベンジル）ウラシルを透 明な油として得て、それをさらに精製せず使用した。

１．７４ｇ（４ミリモル）の１−（（２−アセトキシエトキシ）メトキシ）−５ −（３−（３−シアノフエノキノ）ベンジル）ウラシルのアンモニアガスで飽和 されたメタノール（１５０ｍＬ）中溶液を栓をしたフラスコの中で２４時間周囲 温度で攪拌した。メタノールを真空で除き、残留物を２−プロパツールがら再結 晶させてから、真空オーブンの中で８０℃で乾燥すると０．９７ｇ（６２％）の １−（（２−ヒドロキシエトキノ）メチル）−５−（３−（３−シアノフエノキ シ）ベンノル）ウラシルを白い固体として得た、融点１１５−１１７℃。

す」」− １−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキン）メチル）−５− （３−（３−クロロフェノキシ）ベンジル）−ウラシルの製造Ａ、２−　（（１ ，２，３，４−テトラヒドロ−２，４，−ジオキソ−５−（３−（３−クロロフ ェノキシ）ベンジル）−１−ピリミジニル）メトキシ）−１，３−プロパネジイ ルベンゾアートの製造 この化合物は例１２Ｆと同様の方法で、例１９Ｆにおける０、９５ｇの（２−ア セトキンエトキシ）メチルプロミドの代わりに１．８９ｇの２−（ブロモメトキ ン）−１，３−プロパネジイルジベンゾアートを用いて製造された。クロマトグ ラフィー画分を真空でスピン蒸発して２．４２ｇの透明な油を得た。アセトニト リルと共に摩砕すると１．９４ｇ（５０％）の２−　（（１，２，３，４−テト ラヒドロ−２，４，−ジオキソ−５−（３−（３−クロロフェノキシ）ベンジル ）−１−ピリミジニル）メトキン）−１，３−プロパネジイルベンゾアートを白 い固体として得た、融点１４７−１４８℃。

Ｂ、１−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ）メチル）− ５−（３−（３−クロロフェノキン）ベンジル）−ウラシルの製造この化合物は 例１２Ｇと同様の方法で、例１９Ｇにおける１、６０ｇの１−（（２−アセトキ ンエトキン）メチル）−５−（３−（３−クロロフェノキシ）ベンジル）ウラシ ルの代わりに１．８２ｇの２−　（（＋、２．　３．　４−テトラヒドロ−２， ４，−ノオキソー５−　（３−（３−クロロフェノキシ）ベンジル）−Ｉ−ピリ ミジニル）メトキシ）−１，３−プロパネジイルジベンゾアートを用いて製造さ れた。メタノールを真空で除き、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に１　溶解 させてから０．３ＮＮａＯＨ（５ｘ５０ｍｌ）で抽出した。水性抽出物を水浴中 で冷し、ＩＮ塩酸で中和し、そして酢酸エチル（３ｘｌＯＯｍｌ）で抽出した。

有機抽出物を塩水で洗い、硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、そして真空 蒸発した。残留物をジクロロメタンから再結晶させてから、真空で３日間真空乾 燥すると０．３６６ｇ（３０％）の１−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシ メチル）エトキシ）メチル）−５−（３−（３−クロロフェノキシ）ベンジル） ウラノルを白い固体として得た。融点＋１１１−１１９℃；ｕｖ（０，ＩＮ塩酸 ＋１０％メタノール）：　１ｍａｘ２Ｇ６ｎｍ　（１１１６００）；　（ｐＨ７ 緩衝液＋１０％メタノール）：Ｉｍａｘ２６７ｎｍ（１１０１００）；　（０， ＩＮ水酸化ナトリウム＋ｌＯ％メタノール）：１ｍａｘ２６６ｎｍ（Ｉ８３００ ）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：ｄｌｌ、３５　（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、７．６７ 　（ｓ。

ＩＨ，Ｈ−６）、７．　ＩＩ　（ｍ、８Ｈ，ＡｒＨ）、５．　１７　（ｓ、２Ｈ 。

ＮＣＨｚ　Ｏ）、４．　６２　（ｔ、２Ｈ，ＯＨ）、３．　５８　（ｓ、２Ｈ。

ＣＨＩ　Ａｒ）　、３．４２　（ｍ、５Ｈ，ＣＨおよびＣＨＩ　ＯＨ）：ｍｓ　 ：　ｍ／ｅ　４３３　（Ｍ＋）。

元素分析　Ｃ，、Ｈｌ、ＣＩ　Ｎ２０ｇ計算値：　Ｃ，５８，２７，Ｈ，４，８ ９；Ｎ、６．　４７；Ｃ１，８，１９測定値　Ｃ，５Ｂ、１９．Ｈ，４，８５； Ｎ、６．　４４．Ｃ１，’　８．　２９Ａ、５−（３−クロロベンジル）−１− （４−ヒドロキシブチル）ウラシルの製５−（３−クロロベンジル）ウラシル（ ３，ＯＯｇ、１２．７ミリモル）、酢酸ブロモブチル（０，６１ｍ１，４．２ミ リモル）および炭酸セシウム（４，１４ｇ、１２゜７ミリモル）の懸濁液を攪拌 しながら８０−９０℃に１．５時間加熱した。周囲温度に冷却した後、炭酸セシ ウムを濾過により除き、ジクロロメタンで洗った。′ａ液と洗液を一緒にして、 真空蒸発するとベージュ色の固体を得た。ノリ力ゲル６０上のクロマトグラフィ ー、ジクロロメタン：メタノール（３３・ｌ）による溶出は０．５６ｇの透明な 油を与えたが、それは分析により３種類の生成物であることを示した。その油を ナトリウムメトキシド（０，０８６ｇ、１．Ｇミリモノリおよびメタノール（１ ０ｍ１）の溶液中で窒素下に１．　５時間還流させた。周囲温度に冷却の後、メ タノールを真空で除き、残留物を７リカゲル６０上のクロマトグラフィーにかけ 、ジクロロメタン：メタノール（３３・ｌ）で溶出した。得られた一つの純粋な 両分は、真空蒸発の後、０．１１０ｇの５−（３−クロロベンジル）−１−（４ −ヒドロキシブチル）ウラノルを白い固体として与えた。融点１２５−１２７℃ ：　ｔ　Ｉ　ｃ、　ジクロロメタン・メタノール（３３：　Ｉ）、ｕｖ　（０， ＩＮ塩酸＋ｌＯ％メタノール）：Ｉｍａｘ２７４ｎｍ　（ｅ１０４００）；　（ ｐＨ７緩衝液＋１０％メタノール）・１ｍａｘ２７４ｎｍ（ｅ９８００）；　（ ０，ＩＮ水酸化ナトリウム＋１０％メタノール）：　１ｍａｘ２７２ｎｍ（ｅ７ １００）＋ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：ｄ７、　１８　（ｍ、４Ｈ，ＡｒＨ）、 ６．　８８　（Ｓ、ＩＨ，Ｈ６）、３．　７１　（ｍ。

、ｌＨ，ＮＣＨ，およびＣＨ，Ｏ）、３．６２　（ｓ、２Ｈ，ＣＨＩ　Ａｒ）。

元素分析：　Ｃ１，ｌＬ、Ｎ＋　ＯｌＣＩ計算値　Ｃ，５８，３５：８．　５． 　５５；Ｎ、９．　０７測定値　Ｃ，５８，３１；ｔ（、５，６０；Ｎ、９．　 ０６次の式（１）の化合物も例１に述へられた方法に類似の、またはそれを改変 した方法により製造された。

例番号 １５　１−（（２−アセトキシエトキノ）メチル）−５−（３−クロロベンジル ）ウラシルからの５−（３−クロロベンジル）−１−（（２−ヒドロキシエトキ シ）メチル）ウラシル 融点：ｌ５７−１５９℃ ＋０　２−（（５−（３−クロロベンジル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ −２，４，−ジオキソ−１−ピリミジニル）メトキシ）−１，３−プロバネジイ ルンビバラートからの１−（（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル）エトキ シ）メチル）−５−（３−クロロベンジル）ウラシル 透明な油 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：ｄｌｌ、３３　（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

７、７１　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）、　７．２５　（ｍ、　４Ｈ，ＡｒＨ）。

５、　１６　（ｓ、　２Ｈ，ＮＣＨｚ　Ｏ）、　４．６１　（ｔ、　２Ｈ，ＯＨ ）。

３、　５２　（ｓ、２　ｔｌ、ＣＩ＋＋Δｒ）　、３．　４２　（ｍ、５Ｈ，Ｃ ＨおよびＣ其＋ＯＨ） ＋７ｌ−（（２−アセトキシエトキン）メチル）−５−（３−アリルオキシベン ジル）ウラシルからの１−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）−５−（３− アリルオキシベンジル）ウラノル融点　８９−９３℃ ＋８　１−（（３−アセトキンプロポキン）メチル）−５−（３−プロポキンベ ンジル）ウラシルからの１−（（３−ヒドロキシプロポキシ）メチル）−５−（ ３−プロポキンベンジル）ウラシル透明な油 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　：　ｄ８．２５　（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）　。

７、　３０　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）、　７．　１０　（ｍ、　４Ｈ，ＡｒＨ）。

５、　０８　（ｓ、２Ｈ，ＮＣＨ２０）　、３゜９１　（ｔ、２Ｈ。

））、１．　０４　（ｔ、３Ｈ，ＣＨ，）１９　１−（（２−アセトキシエトキ ン）メチル）−５−（３，５−ジフルオロベンジル）ウラシルからの１−（（２ −ヒドロキシエトキシ）メチル）−５−（３，５−ジフルオロベンジル）ウラシ ル融点：ｌ３８−１３９℃ ２０　１−（（２−アセトキンエトキシ）メチル）−５−（３−）リフルオロメ トキシ）ベンジル）ウラシルからの１−（（２−ヒドロキシエトキン）メチル） −５−（３−１−リフルオロメトキン）ベンジル）ウラノル 融点　９２−９３℃ ２１　１−（（２−アセトキンエトキシ）メチル）−５−（３−（４−フルオロ フェノキシ）ベンジル）ウラシルからの１−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチ ル）−５−（３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）ウラノル 融点：　ｌ０Ｇ−１００℃ ２２　１−（（アセトキシエトキン）メチル）−５−（３−（３−メトキシフェ ノキシ）ベンジル）ウラシルからの１−（（２−ヒドロキシエトキノ）メチル） −５−（３−（３−メトキンフェノキシ）ベンジル）ウラシル 融点＋９８−１０２°Ｃ ２３１−（（２〜アセトキンエトキシ）メチル）−５−（３−（３−トリフルオ ロメチルフェノキン）ベンジル）ウラシルからの１−（（２−ヒドロキシエトキ シ）メチル）−５−（３−（３−トリフルオロメチルフェノキン）ベンジル）ウ ラシル 融点　１０３−１０５°Ｃ ２４１−（（２−アセトキンエトキン）メチル）−５−（３−（３−メチルフェ ノキノ）ベンジル）ウラシルからのＩ−（（２−ヒドロキシエトキノ）メチル） −５−（３−（３−メチルフェノキノ）ベンジル）ウラノル 融点：１１０−１１１℃ ２５　１−（（２−アセトキシエトキシ）メチル）−５−（３−インブトキシベ ンジル）ウラシルからの１−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）−５−（３ −イソブトキシベンジル）ウラシル融点：　９５−９７℃ ２６　１−（（２−アセトキシエトキシ）メチル）−５−（３−ブトキシベンジ ル）ウラシルからの１−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）−５−（３−ブ トキシベンジル）ウラシルＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：　ｄ　Ｉ　１．　２５　 （ｓ、■七　ＮＨ）。

７、　６３　（ｓ、Ｉｆ−Ｔ、Ｈ−６）、［ｌｉ、９５　（ｍ、４Ｈ，ＡｒＨ） 。

５、０８　（ｓ、　２Ｈ，ＮＣＨ＋　Ｏ）　、　４．６７　（ｔ、　ＩＨ，ＯＨ ）　。

３、９１　ｃｔ、　２Ｈ，Ａｒ０ＣＨｔ　）、　３．４９　（ｍ、　６Ｈ。

ＣＨｒ　Ａ　ｒおよび（ＣＨｔ　）　ｔ　）　、１．　６７　（ｍ、２Ｈ。

Ａｒ０ＣＨｚ　ＣＬ　）、　１．４３　（ｍ、　２Ｈ，ＣＨ２ＣＨｓ　）。

０、　９２　（ｔ、３１１．　ＣＨ＋　）２７　２−　（（１，２，３，４−テ トラヒドロ−２，４−ジオキソ−５−（３−（３−フルオロプロポキシ）ベンジ ル）−１−ピリミジニル）メトキシ）−１，３−プロパネジイルジベンゾアート からの１−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ）メチル− ５−（３−（３−フルオロプロポキシ）ベンノル）ウラシル融点：９９−１０１ ”Ｃ は二酸化炭素麻酔下で採取した新鮮な肝臓を秤量してから、水冷（３：１．ｖ／ ｗ）２０ｍＭリン酸カリウム緩衝液ｐＨ８，ＩｍＭＥＤＴＡ、１ｍＭメルカプト エタノールの中でホモジネートにした。そのホモジネートを４℃において１１０ ００００ｘで１時間遠心分離してから、その上澄み液を酵素源として使用した。

酵王阻害研究　検定は２０ｍＭリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ８、ＩｍＭＥＤＴＡ 、１７０ｍＭ　［２−”Ｃｌウリジン（７ｍＣｉ／ｍＣ上ル）を含む１ｍＭジチ オトレイトール、種々の量の阻害剤または緩衝剤および２０ｍＬの酵素の最終容 積６０ｍＬの中で行われた。反応は３０分間３７℃で行われ、それから１分間の 煮沸により停止された。沈殿したタンパク質を遠心分離により除き、５ｍＬの上 澄み液を、予め３１０ｍＭのウラシルとウリジンの混合物５ｍＬをスポットしで ある／す力ゲル薄層クロマトグラフィーノート（蛍光指示薬付き）の上にスポッ トした。それらのプレートはクロロホルム　メタノール・酢酸（９０：　５　： 　５）の中に展開され、そしてウリジンとウラシルはＵＶクエンチングにより検 出された。

ピリミジン領域を切り取り、５ｍｌのレディーセーフ（Ｒｅａｄｙ　５ａｆｅ。

Ｂｅｃｋｍａｎ）の中て液体ノンチレーノヨンによりカウントした。阻害剤を含 む試料のｃｐｍ（速度）を対照のそれと比較し、阻害百分率値を計算した。阻害 剤濃度の対数に対する阻害百分率のプロットを用いて下記に示すＩＣ，。値（酵 素反応速度を５０％減少するために必要な阻害剤の濃度）を計算した。

例の化合物　ＩＣ，。ｍＭ ｌｏ　０．０６３ １・Ｉ　Ｏ，１３ 次の例は、その中の「有効成分Ｊは下記の式（１）の化合物であることが特に好 ましい医薬配合物を例示する。

■−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ）メチル）−（３ −フェノキシベンジル）ウラシル、 １−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ）メチル）−５− （３−（３−フルオロフェノキシ）ベンジル）ウラシル、１−（（２−ヒドロキ シ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ）メチル）−５−（３−（４−フルオロ フェノキシ）ベンジル）ウラシル、１−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシ メチル）エトキシ）メチル）−５−（３−（３−クロロフェノキシ）ベンジル） ウラノル、または １−（（２−ヒドロキシメチル／）メチル）−５−（３−（３−シアノフェノキ 次の配合薬２９Ａ、２９Ｂおよび２９Ｃは各成分（ステアリン酸マグネシウムを 除く）をポビドーン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）の溶液と共に湿式造粒法により、次に 顆粒の乾燥、ステアリン酸マグネシウムの添加および圧縮により製造される。

配合薬２９Ａ　ｍｇ／錠　ｍｇ／錠 有効成分　ｔｏｏ　１０ ラクトース、Ｂ、Ｐ、　２００　６０ ポビドーン、Ｂ、Ｐ、　２０　１０ デンプングリコール酸ナトリウム　２０　１０ステアリン酸マグネシウム　１没 　±μ配合薬２９８　ｍｇ／錠　ｍｇ／錠 Ｙｆ効成分　ｔｏｏ　１０ ラクトース、Ｂ、Ｐ、　１５０　６０ アビセルＰＨＩＯＩ　５０　２５ ポビドーン、Ｂ、Ｐ、　＋５　１０ デンプングリコール酸ナトリウム　２０　ｌＯステアリン酸マグネシウム　＋５ 　５ 配合薬２９Ｃｍｇ／錠 ｒ丁効成分　１００ ラクトース、Ｂ、Ｐ、　２００ デンプン　４０ ポビドーン、Ｂ、Ｐ、　６ ステアリン酸マグネシウム　± 次の配合薬２９Ｄは、混合された成分の直接圧縮により製造される。使用される ラクトースは直接圧縮型のものである。

配合薬２９Ｄ　ｍｇ／錠剤 有効成分　１００ 次の配合薬２９Ｅは制御放出錠剤であり、各成分（ステアリン酸マグネシウムを 除く）をポビドーン（ｐｏｖ　ｉ　ｄｏｎｅ）の溶液と共に湿式造粒法により、 次に顆粒の乾燥、ステアリン酸マグネシウムの添加および圧縮により製造される 。

配合薬２９Ｅ　ｍｇ／錠剤 ｆ１効成分　１００ ヒドロキシプロピルメチル セルロース　＋００ （Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　Ｋ４Ｍ　Ｐｒｅｍｉｕｍ）ラクトース、Ｂ、Ｐ、　５０ ポビドーン、Ｂ、Ｐ、　３０ ステアリン酸マグネシウム　２０ 次の配合薬３０Ａと３０Ｂは圧縮されていない成分を混合してから、２部分硬質 ゼラチンカプセルの中に充填することにより製造される。

配合薬３０Ａ　ｍｇ／カプセル 有効成分　ｌＯ ラクトース、Ｂ、Ｐ、　２５０ デンプングリコール酸ナトリウム　２５ステアリン酸マグネシウム　５ 配合薬３０Ｂ　ｍｇ／カプセル 有効成分　１００ プレゼラチン化澱粉ＮＦＩ５　２５０ 配合薬３０Ｃｍｇ／カプセル 有効成分　１０ マクロゴール４０００．Ｂ、Ｐ、３４０マクロゴール４０００．　Ｂ、Ｐ、は溶 融され、そして有効成分はその中に分散される。完全に混合された溶融物がそれ から２部分硬質ゼラチンカプセルの中に充填される。

を効成分　１００ｍｇ 滅菌、発熱性物質不在の リン酸塩緩衝液（ｐＨ７，０）、 十分量　１０ｍ１ 有効成分はリン酸塩緩衝液（３５−４０℃）の大部分に溶解され、それから指定 容量に嵩増しされてから、滅菌細孔フィルターを通してｌｏｍｌの琥珀ガラスバ イアル瓶（タイプ１）の中に濾過注入され、そして滅菌されたキャップとオーバ ーンールて密封される。

ｍｇ／坐剤 全開成分、（ｉ３ｍ＊　１００ 硬質脂肪、Ｂ、Ｐ。

（ウィテソブゾール　）ｉ　Ｉ　５− Ｄｙｎａｍｉｔ　Ｎｏｂｅｌ）　１７００＊有効成分は粉末として使用され、そ の粉末において粒子の少なくとも９０％はＣ１１ｍ以下のものである。記号゛ｍ −１はここで用いられるときミクロンを意味する。

ウィテノプゾールＨ１５の５分の１は蒸気ジャケット付き鍋の中で最高４５℃に おいて溶融される。有効成分は２００ｍの篩を通してふるい分けられてから、溶 融した基剤に、カンティングヘッド付きのフルバーリン（ｓｉｌｖｅｒ−ｓｏｎ ）を使用して、円滑な分散が達成されるまで混合しながら添加される。その混合 物を４５℃に保ちながら、残りのウィテノブゾールＨＩ５を加えて、均一な混合 を確かめるまで攪拌する。その懸濁液全部を２５０ｍステンレス篩を通過させて から、連続攪拌しながら約４０℃まで冷却させる。３８℃から４０℃までの温度 で、１．８０ｇの混合物を適当なプラスチック金型に充填する。それらの全開を 室温まで冷却させる。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許１＆第１８４条）８）

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１−８直鎖また は枝分れ鎖アルキル、Ｃ２−６アルケニル、または（Ｃ１−３アルキル−Ｃ３− ６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル）で任意に−ＯＲ８または−ＮＲ８Ｒ９（ 式中、Ｒ８およびＲ９は同一または異なり、かつＨ，Ｃ１−４直鎖または枝分れ 鎖のアルキル、およびアラルキルより選択される）より選択される１または２の 置換基により置換されたもの、または−ＣＨ２ＺＲ１０，−ＺＣＨ２Ｒ１０，ま たはＣＨ２ＺＲ１０ａＺＲ１０基（式中、Ｒ１０ａはＣ１−６の直鎖または枝分 れ鎖のアルキレンより選択され、Ｒ１０はＣ１−４の直鎖または枝分れ鎖のアル キルより選択される）であり、Ｒ１０ａとＲ１０はそれぞれ任意に−ＯＲ８およ び−ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８とＲ９は前記に定義された通りである）より独立に 選択される１または２の置換基により置換され、そしてＺはＯ，Ｓ，−ＣＨ２Ｏ −，または−ＣＨ２Ｓ−より選択される）、Ｒ２はＯまたはＳより選択され、Ｒ ３はＯ，Ｓ，−ＳＯ，−ＳＯ２，−ＮＲ■，Ｃ＝Ｏ，または−Ｃ１−６の直鎖ま たは枝分れ鎖アルキルより選択され、Ｒ４はＨ，Ｃ１−４の直鎖または枝分れ鎖 アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１１（式中、Ｒ１１はＣ１−４の直鎖または枝分れ 鎖のアルキルで任意にハロゲン、アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ１− ３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｃ２−６アルキニルにより置換される ）、メチレンジオキシ、−ＣＸ３（式中、Ｘはハロゲンである）、ＮＯ２、また はＣＮより選択され、Ｒ５はＨ、ハロゲンまたは−ＯＲ１１より選択され、Ｒ６ はＨ、またはＹ−Ａｒ−Ｒ７（ｍ）（式中、ＹはＯ，Ｓ，−ＳＯ，−ＳＯ２，Ｎ Ｒ８，Ｃ＝Ｏ、または−Ｃ１−６直鎖または枝分れ鎖アルキルより選択され、Ａ ｒはフェニルまたはナフチルであり、ｍは１−３である）より選択され、そして Ｒ７はＲ８−ＣＯ２Ｒ８，−ＣＯＲ８，−ＣＯＮＲ８Ｒ９，Ｒ８ａＯＲ８（式中 、Ｒ８ａはＣ１−６直鎖または枝分れ鎖アルキル、およびアラルキルより選択さ れる），−ＣＮ１−ＣＸ３（式中、Ｘはハロゲンである），−ＯＲ８，ＯＣＸ３ （式中、Ｘはハロゲンである），−ＳＲ６，−ＳＯ２Ｒ８，−ＯＲ８ａＯ−（ｍ ＝１のとき），−ＮＯ２，−ＮＲ６Ｒ９，−ＮＨＣＯＲ８，−ＮＨＳＯ２Ｒ６， フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨウド、またはそれらの組み合わせより選択さ れるが、但しＲ１がＨ，ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ２ ＯＨ）２であり、Ｒ２はＯであり、Ｒ３は−ＣＨ２であるときは、Ｒ４，Ｒ５お よびＲ６は−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＨ２Ｐｈ，または−Ｏ−イソ プロピル以外のものである］の化合物およびそのエステルとプロドラッグ。
2. ２．式（ＩＡ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＡ）［式中、Ｒ１０ｂは１または２のヒ ドロキシル基により置換されたＣ２−３直鎖または枝分れ鎖アルキル基であり、 Ｒ４ａはＨまたは−ＯＲ１１ａ（式中、Ｒ１１ａは任意にフッ素により置換され るＣ３−５直鎖または枝分れ鎖アルキル基である）でありそしてＲ６ａはＨまた は−Ｏ−Ａｒ−Ｒ７ａ（式中、Ａｒはフェニルであり、そしてＲ７ａはフルオロ 、クロロまたはシアノである）であり、但しＲ４ａとＲ６ａの両者共でなく一つ だけがＨである］ の化合物およびそのエステルとプロドラッグ。
3. ３．該式中、Ｒ１０ｂは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２であり 、Ｒ４ａは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２であ り、そしてＲ６ａはＨである請求項２に記載の式（ＩＡ）の化合物およびそのエ ステルとプロドラッグ。
4. ４．該式中、Ｒ１０ｂはＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２であり、 Ｒ４ａはＨであり、そしてＲ６ａは−Ｏ−Ａｒ−Ｒ７ａ（式中、Ａｒはフェニル でありそしてＲ７ａはＨ、フルオロ、クロロまたはシアノである）である請求項 ２に記、載の式（ＩＡ）の化合物およびそのエステルとプロドラッグ。
5. ５．該式中、Ｒ１０ｂはＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２であり、 Ｒ４ａはＨであり、そしてＲ６ａは−Ｏ−Ａｒ−Ｒ７ａ（式中、Ａｒはフェニル でありそしてＲ７ａは３−フルオロ、３−クロロまたは３−シアノである）であ る請求項２に記載の式（ＩＡ）の化合物およびそのエステルとプロドラッグ。
6. ６．医薬に使用のための式（Ｉ）の化合物。
7. ７．ウリジンホスホリラーゼ阻害剤として使用のための式（Ｉ）の化合物。
8. ８．ピリミジンヌクレオシドの投与に伴う細胞毒性の減少に使用のための式（Ｉ ）の化合物。
9. ９．腫癌性のピリミジンヌクレオシドの毒性の減少におよび／または抗腫瘍性薬 剤の効力の増強に使用のための式（Ｉ）の化合物。
10. １０．神経疾患およびその病気においてウリジンの増加した濃度が有益である病 気の治療に使用のための式（Ｉ）の化合物。
11. １１．ピリミジンヌクレオシドの投与に伴う細胞毒性を減少するための医薬の製 造における式（Ｉ）の化合物の使用。
12. １２．抗腫瘍性薬剤の毒性を減少させるためおよび／またはその効力を増強する ための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。
13. １３．神経疾患およびその病気においてウリジンの増加した濃度が有益である病 気の治療および／または予防のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使 用。
14. １４．医薬として有効な量の式（Ｉ）の化合物の投与から成るピリミジンヌクレ オシドの投与に伴う細胞毒性を減少させる方法。
15. １５．治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物の投与から成る抗腫瘍性薬剤の毒性を 減少させるためおよび／またはその効力を増強する方法。
16. １６．治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物の投与から成る、神経疾患およびその 病気においてウリジンの増加した濃度が有益である病気を治療および／または予 防する方法。
17. １７．ピリミジンヌクレオシドおよび式（Ｉ）の化合物の同時のまたは段階的な 投与から成るエイズ型の病気を治療および／または予防する方法。
18. １８．有効量のジドビュジンまたは医薬として許容されるそのエステルまたは塩 を有効量の式（Ｉ）の化合物と組み合わせて投与することから成る哺乳類動物に おけるＨＩＶ感染を治療および／または予防する方法。
19. １９．有効量の５−フルオロウラシルを有効量の式（Ｉ）の化合物と組み合わせ て投与することから成る哺乳類動物における腫瘍を治療および／または予防する 方法。
20. ２０．ピリミジンヌクレオシドまたは抗腫瘍性薬剤と組み合わせた式（Ｉ）の化 合物。
21. ２１．ピリミジンヌクレオシドはジドビュジンである請求項１８に記載のピリミ ジンヌクレオシドと組み合わせた式（Ｉ）の化合物。
22. ２２．抗腫瘍性薬剤は５−フルオロウラシルである請求項１８に記載の抗腫瘍性 薬剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物。
23. ２３．式（Ｉ）の化合物から成り、かつピリミジンヌクレオシドまたは抗腫瘍性 薬剤を少なくとも一種の医薬として許容される担体またはそのための添加物と共 に含む医薬配合物。
24. ２４．式（Ｉ）の化合物を製造する方法において、ａ）式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ２からＲ４までは前項に おいて定義された通りであり、そしてＱはＮＨ２，ＯＲ１３またはＳＲ１３（式 中、Ｒ１３はＣ１−４直鎖または枝分れ鎖アルキルである）である］の化合物の 加水分解、およびその後任意に基Ｒ１（Ｒ１は水素以外の前項において定義され た通りである）を付加すること、ｂ）Ｒ１が少なくとも一つの−ＯＨまたは−Ｎ Ｈ２部分を含む場合には、式（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｒ２からＲ４までは前項 において定義された通りであり、Ｂは−ＯＨまたは−ＮＨ２以外のＲ１の部分で あり、ＹはＯまたはＮＨであり、そしてＲ１３はＣ１−６直鎖または枝分れ鎖ア ルキル基、Ｃ■Ｈ６または置換されたアリールである］の化合物の加水分解、ま たは ｃ）Ｏ−トリメチルシリルエーテルの加水分解による、から成る式（Ｉ）の化合 物の製造方法。