DE69233631T2 - 1,3-Oxathiolane zur Behandlung von Hepatitis - Google Patents

1,3-Oxathiolane zur Behandlung von Hepatitis Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Nucleosidanaloga bei der Behandlung von viralen Infektionen. Spezifischer betrifft sie die Verwendung von 1,3-Oxathiolannucleosidanaloga bei der Behandlung von Hepatitis, insbesondere Hepatitis B.
  • Hepatitis B ist eine virale Erkrankung, die oral oder parenteral durch verunreinigtes Material wie Blut und Blutprodukte, verunreinigte Nadeln, durch Geschlechtsverkehr und vertikal von infizierten oder Trägermüttern auf ihre Kinder übertragen wird. In denjenigen Bereichen der Welt, in denen die Erkrankung häufig auftritt, führt die vertikale Übertragung in einem frühen Alter zu einem hohen Anteil von infizierten Personen, die chronische Träger der Hepatitis B werden. Es gibt geschätzte 280.000.000 Träger von Hepatitis B auf der ganzen Welt. Gegenwärtig gibt es keine wirksamen Chemotherapeutika für die Behandlung von Hepatitis-B-Infektionen.
  • Die internationalen Patentveröffentlichungen WO 90/14079 und WO 90/14091, die beide am 29. November 1990 veröffentlicht wurden, beschreiben bestimmte 2',3'-Didesoxynucleoside (insbesondere ddG, ddA, ddI und ddC) als bei der Behandlung von sowohl HIV- als auch HBV-Infektionen wirksam.
  • Die europäische Patentveröffentlichung 0 382 526A beschreibt eine Reihe von 1,3-Oxathiolannucleosidanaloga mit antiviraler Aktivität, insbesondere einer Aktivität gegen HIV, den Verursacher von AIDS. Wir haben nun gefunden, dass bestimmte der Verbindungen, die in EP 0 382 526A beschrieben sind, sowohl in vitro als auch in vivo gegen das Hepatitis-B-Virus wirksam sind.
  • Die internationale Patentveröffentlichung WO 92/15308 mit dem Titel "Use of 5-fluoro-2'-deoxy-3'-thia-cytidine for the treatment of Hepatitis B" offenbart, dass 5-Fluor-2'-desoxy-3'-thiacytidin (FTC) und physiologisch funktionelle Derivate davon eine hochwirksame Aktivität gegen HBV aufweisen. WO 92/15308 bildet Teil des Standes der Technik gemäß Art. 54(3) EPÜ.
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines annehmbaren Derivats davon zur Verwendung bei der Herstellung ei nes Medikaments zur Behandlung einer Hepatitis-B-Infektion zur Verfügung
    Figure 00020001
    worin Z S, S=O oder SO2 ist;.
    R1 Wasserstoff oder ein Acyl ist;
    R2
    Figure 00020002
    ist,
    R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, unsubstituiertem C1-6-Alkyl und mit einem Heteroatom substituiertem C1-6-Alkyl;
    R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Brom, Chlor, Fluor und Iod;
    R6 ausgewählt ist aus Wasserstoff, CN, Carboxy, Ethoxycarbonyl, Carbamoyl und Thiocarbamoyl; und
    X und Y unabhängig ausgewählt sind aus Brom-, Chlor-, Fluor-, Iod-, Amino- und Hydroxygruppen;
    vorausgesetzt, dass R2 nicht Cytosin oder S-F-Cytosin ist, wenn Z S ist.
  • Unter einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung für die Herstellung des Medikaments für die Behandlung der Hepatitis-B-Infektion zur Verfügung, die ausgewählt ist aus:
    cis-2-Benzoyloxymethyl-5-(cytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan in der Form einer racemischen Mischung oder eines einzigen Enantiomers, trans-2-Benzoyloxymethyl-5-(cytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan in der Form einer racemischen Mischung oder eines einzigen Enantiomers und Mischungen davon;
    cis-2-Hydroxymethyl-5-(N4'-acetyl-cytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan in der Form einer racemischen Mischung oder eines einzigen Enantiomers, trans-2-Hydroxymethyl-5-(N4'-acetyl-cytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan in der Form einer racemischen Mischung oder eines einzigen Enantiomers und Mischungen davon;
    cis-2-Benzyloyloxymethyl-5-(N4'-acetyl-cytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan in der Form einer racemischen Mischung oder eines einzigen Enantiomers, trans-2-Benzyloylmethyl-5-(N4'-acetyl-cytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan in der Form einer racemischen Mischung oder eines einzigen Enantiomers und Mischungen davon;
    cis-2-Benzyloyloxymethyl-5-(N4'-acetyl-5-fluorcytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan in der Form einer racemischen Mischung oder eines einzigen Enantiomers, trans-2-Benzyloylmethyl-5-(N4'-acetyl-5-fluorcytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan in der Form einer racemischen Mischung oder eines einzigen Enantiomers und Mischungen davon;
    cis-2-Hydroxymethyl-5-(cytosin-1'-yl)-3-oxo-1,3-oxathiolan in der Form einer racemischen Mischung oder eines einzigen Enantiomers;
    cis-2-Hydroxymethyl-5-(thymin-N-1'-yl)-1,3-oxathiolan in der Form einer racemischen Mischung oder eines einzigen Enantiomers;
    cis-2-Hydroxymethyl-5-(N,N-dimethylaminomethylencytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan in der Form einer racemischen Mischung oder eines einzigen Enantiomers;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Unter einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Hepatitis-B-Infektionen zur Verfügung, die ausgewählt ist aus:
    • 1) cis-2-Hydroxymethyl-5-(5'-fluorcytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in der Form einer racemischen Mischung oder eines einzigen Enantiomers;
    • 2) trans-2-Hydroxymethyl-5-(5'-fluorcytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in der Form einer racemischen Mischung oder eines einzigen Enantiomers; und
    • 3) Mischungen davon;
    mindestens einem anderen therapeutisch wirksamen antiviralen Mittel; und gegebenenfalls einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Es ist für einen Fachmann offensichtlich, dass dann, wenn R1 eine Acylgruppe ist, die Verbindungen der Formel (I) Ester sind. Bevorzugte Ester umfassen eine Carboxylfunktion R-CO-O, bei der die Nichtcarbonylkomponene R ausgewählt ist aus Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, t-Butyl, n-Butyl), Alkoxyalkyl (z.B. Methoxymethyl), Aralkyl (z.B. Benzyl), Aryloxyalkyl (z.B. Phenoxymethyl), Aryl (z.B. Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy); substituiertem Dihydropyridinyl (z.B. N-Methyldihydropyridinyl); Sulphonatestern wie Alkyl- oder Aralkylsulphonyl (z.B. Methansulphonyl); Sulfatestern, Aminosäureestern (z.B. L-Valyl oder L-Isoleucyl) und Mono-, Di- oder Triphosphatestern.
  • Auch im Umfang solcher Ester enthalten sind Ester, die abgeleitet sind von polyfunktionellen Säuren wie Carbonsäuren, die mehr als eine Carboxylgruppe enthalten, beispielsweise Dicarbonsäuren HO2C(CH2)nCO2H, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist (beispielsweise Bernsteinsäure) oder Phosphorsäuren. Verfahren zur Herstellung solcher Ester aus dem entsprechenden Alkohol sind bekannt; siehe beispielsweise Hahn et al., "Nucleotide Dimers as Anti-Human Immunodeficiency Virus Agents", Nucleotide Analogues, Seiten 156-159 (1989) und Busso et al., "Nucleotide Dimers Suppress HIV Expression In Vitro", AIDS Research and Human Retroviruses, 4(6), Seiten 449 – 455 (1988).
  • Mit Bezug auf die vorstehend beschriebenen Ester enthält, sofern nichts anderes angegeben ist, jede vorhandene Alkylkomponente vorteilhafterweise 1 bis 16 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome und könnte eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten. Jegliche in solchen Estern vorhandene Arylkomponente umfasst vorteilhafterweise eine Phenylgruppe.
  • Insbesondere können die Ester ein C1-16-Alkylester, ein unsubstituierter Benzoylester oder ein Benzoylester, der mit mindestens einem Halogen (Brom, Chlor, Fluor oder Iod) substituiert ist, C1-6-Alkyl, gesättigte oder ungesättigte C1-6-Alkoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen sein.
  • Detaillierter bedeutet der Begriff "pharmazeutisch verträgliches Derivat" jedes pharmazeutisch verträgliche Salz einer Verbindung der Formel (I).
  • Fachleute sind sich darüber im klaren, dass die Verbindungen der Formel (I) modifiziert werden können, um pharmazeutisch verträgliche Derivate davon an funktionellen Gruppen in sowohl der Basiskomponente als auch dem Oxathiolanring zur Verfügung zu stellen.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel (I) umfassen diejenigen, die von pharmazeutisch verträglichen, anorganischen und organischen Säuren und Basen abgeleitet sind. Beispiele von geeigneten Säuren umfassen Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Perchlor-, Fumar-, Malein-, Phosphor-, Glycol-, Milch-, Salicyl-, Bernstein-, Toluol-p-sulphon-, Wein-, Essig-, Citronen-, Methansulphon-, Ameisen-, Benzoe-, Malon-, Naphthalin-2-sulphon- und Benzolsulphonsäuren. Obgleich sie selbst pharmazeutisch nicht verträglich sind, können auch andere Säuren wie Oxalsäure bei der Herstellung von Salzen als Zwischenprodukte beim Erhalten der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze brauchbar sein.
  • Salze, die von geeigneten Basen abgeleitet sind, umfassen Alkalimetall- (z.B. Natrium-), Erdalkalimetall- (z.B. Magnesium-), Ammonium- und NR4+- (worin R C1-4-Alkyl ist) Salze.
  • Nachstehende Bezugnahmen auf eine Verbindung gemäß der Erfindung umfassen sowohl die Verbindung der Formel (I) als auch ihre pharmazeutisch verträglichen Derivate.
  • Wie für Fachleute auf der Hand liegt, erstrecken sich hier angegebene Bezugnahmen auf die Behandlung sowohl auf die Prophylaxe als auch auf die Behandlung von nachgewiesenen Infektionen oder Symptomen.
  • Es wurde festgestellt, dass die Verbindungen der Formel (I) sowohl als racemische Mischung als auch als einzelne Enantiomere den Hepatitis-B-Virus sowohl in vitro als auch in vivo inhibieren.
  • Es ist ersichtlich, dass die Menge einer Verbindung der Erfindung, die für die Verwendung bei der Behandlung erforderlich ist, nicht nur mit der bestimmten gewählten Verbindung, sondern auch mit dem Verabreichungsweg, der Art des Zustands, der behandelt wird, und dem Alter und dem Zustand des Patienten variiert und schließlich im Ermessen des behandelnden Arztes oder Tierarztes liegt. Im Allgemeinen liegt eine geeignete Dosis jedoch im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 750 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 60 mg/kg/Tag, am stärksten bevorzugt im Bereich von 1 bis 20 mg/kg/Tag.
  • Die gewünschte Dosis kann in geeigneter Weise in einer einzigen Dosis oder in geteilten Dosen verabreicht werden, die in geeigneten Intervallen, beispielsweise als zwei, drei, vier oder mehr Unterdosen pro Tag verabreicht werden.
  • Die Verbindung wird in geeigneter Weise in Einheitsdosisform verabreicht, sie enthält beispielsweise 10 bis 1500 mg, in geeigneter Weise 20 bis 1000 mg, am bequemsten 50 bis 700 mg des Wirkbestandteils pro Einheitsdosisform.
  • Idealerweise sollte der Wirkbestandteil verabreicht werden, um Spitzenplasmakonzentrationen der Wirkverbindung von etwa 1 bis etwa 75 μM, vorzugsweise etwa 2 bis 50 μM, am stärksten bevorzugt etwa 3 bis etwa 30 μM, zu erzielen. Dies kann beispielsweise durch die intravenöse Injektion einer 0,1 bis 5%igen Lösung des Wirkstoffs, gegebenenfalls in einer physiologischen Kochsalzlösung, oder durch die orale Verabreichung als Bolus, der etwa 1 bis etwa 100 mg des Wirkbestandteils enthält, erreicht werden. Ein gewünschter Blutspiegel kann durch die kontinuierliche Infusion aufrechterhalten werden, um etwa 0,01 bis etwa 5,0 mg/kg/Stunde zuzuführen, oder durch intermittierende Infusionen, die etwa 0,4 bis etwa 15 mg/kg des Wirkbestandteils enthalten.
  • Obgleich es möglich ist, dass zur Verwendung bei der Therapie die erfindungsgemäße Verbindung als rohe Chemikalie verabreicht wird, ist es bevorzugt, den Wirkbestandteil als pharmazeutische Formulierung darzureichen.
  • Die Erfindung stellt so des weiteren eine pharmazeutische Formulierung zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern dafür und gegebenenfalls andere therapeutische und/oder prophylaktische Bestandteile umfasst. Der bzw. die Träger muss bzw. müssen in dem Sinn "verträglich" sein, dass sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich sind und für deren Empfänger nicht schädlich sind.
  • Pharmazeutische Formulierungen umfassen diejenigen, die für die orale, rektale, nasale, topische (einschließlich bukkale und sublinguale), vaginale oder parenterale (einschließlich intramuskuläre, subkutane und intravenöse) Verabreichung geeignet sind oder in einer Form vorliegen, die für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist. Die Formulierungen können in den Fällen, in denen es angebracht ist, in geeigneter Weise in getrennten Dosierungseinheiten dargeboten werden und können durch ein beliebiges der Verfahren, die in der Pharmazie bekannt sind, hergestellt werden. Alle Verfahren umfassen den Schritt des Inverbindungbringens der Wirkverbindung mit den flüssigen Trägern oder fein verteilen Feststoffträgern oder beiden und dann, falls notwendig, des Formens des Produkts zu der gewünschten Formulierung.
  • Pharmazeutische Formulierungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können in geeigneter Weise als getrennte Einheiten wie Kapseln, Gelatinekapseln oder Tabletten, die jeweils eine vorbestimmte Menge des Wirkbestandteils enthalten, als Pulver oder Körnchen, als Lösung, Suspension oder Emulsion dargeboten werden. Der Wirkbestandteil kann auch als Bolus, Electuarium oder Paste dargeboten werden. Tabletten oder Kapseln für die orale Verabreichung können herkömmliche Träger wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Abbaumittel oder Benetzungsmittel enthalten. Die Tabletten können mittels Verfahren, die in der Technik bekannt sind, beschichtet werden. Orale flüssige Zubereitungen können in der Form von beispielsweise wässerigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren vorliegen oder können als trockenes Produkt für die Konstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Bindemittel vor der Verwendung dargeboten werden. Solche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Additive wie Suspensionsmittel, Emulgiermittel, nichtwässerige Bindemittel (die Speiseöle umfassen können) oder Konservierungsmittel enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für die parenterale Verabreichung (z.B. mittels Injektion, beispielsweise einer Bolusinjektion oder einer kontinuierlichen Infusion) formuliert werden und können in einer Einheitsdosisform in Ampullen, vorab gefüllten Spritzen, einer kleinvolumigen Infusion oder in Mehrdosisbehältern mit einem zugefügten Konservierungsmittel dargereicht werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Bindemitteln haben und können Formulierungsmittel wie Suspensions-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkbestandteil in Pulverform vorliegen, die durch die aseptische Isolierung des sterilen Feststoffs oder mittels Lyophilisierung aus einer Lösung zur Konstitution vor dem Gebrauch mit einem geeignete Bindemittel, z.B. sterilem, pyrogenfreien Wasser, erhalten werden.
  • Für die topische Verabreichung an die Epidermis können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Salben, Cremes oder Lotionen oder als transdermales Pflaster formuliert werden. Salben und Cremes können beispielsweise mit einer wässerigen oder öligen Basis mit der Zugabe von geeigneten Verdickungsmitteln und/oder Gelatinierungsmitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wässerigen oder öligen Basis formuliert werden und enthalten im Allgemeinen auch ein oder mehrerere Emulgiermittel, Stabilisierungsmittel, Dispergiermittel, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel oder Färbemittel.
  • Formulierungen, die für die topische Verabreichung im Mund geeignet sind, umfassen Pastillen, die den Wirkbestandteil in einer wohlschmeckendem Basis, üblicherweise Saccharose und Akaziengummi oder Tragantgummi enthalten; Pastillen, die den Wirkbestandteil in einer inerten Basis wie Gelatine oder Glycerin oder Saccharose und Akaziengummi enthalten; und Mundwässer, die den Wirkbestandteil in einem geeigneten flüssigen Träger enthalten.
  • Pharmazeutische Formulierungen, die für die rektale Verabreichung geeignet sind, bei denen der Träger ein Feststoff ist, werden am meisten bevorzugt als Einheits dosiszäpfchen verabreicht. Geeignete Träger umfassen Kakaobutter und andere Materialien, die üblicherweise im Stand der Technik verwendet werden, und die Zäpfchen können in geeigneter Weise durch die Mischung der Wirkverbindung mit dem bzw. den erweichten oder geschmolzenen Träger(n), gefolgt von dem Abkühlen und Formgeben in Formen, gebildet werden.
  • Formulierungen, die für die vaginale Verabreichung geeignet sind, können als Pessare, Tampons, Cremes, Gels, Salben, Schäume oder Sprays dargeboten werden, die zusätzlich zu dem Wirkbestandteil solche Träger enthalten, die im Stand der Technik als geeignet bekannt sind.
  • Für die intranasale Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen als flüssiges Spray oder dispergierbares Pulver oder in der Form von Tropfen verwendet werden.
  • Tropfen können mit einer wässerigen oder nichtwässerigen Basis formuliert werden, die auch ein oder mehrere Dispergiermittel, Solubilisierungsmittel oder Suspensionsmittel enthält. Flüssige Sprays werden in geeigneter Weise aus unter Druck gesetzten Packungen zugeführt.
  • Für die Verabreichung mittels Inhalation werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneter Weise aus einem Insufflator, Zerstäuber oder einer unter Druck stehenden Packung oder einem anderen geeigneten Mittel zur Zuführung eines Aerosolsprays zugeführt. Unter Druck stehende Packungen können ein geeignetes Treibmittel wie Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid, Stickstoff oder ein anderes geeignetes Gas umfassen. Im Fall eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Vorsehen eines Ventils zur Zuführung einer abgemessenen Menge bestimmt werden.
  • Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Verabreichung mittels Inhalation oder Insufflation die Form einer trockenen Pulverzusammensetzung, beispielsweise einer Pulvermischung der Verbindung und einer geeigneten Pulverbasis wie Lactose oder Stärke, annehmen. Die Pulverzusammensetzung kann in einer Einheitsdosierungsform in beispielsweise Kapseln oder Patronen oder beispielsweise Gelatine- oder Blisterpackungen dargeboten werden, aus de nen das Pulver mit Hilfe eines Inhalators oder Insufflators verabreicht werden kann.
  • Falls gewünscht, können die vorstehend beschriebenen Formulierungen, die für eine Langzeitwirkung des Wirkbestandteils geeignet sind, verwendet werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können auch andere Wirkbestandteile wie antimikrobielle Mittel oder Konservierungsmittel enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, beispielsweise anderen Antiinfektionsmitteln verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können insbesondere zusammen mit bekannten antiviralen, antibakteriellen, antimykotischen oder immunmodulierenden Mitteln verwendet werden.
  • Die Erfindung stellt so unter einem weiteren Aspekt eine Kombination zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Derivat davon zusammen mit einem anderen therapeutisch wirksamen Mittel, insbesondere einem antiviralen, antibakteriellen, antimykotischen oder immunmodulierenden Mittel, enthält.
  • Die Kombinationen, auf die vorstehend Bezug genommen wird, können in geeigneter Weise zur Verwendung in der Form einer pharmazeutischen Formulierung dargeboten werden, und so bilden pharmazeutische Formulierungen, die eine Kombination, wie vorstehend definiert, aufweisen, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger dafür einen weiteren Aspekt der Erfindung.
  • Die einzelnen Komponenten solcher Kombinationen können entweder aufeinanderfolgend oder gleichzeitig in getrennten oder kombinierten pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden.
  • Wenn eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon in Kombination mit einem zweiten therapeutischen Mittel verwendet wird, das gegen den gleichen Virus wirksam ist, kann die Dosis jeder Verbindung entweder die gleiche sein oder sich von derjenigen unterscheiden, wenn die Ver bindung allein verwendet wird. Geeignete Dosen sind für Fachleute leicht ersichtlich.
  • Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele veranschaulicht, die nicht als eine Beschränkung der Erfindung auszulegen sind.
  • Beispiel 1
  • Cis- und trans-2-Benzoyloxymethyl-5-(N4'-acetyl-5'-fluorcytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan
  • 5-Fluorcytosin (4,30 g, 33,3 mMol), Hexamethyldisilazan (25 ml) und Ammoniumsulfat (120 mg) wurden unter Rückfluss gekocht, bis sich das Cytosin löste (3 Stunden), und wurden dann weitere 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Hexamethyldisilazan wurde in vacuo verdampft, und Toluol (100 ml) wurde dem Rückstand zugegeben, um die Lösungsmittel gemeinsam zu verdampfen. Die sich ergebende Lösung, Bis(trimethylsilyl)-fluorcytosin in Dichlormethan (40 ml), wurde unter Argon einer Lösung von 2-Benzoyloxymethyl-5-acetoxy-1,3-oxathio-lan (8,537 g, 30,3 mMol) in trockenem Dichlormethan (100 ml) und Molekularsieben (4A, 2 g) zugegeben, die zuvor unter Argon hergestellt und 20 Minuten auf 0°C gekühlt wurden. [(Trifluormethansulfonyl)oxy]trimethylsilan (6 ml, 31 mMol) wurde dieser Mischung bei 0°C zugegeben, und die sich ergebende Lösung wurde bei 25°C etwa 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 300 ml gesättigter Lösung aus Natriumbicarbonat behandelt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Filtrat wurde zweimal mit 300 ml Salzlösung und einmal mit destilliertem Wasser geschüttelt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockenheit verdampft. Dies ergab ein rohes 5-Fluorcytosinderivat (10,1 g). Rf:0,57 (EtOAc:MeOH 9:1).
  • Dieser Rückstand wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung acetyliert. Das rohe Material wurde in trockenem Dichlormethan (120 ml) in einem 500 ml Kolben mit rundem Boden unter Argon gelöst. Triethylamin (12,7 ml, 91,9 mMol) und Dimethylaminopyridin (111 mg, 0,9 mMol) wurden der Lösung zugegeben. Der Kolben wurde dann 1 Stunde in ein Eisbad unter Argon getaucht. Essigsäureanhydrid (4,3 ml, 45 mMol), über Natriumacetat destilliert, wurde mittels einer Spritze in einen gekühlten Kolben überführt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und dann sorgfältig in einen Erlenmeyer-Kolben dekantiert, der gesättigte Natriumbicarbonatlösung enthielt. Das Produkt wurde dann mit destilliertem Wasser, gefolgt von Salzlösung, gewaschen. Die Methylenchloridteile wurden getrocknet und unter hohem Vakuum zur Trockenheit verdampft, was eine acetylierte α/β-Mischung als farblosen Schaum ergab, der nach dem Trocknen 9,6 g wog. Die Flash-Chromatographie dieses Materials unter Verwendung von Ethylacetat : Methanol (9:1) ergab 3,1 g, 7,8 mMol (46%) reines trans-(Benzoyloxymethyl-5-(N4'-acetyl-5'-fluorcytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan) und 3,5 g, 8,9 mMol (30 %) reines cis-(Benzoyloxymethyl-5-(N4'-acetyl-5'-fluorcytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan).
    trans-Isomer: Rf:0,65 in Ethylacetat:Methanol 9:1
    U.V.: (MeOH) Lambda max: 309 nm
    1H-NMR δ (ppm in CDCl3)
    8,77 (b, 1H; C4'-NH-Ac)
    8,06 (m, 2H; aromatisch)
    7,70 (d, 1H; C6'-H, J6' F= 6,3 Hz)
    7,62 (m, 1H; aromatisch)
    7,49 (m, 2H; aromatisch)
    6,51 (dd, 1H; C5-H)
    5,91 (dd, 1H; C2-H)
    4,48 (dd, 2H; C2-CH2OCOC6H5)
    3,66 (dd, 1H; C4-H)
    3,34 (dd, 1H; C4-H)
    2,56 (s, 3H; NH-COCH3)
    cis-Isomer: Rf:0,58 in Ethylacetat:Methanol 9:1
    U.V.: (MeOH) Lambda max:309 nm
    1H-NMR δ (ppm in CDCl3)
    8,72 (b, 1H; C4'-NH-Ac)
    8,06 (m, 2H; aromatisch)
    7,87 (d, 1H; C6'-H, J6F = 6,2 Hz)
    7,60 (m, 1H; aromatisch)
    7,49 (m, 2H; aromatisch)
    6,32 (dd, 1H; C5-H)
    5,47 (dd, 1H; C2-H)
    4,73 (dd, 2H; C2-CH2OCOC6H5)
    3,62 (dd, 1H; C4-H)
    3,19 (dd, 1H; C4-H)
    2,55 (s, 3H; NH-COCH3)
  • Beispiel 2
  • Cis- und trans-Hydroxymethyl-5-(5'-fluorcytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan
  • 1,0 g (2,54 mMol) trans-2-Benzoyloxymethyl-5-(N4'-acetyl-5'-fluorcytosin-1'-yl)- 1,3-oxathiolan wurde 1 Stunde in 25 ml methanolischem Ammoniak bei 0° und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde zweimal (2 × 30 ml) mit wasserfreiem Ether pulverisiert. Der feste Rückstand wurde in absolutem Ethanol umkristallisiert, um 484 mg (1,95 mMol, 77 %) des gewünschten Produkts trans(Hydroxymethyl-5-(5'-fluorcytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan) zu ergeben: Schmelzpunkt 219-221°C; Rf= 0,21 in Ethylacetat:Methanol (9:1), was identifiziert wurde durch 1H, 13C-NMR und U.V. Lambda max. (H2O) 280,9 nm.
  • 1,2 g (3,05 mMol) cis-2-Benzoyloxymethyl-5-(N4'-acetyl-5'-fluorcytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan wurden 1 Stunde in 30 ml methanolischem Ammoniak bei 0°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde zweimal (2 × 30 ml) mit wasserfreiem Ether pulverisiert. Der feste Rückstand wurde in absolutem Ethanol umkristallisiert, um 655 mg (2,64 mMol, 87 %) reines Produkt cis-(Hydroxymethyl-5-(5'-fluorcytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan) zu ergeben: Schmelzpunkt 204-206°C; Rf = 0,21 in Ethylacetat:Methanol (9:1). Die gewünschte Verbindung wurde identifiziert mittels 1H, 13C-NMR und U.V. Lambda max (H2O) 280,9 nm.
    trans-Isomer:
    1H-NMR δ (ppm in DMSO-d6):
    7,85 (d, 1H; C6'-H, JCF = 7,01 Hz)
    7,83 (d, 2H; C4'-NH2)
    6,30 (dd, 1H; C5-H)
    5,60 (t, 1H; C2-H)
    5,18 (t, 1H; C2-CH2-OH)
    3,49 (m, 3H; C2-CH2OH + C4H)
    3,17 (dd, 1H; C4-H)
    13CNMR (DMSO-d6), (Varian XL 300); δ in ppm
    Figure 00130001
    Figure 00140001
    cis-Isomer:
    1H-NMR δ (ppm in DMSO-d6):
    8,22 (d, 1H; C6'-H, JCF = 7,26 Hz)
    7,843 (d, 2H; C4'-NH2)
    6,16 (t, 1H; C5-H)
    5,43 (t, 1H; C2-CH2-OH)
    5,19 (t, 1H; C2-H)
    3,77 (m, 2H; C2-CH2OH)
    3,35 (dd, 1H; C4-H)
    3,12 (dd, 1H; C4-H)
    13C NMR (DMSO-d6)
    Figure 00140002
  • Beispiel 3
  • Biologische Ergebnisse
  • (A) Neugeborene Enten wurden mit Entenhepatitis B Virus (DHBV) infiziert. 5 bis 7 Tage nach der Infektion wurden den Enten Blutproben entnommen und mit Bezug auf DHBV-DNS unter Verwendung von Punkthybridisierung mit einer spezifischen DNS-Sonde entnommen (Mason et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 79, Seiten 3997-4001 (1982)). Die Lebern wurden bei den mit Bezug auf den Punkt-Blot positiven Enten entfernt und zur Erzeugung von primären Hepatozytkulturen verwendet, die mit DHBV wie vorher beschrieben infiziert waren (Tuttleman et al., J. of Virology, 58, Seiten 17-25). Nach 2 Tagen in der Kultur wurden dem Kulturmedium antivirale Mittel zugegeben. Die Medien wurden alle 2 Tage gewechselt und die Zellen wurden zu ausgewählten Zeitpunkten entfernt und die gesamte DNS wurde extrahiert.
  • Die DNS wurde auf Nitrocellulosepapier getüpfelt und mit einer 32P-markierten DHBV-DNS-Sonde gemäß dem folgenden Verfahren untersucht. Die DNS von mit DHBV infizierten Hepatozyten wurde extrahiert und auf einen Nitrocellulosefilter getüpfelt. Die vorstehend beschriebene 32P-bruchstellentranslatierte DHBV DNS (pDH-010 = DHBV) Sonde wurde verwendet. Die DNS wurde aus 6 cm Zellkulturschalen zu verschiedenen Zeitpunkten nach dem Plattieren extrahiert. Bei der Viruskontroll-(VC-) Gruppe wurden die Zellen nach 2, 6, 8, 10, 14, 18 und 20 Tagen geerntet. Doppelte Proben wurden für die Tage 14, 18 und 20 getüpfelt. Bei den mit Arzneimittel behandelten Gruppen wurden die Zellen an den Tagen 8, 14 und 20 geerntet. Arzneimittel wurden der Kultur 2 Tage nach dem Plattieren zugegeben und während des Wechselns des Mediums alle zwei Tage aufrechterhalten. Die gesamte intracelluläre DNS wurde aus den Zellen unter Verwendung des Standardphenolextraktionsverfahrens extrahiert. Die Zellen in einer Petrischale mit einem Durchmesser von 6 cm (etwa 5 × 106 Zellen) wurden in einem Lysepuffer lysiert, der 0,2 % SDS, 150 mM Tris-HCl, pH 8,0, 10 mM ED-TA, 5 mM EGTA und 150 mM NaCl enthielt. Das Zelllysat wurde mit 0,5 mg/ml Pronase E (erhältlich von Sigma) bei 37°C 2 Stunden verdaut und mittels Extraktion mit einem gleichen Volumen Phenol proteinisiert, das mit 20 mM Tris-HCl, pH 7,5, 0,5 mM EDTA und 0,1 % 8-Hydroxychinolin gesättigt war. Konzentriertes Ammoniumacetat (pH 7,0 (2,5 M)) wurde der wässerigen Phase zugegeben, um eine 0,25 M Ammoniumacetatlösung zu ergeben, und die Nucleinsäuren wurden mit 2 Volumina von 100%igem Ethanol ausgefällt. Das Pellet der Nucleinsäure wurde mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Die DNS wurde in einer Lösung gelöst, die 12,5 mM Tris-HCl, pH 7,5, 10 mM EDTA, 30% Glycerin und 0,01% Bromphenolblau enthielt. Ein Zwölftel der DNS-Probe wurde auf die Nitrocellulose für die Punkt-Blot-Analyse getüpfelt.
  • Die getesteten Arzneimittel wurden auf einer Skala von 0 (keine Aktivität) bis ++++ (hohe Aktivität) markiert.
  • Die getesteten Verbindungen waren 1,3-Oxathiolane und zwei bekannte Inhibitoren von Hepatitis B, 2',3'-Didesoxyguanosin (ddG) und 2,6-Diaminopurin-9-β-D-2',3'-didesoxyribofuranosid (ddDAPR) – (europäische Patentveröffentlichung 0 302 760A).
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • Tabelle 1
    Figure 00160001

Claims (29)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Hepatitis-B-Infektion
    Figure 00170001
    in der Z S, S=O oder SO2 ist, R1 Wasserstoff oder ein Acyl ist,
    Figure 00180001
    ist; R3 ausgewählt wird aus Wasserstoff, unsubstituiertem C1-6-Alkyl und mit einem Heteroatom substituiertem C1-6-Alkyl; R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Brom, Chlor, Fluor und Iod; R6 ausgewählt wird aus Wasserstoff, CN, Carboxyethoxycarbonyl, Carbamoyl und Thiocarbamoyl; und X und Y unabhängig voneinander ausgewählt werden aus Brom-, Chlor-, Fluor-, Iod-, Amino- und Hydroxygruppen, vorausgesetzt, dass R2 nicht Cytosin oder 5-F-Cytosin ist, wenn Z S ist.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die Verbindung der Formel (I) in ihrer cis-Konfiguration vorliegt.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, bei der die Verbindung der Formel (I) als ihr (–)-Enantiomer vorliegt.
  4. Verwendung nach Anspruch 2, bei der die Verbindung der Formel (I) als ihr (+)-Enantiomer vorliegt.
  5. Verwendung nach Anspruch 2, bei der die Verbindung der Formel (I) als racemisches Gemisch vorliegt.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-5, bei der Z S ist.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-6, bei der R1 H ist.
  8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-7, bei der R2
    Figure 00200001
    ist.
  9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-7, bei der R2
    Figure 00200002
    ist.
  10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-9, bei der das Medikament in einer Dosis von etwa 0,1-750 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht wird.
  11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-10, bei der das Medikament für die orale, parenterale, rektale, nasale, vaginale oder topische Verabreichung bestimmt ist.
  12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-11, bei der das Medikament in Form einer Dosierungseinheit vorliegt.
  13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-12, bei der die Zusammensetzung 10 bis 1.500 mg der Verbindung der Formel (I) enthält.
  14. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-13, bei der das Medikament mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger verabreicht wird.
  15. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-14, bei der die Verbindung in Kombination mit einem therapeutischen Wirkstoff verabreicht wird, der ausgewählt wird aus antiviralen, antibakteriellen, antifungalen und immunmodulierenden Mitteln.
  16. Verwendung einer Verbindung, ausgewählten aus zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Hepatitis-B-Infektion: cis-2-Benzoyloxymethyl-5-(cytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan in Form eines racemischen Gemischs oder eines einzelnen Enantiomers, trans-2-benzoyloxymethyl-5-(cytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan in Form eines racemischen Gemischs oder eines einzelnen Enantiomers und Gemischen davon; cis-2-Hydroxymethyl-5-(N4'-acetylcytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan in Form eines racemischen Gemischs oder eines einzelnen Enantiomers, trans-2-Hydroxymethyl-5-(N4'-acetylcytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan in Form eines racemischen Gemischs oder eines einzelnen Enantiomers und Gemischen davon; cis-2-Benzyloylmethyl-5-(N4'-acetylcytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan in Form eines racemischen Gemischs oder eines einzelnen Enantiomers, trans-2-Benzyloylmethyl-5-(N4'-acetylcytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan in Form eines racemischen Gemischs oder eines einzelnen Enantiomers und Gemischen davon; cis-2-Benzyloylmethyl-5-(N4'-acetyl-5-fluorcytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan in Form eines racemischen Gemischs oder eines einzelnen Enantiomers, trns-2-Benzyloylmethyl-5-(N4'-acetyl-5-fluorcytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan in Form eines racemischen Gemischs oder eines einzelnen Enantiomers und Gemischen davon; cis-2-Hydroxymethyl-5-(cytosin-1'-yl)-3-oxo-1,3-oxathiolan in Form eines racemischen Gemischs oder eines einzelnen Enantiomers, cis-2-Hydroxymethyl-5-(thymin-1'-yl)-1,3-oxathiolan in Form eines racemischen Gemischs oder eines einzelnen Enantiomers, cis-2-Hydroxymethyl-5-(N,N-dimethylaminomethylencytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan in Form eines racemischen Gemischs oder eines einzelnen Enantiomers, und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
  17. Verwendung nach Anspruch 16, bei der die Verbindung als ihr (–)-Enantiomer vorliegt.
  18. Verwendung nach Anspruch 16, bei der die Verbindung; als ihr (+)-Enantiomer vorliegt.
  19. Verwendung nach Anspruch 16, bei der die Verbindung als racemisches Gemisch vorliegt.
  20. Verwendung nach Anspruch 16, bei der die Verbindung cls-2-Hydroxymethyl-5-(N,Ndimethylaminomethylencytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
  21. Verwendung nach Anspruch 20, bei der die Verbindung als racemisches Gemisch vorliegt.
  22. Verwendung nach Anspruch 20, bei der die Verbindung als ihr (–)-Enantiomer vorliegt.
  23. Verwendung nach Anspruch 20, bei der die Verbindung als ihr (+)-Enantiomer vorliegt.
  24. Verwendung einer Verbindung, ausgewählt aus folgenden zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hepatitis-B-Infektionen: 1) cis-2-Hydroxymethyl-5-(5'-fluorcytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon in Form eines racemischen Gemischs oder eines einzelnen Enantiomers, 2) trans-2-Hydroxymethyl-5-(5'-fluorcytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon in Form eines racemischen Gemischs oder eines einzelnen Enantiomers und 3) Gemischen davon; mindestens eines anderen therapeutisch wirksamen antiviralen Mittels und ggfs. eines pharmazeutisch verträglichen Trägers.
  25. Verwendung nach Anspruch 24, bei der die Verbindung als racemisches Gemisch vorliegt.
  26. Verwendung nach Anspruch 24, bei der die Verbindung als einzelnes Enantiomer vorliegt.
  27. Verwendung nach Anspruch 24, bei der die Verbindung als ihr (–)-Enantiomer vorliegt.
  28. Verwendung nach Anspruch 24, bei der die Verbindung als ihr (+)-Enantiomer vorliegt.
  29. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 28, bei der das Medikament 10 bis 1.500 mg dieser Verbindung enthält.
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