HU189660B - Process for the separation of enantiomers of 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1h-indolo/3,2,1-de/ 1,5-naphthyridine and for preparing pharmaceutical compositions containing such compounds - Google Patents
Process for the separation of enantiomers of 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1h-indolo/3,2,1-de/ 1,5-naphthyridine and for preparing pharmaceutical compositions containing such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU189660B HU189660B HU831720A HU172083A HU189660B HU 189660 B HU189660 B HU 189660B HU 831720 A HU831720 A HU 831720A HU 172083 A HU172083 A HU 172083A HU 189660 B HU189660 B HU 189660B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- enantiomers
- naphthyridine
- base
- compounds
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/16—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M129/00—Lubricating compositions characterised by the additive being an organic non-macromolecular compound containing oxygen
- C10M129/02—Lubricating compositions characterised by the additive being an organic non-macromolecular compound containing oxygen having a carbon chain of less than 30 atoms
- C10M129/04—Hydroxy compounds
- C10M129/10—Hydroxy compounds having hydroxy groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M129/00—Lubricating compositions characterised by the additive being an organic non-macromolecular compound containing oxygen
- C10M129/86—Lubricating compositions characterised by the additive being an organic non-macromolecular compound containing oxygen having a carbon chain of 30 or more atoms
- C10M129/95—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M133/00—Lubricating compositions characterised by the additive being an organic non-macromolecular compound containing nitrogen
- C10M133/52—Lubricating compositions characterised by the additive being an organic non-macromolecular compound containing nitrogen having a carbon chain of 30 or more atoms
- C10M133/56—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M135/00—Lubricating compositions characterised by the additive being an organic non-macromolecular compound containing sulfur, selenium or tellurium
- C10M135/08—Lubricating compositions characterised by the additive being an organic non-macromolecular compound containing sulfur, selenium or tellurium containing a sulfur-to-oxygen bond
- C10M135/10—Sulfonic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M137/00—Lubricating compositions characterised by the additive being an organic non-macromolecular compound containing phosphorus
- C10M137/02—Lubricating compositions characterised by the additive being an organic non-macromolecular compound containing phosphorus having no phosphorus-to-carbon bond
- C10M137/04—Phosphate esters
- C10M137/10—Thio derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M139/00—Lubricating compositions characterised by the additive being an organic non-macromolecular compound containing atoms of elements not provided for in groups C10M127/00 - C10M137/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M141/00—Lubricating compositions characterised by the additive being a mixture of two or more compounds covered by more than one of the main groups C10M125/00 - C10M139/00, each of these compounds being essential
- C10M141/12—Lubricating compositions characterised by the additive being a mixture of two or more compounds covered by more than one of the main groups C10M125/00 - C10M139/00, each of these compounds being essential at least one of them being an organic compound containing atoms of elements not provided for in groups C10M141/02 - C10M141/10
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M159/00—Lubricating compositions characterised by the additive being of unknown or incompletely defined constitution
- C10M159/12—Reaction products
- C10M159/20—Reaction mixtures having an excess of neutralising base, e.g. so-called overbasic or highly basic products
- C10M159/22—Reaction mixtures having an excess of neutralising base, e.g. so-called overbasic or highly basic products containing phenol radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M159/00—Lubricating compositions characterised by the additive being of unknown or incompletely defined constitution
- C10M159/12—Reaction products
- C10M159/20—Reaction mixtures having an excess of neutralising base, e.g. so-called overbasic or highly basic products
- C10M159/24—Reaction mixtures having an excess of neutralising base, e.g. so-called overbasic or highly basic products containing sulfonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M163/00—Lubricating compositions characterised by the additive being a mixture of a compound of unknown or incompletely defined constitution and a non-macromolecular compound, each of these compounds being essential
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2207/00—Organic non-macromolecular hydrocarbon compounds containing hydrogen, carbon and oxygen as ingredients in lubricant compositions
- C10M2207/02—Hydroxy compounds
- C10M2207/023—Hydroxy compounds having hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2207/00—Organic non-macromolecular hydrocarbon compounds containing hydrogen, carbon and oxygen as ingredients in lubricant compositions
- C10M2207/02—Hydroxy compounds
- C10M2207/023—Hydroxy compounds having hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C10M2207/026—Hydroxy compounds having hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with tertiary alkyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2207/00—Organic non-macromolecular hydrocarbon compounds containing hydrogen, carbon and oxygen as ingredients in lubricant compositions
- C10M2207/02—Hydroxy compounds
- C10M2207/023—Hydroxy compounds having hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C10M2207/027—Neutral salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2207/00—Organic non-macromolecular hydrocarbon compounds containing hydrogen, carbon and oxygen as ingredients in lubricant compositions
- C10M2207/02—Hydroxy compounds
- C10M2207/023—Hydroxy compounds having hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C10M2207/028—Overbased salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2207/00—Organic non-macromolecular hydrocarbon compounds containing hydrogen, carbon and oxygen as ingredients in lubricant compositions
- C10M2207/26—Overbased carboxylic acid salts
- C10M2207/262—Overbased carboxylic acid salts derived from hydroxy substituted aromatic acids, e.g. salicylates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2207/00—Organic non-macromolecular hydrocarbon compounds containing hydrogen, carbon and oxygen as ingredients in lubricant compositions
- C10M2207/28—Esters
- C10M2207/34—Esters having a hydrocarbon substituent of thirty or more carbon atoms, e.g. substituted succinic acid derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2209/00—Organic macromolecular compounds containing oxygen as ingredients in lubricant compositions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2209/00—Organic macromolecular compounds containing oxygen as ingredients in lubricant compositions
- C10M2209/02—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2209/00—Organic macromolecular compounds containing oxygen as ingredients in lubricant compositions
- C10M2209/02—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
- C10M2209/08—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds containing monomers having an unsaturated radical bound to a carboxyl radical, e.g. acrylate type
- C10M2209/084—Acrylate; Methacrylate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2209/00—Organic macromolecular compounds containing oxygen as ingredients in lubricant compositions
- C10M2209/10—Macromolecular compoundss obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2215/00—Organic non-macromolecular compounds containing nitrogen as ingredients in lubricant compositions
- C10M2215/02—Amines, e.g. polyalkylene polyamines; Quaternary amines
- C10M2215/04—Amines, e.g. polyalkylene polyamines; Quaternary amines having amino groups bound to acyclic or cycloaliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2215/00—Organic non-macromolecular compounds containing nitrogen as ingredients in lubricant compositions
- C10M2215/26—Amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2215/00—Organic non-macromolecular compounds containing nitrogen as ingredients in lubricant compositions
- C10M2215/28—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2217/00—Organic macromolecular compounds containing nitrogen as ingredients in lubricant compositions
- C10M2217/04—Macromolecular compounds from nitrogen-containing monomers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
- C10M2217/046—Polyamines, i.e. macromoleculars obtained by condensation of more than eleven amine monomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2217/00—Organic macromolecular compounds containing nitrogen as ingredients in lubricant compositions
- C10M2217/06—Macromolecular compounds obtained by functionalisation op polymers with a nitrogen containing compound
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2219/00—Organic non-macromolecular compounds containing sulfur, selenium or tellurium as ingredients in lubricant compositions
- C10M2219/02—Sulfur-containing compounds obtained by sulfurisation with sulfur or sulfur-containing compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2219/00—Organic non-macromolecular compounds containing sulfur, selenium or tellurium as ingredients in lubricant compositions
- C10M2219/04—Organic non-macromolecular compounds containing sulfur, selenium or tellurium as ingredients in lubricant compositions containing sulfur-to-oxygen bonds, i.e. sulfones, sulfoxides
- C10M2219/044—Sulfonic acids, Derivatives thereof, e.g. neutral salts
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2219/00—Organic non-macromolecular compounds containing sulfur, selenium or tellurium as ingredients in lubricant compositions
- C10M2219/04—Organic non-macromolecular compounds containing sulfur, selenium or tellurium as ingredients in lubricant compositions containing sulfur-to-oxygen bonds, i.e. sulfones, sulfoxides
- C10M2219/046—Overbasedsulfonic acid salts
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2219/00—Organic non-macromolecular compounds containing sulfur, selenium or tellurium as ingredients in lubricant compositions
- C10M2219/08—Thiols; Sulfides; Polysulfides; Mercaptals
- C10M2219/082—Thiols; Sulfides; Polysulfides; Mercaptals containing sulfur atoms bound to acyclic or cycloaliphatic carbon atoms
- C10M2219/087—Thiols; Sulfides; Polysulfides; Mercaptals containing sulfur atoms bound to acyclic or cycloaliphatic carbon atoms containing hydroxy groups; Derivatives thereof, e.g. sulfurised phenols
- C10M2219/089—Overbased salts
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2223/00—Organic non-macromolecular compounds containing phosphorus as ingredients in lubricant compositions
- C10M2223/02—Organic non-macromolecular compounds containing phosphorus as ingredients in lubricant compositions having no phosphorus-to-carbon bonds
- C10M2223/04—Phosphate esters
- C10M2223/045—Metal containing thio derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2227/00—Organic non-macromolecular compounds containing atoms of elements not provided for in groups C10M2203/00, C10M2207/00, C10M2211/00, C10M2215/00, C10M2219/00 or C10M2223/00 as ingredients in lubricant compositions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2227/00—Organic non-macromolecular compounds containing atoms of elements not provided for in groups C10M2203/00, C10M2207/00, C10M2211/00, C10M2215/00, C10M2219/00 or C10M2223/00 as ingredients in lubricant compositions
- C10M2227/06—Organic compounds derived from inorganic acids or metal salts
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2227/00—Organic non-macromolecular compounds containing atoms of elements not provided for in groups C10M2203/00, C10M2207/00, C10M2211/00, C10M2215/00, C10M2219/00 or C10M2223/00 as ingredients in lubricant compositions
- C10M2227/06—Organic compounds derived from inorganic acids or metal salts
- C10M2227/061—Esters derived from boron
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2227/00—Organic non-macromolecular compounds containing atoms of elements not provided for in groups C10M2203/00, C10M2207/00, C10M2211/00, C10M2215/00, C10M2219/00 or C10M2223/00 as ingredients in lubricant compositions
- C10M2227/06—Organic compounds derived from inorganic acids or metal salts
- C10M2227/061—Esters derived from boron
- C10M2227/062—Cyclic esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2227/00—Organic non-macromolecular compounds containing atoms of elements not provided for in groups C10M2203/00, C10M2207/00, C10M2211/00, C10M2215/00, C10M2219/00 or C10M2223/00 as ingredients in lubricant compositions
- C10M2227/06—Organic compounds derived from inorganic acids or metal salts
- C10M2227/063—Complexes of boron halides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2227/00—Organic non-macromolecular compounds containing atoms of elements not provided for in groups C10M2203/00, C10M2207/00, C10M2211/00, C10M2215/00, C10M2219/00 or C10M2223/00 as ingredients in lubricant compositions
- C10M2227/06—Organic compounds derived from inorganic acids or metal salts
- C10M2227/065—Organic compounds derived from inorganic acids or metal salts derived from Ti or Zr
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
- C10M2227/00—Organic non-macromolecular compounds containing atoms of elements not provided for in groups C10M2203/00, C10M2207/00, C10M2211/00, C10M2215/00, C10M2219/00 or C10M2223/00 as ingredients in lubricant compositions
- C10M2227/06—Organic compounds derived from inorganic acids or metal salts
- C10M2227/066—Organic compounds derived from inorganic acids or metal salts derived from Mo or W
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10N—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASS C10M RELATING TO LUBRICATING COMPOSITIONS
- C10N2010/00—Metal present as such or in compounds
- C10N2010/04—Groups 2 or 12
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F02—COMBUSTION ENGINES; HOT-GAS OR COMBUSTION-PRODUCT ENGINE PLANTS
- F02B—INTERNAL-COMBUSTION PISTON ENGINES; COMBUSTION ENGINES IN GENERAL
- F02B1/00—Engines characterised by fuel-air mixture compression
- F02B1/02—Engines characterised by fuel-air mixture compression with positive ignition
- F02B1/04—Engines characterised by fuel-air mixture compression with positive ignition with fuel-air mixture admission into cylinder
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F02—COMBUSTION ENGINES; HOT-GAS OR COMBUSTION-PRODUCT ENGINE PLANTS
- F02F—CYLINDERS, PISTONS OR CASINGS, FOR COMBUSTION ENGINES; ARRANGEMENTS OF SEALINGS IN COMBUSTION ENGINES
- F02F7/00—Casings, e.g. crankcases or frames
- F02F7/006—Camshaft or pushrod housings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
A találmány a 2,3,3a,4,5,6,lH-hexahidro4ndolo(3,2,1 -de]l ,5-naftridin enantiomerjeinek, valamint ezek savakkal képzett gyógyászatban elfogadható addiciós sóinak és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to the preparation of enantiomers of 2,3,3a, 4,5,6,1H-hexahydro-4-indolo [3,2,1-de] 1,5-naphthyridine and their pharmaceutically acceptable acid addition salts and pharmaceutical compositions containing these compounds.
A 2 494 693 számú francia szabadalmi leírás többek között az (I) képletű 2,3,3a,4,5,6,lH-hexahidro4ndolo[3,2,l-de]l ,5-naftridin racemátját ismerteti.French Patent No. 2,494,693 discloses, inter alia, the racemate of 2,3,3a, 4,5,6,1H-hexahydro-4-indolo [3,2,1-de] 1,5-naphthyridine of formula (I).
E vegyület szerkezetében a 3a-helyzetű szénatom aszimmetrikusan helyettesített, aminek következtében két optikai antipód van jelen.The structure of this compound has the carbon at the 3a position asymmetrically substituted, resulting in the presence of two optical antipodes.
Az enantiomerek mindegyike elkülöníthető valamely királis sav, előnyösen a 2,3-bisz(4-metil-benzoil-oxi)-borostyánkősav egyik optikailag aktív antipódja addiciós sójának közbenső előállításával.Each of the enantiomers may be isolated by intermediate preparation of an addition salt of an optically active antipode of a chiral acid, preferably an optically active antipode of 2,3-bis (4-methylbenzyloxy) succinic acid.
A sóvá alakítás szobahőmérséklet és az oldószer forrási hőmérséklete közötti hőfokon, az (I) képletű enantiomerek elegyéből, például a szabad bázis megfelelő oldószerben, így alkoholban, előnyösen etanolban oldott racemátból kiindulva történik.The conversion is carried out at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent, starting from a mixture of the enantiomers of formula (I), for example the racemate dissolved in a suitable solvent such as an alcohol, preferably ethanol.
Az így kapott két diasztereomer sót azután frakcionált kristályosítással különítjük el egymástól.The two diastereomeric salts thus obtained are then separated by fractional crystallization.
Elkülönítés után a sók a királis savtól leválasztha tók, majd bármelyik, fiziológiai szempontból elfogad ható savval addiciós sóvá visszalakíthatók.After isolation, the salts can be separated from the chiral acid and then converted to the addition salt with any physiologically acceptable acid.
Az (I) képletű enantiomert úgy is előállíthatjuk, hogy az egyik enantiomer feldúsított elegyéből indulunk ki, melyet a diasztereomer sók elegyének anyalúgja szolgáltatja. Az ilyen dúsított elegy szétválasztására használt királis sav ekkor annak antipódja, amely savval a fenti elegyet kaptuk.The enantiomer of formula (I) may also be prepared by starting from an enriched mixture of one of the enantiomers provided by the mother liquor of a mixture of diastereomeric salts. The chiral acid used to separate such an enriched mixture is then the antipode with which the above mixture was obtained.
Az (I) képletű optikai izomerek tisztasága például gázfázisú (CFV) vagy folyadékfázisú (CLHP) kromatográfiával, a Halpern, B. által aminosavak kapcsán leírt módszer (Handbook of Derivatives fór Chromatography, p. 457476., Blau, K. és King, G.S.szerkesztésében , Heyden kiadó) szerint ellenőrizhető. x The purity of the optical isomers of formula (I) is, for example, by gas-phase (CFV) or liquid-phase (CLHP) chromatography as described by Halpern, B., in Handbook of Derivatives For Chromatography, p. 457476, by Blau, K. and King, G. , Heyden Publisher). x
A módszer abból áll, hogy az (I) képletű izomert a II képletű (-)-mentil-klór-formiáttal kondenzáljuk, amelyet a fenti közleményben ismertetett eljárással állítunk elő úgy, hogy a megfelelő mentil-karbamátot kapjuk. Ez utóbbit gáz vagy folyadékfázisú kromatográfiával vizsgálva, egyetlen csúcsot ad, amennyiben az (I) képletű anantiomereknek csupán egyike van jelen, és kettőt, ha a szétválasztás nem tökéletes.The process involves condensing the isomer of formula (I) with the (-) - menthyl chloroformate of formula (II), which is prepared according to the procedure described in the above publication, to give the corresponding menthyl carbamate. The latter, when analyzed by gas or liquid chromatography, gives a single peak if only one of the anantiomers of formula (I) is present and two if the separation is incomplete.
A következő példák az (1) képletü vegyület izomerjeinek szétválasztását, és tisztaságuk ellenőrzését mutatják be.The following examples illustrate the separation of the isomers of the compound of formula (1) and their purity control.
1. példa (+)-2,3,3a ,4,5,6,1 H-hexahidro-ondolo[3,2,1 -de] 1,5-naftridin és metánszulfonátsójaExample 1 (+) - 2,3,3a, 4,5,6,1H-hexahydro-ondolo [3,2,1-de] 1,5-naphthyridine and its methanesulfonate salt
a) A diasztereomer sók képzése (+)-2,3-bisz(4-metil-benzoil-oxi)-borostyánkősawala) Formation of diastereomeric salts with (+) - 2,3-bis (4-methylbenzoyloxy) succinic acid
Mágneses keverő vei, visszafolyató hűtővel és olajfürdővel ellátott 2 literes Erlenmeyer-lombikba olajos konzisztenciájú 34,41 g racém 2,3,3a,4,5,6,lH-hexahidro-indolo(3,2,l-de]l ,5-naftridin-bázist teszünk, amelyet a 8 024 717 számú szabadalmi bejelentés 1. példája szerint állítunk elő, és 250 ml vízmentes etanolban oldunk. Szobahőmérsékleten, állandó keverés közben a lombik tartalmához lassan 250 ml vízmentes etanolban oldott 32,78 g (+)-2,3-bisz(4-metil-bez.oil-oxi)-borostyánkősavat adunk. A hozzáadás befejezése előtt kristályképződés indul meg. Ezután lassan a visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük az elegyet, majd 200 ml etanolt adunk hozzá, hogy a kris10 tályok tökéletesen feldoldódjanak. Ezt követően szűréssel eltávolítjuk az oldhatatlan kristályokat, a születet ismét felmelegítjük, és szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. Néhány óríis pihentetés után a képződött kristályokat frittüvegre kiszűijük, és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. Dy módon 43,56 g fehér kristályt kapunk.To a 2 liter Erlenmeyer flask equipped with a magnetic stirrer, 34.41 g of racemic 2,3,3a, 4,5,6,1H-hexahydro-indolo (3,2,1-de) 1,5, oil-consistency, in a 2 liter Erlenmeyer flask naphthyridine base, prepared according to Example 1 of Application No. 8 024 717 and dissolved in 250 ml of anhydrous ethanol, is slowly dissolved in 250 ml of anhydrous ethanol at room temperature under constant stirring. 2,3-Bis (4-methyl-benzoyloxy) succinic acid is added, crystallization begins before the addition is complete, the mixture is slowly warmed to reflux and 200 ml of ethanol are added to dissolve the crystals completely. After that, the insoluble crystals are removed by filtration, the baby is reheated and allowed to cool to room temperature. and dried in vacuo at 50 ° C to give 43.56 g of white crystals.
b) Átkrlstályosítás(b) Reclassification
A fentiek szerint előállított kristályokat 95%-os etanolból többször átkristályosítjuk. Minden egyes átkrlstályosítás alkalmával mintegy 0,25 g kristályt minta céljából kiveszünk, és a forgatóképesség meghatározása céljából hígított ammónium-hidroxid-oldat és kloroform elegyével a bázist felszabadítjuk. Négyszeri átkristá(yosítás után a bázis forgatóképessége körülbelül [a] p = *63,29° (c = 1, metanol).The crystals obtained above were recrystallized several times from 95% ethanol. At each recrystallization, about 0.25 g of the crystal is removed for sampling and the base is liberated with a mixture of dilute ammonium hydroxide solution and chloroform to determine rotation. After recrystallization four times, the base rotates at about [α] D = 63.29 ° (c = 1, methanol).
A só forgaíoképessége, melyből a bázist felszabadítottuk, (a]p = +84,51' (c = 1, metanol).The solubility of the salt from which the base was liberated was (a) p = +84.51 '(c = 1, methanol).
c) metánszulfonát(c) methanesulfonate
Mágneses keverővei ellátott, 250 ml-es Erlenmeyer-lombikba a b) szerint előállított só 5,78 g-ját, 100 ml 10%-os ammónium-hidroxid-oldat és 100 ml etil-acetát elegyét helyezzük. Néhány perces keverés után a szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist 100 ml etil-ecetáttal újra kezeljük, ezután egyesítjük az így kapott szerves fázist, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, rotációs be pác)óban töményítjük, végül vákuumban szárítjuk. Ily módon 2,96 g mennyiségű bázist kapunk fehér kristályok és olaj elegyének formájában.Into a 250 ml Erlenmeyer flask equipped with a magnetic stirrer was placed a mixture of 5.78 g of salt prepared in (b), 100 ml of 10% ammonium hydroxide solution and 100 ml of ethyl acetate. After stirring for a few minutes, the organic phase is separated off, the aqueous phase is re-treated with 100 ml of ethyl acetate, the combined organic phase is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated by rotary evaporation and finally dried under vacuum. This gives 2.96 g of a base as a mixture of white crystals and oil.
Ezt követően 250 ml-es mágneses keverővei felszerelt lombikban 60 ml etil-éterben oldjuk az előbbiekben kapott bázist, és ekvivalens mennyiségű — 1,34 g — 15 ml vízmentes etanolban oldott metánszulfonsavat hozzáadunk. Rövidesen gyors kristályosodás indul meg. Az elegyet még félórán át szobahőmérsékleten keverjük, azután a kristályokat frittüvegen kiszűrjük és 50 °C-on vákuumban szárítjuk. 60 ml meleg, vízmentes etanolban történő átkrlstályosítás után egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, másnap a képződött kristályokat kiszűrjük és vákuumban szárítjuk. Ily módon 3,03 g, 222-224 °C-on olvadó metánszulfonát kristályokat kapunk.Subsequently, in a 250 ml flask equipped with a magnetic stirrer, the base obtained above is dissolved in 60 ml of ethyl ether and an equivalent amount of 1.34 g of methanesulfonic acid dissolved in 15 ml of anhydrous ethanol is added. Rapid crystallization soon begins. After stirring for another half hour at room temperature, the crystals were filtered off on a frit and dried in vacuo at 50 ° C. After recrystallization from 60 ml of warm, anhydrous ethanol, it was allowed to stand overnight at room temperature, the next day the crystals formed were filtered off and dried in vacuo. This gives 3.03 g of methanesulfonate crystals, m.p. 222-224 ° C.
A forgatóképesség, [αρυη = +21,58° (c = 2, metanol).The rotation, [αρ υ η = + 21.58 ° (c = 2, methanol).
Az elemanalizis, valamint az NMR- és IR-vizsgálatok igazolják a vegyület szerkezetét.Elemental analysis and NMR and IR confirmed the structure of the compound.
d) A vegytísztaság ellenőrzése(d) Chemical purity check
Mágneses keverővei és kalcium-kloridos feltéttel ellátott 100 ml-es lombikba 10 ml etil-acetát és 66,7 mg (ekvivalens mennyiségű) trietil-amin elegyében oldott 140 mg (+)-2,3,3a,4,5,6,111- hiexahidro-indolo [3,2-1-de] .1,5-naftridih-t és a lombik tartalmát jeges vízfürdőben lehűtjük. Ezután ekvivalens mennyiségű, toluolban oldott (-)-rrentil-klór-formiátot (1 ml-hez 6,6 10 4 mól/ml) adunk hozzá, és 15 percen át keverjük 0 °C-on, majd 20 percen át szobahőmérsékleten. Ezt követően szűréssel eltávolítjuk az oldhatatlan részt, a szerves fázist vízzel, majd 5%-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 1, azután ismét vízzel mossuk, utána pedig vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, rotációs be párlóban, majd vákuumban betöményítjük. Ily módon 251 mg sárgás olajat kapunk, melyből etil-acetáttal 0,1 mg/ml koncentrációjú oldatot készítünk. Ennek az oldatnak a gázfázisú kromatogramja egyetlen csúcsot mutat.In a 100 ml flask equipped with a magnetic stirrer and a plug of calcium chloride, 140 mg of (+) - 2,3,3a, 4,5,6,111- in 10 ml of ethyl acetate and 66.7 mg (equivalent) of triethylamine are added. The hexahydroindolo [3,2-1-de]. 1,5-naphthyridine and the contents of the flask were cooled in an ice-water bath. An equivalent amount of (-) - rentyl chloroformate (6.6 10 4 mol / ml) in toluene (1 ml) was added and stirred for 15 minutes at 0 ° C and then for 20 minutes at room temperature. The insoluble material is then removed by filtration, the organic phase is washed with water and then with 5% aqueous sodium bicarbonate solution, then again with water, then dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated in a rotary evaporator and concentrated in vacuo. This gave 251 mg of a yellow oil which was reconstituted with ethyl acetate at a concentration of 0.1 mg / ml. The gas phase chromatogram of this solution shows a single peak.
189.660189 660
2. példa (-)-2,3,3a ,4,5,6,1 H-Hexahidro-ondolo[3,2,1 -de] 1,5 naftridinExample 2 (-) - 2,3,3a, 4,5,6,1H-Hexahydro-ondolo [3,2,1-de] 1,5-naphthyridine
a) A bázis felszabadítása a jobbraforgató izomer átkristályosítási anyalúgjából 2,3-bisz(4-metil-benzoil-oxi)-szukcinát alakjábana) Liberating the base from the mother liquor of the recombinant isomer in the form of 2,3-bis (4-methylbenzoyloxy) succinate
Rotációs bepárlóban szárítjuk az lb) példa szerinti első átkristályositás szűrletét, azután hozzáadunk 200 ml 10%-os ammónium-hidroxid-oldatot, majd 200 ml etil-acetátot. Néhány perces keverés után az elegyet fríttüvegen átszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül rotációs bepárlóban, majd vákuumban töményítjük. Ily módon körülbelül 9,11 gnarancsszínű olajat kapunk.The filtrate from the first recrystallization from Example 1b) was dried in a rotary evaporator, then 200 ml of 10% ammonium hydroxide solution and then 200 ml of ethyl acetate were added. After stirring for a few minutes, the mixture was filtered through a fritted glass, the organic layer was separated, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated in a rotary evaporator and then in vacuo. This gives about 9.11 g of an orange oil.
b) Diasztereomer sók képzése (-)-2,3-bisz(4-metíl-benzoil-oxi)-borostyánkősawalb) Formation of diastereomeric salts with (-) - 2,3-bis (4-methylbenzoyloxy) succinic acid
Mágneses keverővei, hűtővel felszerelt és olajfürdőbe helyezett 500 ml-es Erlenmeyer-lombikba a 2) példa szerint kapott vegyület 9,08 g-ját, melyet előzetesen 65 ml vízmentes etanolban oldunk, azután 1 óra múlva szobahőmérsékleten hozzáadjuk a (-)-2,3-bisz (4-metil-benzoil-oxi)-borostyánkősav 65 ml vízmentes etanollal készített oldatát. A kristályképződés meg? kezdődik még a hozzáadás befejezésé előtt. Ezt követően lassan a visszafolyatási hőmérsékletre hevítjük az elegyet, és hozzáadunk 140 ml Vízrnentes.etanolt a kristályok tökéletes feloldása céljából. Ezután szűréssel eltávolítjuk az oldhatatlan kristályokat, a szűrletet felmelegítjük, majd szobahőmérsékletre, hagyjuk lehűlni. A képződött kristályokat firttüvegen kiszűrjük, és 50 °C-on vákuumban szárítjuk. Ily módon 11,2 g fehér kristályt kapunk.In a 500 mL Erlenmeyer flask, fitted with a magnetic stirrer, cooled and placed in an oil bath, 9.08 g of the compound obtained in Example 2, previously dissolved in 65 mL of anhydrous ethanol, is added after 1 hour at room temperature. A solution of 3-bis (4-methylbenzoyloxy) succinic acid in 65 ml of anhydrous ethanol. Crystal formation it? will begin before the addition is complete. The mixture is then slowly heated to reflux and 140 ml of anhydrous ethanol are added to completely dissolve the crystals. The insoluble crystals are then removed by filtration, the filtrate is heated and then allowed to cool to room temperature. The crystals formed are filtered off on a glass slide and dried in vacuo at 50 ° C. 11.2 g of white crystals are obtained.
c) Átkristályositás(c) Recrystallization
A fentiekben kapott kristályokat 95%-os etanolban többször átkristályosítjuk. Minden egyes átkristályosítás után elveszünk körülbelül 0,25 grammnyi mennyiséget, amelyből ammonium-hidroxi-oldat és kloroform segítségével felszabadítjuk a.bázist a forgatóképesség meghatározása végett, öt átkristályositás után a bázis forgatóképessége mintegy =-63,38° (c = 1,39, metanolban), a só forgatóképessége pedig körülbelül [a]n = -89,21° (c = 1, metanol) érték körüliThe crystals obtained above were recrystallized several times in 95% ethanol. After each recrystallization an amount of about 0.25 grams is taken from which the base is liberated using ammonium hydroxide solution and chloroform to determine rotation, after five recrystallizations the base has a rotation of about -63.38 ° (c = 1.39, methanol), and the salt has a rotation of about [a] n = -89.21 ° (c = 1, methanol)
3. példa (-)-2,3,3a,4,5,6,lH-fíexahidro-indolo[3,2,l-de]l,5-naftridin és metanászulfonátsójaExample 3 (-) - 2,3,3a, 4,5,6,1H-phexahydroindolo [3,2,1-de] 1,5-naphthyridine and its methanesulfonate salt
a) Diasztereomer sók képzése (-)-2,3-bisz(4-metil-be nzoil) -oxi )-b or osty ánkősa wala) Formation of diastereomeric salts of (-) - 2,3-bis (4-methylbenzoyl) oxy) -b-wafers
Az la) példa szerinti eljárással 34,41 g 250 ml vízmentes etanolban oldott olajszerű bázist 32,78 g 250 ml vízmentes etanolban Oldott- (-)-2,3-bisz(4-metil-benzoil-oxij-borostyánkősawal reagáltatunk· mágneses keverővei visszafolyató hűtővel és olajfürdővel ellátott 2 literes Eriénmeyei-lombikban. A borostyánkösav hozzáadásával befejezése előtt kristályképződés indul meg, szobahőmérsékleten. Az elegyet a visszafolyatási hőmérsékletére melegítjük, és 220 ml vízmentes etanolt adunk hozzá, az oldódás elősegítésére. Az oldhatatlan kristályokat szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet ismét felmelegítjük, majd szobahőmérsékleten állni hagyjuk, kristályképződés céljából. Azután a kristályokat firttüvegen kiszűrjük, és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. Ily módon 35,47 g súlyú kristályokat kapunk.In Example 1a), 34.41 g of an oily base dissolved in 250 ml of anhydrous ethanol are treated with 32.78 g of anhydrous (-) - 2,3-bis (4-methylbenzoyloxy) succinic acid in 250 ml of anhydrous ethanol. The reaction mixture is heated to reflux and 220 ml of anhydrous ethanol are added, the filtrate is filtered off, and the filtrate is filtered off with suction. The crystals were filtered off and dried in vacuo at 50 ° C to give crystals weighing 35.47 g.
b) Átkristályositás(b) Recrystallization
Az 1c) példa szerinti eljárással, négy átkristályosítási művelet után a bázis forgatóképessége [a]rj = = *60,5° (c = 1,15, metanolban), a sóé [a]^ = -87,9° körüli, (c = 1, metanol).Following the procedure of Example 1c, after four recrystallization operations, the base had a [α] D 20 = -60.5 ° (c = 1.15 in methanol), a salt of [α] D = -87.9 °, ( c = 1, methanol).
c) Metánszulfonátc) Methanesulfonate
Mágneses keverővei ellátott 250 ml-es lombikba 1,15 g 20 ml etiléterbe a oldott (olaj) enanttomért helyezünk, és gyorsan ekvivalens mennyiségű, azaz 0,52 g 6 ml etanolban oldott metánszulfonsavat adunk ' θ hozzá. Kristályok képződnek, melyeket 50 °C hőmérsékleten vákuumban történő szárítás előtt még félórán át tovább keverünk. Ezután 19 ml vízmentes etanolból átkristályosítjuk, ily módon 1,12 g metánszulfonátsót kapunk, amely,>219-221 °C-on olvad.Into a 250 ml flask equipped with a magnetic stirrer was added 1.15 g of 20 ml of ethyl ether in a solution of the dissolved (oil) enanthome and rapidly equivalent to 0.52 g of methanesulfonic acid dissolved in 6 ml of ethanol was added. Crystals formed which were further stirred for half an hour before drying at 50 ° C under vacuum. It was then recrystallized from 19 ml of anhydrous ethanol to give 1.12 g of the methanesulfonate salt, m.p.> 219-221 ° C.
lg A forgatóképesség: [0(1-¾ = -22,0 (c = 1, metanol).lg Rotation: [0 (1-¾ = -22.0 (c = 1, methanol)).
Az elemanalízis, valamint az NMR- és IR-vizsgálatok alátámasztják a vegyület szerkezetét.Elemental analysis as well as NMR and IR studies confirm the structure of the compound.
d) A vegy tisztaság ellenőrzése(d) Chemical purity check
Az ld) példa szerinti eljárással kapott mentil-karbamát gázfázisú kromatogramja egyetlen csúcsot mu20 tató görbét ad.The gas phase chromatogram of menthyl carbamate obtained in Example 1d gives a single peak curve.
A találmány szerinti vegyületekkel farmakológiai vizsgálatokat végeztünk, hogy meggyőződjünk gyógyászti jelentőségükről.The compounds of the present invention were subjected to pharmacological tests to ascertain their therapeutic importance.
Kis nyomás okozta hipoxiaLow pressure hypoxia
CDI egértözset oxigénszegény- atmoszférában tar25 tettunk, melyet 5,25% oxigénnek megfelelő 190 Hgmm nyomású részleges vákuummal állítottunk elő.The CDI mouse strain was maintained in an oxygen-deprived atmosphere and was prepared with a partial vacuum of 5.25% oxygen at 190 mmHg.
Az állatok túlélési idejét feljegyeztük. Ez az idő megnövekszik a szövetek, különösen/az agysejtek oxigénellátását elősegítő szerek hatására. A vizsgált vegyületek 10 perccel a kísérlet előtt intraperitoneálisan, több adagban juttat! >>k az állatok szervezetébe. A túlélési idő százalékos növekedését a nem kezelt állatokéval összehasonlítva kiszámítottuk. A túlélési időt 100%-kal meghosszabbító átlagos adagot (DAjqq) grafikusan meghatároztuk. A DA.qq értéke 21-23 mg/kg-nak, a DA<-n értéke pedig 7-10 mg/kg-nak adódott.The survival time of the animals was recorded. This time is increased by the action of agents to enhance oxygenation of tissues, especially brain cells. The test compounds are administered intraperitoneally 10 minutes prior to the experiment in multiple doses! >> k into the body of animals. The percentage increase in survival time was calculated relative to untreated animals. The median dose (DAjqq) to extend the survival time by 100% was plotted. The DA.qq values ranged from 21 to 23 mg / kg and the DA <- n values ranged from 7 to 10 mg / kg.
Általános isémia-kísérlet egerekenGeneral ischemia experiment in mice
Az állatok túlélési idejét mértük, 0,1 ml telített magnézium-klorid oldat farokvénába történő injektálását követően. Az injekció hatására beálló szívmű40 ködés leállása az agy isémiáját váltja ki. A túlélési idő az az időtartam, amely a magnézium-klorid beadásától az egyes egerek utolsó légzőmozgásáig- mint a központi idegrendszer működésének utolsó jeleként tekintett reakcióig — eltelik.The survival time of the animals was measured after injection of 0.1 ml of saturated magnesium chloride solution into the tail vein. Inhibition of cardiac arrhythmia caused by injection causes ischemia of the brain. Survival time is the time elapsed between the administration of magnesium chloride and the last respiratory movement of each mouse, as the last sign of central nervous system function.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó v* gyógyszerkészítményekkel - a inágnézium-klorid injekció beadása előtt 10 perccel — intraperitoneálisan kezelt állatok túlélési idejét összehasonlítottuk azon állatok túlélési idejével, melyek csak a készítmény vivőanyagát kapták.The survival time of animals treated intraperitoneally with the v * pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention 10 minutes prior to injection of inagnesium chloride was compared with the survival time of the animals receiving the vehicle alone.
Az állatok tizes csoportokba osztva kapták a kezelést, és az egyes csoportok átlageredményeiből rajzolt görbe alapján grafikusan meghatároztuk a hatóanyagnak a testsúlykilogrammra vonatkozó, milligrammban kifejezett ún. hatásos adagját, mely a túlélési időt 3 másodperccel meghosszabbította (DEj).The animals were treated in groups of ten, and graphically determined as mg / kg body weight of the drug based on a plot of the mean results of each group. effective dose, which prolonged the survival time by 3 seconds (DEj).
A túlélési időtartam 3 másodperces megnövekedése statisztikailag kifejező és reprodukálható is.An increase in survival time of 3 seconds is also statistically significant and reproducible.
A találmány szerinti vegyületek DE-j értéke 7 és 10 mg/kg között van.The compounds of the invention have a DE of between 7 and 10 mg / kg.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai vizsgálata azt mutatja, hogy e vegyületek antianoxiás ha60 tással rendelkeznek, a tudat zavarainak, különösen az agyi véredények károsodása és az öregkori agyérelmeszesedés okozta viselkedési zavarok kezelésére, továbbá agysérülésekből eredő eszméletvesztés, anyagcserével kapcsolatos agyvelőbántalmak, valamint depressziós állapotok kezelésére alkalmazhatók.The pharmacological examination of the compounds of the present invention shows that these compounds have anti-anoxic activity in the treatment of disorders of consciousness, particularly cerebral blood vessels, and behavioral disorders caused by cerebral arteriosclerosis, and in the treatment of metabolic-related depressions and disorders of the brain.
A találmány tárgya továbbá minden olyan gyógyszerkészítmény, mely a találmány szerinti eljárással előállított (I) képletű vegyületek enatiomerjeit, vagy azok sóit hatóanyagként tartalmazza, valamely szokásos segédanyaggal együtt, amely a vegyületek mind orális, mind pedig parenterális alkalmazását lehetővé teszik.The invention further relates to all pharmaceutical compositions containing the enantiomers of the compounds of formula (I) or salts thereof according to the invention as active ingredient, together with a conventional excipient, which enables the compounds to be used both orally and parenterally.
A készítmények akár szájon át, akár parenterálisan beadhatók.The formulations may be administered either orally or parenterally.
A napi adagolás 10-től 100 mg-ig terjedhet, összehasonlító farmakológiai vizsgálatokat végeztünk a 2 037 889 számú brit szabadalmi bejelentés 1. valamint az 1. és 3. példa vegyületeinek metánszulfonsavas sóival, A vizsgálatok eredményeit a táblázat mutatja be.The daily dosage range is from 10 to 100 mg. Comparative pharmacological studies were performed with the methanesulfonic acid salts of the compounds of Examples 1 and 1 and 3 of British Patent Application 2,037,889. The results of the studies are shown in the table.
Kétféle vizsgálatot végeztünk az alábbiakban leírtTwo types of assays were performed as described below
1. és 2. pontban ismertetettek szerint.As described in points 1 and 2.
1.) A fentiekben említett két vizsgálat közül az egyik a vizsgálandó vegyületek triptamin receptorokhoz kötődő ’H-triptaminra kifejtett gátló hatását vizsgáltuk in vitro. Ezt a vizsgálatot az alábbiak szerint végeztük:1.) One of the two assays mentioned above was used to test the inhibitory effect of the test compounds on 'H-tryptamine receptor binding to tryptamine receptors in vitro. This test was performed as follows:
150—200 g közötti súlyú hím. Sprague-Dawley patkányokat használtunk. Lefejezés után az agyat kimetszettük és az agykérget^kiboncoltuk. Minden további műveletet 0 C és 4 °C közötti hőmérsékleten végeztünk, hacsak másképp nem jeleztük. A szövetet 50 mmól/lit trisz-hidroxi-metil)-aminoetán-hidroklorid, 5 mmól/lit aszkorbinsav és 10 mmól/1 pargilin tartalmú pufferben politronnal homogenizáltuk. A szövethormogenizátumot kétszer egymás után 10 perces centrifugálással (48,000xg) és a szilárd maradék friss pufferben való szuszpendálásával mostuk. A kapott szilárd anyagot újból fevett ük oly módon, hogy a nedves anyag 50 mg-ját 1 ml friss pufferban szuszpendáltuk, hogyokezdeti koncentrációjú mintát kapjunk, majd azt 37 °C hőmérsékleten 5 percig előinkubáltuk. Ezt a membránkészítményt ^H-triptaminnal (a New England Nuclear cég 39,5 Ci/mmól specifikus aktivitású készítménye), a puffénál 1 ml végtérfogatra hígítva a jelöletlen gyógyszer jelenlétében vagy anélkül inkuböltuk. 0 °C hőmérsékleten 60 percig tartó inkubálás után az inkubált elegyhez 4 ml jéghideg puffért adtunk, majd Whatman GF/B porózus-végszűrőn gyorsan átszűrtük. Ezt követően a szűrőket a jéghideg puffer háromszor 4 ml térfogatú részleteivel mostuk, szárítottuk, majd számláló fiolákba helyeztük. A szűrő által visszatartott, membránhoz kötött radioaktivitást folyadék scintillációs spektroszkópiai úton határoztuk meg, miután a szűrőt toluol-PPO-POROP alapú scintillációs folyadékkal extraháltuk. A nem specifikusan a szövethez és a szűrőhöz kötődő ’H-triptainin mennyiségét mint az inkubálás során 10 mmól jelöletlen triptamin jelenlétében megfigyelt visszamaradó kötődést határoztuk meg. A '’H-triptamin, triptamin receptorokhoz való specifikus kötődését úgy számoltuk, hogy a nem specifikus kötődést kivontuk a szűrőn a jelöletlen vegyület nélkül, vagya tanulmányozóit vegyület jelenlétében visszatartott teljes radioaktivitás mennyiségéből. A tanulmányozott vegyület konccntráeió-függő, a ^H-triptamin specifikus kötődését gátló hatásátá a hagyományos grafikus és a legkisebb négyzetek módszerén alapuló lineáris regresszió számítással határoztuk meg. Az eredményeket IC50 értékben, azaz a ^H-triptamin kötődését 50%-kal gátló hatóanyagkoncentrációiban fejeztük ki.Male weighing 150-200 g. Sprague-Dawley rats were used. After decapitation, the brain was excised and the cortex dissected. All further operations were carried out at 0 to 4 ° C unless otherwise stated. The tissue was homogenized in a buffer containing 50 mM Tris-hydroxymethylaminoaminoethane hydrochloride, 5 mM ascorbic acid and 10 mM pargyline. Tissue Hormonisate was washed twice by centrifugation for 10 minutes (48,000xg) and resuspending the solid residue in fresh buffer. The resulting solid was again fevett ÜK such that 50 mg of the wet material was suspended in 1 ml of fresh buffer to give a concentration of o the initial sample, and then pre-incubated at 37 ° C for 5 minutes. This membrane preparation was incubated with 1 H-tryptamine (New England Nuclear with a specific activity of 39.5 Ci / mmol) diluted to a final volume of 1 ml in the buffer, in the presence or absence of unlabeled drug. After incubation at 0 ° C for 60 minutes, 4 ml of ice-cold buffer was added to the incubated mixture, followed by rapid filtration through a Whatman GF / B porous final filter. The filters were then washed three times with 4 ml portions of ice-cold buffer, dried and placed in counting vials. The membrane-bound radioactivity retained by the filter was determined by liquid scintillation spectroscopy after extracting the filter with toluene-PPO-POROP-based scintillation fluid. The amount of non-specific binding to the tissue and to the filter was determined as the residual binding observed in the presence of 10 mM of unlabeled tryptamine during incubation. Specific binding of '1 H-tryptamine to tryptamine receptors was calculated by subtracting non-specific binding on the filter in the absence of unlabeled compound or from the total amount of radioactivity retained in the presence of the compound being studied. Concentration-dependent inhibition of the specific binding of 1 H-tryptamine by the studied compound was determined by linear regression calculation based on the conventional graph and least squares method. The results are expressed as IC 50 , that is to say concentrations of the active ingredient which inhibit the binding of 1 H-tryptamine by 50%.
2. A másik említett vizsgálati módszerrel a vegyületeknek a JH-prazosin aj -adranorecepírokhoz való kötődését gátló hatását határoztuk meg in vitro. Ezt a vizsgálatot az alábbiak szerint végeztük:2. The second assay that measured binding of anti j -adranorecepírokhoz J H-prazosin effect of the compounds in vitro. This test was performed as follows:
150—200 g közötti súlyú, hím Sprague-Dewley patkányokat használtunk. Lefejezés után az agyat kimetszettük és az agykérget kiboncoltuk. Minden további eljárást 0 °G és 4 C közötti hőmérsékleten végeztünk, hacsak másképp nem jeleztük. A szövetet 50 mmól/1 töménységű trisz(hidroxi-metil)-aminoetán-hidroklorid pufferben politronnal homogenizáljuk. A szövet homogénizátumot kétszer egymásután 10 percig tartó centrifugálással (30.000xg) mostuk oly módon, hogy az egyes centrifugáiások után kapott labdacs 10 mg nedvessúlyú részét 1 ml pufferben szuszpendáltuk, hogy kezdeti koncentrációjú mintát kapjunk. Ezen membrán készítmény 3H-prazosinnal (a New England Nuclear cég 25,4 Ci/mm specifikus aktivitású készítménye) inkubáltuk, 1,05 ml végtérfogatú pufferban a jelölt gyógyszerek jelenlétében, vagy anélkül. 30 percig tartó 25 °C hőmérsékleten történő inkubálás után az inkubált elegyet 3 ml jéghideg pufferrel hígítottuk és Whatman GF/B porózus üvegszűrőn gyorsan szűrtük, A szűrőket egymásután kétszer 5 ml jéghideg pufferrel mostuk, szárítottuk és számláló fiolákba helyeztük. A szűrő által visszaszorított radioaktivitást toluol-PPO-POROP alapú szcintillációs folyadékot használva, folyadékszcintílládós spektroszkópiai úton határoztuk meg. A Jllprazosin a szövethez és a szűrőhöz való nem specifikus kötődését, mint az inkubáció folyamán 10 mmól/1 fentol-amin jelenlétében megfigyelt visszamaradó kötődést határoztuk meg.Male Sprague-Dewley rats weighing 150-200 g were used. After decapitation, the brain was excised and the cortex dissected. All other procedures were performed at 0 ° C to 4 ° C unless otherwise stated. The tissue was homogenized with polytrone in 50 mM Tris (hydroxymethyl) aminoethane hydrochloride buffer. The tissue homogenate was washed twice by successive centrifugation (30,000 x g) for 10 minutes such that 10 mg of wet weight of each pellet obtained after each centrifugation was resuspended in 1 ml of buffer to obtain an initial concentration of sample. This membrane preparation was incubated with 3 H-prazosin (a 25.4 Ci / mm specific activity formulation of New England Nuclear) in a final volume of 1.05 ml buffer with or without labeled drugs. After incubation for 30 minutes at 25 ° C, the incubated mixture was diluted with 3 mL of ice-cold buffer and rapidly filtered through Whatman GF / B porous glass filters. The filters were washed successively with 2 mL of ice-cold buffer, dried and counted in counting vials. The radioactivity suppressed by the filter was determined by liquid scintillation spectroscopy using a toluene-PPO-POROP-based scintillation fluid. Non-specific binding of < RTI ID = 0.0> llprazosin </ RTI > to tissue and filter was determined as the residual binding observed during incubation in the presence of 10 mM phentolamine.
A ’H-prazosin -adrenerg receptorokhoz való fajlagos kötődését úgy számítottuk kr, hogy a nem specifikus kötődést kivontuk a szűrő által a jelöletlen vegyület nélkül vagy a vizsgált vegyület jelenlétében visszatartott radioaktivitásból. A ‘^H-prazosin kötődését gátló vizsgált vegyület által kifejtett hatás koncentrációfüggését hagyományos grafikus és a legkisebb négyzetek módszerén alapuló lineáris regresszió számítással határoztuk meg. Az eredményeket ICjq értékekben, azaz a gyógyszer azon koncentrációiban határozuk meg, amely a specifikus JH-prazosin kötődést 50%-ka gátolja.Specific binding to 1 H-prazosin-adrenergic receptors was calculated by subtracting the non-specific binding from the radioactivity retained by the filter in the absence of unlabeled compound or in the presence of the test compound. The concentration dependence of the effect of the test compound inhibiting the binding of 1 H-prazosin was determined by conventional graphical and least squares linear regression calculations. The results are determined by combining ICjq values, i.e. the concentrations of the drug, which is specific for J H-prazosin binding was inhibited 50% of total.
A táblázatban a kapott eredményeket minden égyes vegyületre vonatkozóan ICjq formájában adjuk meg, a gátló hatás a ’H-triptaminra vonatkozóan (A) jelzéssel, gátló hatás a ^H-prazosinra vonatkozóan (B) jelzéssel, valamint a JH-prazosinra és a ^H-trintaminra vonatkozó JCjq hányadosait (B|A) jelzéssel.In the table, results are shown for each compound in the form ICjq, inhibitory effect on H-tryptamine (A) signal, the inhibitory effect of ^ for H-prazosin (B) signal, and J H-prazosin and ^ Ratios of JCjq for H-trintamine (B | A).
Amennyiben a ’H-pjazosin kötődésére vonatkozó ICjq értéket mint az 9 -adrenerg receptorokra kifejtett gátló hatás értékét, a JH-triptaniinra vonatkozó IC50 értékét pedig a triptaminerg receptorokra kifejteti gátló hatás értékeként vesszük, ezek hányadosát pedig mint a triptaminerg neurotranszmisszióra kifejtett hatás szelektivitásaként értékeljük. A találmányunk első példája szerinti vegyület körülbelül 3,5-szer szelektívebb, mint a 2 087 889 számú brit szabadalmi leírás 1. példája szerinti vegyület és a ta-41When it ICjq value for the H-pjazosin binding than the value of the inhibitory effect of 9-adrenergic receptors 50 value IC for the J H triptaniinra is exerted on triptaminerg receptor inhibitory action as the value of these divided and as effects on triptaminerg neurotransmission szelektivitásaként evaluated. The compound of the first example of the present invention is about 3.5 times more selective than the compound of Example 1 of British Patent 2,087,889 and ta-41.
189 660189,660
Szabadalmi igénypontokClaims
Claims (2)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8208632A FR2527210A1 (en) | 1982-05-18 | 1982-05-18 | ENANTIOMERS OF HEXAHYDRO-2,3,3A, 4,5,6 1H-INDOLO (3,2,1-DE) (NAPHTHYRIDINE-1,5), THEIR SEPARATION METHOD AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU189660B true HU189660B (en) | 1986-07-28 |
Family
ID=9274131
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU831720A HU189660B (en) | 1982-05-18 | 1983-05-17 | Process for the separation of enantiomers of 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1h-indolo/3,2,1-de/ 1,5-naphthyridine and for preparing pharmaceutical compositions containing such compounds |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS58210083A (en) |
AU (1) | AU1461683A (en) |
BE (1) | BE896764A (en) |
CH (1) | CH654579B (en) |
DE (1) | DE3317961A1 (en) |
DK (1) | DK219183A (en) |
ES (1) | ES8403126A1 (en) |
FR (1) | FR2527210A1 (en) |
GB (1) | GB2120250A (en) |
GR (1) | GR78568B (en) |
HU (1) | HU189660B (en) |
IL (1) | IL68721A0 (en) |
IT (1) | IT1194244B (en) |
LU (1) | LU84808A1 (en) |
NL (1) | NL8301739A (en) |
NO (1) | NO831737L (en) |
PT (1) | PT76716B (en) |
SE (1) | SE8302747L (en) |
ZA (1) | ZA833539B (en) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LU84664A1 (en) * | 1983-02-25 | 1984-11-08 | Onmichem S A | ALKYL-4-INDOLONAPHTYRIDINES AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION |
US5231181A (en) * | 1991-03-21 | 1993-07-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for the preparation of (8as,12as,13as)-decahydroisoquino ((2,1-g) (1,6)-naphthyridin-8-one derivatives |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES503557A0 (en) * | 1980-07-03 | 1982-04-01 | Omnichem Sa | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF ALKYL-3 TETRAHYDRO-1,2,3, 3A-4H-INDOLO (3,2,1-DE) -1,5-NAFTIRIDINAS. |
FR2494693A1 (en) * | 1980-11-21 | 1982-05-28 | Synthelabo | DERIVATIVES OF HEXAHYDRO-2,3,3A, 4,5,6 1H-INDOLO (3,2,1-DE) (NAPHTHYRIDINE-1,5), THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE |
-
1982
- 1982-05-18 FR FR8208632A patent/FR2527210A1/en active Granted
-
1983
- 1983-05-16 NO NO831737A patent/NO831737L/en unknown
- 1983-05-16 SE SE8302747A patent/SE8302747L/en not_active Application Discontinuation
- 1983-05-17 DK DK219183A patent/DK219183A/en not_active Application Discontinuation
- 1983-05-17 DE DE19833317961 patent/DE3317961A1/en not_active Withdrawn
- 1983-05-17 ES ES522478A patent/ES8403126A1/en not_active Expired
- 1983-05-17 AU AU14616/83A patent/AU1461683A/en not_active Abandoned
- 1983-05-17 JP JP58086526A patent/JPS58210083A/en active Pending
- 1983-05-17 GR GR71371A patent/GR78568B/el unknown
- 1983-05-17 HU HU831720A patent/HU189660B/en unknown
- 1983-05-17 IT IT21143/83A patent/IT1194244B/en active
- 1983-05-17 BE BE0/210788A patent/BE896764A/en not_active IP Right Cessation
- 1983-05-17 GB GB08313625A patent/GB2120250A/en not_active Withdrawn
- 1983-05-17 LU LU84808A patent/LU84808A1/en unknown
- 1983-05-17 ZA ZA833539A patent/ZA833539B/en unknown
- 1983-05-17 IL IL68721A patent/IL68721A0/en unknown
- 1983-05-17 NL NL8301739A patent/NL8301739A/en not_active Application Discontinuation
- 1983-05-17 CH CH267983A patent/CH654579B/fr unknown
- 1983-05-17 PT PT76716A patent/PT76716B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL68721A0 (en) | 1983-09-30 |
SE8302747L (en) | 1983-11-19 |
NL8301739A (en) | 1983-12-16 |
ZA833539B (en) | 1984-02-29 |
IT1194244B (en) | 1988-09-14 |
NO831737L (en) | 1983-11-21 |
IT8321143A0 (en) | 1983-05-17 |
CH654579B (en) | 1986-02-28 |
ES522478A0 (en) | 1984-03-01 |
FR2527210A1 (en) | 1983-11-25 |
GB8313625D0 (en) | 1983-06-22 |
AU1461683A (en) | 1983-11-24 |
LU84808A1 (en) | 1985-03-21 |
GR78568B (en) | 1984-09-27 |
JPS58210083A (en) | 1983-12-07 |
DK219183D0 (en) | 1983-05-17 |
FR2527210B1 (en) | 1985-04-12 |
BE896764A (en) | 1983-11-17 |
DK219183A (en) | 1983-11-19 |
SE8302747D0 (en) | 1983-05-16 |
ES8403126A1 (en) | 1984-03-01 |
PT76716A (en) | 1983-06-01 |
DE3317961A1 (en) | 1983-11-24 |
GB2120250A (en) | 1983-11-30 |
PT76716B (en) | 1986-03-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0605622B1 (en) | Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs | |
DE69031259T2 (en) | N-aminocarbamates related to physostigmine, process for their preparation and their use as medicines | |
EP0370415A1 (en) | Quinuclidines, their pharmaceutical use and process for their preparation | |
BG110440A (en) | New crystalline forms and an amorphous form of the triazolo(4,5-d)pyrimidine compound | |
TWI791021B (en) | Methods of making and using pde9 inhibitors | |
EP0811623A1 (en) | Xanthine derivatives with end-aminated alkynol side chains | |
DE3744947C2 (en) | ||
JP2010505747A (en) | Selective antagonist of A2A adenosine receptor | |
JPH03181483A (en) | Physostigmine-related aminocarbonylcarbamate | |
DE69912842T2 (en) | ANTIVIRAL NUCLEOSIDE ANALOG | |
CA1331464C (en) | Anti-tumor method and compounds | |
US7132541B2 (en) | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form | |
JPS6126996B2 (en) | ||
DE1795022B2 (en) | ||
EP2094675B1 (en) | A salt of 3-benzyl-2-methyl-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydrobenzo[d]isoxazol-4-one | |
HU189660B (en) | Process for the separation of enantiomers of 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1h-indolo/3,2,1-de/ 1,5-naphthyridine and for preparing pharmaceutical compositions containing such compounds | |
EP0178201A1 (en) | Furo[3,2-c]pyridine derivatives, their preparation and their therapeutical use | |
US4452990A (en) | 1-Aroyl-5-oxo-2-pyrrolidinepropanoic acids and related esters | |
DE3512629C2 (en) | s-Triazolo [1,5-a] pyrimidines and process for their preparation | |
JP3042902B2 (en) | Hexahydropyrrolo [2,3-b] indolecarbamate, -urea, -amide and related compounds | |
RU2124516C1 (en) | 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a-8-trimethylpyrrolo-[2,3-b]-indole tetrahydroisoquinoline carbamates, pharmaceutical composition and method of acetylcholine esterase inhibition | |
HU210179B (en) | Process for preparing alfa-oxopyrrolo[2,3b]indole acetic acid, ester and amid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients | |
EP0003286B1 (en) | Derivatives of ergopeptide alkaloids, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
JP2577994B2 (en) | Cerebral blood flow enhancer | |
KR950013764B1 (en) | Pyroglutamide derivatives, method of preparing them and antidementia composition containing them |