KR20070038546A - 퀴나졸린 유도체 및 혈소판 증가증 치료에 이를 사용하는방법 - Google Patents

퀴나졸린 유도체 및 혈소판 증가증 치료에 이를 사용하는방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (Ⅰ) 내지 (Ⅲ) 또는 이의 균등 형태를 가지는 화합물을 치료상 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 대상자에게서 혈소판 증가증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
혈소판 증가증, 유효량, 만성골수성 백혈병, 진성다혈증, 겸형백혈구 빈혈증

Description

퀴나졸린 유도체 및 혈소판 증가증 치료에 이를 사용하는 방법{Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia}
관련 출원
본 출원은 2004년 8월 4일에 출원된, 미국 예비특허출원 일련번호 제60/598,437호에 대해 미국특허법 제119조항(35 U.S.C. §119) 하에서 우선권이 청구된다. 상기 우선권 출원의 내용은 참고 문헌으로 본 출원에 통합된다.
본 발명은 혈소판 증가증(thrombocythemia)을 치료하는데 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 혈소판 수를 감소시키는데 유용한 화합물에 관한 것이다.
혈소판 증가증은 혈액 혈소판의 증가 또는 비정상적인 생성과 관련된 장애이다. 혈소판은 혈액 응고(clotting)에 관련되기 때문에, 그들의 비정상적인 생성은 혈액 응고의 부적절한 생성 또는 출혈을 초래할 수 있고, 위장관 출혈(gastrointestinal bleeding), 심장 마비(heart attack) 및 뇌졸증(stroke)의 환자 위험이 증가한다.
아나그렐리드(anagrelide)는 본태성 혈소판 증가증(essential thrombocythemia) 및 여러 다른 척수증식성(myeloproliferative) 장애들의 치료에 사용된 퀴나졸린 유도체 포스포디에스테라제 억제제(quinazoline derivative phosphodiesterase inhibitor)이다. 아나그렐리드는 미국 및 캐나다에서 본태성 혈소판 증가증의 치료제로서 1997년에 승인 및 런칭되었다. 1998년 12월, 미국 FDA는 아나그렐리드를, 구체적으로 진성다혈증(PV; polycythemia vera) 및 만성 골수성 백혈병(CML; chronic myelogenous leukemia)을 포함하는 척수증식성 장애에 부차적인 혈소판 증가증을 가진 환자 치료용으로 확대된 범주(label)를 승인했다.
본 발명에 포함된 화합물은 3-하이드록시아나그렐리드(3-hydroxyanagrelide)이다. 이것은 아나그렐리드의 대사 산물이다(예를 들어, 미국 특허 번호 제20040209907호로 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 제10/762,566호를 참고).
아나그렐리드의 다양한 대산 산물들이 문헌에서 연구되고 있다: 에루살임스키 외에 의해 Exp Hematol. 30:625-7 (2002)에 게재된 "아나그렐리드의 혈소판 저하 활성은 그것의 주요 대사 산물 2-아미노-5,6-디클로로-3,4-디하이드록시퀴나졸린(RL603)에 의해 조절되는가?"; 레인 외에 의해 Exp Hematol. 29:1417-241 (2001)에 게재된 "아나그렐리드 대사 산물은 혈소판 응집 없이 거대핵세포(megakaryocyte) 성숙을 억제함으로써 쥐들(mice)에게서 혈소판 감소증(thrombocytopenia)을 유도한다."; 및 가버 외에 의해 Clin Pharmacol her. 29:381-6 (1980)에 게재된 "아나그렐리드의 소인(disposition), 혈소판 응집의 억제제".
혈소판 증가증을 치료하는데 사용될 수 있는 아나그렐리드와 관련한 화합물을 제공하는 것이 본 발명의 목적에 해당된다.
발명의 요약
하나의 구체화에서, 본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 화합물의 실질적으로 순수한 형태, 이의 균등 형태, 이의 약물학적으로(pharmaceutically) 수용가능한 염, 또는 이의 균등 형태의 약물학적으로 수용가능한 염:
Figure 112007011525724-PCT00001
여기서, R1은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시, 또는 C6 -10 아릴이고;
R2는
Figure 112007011525724-PCT00002
이며;
R3는 OH, 할로겐, SH, O-C1 -6 알킬 또는 하이드록시모방 기(hydroxymimetic group); 및
X 및 Y는 독립적으로 H 또는 할로겐이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 벤질 고리의 5 및 6 위치에서 X 및 Y가 치환되는 것을 포함한다.
화학식 (Ⅰ) 내지 (Ⅲ)의 화합물은 혈소판 증가증의 치료 및 혈소판 감소에 유용하다. 화학식 (Ⅰ) 내지 (Ⅲ)의 화합물은 적어도 하나의 다른 치료제와 혼합하여 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 약물학적으로 수용가능한 담체 또는 첨가제를 가진 화학식 (Ⅰ) 내지 (Ⅲ) 중 어느 한 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물학적 제형을 제공한다.
또한 구체화에서, 혈소판 증가증 치료용 의약품의 제조를 위해 화학식 (Ⅰ) 내지 (Ⅲ)을 사용하는 방법이 제공된다.
도 1은 하기 실시예 3에서 더욱 자세히 기술된 바와 같이 TPO-유도 거대핵세포(MK) 성숙에 대한 아나그렐리드 및 화합물 #1의 효과를 비교하는 용법-반응 그래프이다.
도 2는 하기 실시예 3에서 더욱 자세히 기술된 바와 같이 아나그렐리드 및 화합물 #1에 의한 거대핵세포의 선택적인 억제를 비교하는 그래프이다.
별도로 정의하지 않으면, 여기서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업계에서 당업자들에 의해 자명하게 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다. 여기에 언급된 모든 출판, 특허 출원, 특허, 및 다른 문헌은 전체 기재가 참고문헌으로 통합된다. 분쟁의 경우에, 정의를 포함하는 본 명세서가 조절할 것이다. 또한, 재료, 방법, 및 실시예는 단지 설명을 위한 것일 뿐 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 하나의 구체화에서, 본 발명의 화합물은 하기의 구체화가 독립적으로 또는 혼합하여 존재하는 것들을 포함한다.
하나의 구체화에서, 본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 화합물의 실질적으로 순수한 형태, 이의 균등 형태, 이의 약물학적으로 수용가능한 염, 또는 이의 균등 형태의 약물학적으로 수용가능한 염:
Figure 112007011525724-PCT00003
여기서, R1은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시, 또는 C6 -10 아릴이고;
R2는
Figure 112007011525724-PCT00004
이며;
R3는 OH, 할로겐, SH, O-C1 -6 알킬 또는 하이드록시모방 기(hydroxymimetic group); 및
X 및 Y는 독립적으로 H 또는 할로겐이다.
바람직한 구체화는 벤질 고리의 5 및 6 위치에서 X 및 Y가 치환되는 것을 포함한다.
하나의 구체화에서, R1은 H 또는 C1 -6 알킬이다. 다른하나의 구체화에서, R1은 H 또는 CH3이다. 다른하나의 구체화에서, R1은 H이다.
하나의 구체화에서, R3는 OH 또는 O-C1 -6 알킬이다. 다른하나의 구체화에서, R3는 OH 또는 OCH3이다. 다른하나의 구체화에서, R3는 OH이다.
하나의 구체화에서, X는 H 또는 할로겐이다. 다른하나의 구체화에서, X는 H이다. 다른하나의 구체화에서, X는 Cl이다. 다른하나의 구체화에서, Y는 H 또는 Cl이다. 다른하나의 구체화에서, Y는 H이다. 다른하나의 구체화에서, Y는 Cl이다.
하나의 구체화에서, 치료된 혈소판 증가증은 척수증식성의 혈액 장애와 관련이 있다.
하나의 구체화에서, 상기 혈소판 증가증은 본태성 혈소판 증가증(ET), 만성 골수성 백혈병(CML), 진성다혈증(PV), 특발성 골수 섬유화증(AMM) 또는 겸형적혈구 빈혈증(SCA)과 관련이 있다.
다른 구체화에서, 상기 혈소판 증가증은 ET, CML, PV, AMM, 또는 SCA에 의해 야기된다.
다른 구체화에서, 화학식 (Ⅰ) 내지 (Ⅲ)의 화합물은 대상자에게서 혈소판 수를 감소시키는데 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 N-(5,6-디클로로-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-2-옥소아세트아미드;
Figure 112007011525724-PCT00005
화합물 #1,
N-(5,6-디클로로-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-2-옥소아세트아미드 수화물;
Figure 112007011525724-PCT00006
화합물 #2,
6,7-디클로로-3-하이드록시-1,5-디하이드로-이미다조[2,1-b]퀴나졸린-2-온;
Figure 112007011525724-PCT00007
화합물 #3,
6,7-디클로로-3-하이드록시-1,5-디하이드로-이미다조[2,1-b]퀴나졸린-2-온; 및 및
Figure 112007011525724-PCT00008
화합물 #4,
6,7-디클로로-1-하이드록시-3,5-디하이드로-이미다조[1,2-a]퀴나졸린-2-온;
Figure 112007011525724-PCT00009
화합물 #5
을 포함한다.
본 발명에 따르면, 상기 화합물은 실질적으로 순수한 형태이다.
본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "실질적으로 순수한 형태"는 화합물이 표준 분석 방법에 의해 측정된 바에 따라 적어도 80% 순수한, 바람직하게는 적어도 85% 순수한, 더욱 바람직하게는 적어도 90% 순수한, 더 더욱 바람직하게는 적어도 95% 순수한, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 99% 순수한 것을 의미한다.
어떠한 이론에 한정되지 않고(본 발명을 수행하기 위해 메카니즘의 이해는 필요하지 않으며, 본 발명은 어떠한 특정 메카니즘에 한정되지 않는다), 본 발명자들은 본 발명의 화합물이 균등 형태라고 생각한다. 본 발명에 따른 화합물의 균등 형태는 하기와 같이 표시된다:
Figure 112007011525724-PCT00010
여기에 사용된 바와 같이, 용어 "균등 형태"는 화학식 (Ⅰ) 내지 (Ⅲ) 화합물의 호변체(tautomer)를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 균등 형태는 또한 하기와 같이 표현될 수 있다:
Figure 112007011525724-PCT00011
모든 그러한 균등 형태는 본 발명의 영역에 포함된다.
화학식 (Ⅰ) 내지 (Ⅲ)의 화합물이 호변체 또는 선택적인 이성질체(isomer)로서 존재할 수 있다는 것은 당업계의 당업자들에게 자명한 일인 것이다. 상기 화합물의 모든 균등 이성질체 및 호변체는 본 발명의 영역에 포함된다. 단일 광학 이성질체(single optical isomer) 또는 거울상 이성질체(enantiomer)는 키랄 HPLC, 효소 분할반응(enzymatic resolution) 및 키랄 보조물(chiral auxiliary) 등의 당업계에서 잘 알려진 방법에 의해 얻어질 수 있거나, 입체선택적으로(stereoselectivity) 합성될 수 있다.
여기에 사용된 바와 같이, "하이드록시모방기"는 하이드록실(-OH) 기와 관련된 화학적 작용기를 기술한다. 이것들은 수소 결합 도너(donor) 및 어셉터(acceptor)로 작용하는 작용기들이다. 하이드록시모방기의 비-한정 실시예는 -NH2 및 -SH를 포함한다.
또한 본 발명의 약물학적으로 수용가능한 염이 제공된다. 일반적인 화학식 (Ⅰ) 내지 (Ⅲ) 화합물의 용어 "약물학적으로 수용가능한 염"은 약물학적으로 수용가능한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들을 의미한다. 적합한 산의 실시예는 염산(hydrochloric), 브롬산(hydrobromic), 황산(sulphuric), 질산(nitric), 과염소산(perchloric), 푸마르산(fumaric), 말레산(maleic), 인산(phosphoric), 글리콜산(glycollic), 락트산(lactic), 살리실산(salicylic), 숙신산(succinic), 톨루엔-p-설폰산(toluene-p-sulphonic), 타르타르산(tartaric), 아세트산(acetic), 시트르산(citric), 메탄설폰산(methanesulphonic), 포름산(formic), 벤조산(benzoic), 멜로닉산(melonic), 나프탈렌-2-설폰산(naphthalene-2-sulphonic) 및 벤젠설폰산(benzenesulphonic)을 포함한다. 약물학적으로 수용가능하지않은 옥살산(oxalic) 등의 다른 산들은 본 발명의 화합물 및 이의 약물학적으로 수용가능한 산 첨가 염을 얻는데 유용할 수 있다.
적당한 염기로부터 유래된 염들은 알카리 금속(예를 들어, 나트륨), 알칼리성 토금속(예를 들어, 마그네슘), 암모늄, 및 NR4+(여기서 R은 C1 -4 알킬) 염들이다.
본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 비치환되거나 치환된(할로겐, 니트로, CONH2, COOH, O-C1 -6 알킬, O-C2 -6 알케닐, O-C2 -6 알키닐, 하이드록실, 아미노, 또는 COOQ, 여기서 Q는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐; C2 -6 알키닐) 곧은 사슬, 측쇄 또는 고리 탄화수소 일부(예를 들어, 이소프로필, 에틸, 플루오로헥실 또는 시클로프로필)를 나타낸다. 용어 알킬은 또한 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환되는 알킬을 포함하는 것을 의미하는데, 더욱 바람직하게는 상기 할로겐은 불소(예를 들어 -CF3 또는 -CH2CF3)이다.
여기에 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 적어도 하나의 불포화 기(예를 들어, 아릴)를 함유하는 알킬(상술한 대로)을 나타낸다.
황 원자가 존재하면, 황 원자는 다른 산화 수준에 있을 수 있다: S, SO, 또는 SO2. 모든 그러한 산화 수준은 본 발명의 영역 내에 있다.
여기에서 할로겐은 불소(fluoro), 염소(chloro), 브롬(bromo), 및 요오드(iodo)이다.
상태(state), 장애(disorder) 또는 병(condition)의 "처리(treating)" 또는 "치료(treatment)"는 하기의 사항들을 포함한다:
(1) 상태, 장애 또는 병에 걸리거나 괴로움을 겪기 쉬우나 상태, 장애 또는 병의 임상 또는 잠재성 증상을 아직 경험하거나 드러나지 않을 수 있는 포유동물에서 발병하는(developing) 상태, 장애 또는 병의 임상적 증상의 출현을 방지하거나 지연시키는 것,
(2) 상태, 장애 또는 병을 억제하는 것, 즉 질병의 진행 또는 이의 재발(지속 치료의 경우) 또는 적어도 하나의 임상 또는 잠재성 증상을 저지, 감소 또는 지연시키는 것, 또는
(3) 질병을 경감시키는 것, 즉 상태, 장애 또는 병 또는 적어도 하나의 임상 또는 잠재성 증상의 회복을 일으키는 것.
"치료상 유효량"은 상태, 장애 또는 병을 치료하기 위해 대상자에게 투여될 때, 상기 치료에 영향을 미치기에 충분한 화합물 양을 의미한다. "치료상 유효량"은 화합물, 질병 및 이의 고통(severity) 및 치료 받을 대상자의 나이, 체중, 신체 조건 및 민감도(responsiveness)에 따라 변화한다.
치료가 필요한 대상자는 개체, 예를 들어 본 발명의 화합물을 투여함으로써 이익을 받을 수 있는 인간 또는 다른 포유동물이다.
치료받을 대상자에 대한 이점은 환자 또는 의사에게 통계적으로 중요하거나 적어도 인지할 수 있다.
치료에 사용하기 위해 요구되는 본 발명의 화합물 양은 선택된 특정 화합물뿐만 아니라 투여 경로, 치료가 필요한 병의 특성, 및 환자의 나이 및 상태에 따라 다양해지고 수행하는 의사 또는 수의사의 판단에도 결정적이라는 것은 자명할 것이다. 그러나, 일반적으로, 적절한 용량은 하루에 체중 ㎏ 당 약 0.001 내지 약 50 ㎎, 바람직하게는 하루에 체중 ㎏ 당 약 0.001 내지 약 5 ㎎, 더욱 바람직하게는 하루에 체중 ㎏ 당 약 0.001 내지 약 0.5 ㎎, 또는 가장 바람직하게는 하루에 체중 ㎏ 당 약 0.001 내지 약 0.1 ㎎의 범위일 것이다. 다른 구체화에서, 상기 범위들은 하루에 체중 ㎏ 당 약 0.1 내지 약 750 ㎎의 범위, 0.5 내지 60 ㎎/㎏/day의 범위, 및 1 내지 20 ㎎/㎏/day의 범위일 수 있다.
바람직한 용량은 일회용(single dose) 또는 적당한 간격으로 투여되는 배분된 용량, 예를 들어 하루에 두 번, 세 번, 네 번 또는 여러 번의 용량으로서 존재할 수 있다. 상기 화합물이 피부를 통해서 또는 확장된 방축 형태로 투여되면, 상기 화합물은 하루에 한 번 또는 적게 투여될 수 있다.
상기 화합물은 예를 들어 0.1 내지 50 ㎎, 편리하게는 0.1 내지 5 ㎎, 또는 가장 편리하게는 단위 투여 형태 당 0.1 내지 5 ㎎의 활성 성분을 함유하는 단위 주입량으로 편리하게 투여된다. 또 다른 구체화에서, 상기 화합물은 예를 들어 10 내지 1500 ㎎, 바람직하게는 20 내지 1000 ㎎, 또는 더욱 바람직하게는 단위 주입량 형태마다 50 내지 700 ㎎의 활성 성분을 함유하는 단위 주입량으로 편리하게 투여될 수 있다.
이상적으로 상기 활성 성분은 약 0.01 내지 약 5μM, 0.01 내지 1μM, 약 1 내지 약 75μM, 약 2 내지 약 50μM, 또는 약 3 내지 약 30μM의 활성 화합물의 활성 피크 플라즈마 농도로 투여되어야 한다. 이것은 예를 들어 0.1 내지 5% 활성 성분 용액, 선택적으로 식염(saline)의 정맥 주사에 의해 달성되거나, 또는 약 0.1 내지 약 5 ㎎ 또는 약 1 내지 약 500 ㎎의 활성 성분을 함유하는 환약(bolus)으로서 구강으로 투여될 수 있다. 바람직한 혈액 수준은 0.0001 내지 약 1.0 ㎎/㎏/hour 또는 약 0.0001 내지 약 0.5 ㎎/㎏/hour을 제공하는 연속적인 주입에 의해 또는 약 0.001 내지 약 0.1 ㎎/㎏의 활성 성분을 제공하는 간헐 주입에 의해 유지될 수 있다. 다른 구체화에서, 바람직한 혈액 수준은 0.01 내지 약 5.0 ㎎/㎏/hour을 제공하기 위한 연속적인 주입에 의해 또는 약 0.4 내지 약 15 ㎎/㎏의 활성 성분을 함유하는 간헐 주입에 의해 유지될 수 있다.
치료에서 사용하는 것이 가능하다면, 본 발명의 화합물은 본래(raw) 화학물질로서 투여될 수 있고, 약물학적 제형에 활성 성분이 존재하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 화학식 (Ⅰ) 내지 (Ⅲ)의 화합물 또는 이의 균등 형태와 함께 하나 이상의 약물학적 수용가능한 담체(carriers), 및 선택적으로 다른 치료 및/또는 예방(prophylactic) 성분을 포함하는 약물학적 제형을 더욱 제공한다. 상기 담체는 상기 제형의 다른 성분들과 양립가능하다는 의미로 "수용가능" 해야하고 이의 수여자에게 해롭지 않아야 한다.
약물학적 제형은 구강(oral), 직장(rectal), 비강(nasal), 국소(topical; 볼 및 혀 밑을 포함), 피하, 질(vaginal) 또는 비경구(parenteral; 근육내, 피하 및 정맥내를 포함) 투여에 적당한 것 또는 흡입(inhalation) 또는 주입(insufflation)에 의한 투여에 적당한 형태를 포함한다. 적절하다면, 제형들은 구분된 투여 단위로 존재하는 것이 편리하고, 약학(pharmacy) 분야에서 잘 알려진 방법 중 하나로 제조될 수 있다. 모든 방법들은 액체 담체 또는 미세하게 분배된 고체 담체 또는 둘 다를 가진 활성 화합물과 관련짓는 단계, 그후에, 필요하다면 상기 생성물을 바람직한 제형으로 성형하는 단계를 포함한다.
구강 투여에 적절한 약물학적 제형은 캡슐, 교갑(cachts) 또는 터블렛(각각은 미리정해진 양의 활성 성분을 함유함) 등의 구분된 단위; 파우더 또는 입자들; 또는 용액(solution), 현탁액(suspension) 또는 에멀젼(emulsion)으로서 편리하게 존재할 수 있다. 활성 성분은 환약, 연약(electuary) 또는 페이스트로서 또한 존재할 수 있다. 구강 투여용 정제 및 캡슐은 결합제, 충진제, 윤활제, 부형제, 또는 습윤제 등의 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다. 상기 정제들은 당업계에 잘 알려진 방법들을 사용하여 코팅될 수 있다. 구강 액체 제조는 예를 들어, 수용성 또는 지용성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르(elixiris)의 형태일 수 있고, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적당한 운반체를 가진 성분으로 건조 생성물로서 존재할 수 있다. 상기 액체 제조물은 현탁제, 유화제, 비-수용성 운반체(식용 오일을 포함), 또는 방부제(preservative) 등의 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구적 투여용(예를 들어, 주사(환약 주사) 또는 연속적인 주입)으로 제조될 수 있고, 앰플, 전-충진된 시린지, 소량 주입의 단위 용량 또는 부가된 방부제를 가진 복합-용량(multi-dose) 용기로 존재할 수 있다. 상기 조성은 지용성 또는 수용성 운반체에 있는 현탁액, 용액, 또는 에멀젼으로서 형성하고, 현탁, 안정 및/또는 분산제 등의 처방제(formulatory agents)를 함유할 수 있다. 대안으로, 활성 성분은 사용 전에 적당한 운반체, 예를 들어, 멸균, 발열원-없는 물(pyrogen-free water)을 가진 성분으로, 멸균 고체의 무균 분리 또는 동결건조법(lyophilization)에 의해 얻어진 파우더 형태일 수 있다.
표피에 국소 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션, 또는 경피투과형(transdermal) 패치로서 제조될 수 있다. 상기 경피투과형 패치들은 리나룰(linalool), 카바크롤(carvacrol), 티몰(thymol), 시트랄(citral), 맨솔(menthol) 또는 t-아네톨(t-anethole) 등의 침투 촉진제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 연고 및 크림은 적절한 농축(thickening), 및/또는 겔화(gelling) 제들을 첨가하여 수용성 또는 지용성 염기로 제조될 수 있다. 로션은 수용성 또는 지용성 염기로 제조될 수 있고, 또한 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정제, 분산제, 현탁제, 농축제, 또는 착색제를 함유할 수 있다.
입에 국부(topical) 투여용으로 적당한 제형은 방향 염기, 일반적으로 수크로즈(sucrose) 및 아카시아(acacia) 또는 트라가칸스(tragacanth)로 활성 성분을 함유하는 정제(lozenges); 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로즈 및 아카시아 등의 비활성 염기로 활성 성분을 함유하는 항정(pastilles); 및 적절한 액체 담체로 활성 성분을 함유하는 구강세척제(mouthwashes)를 포함한다.
담체가 고체인, 직장(rectal) 투여에 적당한 약물학적 제형은 가장 바람직하게는 단위 용량 좌약(suppositories)으로서 존재한다. 적당한 담체는 코코아 버터 및 당업계에서 일반적으로 사용되는 다른 물질을 포함하며, 상기 좌약은 연화되거나 용해된 후 냉각시켜 모양을 가진 활성 화합물의 혼합(admixture)에 의해 편리하게 형성될 수 있다.
질(vaginal) 투여에 적당한 제형은 당업계에서 적당하다고 알려진 담체 등을 함유하는 활성 재료를 함유하는 페서리(pessaries), 탐폰(tampons), 크림, 젤, 페이스트(pastes), 폼(foams) 또는 스프레이로서 존재할 수 있다.
비강-내(intra-nasal) 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 액체 스프레이 또는 분산가능한 파우더 또는 방울(drops)의 형태로 사용될 수 있다. 방울들은 하나 이상의 분산제, 용해제 또는 현탁제를 포함하는 수용성 또는 비-수용성 염기로 또한 제조될 수 있다. 액체 스프레이는 압축 팩으로부터 편리하게 운반된다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 주입기, 분무기 또는 압축 팩 또는 에어로졸 스프레이를 운반하는 다른 편리한 수단으로부터 편리하게 운반된다. 압축 팩은 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스를 포함할 수 있다. 압축 에어로졸의 경우에, 주입량 단위는 측정된 양을 운반하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다.
대안으로, 흡입 또는 주입에 의한 투여를 위해 본 발명의 화합물들은 건조 파우더 조성, 예를 들어 화합물의 파우더 형태 및 락토즈 또는 전분 등의 적당한 파우더 염기로 제공될 수 있다. 상기 파우더 조성은 단위 주입량 형태, 예를 들어 캡슐 또는 카트리지, 예를 들어 젤라틴 또는 발포제(blister) 팩으로 존재할 수 있고, 상기 파우더는 흡입기 또는 주입기의 도움으로 투여될 수 있다.
바람직하게는, 전술한 제형들은 활성 재료의 지속적인 방출을 위해 채택될 수 있다.
다른 구체화에서, 화학식 (Ⅰ) 내지 (Ⅲ)의 적어도 하나의 화합물 및 아나그렐리드, 하이드록시우레아, P32, 부설판, 아스피린, 클로피도그렐(clopidogrel), α-인터페론, 티클로피딘(ticlopidine) 및 디피리다몰(dipyridamole)로부터 선택된 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 혈소판 증가증의 치료제로서 유용한 조합이 제공된다.
다른 구체화에서, 화학식 (Ⅰ) 내지 (Ⅲ)의 적어도 하나의 화합물 및 아나그렐리드, 하이드록시우레아, 부설판, 및 α-인터페론으로부터 선택된 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 혈소판 증가증의 치료제로서 유용한 조합이 제공된다.
전술한 조합은 약물학적 제형의 형태로 사용하기 위해 편리하게 존재할 수 있고; 따라서, 약물학적으로 수용가능한 담체와 함께 앞에서 정의된 조합을 포함하는 약물학적 제형은 본 발명의 다른 구체화를 포함한다.
상기 조합의 개별적인 성분은 분리된 또는 조합된 약물학적 제형으로 연속적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
화학식 (Ⅰ) 내지 (Ⅲ)의 화합물, 또는 이의 균등 형태가 제2 치료제와 조합하여 사용될 때, 각 화합물의 용량은 상기 화합물이 혼자 사용될 때와 동일하거나 다를 수 있다. 적절한 용량은 당업계의 당업자들에 의해 용이하게 이해될 것이다.
본 발명의 화합물 및 제2 치료제 사이의 비율은 당업계의 당업자에에 의해 용이하게 이해될 것이다. 예를 들어, 하나는 약 1:5000 내지 약 1:500, 약 1:500 내지 약 1:100, 약 1:1 내지 약 1:50, 약 1:1 내지 약 1:30, 약 1:1 내지 약 1:20, 약 1:1 내지 약 1:15, 약 1:1 내지 약 1:10, 약 1:1 내지 약 1:5, 또는 약 1:1 내지 약 1:3의 본 발명의 화합물: 제2 치료제를 사용할 수 있다. 다른 치료제가 부가되면, 비율은 그에 따라 조정될 것이다.
미국 가출원 일련 번호 60/598,432호(2004년 8월 4일 출원됨) 및 동시에 출원된 이의 비-가출원, 둘 다는 말초 동맥 질환(peripheral arterial disease) 및 포스포디에스테라제(phosphodiesterase) Ⅲ의 억제를 위한 화합물에 관한 것으로서 여기에 참고문헌으로 통합된다.
하기의 실시예들은 본 발명의 실예가되는 다양한 구체예를 제공하고자 함이며, 이 영역에 한정되는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예 1
본 발명에 따른 화합물 #1의 제조
271의 m/z를 가지는 화합물 #1 N-(5,6-디클로로-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-2-옥소아세트아미드 (1)을 합성하였다, 화합물 #1은 또한 그것의 수화물 (2)로서 존재한다.
Figure 112007011525724-PCT00012
화합물 #1의 제조
Figure 112007011525724-PCT00013
필요한 알데히드(1)에 대한 접근(approach)은 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC)-형 결합 접근을 사용하여 글리옥살산 수화물(B)과 2-아미노-5,6-디클로로-3,4-디하이드로퀴나졸린(A)의 반응을 수반했다.
(A) 및 글리옥살산(B)의 결합은 디클로로메탄(DCM)에서 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 디메틸아미노피리딘(DMAP)을 사용하여 수행하였다. 생성물(A)은 당업계에서 알려진 방법(참고, 예를 들어 2001년 2월 27일에 등록된 미국 특허 제6,194,420호)에 의해 얻어질 수 있다. 소량의 디메틸포르아미드(DMF)를 첨가하여 생성물(A)의 용해도를 도와주었다. 이러한 반응물들이 디클로로메탄 용매에서 혼합 되었을 때, 침전물이 형성되었다. 이 침전물을 여과하여 용매는 증발시켰다. 이 정제하지않은(crude) 반응 혼합물을 LC-MS로 분석하여 출발물질 90% 및 질량 271의 물질 7%를 나타냈다.
이 반응은 150 ㎎ 스케일(scale)로 수행하였다. 이 반응에서 형성된 침전물(170 ㎎)을 모아서 여과물(filtrate)의 내용물과 함께 분석하였다. LC-MS 분석에 의해, 상기 침전물은 두 개의 주요 성분, 생성물(A)(피크 면적의 25%) 및 질량 271의 물질(피크 면적의 66%)로 구성되었다; 하지만, 동일한 물질의 NMR 분석은 결합제 DCC의 반응된 형태인 디사이클로헥실우레아(DCU)가 실제 주요 성분임을 지시하였다. HPLC에 의해 상기 물질의 정제를 시도하여 DCU(NMR 분석에 의해 측정됨)를 제거하였으나, (A)(피크 면적의 18%) 및 질량 271의 물질(피크 면적의 73%)의 혼합물을 주었다. 하지만, 단지 생성물을 함유하는 하나의 방향족 피크가 NMR 스펙트럼에서 관찰되었다.
역상 크로마토그래피를 사용하여 화합물 #1을 성공적으로 정제하였다. 물로 시작해서 메탄올까지의 기울기 용리(elution)는 세 개의 구별된 분획(fractions): 첫째 (A), 둘째 질량 271의 물질, 및 마지막으로 DCU(NMR 및 HPLC 분석에 의해 측정됨)을 주었다.
상기에 나타낸 바와 같이, 화합물 #1은 화합물 #3 및 화합물 #4의 균등 형태이다. 따라서, 상술한 바와 같이, 이러한 실시예 조건하에서, 화합물들은 상호전환되고 화합물 #3 및 화합물 #4(3-하이드록시아나그렐리드로 알려짐)가 또한 존재한다고 생각된다.
실시예 2
화합물 #1의 대체 합성
단계 1
식 1: 출발 물질 ( RL603 )
Figure 112007011525724-PCT00014
RL603은 2.2 당량의 소듐 하이드라이드(sodium hydride) 및 1.1 당량의 에틸 2,3-이소프로필리덴 글리세르산(ethyl 2,3-isopropylidene glycerate)을 사용함으로써 최고의 수율로 손쉽게 아실화된(acylated) 생성물 B를 산출할 수 있다(식 1). RL603의 음이온(anion)은 비활성 분위기 하에서 30분간 50℃에서 THF에서 소듐 하이드라이드와 함께 가열함으로써 형성되었다. 그다음 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에스터를 부가하고, 상기 반응을 3일간 교반하였다. 형광성 산화된 불순물(fluorescent oxidized impurities)의 형성을 피하기 위해서 빠른 정제 및 생성물의 빠른 사용이 바람직하다. 정제는 정상적인 수용성 추출 및 실리카 크로마토그래피(40-50% 에틸 아세테이트 / 60-50% 페트롤로 용리)에 의해 달성되었다.
식 2: 에틸 2,3- 이소프로필리덴 글리세르산의 합성
Figure 112007011525724-PCT00015
상기 에틸 2,3-이소프로필리덴 글리세르산이 제조되었다. 1,2:5,6-디-이소프로필리덴-만니톨은 소듐 과요오드산(sodium periodate) 또는 테트라-부틸암모늄 과요오드산, 이어서 과망간산칼륨으로 처리하여 정제하지않은 칼륨 이소프로필리덴-글리세르산을 산출했고, 이는 에탄올로부터 재결정하여 정제할 수 있다. 이것은 바람직하게는 DMF에서 요오드에탄(iodoethane) 또는 디에틸 황산염(diethyl sulfate)으로 처리하여(나중에 사용하는 것은 생성물의 수득을 더욱 어렵게 만듦) 에틸 에스터를 형성했다(식 2). 그다음 상기 에스터는 필요에 따라 증류하였다.
단계 2
식 3: 화합물 B를 화합물 C로 가수분해
Figure 112007011525724-PCT00016
아세탈-아실화된 RL603 유도체 B를 물:THF의 50:50 혼합물에서 0.1 M HCl로 밤새 처리하는 것은 RL603 및 바람직한 디올(C)의 거의 동일한 혼합물을 산출했다(식 3). 5:3의 물:트리플루오로아세트산을 1시간동안 사용하는 것은 매우 깨끗하고 선택적으로 바람직한 디올(C)을 산출하여, 용매의 제거를 제외하고는 정제가 필요하지 않았다.
단계 3
화합물 (C)을 화합물 #1로 전환 및 HPLC
디올(C)의 화합물 #1로의 전환은 수용성 메탄올 또는 아세톤에서 소듐 과요오드산을 사용함으로써 얻어졌다. 상기 디올은 난용성이었다. RL603으로의 재가수분해 및 화합물 #1의 이성질체가 될 것으로 보이는 것의 형성이 나타났다(상기 이소-화합물 #1은 디올(C)의 과요오드산 제거로부터 형성된 중간체 알데히드의 고리-닫힘의 양자택일의 모드로부터 유도되는 것처럼 보임).
화합물 #1 및 이소-화합물 #1(화합물 #5의 호변체)의 이성질화(isomerisation)는 하기와 같다:
Figure 112007011525724-PCT00017
실시예 3
코드 혈액 CD +34 세포로부터 유도된 거대핵세포를 분화시키는 배양( culture )에서 화합물 #1의 평가
재료 및 방법
화학물질. 화합물 #1은 실온에서 보관하였다. 저장 용액(10 mM)은 지시대로 DMSO, 또는 PBS pH 5.0H에서 제조하였다. 저장 용액들을 세포 현탁액(suspension)에 부가하기 전에 즉시 배양 매체에서 희석했다.
거대핵세포 분화의 세포 배양 및 분석
세포 배양 및 약물 체제. 코드 혈액 CD+34 세포는 Biowhittacker USA에서 구입하거나 표준 실험 방법을 사용하여 면역자기(immunomagnetic) 선택에 의해 새롭게 분리되었다. 세포는 24-웰(24-well) 조직 배양 플레이트에서 ㎖당 0.15 × 106 세포의 밀도로 시드되었고, 아나그렐리드, 화합물 #1, 또는 운반체 (DMSO)와 함께 ㎖당 40 ng의 TPO를 함유하는 Iscove의 변형된 Dulbecco의 배지에서 12-14일 동안 배양했다(2001년 Mathur A, Hong Y, Martin JF, Erusalimsky JD에 의해 Br J Haematol 112:459에 "거대핵세포 분화는 세포 이동 전위 감소에 의해 수행된다"로 기재된 것 참고).
세포 수. 세포 밀도는 Sysmex CDA-500 입자 분석기를 사용하여 측정했다.
거대핵세포 분화의 분석. CD61 발현(거대핵세포 분화의 표지)은 항-GPIIIa 항체를 사용하여 유세포 분석기(flow cytometry)에 의해 측량되었다. 세포 직경은 Sysmex CDA-500 입자 분석기를 사용하여 측정되었다.
결과
CD34 조혈 모세포( haematopoietic progenitors )의 TPO -유도된 거대핵세포 성장에 대한 화합물 #1의 평가
트롬보포이에틴 (TPO)으로 성장한 CD+34 세포의 거대핵세포 성장에 대한 아나그렐리드 및 화합물 #1의 효과는 배양에서 GPIIIa 양성 세포의 퍼센트를 측정함으로써 평가되었다. 아나그렐리드 및 화합물 #1은 30 nM의 낮은 농도로 상기 공정의 주요한 저해요인이 되었다(28% 및 20% 저해, 대조군에 대한 아나그렐리드 및 화합물 #1 각각의 P = 0.004 및 0.005).
거대핵세포 성장에 대한 아나그렐리드 및 화합물 #1의 활성으로 간주되는 둘 사이의 유사한 비교(도 1)는 용량의 효과를 고려할 때 두 화합물 사이의 어떠한 확연한 차이점이 없음을 보여주었다(아나그렐리드에 대한 화합물 #1의 ANOVA에 의한 P=0.38). 실제로, 두 개의 화합물은 1 μM에서 IC50 ∼ 110-130 nM 및 최고의 효과를 갖으며 동등했다. 도 1의 결과들은 처리되지않은 샘플이 진행하는 것에 비해 평행하게 표현된다. 수치들은 나타낸 바와 같이 2-4 독립적인 실험의 평균 ± 표준 에러 (SE)를 나타낸다. 각각의 실험은 다른 도너로부터 유래된 세포로 수행되었다.
세포 밖( in vitro ) 거대핵세포형성(megakaryocytopoiesis)에 대한 화합물 #1의 전반적인 효과
표 1은 아나그렐리드 및 화합물 #1이 최종 세포 밀도, GPIIIa 양성 세포의 비율, 이 항원의 비교 발현 정도 및 세포 크기를 포함하는 다수의 거대핵세포 분화 변수들에 대해 실질적이고 유사한 저해 효과를 가진다는 것을 보여준다(후자는 세 포질 성숙 및 DNA 함유물의 함수이다).
이러한 배양에서 아나그렐리드 및 화합물 #1의 저해 활성이 거대핵세포 계통에 대해 선택적인가를 평가하기 위해서, 이러한 화합물의 효과는 비-거대핵세포 세포들의 성장에 대해 평가되었다. 12일 조절한 배양에서 이러한 세포들은(CD61-) 전체 개체수의 20-30%를 나타낸다. 도 2에 도해된 바와 같이, 거대핵세포 특성을 표현하는 최종 세포 수의 감소에 대한 예리한 대조에서, 아나그렐리드 또는 화합물 #1 둘 다 비-거대핵세포 세포들의 성장을 저해하지 않았다.
거대핵세포 성장 및 분화 변수들에 대한 아나그렐리드 및 화합물 #1의 효과
약물 대조군의 세포증식 (%) GPIIIa 발현 대조군의 비교 세포 크기 (%)
대조군의 GPIIIa 양성 세포 (%) 대조군의 평균 형광성 (%)
아나그렐리드 (n=4) 48.0 ±4.0 ** 41.9 ±6.6 ** 51.3 ±11.9 * 80.4 ±4.5 *
화합물 #1 (n=4) 45.8 ±3.9 ** 34.5 ±4.4 ** 54.4 ±14.7 * 78.7 ±5.3 *
CD34+ 세포들은 재료 및 방법에서 기술된 바와 같이 지시된 화합물 (1.0 μM)의 존재 또는 부재에서 TPO가 충분한 플라즈마-함유 매체에서 12일간 배양했다. 도 2의 결과는 처리않된 샘플들에 비례하여 표현된다. 수치들은 다른 도너들(donors)부터 유래된 세포로 수행된 독립적인 실험의 지수를 평균±SE를 나타낸다. * P < 0.05; ** P < 0.01 대 대조군.
실시예 4
6,7- 디클로로 -3- 하이드록시 -1,5- 디하이드로 - 이미다조[2,1-b]퀴나졸린 -2-온(화합물 #3)의 합성
Figure 112007011525724-PCT00018
반응물 및 조건:
단계 (ⅰ): KMnO4, KOH, 물, 실온 (rt), 4시간, 여과 및 증류, 그후에 DMF, 에틸 아이오드, rt, 오버나잇(overnight), 수용성 워크-업(work-up), 전체 수율 56%
단계 (ⅱ): 2-아미노-5,6-디클로로-3,4-디하이드로퀴나졸린,
Figure 112007011525724-PCT00019
NaH, THF, 50 ℃, 30분, 그후에 rt, 48시간, 수용성 워크-업 및 컬럼 크로마토그래피, 수율 50%
단계 (ⅲ): CF3CO2H, 물, rt, 1시간, 증류, 냉동-건조 및 에테르로 적정, 수율 100%
단계 (ⅳ): NaIO4, pH 5.1 완충용액, 아세톤, 10 ℃, 20분, 증류, 냉동-건조 및 컬럼 크로마토그래피, 수율 31%.
정제
생성물의 크로마토그래피 분리((이성질체 화합물 #5: 6,7-디클로로-1-하이드록시-3,5-디하이드로-이미다조[1,2-a]퀴나졸린-2-온으로부터 분석)는 가압하에서, 0-10% 메탄올 / 100-90% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 유리 컬럼안의 정상적인 상의 실리카에서 수행하였다. 분획들은 농축된 암모니아 몇방울을 함유하는 THF(tetrahydrofuran)으로 용리시키면서 TLC(thin-layer chromatography)에 의해 분석되었다.
분석 데이타 :
NMR
1H NMR (300 ㎒, DMSO-D6): 7.47 (1H, d, J = 8.7 ㎐), 6.96 (1H, d, J = 8.7 ㎐), 6.91 (1H, d, J = 8.7 ㎐), 5.01 (1H, d, J = 6.7 ㎐), 4.58 + 4.47 (2H, AB system, J = 14.6 ㎐).
13C NMR (75 ㎒, DMSO-D6): 130.00, 129.49,0125.32, 120.41, 113.05, 81.29, 41.89 (옅은 샘플, 몇몇 신호는 분석되지 않음).
적외선 분광법( Infra Red Spectroscopy )
IR (neat): 1643, 1563, 1471 ㎝-1.
질량 분광법( Mass Spectroscopy )
(EI): 271 (M+, 100%), 214 (86%), 199 (34%), 199 (35%).
분자량 측정( Molecular weight determination )
Hi-Res. MS: Calc. 270.991532. Found: 270.992371
융해점( Melting point )
M.p: 170 ℃ (dec.)

Claims (15)

  1. 하기 화학식으로 표시되는 화합물의 실질적으로 순수한 형태, 이의 균등 형태, 상기 화합물의 또는 이의 균등 형태의 약물학적으로 수용가능한 염:
    Figure 112007011525724-PCT00020
    여기서, R1은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시, 또는 C6 -10 아릴이고;
    R2는
    Figure 112007011525724-PCT00021
    이며;
    R3는 OH, 할로겐, SH, O-C1 -6 알킬 또는 하이드록시모방 기(hydroxymimetic group)이고; 및
    X 및 Y는 독립적으로 H 또는 할로겐임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 화 합물:
    Figure 112007011525724-PCT00022
    .
  3. 제2항에 있어서, 상기 R2는 하기와 같은 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112007011525724-PCT00023
  4. 제2항에 있어서, R1은 H 또는 C1 -6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제2항에 있어서, R1은 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제2항에 있어서, X는 H 또는 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제2항에 있어서, Y는 H 또는 Cl인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제2항에 있어서, X는 Cl인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제2항에 있어서, Y는 Cl인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기와 같은 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112007011525724-PCT00024
  11. 제1항에 따른 화합물을 치료상 유효량으로 필요한 대상자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 혈소판 증가증(thrombocythemia) 치료방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 혈소판 증가증은 본태성 혈소판 증가증(essential thrombocythemia; ET), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous; CML), 진성다혈증(polycythemia vera; PV), 특발성 골수 섬유화증(agnogenic mteloid metaplasia; AMM) 또는 겸형적혈구 빈혈증(sickle cell anemia; SCA)과 관련된 것임을 특징으로 하는 방법.
  13. 제10항에서 정의된 화합물의 치료상 유효량을 필요한 대상자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 혈소판 증가증 치료방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 혈소판 증가증은 본태성 혈소판 증가증(ET), 만성 골수성 백혈병(CML), 진성다혈증(PV), 특발성 골수 섬유화증(AMM) 또는 겸형적혈구 빈혈증(SCA)과 관련된 것임을 특징으로 하는 방법.
  15. 제1항에서 정의된 적어도 하나의 화합물 및 아나그렐리드(anagrelide), 하이드록시우레아(hydroxyurea), P32, 부설판(busulphan), 아스피린(aspirin), 클로피도그렐(clopidogrel), α-인터페론 티클로피딘(α-inteferon ticlopidine) 및 디피리다몰(dipyridamole)로부터 선택된 적어도 하나의 치료제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
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