KR20050005569A - 백혈병 치료방법 - Google Patents

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KR20050005569A KR10-2004-7021484A KR20047021484A KR20050005569A KR 20050005569 A KR20050005569 A KR 20050005569A KR 20047021484 A KR20047021484 A KR 20047021484A KR 20050005569 A KR20050005569 A KR 20050005569A
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헨리트 고듀
후란시스제이 길레스
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샤이어 바이오켐 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 숙주에 있어서 백혈병 및 특히 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia, AML)의 신규 치료 방법을 제공하고자 하는 것으로, 구조식(Ι)을 갖는 화합물의 치료학적 유효량을 숙주(host)에 투여하는 것으로 구성된다:
상기 식에서, B는 사이토신 또는 5-후루오로사이토신이고, R은 H, 모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트,(C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴로 치환된 카보닐 및 (a)로 구성된 구룹중에서 선택되며, 상기식에서 각 RC는 독립적으로 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 하이드록시 보호그룹으로 구성된 그룹중에서 선택되고; 그리고 상기식에서 화합물은 실질적으로 (-)에난티오머형이다.

Description

백혈병 치료방법{Methods of treating leukemia}
본 발명은 백혈병 치료방법과, 특히 급만성 골수성 백혈병을 효과적으로 치료하는 뉴클레오사이드의 용도에 관한 것이다.
백혈병은 골수(bone marrow)와 혈액의 악성암이다. 혈액세포의 억제되지 않은 성장의 특징이 있다.
백혈병의 통상적인 형태는 다음의 네가지 카테고리로 분류된다: 골수(백세포,적세포,거핵구)의 골수구 모양의 요소(myeloid elements)를 포함하는 급성 또는 만성 골수성 백혈병 및 임파직계(lymphoid lineage)의 세포를 포함하는 급성 또는 만성의 임파성 백혈병이 그것이다.
급성 백혈병은 골수 및 혈액중 미숙하고 기능이 떨어진 세포(아세포,blast)의 대량축적의 결과로 빠르게 진행되는 질병이다. 골수는 흔히 충분한 정상 적혈구, 백혈구 및 혈소판을 오랫동안 생산할수는 없다. 적혈구결핍증상인 빈혈은 실질적으로 모든 백혈병 환자에서 나타난다.
정상적인 백혈구의 부족은 병원균과의 싸움에서 신체의 능력을 해친다. 혈소판의 감소는 좌상(bruising) 및 출혈이 쉽게 이루어진다. 반대로 만성백혈병은 아주 천천히 진행되며, 비정규적인 증식이 유도되며, 따라서 성숙(차별화된)세포의 범위가 과확장되는 특징이 있다.
일반적으로, 만성형과는 다른, 급성백혈병은 신형성클론(neoplastic clone)의 제거로 유효하게 치유할 수 있다.
올해 미국에서 백혈병 신규발생예는 28,700건이라고 평가되었다; 급성 백혈병과 만성백혈병은 대략 동등한 비율이었다. 나이많은 성인층에서 대다수가 발생되었다.
백혈병은 1998년 많은 성인이 어린아이보다 10배 정도 발생된 것으로 보인다.(어린아이가 2,200예인데 비하여 약 26,500예나 되었다). 백혈병증세를 보인 모든 예에서 절반 이상이 60세 이상의 사람에게서 발생하였다. 성인중의 가장 흔한 백혈병은 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia;AML)은 년간 9,400의 새로운 예가 발생되었으며, 만성 임파성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia ; CLL)은 올해 약 7,300예가 나타났고, 만성 골수구모양의 백혈병(chronic myeloid leukemia : CML)이었다. 어린아이에서 백혈병의 가장 흔한 형태는 급성 임파구성 백혈병(acute lymphocytic leukemia ; ALL)이었다
백혈병을 치료하는 표준방법에는 통상적으로 화학요법 및/ 또는 골수이식 및/ 또는 방사선요법이 포함된다.
골수이식의 두가지 주요형태는 자기성이식(autologus, 환자 자신의 골수를 사용)과 이상성이식(allogeneic, 모순되지 않는 공여자의 골수를 사용)이다. 높은에너지선을 사용하는 방사선 요법은 통상적으로 모든 백혈병성 세포를 죽이기 위해서 골수이식을 하기전 처치된다.
백혈병에 대한 화학요법은 통상 둘 또는 그 이상의 항암제의 병용방법을 포함한다. 거의 40종의 약물이 현재 백혈병 치료에 사용되고 있다. 몇몇 통상의 병용요법에는 시타리빈과 함께 독소루비신, 다우노루비신, 미토산트론 또는 티오구아닌중 하나를 병용하던가, 머캅토푸린과 메토트렉세이트의 병용, 미토산트론과 에토포시드의 병용, 아스파라기나제와 빈크리스틴, 다우노루비신 및 푸레드니손과의 병용, 사이클로포스파마이드와 빈크리스틴, 시타라빈 및 푸레드니손의 병용, 사이클로포스파마이드와 빈크리스틴 및 푸레드니손의 병용, 다우노루비신과 시타라빈 및 티오구아닌의 병용, 및 다우노루비신과 빈크리스틴 및 푸레드니손의 병용요법이 포함된다.
백혈병의 새로운 치료법에는 다수약물의 저항성 전환제를 포함하고, 여기에는 화학요법제의 손상효과를 피하기 위하여 종양세포가 되는 기전을 감소시키는 약제의 사용을 포함하며(무반응성 또는 재발성을 유발하기도 한다); 생물학적 치료법으로 생물학적 반응 조절제(biological response modifiers ; BRMS)로서 알려진 물질의 사용을 포함한다. 이들 물질은 암이나 다른 질병에 신체의 고유반응의 일부분으로서 적은량으로 정상적으로 생산된다. BRMS형태에는 단일클론 항체가 포함되며, 톡신(toxins)은 종양세포에서 유도된 보충항체와 반응하는 항체에 부착되어 진다; 또 사이토킨(예를들면, 인터페론, 인터루킨, 콜로니자극인자(CSFS))은 자연적으로 생성된 화학품으로 혈세포생성을 자극하고, 치료후 아주 빠르게 혈세포수가 회복되는데 도움을 준다. 이들 약물의 예로는 다수약품 저항성 전환제인 PSC 833, 모노클로날항체인 리툭산 및 다음의 사이토킨: 에리트로포에틴 및 적세포의 생산을 자극하는 이포에틴; G-CSF, GM-CSF, 필그라스팀, 및 백세포 생산을 자극하는 살그라모스팀(Sargramostim); 및 혈소판의 생산을 자극하는 트롬보포이에틴이 포함된다.
많은 뉴클레오사이드 동족체가 항암제효과를 갖는다고 알려져 있다. 시타라빈, 후루다라빈, 겜시타빈 및 클라드리빈은 뉴클레오사이드 동족체의 몇몇 예시 화합물로, 백혈병치료에 널리쓰이고 있는 중요한 약물이다.
(-)-B-L-디옥소란-사이티딘(B-L-OddC)역시 뉴클레오 사이드 동족체중 하나로, 처음에는 벨류등에 의해 항바이러스제로 기재되어 있으며(유럽특허 제337713호), 항암효능이 있음을 보여주고 있다.(K.L. Grove et al., Cancer Res., 55(14),3008-11, 1995; K.L. Glove et al., Cancer Res., 56(18), 4187-4191, 1996; K.L. Glove et al., Nucleosides Nucleotides, 16 : 1229-33, 1997; S.A. Kadhim et al., Can. Cancer Res., 57(21), 4803-10, 1997).
백혈병의 치료방법은 매우 복잡하고 백혈병형태에 의존적이다. 또한 질병완화가운데 중대한 임상 다양성이 백혈병환자에게서 관찰될지라도 이들 다양성은 치료처치의 어느한 과정후에 일어난다. 치료에 저항성을 보이는 환자는 생존기간이 매우 짧고, 저항성이 일어날때에는 관심이 없게 된다.
널리 쓰이는 치료프로그램으로 결과에 있어 개선이 보일지라도 모든 백혈병형태의 치료를 위한 새로운 요법제의 개발의 필요성은 계속 요구된다.
본 발명은 하기 구조식 I을 갖는 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것으로 구성된 숙주에 있어서 백혈병의 신규 치료방법을 제공한다.
상기식에서, B는 사이토신 또는 5-후루오로사이토신이고, R은 H, 모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트,(C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴로 치환된) 카보닐, 및
(상기식에서, 각 Rc는 독립적으로 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 하이드록시 보호그룹으로 구성된 그룹중에서 선택된다)로 구성된 그룹중에서 선택되며; 그리고 상기식에서 화합물은 실질적으로 (-)에난티오머 형이다.
본 발명은 또 다른 태양은, 구조식 I에 따른 적어도 1종의 화합물의 치료학적 유효량과 화학요법제; 다수약물 저항성 전환제; 생물학적 반응조절제로 구성된 그룹으로 부터 선택된 적어도 1종의 다른 화학요법제를 숙주에 투여하는 것으로 구성된 벽혈병 치료 방법을 제공하는 것이다.
또 다른 태양은, 구조식 I 에 따른 적어도 1종의 화합물과 함께 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제로 구성된 백혈병 치료를 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 태양으로는, 구조식 I에 따른 적어도 1종의 화합물과 화학요법제; 다수 약물저항성 전환제; 및 생물학적 반응조절제로 구성된 그룹중에서 선택된 적어도 1종의 다른 화학요법제로 구성된 백혈병 치료를 위한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 태양으로는 백혈병치료제제의 제조시 구조식 I에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 하기 구조식 I을 갖는 화합물의 치료학적 유효량으로 투여하는 것으로 구성된 숙주에 있어서 백혈병의 신규 치료방법을 제공하고자 하는 것이다.
상기식에서, B는 사이토신 또는 5-후루오로사이토신이고, R은 H, 모노포스페이트, 디포스페이트,트리포스페이트, (C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴로 치환된)카보닐, 및
(상기식에서, 각, Rc는 독립적으로 H, C1-6,알킬 C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 하이드록시 보호그룹으로 구성된 그룹중에서 선택된다)로 구성된 그룹중에서 선택되며; 그리고 상기식에서 화합물을 실질적으로 (-)에난티오머형이다.
본 발명에서 다른 태양은, R 이 H이다
또 다른 태양은 B가 사이토신이다.
변형적인 또 다른 태양은, B가 5-후루오로사이토신이다.
하나의 태양에 있어서, 구조식 I 화합물은 (-)-β-L-디옥소란-사이티딘이다 (β-L-OddC).
또 다른 태양의 구조식 I 화합물은 (-)-β-디옥소란-5-후루오로-사이티딘이다(5-FddC).
구조식(I)화합물은 구조식(I)에 별표(*)로 표시된 적어도 두개의 키랄센터를 포함하고 있음은 이 기술분야에서 지식을 가진자에게는 잘 알려진 사실이다.
따라서 구조식(I)화합물은 두개의 다른 광학이성체(즉, (+) 또는 (-)에난티오머와 라세믹 혼합물을 포함하는 그들의 혼합물은 본 발명의 보호범위내에 포함된다. 단일 광학 이성체 또는 에난티오머는 이 기술분야에서 잘 알려진 방법으로 얻을수 있으며, 예를 들면 키랄 HPLC, 효소분해(enzymatic resolution)및 보조키랄(chiral auxiliary)을 사용하는 것이다.
하나의 태양에 있어서, 본 발명의 구조식I 화합물은 실질적으로(substantially)(-)에난티오머형으로 제공된다.
"실질적으로(substantially)"라는 용어는 (+)에난티오머보다 (-)에난티오머가 더 많다는 것을 뜻한다.
또다른 태양에서, 본 발명의 구조식 I 화합물은 대응하는(+)에난티오머가 적어도 95% 존재하지 않는다.
또 다른 태양에서, 본 발명의 구조식 I 화합물은 대응하는 (+)에난티오머가 적어도 97% 존재하지 않는다.
또 다른 태양에서, 본 발명의 구조식 I 화합물은 대응하는 (+)에난티오머가 적어도 99% 존재하지 않는다.
또한, 본 발명의 구조식 I 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 구조식 I 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이란 용어는 약제학적으로 허용가능한 무기산 및 유기산 및 염기에서 유도된 것을 의미한다. 적당한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 후마린산, 말산, 인산, 글리콜린산, 유산, 살리실산, 호박산, 톨루엔-P-술폰산, 주석산, 초산, 구연산, 메탄술폰산, 개미산, 벤조인산, 말론산, 나프탈렌-2-술폰산 및 벤젠슬폰산이 포함된다.
적당한 염기로부터 유도된 염에는 알키리금속(예를들면, 소디움), 알카리토금속(예를들면, 마그네슘),암모늄 및 NR4+(여기서 R은 C1-4알킬)염이 포함된다.
본 발명의 출원에서 사용되는 "알킬"이란 용어는 비치환 또는 치환된(할로겐, 니트로, CONH2, COOH, O-C1-6알킬, O-C2-6알케닐, O-C2-6알키닐, 하이드록실, 아미노, 또는 COOQ로 치환되며, 여기서 Q는 C1-6알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐이다)직쇄, 가지쇄 또는 환상의 탄화수소 성분(예를들면, 이소푸로필, 에틸, 후루오로헥실 또는 사이클로푸로필)을 의미한다. 또한 "알킬"용어는 하나 또는 그 이상의 수소원자가 할로겐으로 치환될 수 있으며, 이때 바람직한 할로겐은 후루오로이다.(예를들면, CF3- 또는 CF3CH2-)
"알케닐"과 "알키닐"이란 용어는 적어도 하나의 비포화그룹(예를들면, 알릴)을 포함하는 알킬을 나타낸다.
"하이드록시 보호그룹"은 유기화학 분야에서 잘 알려져 있다. 이런 보호그룹은 T. Greene의Protective Groups In Organic Synthesis, (John Wiley & Sons, 1981)중에 기재되어 있다.
하이드록시 보호그룹은 제한을 둘수 없으며 아세틸-2-티오에틸에스터, 피바로일옥시메틸에스터 및 이소푸로필 옥시카보닐 옥시메틸에스터가 포함된다.
"아릴"용어는 비포화 카르보사이클릭 성분을 나타내며, 임의로 OH, SH, 아미노, 할로겐 또는 C1-6알킬로 일치환 또는 이치환되고 그리고 임의로 적어도 하나의 헤테로원자(예를들면 N,O, 또는 S)로 치환된 것을 뜻 한다.
하나의 태양에서, 본 발명은 골수성 백혈병 치료방법을 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 급성 골수성 백혈병의 신규 치료방법을 제공한다.
또다른 태양에서 본 발명은 만성 골수성 백혈병의 신규치료방법을 제공하고자 하는 것이다.
다른 태양으로, 본 발명은 다수약제 저항성 백혈병의 신규 치료방법을 제공하고자 하는 것이다.
"백혈병"이란 용어는 급성골수성백혈병(acute myelogenous leukemia ; AML), 만성골수성백혈병(chronic myelogenous leukemia; CML) 급성임파성백혈병(acute lymphocytic leukemia ; ALL), 만성임파성백혈병(chronic lymphocytic leukemia ; CLL), 모성세포백혈병(hairy cell leukemia ; HCL) 및 이 분야에서 지식을 가지자에게 잘 알려진 형태학적, 조직화학적, 및 면역학적으로 밝혀진 이들 백혈병의 모든 아류형을 뜻한다.
"골수성백혈병" 이란 급성 및 만성 모두의 골수성 백혈병(AML, CML)을 뜻하며, 여기에는 골수의 골수구모양의 인자(예를들면, 백세포, 적세포 및 거핵구)를포함하고, 이 분야에서 지식을 가진자에게 잘 알려진 형태학적, 조직화학적 및 면역학적으로 밝혀진 모든 아류형을 포함한다.
"다수약제 저항성 백혈병"이란 용어는 화학요법제로 처리할때 반응이 없는 백혈병을 나타낸다.
"숙주(host)"라는 용어는 인간을 포함한 모든 포유동물을 나타낸다. 한 태양에서 숙주는 인간이다.
한태양에 따르면, 처치된 환자를 시타라빈(아라-씨,Ara-C)로 사전 처리하였다. 환자를 여기서 정한 방법중 하나로 처리하였다.
한태양에 따라서, 사전에 처리된 환자는 시타라빈(아라-씨,Ara-C)에 저항성을 나타냈다. 그 환자를 여기서 정한 방법중 하나로 처리하였다.
다른 태양에서, 환자는 아라-씨(Ara-C)에 무반응을 보였다.
한태양에 따르면, 본발명의 구조식 I 화합물의 치료시 사용할 필요량은 선택된 특수화합물에 따라, 또는 투여경로, 치료를 필요로하는 체력상태, 나이, 환자의 상태에 따라 다양하게 변하며, 의사나 수의사의 재량으로 결국 이루어질 것이다. 그러나, 일반적으로 적당한 용량은 1일 체중당 약 0.01 내지 약 750 mg/kg의 범위내이며, 바람직하게는 0.5 내지 60 mg/kg/day의 범위이고, 더욱 바람직한 것은 1내지 20 mg/kg/day범위이다.
하나의 태양에서 바람직한 용량은 단일 용량 또는 분할 용량으로 편리하게 할 수 있으며, 적당한 간격으로 예를들면 1일 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 용량으로 투여할 수 있다.
또 따른 태양에서 화합물은 투여단위용량형으로 편리하게 투여할 수 있으며; 예를들면 투여단위 용량당 활성성분 10 내지 1500 mg을 포함하며, 편리하게는 20 내지 1000 mg, 더욱 편리하게는 50 내지 700 mg을 혼합시켜 투여하는 것이다.
본 발명의 또 다른 태양에 따르면, 활성성분을 활성성분의 혈장농도 피크가 약 1 내지 약 75μM, 바람직하게는 2 내지 50μM, 더욱 바람직하게는 3 내지 30μM 이 될때까지 투여한다. 이것은 예를들면 활성성분을 임의로 생리식염수로 0.1 내지 5% 용액으로 하여 정맥주사로 투여하므로서, 또는 경구로 활성성분 약 1 내지 약 500 mg을 포함하는 한약을 투여하므로서 성취 될 수 있다. 바람직한 혈중치는 약 0.01 내지 약 5.0 mg/kg/hour로 지속주입 하므로서, 또는 활성성분 약 0.4 내지 15 mg/kg을 포함하는 간헐주입을 하므로서 유지될 수 있다.
치료시 용도면에서 본 발명의 구조식 I 화합물은 원료화학품으로서 투여가 가능하며, 약제학적 제제로서 활성성분을 나타내게 하는 것이 본 발명의 한태양에 따라 더욱 바람직하다. 따라서, 본 발명에 따르면 구조식(I)화합물 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께, 그들을 위한 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 임의로, 다른 치료적 및/또는 예방적 성분으로 구성되는 약제학적 제형을 제공한다. 담체(들)은 다른 성분과 화합할 수 있다는 면에서 "허용가능성"이 있어야 하고 그 부형제에 해가 없어야 한다.
본 발명의 한 태양에 따르면, 악제학적 제형은 경구, 직장, 코점막, 외용(부칼 또는 설하), 피부, 질 또는 비경구(근주,피하, 및 정맥)투여에 적당한 제형으로 제한이 없으며, 흡입 또는 가스주입법에 따른 투여를 위한 적당한 제제역시 포함된다.
이들 제형으로 적당한 것은 분리된 용량 단위로 하는 것이 편리하며, 약학분야에서 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있다. 이들 태양에 따른 모든 방법은 활성성분과 액체담체와 연합하는 공정을 포함하거나 또는 고체담체로 세밀하게 나누거나 또는 두공정 모두 이거나를 포함하며, 다음 필요하면 바람직한 제형으로 제품을 형성화 한다.
또 다른 태양에 따르면, 경구투여용 적당한 약제학적 제형은 활성성분의 예비량을 각각 포함하는 캅셀제, 카세트제 또는 정제와 같은 분리된 단위로 하는 것이 편리하며; 분말제 또는 과립제도 좋다.
또다른 태양에 있어서, 제형은 용액, 현탁제 또는 유제로서 존재한다.
다른 태양으로, 활성성분은 보러스(bolus, 환제), 연약(electuary) 또는 페이스트(paste)로 제형화 할 수 있다. 경구투여를 위한 정제 및 캅셀제는 결합제, 충진제, 윤활제, 붕해제, 또는 습윤제와 같은 통상적인 부형제를 포함한다. 정제는 이 기술분야에서 잘 알려진 방법으로 코팅될 수 있다. 경구액제제는, 예를들면, 수성 또는 유성 현탁제, 액제, 유제, 시럽제 또는 에릭셔제의 형태로 만들 수 있으며, 또는 사용된 물 또는 다른 적당한 비클과 조합할 수 있는 분말제품으로 할 수 있다. 이와같은 액제제제는 현택화제, 유화제, 비수용성 비클(식용유가 포함된다)과 같은 관용의 첨가제, 또는 보존제를 포함할 수 있다.
본 발명의 태양에 따라 구조식 I 화합물은 비경구투여(예를들면, 주사, 예를들면, 보러스 주사제 또는 지속주입)를 위한 제형으로 할 수 있고, 앰플, 프리필드시린지, 적은볼륨의 주입제 또는 보존제가 첨부된 다용량 용기로 존재 할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비클중에 현탄액, 용액, 또는 유제와 같은 형태로 제조할 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및 / 또는 분산제와 같은 제형 형성제를 포함할 수 있다.
변형적으로, 활성성분은 적당한 비클, 예를들면 사용전 멸균, 무균정제수와 조합하기 위한, 멸균고체의 무균분리 또는 용액을 동결하여 얻은 분말형일 수 있다.
피부에 국소적인 투여를 위하여, 구조식 I 화합물은 본 발명의 태양중 하나로, 연고, 크림 또는 로숀, 또는 트랜스더말패치로 제제화 될 수 있다.
이와같은 트랜스더말 패취(transdermal patch)는, 리나룰(linalool), 카바크롤(carvacrol), 치몰 (thymol), 사이트랄 (citral), 멘톨 (menthol)및 티-아네톨(t-anethol)과 같은 침투강화제를 포함할 수 있다. 연고나 크림은, 예를들면, 적당한 농후제 및/또는 겔화제가 첨가된 수용성 또는 유성베이스로 제제화 할 수 있다.
로션은 수용성 또는 유성베이스로 제형화 할 수 있으며, 또한 일반적으로 하나 또는 그 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현택화제, 농후제 또는 색소를 포함한다.
입에 국소투여적용을 위한 제제로는, 향베이스로 통상 슈크로스와 아카시아 또는 트라가칸트중에 활성성분을 구성하는 로젠즈(lozenges); 젤라틴과 글리세린 또는 슈크로스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스중에 활성성분을 갖는파스틸제(PASTILLES); 및 적당한 액제담체중에 활성성분을 갖는 구강세척제(mouthwashes)가 포함된다.
담체가 고체인 직장투여용 약제학적 제제 로는 하나의 다른 태양으로 단일용량의 좌제가 바람직하다. 적당한 담체로는 코코아 버터 또는 이 분야에서 관용되는 다른 재료를 포함할 수 있으며, 좌제는 활성화합물과 연화 또는 용융된 담체를 혼합하고 냉각시킨후 몰드에서 형태를 주어 편리하게 형성 될 수 있다.
질 투여에 적당한 제형으로는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트,폼 또는 스프레이가 있으며, 활성성분에 이 분야에서 적당하다고 알려진 담체를 부가적으로 함유시킨다.
비강투여를 위한 본 발명의 한 태양으로, 화합물을 액체스프레이 또는 분산형 분말 또는 드롭형태로 사용할 수 있다. 드롭은 하나 이상의 분산제, 가용화제 또는 현탁화제로 구성된 수용성 또는 비수용성 베이스로 제형화 할 수 있다. 액상 스프레이는 가압된 팩으로 편리하게 투여될 수 있다.
본 발명의 한 태양으로 화합물을 흡입투여하기 위해서는 공기흡입기(insufflator),분무기(nebulizer)또는 가압팩(pressurized pack), 기타 에어로졸스프레이 할 수 있는 편리한 장치로 투여될 수 있다.
가압팩은 디클로로디후루오로메탄, 트리클로로후루오로메탄,디클로로테트라후루오로에탄,이산화탄소 또는 적당한 가스를 적당한 분무제(propellant)로 함유할 수 있다. 또 다른 태양으로, 가압된 에어로졸의 경우에는 투여용량 유니트를 정하여진 량을 투여하기 위하여 밸브를 갖게 하여 정한다.
다른 변형된 태양으로, 흡입(inhalation)또는 통기(insufflation)투여를 위하여, 본 발명에 따른 구조식I 화합물을 전조분말조성물형태를 갖을 수 있으며, 예를들면 화합물과 유당 또는 전분과 같은 적당한 분말기제의 혼합분말형태로 할 수 있다. 또 다른 태양으로, 분말 조성물은 예를들면 캅셀, 카트리지 또는 예를들면 흡입기(inhalator)또는 공기흡입기(insufflator)의 부가로 분말로 투여 될 수 있는 젤라틴 또는 브리스터 팩중에 단일용량 형태로 존재시킨다.
다른 태양으로, 전술한 제형들은 활성성분을 지속적으로 방출 할 수 있도록 적용될 수 있다.
추가의 태양으로, 구조식 I 화합물중 적어도 1종의 치료유효량과 화학요법제; 다수약물저항성전환제; 및 생물학적 반응조절제로 구성된 그룹중에서 선택된 적어도 하나이상의 다른 치료제를 숙주에 투여하는 것으로 구성된 숙주에 있어서 백혈병 치료방법을 제공하는 것이다.
하나의 구체 태양으로, 화학요법제는 아스파라기나제, 브레오마이신,부설판,칼무스틴,클로람부실,클라드리빈,사이클로포스파마이드,시타라빈,다카르바진,다우노루비신,독소루비신,이포스파마이드,로무스틴,메크로에타민,멜파란,머캅토퓨린,메토트렉세이트,미토마이신,미토산트론,펜토스타틴,푸로카바진,6-티오구아닌,토포테캄,빈브라스틴,빈크리스틴,덱사메타손,레티노인산 및 푸레드니손으로 구성된 그룹중에서 선택된다.
또 다른 태양에서, 화학요법제는 시타리빈, 에토포시드,미토산트론,사이클로포스파마이드,레티노인산,다우노루비신,독소루비신 및 이다루비신으로 구성된 그룹중에서 선택된다.
추가태양에서, 화학요법제는 독소루비신이다.
하나의 태양에서 다수약물저항성 전환제는 PSC 833이다.
또 다른 태양에서, 생물학적 반응조절제는 단일클론항체(monoclonal antibodies)및 사이토킨(cytokines)로 구성된 그룹중에서 선택된다.
다른 태양에서, 사이토킨(cytokines)은 인터페론, 인터루킨 및 콜론자극인자(colony-stimulating factors)로 구성된 그룹중에서 선택된다.
또 다른 태양으로, 생물학적 반응조절제는 리툭산,CMA-676, 인테페론-알파 재조합체, 인터루킨-2, 인터루킨-3, 에리트로포에틴, 이포에틴, G-CSF, GM-CSF, 필그라스팀 (Filgrastim), 살그라모스팀 (sargramostim) 및 트롬보포이에틴
(Thrombopoietin)으로 구성된 그룹중에서 선택된다.
본 발명의 한 태양으로, 위에서 언급된 조합물들은 위에서 언급된 조합물과 약제학적으로 허용가능한 담체로 구성된 약제학적 조성물의 형태로 사용하는 것이 편리하다.
또다른 태양으로, 각 조합물의 각각의 성분들은 분리 또는 조합된 약제학적 제형으로 하여, 순차적으로 투여되거나 또는 동시에 투여될 수 있다.
본 발명의 태양으로, 구조식I 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 제2의 치료제와 조합하여서 사용될때에는, 각 화합물의 용량은 그 화합물이 단독으로 사용될때와 비교하여 동일하거나 또는 다를 수 있다. 적당한 용량은 당업자에 의해 용이하게 적용될 수 있을 것이다.
본 발명의 구조식I 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명의 다양한 구체실시예를 설명하기 위하여 제공되는 것으로, 보호범위를 한정하고자 하는 것이 아니다.
[실시예 1]
β-L-OddC 의 제조
스킴 1
화합물 # 1 : 2S-벤질옥시메틸-4R-요도-1,3-디옥소란 및 2S-벤질옥시메틸-4S-요도-1,3-디옥소란.
2S-벤질옥시메틸-4S-아세톡시-1,3-디옥소란과 2S-벤질옥시메틸-4R-아세톡시-1,3-디옥소란의 1:2 비율 (6g ; 23.8 mmol)로 구성된 혼합물을 진공하에서 톨루엔으로 공비증류하여 건조시킨다. 톨루엔을 제거한후, 기름상 잔사를 건조 디클로로메탄(60 ml)중에 용해시키고 요도트리메틸실란(3.55 ml; 1,05 eq)을 심하게 저어주면서 -78℃에서 가한다. 부가후 건조아이스/아세톤 배스를 제거하고 혼합물을 실온이 될때까지 따뜻하게 한다(15분). 'HNMR로 2S-벤질옥시케닐-4R-요도-1,3-디옥소란 및 2S-벤질옥시메틸-4S-요도-1,3-디옥소란을 확인하였다.
화합물 # 2 : β- L -5'-벤질-2'-데옥시-3'-옥사-N-4-아세틸-사이티딘.
디클로로메탄중의 앞에서 제조된 요도함유중간체(화합물#1)를 -78℃로 냉각시켰다.
퍼실릴화된 N-아세틸사이토신(1.1 eq)을 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(HMDS)중에서 환류시켜 얻고, 다음 HMDS을 증발시킨 암모늄설페이트를 디클로로메탄 30 ml중에 용해시킨후 이를 요도중간체에 부가하였다. 반응혼합물을 -78℃에서 15분간 유지시킨후 수용성 중조에 가한후 디클로로메탄(2×25 ml)으로 추출하였다.
유기층상을 소디움설페이트로 건조시키고, 고체를 여과하여 제거한후, 용매를 진공하에서 증발시켜 조혼합물(crude mixture)8.1 g을 얻었다.
'H NMR분석에 따르면,β-L-5'-벤질-2'-데옥시-3'-옥사사이티딘 및 그의 α-L 이성체를 각각 5:1 비율로 얻어졌다.
이 조혼합물을 실리카-겔 (5% MeOH in EtOAc)을 이용한 크로마토그래피하여분리시켜 순수한β-L(시스) 이성체(4.48 g)를 얻었다. 또한 에탄올의 혼합물을 재결정하여 순수한β이성체 4.92 g 과β와 α-이성체 비율이 1:1인 혼합물 3.18 g 을 얻었다.
화합물 # 3 : β- L-5'-벤질옥시-2'-데옥시-3'-옥사사이티딘.
제조된β-L 이성체(4.4 g)(화합물#2)를 포화된 메탄올성 암모니아(250 ml)중에 현탁시키고, 밀폐된 용기중에서 실온에서 18시간동안 저어주었다. 용매를 진공하에서 제거시켜 데아세틸화된 뉴클레오사이드를 순수한 형태로 얻었다.
화합물#4 : β -L-OddC
β-L-5'-벤질-2'-데옥시-3'-옥사사이티딘(화합물 # 3)을 에탄올 (200ml)중에 용해시킨후 사이클로헥센(6 ml)와 팔라듐옥사이드(0.8 g)을 가하였다. 반응혼합물을 7시간동안 환류시킨다음 냉각시키고 여과하여 고체를 제거하였다. 용매를 진공증류하여 여액으로부터 제거하였다. 조생산물(crude product)을 실라카-겔(5% MeOH in EtOAc)을 이용한 플래시 크로마토그래피하여 백색고체 (β-L-OddC)(2.33 g ; 전체수율 86 %)를 얻었다.
[실시예 2]
진전된 백혈병 환자에서의 β- L-OddC의 평가
본 연구는 진전된 백혈병환자의 치료를 포함하는 것으로 사전에 시타라빈(아라-씨, Ara-C)로 처치되었었다. 아라-씨에 사전처치는 질병진전을 중지시키는데 실패한 바 있다. 12명의 환자에 대하여 초기코스로 10일 용량 0.72 mg/m2(환자 4명), 1.08 mg/m2(환자 5명), 1.62 mg/m2(환자 3명)으로 하여 연속 5일간 30분간에 걸쳐 매일 주사하는 처치를 하였다. 5명의 환자는 2차코스로 1일 용량 1.08 mg/m2(환자 3명) 1.62 mg/m2(환자 2명)으로 하여 위에서와 같이 연속 5일간 처치하였다. 환자 1명은 3차 5일코스로 1일 용량 2.43 mg/m2수치로 처치하였다. 환자 4명(각 2명마다 1.08 mg/m2및 1.62 mg/m2수치)에서 말초혈액 및 골수브라스트(bone marrow blasts)에서 일시감소(transient decrease)를 보였다. 이들 4명의 환자중 3명은 급성 골수성백혈병 환자였고, 1명은 만성 골수성 백혈병환자였다.
[실시예 3]
인체간 백혈병(HL 60) 이종이식모델에 있어서 β -L-OddC/독소루비신 조합물의 연구
본 연구는β-L-OddC와 널리 알려진 항암제 독소루비신과의 조합물의 상승 또는 상가적인 치료효과를 평가하기 위하여 수행되었다.
본 연구에서 이용된 모델은 로그상 성장상태에서 15×106HL60세포로 복부부분(i.p.)로 접종한 암컷 SCID 마우스중에서 살아남은 모델이다. 이를 실험에서 O일로 하였다. 항암제의 투여는 암세포 접종후 10일후에 시작되었다.
그룹당 10 마리로 하여β-L-OddC 단독, 독소루비신 단독 및β-L-OddC와 독소루비신의 조합물을 사용하였다. 각 그룹에 매일 1회 5일간 연속하여 단독약물과 조합물을 정맥주사하였다.
생존기간의 증가는 2 내지 6그룹의 중간 생존기간(5번째 마우스가 죽은 날에 해당)에서 대조군 1 그룹의 중간생존기간을 감한 다음 100을 곱하여 계산하였다.
아래 표1에서 최적의 치료효과는 2 mg/kg의 용량으로β-L-OddC와 독소루비신 조합물임이 관찰되었다. 이러한 조합물은 단독제제β-L-OddC 또는 독소루비신과 비교하여 마우스의생존기간을 크게 증가시킨다.
표 1
인간 백혈병(HL60)에 있어서 β- L-OddC/독소루비신의 조합물의 연구
본 발명의 구조식(I)화합물은 백혈병 치료용도를 갖는다.

Claims (20)

  1. 하기 구조식 I을 갖는 화합물의 치료학적 유효량을 만성골수성 백혈병 또는 급성 골수성 백혈병환자에게 투여하는 것으로 구성된, 숙주에 있어서 백혈병 환자를 치료하는 방법.
    상기식에서, B는 사이토신 또는 5-후루오로 사이토신이고, R은 H, 모노포스페이트, 디포스페이트,트리포스페이트,(C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴로 치환된) 카보닐, 및
    (상기식에서, 각 Rc는 독립적으로 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 하이드록시 보호그룹으로 구성된 그룹중에서 선택된다)로 구성된 그룹중에서 선택되며; 그리고 상기식에서 화합물은 실질적으로 (-)에난티오머 형이다.
  2. 제1항에 있어서, 투여 단계가 사전에 아라-씨(Ara-C)로 처치된 환자에게 투여하는 것으로 구성된 방법.
  3. 제2항에 있어서, R이 H인 방법.
  4. 제2항에 있어서, B가 사이토신인 방법.
  5. 제2항에 있어서, R이 H이고, B가 사이토신인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 구조식I 화합물이 (+)형을 적어도 95% 존재하지 않는 방법.
  7. 제4항에 있어서, 구조식I 화합물이 (+)형을 적어도 97% 존재하지 않는 방법.
  8. 제4항에 있어서, 구조식I 화합물이 (+)형을 적어도 99% 존재하지 않는 방법.
  9. 제2항에 있어서, 백혈병이 만성골수성 백혈병인 방법.
  10. 제2항에 있어서, 백혈병이 급성골수성 백혈병인 방법.
  11. 하기 구조식 I 을 갖는 화합물의 치료학적 유효량을 백혈병을 갖는 숙주에 투여하고; 그리고 환자에게 독소루비신을 투여하는 것으로 구성된, 숙주에 있어서 백혈병 환자를 치료하는 방법.
    상기식에서, B는 사이토신 또는 5-후루오로사이토신이고, R은 H, 모노포스페이트, 디포스페이트,트리포스페이트, (C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴로 치환된)키보닐, 및
    (상기식에서, 각 ,Rc는 독립적으로 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 하이드록시 보호그룹으로 구성된 그룹중에서 선택된다)로 구성된 그룹중에서 선택되며; 그리고 상기식에서 화합물은 실질적으로 (-)에난티오머형이다.
  12. 제11항에 있어서, 백혈병은 만성골수성 백혈병인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 백혈병은 급성골수성 백혈병인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 추가하여 다수 약물 저항성 전환제 또는 생물학적 반응조절제를 투여하는 단계로 구성된 방법.
  15. 제14항에 있어서, 다수약물 저항성 전환제가 PSC 833인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 생물학적 반응조절제가 모노크로날 항체 또는 사이토킨으로 구성된 그룹중에서 선택된 방법.
  17. 제14항에 있어서, 사이토킨이 인터페론, 인터루킨 및 콜로니 자극인자로 구성된 그룹중에서 선택된 방법.
  18. 제14항에 있어서, 생물학적 반응조절제가 리툭산,CMA-676, 인터페론-알파 재조합물, 인터루킨-2, 인터루킨-3, 에리트로포에틴, 이포에틴, G-CSF, GM-CSF, 필그라스팀, 살그라모스팀 및 트롬보포이에틴으로 구성된 그룹중에서 선택된 방법.
  19. 제11항에 있어서, 구조식 I 화합물과 독소루비신을 연속적으로 투여하는 방법.
  20. 제11항에 있어서, 구조식 I 화합물과 독소루비신을 동시에 투여하는 방법.
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