JPH03209323A - 抗原虫剤 - Google Patents
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- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は抗原虫剤、
特に
ト
リバノソーマ
（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）に対して有効な抗原虫剤に
関する。
関する。
〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕近年、
南アメリカをはじめとする開発途上国において原虫によ
る疾病は死亡率の高さから大きな問題となっている。こ
れらの疾病は原地住民の問題だけではなく、これらの地
域開発援助にたずさわる先進国技術者にとっても重大な
問題であり、これらの疾病がこれらの地域の開発を阻害
していると言っても過言ではない。
南アメリカをはじめとする開発途上国において原虫によ
る疾病は死亡率の高さから大きな問題となっている。こ
れらの疾病は原地住民の問題だけではなく、これらの地
域開発援助にたずさわる先進国技術者にとっても重大な
問題であり、これらの疾病がこれらの地域の開発を阻害
していると言っても過言ではない。
これら原虫による疾病のうちでもとりわけトリバノソー
マ クルージ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ Ｃｒｕｚｉ）
による疾病は、有効な抗原虫剤が存在しないため急性感
染においては心筋などが障害をうけ死に至ることもまれ
で゛はない。又、慢性感染者は数千万人にものぼり、Ｗ
．Ｈ． ０．においても最優先課題として取りあげられ
ている。
マ クルージ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ Ｃｒｕｚｉ）
による疾病は、有効な抗原虫剤が存在しないため急性感
染においては心筋などが障害をうけ死に至ることもまれ
で゛はない。又、慢性感染者は数千万人にものぼり、Ｗ
．Ｈ． ０．においても最優先課題として取りあげられ
ている。
従って、有効な抗原虫剤、わけてもトリパノソーマ ク
ルージに対する抗原虫剤を開発することは、全人類的見
地において意義深い。
ルージに対する抗原虫剤を開発することは、全人類的見
地において意義深い。
従って、本発明は抗原虫剤、とりわけトリバノソーマ
クルージに対して有効な抗原虫剤を提供することを目的
とする。
クルージに対して有効な抗原虫剤を提供することを目的
とする。
本発明者らは上記実情に鑑み鋭意研究を行なった結果、
下記一般式（Ｉ）で表される化合物が原生、特にトリバ
ノソーマ クルージに対して強い抗原虫作用を持つこと
を見出し本発明を完威した。
下記一般式（Ｉ）で表される化合物が原生、特にトリバ
ノソーマ クルージに対して強い抗原虫作用を持つこと
を見出し本発明を完威した。
すなわち本発明は次の一般式（Ｉ）
Ｒ
（式中、Ｒは−ＣＨ．ＯＣ｝１２ＣＨ＝ＣＨＣ｝＋２０
Ｈ，で表される２−ニトロイミダゾール誘導体を有効或
分とする抗原虫剤を提供するものである。
Ｈ，で表される２−ニトロイミダゾール誘導体を有効或
分とする抗原虫剤を提供するものである。
本発明抗原虫剤の有効戒分である２−ニトロイミダゾー
ル誘導体（Ｉ）はいずれも既知の化合物であり、例えば
次の反応式に従って製造することができる。
ル誘導体（Ｉ）はいずれも既知の化合物であり、例えば
次の反応式に従って製造することができる。
（Ｉ）
〔式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ′は−ＣＨＪＣＬ
ＣＨ”ＣＨＣ｝ＩＪ＾ｃ−ＣＨ＊ＯＣＨ （ＣＨ２０Ａ
Ｃ）２又はすなわち、２−ニトロイくダゾール（ｎ）に
ハロゲン化物（ｎｌ）を反応させ、次いで得られた或績
体（ｒＶ）より脱アセチル化することにより、２一ニト
ロイミダゾール誘導体（Ｉ．）が製造される。
ＣＨ”ＣＨＣ｝ＩＪ＾ｃ−ＣＨ＊ＯＣＨ （ＣＨ２０Ａ
Ｃ）２又はすなわち、２−ニトロイくダゾール（ｎ）に
ハロゲン化物（ｎｌ）を反応させ、次いで得られた或績
体（ｒＶ）より脱アセチル化することにより、２一ニト
ロイミダゾール誘導体（Ｉ．）が製造される。
２−ニトロイミダゾール（ＩＩ）とハロゲン化物（ＩＩ
Ｉ）との反応は、トリエチルアミン等の塩基の存在下、
ジメチルホルムアミド等の溶媒中で行なうのが好ましい
。また得られた或績体（ＩＶ）の脱アセチル化は、アセ
トニトリルー水の混合溶媒中、トリエチルアミン、ピリ
ジン等の塩基で行なうのが好ましい。化合物（Ｉ）は反
応終了後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフ
ィー等で分離した後、再び濃縮し再結晶等をすることに
より、精製することができる。
Ｉ）との反応は、トリエチルアミン等の塩基の存在下、
ジメチルホルムアミド等の溶媒中で行なうのが好ましい
。また得られた或績体（ＩＶ）の脱アセチル化は、アセ
トニトリルー水の混合溶媒中、トリエチルアミン、ピリ
ジン等の塩基で行なうのが好ましい。化合物（Ｉ）は反
応終了後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフ
ィー等で分離した後、再び濃縮し再結晶等をすることに
より、精製することができる。
このようにして得られる２−ニトロイミダゾール誘導体
（Ｉ）は、後記実施例に示すように優れた抗原虫作用を
有し、かつ安全性も高いため、抗原虫剤として有用であ
る。
（Ｉ）は、後記実施例に示すように優れた抗原虫作用を
有し、かつ安全性も高いため、抗原虫剤として有用であ
る。
２−ニト゜ロイミダゾール誘導体（Ｉ）を抗原虫剤とし
て使用する場合、その投与量は患者の年令、体重、性別
、投与方法、体調、病状により異なるが、成人一日当た
り経口投与の場合３０■〜１５００■、非経口投与の場
合１０〜５００■程度が適当である。
て使用する場合、その投与量は患者の年令、体重、性別
、投与方法、体調、病状により異なるが、成人一日当た
り経口投与の場合３０■〜１５００■、非経口投与の場
合１０〜５００■程度が適当である。
本発明の抗原虫剤は通常の方法で錠剤、穎粒剤、散剤、
カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐剤等の種々の剤形とす
ることができる。固型製剤を製造するには、化合物（Ｉ
）に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤
、着色剤、矯味矯臭剤、増量剤、被覆剤、糖衣剤などを
加えた後、常法により錠剤、頚粒剤、散剤、カプセル剤
、坐剤等とすることが好ましい。注射剤を調製する場合
は、化合物（Ｉ）を注射用蒸留水等の水性担体にあらか
じめ溶解、分散、乳化等するか、又は注射用の粉末にし
て、用事に溶解等すればよい。注射剤の投与方法として
は、静脈内投与、動脈内投与、門脈内投与、腹腔内投与
、筋肉内投与、皮下投与が挙げられる。
カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐剤等の種々の剤形とす
ることができる。固型製剤を製造するには、化合物（Ｉ
）に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤
、着色剤、矯味矯臭剤、増量剤、被覆剤、糖衣剤などを
加えた後、常法により錠剤、頚粒剤、散剤、カプセル剤
、坐剤等とすることが好ましい。注射剤を調製する場合
は、化合物（Ｉ）を注射用蒸留水等の水性担体にあらか
じめ溶解、分散、乳化等するか、又は注射用の粉末にし
て、用事に溶解等すればよい。注射剤の投与方法として
は、静脈内投与、動脈内投与、門脈内投与、腹腔内投与
、筋肉内投与、皮下投与が挙げられる。
〔実施例］゛
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。
発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１ 抗原虫効果１ （インビトロ）：あらかじめ
トリバノソーマ クルージに感染させた後に３７℃で綴
代培養して維持している＾２０４細胞（横紋筋腫由来）
を２４穴組織培養プレートで培養し、遊離虫体が１０’
程度出ているのを確認した。これを化合物■〜■の５０
μｍｏｊ！、１００μｍｏ１、５００μｒｎｏｌ溶液で
処理後２４時間３７℃で培養ののち、顕微鏡下で観察し
て虫体の生死をスコア化した。スコア化の判定基準は次
のとおりである。結果を表１に示す。尚使用した培地は
大日本製薬のダルベツコモディファイドイーグルメディ
ウムに１０％仔牛血清を加えたものである。
トリバノソーマ クルージに感染させた後に３７℃で綴
代培養して維持している＾２０４細胞（横紋筋腫由来）
を２４穴組織培養プレートで培養し、遊離虫体が１０’
程度出ているのを確認した。これを化合物■〜■の５０
μｍｏｊ！、１００μｍｏ１、５００μｒｎｏｌ溶液で
処理後２４時間３７℃で培養ののち、顕微鏡下で観察し
て虫体の生死をスコア化した。スコア化の判定基準は次
のとおりである。結果を表１に示す。尚使用した培地は
大日本製薬のダルベツコモディファイドイーグルメディ
ウムに１０％仔牛血清を加えたものである。
コントロールは、化合物■〜■を添加しない以外は同様
に行なった。
に行なった。
化合物■：式（Ｉ）において
Ｒ＝−Ｃ｝１．ＯＣＨ．Ｃｌｌ＝Ｃ｝ＩＣ｝Ｉ．ＯＨの
化合物化合物■：式（Ｉ）においてＲ＝−ＣＨ．ＯＣ｝
Ｉ （ＣＨ．０１１）２の化合物 の化合物 判定基準 −１＋＋−：コントロールと同じ ＋：コントロールよりやや少ない ＋：コントロールより少ない ±：わずかに生存している虫体がいる ：生存している虫体がない 表１ 以上の結果より化合物■〜■は優れた抗原虫効果を示す
ことが判明した。
化合物化合物■：式（Ｉ）においてＲ＝−ＣＨ．ＯＣ｝
Ｉ （ＣＨ．０１１）２の化合物 の化合物 判定基準 −１＋＋−：コントロールと同じ ＋：コントロールよりやや少ない ＋：コントロールより少ない ±：わずかに生存している虫体がいる ：生存している虫体がない 表１ 以上の結果より化合物■〜■は優れた抗原虫効果を示す
ことが判明した。
実施例２ 抗原虫効果２ （インビトロ）：トリバノソ
ーマ クルージを日本製薬製ＧＩＴ培地（無血清培地）
にヘミンが１２．４ｍｏｉになるように加えたものを２
７℃で培養した。これに化合物■〜■をそれぞれ５０μ
ｍｏｊ！、１００，Ｈｎｏｊ！、２ ５ ０ μｍｏ！
、５００μｍｏｌ加え１２０時間後に顕微鏡下観察し、
実施例１の判定基準を用い虫体の生死をスコア化した。
ーマ クルージを日本製薬製ＧＩＴ培地（無血清培地）
にヘミンが１２．４ｍｏｉになるように加えたものを２
７℃で培養した。これに化合物■〜■をそれぞれ５０μ
ｍｏｊ！、１００，Ｈｎｏｊ！、２ ５ ０ μｍｏ！
、５００μｍｏｌ加え１２０時間後に顕微鏡下観察し、
実施例１の判定基準を用い虫体の生死をスコア化した。
結果を表２に示す。
なお、コントロールとしては化合物■〜■を加えないも
のを用いた。
のを用いた。
以下余白
実施例３ 抗原虫効果３ （インビボ）：４Ｍ齢の雄
性ＩＣＲマウスにトリバノソーマ クルージ（Ｔｕｌａ
ｈｖｅｎ ｓｔｒａｉｎ） ４ ０万個を腹腔内投与し
た。投与後５日、６日、７目、８日及び９日目に、化合
物■を２００■／ｋｇ加え、コントロール群には化合物
■に代えて生理食塩水を同様に投与した。マウスの生存
日数から化合物■の抗原虫効果を測定した。
性ＩＣＲマウスにトリバノソーマ クルージ（Ｔｕｌａ
ｈｖｅｎ ｓｔｒａｉｎ） ４ ０万個を腹腔内投与し
た。投与後５日、６日、７目、８日及び９日目に、化合
物■を２００■／ｋｇ加え、コントロール群には化合物
■に代えて生理食塩水を同様に投与した。マウスの生存
日数から化合物■の抗原虫効果を測定した。
その結果、コントロール群の３匹の内２匹は１４日、１
匹はＩ５日の生存日数であったのに対し、化合物の投与
群の３匹はいずれも５０日以上生存した。この結果より
化合物■はインビボにおいても優れた抗原虫効果がある
ことが判明した。
匹はＩ５日の生存日数であったのに対し、化合物の投与
群の３匹はいずれも５０日以上生存した。この結果より
化合物■はインビボにおいても優れた抗原虫効果がある
ことが判明した。
実施例４ 抗原虫効果４ （インビボ）：５週齢の雄性
［：３Ｈ／Ｈｅｃｒｊマウスにトリバノソーマ クルー
ジ（Ｔｕｌａｈｖａｎ ｓｔｒａｉｎ） ２ ０万個を
腹腔内投与した。投与後４日、５日、６日、７日、８日
目に化合物のを２００ｍｇ／ｋｇ加え、コントロール群
には化合物■に代えて生理食塩水を同様に投与した。マ
ウスの生存日数から化合物■の抗原虫効果を測定した。
［：３Ｈ／Ｈｅｃｒｊマウスにトリバノソーマ クルー
ジ（Ｔｕｌａｈｖａｎ ｓｔｒａｉｎ） ２ ０万個を
腹腔内投与した。投与後４日、５日、６日、７日、８日
目に化合物のを２００ｍｇ／ｋｇ加え、コントロール群
には化合物■に代えて生理食塩水を同様に投与した。マ
ウスの生存日数から化合物■の抗原虫効果を測定した。
その結果、コントロール群の２匹共生存日数は１２日で
あったのに対し、化合物の投与群の４匹はすべて２０日
以上であった。これより化合物■は優れた抗原虫効果が
あることが判る。
あったのに対し、化合物の投与群の４匹はすべて２０日
以上であった。これより化合物■は優れた抗原虫効果が
あることが判る。
実施例５ 急性毒性：
ＩＣＲマウスを用い、腹腔内投与による急性毒性試験を
行なった。観察は投与後１４日間行なった。
行なった。観察は投与後１４日間行なった。
結果を表３に示す。
表３
〔発明の効果〕
本発明の抗原虫剤は優れた抗原虫作用を示すため、種々
の原虫による急性感染及び慢性感染の予防及び治療剤と
してきわめて有用であり、とりわけトリバノソーマ ク
ルージに対して有効であるため数千万人に達する感染者
の治療においてきわめで有意義である。
の原虫による急性感染及び慢性感染の予防及び治療剤と
してきわめて有用であり、とりわけトリバノソーマ ク
ルージに対して有効であるため数千万人に達する感染者
の治療においてきわめで有意義である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは−ＣＨ＿２ＯＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿２
ＯＨ、−ＣＨ＿２ＯＣＨ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２又は▲数式
、化学式、表等があります▼を示す）で表される２−ニ
トロイミダゾール誘導体を有効成分とする抗原虫剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002756A JP2799368B2 (ja) | 1990-01-10 | 1990-01-10 | 抗原虫剤 |
| US07/703,839 US5310749A (en) | 1990-01-10 | 1991-05-21 | Antiprotozoal composition containing a 2-nitroimidazole derivative and method thereof |
| DE69127435T DE69127435T2 (de) | 1990-01-10 | 1991-05-22 | Antiprotozoenmittel, 2-Nitroimidazol-Derivate enthaltend |
| ES91108259T ES2106744T3 (es) | 1990-01-10 | 1991-05-22 | Composiciones antiprotozoarias que contienen derivados de 2-nitroimidazol. |
| EP91108259A EP0514568B1 (en) | 1990-01-10 | 1991-05-22 | Antiprotozoal compositions containing 2-nitroimidazole derivatives |
| ZA913994A ZA913994B (en) | 1990-01-10 | 1991-05-27 | Antiprotozoal composition and process for preparing the same |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002756A JP2799368B2 (ja) | 1990-01-10 | 1990-01-10 | 抗原虫剤 |
| US07/703,839 US5310749A (en) | 1990-01-10 | 1991-05-21 | Antiprotozoal composition containing a 2-nitroimidazole derivative and method thereof |
| ZA913994A ZA913994B (en) | 1990-01-10 | 1991-05-27 | Antiprotozoal composition and process for preparing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03209323A true JPH03209323A (ja) | 1991-09-12 |
| JP2799368B2 JP2799368B2 (ja) | 1998-09-17 |
Family
ID=27275508
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002756A Expired - Lifetime JP2799368B2 (ja) | 1990-01-10 | 1990-01-10 | 抗原虫剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5310749A (ja) |
| EP (1) | EP0514568B1 (ja) |
| JP (1) | JP2799368B2 (ja) |
| DE (1) | DE69127435T2 (ja) |
| ES (1) | ES2106744T3 (ja) |
| ZA (1) | ZA913994B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5871776A (en) * | 1995-01-31 | 1999-02-16 | Mehta; Atul M. | Controlled-release nifedipine |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE47132B1 (en) * | 1977-08-19 | 1983-12-28 | Roche Products Ltd | Novel nitroimidazoles and pharmaceutical preparations containing these as well as their manufacture |
| ZW24982A1 (en) * | 1981-11-30 | 1983-06-15 | Hoffmann La Roche | 2-nitroimidazoles |
| JPH0819111B2 (ja) * | 1987-10-22 | 1996-02-28 | ポーラ化成工業株式会社 | ２―ニトロイミダゾール誘導体及びこれを有効成分とする放射線増感剤 |
-
1990
- 1990-01-10 JP JP2002756A patent/JP2799368B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-05-21 US US07/703,839 patent/US5310749A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-22 EP EP91108259A patent/EP0514568B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-22 ES ES91108259T patent/ES2106744T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-22 DE DE69127435T patent/DE69127435T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-27 ZA ZA913994A patent/ZA913994B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2106744T3 (es) | 1997-11-16 |
| EP0514568B1 (en) | 1997-08-27 |
| EP0514568A1 (en) | 1992-11-25 |
| US5310749A (en) | 1994-05-10 |
| JP2799368B2 (ja) | 1998-09-17 |
| DE69127435T2 (de) | 1998-01-02 |
| ZA913994B (en) | 1991-12-24 |
| DE69127435D1 (de) | 1997-10-02 |
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