CN1297281C - 治疗白血病的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种新的方法来治疗白血病尤其是急性骨髓性白血病(AML)，包括给予宿主治疗有效量的式(I)的化合物：其中其中B是胞嘧啶或5-氟胞嘧啶；和R选自：H；单磷酸盐；二磷酸盐；三磷酸盐；被C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基取代的羰基；和(a)其中Rc各选自：H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和羟基保护基团；且所述的化合物基本上为(-)对映体形式。

Description

治疗白血病的方法
发明领域
本发明涉及治疗白血病的方法，具体说，是涉及用核苷类似物来有效地治疗急性或慢性骨髓性白血病。
发明背景
白血病是一种骨髓和血液的恶性癌症。它的特点是血细胞的失控生长。白血病通常可分为以下四种类型：急性或慢性骨髓性白血病，包括骨髓的骨髓成分(白细胞、红细胞、巨核细胞)；和急性或慢性淋巴细胞型白血病，包括淋巴细胞谱系的细胞。
急性白血病是一种急速发展的疾病，其导致骨髓和血液中未成熟、无功能细胞(未成熟细胞)的大量积聚。骨髓通常就不能产生充足的正常红细胞和白血细胞和血小板。事实上在所有白血病患者都发生贫血症(红细胞缺少)。缺少正常白细胞将损害身体对抗感染的能力。缺少血小板将导致淤青和易出血。相反，慢性白血病发展得较慢，导致失控的增生，从而成熟(分化的)细胞谱系过度扩张。通常，急性白血病(与慢性白血病不同)可能可以通过清除肿瘤细胞系而治愈。
据估计今年美国将会有28,700例新的白血病例；其中急性白血病和慢性白血病几乎各为一半。大多数都发生于老年人。1998年患白血病的成年人是患白血病的儿童人数的10倍(约26,500比2,200(儿童))。一半以上患白血病的人年龄都大于60岁。成年人最通常患的白血病是急性骨髓性白血病(AML)(每年约有9,400新例)、慢性淋巴细胞型白血病(CLL)(今年约7,300新例)和慢性骨髓性白血病(CML)。而儿童最通常患的白血病是急性淋巴细胞型白血病(ALL)。
治疗白血病的标准方法包括化疗和/或骨髓移植和/或放射治疗。
骨髓移植的两种主要类型是自体移植(用患者自己的骨髓)和异体移植(用相匹配的供体的骨髓)。通常在骨髓移植前使用放疗(用高能射线)来杀死全部白血病细胞)。
用于白血病的化疗通常包括联用两种或多种抗癌药。现在约有40种不同的药物用于治疗白血病。常规的药物联用包括：阿糖胞苷与阿霉素或柔红霉素或米托蒽醌或硫鸟嘌呤联用；巯基嘌呤与氨甲蝶呤联用；米托蒽醌与依托泊甙联用；天门冬酰胺酶与长春花新碱联用；柔红霉素与泼尼松联用；环磷酰胺与长春花新碱联用；阿糖胞苷与泼尼松联用；环磷酰胺与长春花新碱和泼尼松联用；柔红霉素与阿糖胞苷和硫鸟嘌呤联用；和柔红霉素与长春花新碱和泼尼松联用。
治疗白血病的新方法还包括逆转多药物的抗性(包括用降低恶性细胞逃逸化疗试剂破坏作用机制的药物(并导致不应性或复发)和生物治疗(包括用已知为生物应答调节剂(BRM)的物质)。这些物质是通常是人体在天然应答癌症或其他疾病时少量产生的。BRM类型包括：单克隆抗体，其中将毒素附着于能与恶性细胞所携带的互补抗原反应的抗体上；和细胞因子(如干扰素、白细胞介素、集落刺激因子CSF)，它们是天然的化学物，刺激血细胞产生并辅助治疗后血细胞数更迅速地恢复。这些药物的例子包括多抗药性逆转剂PCS 833、单克隆抗体Rituxan和以下细胞因子：促红细胞生成素和红细胞生成素，它们刺激红细胞的生成；G-CSF、GM-CSF、人粒细胞集落刺激因子，和粒巨噬细胞集落刺激因子(它们刺激白细胞的产生)；和促血小板生成素(它刺激血小板的产生)。
已发现许多核苷类似物具有抗癌活性。阿糖胞苷、氟达拉滨、吉西他滨(Gemcitabine)和克拉曲滨(Cladribine)是一些作为最近用于治疗白血病的重要药物的核苷类似物例子。
(-)-β-L-二氧戊环-胞嘧啶(β-L-OddC)也是一种核苷类似物，首先由Belleau等人(EP 337713)描述其作为抗病毒药，且显示出具有强抗肿瘤活性(K.L.Grove等人，Cancer Res.，55(14)，3008-11，1995；K.L.Grove等人，Cancer Res.，56(18)，4187-4191，1996，K.L.Grove等人，NucleosidesNucleotides，16：1229-33，1997；S.A.Kadhim等人，Can.CancerRes.，57(21)，4803-10，1997)。
白血病的治疗非常复杂，而且取决于白血病的类型。在白血病患者中还观察到症状缓解中的巨大临床变化，有些可能在治疗的一个阶段后发生。无论抗性何时发生，那些对治疗有抗性的患者的存活时间非常短。尽管最近治疗方法的结果有所改善，但依旧需要新型药物来治疗所有类型的白血病。
发明概述
本发明提供一种新方法来治疗宿主的白血病，包括给予治疗有效量的式I的化合物：
式中B是胞嘧啶或5-氟胞嘧啶；和R选自：H；单磷酸盐；二磷酸盐；三磷酸盐；被C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基取代的羰基；和
其中Rc各选自：H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和羟基保护基团；和
所述的化合物基本为(-)对映体形式。
在另一实施例中，提供了一种治疗宿主白血病的方法，包括给予宿主治疗有效量的至少一种式I的化合物，和至少另一种治疗剂，该治疗剂选自：化疗药、多抗药性逆转剂、和生物应答调节剂。
在另一实施例中，本发明提供了一种治疗白血病的药物组合物，包括至少一种式I的化合物，和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一实施例中，本发明提供了一种治疗白血病的药物组合物，包括至少一种式I的化合物，和至少另一种治疗药，选自化疗药、多抗药性逆转剂和生物应答调节剂。
本发明的另一实施例是用式I的化合物来制备治疗白血病的药物。
发明详述
本发明提供了一种治疗宿主白血病的新方法，包括给予治疗有效量的式I的化合物：
Figure C0080566900071
式中B是胞嘧啶或5-氟胞嘧啶；和R选自：H；单磷酸盐；二磷酸盐；三磷酸盐；被C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基取代的羰基；和
Figure C0080566900072
其中Rc各选自：H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和羟基保护基团；和
所述的化合物基本为(-)对映体形式。
在本发明的另一实施例中，R是H。
在另一实施例中，B是胞嘧啶。
另外，在另一实施例中，B是5-氟胞嘧啶。
在一实施例中，式I的化合物是(-)-β-L-二氧戊环-胞苷(β-L-oddC)。
在另一实施例中，式I的化合物是(-)-β-二氧戊环-5-氟-胞苷(5-FddC)。
本领域技术人员可以理解式(I)的化合物含有至少两个手性中心，在式(I)中以星号(*)标记。因此式(I)的化合物存在两种不同的光学异构体(即(+)或(-)对映异构体或β-L和β-D)。所有这些对映异构体和它们的混合物(包括消旋混合物)都在本发明的范围之内。可以用本领域已知的方法如手性HPLC、酶促拆分和手性辅助剂的使用得到单旋光异构体或对映异构体。
在本发明的一个实施例中，本发明的式I化合物基本以(-)对映异构体的形式提供。
“基本”指(-)对映异构体比(+)对映异构体多。
在另一实施例中，至少95％本发明的式I化合物无对应的(+)对映异构体。
在另一实施例中，至少97％本发明的式I化合物无对应的(+)对映异构体。
在另一实施例中，至少99％本发明的式I化合物无对应的(+)对映异构体。
还提供了本发明式I化合物的药学上可接受的盐。术语式I化合物的药学上可接受的盐指从药学上可接受的无机或有机酸和碱衍生出的盐。适合的酸的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、反式丁烯二酸、顺式丁烯二酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、丁二酸、甲苯-对-磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。
由适当的的碱衍生的盐包括碱性金属(如钠)、碱土金属(如镁)、铵和NR4+(其中R是C1-4烷基)盐。
如本申请所用，术语“烷基”指未取代的或取代的(被卤素、硝基、CONH2、COOH、O-C1-6烷基、O-C2-6链烯基、O-C2-6炔基、羟基、氨基或COOQ(其中Q是C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基)取代)直链、支链或环状烃类部分(如异丙基、乙基、氟己基或环丙基)。术语烷基也可包括一个或多个氢原子被卤素(较佳地该卤素是氟)取代的烷基(如CF3-或CF3CH2-)。
术语“链烯基”和“炔基”指含有至少一个不饱和基团的烷基(如烯丙基)。
术语“羟基保护基团”是有机化学领域所熟知的。这些保护基团可参见T.Greene，“有机合成的保护基团”(John Wiley & Sons，1981)。羟基保护基团的例子包括(但不限制于)乙酰基-2-硫乙酯、新戊基氧甲酯和异丙基氧羰基氧甲酯。
术语“芳基”指不饱和的碳环部分，任选地被OH、SH、氨基、卤素或C1-6烷基单取代或双取代，且任选地被至少一个杂原子(如N、O或S)取代。
在一实施例中，本发明提供了治疗骨髓性白血病的方法。
在另一实施例中，本发明提供了治疗急性骨髓性白血病的新方法。
在另一实施例中，本发明提供了治疗慢性骨髓性白血病的新方法。
在另一实施例中，本发明提供了治疗多抗药性白血病的新方法。
术语“白血病”指急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞型白血病(ALL)、慢性淋巴细胞型白血病(CLL)、毛细胞白血病(HCL)和所有这些白血病的亚型，可由本领域技术人员用已知的形态学、组织化学和免疫学方法鉴定。
术语“骨髓性白血病”代表急性和慢性骨髓性白血病(AML、CML)，其涉及骨髓的骨髓成分(如白细胞、红细胞和巨核细胞)，还包括由本领域技术人员用熟知的形态学、组织化学和免疫学方法定义的所有亚型。
术语“多抗药性白血病”指对用化疗药治疗无响应的白血病。
术语“宿主”指哺乳动物，包括人。
在一实施例中，宿主是人。
在一实施例中，患者先前已接受过阿糖胞苷(Ara-C)治疗。用本文上述的任一方法治疗该患者。
在一实施例中，先前已治疗过的患者耐受阿糖胞苷(Ara-C)。用本文上述任一方法治疗该患者。
在另一实施例中，患者耐受Ara-C。
在一实施例中，可以看出治疗中所用的本发明的式I化合物的量可依据所选的化合物和给药途径、待治疗的病症特性、患者的年龄和病况而变化，最终由临床医生或兽医确定。通常，合适的剂量范围为每天每千克体重0.01-750mg，较佳地范围为每天每千克体重0.5-60mg，更佳的范围是每天每千克体重1-20mg。
在一实施例中，理想的剂量方便的存在形式为单剂量或以适当间隔给予的分开剂量，如每天2、3、4或更多次。
在另一实施例中，化合物方便地以单剂量的形式给予，如每单位剂量形式含有10-1500mg，较方便地为20-1000mg，更方便地为50-700mg活性成分。
在本发明的另一实施例中，给予活性成分以实现活性化合物血浆浓度峰值约为1到75μM，较佳地约为2-50μM，更佳地约为3-30μM。这可以通过如静脉内注射0.1-5％活性成分的溶液(任选地以盐溶液配制)或口服含有约1-500mg活性成分的丸剂来实现。可用连续灌注将所需的血液水平维持在提供约0.01-5.0mg/kg/小时，或通过间歇灌注含有约0.4-15mg/kg活性成分的输液。
如果治疗中需要，本发明的式I化合物还可以粗制活性制剂给予，较佳地在本发明的一实施例中，活性成分以药物制剂存在。本发明的实施例还提供了药物组合物，其含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐，与一种或多种其药学上可接受的载体，和任选地其他治疗性和/或预防性成分。载体必须是“可接受的”即与制剂中的其他成分相容，且对接受者无毒。
在本发明的一个实施例中，药物制剂包括(但不限制于)那些适用于口服、直肠吸收、鼻用、局部(包括颊和舌下)、透皮、阴道或肠胃外(包括肌内、皮下和静脉内)给药，或以适用于吸入或吹入给药的形式。适当的时候试剂可以方便地不连续的剂量单位存在，且可用制药领域熟知的任何方法制备。该实施例中的所有方法包括将活性化合物与液态载体或极细的固态载体或两者结合，然后如果需要将产物制成所需的制剂形状。
另一实施例中，适用于口服的药物制剂方便地以分散的单位存在，如各含有预定量的活性成分的胶囊、扁胶囊或片剂，或粉末或颗粒。在另一实施例中，制剂以溶液、悬浮液或乳剂存在。在另一实施例中，活性成分以丸剂、膏剂或胶体存在。用于口服的片剂和胶囊可含有常规的赋形剂如结合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或润湿剂。可按本领域熟知的方法将这些片剂包衣。口服的液态制剂可以如水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆或酏剂的形式，或者可以制备成在使用前与水或其他适当载体混合的干产品。这些液态制剂可含有常规的添加剂如悬浮剂、乳化剂、非水的载体(可包括食用油)或防腐剂。
本发明实施例中的式I的化合物可制备成用于肠胃外给药的(如通过注射，如快速注射或连续灌注)，也可制备成单位剂量形式，装在安瓿、预填充注射器、小容量灌注或多剂量容器(含有添加的防腐剂)中。这些组合物可以在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳剂，且可含有制剂调节剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性成分可以用无菌固体的无菌分离或溶液冷冻干燥得到的粉末形式，从而在使用前与适当的载体(如无菌无热原的水)混合。
在本发明一实施例中，将用于表皮局部给药的式I化合物制成软膏、乳膏或洗液或透皮贴片。这种透皮贴片可含有渗透增强剂如里哪醇、香芹酚、百里酚、枸橼酸、薄荷醇和t-茴香脑。软膏和乳膏可如与水性或油性基料与添加的适合的增稠剂和/或胶凝剂一起制备。洗液可与水性或油性基料一起制备，且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂、或色素。
适用于在嘴中局部给药的组合物包括在可口基质(通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶)中的锭剂、软锭剂(在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶中含有活性成分)、和漱口水(在适当液态载体中含有活性成分)。
适用于直肠给药的药物制剂，载体是固体。在另一实施例中，它们以单位剂量的栓剂存在。合适的载体包括可可豆油和其他本领域常用的材料，且通过将活性化合物与软化的或融化的载体混合，然后冷却和在模具中压形可方便地制备栓剂。
在一实施例中，适用于阴道给药的制剂为阴道环、填塞物、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂，它们除活性成分外还含有本领域已知的那些载体。
在本发明的一实施例中，鼻内给药的化合物是以液态喷雾剂或分散的粉末或滴液形式使用的。滴液可与水性或非水性基质(也含有多种分散剂、助溶剂或悬浮剂)一起制备。通常以气溶胶包装方便地送递液态喷雾剂。
对吸入化合物给药而言，在本发明的一实施例中，是用吹入器、喷雾器或气溶胶包装或其他常规用于送递气溶胶喷雾的装置送递的。在另一实施例中，气溶胶包装包括合适的推进剂，如二氟二氯甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体。在另一实施例中，通过提供送递定量的阀门确定压缩的气溶胶中的剂量单位。
另外，在另一实施例中，对吸入或吹入给药而言，本发明的式I的化合物可以干粉末的组合物形式，如化合物与合适的粉末基质(如乳糖或淀粉)的混合粉末。在另一实施例中，粉末状组合物以单位剂量形式存在，装在胶囊或弹射剂(cartridge)或如明胶或起泡包中(通过吸入器或吹入器的辅助可给予粉末)。
在一实施例中，上述制剂可适用于缓释活性成分。
在另一实施例中，提供了一种治疗宿主白血病的方法，所述的方法包括给予宿主治疗有效量的至少一种式I的化合物和至少一种其他治疗剂，选自：化疗药、多抗药性逆转剂、和生物应答调节剂。
在另一实施例中，化疗药选自：天门冬酰胺酶、博来霉素、白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、克拉曲滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、柔红霉素、阿霉素、依托泊甙、磷酸氟达拉滨、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、洛莫司汀、氮芥、美法仑、巯嘌呤、氨甲蝶呤、丝裂霉素、米托蒽醌、喷司他丁、甲基苄肼、6-硫鸟嘌呤、盐酸托泊替堪、长春花碱、长春花新碱、地塞米松、维A酸和泼尼松。
在另一实施例中，化疗药选自：阿糖胞苷、依托泊甙、米托蒽醌、环磷酰胺、维A酸、柔红霉素、阿霉素和伊达比星。
在另一实施例中，化疗药是阿霉素。
在一实施例中，多抗药性逆转剂是PSC 833。
在另一实施例中，生物应答调节剂选自：单克隆抗体和细胞因子。
在另一实施例中，细胞因子选自：干扰素、白细胞介素、集落刺激因子。
在另一实施例中，生物应答调节剂选自：Rituxan、CMA-676、干扰素-α重组体、白细胞介素-2、白细胞介素-3、促红细胞生成素(Erythropoetin)、红细胞生成素(Epoetin)、G-CSF、GM-CSF、人粒细胞集落刺激因子、粒巨噬细胞集落刺激因子和血小板生成素。
在本发明的一实施例中，上述联合通常用于含有上述与药学上可接受的载体联合的药物组合物中。
在另一实施例中，可顺序或同时以分开的或联合的药物制剂给予这种联合中的单个成分。
在本发明的另一实施例中，当式I的化合物或其药学上可接受的盐用于与第二种治疗剂联合使用时，各化合物的剂量可以与单独使用该化合物时的剂量是相同的或不同的。本领域技术人员易确定适合的剂量。
可如下制备本发明的式I的化合物。
提供以下实施例来说明本发明的各种实施例，且对本发明无限制作用。
实施例1制备β-L-oddC
流程1
化合物#1                      化合物#2                    化合物#3                        β-L-OddC
化合物#1：2S-苄氧基甲基-4R-碘-1，3-二氧戊环和2S-苄氧基甲基-4S-碘-1，3-二氧戊环
将1∶2比例混合的2S-苄氧基甲基-4S-乙酰氧基-1，3-二氧戊环和2S-苄氧基甲基-4R-乙酰氧基-1，3-二氧戊环的混合物(6g；23.8mmol)通过共沸蒸馏在甲苯中真空干燥。除去甲苯后，将残留的油溶解于干的二氯甲烷(60ml)中，-78℃剧烈搅拌下加入碘代三甲基硅烷(3.55ml；1.05当量)。添加完毕后移去干冰/丙酮浴，让混合物升温至室温(15分钟)。1H NMR显示形成了2S-苄氧基甲基-4R-碘-1，3-二氧戊环和2S-苄氧基甲基-4S-碘-1，3-二氧戊环。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.65-4.25(2H，m)；4.50-4.75(4H，m)5.40-5.55(1H，重叠三重峰)；6.60-6.85(1H，dd)；7.20-7.32(5H，m).
化合物#2：β-L-5’-苄基-2’-脱氧-3’-氧杂-N-4-乙酰基-胞苷
将在二氯甲烷中的上述制备的碘代中间体(化合物#1)冷却至-78℃。通过在1，1，1，3，3，3-六甲基二硅烷胺(HMDS)和硫酸铵中回流再蒸发掉HMDS后形成的全硅烷化的N-乙酰基胞嘧啶(1.1当量)溶解于30ml二氯甲烷中，加入碘化中间体。将此反应混合物维持在-78℃1.5小时，然后倾倒入重碳酸钠水溶液，用二氯甲烷提取(2×25ml)。
硫酸钠干燥有机相，过滤除去固体，真空蒸发掉溶剂，得到8.1g粗制混合物。由1H NMR试验可知以5∶1的比例分别形成了β-L-5’-苄基-2’-脱氧-3’-氧杂-胞苷和其α-L异构体。在硅胶上通过层析分开此粗制混合物(在EtOAc中的5％MeOH)，得到纯β-L(顺式)异构体(4.48g)。另外，从乙醇重结晶混合物得到4.92g纯β异构体和3.18gβ和α异构体(1∶1比例)的混合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.20(3H，S，Ac)；3.87(2H，m，H-5′)，4.25(2H，m，H-2′)；4.65(2H，dd，OCH2Ph)；5.18(1H，t，H-4′)；6.23(1H，m，H-1′)；7.12(1H，d，H-5)；7.30-7.50(5H，m，Ph)；8.45(2H，m，NH+H-6).
化合物#3：β-L-5’-苄氧基-2’-脱氧-3’-氧杂胞苷
将受保护的β-L异构体(4.4g)(化合物#2)悬浮于甲醇氨(250ml)中，室温在密闭的容器中搅拌18小时。然后真空除去溶剂得到纯形式的脱乙酰化的核苷。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.85(2H，m，H-5′)；4.20(2H，m，H-2′)；4.65(2H，dd，OCH2Ph)；5.18(1H，t，H-4′)；5.43(1H，d，H-5)；5.50-5.90(2H，br.S，NH2)；6.28(1H，m，H-1′)；7.35-7.45(5H，m，Ph)；7.95(1H，d，H-6).
化合物#4：β-L-OddC
将β-L-5’-苄基-2’-脱氧-3’-氧杂胞苷(化合物#3)溶解于EtOH(200ml)中，然后加入环己烯(6ml)和氧化钯(0.8g)。回流此反应混合物7小时，然后将其冷却，过滤除去固体。真空蒸馏除去滤液中的溶剂。在硅胶上快速层析纯化此粗制产物(在EtOAc中的5％MeOH)，得到白色固体(β-L-Oddc)(2.33g，86％总收率)
αD 22＝-46.7°(C＝0.285；MeOH)m.p.＝192-194℃).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.63(2H，dd，H-5′)；4.06(2H，m，H-2′)；4.92(1H，t，H-4′)；5.14(1H，t，OH)；5.70(1H，d，H-5)；6.16(2H，dd，H-1′)；7.11-7.20(2H，brS，NH2)；7.80(1H，d，H-6)13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ59.5(C-2′)；70.72(C-5′)；81.34(C-4′)；93.49(C-1′)；104.49(C-5)；140.35(C-4)；156.12(C-6)；165.43(C-2).
实施例2用晚期白血病患者评估β-L-oddC
本试验包括治疗先前已用阿糖胞苷(Ara-C)治疗过的晚期白血病患者。先前用Ara-C治疗不能阻止疾病的发展。12名患者第一个疗程中每天剂量为0.72mg/m2(4名患者)、1.08mg/m2(5名患者)、1.62mg/m2(3名患者)，每天灌注30分钟持续5天。在第二疗程中，5名患者每天以剂量1.08mg/m2(3名患者)、1.62mg/m2(2名患者)如上所述接受治疗连续5天。在第三疗程的5天治疗中一名患者以每天2.43mg/m2剂量水平治疗。4名患者(2名为1.08mg/m2和2名为1.62mg/m2水平)显示出周围血液和骨髓胚细胞暂时减少。这四名患者中三名患有急性骨髓性白血病，一名患有慢性骨髓性白血病。
实施例3在人白血病(HL60)异体移植模型中进行β-L-OddC/阿霉素联合研究
用本试验来评估与最近已知的抗癌药阿霉素联合使用的β-L-OddC的协同或添加的治疗效果。所用的模型为存活模型，由雌性SCID小鼠组成，这些小鼠在腹部(i.p.)接种了15×106个对数生长期的HL60细胞。这对应为试验的第0天。在肿瘤细胞接种后第10天开始给予抗癌药。
每组10只动物，各单用β-L-OddC、单用阿霉素和联用β-L-OddC和阿霉素。各组每天由静脉内接受单药物或联用，持续5天。
用组2-6的存活时间中值(其相应于第5只小鼠死亡的天数)减去对照组1的存活时间中值，再乘以100，计算存活时间的增加。
由下表1可以看出最好的治疗相应于以2mg/kg剂量联用β-L-OddC和阿霉素。与单用β-L-OddC和单用阿霉素相比，这种联合治疗显著延长了小鼠的存活时间。
表1在人白血病(HL60)中联合研究β-L-OddC/阿霉素
  组号   组合   存活时间的增加
  123456   盐水i.p.β-L-Oddc 1mg/kg阿霉素0.2mg/kgβ-L-Oddc 1mg/kg+阿霉素0.2mg/kg阿霉素2mg/kgβ-L-Oddc 1mg/kg+阿霉素2mg/kg 55％25％55％50％100％

Claims (27)

1.(-)-β-L-二氧戊环-胞嘧啶或其药学上可接受的盐用于制造治疗曾接受过Ara-C治疗的慢性骨髓性白血病或急性骨髓性白血病的药物的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述(-)-β-L-二氧戊环-胞嘧啶或其药学上可接受的盐至少为95％无(+)形式。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述(-)-β-L-二氧戊环-胞嘧啶或其药学上可接受的盐至少为97％无(+)形式。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述(-)-β-L-二氧戊环-胞嘧啶或其药学上可接受的盐至少为99％无(+)形式。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的白血病是慢性骨髓性白血病。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的白血病是急性骨髓性白血病。
7.(-)-β-L-二氧戊环-胞嘧啶或其药学上可接受的盐用以制造治疗白血病的的药物的用途，所述的药物还包含阿霉素。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述的白血病是慢性骨髓性白血病。
9.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述的白血病是急性骨髓性白血病。
10.一种用于治疗白血病的药物组合物，其特征在于，包含有效量的(-)-β-L-二氧戊环-胞嘧啶或其药学上可接受的盐和有效量的阿霉素，阿霉素与(-)-β-L-二氧戊环-胞嘧啶或其药学上可接受的盐的含量比为2。
11.如权利要求10所述的组合物，其特征在于，所述的组合物还含有药学上可接受的载体。
12.如权利要求11所述的组合物，其特征在于，所述(-)-β-L-二氧戊环-胞嘧啶或其药学上可接受的盐至少95％无对应的(+)对映异构体。
13.如权利要求11所述的组合物，其特征在于，所述(-)-β-L-二氧戊环-胞嘧啶或其药学上可接受的盐至少97％无对应的(+)对映异构体。
14.如权利要求11所述的组合物，其特征在于，所述(-)-β-L-二氧戊环-胞嘧啶或其药学上可接受的盐至少99％无对应的(+)对映异构体。
15.如权利要求11所述的组合物，其特征在于，所述的组合物为单剂量形式，且每单位剂量形式含有10-1500mg所述(-)-β-L-二氧戊环-胞嘧啶或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求11所述的组合物，其特征在于，所述的组合物为单剂量形式，且每单位剂量形式含有20-1000mg所述(-)-β-L-二氧戊环-胞嘧啶或其药学上可接受的盐。
17.如权利要求11所述的组合物，其特征在于，所述的组合物为单剂量形式，且每单位剂量形式含有50-700mg所述(-)-β-L-二氧戊环-胞嘧啶或其药学上可接受的盐。
18.如权利要求1所述的用途，所述药物为单剂量形式，且每单位剂量形式含有10-1500mg所述(-)-β-L-二氧戊环-胞嘧啶或其药学上可接受的盐。
19.如权利要求1所述的用途，所述药物为单剂量形式，且每单位剂量形式含有20-1000mg所述(-)-β-L-二氧戊环-胞嘧啶或其药学上可接受的盐。
20.如权利要求1所述的用途，所述药物为单剂量形式，且每单位剂量形式含有50-700mg所述(-)-β-L-二氧戊环-胞嘧啶或其药学上可接受的盐。
21.(-)-β-L-二氧戊环-胞嘧啶或其药学上可接受的盐用于制造治疗多抗药性慢性骨髓性白血病或急性骨髓性白血病的药物的用途。
22.如权利要求21所述的用途，其特征在于，所述(-)-β-L-二氧戊环-胞嘧啶或其药学上可接受的盐至少为95％无(+)形式。
23.如权利要求21所述的用途，其特征在于，所述(-)-β-L-二氧戊环-胞嘧啶或其药学上可接受的盐至少为97％无(+)形式。
24.如权利要求21所述的用途，其特征在于，所述(-)-β-L-二氧戊环-胞嘧啶或其药学上可接受的盐至少为99％无(+)形式。
25.如权利要求21所述的用途，所述药物为单剂量形式，且每单位剂量形式含有10-1500mg所述(-)-β-L-二氧戊环-胞嘧啶或其药学上可接受的盐。
26.如权利要求21所述的用途，所述药物为单剂量形式，且每单位剂量形式含有20-1000mg所述(-)-β-L-二氧戊环-胞嘧啶或其药学上可接受的盐。
27.如权利要求21所述的用途，所述药物为单剂量形式，且每单位剂量形式含有50-700mg所述(-)-β-L-二氧戊环-胞嘧啶或其药学上可接受的盐。
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7960540B2 (en) 1999-04-08 2011-06-14 Advanced Cancer Therapeutics, Llc Antiproliferative activity of G-rich oligonucleotides and method of using same to bind to nucleolin
EP1181304B1 (en) 1999-04-08 2007-10-10 Antisoma Research Limited Antiproliferative activity of g-righ oligonucleotides and method of using same to bind to nucleolin
US8114850B2 (en) 1999-04-08 2012-02-14 Advanced Cancer Therapeutics, Llc Antiproliferative activity of G-rich oligonucleotides and method of using same to bind to nucleolin
US20110178161A1 (en) * 1999-04-08 2011-07-21 Antisoma Research Limited Antiproliferative activity of G-rich oligonucleotides and method of using same to bind to nucleolin
US6583149B1 (en) 1999-09-24 2003-06-24 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment or prevention of viral infection using nucleoside analogues
AU1262001A (en) 1999-11-04 2001-05-14 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
MXPA03003278A (es) * 2000-10-13 2005-07-01 Shire Biochem Inc Analogos de dioxolano para suministro intercelular mejorado.
MXPA03008623A (es) * 2001-03-23 2004-05-21 Shire Biochem Inc Combinacion farmaceutica para el tratamiento del cancer.
EP1372658A2 (en) * 2001-03-30 2004-01-02 Shire Biochem Inc. Methods of treating cancer using cyplastin combined with a dioxolane nucleoside such as troxacitabine
US7158517B2 (en) 2001-05-21 2007-01-02 Intel Corporation Method and apparatus for frame-based protocol processing
EP1441733A1 (en) * 2001-11-02 2004-08-04 Shire Biochem Inc. Pharmaceutical compositions for the treatment of leukemia comprising dioxolane nucleosides analogs
AU2003291882A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-30 Shire Biochem Inc. Pharmaceutical combinations and methods for the treatment of leukemia
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US20040248915A1 (en) * 2003-04-25 2004-12-09 Jacques Jolivet Method for administration of troxacitabine
WO2005048925A2 (en) 2003-11-14 2005-06-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for treating a neoplastic disease in a subject using inorganic selenium-containing compounds
KR100708016B1 (ko) * 2004-01-20 2007-04-16 한국쓰리엠 주식회사 스탠드의 전후좌우 회전장치
CN101014353A (zh) * 2004-03-26 2007-08-08 维奥恩药品公司 包含CloretazineTM的治疗组合物
SG175599A1 (en) * 2006-01-31 2011-11-28 Array Biopharma Inc Kinase inhibitors and methods of use thereof
EP2029581A1 (en) 2006-03-29 2009-03-04 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
WO2008039758A2 (en) * 2006-09-25 2008-04-03 Cambridge Research & Instrumentation, Inc. Sample imaging and classification
EP3011961B1 (en) * 2006-12-21 2020-11-11 Biokine Therapeutics LTD. 4f-benzoyl-tn14003 for the mobilisation of hematopoietic progenitor cells in view of transplantation
US20110129550A1 (en) * 2007-02-16 2011-06-02 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
CN105748465A (zh) * 2007-07-25 2016-07-13 卫材R&D管理株式会社 用于治疗癌症的多激酶抑制剂
CA2709224C (en) * 2007-10-09 2015-06-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Thrombopoietin receptor agonist (tpora) kills acute human myeloid leukemia cells
JP5715622B2 (ja) 2009-06-14 2015-05-07 バイオカイン セラピューティックス リミテッド 血小板レベルを増大させるためのペプチド療法
EP2841084B1 (en) 2012-04-24 2018-05-30 Biokine Therapeutics Ltd. Cxcr4 antagonist peptide for use in the treatment of large cell lung cancer
US10786547B2 (en) 2015-07-16 2020-09-29 Biokine Therapeutics Ltd. Compositions, articles of manufacture and methods for treating cancer
KR102033920B1 (ko) 2016-02-23 2019-10-18 바이오라인알엑스 리미티드 급성 골수성 백혈병을 치료하는 방법
WO2019245444A1 (en) 2018-06-21 2019-12-26 Medivir Ab Base-modified cytidine nucleotides for leukemia therapy
JP7337539B2 (ja) * 2018-06-21 2023-09-04 メディヴィル・アクチエボラーグ 白血病療法のための塩基修飾シチジンヌクレオチド

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5041449A (en) * 1988-04-11 1991-08-20 Iaf Biochem International, Inc. 4-(nucleoside base)-substituted-1,3-dioxolanes useful for treatment of retroviral infections
CN1160351A (zh) * 1994-09-06 1997-09-24 佐治亚州大学研究基金会 用于治疗癌症的化合物及治疗癌症的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ228645A (en) 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6350753B1 (en) * 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
US6175008B1 (en) * 1988-04-11 2001-01-16 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5270315A (en) 1988-04-11 1993-12-14 Biochem Pharma Inc. 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes
DK0402279T3 (da) 1989-06-05 1990-12-12 Eastman Chem Co Slagfaste polymerblandinger
US5817667A (en) 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
US5643935A (en) * 1995-06-07 1997-07-01 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of combatting infectious diseases using dicationic bis-benzimidazoles
KR102127978B1 (ko) * 2014-01-10 2020-06-29 삼성전자주식회사 구조도 생성 방법 및 장치

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5041449A (en) * 1988-04-11 1991-08-20 Iaf Biochem International, Inc. 4-(nucleoside base)-substituted-1,3-dioxolanes useful for treatment of retroviral infections
CN1160351A (zh) * 1994-09-06 1997-09-24 佐治亚州大学研究基金会 用于治疗癌症的化合物及治疗癌症的方法

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Publication number Publication date
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