CN101014353A - 包含CloretazineTM的治疗组合物 - Google Patents

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CN101014353A CNA2005800092623A CN200580009262A CN101014353A CN 101014353 A CN101014353 A CN 101014353A CN A2005800092623 A CNA2005800092623 A CN A2005800092623A CN 200580009262 A CN200580009262 A CN 200580009262A CN 101014353 A CN101014353 A CN 101014353A
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敬祥林
M·斯诺
M·贝尔库特
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Abstract

本发明提供了一种治疗患者肿瘤的方法，其包含给患者施用有效量的：(1)VNP40101M，或其等价物；和(2)核苷，或核苷类似物。本发明还提供了一种抑制肿瘤细胞生长的方法，包括将肿瘤细胞接触有效量的：(1)VNP40101M，或其等价物；和(2)核苷，或核苷类似物。本发明涉及癌症的治疗，包含给患者施用其所需的有效量的与核苷组合的VNP40101M。

Description

包含CloretazineTM的治疗组合物
本申请受益于2004年3月26日申请的美国系列申请号：60/556,565，将前述申请在此全部作为参考并入本申请。
贯穿本申请，参考了各种出版物。这些出版物的全部公开内容在此作为参考并入本申请以更全面地描述本申请所属领域的技术状态。
技术领域
本发明涉及包含CloretazineTM的治疗组合物。本发明还涉及CloretazineTM和核苷的协同作用。
背景技术
烷化剂是目前用于治疗各种恶性肿瘤的最有效的药物之一，并且被广泛用于临床(Katzung， 基础及临床药理学，第七版，1998，Appleton&Lange，Stamford，881)，高细胞毒性是由于其具有导致DNA链间交联因而抑制复制的能力(Rajski a和Williams， 化学评论，1998，98：2723)。在烷化剂中，CNU(氯乙基亚硝基脲)族已经被广泛地应用于临床治疗脑肿瘤、结肠癌和淋巴瘤(DeVita等，癌症研究，1965，25：1876；和Nissen等， 癌症，1979，43：31)，然而，由于迟发的和累积的骨髓机能降低和肝毒性限制了它们的临床应用(Panasci等， 癌症研究，1977，37：2615；和，Gibson与Hickman，生化药学，1982，31：2795)。
由CNUs产生的许多具有生成氯乙基化和甲氨酰化类但不能生成羟乙基化和乙烯化类的1，2-二(磺酰基)肼的药物前体(SHPs)最近被开发了出来(Sartorelli等，参见美国专利号：6,040,338；美国专利号：5,637,619；美国专利号：5,256,820；美国专利号：5,214,068；美国专利号：5,101,072；美国专利号：4,849,563；和美国专利号：4,684,747)。抗肿瘤活性也已经提出是由DNA的氯乙基化和后交联产生(Kohn， 癌症研究的最近成果，Eds.Carter等，1981，Springer，Berlin，vol.76：141；和Shealy等， 药物化学期刊，1984，27：664)。甲氨酰化类(也就是异氰酸酯)能够与蛋白质上的巯基和胺官能团反应并抑制DNA聚合酶(Baril等，癌症研究，1975，35：1)、DNA链断裂的修复(Kann等，癌症研究，1974，34：398)和RNA合成及其加工(Kann等， 癌症研 究，1974，34：1982)。无论如何，DNA的羟乙基化是致癌的和/或诱变的事件(Swenson等，J Natl Cancer Inst.，1979，63：1469)。
1，2-二(甲磺酰基)-1-(2-氯乙基)-2-(甲氨基羰基)肼(VNP40101M，CloretazineTM)，SHP族中的最新的前导化合物，对宿主具有低毒性，而且与氯乙基亚硝基脲(CNU)衍生物和其它SHP类似物相比，对L1210鼠白血病、L1210/BCNU、L1210/CTX、L1210/MEL(1，3-二(2-氯乙基)-1-亚硝基脲，环磷酰胺和苯丙氨酸抗性亚系)、P388白血病、M109肺癌、B16黑素瘤、C26结肠癌和U251神经胶质瘤具有更好的抗肿瘤活性(Shyam等， 药物化学期刊，1999，42：941)。另外，VNP40101M在越过脑血管屏障(BBB)和根除颅内植入的白血细胞(＞6.54对数细胞杀死量)、对抗BCNU效力是有效果的(Finch等， 癌症生化生物物理学，2001，61：3033)。
Figure A20058000926200051
VNP40101M的抗肿瘤活性可能归因于90CE和甲基异氰酸酯的释放。90CE进一步分裂产生甲基2-氯乙基重氮砜(1)，参考美国专利号6,855,695中的图1，相对特异性的O6-鸟嘌呤氯乙基因子(chloroethylator)，鸟嘌呤N7位少量的烷基化产生(Penketh等， 药物 化学期刊，1994，37：2912；和Penketh等，生化药学，2000，59：283)。由VNP40101M释放的甲基异氰酸酯具有抑制各种DNA修复酶的能力，这些酶包括使DNA中O6-烷基鸟嘌呤单烷基类稳定的O6-烷基鸟嘌呤-DNA烷基转移酶(Baril等， 癌症研究，1975，35：1)。
在鼠肿瘤模型中的活性
VNP40101M已经显示了对模型鼠中的白血病和固体同源及人异种移植肿瘤的广泛的抗肿瘤活性(Shyam等， 药物化学期刊，28：525-7，1985；Shyam等，药物化学期刊，29：1323-5，1986；Shyam等， 药物化学期 刊，30：2157-61，1987；Shyam等， 药物化学期刊，36：3496-502，1993；Shyam等， 药物化学期刊，39：796-801，1996)。资料简要概括如下：
1.抗腹膜内(IP)植入的L1210白血病(106肿瘤细胞)，该白血病对1，3-二(2-氯乙基)-1-亚硝基脲(BCNU)、环磷酰胺、或苯丙氨酸具有抗性，肿瘤接种(20-60mg/kg，或60-180mg/m2)后24小时单次剂量腹膜内施药VNP40101M对小鼠具有100％治愈(生存期≥60天)。能够在敏感和抗性的具有L1210的小鼠上产生长期存活的VNP40101M剂量当施药于非肿瘤的小鼠中时仅仅是适当的骨髓抑制。一些动物施用更高的单次剂量(80-100mg/kg)治疗多于50天后产生消瘦状态体征和死亡。当连续6天每天腹膜内施用6mg/kg/d剂量的VNP40101M(总剂量为36mg/kg)治疗的小鼠相对于标准小鼠增加了333％的生存期限，而施用剂量为12-18mg/kg/d(总剂量为72-108mg/kg)对动物的治愈为100％。用d×6日程表并没有发现延迟的毒性死亡，但是总剂量高于108mg/kg的情况并没有试验。
2.抗裸鼠内的约300mg的人U251神经胶质瘤的皮下肿瘤，以10mg/kg q2d×11或20mg/kg q4d×6腹膜内施药VNP40101M导致肿瘤完全的消退。
3.抗皮下种植的约150mg的鼠M109肺癌，以10mg/kg q2d×10或20mg/kg q4d×5腹膜内施药VNP40101M延迟了肿瘤生长，用后一个日程表经14天延迟时间使肿瘤达到1g。
4.通过腹膜内每周给药VNP40101M来抗同源B16F10黑素瘤、人HTB177肺(H460)和WiDr结肠癌细胞系产生显著的肿瘤生长延迟，10-60mg/kg的剂量是有效的，但是高剂量产生更强的生长抑制。
5.通过腹膜内给药抗颅内植入的L1210白血病发现了VNP40101M的皮下抗肿瘤活性，证明其通过血脑屏障的良好穿透能力。
毒性研究
在正常的CD2F1小鼠内检验了VNP40101M剂量和白血细胞量(WBC)之间的关系。用单次腹膜内施药剂量40mg/kg(120mg/m2)发现了最适当的白血球减少症(基准的50％)。完全恢复的情况下，60-80mg/kg剂量的VNP40101M施药4天和21天分别减少WBC的量到基准的约25％和15％。如在1.2.A部分所述，80-100mg/kg的高单次剂量腹膜内施药给具有肿瘤的小鼠，在治疗存活50天后产生消瘦体征和死亡。
在大鼠体内进行的毒性研究。根据d×5剂量日程表静脉注射(IV)给药3mg/kg(18mg/m2)，在15天的时候没有产生临床体征和征状，但是在29天的时候2/10的大鼠具有肺部发现，包括少量的胸腔液体和肺衰竭至塌陷。在3mg/kg(d×5)剂量水平的显微发现主要限于肺部，包括肺泡水肿、充血、肺泡组织细胞增多病，和血管血栓。10mg/kg(60mg/m2)d×5的高剂量在15天时产生很少显著的肉眼体检发现，但是29天的时候在大约50％的动物胸腔发现液体和在30、31天分别有6只动物死亡。肺部组织病理学的发现与3mg/kg剂量水平相似。在与10mg/kg d×5一样高的剂量下，没有发现脊髓压迫。血清化学的影响仅限于总蛋白和清蛋白的减少，在10mg/kg剂量组的第29天发现该影响。
在狗体内进行的毒性研究，以1、3、10和30mg/kg的单次剂量静脉注射施药。1和3mg/kg具有很好的耐受性并且在至少21天才发现产生了微小的临床体征。10和30mg/kg(分别为200和600mg/m2)的高剂量产生了显著的临床体征，还有实验室异常，其包括碱性磷酸酶增加、白蛋白降低、胆红素增加、肌酸磷酸激酶增加、和白血细胞、红血细胞量降低。还确定了d×5静脉注射0.3、1和3mg/kg的剂量的毒性。3mg/kg d×5的剂量产生了显著的临床体征，包括活动减少、大便失禁、厌食和轻微的脱水，8天的时候有动物开始死亡。经过8天还表现了显著的白细胞减少和碱性磷酸酯酶轻微升高。1mg/kg(20mg/m2)d×5的剂量在8天的时候产生微小的临床体征和征状，和仅有的轻微的白细胞减少而且经过15天恢复到基准值。
VNP40101M的I阶段研究
在具有晚期固体肿瘤或血液学恶性肿瘤的患者中实施了VNP40101M的两次I期试验研究。在第一次I期试验中，26个具有晚期固体肿瘤的患者接受了15-30分钟以上的静脉注射，剂量水平为每4-6周3-305mg/m2。最大耐受剂量(MTD)为305mg/m2。在以最大耐受剂量治疗的7名患者中，6名患者血小板减少到3级。血小板最低点发生在25-33天。以最大耐受剂量治疗患者中的5名出现血小板减少大于等于2级，但是仅有1名患者为3级。血液学毒性在第32-45天的时候恢复到小于等于1级。观察到了没有剂量限制的非血液学毒性。
第二次I期试验是在MD安德森肿瘤中心(MD Anderson CancerCenter)对具有晚期血液学恶性肿瘤的患者实施的。28名具有复发或顽固性白血病患者(20名急性骨髓白血病(AML)、3名骨髓发育不良，1名处于胚细胞转变期的慢性骨髓白血病，3名急性淋巴细胞白血病，1名淋巴细胞白血病)接受了剂量为220-708mg/m2的治疗研究。虽然发现了708mg/m2剂量、非剂量限制的非血液学毒性。但在剂量大于等于400mg/m2时，患者出现了短暂的输注相关综合症，包括头疼、恶心、呕吐、肌疼/痛性痉挛，面部发红、头晕、心动过速、和低血压。输注相关的反应具有自身局限性并且所有的患者在其完成治疗的几个小时后都消退了。在以708mg/m2治疗的7名患者中，1名患者出现长时间骨髓发育不全(＞80天)且没有白血病迹象。因此，在708mg/m2剂量骨髓抑制可能是一种剂量限制的毒性(DLT)。另外一批患者目前正在以600mg/m2的过渡剂量进行评价。
在晚期血液学肿瘤患者中发现了抗肿瘤的证据。一位早期未治疗的高危脊髓发育不良患者在单次剂量施药300mg/m2的VNP40101后经28天发生完全性反应。而没有其它的患者获得完全的缓解，在所有的剂量水平，大部分患者至少暂时通过VNP40101M减少了外周血胚细胞。另外，治疗前严重的AML患者通过220mg/m2的剂量基本了清除了骨髓胚细胞和消散了齿龈白血病浸润，和以532mg/m2剂量治疗的AML患者经过28天已经减少了骨髓胚细胞和提高了嗜中性白细胞的量。单独的和组合的VNP40101M的活性水平保证在AML患者中对其进一步探测。
发明内容
本发明的目的是：
提供一种治疗患者肿瘤的方法，包括给患者施用有效量的：
(1)VNP40101M，或其等价物；和(2)核苷，或核苷类似物。
本发明还提供一种抑制肿瘤细胞生长的方法，包括将肿瘤细胞接触有效量的：(1)VNP40101M，或其等价物；和(2)核苷，或核苷类似物。
本发明涉及癌症的治疗，包括给患者施用其所需的有效量的VNP40101M与核苷的组合物。
本发明提供了一种组合物，其包含相当数量的与核苷组合使用治疗肿瘤时产生增效作用的VNP40101M。
本发明提供了一种组合物，其包含相当量的与VNP40101M组合使用治疗肿瘤时产生增效作用的核苷。
本发明提供了一种组合物，其包含相当量的与VNP40101M组合使用治疗肿瘤时产生增效作用的抗癌药剂。
本发明提供了其它的癌症治疗方法，如放射疗法和其它的化学疗法，其包含但不限于：抗代谢物、依托泊苷、阿霉素、紫杉酚、长春新碱、环磷酰胺、丝裂霉素C、拓扑异构酶I、拓扑异构酶II抑制剂(阿霉素、拓扑替康(topotecan)、喜树碱(campothecin)和药薯)、含铂化合物(顺氯氨铂、卡铂(carboplatin))、替匹法尼(tipifarnib)(R115777)、SCH66336、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼片(gefitinib)、和吉妥单抗(gemtuzumab ozogamicin)，它们可以与VNP40101M或其等价物一起使用。当VNP40101M与这些疗法结合使用时提供增效作用。
本发明的目的具体可以通过以下措施达到：
本发明提供了一种治疗患者肿瘤的方法，包括给患者施用有效量的：
(1)VNP40101M，或其等价物；和(2)核苷，或核苷类似物。
本发明还提供一种抑制肿瘤细胞生长方法，包括将肿瘤细胞接触有效量的：(1)VNP40101M，或其等价物；和(2)核苷，或核苷类似物。
VNP40101M-CloretazineTM
VNP40101M是SHPs中的一种代表形式。如本文所用的，VNP40101M包含其本身、它的盐或在体内能够产生相同或相似作用其它的前体药物形式。前体药物是通过正常代谢过程能够转化成其活性形式的非活性前身。
VNP40101M和其等价物在本领域是已知的。参考如美国专利号：6,855,695B2，发行于2005年2月15日。其它的SHPs也可以用于本发明。
本发明涉及癌症的治疗，包括给患者施用其所需的有效量的与核苷组合的VNP40101M。
这些药剂可以同时或按顺序给药。
在一个实施方案中，患者是动物。在另一实施方案中，患者是人。
核苷及其类似物
如本文所用，核苷类似物被定义为能够与核苷本身产生基本相同效果的类似物。核苷类似物能够抑制DNA合成或向DNA中的插入，如将氮胞苷、克拉屈滨(cladribine)、地西他滨(decitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、颈基嘌呤、硫鸟嘌呤、氟达拉宾(fludarabine)、氯法拉滨(clofarabine)、troxacitabine、和戊糖苷用于与VNP40101M结合治疗恶性肿瘤。
阿糖胞苷，细胞周期特异性抗代谢产物，是治疗AML的最有效的药物。阿糖胞苷被胞内磷酸化且被结合到DNA中。通过抑制DNA聚合酶和DNA合成，阿糖胞苷被预言抑制DNA修复和增强VNP40101M的细胞毒性。
放疗和其它化学疗法
其它的癌症治疗如放疗或其它的化疗包括但不限于抗代谢产物、依托泊苷、阿霉素、紫杉酚、长春新碱、环磷酰胺、丝裂霉素C、拓扑异构酶I、拓扑异构酶II抑制剂(阿霉素、拓扑替康、喜树碱和药薯)、含铂化合物(顺氯氨铂、卡铂)、替匹法尼(Rll5777)、SCH66336、埃罗替尼、吉非替尼片、和吉妥单抗，它们可以与VNP40101M或其等价物一起使用。当VNP40101M与这些疗法结合使用时提供增效作用。
本发明的一方面涉及癌症的治疗，包含给患者施用所需的有效量的与至少一种治疗药剂组合的VNP40101M。在一个实施方案中，药剂是核苷或核苷类似物。
本发明优选的实施方案为固体恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤的治疗。在另一个实施方案中，癌症是急性骨髓白血病(AML)。
本发明中所用的VNP40101M和核苷或其类似物的量为治疗癌症的有效量。一般，根据所用的化合物、治疗的肿瘤类型、活性化合物在治疗组织中的定位能力、施药方式和化合物在患者中的药物动力学，本发明中的VNP40101M有治疗效果的量为小于治疗患者体重的约0.05mg/kg至约100mg/kg，或更多。
VNP40101M的优选给药量为一次约0.5mg/kg(17.5mg/m2)至约50mg/kg(1750mg/m2)或更多。核苷或其类似物优选给药量为一次约0.1mg/kg(3.5mg/m2)至约150mg/kg(5250mg/m2)或更多，优选给药量为1mg/kg至100mg/kg。根据治疗疾病的状态，治疗持续的时间可以为1天或几天或几个月或更长(几年)。
在更加优选的实施方案中，VNP40101M是以1mg/kg至20mg/kg的剂量向患者给药，而核苷是10mg/kg至80mg/kg。在另一个优选的实施方案中，核苷是阿糖胞苷(Arac)且剂量是20mg/kg至60mg/kg。还有，在另一个实施方案中，VNP40101M的剂量为100-1000mg/m2，同时AraC的剂量为500-5000mg/m2。
协同作用
本发明提供了一种包含一定量的VNP40101M或其等价物的组合物，VNP40101M或其等价物与核苷或其类似物组合使用治疗肿瘤时能够产生协同作用。
本发明提供了一种包含一定量的核苷或其类似物的组合物，核苷或其类似物与VNP40101M组合使用治疗肿瘤时能够产生协同作用。
如下面的实施例的证明，VNP40101M、其等价物或核苷(它的类似物)的有效量能够常规测定。这些药剂的组合可以静脉、皮下、肌内、腹膜内或口服递送。其它的给药方式如吸入也可以应用。
本发明将通过下面的实施例更好地得到理解，无论如何，本领域技术人员将很容易地领会到讨论的特定的方法和结果仅仅是本发明的解释，其在下面的权利要求中被更全面地描述。
本发明的优点是：
对宿主具有低毒性，由VNP40101M释放的甲基异氰酸酯具有抑制各种DNA修复酶的能力，具有更好的抗肿瘤活性。
另外，VNP40101M在越过脑血管屏障(BBB)和根除颅内植入的白血细胞(＞6.54对数细胞杀死量)、对抗BCNU效力是有效果的。
具体实施方式
实施例1、VNP40101M和AraC(阿糖胞苷)对体外肿瘤细胞系的细胞毒性
通过细胞活性分析测定了VNP40101M和AraC的组合物对L1210白血病的细胞毒性。将细胞暴露于单独的或与各种浓度AraC组合的VNP40101M。72小时后，通过测量线粒体RNA氧化还原酶活性来定量剩余的存活的细胞数量。所用的AraC和VNP40101M的浓度为0.75-6μM。对显示AraC和VNP40101M联合效果的有效剂量分析(结合指数)进行分析。0.75-0.8和0.1-0.3的联合指数分别显示中度协同和强烈协同(Chou andTalalay，Adv.Enz.Regul.，22，27-55，1984)。在AraC存在的情况下评价VNP40101M针对L1210白血病的细胞毒性效果，表1显示了CLOETAZINE与AraC对白血病的协同作用。
表1：L1210细胞暴露于AraC和VNP40101M的组合物1小时后的测量结果。
AraC(μM) VNP40101M(μM) 受影响的部分 联合指数*
0.75 6 0.955 0.243
0.75 3 0.915 0.189
0.75 1.5 0.904 0.121
0.75 0.75 0.886 0.089
1.5 6 0.962 0.246
1.5 3 0.918 0.221
1.5 1.5 0.918 0.147
1.5 0.75 0.903 0.122
3 6 0.967 0.271
3 3 0.928 0.273
3 1.5 0.925 0.209
3 0.75 0.924 0.175
6 6 0.958 0.405
6 3 0.943 0.357
6 1.5 0.933 0.325
6 0.75 0.925 0.312
实施例2、VNP40101M和氟达拉宾对体外肿瘤细胞系的细胞毒性
通过细胞活性分析来测定VNP40101M和核苷类似物的组合物对肿瘤细胞系的细胞毒性。将多个白血病细胞系(L1210和HL-60)和淋巴瘤细胞系(Raji和Namalwa)暴露于单独的或与各种浓度氟达拉宾组合的VNP40101M。72小时后，通过测量线粒体氧化还原酶活性定量剩余的存活的细胞数量。所用的氟达拉宾浓度为0.1-100μM，所用的VNP40101M浓度为0.1-100μM。对显示VNP40101M和氟达拉宾联合效果的有效剂量分析(结合指数)进行分析。0.75-0.8和0.1-0.3的联合指数分别显示中度协同和强烈协同。
实施例3、VNP40101M和AraC对白血病的体内抗肿瘤活性
在0天将0.2mL磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的1×106的L1210细胞腹膜内(ip)接种至80只Balb/c×DBA/2(CD2F1)雌性小鼠。将小鼠随机地分成6组，每组10只小鼠。这些动物不被治疗或在第1天用5或10mg/kg的单次大丸剂量VNP40101M腹膜内给药治疗，在第1、3、5、7和9天一起使用或不使用AraC(50mg/kg，ip)。在试验期间，每日观察小鼠数次。将接种L1210细胞后存活60天以上的小鼠确定为长期生存者。产生了Kaplan-Meier孔，并用学生T-测试(student T-test)分析动物的生存时间。显著性定义为P＜0.05。
表2显示对小鼠进行的1×106的L1210白血病细胞的腹膜接种导致了腹水的快速发展，接着未治疗控制的所有动物在18天内死亡而用AraC治疗控制的动物在30天内死亡。以5和10mg/kg的VNP40101M单次剂量治疗分别增加长期生存者到50％和90％。组合治疗要好于单试剂的治疗效果。5和10mg/kg的VNP40101M加上AraC的治疗分别增加了长期生存者到80和100％。我们的结果表明VNP40101M显著地增强了AraC的抗肿瘤效果。
表2、单试剂和组合试剂的治疗效果比较
组 长期生存者(％) P值*
1.未治疗控制 0
2.AraC50mpk 0
3.VNP40101M5mpk 50
4.VNP40101M10mpk 90
5.AraC50mpk+VNP40101M5mpk 80 0.0024
6.AraC50mpk+VNP40101M10mpk 100 0.0022
*VNP40101M以相应的剂量对应于组合治疗
实施例4、VNP40101M和氟达拉宾对白血病的体内抗肿瘤活性
在0天将0.2mL磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的3×106的L1210细胞腹膜内(ip)接种至80只Balb/c×DBA/2(CD2F1)雌性小鼠。将小鼠随机地分成6组，每组10只小鼠。这些动物不被治疗或在第1天用5或10mg/kg的单次大丸剂量VNP40101M腹膜内给药治疗，在第1-9天中的几天一起使用或不使用氟达拉宾(70mg/kg，ip)。在试验期间，每日观察小鼠数次。将接种L1210细胞后存活60天以上的小鼠确定为长期生存者。产生了Kaplan-Meier孔，用学生T-测试分析动物的生存时间。显著性定义为P＜0.05。
表3显示对小鼠进行的3×106的L1210白血病细胞的腹膜接种导致了腹水的快速发展，接着未治疗控制的所有动物在18天内死亡而用氟达拉宾治疗控制的动物在30天内死亡。用10mg/kg的VNP40101M单次剂量治疗增加了长期生存者到40％，组合治疗要好于单试剂的治疗效果。10mg/kg的VNP40101M加上氟达拉宾的治疗增加了长期生存者至90％。我们的结果表明VNP40101M显著地增强了氟达拉宾的抗肿瘤效果。
表3、单一试剂和组合试剂的治疗效果比较
组 长期生存者(％) P值*
1.未治疗控制 0
2.Fluda70mpk 0
3.VNP40101M5mpk 0
4.VNP40101M10mpk 40
5.Fluda70mpk+VNP40101M5mpk 0
6.Fluda70mpk+VNP40101M10mpk 90 0.0025
实施例5、VNP40101M和AraC治疗AML患者的用途
以0.5-4.0gm/m2/day的剂量在1-6天静脉连续输注给药AraC。优选地，在3-4天给药AraC的剂量为1.0-2.0gm/m2/day。第1-3天AraC输注后给药VNP40101M15-30分钟以上，VNP40101M的剂量为200-700mg/m2。优选地，AraC输注后1天给药VNP40101M，而且剂量为450-650mg/m2，重复多次循环治疗。
实施例6、VNP40101M和氯法拉滨治疗AML患者的用途
以10-50gm/m2/day的剂量在1-6天静脉连续输注给药氯法拉滨。优选地，连续5天给药氯法拉滨的剂量为30-40gm/m2/day。氯法拉滨给药之前、期间、或之后单次大剂量注射给药VNP40101M15-60分钟以上，VNP40101M的剂量为200-700mg/m2，优选地，VNP40101M的剂量为450-650mg/m2，而且，重复多次循环治疗。
实施例7、VNP40101M和替匹法尼治疗AML患者的用途
以200-800gm/剂、每天1-3剂口服给药替匹法尼直到28天。优选替匹法尼以600gm/剂给药，每天2剂，连续28天。替匹法尼给药之前、期间、或之后单次大剂量注射给药VNP40101M15-60分钟以上，VNP40101M剂量为200-700mg/m2，优选地，VNP40101M的剂量为450-650mg/m2，重复多次循环治疗。
参考文献
1.Shyam K，Cosby LA，Sartorelli AC：作为抗肿瘤药剂的N-N’-二(芳基磺酰)肼的合成及评价，药物化学期刊，28：525-7，1985
2.Shyam K，Furubayashi R，Hrubiec RT等：1，2-二(芳基磺酰)肼。2.芳基磺酰和芳烷基磺酰取代物对抗肿瘤和烷基化活性的影响。药物化学期刊，29：1323-5，1986
3.Shyam K，Hrubiec RT，Furubayashi R等：1，2-二(磺酰基)肼。3.结构修饰对抗肿瘤活性的影响。药物化学期刊，30：2157-61，1987
4.Shyam K，Penketh PG，Divo AA等：Synthesis and evaluation of作为抗肿瘤药剂的1-酰基-1，2-二(甲磺酰基-2-(2-氯乙基)肼的合成和评价。药物化学期刊，36：3496-502，1993
5.Shyam K，Penketh PG，Loomis RH等：抗肿瘤药2-(甲酰胺基)-1，2-二(甲磺酰基)-1-(2-氯乙基)-肼。药物化学期刊，39：796-801，1996.
6.Penketh PG，Shyam K，Sartorelli AC：1，2-二(磺酰基)肼和氯乙基亚硝基脲通过肿瘤抑制对DNA损伤的比较.生化药学，59：283-91，2000
7.Pratviel G，Shyam K，Sartorelli AC：1，2-二(磺酰基)肼对Mer+和Mer-表型人细胞的毒性和DNA损伤影响。癌症生化生物物理学，10：365-75，1989
8.Penketh PG，Shyam K，Sartorelli AC：烷基化药剂的抗性机理。癌症治疗研究，87：65-81，1996
9.Penketh PG，Shyam K，Sartorelli AC：1，2-二(磺酰基)-1-烷基肼的分解机理和影响水性稳定性的结构因子的研究，药物化学期刊，37：2912-7，1994
10.Giles F，Thomas D，Garcia-Manero G等：VNP40101M，新的磺酰基肼烷化剂对顽固性白血病患者的I期和药物动力学研究，临床癌症研究，10(9)：2908-2917，2004
11.Murren J，Modiano M，Kummar S等：VNP40101M，新的烷化剂对晚期或转移的癌症患者的I期和药物动力学研究，新药发现，23(2)：123-135，2005
12.Baumann RP，Shyam K，Penketh PG等：1，2-二(甲磺酰基)-1-(2-氯乙基)-2-[(甲基氨基)羰基]肼(VNP40101M)：II.O6-烷基鸟嘌呤-DNA烷基转移酶在细胞毒性中的作用。癌症化学治疗剂药学，53(4)：288-295，2004
13.Mao J，Xu Y，Wu D等：新DNA烷化剂VNP40101M在大鼠中的药动学、质量平衡、和组织分布，AAPS PharmSci4(4)24，2002
14.Lee KC，Almassian B和Noveroske J：1，2-二(甲磺酰基)-1-(2-氯乙基)-2-[(甲基氨基)羰基]肼(VNP40101M)，具有潜在的抗肿瘤活性的新的烷化剂在大鼠和狗内静脉施药的毒性评价。Int J Toxicol.21(1)：23-38，2002

Claims (18)

1、一种治疗患者肿瘤的方法，其包含给患者施用有效量的：(a)VNP40101M，或其等价物；和(b)核苷，或核苷类似物。
2、一种抑制肿瘤细胞生长的方法，其包含将肿瘤细胞接触有效量的：(a)VNP40101M，或其等价物；和(b)核苷，或核苷类似物。
3、根据权利要求1或2的方法，其中核苷为AraC(阿糖胞苷)、氮胞苷、克拉屈滨(cladribine)、地西他滨(decitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、颈基嘌呤、硫鸟嘌呤、氟达拉宾(fludarabine)、氯法拉滨(clofarabine)、troxacitabine或戊糖苷。
4、根据权利要求1或2的方法，其中肿瘤是固体恶性肿瘤、白血病或淋巴瘤。
5、根据权利要求1或2的方法，其中VNP40101M和核苷可以同时或连续给药。
6、根据权利要求1的方法，其中VNP40101M和核苷静脉注射、皮下或口服给药。
7、一种治疗癌症的方法，其包含给患者施用其所需的有效量的VNP4010M和核苷。
8、根据权利要求7的方法，其中癌症是白血病和核苷是AraC。
9、根据权利要求7的方法，其中癌症是白血病和核苷是氯法拉滨。
10、根据权利要求8或9的方法，其中白血病是急性骨髓白血病。
11、根据权利要求8的方法，其中VNP40101M的剂量为100-1000mg/m2和AraC的剂量为500-5000mg/m2。
12、一种治疗患者肿瘤的方法，其包含给患者施用：
(a)有效量的VNP40101M，或其等价物；和(b)其它抗肿瘤治疗。
13、一种抑制肿瘤生长的方法，其包含将肿瘤细胞接触：
(a)有效量的VNP40101M，或其等价物；和(b)其它抗肿瘤治疗。
14、根据权利要求12或13的方法，其中其它的抗肿瘤治疗是放射治疗或施用其它化疗药剂。
15、根据权利要求14的方法，其中化疗药剂是抗代谢物、依托泊苷、阿霉素、紫杉酚、长春新碱、环磷酰胺、丝裂霉素C、拓扑异构酶I和拓扑异构酶II抑制剂(阿霉素、拓扑替康(topotecan)、喜树碱(campothecin)和药薯)、顺氯氨铂、卡铂(carboplatin)、替匹法尼(tipifarnib)(R115777)、SCH66336、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼片(gefitinib)、或吉妥单抗(gemtuzumab ozogamicin)。
16、根据权利要求1-2、6-12和14-15任一项的方法，其中患者是人。
17、一种组合物，其包含一定量的与核苷组合使用治疗肿瘤时能够产生协同作用的VNP40101M。
18、一种组合物，其包含一定量的与VNP40101M组合使用治疗肿瘤时能够产生协同作用的核苷。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7605137B2 (en) 2004-03-26 2009-10-20 Vion Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising cloretazine

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9757380B2 (en) * 2007-04-14 2017-09-12 Southern Research Institute Methods for treating neoplasia with combination of chemotherapeutic agents and radiation
CN106933548B (zh) * 2015-12-29 2021-01-12 阿里巴巴集团控股有限公司 全局信息获取、处理及更新、方法、装置和系统

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4175200A (en) 1975-04-11 1979-11-20 Uniroyal, Inc. N,N-Disubstituted sulfonyl hydrazines
US4447427A (en) 1979-01-04 1984-05-08 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Method for treating bacterial infections with 2-acetyl- and 2-propionylpyridine thiosemicarbazones
US4385055A (en) 1979-01-04 1983-05-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army 2-Acetyl-and 2-propionylpyridine thiosemicarbazones as antimalarials
US4684747A (en) 1984-12-20 1987-08-04 Yale University N,N'-bis(sulfonyl)hydrazines having antineoplastic activity
US4849563A (en) 1986-01-21 1989-07-18 Yale University Novel 1-alkyl-1-arenesulfonyl-2-alkoxycarbonylsulfenylhydrazines having antineoplastic activity
US4696938A (en) 1986-04-25 1987-09-29 Rohm And Haas Company Insecticidal 6-aryl-pyridine thiosemicarbazones
US5214068A (en) 1989-09-06 1993-05-25 Yale University Sulfonylhydrazines and their use as antineoplastic agents and as antitrypanosomal agents
US5101072A (en) 1989-09-06 1992-03-31 Yale University Sulfonylhydrazines and their use as antineoplastic agents and as antitrypanosomal agents
US5256820A (en) 1991-11-08 1993-10-26 Yale University 1-alkyl-2-acyl-1,2-disulfonylhydrazines
US5919816A (en) * 1994-11-14 1999-07-06 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents
US5637619A (en) 1995-07-05 1997-06-10 Yale University Antitumor 2-aminocarbonyl-1, 2-bis(methylsulfonyl)-1-(substituted)hydrazines
US5767134A (en) 1997-05-15 1998-06-16 Vion Pharmaceuticals, Inc. Prodrug forms of ribonucleotide reductase inhibitors 3-AP and 3-AMP
US6040338A (en) 1997-11-03 2000-03-21 Yale University N,n-bis(sulfonyl)hydrazines useful as antineoplastic agents
CZ20013483A3 (cs) * 1999-03-29 2002-04-17 Shire Biochem Inc. Pouľití sloučenin podle vynálezu pro přípravu farmaceutických přípravků k léčení leukémie
FR2812633A1 (fr) 2000-08-04 2002-02-08 Aventis Cropscience Sa Derives de phenyl(thio)urees et phenyl(thio)carbamates fongicides
RU2003113538A (ru) 2000-10-13 2004-11-10 Вайон Фармасьютикалз, Инк. (Us) Модифицированные пролекарственные формы ap/amp
US6855695B2 (en) 2003-06-13 2005-02-15 Vion Pharmaceuticals, Inc. Water-soluble SHPs as novel alkylating agents
CN101014353A (zh) 2004-03-26 2007-08-08 维奥恩药品公司 包含CloretazineTM的治疗组合物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7605137B2 (en) 2004-03-26 2009-10-20 Vion Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising cloretazine

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Sorbera et al. VNP-40101M

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