MXPA03003278A - Analogos de dioxolano para suministro intercelular mejorado. - Google Patents

Analogos de dioxolano para suministro intercelular mejorado.

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MXPA03003278A
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Abstract

Los compuestos que tienen la siguiente formula (I) : (ver formula) en donde: R1 es, por ejemplo, H; alquilo de C1-24; alquenilo de C2-24; arilo de C6-24; anillo heteroaromatico de C5-20; o anillo no aromatico de C3-20; R3 y R4 son, por ejemplo, independientemente en cada caso H; alquilo de C1-24 ; alquenilo de C2-24; arilo de C6-24; anillo heteroaromatico de C5-18; o anillo no aromatico C3-20; cadena o mimetico de la misma, en donde los radicales aminoacidos se seleccionan del grupo que comprende Glu, Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Cys, Met, Asn y Gln, y que en cada caso se termina opcionalmente por -R7; R6 es, en cada caso, H, alquilo de C1-20, alquenilo de C2-20, alquilo de C0-20-arilo de C6-24, alquilo de C0-20- anillo heteroaromatico de C5-20, anillo no aromatico de C3-20 que contiene opcionalmente 1-3 heteroatomos seleccionados del grupo que comprende, O, N o S; y R7 es, en cada caso, alquilo de C1-20, alquenilo de C2-20, arilo de C6-10, anillo heteroaromatico de C5-20, anillo no aromatico de C3-20 que contiene opcionalmente 1-3 heteroatomos seleccionados del grupo que comprende, O, N o S, -C(O)R6, -C(O)OR6; y X e Y son cada uno independientemente Br, Cl, I, F, OH, OR3 o NR3R4 y al menos uno de X e Y es NR3R4; O una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, son utiles para tratar a un paciente que tenga cancer.

Description

ANÁLOGOS DE DIOXOLANO PARA SUMINISTRO INTERCELULAR MEJORADO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con análogos de nucleósido para el tratamiento del cáncer, en particular análogos de nucleósido de dioxolano .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las enfermedades neoplásticas, caract rizadas por la proliferación de células no sometidas a control normal de crecimiento celular, son la causa principal de muerte en los seres humanos. Sólo en los Estados Unidos, se presentaron un total de aproximadamente 1 millón de nuevos casos de cáncer durante el año de 1995 (CA, Cáncer, J. Clin., 1995: 45:8:30) las muertes por cáncer en los Estados Unidos durante 1995 fueron más de aproximadamente 500,000. La utilidad de los agentes citotóxicos conocidos se ve comprometida por toxicidades limitantes por la dosis tales como por ejemplo, la mielosupresion, asi como también la resistencia de los tumores tratados. En vista de la efectividad probada de la quimioterapia en el tratamiento de CANADA Número de telex 3. Observaciones adicionales, si son necesarias: Solicitante/inventor adicional solo para los EUA 4. Una copia de ésta notificación ha sido enviada a: (X) la Oficina receptora () la Autoridad Internacional de Búsqueda (X) la Autoridad Internacional de Examen Preliminar () las respectivas Oficinas designadas (X) las respectivas Oficinas elegidas () otros La Oficina Internacional de OMP1 Oficial autorizado 34 chemin des Colombettes (firma) 1211 Ginebra 20, Suiza Francois Baec ler Fax No. (41-22) 740.14.35 Número telefónico: (41 22) 338.83 J8 Forma PCT/IB/306 (Mar/o de 1994) 2 tumores sensibles, se han emprendido esfuerzos para desarrollar compuestos novedosos ya sea con un índice terapéutico mejorado o con resistencia cruzada reducida . Se han utilizado en los régimenes de tratamiento de anticáncer a n t i me t ab o 1 i t o s , tales como por ejemplo, análogos de nucleósido. Algunos de los análogos utilizados de manera más común incluyen gemcitabina (dFdC), 5-f luorouracilo (5-FU) , citosina arabinosida (Ara-C, citarabina) , ß-tioguanina (TG) y 6 -me r c ap t opur i na (MP) . Esta clase de compuestos en general es tóxica para tejidos adultos que retienen una alta proporción de proliferación celular: médula ósea, mucosa intestinal, folículos pilosos y gónadas . 5-FU de manera más común se utiliza en pacientes con cáncer de mama y gastrointestinal. Los principales efectos secundarios asociados con la administración de 5-FU incluyen toxicidades de la médula ósea y de la membrana mucosa; y los efectos secundarios menores incluyen salpullidos cutáneos, con untivitis y ataxia. Ara-C, utilizado en el tratamiento de la leucemia mielocitica aguda, puede provocar mielosupresión y toxicidad gastrointestinal. TG y MP, utilizados principalmente en pacientes con 3 leucemia y raramente en tumores sólidos, se asocian con toxicidades similares a las de Ara-C. P-D-ddC se ha investigado por Scanlon et al. circumvention of human tumor drug resistance (WO 91 /07180) . Las células de la leucemia humana han mostrado resistentes a cisplatina han mostrado sensibilidad mejorada a P-D-ddC. Sin embargo, ß-D-ddC se ha vinculado con el desarrollo de neuropatía periférica (Yarchoan, et al, Lancet, i:76, 1988) y por consiguiente exhibe toxicidad in vivo. Más recientemente, se reportó que ß-L-Dioxolano citidina (troxacitabina) demostró actividad anticáncer (Grove et al. Cáncer Research 55,3008-3011, 15 de julio de 1995) . Por lo tanto existe una necesidad por agentes anticáncer que sean fáciles de sintetizar y exhiban un índice terapéutico y eficacia mejorados contra tumores ref actarios.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se sabe que gemcitabina y citarabina entran en las células cancerígenas mediante proteínas transportadoras de nucleósido o nucleobase. Mackey et al., supra; hite et al. (1987) . J. Clin. Investig. 7j3, 380-387 ; Wiley et al. (1982) ; J. Clin. 4 Investig. 69, 479-489; y Gati et al. (1997) , Blood 90, 346-353. Además, se ha reportado que t o xa c i t ab i n a también entra en las células cancerígenas mediante proteínas transportadoras de nucleósido o nucleobase ( T s ) . [Grove et al., Cáncer Research (56) , p. 4187-91 (1996) ] Sin embargo, estudios recientes muestran que troxacitabina realmente entra en las células cancerígenas predominantemente por el mecanismo de difusión pasiva, en lugar de hacerlo mediante los transportadores de nucleósido. Citarabina también puede entrar en las células mediante difusión pasiva, aunque sólo durante un régimen de terapia con dosis altas . También, la resistencia de las células cancerígenas al tratamiento por agentes anticáncer se ha vinculado a una deficiencia de proteínas transportadoras de nucleósido o nucleobase en las células cancerígenas. (Mackey et al. (1998), supra; Mackey et al. (1998b) . Drug Resistance Updates 1_, 310-324,; Ullman et al. (1988), J. Biol. Chem. 263, 12391-12396; y las referencias citadas anteriormente. De esta forma, de acuerdo con la invención, se proporcionan tratamientos del cáncer en los cuales los agentes anticáncer utilizados entran en las 5 células mediante mecanismos distintos del uso de proteínas transportadoras de nucleósido o nucleobase, particularmente mediante difusión pasiva. El transporte a través de la membrana celular se facilita por la presencia de estructuras lipofílicas. De esta forma, de acuerdo con la invención, la entrada de los agentes anticáncer en las células cancerígenas mediante difusión pasiva se mejora al proporcionar estructuras lipofílicas a los agentes. Además, de acuerdo con la invención, los pacientes con cánceres resistentes a agentes que se transportan mediante proteínas transportadoras de nucleósido o nucleobase se pueden tratar con agentes anticáncer que entran predominantemente en las células mediante difusión pasiva. Además, de acuerdo con la invención, los pacientes con cánceres resistentes a agentes que se transportan mediante proteínas transportadoras de nucleósido o nucleobase se pueden tratar con dosificaciones de agentes anticáncer que aumenten la entrada en las células mediante difusión pasiva. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para el tratamiento de un paciente que tenga un cáncer que sea resistente a gemcitabina, citarabina, y/o troxacitabina, al 6 administrar al paciente un agente anticáncer, por ejemplo, una gemcitabina, citarabina o derivado de troxacitabina que posea una estructura lipofilica para facilitar la entrada del mismo en las células cancerígenas particul rmente mediante difusión pasiva. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar a un paciente que tenga un cáncer, que sea resistente a t oxacitabina debido a una absorción deficiente, al administrar a un agente anticáncer, por ejemplo, un derivado de t oxacitabina que tiene una 1 ipo f i 1 i c i da d mayor que la troxacitabina. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para tratar a un paciente que tenga un cáncer que sea resistente a gemcitabina y/o citarabina que comprende administrar al paciente un compuesto de dioxolano nucleósido de la siguiente fórmula (I) : en donde : Ri es H ; alquilo de C1-24; alquenilo de C2-24; arilo de C6-24; tritilo; C6-24-aril-Ci-2«-alquilo; C6-24- 7 aril-C2-24~alquenilo; anillo heteroaromático de C5-2o; anillo no aromático de C3-20 que contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que comprende de 0, N, o S; -C(0) R6; -C(0)0R6; -C(0)NHR6; o un radical aminoácido o una cadena dipeptidica o L r i pep t i di ca o mimética de los mismos, en donde los radicales de aminoácido se seleccionan del grupo que comprende Glu, Gly, Ala, Val, Leu, lie, Pro, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Cys, Met, Asn y Gln (la cadena de aminoácidos contiene de preferencia al menos un aminoácido distinto de Gly) , y en cada caso se termina opcionalmente mediante - R7 ; Ri también puede ser un grupo P(0) (OR' ) 2 en donde R' es en cada caso independientemente H, alquilo de Cx-24, alquenilo de C2-24 arilo de e~2ir arilmetilo de C7-i8, a c i 1 ox ime t i 1 o de C2-ia, alco icarboniloximetiio de C3-3, o S -acil -2 - 1 ioe t i lo de C3_a, saleginilo, t-butilo, fosfato o difosfato; i también puede ser monofosfato, difosfato, trifosfato o miméticos de los mismos; R2 es 8 R3 y R4 son independientemente en cada caso H; alquilo de C1-2 ; alquenilo de C2-2 arilo de C6-24 C 6-24 - a ri 1 -C 1-24 - a 1 qu i 1 o ; C6-24-aril-C2-24-alquenilo; anillo he t e r o a r omá t i co de C5_ia anillo no aromático C3-20 que contiene opciona Imente 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que comprende, 0, N, o S ; -C(0)R6; -C(0)0R6; -C(0)NHR6 o un radical aminoácido o una cadena dipeptidica o tripeptidica o miméticos de los mismos, en donde los radicales de aminoácidos se seleccionan del grupo que comprende Glu, Gly, Ala, Val, Leu, lie, Pro, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Cys, Met, Asn y Gln (la cadena de aminoácidos contiene de preferencia al menos un aminoácido distinto de Gly) , y en cada caso se termina opciona Imente por -R7; R3 y · R4 juntos también pueden ser =CH-N (alquilo de €1-4)2 ^6 es, en cada casta, H, alquilo de Ci-2 , alquenilo de C2-24, alquilo de C0-24/ arilo de Cs-24, -C6-24 / -aril-Ci-24-alquilo; C6-24-aril-C2-24- 9 alquenil; alquilo de C0-2< anillo he t e roa r omá t i co de C5-20, anillo no aromático de C3-20 que contiene opc i ona lmen t e 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que comprende, 0, N o S ; R7 es, en cada caso, alquilo de Ci-24, alquenilo de C;_2j, arilo de CG-24 C 6-24 _a r i 1 _ C 1-24 -alquilo; C6-24-aril-C2-24-alquenilo; anillo he t e ro a romá t i co de C5-20/ anillo no aromático de C3-20 que contiene opcionalment e 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que comprende, 0, N o S, -C(0)Rs o -C(0)0Rs; y X e Y son cada uno independientemente Br, Cl, I, F, OH, 0R3 o NR3R4 y al menos uno de X e Y es NR3R4; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los grupos alquilo, entre los que se incluyen estructuras de alquileno, pueden ser de cadena recta o ramificados. Además, dentro de los grupos alquilo o alquileno, uno o más CH2 se pueden reemplazar, en cada caso independientemente, por -O-, -CO-, -S-, -S02-, -NH-, -N (Ci-4-alquil) -, -N ( C6-10-ar il ) - , -CS-, -C=NH-, o -N (CO-0-Ci-4-alquil ) -, de la manera en la cual los átomos de 0 no se unen directamente entre si. Además, uno o más -CH2 CH2- se pueden reemplazar, en cada caso independientemente, por -CH=CH- o -C=C-. Además, los grupos alquilo y alquenilo se pueden 10 Además, los grupos alquilo y alquenilo se pueden sustituir opcionalmente por halógeno, por ejemplo, Cl Arilo puede estar sin sustituir o se puede sustituir opcionalmente mediante uno o más de N02, C:_8-alquilo, Ci-8-alcoxi, -COOH, - CO -O- C i-8 -a 1 qu i lo y grupos halo (por ejemplo Cl y F) . Los grupos C3-20 no aromáticos, que contienen opcionalmente 1-3 heteroátomos , están sin sustituir o se sustituyen opcionalmente por uno o más de Ci-e-alqui lo , Ci-j-alcoxi, OH, C 1 _a -h idr o x i a 1 qu i lo , y grupos -CO-O-Ci-g-alquilo . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para tratar a un paciente que tenga un cáncer que sea resistente a gemcitabina, citarabina y/o t roxacit abina que comprende administrar al paciente un compuesto según la fórmula (I) en donde al menos uno de Ri, R3 y R4 es distinto de H, y si R3 y Ra son ambos H y R: es -C(0)R6 o -C(0)OR6, entonces R6 es distinto de H. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para tratar a un paciente con cáncer, en donde las células cancerígenas carecen de una o más proteínas transportadoras de nucleósido o nucleobase, que 1 1 comprende administrar al paciente un compuesto según la fórmula (I) . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para tratar a un paciente con cáncer, en donde las células cancerígenas carecen de proteínas t ansportadoras de nucleósído o nucleobase, que comprende administrar al paciente un compuesto según la fórmula (I) , en donde al menos uno de R]., R3 y R4 es distinto de H, y si R3 y R son ambos H y Ri es -C(0)OR6 o -C(0)ORg, entonces R6 es distinto de H. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar a un paciente con cáncer, que comprende determinar que un compuesto entra en las células cancerígenas predominantemente mediante difusión pasiva, y administrar el compuesto al paciente, en donde el compuesto es un compuesto está según la fórmula (I) . De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar a un paciente con cáncer, que comprende administrar al paciente un compuesto que se ha determinado para entrar en las células cancerígenas predominantemente mediante difusión pasiva, en donde el compuesto está de acuerdo con la fórmula (I) . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para tratar a un paciente con 12 cáncer, que comprende determinar que un compuesto no entra en las células cancerígenas predominantemente mediante proteínas transportadoras de nucleósido o nucleobase, y administrar el compuesto al paciente, en donde el compuesto es un compuesto de acuerdo con la fórmula ( I ) . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporcionan compuestos anticáncer que tienen estructuras lipofílicas, en donde los compuestos tienen la siguiente fórmula (I' ) : en donde: Ri es H; alquilo de Ci 24; alquenilo de C2-24 arilo de C6-2 heteroaromático anillo de C 5 _ 2 o ; anillo no aromático C3-20 que contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que comprende, 0, N, o S; -C(0)R6; -C(0)0R6; -C(0)NHR6; o un radical aminoácido o una cadena dipeptídica o tripeptídica o mimético de los mismos, en donde los radicales de aminoácido se seleccionan del grupo que comprende Glu, Gly, Ala, Val, Leu, lie, Pro, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Cys, Met, Asn y Gln (la cadena de 13 aminoácidos contiene de preferencia al menos un aminoácido distinto de Gly) , y en cada caso se termina opcionalmente por - R7 ; Ri también puede ser un grupo P(0) (O ' ) 2 en donde ' es en cada caso independientemente H, alquilo de Ci-2i, alquenílo de C2-2 , arilo de Cg_ 24 , arilmetilo de 07-13 , aci loximet i lo de C2-13 , alco icar oniloximetilo de j-a, o S - ac i 1 - 2 - 1 i oe t i 1 o de C 3 _a , saleginilo, t-butilo, fosfato o difosfato; Ri también puede ser monofosfato, difosfato, trifosfato o mimé ti eos de los mismos; R2 es 14 R3 y R¡i son independientemente en cada caso H alquilo de C1-24; alquenilo de arilo de C5-24; anillo heteroaromático de C5-18 anillo no aromático de C3-20 ¾ue contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que comprende, 0, N, o S; - C ( O ) R 6 -C (0) OR6; -C(0)NHR6 o un radical aminoácido o una cadena dipeptidica o tripeptidica o miméticos de los mismos, en donde, los radicales de aminoácidos se seleccionan del grupo que comprende Glu, Gly, Ala, Val, Leu, lie, Pro, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Cys, Met, Asn y Gln (la cadena de aminoácidos contiene de preferencia al menos un aminoácido distinto de Gly) , y en cada caso se termina opcionalmente por -R7; R6 es, en cada caso, H, alquilo de Ci-20, alquenilo de C2-20, alquilo de Co-2o-arilo de Cs-24, alquilo de Co-20- anillo heteroa romático de C5-20, anillo no aromático de C3-20 que contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que comprende 0, N o S ; R7 es, en cada caso, alquilo de C1-20, alquenilo de C2-20, arilo de C6-io, anillo heteroaromático de C5-20, anillo no aromático de C3-2o que contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que comprende, N o S,-C(0)R6 o -C(O)0R6; y 15 X e Y son independientemente cada uno Br, Cl, I, F, OH, 0R3 o NR3R4 y al menos uno de X e Y es N R3 R4 ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mi smo s . X e Y son independientemente cada uno Br, Cl, I, F, OH, 0R3 o NR3R4 y al menos uno de X e Y es NR3R4; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos con la condición de que al menos uno de Ri, R3 y R4 es alquilo de Ci - 2 o ; alquenilo de C7 - 2o ; arilo de C6-24 /" anillo heteroaromático de C5-20; anillo no aromático de C4-20 que contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que comprende O, N, o S; -C(0)Re en el cual R6 es, alquilo de C1.2ot alquenilo de alquilo de Co-20-arilo de C 2-W alquilo de Co-20-anillo heteroaromático de Cs-20, anillo no aromático de Ca-20 que contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que comprende, O , N o S ; -C(0)0R6 en el cual R6 es alquilo de C?-2o alquenilo de C7-20/ alquilo de Co-20-arilo de C6-24/ 16 alquilo de C0-2o-anillo heteroaromático de C5-2Q, anillo no aromático de C3-20 que contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que comprende, 0 , N o S ; o un dipeptide o tripeptide o mimético de los mismos, en donde los radicales de aminoácido se seleccionan del grupo que comprende Glu, Gly, Ala, Val, Leu, lie, Pro, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Cys, Met, Asn y Gln (y la cadena de aminoácidos de preferencia contiene al menos un aminoácido distinto de Gly) , y el cual se termina opcionalmente por -R7. En una modalidad de la presente invención, el grupo R6 se conecta al resto de la molécula en un carbono terciario o cuaternario. Un carbono terciario se define como un átomo de carbono que tiene sólo un átomo de hidrógeno directamente unido al mismo. Un carbono cuaternario se define como un átomo de carbono sin átomos de hidrógeno unidos al mismo . En una modalidad alternativa de la presente invención, el grupo R6 se selecciona para que proporcione un obstáculo estérico en la vecindad del grupo carbonilo. Con el estudio adicional de la especificación y las reivindicaciones, los aspectos adicionáis y 17 ventajas de la invención se harán evidentes para aquellos expertos en la técnica. Como se mencionó ante iormente, estudios recientes han mostrado que t roxaci tabina , un análogo de L-nucleós ido , entra en las células cancerígenas predominantemente mediante difusión pasiva, en lugar de hacerlo mediante proteínas transportadoras de nucleósido o nucleobase. Mientras que esta invención no pretende estar limitada por ninguna explicación teórica, se cree que esta propiedad de la t roxac i t ab ina se atribuye al menos en parte a la estructura de dioxolano. Además, debido a su configu ación L, la troxacitabina es un substrato pobre para desoxicit i dina deaminasa. (Grove et al. (1995) , Cáncer Res. 5_5, 3008-3011) . La fórmula (I) abarca los compuestos que son análogos de nucleósido que tienen una estructura de dioxolano y que exhiben la configuración L. Además, la fórmula (I) abarca los compuestos que exhiben una estructura lipofílica. En el caso de los compuestos abarcados por la fórmula (I), las estructuras lipofílicas se proporcionan a través de la modificación de la estructura de hidroximetilo de la entidad de azúcar de dioxolano y/o modificación de grupos amino de la entidad base. 18 En los compuestos de fórmula (I) , de preferencia al menos uno de R1, R3 y R4 proporciona una estructura lipofilica. De esta forma, de preferencia al menos uno de Rl, R3 y R4 es distinto de H y, si R3 y R4 son cada uno H y R1 es C(0)R5, C(0)OR6 o C(0)NHR6 entonces R6 es distinto de H. R2 es de preferencia una estructura básica de citosina, como en el caso de t o acitabina. En particular, R2 es de preferencia Los siguientes son ejemplos de los compuestos de acuerdo con la invención: COMPUESTO #1 a" m \ 19 COMPUESTO #2 (2) COMPUESTO #3 COMPUESTO #4 COMPUESTO #5 COMPUESTO #6 20 COMPUESTO #7 COMPUESTO #8 c (8) COMPUESTO #9 COMPUESTO #10 COMPUESTO #11 ct 21 COMPUESTO #12 <12) PUESTO #13 COMPUESTO #14 COMPUESTO #15 COMPU 22 23 COMPUESTO #21 COMPUESTO #24 25 COMPUESTO #29 COMPUESTO #31 26 COMPUESTO #33 COMPUESTO #34 COMPUESTO #35 Qulrtl CH 27 COMPUESTO #37 Los siguientes compuestos 38 a 281 también compuestos de acuerdo con la invención: Nombro Estructura 4-AMIN0-1- [2- ([1,3] DI0X0LAN-2 ILOXIMETIL) -[1, 3] DI0X0LAN-4-IL] -1H-PIRIMIDIN-2-0NA 28 Nombra Estructura 4-AMIN0-1- [2- ( TETRAHIDRO- PI AN 2-ILOXIMETIL) - [1, 3 ] DIOXOLAN- -IL] -IH-PIRIMIDIN-2-0NA 4- (4-AMINO-2-OXO-2H-PIRI IDIN-1-IL) - [ 1, 3] DIOXOLAN-2-ILMETILÉSTER FENIL ÉSTER DEL ÁCIDO CARBÓNICO 4- ( 2 -OXO- -FENOXICARBONILAMINO-2H-PIRIMIDIN-1-IL) -[1,3J DIOXOLAN-2-ILMETILÉSTER FENIL ÉSTER DEL ÁCIDO CARBÓNICO FENIL ÉSTER DEL ÁCIDO [1- (2-HIDROXIMETIL- [1, 3] DI0X0LAN-4-IL) -2-0X0-1, 2-DIHIDRO-PIRIMIDIN-4-IL] -CARBÁMICO ESTILÉSTER DEL ÁCIDO [1- (2-HIDROXIMETIL- [1, 3] DI0X0LAN-4-IL) -2-0X0-1, 2-DIHIDRO-PIRIMIDIN-4-IL] -CARBÁMICO 29 Nombra Estructura 4- (4-AMINO-2-QXO-2H-PIRIMIDIN-1-IL) - [1, 3] DIOXQLAN-2-ILMETILÉSTER ETIL ÉSTER DEL ÁCIDO CARBÓNICO 4- (4-ETOXICARBONILAMINO-2-OXO-2H-PIRIMIDIN-1-IL) - [1,3] DIOXOLAN-2-ILMETILÉSTER ETIL ÉSTER DEL ÁCIDO CARBÓNICO 4- (4-AMINO-2-OXO-2H-PIRIMIDIN-1-IL) - [ 1, 3] DIOXOLAN-2-ILMETILÉSTER DEL ÁCIDO BUTIL-CARBÁMICO N- [1- (2-HIDROXIMETIL- [1,3] DIOXOLAN-4-IL) -CITOSIL] 2,2-DIMETIL PROPIONAMIDA BENCILÉSTER DEL ÁCIDO [1- (2-HIDROXIMETIL-[1,3] DIOXOLAN-4-IL) -CITOSIL] -CARBÁMICO 30 Nombre Estructura BENCIL CARBONATO DE 4- (4-BENCILOXICARBONILAMINOCITOSIL) [1,3] DIOXOLAN-2-IL ETILO (2S, 4S) -2-FENILACETOXÍMETIL-4-CITOSIN-1 ' -IL-1, 3-DIOXOLANO 4-AMINO-l- (2-TRITILOXIMETIL [1, 3] DI0X0LAN-4-IL) -1H-PIRIMIDIN-2-ONA 4-AMINO-l- [2- (1-METOXI-l-MET ETOXIMETIL) -[1, 3] DIOXOLAN-4-IL] -1H-PIRIMIDIN-2-ONA 31 Nombre Estructura [1- (2-HIDROXI ETIL- [1,3] DI0X0LAN-4-IL) -2-0X0-1, 2- DIHIDR0-PIRIMIDIN-4-IL] -AMIDA DEL ÁCIDO 0CTAN0IC0 4-AMINO-l- (2- BENCILOXIMETOXIMETIL- [1,3] DIOX0LAN-4-IL) -1 PIRIMIDIN-2-0NA 4- (4-AMINO-2-OXO-2H-PIRIMIDIN-1-IL) -[1, 3] DI0X0LAN 2-ILMETILÉSTER BENCIL ÉSTER DEL ÁCIDO CARBÓNICO 4- (4-AMINO-2-OXO-2H-PIRIMIDIN-1-IL) - [1, 3] DIOXOLAN-2-ILMETOXIMETILÉSTER DEL ÁCIDO 2, 2-DIMETIL-PROPIÓNICO BÜTIL ÉSTER DEL- ÁCIDO [1- (2-HIDROXI ETIL-[1,3] DI0X0LAN-4-IL) -2-0X0-1, 2-DIHIDRO-PIRIMIDIN-4-IL] -CARBÁMICO Nombra Estructura (2S, 4S)-2-HIDROXIMETIL-4-N- [2" (2' " -NITROFENIL) -2' ' -METILPROPIONIL] -CITOSINA- 1 ' -IL-1, 3-DIOXOLANO HEXIL ESTER DEL ACIDO [1- (2-HIDROXIMETIL- [1,3] DIOXOLAN-4-IL) -2-OXO-l, 2-DIHIDRO-PIRI IDIN-4-IL] - CARBÁMICO 4-AMINO-l- [2- (2- ETOXI-ETOXIMETOXIMETIL) - [1,3] DIOXOLAN-4-IL] -1H-PIRIMIDIN-2-0NA 4- [4- (4-METOXI- FEN0XICARBONILAMIN0) -2-OXO-2H-PIRIMIDIN-1-IL] - [ 1 , 3 ] DIOXOLAN-2-ILMETILÉSTER 4-METOXI-FENIL ÉSTER DEL ÁCIDO CARBÓNICO (2S, 4S)-2-(2"-METIL-HEXANOICOXIMETIL) -4- (4 ' -NN-DIMETILAMINOMETILEN-CITOSIN-IL) -1, 3-DIOXOLANO 33 Nombre Estructura 34 No . Nombre Es ructura 71 PENTIL ÉSTER DEL ÁCIDO [l-(2- HIDROXIMETIL- [1,3] DIOXOLAN-4- IL) -2-OXO-l, 2-DIKIDRO- PIRIMIDIN-4-IL] -CARBÁMICO 73 METOXI FENIL ÉSTER DEL ÁCIDO [1- (2-HID OXIMETIL- [1,3] DI0X0LAN-4-IL) -2-0X0-1, 2- DIHIDRO-PIRIMIDIN-4-IL] - CARBÁMICO 74 1- (2-ALILOXIMETIL- [1, 3] DI0X0LAN-4-IL) -4-AMIN0-1H- PIRIMIDIN-2-0NA 4-AMINO-l- (2 (S) -ETOXIMETIL [1,3] DIOXOLAN-4- (S) -IL) -1H PIRIMIDIN-2-0NA 35 Nombre Estructura N- [1- (2 (S) -D-RIBOSILOXIMETIL [1,3] DI0XQLAN-4-IL) -2-0X0-1, DIHIDR0-PIRIMIDIN-4-IL] -ACETAMIDA ter-butiléster del ácido bencil-(5-[l- ( 2-hidroximet il- [1,3] dioxolan-4-il) -2-oxo-l, 2-dihidro-pirimidin-4- ilcarbamoil ] -pentil } -carbáraico 4- [ 4- [6- (Bencil-ter-butoxicarbonil-amino) -hexanoilamino] -2-oxo-2H-pirimidin-l-il ) - [ l, 3] dioxolan-2-ilmetil éster del ácido 6- (bencil-ter-butoxicarbonil-amino) -hexanoico 4- (4-A INO-2-OXO-2H-PIRIMIDIN-1-IL) - (1, 3JDIOXOLAN-2-ILMETILÉSTER DEL ÁCIDO 2,2,2-TRICLORO ACETIMÍDICO 4- [4- (4-METOXICARBONIL-BUTIRILAMINO) -2-OXO-2#H ! -PIRIMIDIN-1-IL] - [ 1 , 3 ] DIOXOLAN 2-ILMETILÉSTER METILÉSTER DEL ÁCIDO PENTANDIOICO 36 Nombre Estructura METILÉSTER DEL ÁCIDO 4-[l-(2 HIDROXIMETIL-U, 3] DI0X0LAN-4 IL) -2-0X0-1, 2-DIHIDRO- PIRIMIDIN-4-ILCARBAMQIL] -BUTÍRICO 4- (4-AMINO-2-QXO-2#H ! - PIRIMIDIN-l-IL! -[1,3] DIOXOLAN-2 -ILMETILÉSTER METILÉSTER DEL ÁCIDO PENTANDIOICO Sal de 4 - ( -amino-2-oxo-2H-pirimidin-l-il)-[l,3]dioxolan-2-ilmetil éster bis tri fluoroacetato del ácido 6-bencilamino-hexanoico 4- ( -amino-2-oxo-2H-pirimidin 1-il) - [1, 3]dioxolan-2-ilraetiléster del ácido 6-bencilamino-hexanoico SAL DEL ÁCIDO TRI FLUOROACÉTICO DE 4-AMINO-l- [2- (3, 4-DIHIDROXI-5-HIDROXIMETIL-TETRAHIDROFURAN-2-ILOXIMETIL) - [ 1 , 3 ] DIOXOLAN-4 -IL] -1H-PIRIMIDIN-2-0NA CLORHIDRATO DE - ( 2? , S ) -2- ( 2 ' METIL-HEXANOICOXIMETIL) -4-CITOSIN-1' -IL-1, 3-DIOXOLANO 37 Nombra Estructura Nombra Estructura 4-AMIN0-1- [2- (1-CICL0HEXIL0XI ETOXIMETIL) - [1, 3 ] DIOXOLAN-4 -IL] -1H-PIRIMIDIN-2-ONA i- (2' (S) -ETOXIMETIL- [1/3] DIOXOLAN- ' (S)-IL)-4-ETI LAMINO- lH-PIRI IDIN-2-??? 2-Isopropil-5-metil ciclohexil éster del ácido [l-(2-hidroximetil- [1,3] dioxolan-4-il)-2 oxo-1, 2-dihidro-pirimidin- -il ] -carbámico 4 - ( 4 -amino-2-oxo-2#H ! pirimidin 1-il) - [1, 3] dioxolan-2-ilmetiléster 2-isopropil-5-metil ciclohexil éster del ácido carbónico [1- (2-HIDROXIMETIL-[1, 3] DIOXOLAN-4-IL) -2-0X0-1, 2-DIHIDRO-PIRrMIDIN-4-IL] -AMIDA DEL ÁCIDO 2-METIL-HEXAN0IC0 Nombre Estructura 4-A IN0-1- [2- (1-BUTOXI-ETOXIMETIL) - [1, 3] DIOXOLAN-4 IL] -1H-PIRIMIDIN-2-0NA (2S,4S) 4-AMINO-l- (2-BENCILOXI ETIL- [1, 3] DIOXOLAN-IL) -lH-PIRIMIDIN-2-??? [1- (2-HIDROXIMETIL- [1,3] DIOXOLAN-4-IL) -2-OXO-l, 2? DIHIDR0-PI IMIDIN-4-IL]-AMIDA DEL ÁCIDO 2-ETIL-HEXANOICO 4- ( -amino-2-ojío-2H-pirimidin-1-il) - [1, 3] dioxolan-2-ilmetil éster del ácido 2,4,6-Triisopropil-benzoico 4- ( -BENCILO ICARBO ILAMINO-2 OX0-2H-PIRIMIDIN-1-IL) -[1,3] DI0X0LAN-2-ILMETILÉSTER DEL ÁCIDO ADAMANTAN- 1-CARBOXÍLICO 40 Nombre Estructura 4- ( 4- [ ( ADAMANTAN- 1 -CARBONIL ) AMINO] -2-OXO-2H-PIRIMIDIN-1 IL}- [1, 3] DIOXOLAN-2-ILMETILÉSTER DEL ÁCIDO ADAMANTAN- 1-CARBOXÍLICO 4- [4- (4-CLORO- FENOXICARBO ILAMINO) -2-OXO-2H PIRIMIDIN-l-IL] -[ 1 , 3 ] DIOXOLAN 2-ILMETILÉSTER 4-CLORQ-FENIL ÉSTER DEL ÁCIDO CARBÓNICO SAL 4-CLORO-FENIL ÉSTER OQuiral TRIFLUOROACETATO DEL ÁCIDO [1 (2-HIDROXI ETIL-U, 3 ] DIOXOLAN 4-IL) -2-OXO-l, 2-OIHIDRO- PIRIMIDIN-4-IL] -CARBÁMICO SAL DE 4-(4-AMINO-2-OXO-2H-PIRIMIDIN-1-IL) -[1, 3]DI0X0LAN 2-ILMETILÉSTER 4-CLORO-FENIL ÉSTER TRIFLUOROACETATO DEL ÁCIDO CARBÓNICO 41 Nombra Estructura CLORHIDRATO DE (2S , S ) -2- (2 ' ' -METILFENILACETOXI ) ET HIL-4- (CITOSIN-1' -IL) -1, 3-DIOXOLANO CLORHIDRATO DE 4- ( 4-AMINO-2-OXO-2H-PIRIMIDIN-1-IL) -1, 3- DIOXOLAN-2- ILMETILÉSTER Y ÁCIDO 2, 2-DIMETILHEXANOICO l-BENCIL-3- [1- (2-HIDROXIMETIL- [1,3] DIOXOLAN-4-IL) -2-OXO-l, 2-DIHIDRO-PIRIMIDIN-4-IL] -UREA 4-[4- (3-BENCIL-UREIDO) -2-0X0 2#H ! -PIRIMIDIN-1-IL] - [1,3] DIOXOLAN-2- ILMETILÉSTER DEL ÁCIDO BENCIL-CARBÁMICO 4- (4-AMINO-2-OXO-2H-PIRIMIDIN-1-IL) - [1, 3] DIOXOLAN-2-ILMETILÉSTER DEL ÁCIDO ADAMANTAN- 1 -CARBOXÍLICO 4- !4-AMINO-2-OXO-2H-PIRIMIDIN-1-IL) - [1, 3] DIOXOLAN-2-ILMETILÉSTER DEL ÁCIDO 5-(BENCIL-TER-BUTOXICARBONIL-AMINO) -PENTANOICO 42 No . Nombre Es ructura 112 4- (S) - (4' -A INO-2' -0X0-2H- PIRIMIDIN-1' -IL) -[1,3] DIOXOLAN- 2 (S) -ILMETILÉSTER 4- (5' ' , 6' ' - DIMETOXI-1' ' -QXO-INDAN-2' ' - ILIDENMETIL) -2, 6-DIMETIL-FENIL ÉSTER DEL ÁCIDO CARBÓNICO 113 4-AMINO-i-[2-(l-METOXI- CICLOHEXILOXIMETIL) - [1,3] DIOXOLAN-4-IL] -1H- PIRIMIDIN-2-ONA 114 4-(4-"[5-(BENCIL-TER- BUTOXICARBONIL-AMINO) - PENTANOILAMI O] -2-OXO- 2H ! PIRIMIDIN-1-IL}- [1,3] DIOXOLAN-2- ILMETILÉSTER DEL ÁCIDO 5- (BENCIL-TER- BUTOXICARBONIL-A INO) - PENTANOICO 115 TER-BUTIL ÉSTER DEL ÁCIDO BENCIL- { 4 - [ 1- ( 2-HIDROXIMETIL- [1,3] DI0X0LAN-4-IL) -2-0X0-1, 2- DIHIDRO-PIRIMIDIN-4- ILCARBAMOIL]-BUTIL}-CARBÁMICO 4- (4-BENCILOXICARBONILAMINO-2- 0X0-2H-PI IMIDIN-1-IL) - [1,3] DIOXOLAN-2-ILMETILÉSTER 4 METOXI-FENIL ÉSTER DEL ÁCIDO CARBÓNICO 117 4-A INO-l- { 2- [ 1- ( 1, 1-DIMETIL- PROPOXI) -ETOXIMETIL] - [1,3] DI0X0LAN-4-IL) -1H- PIRIMIDIN-2-0NA 43 No . Nombre Estructura 4- (4-AMIN0-2-0X0-2H-PIRIMIDIN- 1-IL) - [ 1, 3] DI0X0LAN-2- ILMETILÉSTER 4-METOXI FENILÉSTER DEL ÁCIDO CARBÓNICO 4 - G 4 - (3-HEXIL-UREIDO) -2-OXO- 2#H! -PIRIMIDIN-1-IL] - [1,3] DI0XQLAN-2-IL ETILÉSTER DEL ÁCIDO HEXIL-CARBÁ ICO l-HEXIL-3- [1- (2-HIDROXIMETIL- [1,3] DI0X0LAN-4-IL) -2-0X0-1, 2 DIHIDRO-PIRIMIDIN-4-IL] -UREA 121 4- (4-AMINO-2-OXO-2H-PIRIMIDIN- al 1-IL) - [1, 3] DIOXOLAN-2- ILMETILÉSTER DEL ÁCIDO HEXIL- CARBÁMICO 122 1 - (4-BENCILOXICARBONILAMINO-2- 0X0-2H-PIRIMIDIN-1-IL) - [1,3] DI0X0LAN-2-IL ETILÉSTER HEXILÉSTER DEL ÁCIDO CARBÓNICO 4-AMINO-l-{2- [BIS- (4-METOXI FENIL) -FENIL-METOXIMETIL] - [1,3] DI0XOLAN-4-ILJ-1H- PIRI IDIN-2-0NA 24 44 No . Nombra Estructura 45 No. Nombra Estructura (2S, 3) -2- ( BENCILOXICARBONIL- VALINOXIMETIL) -4- ( 4 ' -N, N- DIMETILAMI OMETILEN-CITOS IN- 1 ID -1, 3-DIOXOLANO 132 4- [4- (dimetilamino metilenamino ) -2-oxo-2H- pirimidin-l-il]-[l,3] dioxolan- 2-ilmetiléster del ácido 6- (bencil-ter-butoxicarbonil- amino) -2, 2-dimetil-hexanoico 133 4- [4-..(dimetilamino- metíleneamíno ) -2-oxo-2H- pirimidin-l-il ] -[1,3] dioxolan- 2-ilmetil éster del ácido 2,2- dimetil-propiónico 134 4-A INO-l- (2- [ ( -METOXI-FENIL) - DIFENIL-METOXIMETIL] - [1, 3] DI0X0LAN-4-ID-1H - PIRIMIDIN-2-0NA 4- (S) - (4' -AMINO-2' -0X0-2H- PIRIMIDIN-1' -ID - [1, 3] DIOXOLAN- 2 (S) - ILMETILÉSTER DEL ÁCIDO DIHEXILCARBÁMICO 46 Nombre Estructura 4- (4-AMINQ-2-OXO-2H-PIRIMIDIN- 1- IL) - [ 1, 3] DI0X0LAN-2- ILMETILÉSTER DEL ÁCIDO DECIL- CARBÁMICO 4-AMINO-l- [2- ( BENZO [ 1 , 3] DITIOL 2- ILOXIMETIL) -[1,3] DIOXOLAN-4- IL] -1H-PIRIMIDIN-2-0NA 4-AMINO-l- [2- (DIMETOXI FENIL METOXIMETIL) - [1, 3] DIOXOLAN-4 IL] -1H-PIRIMIDIN-2-ONA 4- (4-AMINO-2-OXO-2H-PIRIMIDIN 1-IL) - [1, 3] DIOXOLAN-2-ILMET1LÉSTER DEL ÁCIDO BENCIL METIL-CARBÁMICO 4-AMINO-l- [2- (1, 1-DIMETOXI-PENTILO IMETIL) - [ 1 , 3 ] DIOXOLAN-4-IL] -1H-PIRIMIDI -2-ONA 47 Nombre Estructura 4- (9-fenil-9#H! -XANTEN-9 ILAMINO) -1- [2- ( 9-fenil- 9#H ! XANTEN-9-IL0XIMETIL) [1, 3j DI0X0LAN-4-IL] 1#H !~ PIRIMIDIN-2-0NA 145 1- (2-HIDROXIMETIL- [1,3] DI0X0LAN-4-IL) -4- (9-fenil 9#H! -XANTEN-9-ILAMIN0) -1 #H ! - PIRIMIDIN-2-??? 4-AMIN0-1- [2- ( 9-FENIL-9#H ! ??????-9-ILQXIMETIL) - [1,3] DI0X0LAN-4-IL] -1#H! - PIRI IDIN-2-0NA 0- [ 4 - (S ) - ( 4 ' -A IN0-2 ' -0X0-2H- PIRIMIDIN-1' -IL) - [1, 3] DI0X0LAN 2 (S) -ILMETIL] ÉSTER 0- FENILÉSTER DEL ÁCIDO TIOCARBÓNICQ 148 6-acetoxi-5-acetoximetil-2- [4- ( 4-benciloxicarbonilamino-2- oxo-2H-pirimidin-l-il) - [1,3] dioxolan-2-ilmetoxi] -2- metil-tetrahidro- [1, 3]dioxolO[4, 5-b]piran-7-il éster del ácido acético No . Nombra Estructura 149 4- [4- (dimetilenamino- metilenamino ) -2-oxo-2H- pirimidin-l-il ] -[1,3] dioxolan- 2-ilmetiléster del ácido 6- (bencil-ter-butoxicarboni 1- amino) -2-metil-hexanoico 150 HEXIL ÉSTER 4- (4- HEXILOXICARBONILAMINO-2 -OXO-2 H- PIRIMIDIN-1-IL) - [1, 3] DIOXOLAN- 2-ILMETILÉSTER DEL ÁCIDO CARBÓNICO 151 6-acetoxi-5-acetoximetil-2- [4- ( -amino-2-oxo-2H-pirimidin-l- il) - [1, 3] dioxolan-2-ilmetoxi] - 2-2-metil-tetrahidro- [1,3] dioxolo [ , 5-b] piran-7 -i1 éster del ácido acético - [ (BENZ0TRIAZ0L-1-ILMETIL) AMINO] -1- (2-HIDROXIMETIL- [1,3] DI0X0LAN-4-IL) -1H- PIRIMIDIN-2-ONA 4- ( -BENCILOXICARBONILAMINO-2 0X0-2H-PIRIMIDIN-1 IL) - [1,3] DI0X0LAN-2-IL ETILÉSTER DEL ÁCIDO BENZOICO 4-A INO-l- [2- (1-BENCILOXI ETIL-ETOXIMETIL) - [1,3] DI0X0LAN-4-IL] -1H- PIRIMIDIN-2-0NA 4 9 Kombre Es ructura (2S,4S) - (3"-DIFENIL-2"- METILPROPIOXIMETIL) -4-C1T0SI -1' -IL-1, 3-DIOXOLANO ter-butiléster del ácido bencil-S- [1- (2- el hidroximetil- [1, 3 ] dioxolan- -il) -2-oxo-l, 2-dihidro-pirimidin-4 -ilcarbamoil ] -hexil ) -carbámico 4- [4- (4-CLORO- BUTOXICARBO ILAMINO ) -2-OXO-2H-PIRIMIDIN-1-IL] - [1, 3] DIOXOLAN-2-ILMETILÉSTER 4-CLORO-BUTILÉSTER DEL ÁCIDO CARBÓNICO 4-CLORO-BUTILÉSTER DEL ÁCIDO (1- (2-HIDROXIMETIL- [1, 3] DI0X0LAN-4-IL) -2- 0X0-1, DIHIDRO-PIRIMIDIN-4-IL] - CARBÁMICO 4- ( 4-amino-2-oxO~2H-p±rimidin-1-il) - [1, 3] dioxolan-2-ilmetiléster del ácido 2, 6-dimet i 1-benzoico 50 Nombre Estructura CLORURO DE 1- [2- (2, 6-DIMETIL- BENZOILOXIMETIL) - [1, ] DIOXOLAN 4-IL] -2-OXO-l, 2-DIHIDRO- PIRIMIDIN-4-IL-AM0Nr0 4- (4-AMINO-2-OXO-2H-PIRI IDIN- 1-IL) - [ 1, 3] DIOXOLAN-2- ILMETILÉSTEB DEL ACIDO BENZOICO 164 SAL DEL ÁCIDO 4 - ( 4 -AMINO-2-OXO- 2H-PIRIMIDIN-1-IL) - [1,3] DIOXOLAN-2-ILMETILÉSTER 3- DIMETILA INO-PROPILÉSTER Y ÁCIDO CARBÓNICO N- ( [1- (2-HIDROXIMETIL- [1, 3] DIOXOLAN-4-IL) -2-0X0-1, DIHIDRO-PIRIMIDIN-4-ILAMINO] METIL } -BENZAMIDA 166 4- [4- (dimetilamino- metilenamino) -2-oxo-2H- pirimidin-l-il] - [1, 3]dioxolan- 2-ilmetilóster del ácido 5- (bencil-ter-butoxicarbonil- amino) -2, 2-dimetilo-5-oxo- pentanoico 167 2-BENCENSULFONIL-ETILÉSTER DEL ÁCIDO [1- (2-HIDR0XIMETIL- [1, 3] DI0X0LAN-4-IL) -2-0X0-1, 2- DIHIDRO-PIRIMIDIN-4-IL] CARBÁMICO 51 No . Nombre Estructura 166 N- [1- (2-HIDROXIMETIL- [1,3] DI0X0LAN-4-IL) -2-0X0-1, 2- DIHIDR0-PIRIMIDIN-4-IL] -4-NITR BENCENSULFONAMIDA 169 SAL DEL ÁCIDO 4 -DIMETILA INO- BUTILÉSTER TRI FLUOROACÉT ICO Y ÁCIDO [1- (2-HI ROXIMETIL- [1,3] DI0X0LAN-4-IL) -2-0X0-1 , 2- DIHIDRO-PIRIMIDIN-4-IL] - CARBÁMICO 4-AMINO-l- [2- (DIETOXI-FENIL- METOXIMETIL) - [ 1 , 3 ] DIOXOLAN- IL]-1H PIRI IDIN-2-ONA (S,S) 4- (DI-PROP-2' -INIL- AMINO) -1- (2"-HIDR0XIMETIL [1, 3] DIOXOLAN- "-IL) -1H- PIRIMIDIN-2-ONA 172 1- (2-HIDROXIMETIL- [1,3] DIOXOLAN- -IL) -4- (FENILAMINOMETIL-AMINO) -1H- PIRIMIDIN-2-0NA (S, S) -4-AMINO-l- (2' -PROP-2' - INILOXIMETIL- [1, 3 ] DIOXOLAN-4 ' IL) -1H-PIRIMIDIN-2-0NA 52 No. Nombra Estructura 4- [4- (4-MET0XI-BENZ0ILAMIN0) - 0X0-2H-PIRIMIDIN-1-IL] - [1,3] DI0X0LAN-2-ILMETILÉSTER DEL ÁCIDO 4-METOXI-BENZOICO 175 M- [1- (2-HIDROXIMETIL- [1,3] DI0X0LAN-4-IL) -2-0X0-1, 2- DIHIDR0-PIRIMIDIN-4-IL] -4 METOXI-BENZAMIDA 176 4- (4-AMINO-2-OXO-2H-PIRIMIDIN- 1-IL) - [ 1, 3] DIOXOLAN-2- ILMETILESTER DEL ACIDO 4- METOXI-BENZOICO 4-A INO-l- (2- TRIMETOXIMETOXIMETIL- [1,3] DI0X0LAN-4-IL) -1H- PIRIMIDIN-2-0NA (S, S) -4-AMINO-l- (2' -ETOXIMETIL [1,3] DIOXOLAN-4' -IL) -1H- PIRIMIDIN-2-0NA 53 No . Nombre Eetruotura (S, S) -1- (2' -ALILOXIMETIL- [1,3] DI0X0LAN-4' -IL) -4-AMINO lH-PIRIMIDIN-2-??? (S, S) -1- (2' -ETOXIMETIL [1,3] DIOXQLAN-4' -IL) -4 ETILAMIN0-1H-PI IMIDIN 181 -NITRO-BENCILÉSTER 4- [4- ( - NITRO-BENCILOXICARBONILAMINO ) - 2-OXO-2H-PIRIMIDIN-1-IL] -. [1,3] DIOXOLAN-2-ILMETILÉSTER DEL ÁCIDO CARBÓNICO 182 4-NITRO BENCILÉSTER DEL ÁCIDO [1- (2-HIDROXI ETIL- [1,3] DIOXOLAN-4-IL) -2-0X0-1, 2- DIHIDRO-PIRIMIDIN-4-IL] - CARBÁMICO 183 SAL CLORHIDRATO DE 4-(4-AMINO- 2-OXO-2H-PIRIMIDIN-1-IL) - [1,3] DIOXOLAN-2-ILME ILÉSTER 4- NITRO-BENCILÉSTER Y ÁCIDO CARBÓNICO 3, 4, 6-TRI-0-BENZOIL-1, 2-0- (1- (4-AMINO-2-OXO-2H-PIRIMIDIN-1 IL)-[1, 3] DIOXOLAN-2- ILMETILOXI ) -BENCIL) d~D- GLUCOPIRANOSa 54 Nombre Estructura 4-AMIN0-1- {2- [TRIS- ( 4-METOXI FENIL) -METOXIMETIL] - [1, 3] DI0X0LAN-4-IL}-lH-PIRIMIDIN-2-0NA AMINO-2-OXO-2H-PIRIMIDIN-1-IL) [1,3] DI0X0LAN-2-ILMETILÉSTER DEL ÁCIDO 3, 5-DI-TER-BUTIL-BENZO.JCO 4- (4-AMINO-2-OXO-2H-PIRIMIDIN-1-IL) - [1, 3] DIOXOLAN-2-IL-METILÉSTER DEL ÁCIDO 3,4-DICLORO-BENZOICO N- [1- (2-HIDROXIMETIL- [1,3] DIOXOLAN-4-IL) -2-0X0-1,2 DIHID O-PIRIMIDIN-4-IL] -2,4- DINITRO-BENCENSULFONAMIDA 4- (4-AMINO-2-OXO-2H-PIRIMIDIN-1-IL) -[1, 3] DI0X0LAN-2-IL-METILÉSTER DEL ÁCIDO 4-TRIFLUOROMETIL-BE ZOICO 55 Nombre Estructura 4- (4-AMINO-2-OXO-2H-PIRIMIDIN 1-IL) - [1, 3] DIOXOLAN-2-ILMETILÉSTER DEL ACIDO 6-TER! BUTOXICARBONILAMINO-HEXANOICO 56 No. Nombre Estructura 4-AMINO-l-{2- [DIMETOXI- (4- METOXI-FENIL) -METOXIMET I L ] [1,3] DI0X0LAN-4-IL}-l#H!- PIRIMIDIN-2-0NA 4- [2-0X0-4- (8-FENIL- OCTANOI LAMINO) -2H-PIRIMIDIN- IL] - [1, 3] DI0X0LAN-2-IL- METILÉSTER DEL ÁCIDO 8-FENIL OCTANOICO [1- (2-HIDROXIMETIL- [1,3] DI0X0LAN-4-IL) -2-0X0-1, 2- DIHIDRO-PIRIMIDIN-4-IL] -ÁMIDA DEL ÁCIDO 8-FENIL-OCTANOICO 198 4- (4-AMINQ-2-OXO-2H-PIRIMIDIN- 1-IL) -[1,3] DI0X0LAN-2-IL- METILÉSTER DEL ÁCIDO 8-FENIL- OCTANOICO 199 4-amino-l- (2 trietoximethoxímetil- [1, 3]dioxolan-4-il) -1H- pirimidin-2-ona 200 4-AMINO-l- [2- (DIMETOXI-#P ! - TOLIL-METOXIMETIL) - [1, 3] DI0X0LAN-4-IL] -1#H! - PIRIMIDIN-2-0NA 57 No . Nombre Estructura ¦ETILÉSTER DEL ÁCIDO 3- [4- (4 AMINO-2-OXO-2H-PIRIMIDIN-1- [1,3] DI0X0LAN-2-IL-METQXI] - ACRÍLICO 202 4-{l- [2- (4-ACETOXI BENCIL0XICAR30 IL0XIMETIL) - [1, 3] DIOXOLAN-4-IL] -2-0X0-1, 2- DIHIDR0-PIRIMIDIN-4-IL CARBAMOILOXIMETIL} -FENILÉSTER DEL ÁCIDO ACÉTICO 203 4- [1- (2-HIDROXI ETIL- [1,3] DIOXOLAN-4-IL) -2-0X0-1, 2- DIHIDRO-PIRIMIDIN-4- ILCARBAMOILOXIMETIL] -FENILÉSTER DEL ÁCIDO ACÉTICO 204 0-[4- (4-AMINO-2-OXO-2H- PIRIMIDIN-1-IL) - [1, 3] DIOXOLAN- 2-IL METIL] ÉSTER S-FENILÉSTER DEL ÁCIDO DITIOCARBÓNICO 4- (4-AMINO-2-OXO-2#H! - PIRIMIDIN-1-IL) - [1, 3] DIOXOLAN- 2-IL-METILÉSTER DEL ÁCIDO 2- CLORO-BENZOICO 58 No . Nombre Estructura 207 [1- (2-HIDROXIMETIL- [1,3] DI0X0LAN-4-IL) -2-0X0-1, 2- DIHIDR0-PIRIMIDIN-4-IL] -AMIDA DEL ÁCIDO 7-ISOPROPIL-2, 4A- DIMETIL- 1,2,3,4, A, 4B, 5, 6, 10, 10A- DECAHI DRO-FENANTREN-2- CARBOXÍLICO 208 [1- (2-HIDROXIMETIL- [1,3] DIOXOLAN-4-IL) -2-OXO-l, 2- DIHIDRO-PIRIMIDIN-4-IL] -AMIDA DEL ÁCIDO DODECANOICO 209 4- (4-AMINO-2-OXO-2#H!- PIRIMIDIN-1-IL) - [1, 3] D10XOLAN- 2-IL METILÉSTER DEL ÁCIDO BIFENIL-2-CARBOXÍLICO 210 [1- (2-HIDROXIMETIL- [1,3] DIOXOLAN-4-IL) -2-OXO-l, 2- DIHIDRO-PIRIMIDIN-4-IL] -AMIDA DEL ÁCIDO 4-PENTIL- BICICLO[2.2.2]OCTAN-l- CARBOXÍLICO 211 4- (4-AMINO-2-OXO-2H-PIRIMIDIN- 1-IL) -[1,3] DIOXOLAN-2-IL METILÉSTER DEL ÁCIDO 4-PENTIL- BICICLO [2.2.2] OCTAN-1- CARBOXÍLICO 212 4-(l-{2-[4-(2,2-DIM£TIL- PROPIONILOXI) - BENCILOXICARBONILOXIMETIL] - [1,3] DIOXOLAN-4-IL} -2-OXO-l, 7- DIHIDRO-PIRIMIDIN-4- ILCARBAMOILO IMETIL ) -FENILÉSTER DEL ÁCIDO 2,2-DIMETIL- PROPIÓNICO 59 No . Nombre Estructura 213 4- [1- (2-HIDR0XIMETIL- [1, 3] DI0X0LAN-4-IL) -2-0X0-1, 2- DIHIDR0-PIRIMIDIN-4- ILCARBAMOILOXIMETIL] -FENILÉSTER DEL ÁCIDO 2,2-DIMETIL- PROPIÓNICO 214 215 216 [1- (2-hidroximetil- [1,3] dioxolan-4-il) -2-oxo-l, 2- dihidro-pirimidin-4-il] -amida del ácido octadec-9-enoico 217 [1- (2-HIDROXIMETIL- [1, 3] DI0X0LAN-4-IL) -2-0X0-1, 2- DIHIDR0-PIRIMIDIN-4-IL] -AMIDA DEL ÁCIDO OCTADECA-9, 12- DIENOICO 218 4- (4-AMINO-2-OXO-2H-PIRI IDIN- 1-IL) - [1, 3] DI0X0LAN-2-IL METILÉSTER DEL ÁCIDO 2,2- DIETIL-HEXANOICO [1- (2-HID OXIMETIL- [1, 3] DI0X0LAN-4-IL) -2-0X0-1, 2- DIHIDR0-PIRIMIDIN-4-IL] -AMIDA DEL ÁCIDO 0CTADEC-9-EN0IC0 60 Nombra Estructura 4- (4-AMINO-2-OXO-2H-PIRIMIDIN- 1-IL) -[1,3] DI0X0LAN-2-IL METILÉSTER DEL ÁCIDO BIFENIL-2 CARBOXÍLICO N, N-Dibutil- 1 - [1- (2- hidroxime il- [1, 3]dioxolan-4 il) -2-oxo-l, 2-dihidro- pirimidin-4 -il ] -formamídina 222 ' - [1- (2-HIDROXIMETIL- [1, 3] DIOXOLAN-4-IL) -2-0X0-1, 2- DIHIDRO-PIRIMIDIN-4-IL] -N, N- DIMETIL-FORMAMIDINA 4- (4-AMINO-2-OXO-2H-PIRIMIDIN- 1-IL) -[1,3] DIOXOLAN-2-IL METILÉSTER DEL ÁCIDO 1-FENIL- CICLOPROPANCARBOXÍLICO SAL DE 4- (4-AMINO-2-OXO-2H- PIRIMIDIN-1-IL) - [1, 3] DIOXOLAN- 2-ILMETILÉSTER CLORHIDRATO DEL ÁCIDO 2-METIL-2- (2-NITRO- FENIL) -PROPIÓNICO 225 [1- (2-HIDROXIMETIL- [1, 3] DIOXOLAN-4-IL) -2-0X0-1, 2- DIHIDRO-PIRIMIDIN-4-IL] -AMIDA DEL ÁCIDO 1-FENIL- CICLOHEXANCARBOXÍLICO 61 Nombra Estructura 4- (4-AMIN0-2-0X0-2H-PIRIMIDIN- 1-IL) - [1, 3] DI0X0DAN-2-IL METILÉSTER DEL ÁCIDO 1-FENIL- CICLOHEXANCARBOXÍLICO [1- (2-HIDROXIMETIL- [1,3] DI0X0LAN-4-I1) -2-0X0-1, 2- DIHIDRO-PIRIMIDIN-4-IL] -AMIDA DEL ÁCIDO 2, 2-DIMETIL-8-FENIL- OCTANOICO ' - [1- (2-HIDROXIMETIL- [1, 3] DI0X0LAN-4-IL) -2-0X0-1, 2- DIHIDRO-PIRIMIDIN-4-IL] -N,N- DIMETIL-ACETAMIDINA 229 [1- (2-HIDROXIMETIL- [1,3] DI0X0LAN-4-IL) -2-0X0-1, 2- DIHIDRO-PIRIMIDIN-4-IL] -AMIDA DEL ÁCIDO 1-FENIL- CICLOPENTANCARBOXÍLICO N' - [1- (2-HIDROXIMETIL- [1,3] DI0X0LAN-4-IL) -2-0X0-1,2 DIHIDR0-PIRIMIDIN-4-IL] -N, N- DIISOPROPIL-FORMAMIDINA 62 No . Nombre Estructura (1- (2-HIDROXIMETIL- [1,3] DI0X0LAN-4-IL) -2-0X0-1, 2- DIHIDR0-PIRIMIDIN-4-IL¡ -AMIDA DEL ÁCIDO HEXAHIDRO-2, 5-METANO PENTALEN-3A-CARB0 ÍLICO 4- (4-AMINO-2-OXO-2H-PIRI IDIN- 1-IL) - [1, 3] DI0X0LAN-2-IL METILÉSTER DEL ÁCIDO HEXAHIDRO 2, 5-METANO-PENTALEN-3A- CARBOXÍLICO 4- (4-AMINO-2-OXO-2H-PIRIMIDIN- 1-IL) - [1, 3] DI0X0LAN-2-IL METILÉSTER DEL ÁCIDO 2,2- DIETIL-8-FENIL-OCTANOICO 234 [1- (2-HIDROXIMETIL- [1, 3] DI0X0LAN-4-IL) -2-0X0-1, 2- DIHIDRO-PIRIMIDIN-4-IL] -AMIDA DEL ÁCIDO 5- (2, 5-DIMETIL- FENOXI) -2, 2-DIMETIL-PENTANOICO 235 [1- (2-HIDROXIMETIL- [1,3] DI0XOLAN-4-IL) -2-0X0-1, 2- DIHIDRO-PIRIMIDIN-4-IL] -AMIDA DEL ÁCIDO 1,2,2,3-TETRAMETIL- CICLOPENTANCARBOXÍLICO 4- (l-BENCIL-PIRROLIDIN-2- ILIDENEAMINO) -1- (2- HIDROXIMETIL- [1, 3] DIOXOLAN-4- IL) -1H-PIRIMIDIN-2-0NA 63 No. Nombre Estructura 4-AMIN0-1- ( 2- [4- (2, 5-DIMETIL FENOXD-l, 1-DIMETIL- BUTOXIMETIL] - [1, 3] DI0X0LAN-4 ILf-lH-PIRIMIDIN-2-0NA 4- (4-AMINO-2-OXO-2H-PIRI IDIM 1-IL) -[1,3] DI0X0LAN-2-IL METILÉSTER DEL ÁCIDO 2,2- DIMETIL-8-FENIL-OCTANOICO 239 [1- (2-HIDROXIMETIL- [1,3] DIOXOLAN-4-IL) -2-OXO-l, 2- DIHIDRO-PIRIMIDIN-4-IL] -AMIDA DEL ÁCIDO 4-PENTIL- CICLOHEXANCARBOXÍLICO 4- (4-AMINO-2-OXO-2H-PIRI IDIN 1-IL) -[1,3] DI0X0LAN-2-IL METILÉSTER DEL ÁCIDO 4-PENTIL CICLOHEXANCARBOXfLICO 241 N- [ 1- ( 2-HIDROXIMETIL- [1,3] DI0X0LAN-4-IL) -2-0X0-1, 2 - DIHIDRO-PIRIMIDIN-4-IL] -2 , 2 - DIFENIL-ACETAMIDA 64 Nombre Es ructura.
N- [1- (2-HIDROXIMETIL- [1, 3] DI0X0LAN-4-IL) -2-0X0-1, 2 DIHIDR0-PIRIMIDIN-4-IL] -2- (4- ISOBUTIL-FENIL) -PROPIONAMIDA 4- (4-AMINO-2-OXO-2H-PIRIMIDIN- 1-IL) - [1, 3] DI0X0LAN-2-IL METILÉSTER DEL ÁCIDO 2- (4-ISOBUTIL-FENIL) -PROPIÓNICO 4- [4- ( DIME ILAMINO-METILENAMINO) -2-OXO-2H-PIRIMID1N-1-IL] - [ 1 , 3 ] DIOXOLAN-2- L METILÉSTER DEL ÁCIDO DI FENIL-CARBÁMICO 4- (4-AMINO-2-OXO-2H-PIRIMIDIN 1-IL) -[1,3] DI0X0LAN-2-IL METILÉSTER DEL ÁCIDO 2-METIL-FENIL-OCTANOICO 4- (4-AMINO-2-OXO-2H-PIRIMIDIN-1-IL) - [1, 3] DI0X0LAN-2-IL METILÉSTER DEL ÁCIDO DIFENIL-CARBAMICO [1- (2-hidroximetil- [1,3] dioxolan-4-iI) -2-oxo-l, 2 dihidro-pirimidin-4-il] -amida del ácido 2-metil-8-fenil-octanoico 65 Nombre Estructura SAL CLORHIDRATO DE 4-(4-AMINO 2-OXO-2H-PIRIMIDIN-1-IL) - [1, 3] DI0X0LAN-2-ILMETIL ESTER DEL ACIDO 4-PENTIL-BICICLO [2.2.2 } OCTAN-1-CARBOXÍLICO #N ! - [1- (2-HIDROXIMETIL- [1, 3] DI0X0LAN-4-IL) -2-0X0 DIHIDRO-PIRIMIDIN-4-IL] -3 METIL-2-FENILBUTIRAMIDA - PENTIL-FENILÉSTER DEL ÁCIDO [1- (2-HIDROXIMETIL- [1, 3] DI0X0LAN-4-IL) -2-0X0-1, 2 DIHIDRO-PIRIMIDIN-4-IL] -CARBÁMICO 4- ( 4 -amino-2-oxo-2H-pirimidin 1-il) -[1, 3]dioxolan-2-ilmetiléster del ácido adamantan- 1-carboxílico SAL CLORHIDRATO DE 4-(4-AMINO 2-OXO-2H-PIRI IDIN-1-IL) -[1, 3] DI0X0LAN-2-IL METILÉSTER DEL ÁCIDO 4-HEXIL-BENZOICO 66 Nombre Estructura CLORURO DE 2-0X0-1- [2- ( 1-FE I CICLOHEXANCARBONILOXIM ETIL) - [1,3] DI0X0LAN-4-IL] -1, 2-DIHIDRO-PIRIMIDIN-4-IL-AMONIO BENCILÉSTER DEL ÁCIDO (l-[l-( HIDROXIMETIL- [1, 3] DIQXOLAN-4-IL) -2-0X0-1, 2-DIHIDRO-PIRIMIDIN-4-IL CARBAMOIL] -3-METILO BUTILl-CARBÁMICO SAL DE [4- (4-AMINO-2-OXO-2H-PIRIMIDIN-1-IL) - [1, 3] DIOXOLAN-2-IL METOXI] -FOSFONO-ACETATO BIS-AMONIO 4- (4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il) -[1, 3]dioxolan-2-ilmetiléster del ácido 2-ter-butil-8 -fenil-octanoico [1- (2-HIDROXIMETIL- [1, 3] DI0X0LAN-4-IL) -2-0X0-1, 2- DIHIDR0-PIRIMIDIN-4-IL] -AMIDA DEL ÁCIDO 2-AMINO-4-METIL- PENTANOICO 67 Nombre Estructura 4- (4-ACETILAMINO-2-OXO-2H-PIRIMIDIN-1-IL) - [ 1 , 3 ] DIOXOLAN 2-IL METILÉSTER DEL ÁCIDO BENZOICO 4- (4-ACETILAMINO-2-OXO-2H- PIRIMIDIN-1-IL] -[1,3] DIQXOLAN-2-IL METILÉSTER DEL ÁCIDO BENZOICO CLORURO DE 1- { 2- [2- ( 4 -ISOBUTIL FENIL) -PROPIONILOXIMETIL] - (1, 3] DIOXOLAN-4-IL) -2-OXO-l, 2-DIHIDRQ-PIRIMIDIN-4-IL-AMONIO clorhidrato de 4- ( -amino-2-oxo-2H-pirimidin-l-il) -(1,3] dioKolan-2-ilmetiléster del ácido 8-fenil-octanoico 4- (4-AMINO-2-OXO-2H-PIRIMIDIN- 1-IL) -[1,3] DIOXOLAN-2-ILMETILÉSTER DEL ÁCIDO 3-METIL 2-FENIL-BUTÍRICO TER-BUTILÉSTER DEL ÁCIDO (1-{1-[1- (2-HIDROXIMETIL-[1, 3] DI0X0LAN-4-IL) -2-0X0-1, 2-DIHIDRO-PIRIMIDIN-4-ILCARBAMOIL] -3-METIL-BU ILCARBAMOIL } -ETIL) -CARBAMICO 68 Nombre Estructura CLORURO DE 2-0X0- 1- [ 2- ( 4 - PENTIL- CICLOHEXANCARBONILOXIMETIL) - [1,3] DI0X0LAN-4-IL] -1, 2- DIHIDRO-PIRIMIDIN-4-IL-AMONIO SAL DEL ÁCIDO [ 1- ( 2- HI DROXIMETIL- [1, 3] DIOXOLAN-4- IL) -2-0X0-1, 2-DIHIDRO- PIRIMIDIN-4-IL] -AMIDA, BIS TRIFLUOROACÉTICO Y ÁCIDO 2- (2 AMINO-PROPIONILAMINO) -4-METIL PENTANOICO 4- (4-AMINO-2-OXO-2H-PIRIMIDIN 1-IL) -[1,3] DIOXOLAN-2- ILMETILÉSTER DEL ÁCIDO 2-ETIL 8-FENIL-OCTANOICO 267 BENCILÉSTER DEL ÁCIDO (1-(1-{1- [1- (2-H DROXIMETIL- [1,3] DI0X0LAN-4-IL) -2-0X0-1, 2- DIHIDRO-PIRIMIDIN-4- ILCARBAMOIL] -3-METIL- BUTILCARBAMOIL } -ETILCARBAMOIL) - 3-METIL-BUTIL] -CARBÁMICO 268 CLORHIDRATO DE 4- ( 4-AMINO-2- 0X0-2H-PIRIMIDIN-1-IL) - [1,3] DIOXOLAN-2-ILMETILÉSTER DEL ÁCIDO 2-METIL-8-FENIL- OCTANOICO CLORHIDRATO DE .4- (4-AMIN0-2- 0X0-2H-PIRI IDIN-1-IL) - [1, 3] DIOXOLAN-2-ILMETILÉSTER DEL ÁCIDO 2, 2-DIMETIL-8-FENIL- OCTANOICO 69 No. Nombre Estructura 4- (4-AMINO-2-OXO-2H-PI IMIDIN 1-IL) - [1, 3] DI0X0LAN-2- ILMETILÉSTER DEL ÁCIDO BIS- (4 OCTIL-FENIL) -CARBÁMICO 272 (1-{1- [1- (2-HIDROXIMETIL- [1,3] DIOXOLAN-4-IL) -2-OXO-l, 2- DIHIDRO-PIRIMIDIN-4-IL- CARBAMOIL] -3-METIL- BUTILCARBAMOYL} -ETIL) -AMIDA DEL ÁCIDO' 2-AMINO-4-METIL- PENTANOICO 4- (4-AMINO-2-OXO-2H-PIRIMIDIN- 1-IL) - (1, 3] DI0X0LAN-2-IL- METILÉSTER DEL ÁCIDO ISOBUTÍ RICO 4- [4- ( 6-METIL-HEPTANOILAMINO) - 2-OXO-2H-PIRIMIDIN-1-IL] - [1, 3] DI0X0LAN-2-IL METILÉSTER DEL ÁCIDO 6-METIL-HEPTANOICO [1- (2-HIDROXIMETIL- [1, 3] DI0X0LAN-4-IL) -2-0X0-1, 2- DIHIDRO-PIRIMIDIN-4-IL] -AMIDA DEL ÁCIDO 6-METIL-HEPTANOICO 70 No . Nombre Es ructura 4- (4-AMIN0-2-0X0-2H-PIRIMIDIN 1-IL) - [1, 3] DI0X0LAN-2-IL METILÉSTER DEL ÁCIDO 3-METIL- BUTÍRICO 4- (4-AMINO-2-OXO-2H-PIRIMIDIN 1-IL) - [1, 3] DIOXOLAN-2-IL METILÉSTER DEL ÁCIDO 2,2- DIMETIL-PROPIÓNICO Sal dte ácido trifluoroacetic 2-amino-N- [1- ( 2-hidroximetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -2-oxo-l, 2 dihidro-pirimídin-4-il ] -3- metil-butiramida [1- (2-HIDROXIMETIL- [1,3] DIOXOLAN-4-IL) -2-0X0-1, 2- DIHIDR0-PIRIMIDIN-4-IL] -ESTER DEL ACIDO 7-ISOPROPIL-2, 4A- DIMETIL- 1,2,3,4,4A,4B,5,6, 10, 10A- DECAHIDRO-FENANTREN-2- CARBOXÍLICO Los siguientes son ejemplos de compuestos adicionales de acuerdo con la invención: Butiléster del ácido [ 1 - ( 2 - hidr o ime t i 1 -[1, 3] dioxolan-4-il) - 2- oxo-l, 2-dihidro-pirimidin-4-i 1 ] - carbámico 71 Pentiléster ácido [ 1 - ( 2 -hidroximet i 1 ¦ [1, 3] dioxolan-4-íl) -2-oxo-l, 2-dihidro-pirimidin-4-i 1 ] -carbámico Hexiléster del ácido [ 1 - ( 2 - h idr o ime t [1,3] dioxolan- 4 -il ) -oxo-1, 2-dihidro-pirimidin-4-i [1- (2-Hidroximetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -2-oxo- dro-p i r imi din- 4 - i 1 ] - ámida del ácido hexanoico [1- (2-Hidroximetil- [1,3] di oxol an - 4 - i 1 ) -2-oxo-1 , 2-dihidro-pirimidin-4-il ] -ámida del ácido heptanoico 72 [1- (2-Hidroximetil- [1, 3] díoxolan-4-il) 2-oxo- 1 , 2 -dihid o-pi r imidin- - i 1 ] -amida del ácido octanoico 3-Dmetilamino-propiléster del ácido [ 1- (2 hdroximetil- [1, 3] dioxolan-4-il) - 2 - oxo-1, 2-dihidro- pirimidin-4-il] -carbámico 4-Dmetilamino-butiléster di ácido [1-(2· hdroximetil- [1,3] dioxolan-4-il) -2-oxo-l, 2-dihidro- pirimidin-4-il] -carbámico 5-Dimet ilaminopent iléster del ácido [1- (2· hidroximetil-[l,3]dioxolan-4-il)-2-ox -l,2-dihidro- p i r imi di n- - i 1 ] -carbámi co 73 [1- (2-Hidroxime til- [1,3] dioxolan-4-il) -2-oxo-1 , 2 -dihidr o-p i r imidin - 4 - i 1 ] -ámida del ácido 5 dimetilamino-pentanoico [1- (2-Hidroximetíl- [1, 3] dioxolan-4-il) -2-oxo-1 , 2 -din i dr o-p i r imidin - 4 - i 1 ] -ámida del ácido 6-dimetilamino-hexanoico [1- (2-Hidroximetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -2-oxo-1, 2-dihidro-pirimidin-4-il ] -ámida del ácido 7 dimetilamino-heptanoico 4 - ( 4 -Amino - 2-oxo-2H-pirimidin-l-il) -[ 1 , 3 ] dioxolan-2-ilmetoximetiléster del ácido acético 74 4- (4-Amino-2-oxo-2H-pirimidin-l-il) - 1 , 3 ] di ??? 1 an- 2 - i lme t oxime t i 1 é s t e r del ácido butírico 1- [4- (4-Amino-2-oxo-2H- 4- (4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-pirimidin-l-il ) - 1-il) - [1, 3] dioxolan-2- [1,3] dioxolan-2-ilmetoxi ] ilmetoximetiléster etiléster del ácido isopropiléster del ácido carbónico carbónico Sal trifluoroacetato de (2S,4S) N-[l-(2-hidroximetil- [1 , 3] dioxolan-4-il) -2-oxo-l, 2-dihidro-pirimidin-4-il]-2-piperidin-4-il-acetamida Sal trifluoroacetato 4 - ( 4 -amino - 2 - oxo - 2 H-pirimidin-l-il) -[l,3]dioxolan-2-ilmetiléster del ácido (2S, S)piperidin-4-il-acético 75 Sal trifluoroacetato 4 - ( 4 - ami no- 2 - oxo- 2 H -pirimidin-l-il)-[l,3]dioxolan-2-ilmetiléster del ácido (2S,4S) 2-amino-3-metil-butírico Sal trifluoroacetato de (2S,4S) 2 -amino-N- [ 1 -(2-hidroximetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -2-oxo-l,2-dihidro-pirimidin-4-il] -3-metil-but í ramida (2S,4S) 4-amino-l-[2 - (tetrahidro-pyran-2-iloximetil) - [1, 3]dioxolan-4-il] -lH-pirimidin-2-ona Los compuestos de ejemplo adicionales se ilustran enseguida: R - 77 Los compuestos de la fórmula (1) tienen una configuración geométrica cis. Además, los compuestos de la fórmula (I) la co figuración de nucleósido "no natural" que es a de los L- enan t i óme ro s . De preferencia, los compuestos de fórmula (I) se proporcionan substancialmente libres de los D-enantiómeros correspondientes, es decir, no más de aproximadamente 5% p/p del D-nucleósido correspondiente, de preferencia no más de aproximadamente 2% p/p, en particular menos de aproximadamente 1% p/p está presente. Los compuestos de la fórmula (I) incluyen compuestos en los cuales el hidrógeno del grupo 2-hidroximetilo y/o uno o ambos de los hidrógenos de un grupo o grupos amina se reemplaza por alquilo, alquenilo, arilo, un grupo he t er oaromá t i co o un grupo de anillo no aromático, o se reemplaza por grupos -C(0)Rs o -C(0)OR6 en los cuales R6 es alquilo, alquenilo, arilo, sustituido opcionalmente por alquilo, un grupo he t eroa romá t i co sustituido opcionalmente por alquilo, o un grupo de anillo no a romát i co . Con respecto a los compuestos de fórmula (I), a menos que se especifique de otra manera, cualquier entidad alquilo o alquenilo presente contiene 78 ventajosamente hasta 20 átomos , de carbono, particularmente de 4 a 18 átomos de carbono. Cualquier entidad de arilo presente contiene de preferencia de 6 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, fenilo, naf tilo, y grupos bifenilo. En los compuestos de la fórmula (I) , R1, R3 y/o R4 también pueden exhibir un radical aminoácido o una cadena de aminoácidos. A menos que especifique de otra manera, el término "ácido" utilizado en la presente incluye aminoácidos que se encuentran en la naturaleza, asi como también, los análogos naturales como aquellos utilizados normalmente por aquellos expertos en la técnica de síntesis química y química de péptidos. Una lista de aminoácidos no naturales se puede encontrar en "The Peptides", vol. 5,1983, Academic Press, Capítulo 6 por D.C. Roberts y F. Vellaccio. Un ejemplo de aminoácidos que se presentan en la naturaleza incluye alanina (Ala), arginina (Arg) , asparigina (Asn) , ácido aspártico (Asp) , cisteína (Cys), glutamina (Gln), ácido glutámico (Glu) , glicina (Gly), histidina (His), isoleucina (lie) , leucina (Leu) , lisina (Lys) , metionina (Met ) , fenilalanine (Phe), ornitina (Orn) , prolina (Pro) , serina (Ser) , treonina (Thr), triptofano (Trp) , 79 tirosma (Tyr) , y valina (Val) . De preferencia, el radical aminoácido o la cadena de aminoácidos exhibe un radical aminoácido seleccionado de Ala, Glu, Val, Leu, lie, Pro, Phe, Tyr o Typ. Por el térmmino "residuo de aminoácidos" y "residuo de la cadena de aminoácidos" se debe entender un aminoácido o una cadena de aminoácidos que de preferencia carece del grupo carboxi terminal hidróxilo. Por ejemplo, el residuo de aminoácidos de la serina es de preferencia: Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen aquellos derivados de ácidos inorgánicos y orgánicos y bases farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de ácidos convenientes incluyen clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succinico, toluen-p-sulf ónico , tartárico, acético, cítrico, metansul fónico , fórmico, benzoico, malónico, na ft l en - 2 - s u 1 fóni co y ácidos bencensulfónicos. Otros ácidos tales como por ejemplo, oxálico, 80 mientras que no en si mismos farmacéuticamente aceptables, puedan ser útiles como intermediarios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables . Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio) , metal a 1 ca 11 not é r r e o (por ejemplo, magnesio), amonio y R^"*" (donde R es alquilo de Ci_4) . Los compuestos de la invención ya sea en si mismos poseen actividad anticáncer y/o se pueden metabolizar a esos compuestos. Por el término "cadena de aminoácidos" se debe entender dos o más, de preferencia 2 a 6, residuos de aminoácidos cova 1 ent eme nt e unidos via un enlacie peptidico o t iopept idico . Por el término "heteroaromático" se debe entender una estructura de anillo no saturada que contiene de 5 a 10 átomos del anillo en donde de 1 a 3 átomos del anillo se seleccionan cada uno de N, O y S. Ejemplos de grupos heteroaromáticos incluyen de manera enunciativa: furilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazoilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, 81 tetrazolilo, oxadra z o 1 i 1 o , iad i a z o 1 i 1 o , tiopiranilo, piracinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, indolilo, benzimidazolilo, benzopirazolilo, b en oxa z o 1 i 1 o , bencisoxazolilo, ben z o t i o z o 1 i lo , bencisotiazolilo, benzoxadiazolilo, quinolinilo, i s oqu i no 1 i ni 1 o , carbazolilo, acridinilo, cinolinilo y qu i n a z o 1 i ni 1 o . Los grupos de anillo no aromático de preferencia contienen 3-20 átomos en el anillo en los cuales 1-3 átomos en el anillo están en cada caso seleccionados de N, O y S. Los grupos de anillo no aromático preferidos incluyen c i c 1 op rop i 1 o , ciclobutilo, ciclopent ilo , ciclohexilo, piperacinilo , p ipe r i d i ni 1 o , morfolinilo, t i orno f o 1 i n i 1 o , pirrolidinilo , adamantilo o quinuclidinilo . Los compuestos de la fórmula (I) incluyen los compuestos del éster. Estos ésteres se pueden obtener mediante, por ejemplo, la ester i f icación de los grupos 2-hidroximetilo con un ácido graso. Típicamente los ácidos grasos contienen 4-22 átomos de carbono. Ejemplos de compuestos de éster de la fórmula (I) incluyen compuestos en los cuales al menos uno de Ri, R3 o R4 es acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, caprioico, caprílico, cáprico, láurico, mirístico, palmitico, esteárico, oleico, linoleico, o linolénico. 82 De esta forma se proporcionan como un aspecto adicional de la invención, los métodos para tratamiento de tumores sólidos. Un aspecto adicional de la invención, es un método para tratar cáncer hepático o la metástasis del mismo, cáncer pulmonar, cáncer renal, cáncer de colon, cáncer pancreático, cáncer uterino, cáncer ovárico, cáncer de mama, cáncer de vejiga, melanoma y linfoma. Los compuestos de la invención se pueden probar para utilizarse contra cánceres utilizando cualquiera de una variedad de modelos in vitro reconocidos en la técnica [por ejemplo, la inhibición de la prolifer ción de lineas celulares tales como por ejemplo, las lineas celulares tumorales, como se describe en la presente, por ejemplo, en Bowlin et al. (1998) . Proc. Am . Assn. for Cáncer Res. 39 , #4147] o modelos animales [por ejemplo, leucémicos (Gourdeau et al. (2000) . Cáncer Chemo therapy and Pharmacology) o tumor sólido (Grove et al. (1997) . Cáncer Res. 57_: 3008-3011 ; Kadhim et al. (1997) . Cáncer Res. _5_7_: 4803-4810 ; Rabbani et al. (1998) . Cáncer Res. 5_8_: 3461 ; Weitman et al. (2000) . V Clinical Cáncer Res. 6_: 1574 -1578)] los modelos animales con xenoinjerto. Véase, también, USP 5,817,667. Las pruebas clínicas de seguridad 83 (ausencia de toxicidad) y eficacia se llevan a cabo y se evalúan utilizando los métodos de prueba convencionales . Los nucleósidos puede entrar en las células mediante cualquiera de una variedad de mecanismos. En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "nucleósido" significa un nucleósido, análogo de nucleósido, nucleósido modificado, o lo semejante, por ejemplo cualquiera de los "pro fármacos" de nucleósido descritos anteriormente. Los mecanismos para la absorción del nucleósido incluyen, por ejemplo, la absorción mediante proteinas transportadoras de nucleósido o nucleobase (NT), incluyendo transportadores equi 1 ibrat i vos bidireccionales independientes de sodio, como, por e emplo, los es o ei transportadores; mediante transportadores concentradores dependientes de sodio, transportadores concentrado es dirigidos internamente como, por ejemplo, cit, cib, cif, csg, y es; mediante transportadores de nucleobase; o mediante difusión pasiva. Para un análisis de las propiedades de algunos NT, véase, por ejemplo, Mackey et al. (1981) . Cáncer Research 58, 4349-4357 y Mackey et al. (1998) . Drug Res istance Updates 1_, 310-324 , que se incorporan en su totalidad como referencia en la presente. 84 Los métodos (pruebas) por determinar los mecanismos mediante los cuales un nucleósido entra a una célula son convencionales en la técnica. Algunos de estos métodos se describen, por ejemplo, en Gourdeau et al. (2000) . "Troxacitabina tiene un patrón inusual de absorción celular y el metabolismo que da por resultado en qu imi s en s i b i 1 i d d diferencial para nucleósidos que contienen citosina en lineas celulares de tumor sólido y leucémicos" (sometido para publicación y anexo como un apéndice) y Paterson et al. (1991) "Plasma membrane transport of nucleosides, nucleobases and nucleotides: an overview," en Imai & Nakazawa, eds . , Ro le o f adenosine and adenosine nucleotides in the biológica! system, Elsevier Science Publishers, que se incorporan en la presente en su totalidad como re ferencia . Los métodos típicos incluyen, por ejemplo: 1) estudios del inhibidor de NT: medir la capacidad de un nucleósido de interés para inhibir la proliferación celular, por ejemplo, células cancerígenas (malignas), o medir la absorción de un nucleósido marcado de interés en una célula, en donde el nucleósido se administra a la célula en presencia o ausencia de uno o más inhibidores de 85 transportadores de nucleósido. Estos inhibidores incluyen, por ejemplo, NBMPR ( i t robe c i lme cap t opu i na ) que es especifico para el t ansportador es; dipiridamol, que es especifico para los NT es y ei; y dilazep que es especifico para los NT codificados por los genes hCNTl y hC N T 2 , respecti amente. La reducción de la actividad o de la absorción de un nucleósido de interés por un inhibidor de un NT particular implica que el NT en el mecanismo de entrada deL nucleósido en la célula; mientras que la ausencia de esta reducción sugiere que el NT no está implicado. Los métodos para realizar estos ensayos son convencionales y se exponen, por ejemplo, en Mackey et al., supra y en los Ejemplos 1-4. 2) Estudios de competición: medir la cinética de la absorción de un nucleósido marcado que se sabe que se transporta por un NT particular en presencia o ausencia de un gran exceso molar (por ejemplo, un exceso de aproximadamente 100 a 1000 veces) de un nucleósido de interés sin marcar. Si el nucleósido de interés compite con el nucleósido marcado para el NT, reduciendo con esto eliminando la cantidad de absorción del nucleósido marcado, esto implica el NT en el mecanismo de absorción del 86 nucleósido de interés. Por el contrario, la falta de esta competencia sugiere que el NT no está implicado en la absorción del nucleósido de interés. Véase, por ejemplo, el Ejemplo 31 (experimento hCNT3) . Estudios de proliferación celular tales como aquéllos descritos anteriormente también se pueden estudiar por ensayos de competencia comparables. 3) Competencia con uridina: medir la cinética de la absorción de un nucleósido marcado de interés en presencia de un gran exceso molar (por ejemplo, aproximadamente de 100 a 1000 veces) de uridina sin marcar. La uridina generalmente se considera como un "permeante universal", que puede absorberse por las células por todos los NT humanos reportados. Si un exceso grande de uridina no inhibe la absorción de un nucleósido de interés, esto indica que el nucleósido no se transporta por al menos cualquiera de los transportadores de nuceósido actualmente conocidos y, por consiguiente, esto es consistente con la entrada en la célula mediante difusión pasiva. 4) La competencia con el nucleósido de interés mismo: medir la cinética para la absorción de un nucleósido marcado de interés en presencia o ausencia de un gran exceso molar (por ejemplo, 87 aproximadamente de 100 a 1000 veces) de ese nucleósido, mismo, en forma sin marcar. La reducción de la cantidad de nucleósido marcado absorbida por una célula cuando está presente el nucleósido no marcado en exceso, sugiere que una molécula con afinidad para el nucleósido (por ejemplo, un transportador de nucleósido) participa en el mecanismo de absorción. Por el contrario, el transporte inalterado o aumentado del nucleósido marcado indica que el mecanismo de absorción es mediante difusión pasiva. Véase, por ejemplo, el Ejemplo 30 (células HeLa; DU 145 células) que demuestra qie la absorción de 3 H - t oxac i t a i na no se inhibe por un gran exceso de t roxaci tabina sin marcar, lo que indica que el mecanismo de absorción de t roxacitabina en estas células es la difusión pas i a . Cualquiera de las pruebas anteriores se puede llevar a cabo con cualquiera de una variedad de células que expresan un número definido de nucleósidos bien caracterizados o transportadores de nucleobase. Además de las lineas celulares que exprean naturalmente números definidos de NTs, se han aislado lineas celulares mutantes que carecen de uno o más NTs, y/o uno o más NTs pueden introducirse en 88 una célula por métodos recombinantes genéticos convencionales. Se han clonado genes que codifican para muchos NTs (véase, por ejemplo, Griffiths et al. (1997) Nat. Med. 3_: 89-93 ; Crawford et al. (1998) J. Biol. Chem. 273: 5288-5293; Griffiths et al. (1997) Biochem. J. 328: 739-743; Ritzel et al. (1997) Am . J. Physio. 272: C707 -C714; Wang et al. (1997) Am . J. Physiol 273: F1058-F1065) o se pueden clonar mediante métodos convencionales; y los métodos para subclonar estos genes en los vectores de expresión apropiados son convencionales. Véase, por ejemplo, Sambrook, J. et al. (1989) . Molecular Cloning, a Laboratory Manual. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY para métodos de clonación, subclonaci ón , y genes de expresión. Se expone un ejemplo típico de un panel de lineas celulares que expresan diferentes combinaciones de NTs, por ejemplo, en Mackey et al., supra. 5) Estudios con membranas artificiales, por ejemplo, proteoliposomas reconstituidos que comprenden los NT conocidos: medir la cinética para la absorción de un nuceósido marcado de interés, por ejemplo, en presencia o ausencia de inhibidores. Véase, por ejemplo, Mackey et al., supra. 89 Se apreciará adicionalmente que la cantidad de un compuesto de la invención requerida para utilizarse en el tratamiento variarán no sólo con el compuesto particular seleccionado, sino que también con la via de administración, la naturaleza de la condición que será tratada y la edad y condición del paciente y por último estará a la discreción del médico o veterinario que estén atendiendo. En un régimen de dosificación preferido (el régimen, programa), el compuesto es un análogo de nucleósido de la invención) se administra a un paciente al menos diariamente durante un periodo de aproximadamente 2 a 10 días consecutivos, de preferencia durante aproximadamente 3 a 7 , de mayor preferencia durante aproximadamente 4 a 6, con la máxima preferencia durante aproximadamente 5 días. Este tratamiento se repite, Por ejemplo, cada 2 a 5 semanas, de preferencia cada 3 a 4 semanas, particularmente aproximadamente cada 4 semanas. La cantidad de análogo de nucleósido que se administrará utilizando el régimen de dosificación anterior se puede determinar mediante los \ procedimientos convencionales, rutinarios, por ejemplo, administrar las cantidades en aumento 90 administrando del compuesto para determinar la dosis máxima tolerada. Para la administr ción de troxacitabina a un tener paciente que tiene un tumor sólido, una variación de dosificación preferida es aproximadamente 1.2 a aproximadamente 1.8 mg/m2/día, de mayor preferencia aproximadamente 1.5 mg/m2/dia. Se deja un tiempo suficiente para que el paciente se recupere de este tratamiento (por ejemplo, para que el paciente recupere un adecuado conteo de glóbulos blancos adecuado para resistir otra ronda de terapia) . Generalmente el tiempo para recuperación es de aproximadamente 2-5 semanas. Después del periodo de recuperación, se administra otra ronda de dosis diarias como anteriormente. Un compuesto de la invención de preferencia se administra diariamente como se describió anteriormente, aproximadamente cada 2 a 5 semanas, de mayor preferencia aproximadamente cada 3 a 4 o cada 3 a 5 semanas. Este régimen de dosificación se puede repetir según sea necesario. Para la adminis ración de troxacitabina a un paciente que tiene leucemia, se pueden tolerar cantidades mayores del fármaco. La variación de dosificación preferida para troxacitabina para esta 91 indicación es de aproximadamente 3 hasta 8 mg/m2/dia, de preferencia entre aproximadamente 5 y 8 mg/m2/dia, y con la máxima preferencia entre aproximadamente 8 mg/m2/dia. Para el tratamiento de la leucemia, en general sólo se requiere un ciclo de administración, aunque se pueden administrarse ciclos adicionales, con tal de que el fármaco no alcance niveles tóxicos. Dosificaciones óptimas para cualquiera de los análogos de nucleósido de la invención se pueden determinar sin experimentación indebida. Usando el régimen de dosificación diaria (programa) descrito anteriormente, alguien con experiencia en la técnica puede determinar rutinariamente, utilizando métodos convencionales, la dosificación tolerable máxima para cualquiera de nucleósidos descritos en la presente. Las dosificaciones óptimas variarán, por supuesto, con los parámetros tales como por ejemplo, la edad, peso y condición fisica del paciente, la naturaleza y etapa de la enfermedad, estabilidad y formulación del compuesto, via de administración, o lo semejante. En general, debido a que los nucleósidos modificados con sus ituyentes lipofilicos experimentan una difusión pasiva más eficaz a través de las membranas celulares de lo que los hace la troxicitabina , las dosificaciones usadas para estos análogos puede ser 92 menor que la de troxacitabina, por ejemplo, de 10 a 100 veces menores. Los compuestos de la invención se pueden administrar utilizando los régimenes de dosificación y las cantidades de dosificación analizadas anteriormente, a cualquier paciente que tenga cáncer que pudiera beneficiarse del tratamiento. Por ejemplo, el paciente que será tratado puede exhibir células cancerígenas que sean resistentea a uno o más de distintos fármacos anticáncer, normalmente administrados, por ejemplo, gemcitabina o ara-C ( ci t arabina ) . En otro aspecto, las células malignas son deficientes en el transporte de la membrana de nucleósido vía las proteínas transportadoras de nucleósido o nucleobase, por ejemplo, les falta o comprenden formas mutantes de transportadores de nucleósido conocidos como, por ejemplo, es, ei, cit, cib, cif, csg , y es. En otro aspecto, el fármaco (el compuesto) entra en la célula cancerígena predominantemente (por ejemplo, al menos aproximadamente 50%) mediante difusión pasiva. Mientras sea posible que, para utilizarse en terapia, un compuesto de la invención se pueda administrar como el químico crudo, se prefiere 93 presentar el ingrediente activo como una formulación farmacéutica . La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables para de la misma, opc i on lme n t e , otros ingredientes terapéuticas y/o profilácticos. Los portadores deben ser "aceptable" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiquen al recipiente de los mismos. Las formulaciones farmacéuticas incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y s ub- 1 i ngua 1 ) , vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en una forma conveniente para administración por inhalación o insuflación. Las formulaciones pueden, cuando sea adecuado, presentarse convenientemente en unidades de dosificación discretas y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. Todos los métodos incluyen el paso ee conducir en asociación con el compuesto activo con portadores líquidos o portadores sólidos 94 finamente divididos o ambos y luego, si es necesario, conformar el producto en la formulación deseada. Las formulaciones farmacéuticas convenientes para administración oral se pueden presentar convenientemente como unidades discretas tales como por ejemplo cápsulas, sellos o tabletas cada una conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución, una suspensión o como una emulsión. El ingrediente activo también se puede presentar como un bolo, electuario o pasta. Las tabletas y cápsulas para administración oral pueden contener excipientes co vencionales tales como por ejemplo, agentes aglutinantes, materiales de relleno, lubricantes, desintegrantes, o agentes humectantes. Las tabletas se pueden recubrir según métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elíxires, o se pueden presentar como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo conveniente antes de utilizarse. Estas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como por ejemplo agentes de suspensión, agentes 95 emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles) , o conservadores. Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden formular para administración parenteral (por ejemplo mediante inyección, por ejemplo inyección en bolo o infusión continua) y se pueden presentar en forma de dosis unitaria en ampolletas, jeringas llenadas previamente, infusión de volumen pequeño o en recipientes de multidosis con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar estas formas como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes para preparación tales como por ejemplo, agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispe santes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma pulverizada, obtenida mediante el aislamiento aséptico de sólidos estériles o mediante 1 iof i 1 i zación de la solución, para la constitución con un vehículo conveniente, por ejemplo, agua estéril, libre de pirógenos, antes de utilizarse . Para administración tópica a la epidermis, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden formular como ungüentos, cremas o lociones, o como un parche t r ans dé rmico . Por ejemplo, ungüentos y cremas 96 se pueden formular con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelif icantes convenientes. Las lociones se pueden formular con una base acuosa u oleosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes. Las formulaciones convenientes para administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base con sabor incluyen, ., normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador liquido conveniente . Las formulaciones farmacéuticas conveniente para administración rectal en donde el portador es un sólido con la máxima preferencia se presentan como supositorios de dosis unitaria. Los portadores convenientes normalmente incluyen mantequilla de cacao y otros materiales comúnmente utilizados en la técnica, y los supositorios se pueden formar convenientemente mediante la mezcla del compuesto 97 activo con los portadores suavizados o fundidos seguidos por enfriamiento y conformación en moldes. Las formulaciones convenientes para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o rocíos que contienen además del ingrediente activo estos portadores como es conocido en la técnica para ser ade cuado s . Para administración intra-nasal se pueden utilizar los compuestos de la invención como un rocío líquido o polvo dispersable o en forma de gotas. Las gotas se pueden formular con una base acuosa o no acuosa que también comprende uno o más agentes dispersantes, agentes solubilizantes o agentes de suspensión. Los rocíos líquidos se suministran convenientemente a partir de envases presuri zados . Para administración mediante inhalación los compuestos de acuerdo con la invención se suministran convenientemente a partir de un insuflador, nebulizador o un envase presurizado u otros medios convenientes para suministrar un rocío de aerosol.
Los envases presurizados pueden comprender un propelente conveniente como diclorodi fluorometano , triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, 98 dióxido de carbono u otro gas conveniente. En el caso de un aerosol presurizado la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Alternativamente, para administración mediante inhalación o insuflación, los compuestos de acuerdo con la invención pueden tomar la forma de una composición de polvo deshid atado, por ejemplo una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo conveniente como lactosa o almidón. La composición en polvo se puede presentar en forma de dosificación unitaria en, por ejemplo, cápsulas o cartuchos o por ejemplo gelatina o envases tipo blister a partir de los cuales se puede administrar el polvo con ayuda de un inhalador o insuflador. Cuando se desee se pueden emplear las formulaciones descritas anteriormente, adaptadas para proporcionar liberación sostenida del ingrediente acti o. Las composiciones f rmacéuticas de acuerdo con la invención también pueden contener otros ingredientes activos como agentes antimicrobianos, o conservadores . Los compuestos de la invención también se pueden utilizar en combinación entre si y/o con otros 99 agentes terapéuticos. En particular, los compuestos de la invención se pueden emplear junto con los agentes anticáncer conocidos. De esta forma, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal fisiológicamente aceptable de la misma junto con otro agente terapéuticamente activo, en particular un agente anticáncer. Las combinaciones a las que se hizo referencia anteriormente se pueden presentar convenientemente para utilizarse en la forma de una formulación farmacéutica y de esta forma en formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se definió anteriormente junto con un portador farmacéuticamente aceptable que comprende un aspecto adicional de la invención. Los agentes terapéuticos convenientes para utilizarse en estas combinaciones incluyen: 1) agentes alquilantes como: • 2-haloalquilaminas (por ejemplo melfalan y clorambuci 1 ) , • 2 -ha 1 oa lqu i 1 s u 1 fu o s , • N-alquil-N-nitrosoureas (por ejemplo carmustina, lomustina o semustina), 100 ari ltriací ñas (por ejemplo decarbacina ) mitoraicinas (por ejemplo, proca rbacina ) , agentes de alquilantes bi f un c i ona 1 e s (por ejemplo mecloretamina ) , carbinolaminas (por ejemplo s ibi romicina ) , estreptozotocinas y c loro z o t oc i na s , mostazas de fosforamida (por ejemplo ciclofos famida ) , mostazas de uretano e hidantoina, busul fan , oncovin; Antimetabolitos como: mercaptopurinas (por ejemplo 6-tioguanina y 6[metiltio]purina) , nucleósido (por ejemplo ß-L-dioxolano citidina) azapirimidinas y pirimidinas hidroxiureas , 5-fluorouracil , antagonistas de ácido fólico (por ejemplo ametopt erina ) , citarabinas , prednisonas , diglicoaldehídos, me t o t rex t o , y citosina rabinosida; 101 3) Intercaladores como: • bleomicinas y glucoproteínas relacionadas, • antracilinas (por ejemplo doxorrubicina , da uno r ru i c i na , epirrubicina , esorrubicina , idarrubicin , aclacinomicina A), • acridinas (por ejemplo, m-AMSA) , • hicantonas , • elipticinas (por ejemplo 9 -h idrox i e 1 ip t i ci na ) , • act inomicinas (por ejemplo actinocina) , · ant aquinona s (por ejemplo 1, 4-bis [ (aminoalquil) - amino] -9, 10-antracendionas) , • derivados de antraceno (por ejemplo pseudourea y bisantreno ) , • fleomicinas, · ácidos aureólicos (por ejemplo mitramicina y oli omicina ) , y • Camptot ecinas (por ejemplo topotecan) ; ) Inhibidores mitóticos como: • alcaloides de catarantus diméricos, · vincristina, vinblastina y vindesina) , • derivados de colquicina (por ejemplo ácido trimetilcolquicínico) • ep ipodo f i 1 o t o inas y podo f i lot oxi as • etopósido y tenipósido), 102 • maytans incides (por ejemplo maytansina y colubrinol ) , • terpenos (por ejemplo helenalina, tripdiolida y taxol ) , • esteroides (por ejemplo 4 ß - hid o x i wi t ano 1 i da E) , • quassiniodes (por ejemplo bruceantin) , • pipobromano, y • me t i 1 g 1 i o a 1 e s (por ejemplo me t i 1 gl i oxa 1 bi s - (tiosemicarbazona) ; 5) Hormonas (por ejemplo estrógenos, andrógenos, tamoxifeno, nafoxidina, progesterona , glucocorticoides, mitotana, prolactina) ; 6) Inmunoestimulantes como: • interferones humanos, citocines, levamisol y tilorano; 7) Anticuerpos monoclonales y policlonales; 8) Compuertos radiosensibilizantes y radioprotectores como: • metronidazol y misonidazol; 9) Otros agentes citotóxicos varios como: • camptotecinas , • qui no 1 i nqui one s , \ • estreptonigrina e i s opr op i 1 iden azastreptonigrina) , • cisplatina, cisrrodio y complejos de la serie del platino relacionados, 103 • tricotecenos (por ejemplo trichodermol o vermicarin A) , y • ce f a 1 o t oxi na s (por ejemplo ha r i ngt on i na ) 10) Enzimas, como • L-asparaginasa; 11) Compuestos inversos de resistencia a fármacos como inhibidores de P-glucoproteina , por ejemplo Verapamil, ciclosporína-c, y fujimicina; 12) Células citotóxicas como células citoliticas activadas por linfocina o células T; 13) Otros inmunoest imulantes como factores de interleucina o antigenos; 14) Polinucleótidos de naturaleza sentido o antisentido; 15) Polinucleótidos capaces de formar hélices triples con ADN o ARN; 16) Poliéteres; 17) Distamicina y análogos; 18) Taxanos como taxol y taxotere; y 19) Agentes que protejan contra las toxicidades inducidas por fármacos como el factor estimulante de colonias de macrófagos gr anu 1 oci t i co s (GM-CSF) y factor estimulante de colonias granulociticas (G-C3F) . 104 La lista anterior de posibles agentes terapéuticos no pretende limitar esta invención de ninguna forma. Los componentes individuales de estas combinaciones se pueden administrar ya sea secuencial o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas por separado o combinadas. Cuando se utiliza un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en combinación con un segundo agente terapéutico, la dosis de cada compuesto puede ser igual o puede diferir de aquel cuando el compuesto se utiliza solo. Las dosis adecuadas se apreciarán fácilmente por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula (I) y las sales f rmacéuticamente aceptables de la misma se pueden preparar por cualquier método conocido en la técnica mediante la preparación de los compuestos de una estructura análoga, por ejemplo como se describe en la solicitud internacional No. PCT/CA92 / 00211 publicada con el No WO 92/20669 que se incorpora como referencia . Ciertos intermediarios útiles en la síntesis de los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar como se describe generalmente en J.Med.Chem. 1994, 37, 1501-1507, Lyttle et al. 105 Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que para ciertos métodos, la estereoquímica deseada de los compuestos de la fórmula (I) se puede obtener ya sea al iniciar con un material de partida ópticamente puro o al resolvier la mezcla racémica en cualquier fase conveniente en la síntesis. En el caso de todos los procesos, el producto ópticamente puro deseado se puede obtener mediante la resolución del producto final de cada reacción. También es posible resolver el compuesto final utilizando HPLC quiral (cromatografía líquida de alta presión) como es bien conocido en la técnica.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Diversas características y ventajas acompañantes de la presente invención se apreciarán de manera más completa a medida que la misma se entienda mejor cuando se considere junto con las figuras acompañantes, en donde: Fig. 1 Absorción Comparativa de 30 µ? [3H]-t roxacitabina en células de CEM (Panel A) y CEM/ARAC8C (Panel B) . La absorción de [3H] -uridina ya sea en presencia o ausencia del inhibidor heNTl, NBMPR o 5 mM la uridina no radiactiva se incluyó para comparación como un substrato para control. Cada 106 punto de datos representa la media (± desviación estándar) de tres determinaciones. Fig. 2 Absorción comparativa de 10 µ? [3H] troxacitabina (0-240 min) (Panel B) y 10 µ? [ H]D-uridina (0-6 min) (Panel A) en presencia (A) o ausencia (?) del inhibidor heNTl, 100 NM NBMPR, en células DU145. Cada punto de datos representa la media (± desviación estándar) de tres determinaciones . Fig. 3 Absorción comparativa de 10 µ? [3H] troxacitabina y 10 µ? [3H] D-uridina en células HeLa. A. Absorción de [3H] troxacitabina (?) y [3H]D-uridina (T) en presencia del inhibidor heNTl, 100 nM NBMPR utilizando una escala de 0-1500 células pmol/106. B. La absorción de [3H] troxacitabina o en ausencia (?) o presencia de 100 nM NBMPR (A) , 100 µ? dilazep (?), 1 mM troxacitabina no radioactiva (?) o 20 µ? dipiridamol (·)/ usando una escala extendida de 0-15 células pmol/106. Cada punto de datos representa la media (± desviación estándar) de tres determinaciones . Fig. 4 Absorción comparativa de 10 µ? [ H] troxacitabina y 10 µ? [ H] D-uridina en células HeLa temporalmente transfectada con pcDNA3 recombinante que contiene cualquier secuencia de 107 codificación para: (A)-hCNTl o (B) hCNT 2. Se condujeron los ensayos de transporte en presencia del inhibidor para transporte equi 1 ibrat ivo , 100 µ? de dilazep y ya sea en presencia (?) o ausencia (?) con el plásmido control del vector vacio (T) .sodio, y se comparó con células HeLa transf ectadas temporalmente con el plásmido control del vector vacío (T) . Sin elaboración adicional, se cree que alguien con experiencia en la técnica puede, utilizando la descripción anterior, utilizar la presente invención a su grado más amplio. Por consiguiente, las siguientes modalidades específicas preferidas se considerarán simplemente como ilustrativas, y no limitantes del resto de la exposición en cualquier forma que ésta sea. En los ejemplos anteriores y siguientes, todas las temperaturas se muestran sin corregir en grados Celsius; y, a menos que se indique de otra manera, todas las porciones y porcentajes se presentan en peso. Las exposiciones completas de todas las solicitudes, patentes y publicaciones, citadas anteriormente y más adelante, se incorporan en la presente como referencia. 108 EJEMPLO 1 Preparación de clorhidrato de 2- (proliloximetil) -4-citosin-l ' 1 -i 1-1 , 3-dioxolano (1 la, y Ib) PASO 1 Preparación de 4-Acetoxi-2- (O-Banzoiloxime il ) -dioxolano Una mezcla de butirato de Bencil-1,2-Dihidroxi (116 mg ; 0.97 mmol), Benzoi loxibenzaldehido 109 (159mg; 0.97 mmol) y ácido p-toluen sulfónico (9mg; 0.047 mmol) en benceno seco (25ml) bajo argón se calentó al reflujo durante 4 h. El solvente luego se retiró bajo presión reducida y el sólido restante se preparó lavando con 5% de bicarbonato de sodio. Una purificación del material crudo mediante cromatografía en gel de sílice proporcionó el bencíléster esperado. El compuesto resultante se disolvió en etanol (25ml) y se trató con Pd/C (exceso) bajo atmósfera de hidrógeno durante la noche. La filtración del catalizador y la evaporación del solvente proporcionó el ácido desprotegido esperado. Se agregaron acetato de plomo (146mg; 0.34mmol) y piridina (0.03ml, 0.33mmol) a una solución del sólido crudo (90mg; 0.33mmol) en tetrahidrofurano seco (THF) (25ml) bajo atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante 4 h bajo argón y el sólido se retiró mediante filtración. El material crudo se lavó con acetato de etilo (EtOAc) y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice. Esto proporcionó el derivado de dioxolano puro. 110 PASO 2 Preparación da 1- [2-benzoiloxi metil-1 , 3 -dioxolan- 4il ] citosina Una mezcla de t - a c e t i 1 cí o s i na (124mg; 0.75mmo.l), hexametil disilazano seco (20ml) y sulfato del amonio (23mg; catalizador) se llevó a reflujo durante 5 h. bajo una atmósfera de argón. La solución clara se enfrió temperatura ambiente y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en diclorometano seco (15ml) . Una solución del derivado de dioxolano obtenido en paso 1 (102mg 0.55mmol) en diclorometano seco (10ml) y yodotrimetil silano (0.076ml; 0,54mmol) se agregó a la citosina sililada. La mezcla resultante se agitó durante 4 h. y se preparó tratando la solución con una solución de bicarbonato de sodio al 5%. El solvente de la capa orgánica resultante se evaporó bajo presión\ reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en 111 gel de sílice para proporcionar el derivado de nucleósido esperado.
PASO 3 Se disolvió 1 - [ 2 -h idr ox ime t i 1 - 1 , 3 -d ioxo 1 an* 4 -il] - [ (dimetilamino) metilen] citosina (268 mg; lmmol) en diclorometano (10 mi) . A esta solución se agregó diciclohexilcarbodiimida (206 mg; 1 mmol) ; 4- (dimetilamino) -piridina (12 mg; 0.1 mmol) ; y Boc-prolina (215 mg; lmmol) a 0°C. La reacción se agitó a esta temperatura durante la noche. El insoluble se extrajo por filtración y el solvente se evaporó a sequedad. El sólido se redisolvió en éter seco (15 mi) y la solución se burbujeó con gas de HC1 a 0°C durante diez minutos. La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 h.. El precipitado blanco se filtró y se secó.
EJEMPLO 2 Preparación de la 3al clorhidrato de 2- ( iaoleuc nilo imetil ) -4-citosin-l' ' -il-1 , 3-dioxolano (2, 2a y 2b) \ 112 El compuesto anterior se sintetiza de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 con la excepción de que la prolina se reemplazó por isoleucina .
EJEMPLO 3 Preparación de la sal clorhidrato de 2-(leuciniloximetil) -4-cito3Ín-l 1 ' -il-1 , 3-dioxolano (3, 3a, y 3b) \ 113 El compuesto anterior se sintetiza de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 a excepción de que la prolína se reemplazó por leucína .
EJEMPLO 4 Preparación de la sal clorhidrato de 2-( ci 3 tainiloximatil ) - 4 -ci tosin- 1 ' 1 -il-1 , 3-dioxolano (4, 4a, y 4b) 114 El compuesto anterior se sintetiza de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 a excepción de que la prolina se reemplazó por cisteína .
EJEMPLO 5 Preparación de la sal clorhidrato da 2-(prolilgliciniloximetil) -4-citOBin-l"-il-l,3-dioxolano (5, 5a, y 5b) V 115 El compuesto se sintetiza de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 a excepción de que la prolina se reemplazó por prolilglicina . \ 116 EJEMPLO 6 Preparación de la sal clorhidrato de 2- (pro ilproliniloximetil ) -4-cit03in-l' '-il-1,3- dioxolano (6, 6a, y 6b) El compuesto anterior se sintetiza de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 a excepción de que la prolina se reemplazó por prol i lp ro 1 in .
EJEMPLO 7 Preparación de la ial clorhidrato de 2- ( (pprroolliilllleeuucciinniillooxxiimmeettiil) -4-citoain-l ' -il-1 , 3- 117 El compuesto anterior se sintetiza de acuerdo con el procedimiento descrito en el e emplo 1 a excepción de que la prolina se reemplazó por prolilleucina .
EJEMPLO 8 Preparación de 2 - ( 1 ' -metil tio-2 ' -O-ma til - 3 'glicerolfoafonato) -4-citoain-l"-il-l , 3-dioxolano (8 3a, y 8b) (8b) 118 Paso 1 Preparación da 1 -meti 1 tío- 2 -O-meti 1 - 3 glicerolfosfonato CHJSCHJ I CHOCHj I CH2OP(0) (OH) a A una mezcla enfriada con hielo de oxicloruro de fósforo (445 mg 2.9 mrnol) y hexanos (5 mi) se agregó gota a gota trietilaraina (295.35 mg; 2.9 mmol) en hexanos (5 mi) . A esta mezcla se agregó gota a gota una solución de 1 -me t i 11 io - 2 -O-met i 1 o 3-glicerol seco (98 mg; 1.9 mmol) en tolueno (100 mi) a 0-5°C durante un periodo de 1.5 h, y luego la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua a la mezcla y la capa orgánica se evaporó para proporcionar el producto deseado. \ 119 Paso 2 Preparación de 2- (1 ' -me il i o -2 ' -O-matil- 3 ' glicarolfosfonato) -4-citosin-l ' ' - i 1 - 1 , 3-dioxolano (8 8a, y 8b) El fosfonato preparado en el primer paso (242 mg; 0.39 mmol) se disolvió en píridina (10 mi) . A esta solución se agregó el monofosfato morfolidato de dioxolano (198 mg; 0.31 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres dias. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante columna de intercambio iónico.
EJEMPLO 9 Preparación da 4 -ci tosin - 1 ' ' -i - 1 , 3 -dioxolan-2 -( tet ah dropi ranilmetil ) á er (9 9a, y 9b) <a«) (9b) 120 Una mezcla de citosina nucleósido (684 mg; 1.9 mmol), 3 , 4 -din idro- 2 H-pi r ano (336 mg; 4 mmol), y ácido p-toluensulfónico (38 mg; 0.19 mmol) en diclorometano (20 mi) se agitó durante 3 h. El solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatog afía.
EJEMPLO 10 Preparación de 4-citogin-l ' ' -il-1 , 3-dioxolan-2 (tetrahidrofuranilmetil) ter (10 10a, y 10b) (10a) (10b) El compuesto anterior se sintetiza de acuerdo con el procedimiento descrito en si ejemplo 9 a excepción de que el 3 , 4 -dihi dro - 2 H-pi r ano se reemplazó por Ph2CHC02 - 2 - 1 e t r hi dr o fu a n i lo . 121 EJEMPLO 11 Procedimiento: se agregaron EDC (407 mmol, l.Oeq) y DMAP (27 mg , 0.21mmol, O.leq) a una suspensión del nucleósido (451 mg, 2.12 mmol, l.Oeq) y el ácido ( 486 mg, 2.12mmol, l.Oeq) en DMF (10 naL) y la mezcla clara se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. Todo el solvente se evaporó a sequedad y se recuperó el residuo se purificó mediante cromatografía (de 100% de acetato de etilo a 15% de metanol en acetato de etilo) 385 mg de éster.
EJEMPLO 12 Procedimiento: se agregaron EDC (407 mg, 2.12 mmol, l.Oeq) y DMAP (27 mg, 0.21mmol, O.leq) a una 122 suspensión de nucleósido (451 mg , 2.12 mmol, l.Oeq) y el ácido (486 mg , 2.12mmol, l.Oeq) en DMF (10 mL) y la mezcla clara se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. Todo el solvente se evaporó a sequedad y se recuperó el residuo se purificó mediante cromatografí (de 100% de acetato de etilo a 15% de metanol en acetato de etilo) 85 mg de amida.
EJEMPLO 13 Procedimiento: se agregó TFA (3 mL ) a una solución del diclorometano (7 mL) del compuesto protegido BOC (124 mg, 0.28 mmol) y se agitó durante 2 horas. Todo el solvente se evaporó a sequedad. El crudo se redisolvió en una cantidad mínima de metanol (0.5 mL) y se agregó lentamente a éter (10 mL ) con agitación fuerte. El sobrenadante ^se retiró y el sólido se secó bajo vacío. Se aislaron 125 mg . H NMR (400 MHz, DMSO~d6) : 8.50 (br s, 1H) , 8.25 (br s, 2H) , 7.80 (d, J=7.5Hz, 1H) , 6.23 (d, 123 J=4.0Hz, 1H) , 6.01 (d, J=8.0Hz, 1H) , 5.19 (t, J=3.0Hz, 1H) , 4.35 - .25- (m, 3H) , 4.16 (m, 1H), 3.25 (d, J=13.5Hz, 2H) , 2.88 (q, J= 11.0Hz, 2H) , 2.36 (d, J=7.0Hz, 2H) , 1.95-(m, 1H) , 1.81 (d, J=13.0Hz, 2H), 1.33 (q, J=10. OHz, 2H) .
EJEMPLO 14 Procedimien o: se agregó TFA (3 mL ) a una solución de diclo ometano (7 mL) del compuesto protegido BOC (81 mg, 0.19 mmol) y se agitó durante 2 horas. Todo el solvente se evaporó a sequedad. El crudo se redisolvió en una cantidad minima de metanol (0.5 mL) y se agregó lentamente al éter (10 mL ) con agitación fuerte. El sobrenadante se retiró y el sólido se secó' bajo vacio. Se aislaron 54 mg . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : ' 10.92-(s, 1H) , 8.50 (br s, 1H) , 8.38 (d, J=7.5Hz, 1H) , 8.15-(br s, 1H), 7.22 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.15-(m, 1H) , 5.00 (s, 124 1H) , 4.17 (d, J=4.5Hz, 2H), 3.71 (s, 2H) , 3.24 (d, J=12.0Hz, 2H) , 2.89 (q, J=8.5Hz, 2H) , 2.39 (d, J=7.0Hz, 2H) , 2.00 (br s, 1H) , 1.79 (d, J=14.0Hz, 2H) , 1.3 (q, 12.0Hz, 2H) .
EJEMPLO 15 Procedimiento: se agregaron EDC (512 mg , 2.67 mmol, l.Oeq) y DMAP (34 mg, 0.27 mmol, O.leq) a una suspensión de nucleósido (568 mg , 2.67 mmol, l.Oeq) y el ácido (565 mg , 2.67 mmo 1, l.Oeq) en DMF (10 mL) y la mezcla clara se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. Todo el solvente se evaporó a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía (a partir del 100% de acetato de etilo a 15% de metanol en acetato de etilo) se recuperaron 355 mg de éster. \ 125 EJEMPLO 16 Procedimiento: se agregaron EDC (512 mg, 2.67 mmol, l.Oeq) y DMAP(34 mg, 0.27 mmol, O.leq) a una suspensión de nucleósido (568 mg, 2.67 mmol, l.Oeq) y el ácido (565 mg, 2.67 mmol, l.Oeq) en DMF (10 mL) y la mezcla clara se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. Todo el solvente se evaporó a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía (a partir del 100% de acetato de etilo a 15% de metanol en acetato de etilo) se recuperaron 355 mg de éster.
EJEMPLO 17 126 Procedimien o: se agregaron EDC (512 mg , 2.67 mmol, l.Oeq) y DMAP (34 mg, 0.27 mmol, O.leq) a una suspensión de nucleósido (568 mg, 2.67 mmol, l.Oeq) y el ácido (565 mg, 2.67 mmol, l.Oeq) en DMF (10 mL) y la mezcla clara se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. Todo el solvente se evaporó a sequedad y el residuo se purificó medíante cromatografía (a partir del 100% de acetato de etilo a 15% de metanol en acetato de etilo) se recuperaron 102 mg de ámida.
EJEMPLO 18 Procedimiento: se agregó TFA (3 mL) a una solución de diclorometano (7 mL) del compuesto protegido BOC (127 mg, 0.31 mmol) y se agitó durante 2 horas. Todo el solvente se evapor6, a sequedad. El crudo se redisolvió en una cantidad mínima de metanol (0.5 mL) y se agregó lentamente al éter (10 mL) con 127 agitación fuerte. El sobrenadante se retiró y el sólido se secó bajo vacio. Se aislaron 111 mg . :H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : 8.40 (br s, 2H) , 8.15-(br s, 1H) , 7.75 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.27 (d, J=4.0Hz, 1H), 6.00 (d, J=7.5Hz, 1H) , 5.23 (t, J=3.5Hz, 1H), 4.49 (qd, J=12.0Hz, J=3.0Hz, 2H), 4.29 (d, J=10.0Hz, 1H) , 4.19 (m, 1H) , 4.04-(s, 1H), 2.14- (m, 1H) , 0.95 (d, J=7.0Hz, 6H) .
EJEMPLO 19 Procedimiento: se agregó TEA (3 mL) a una solución de diclorometano (7 mL ) del compuesto protegido BOC (100 mg, 0.24 mmol) y se agitó durante 2 horas. Todo el solvente se evaporó a sequedad. El crudo se redisolvió en una cantidad mínima de metanol (0.5 mL ) y se agregó lentamente al éter (10 mL) con \ agitación fuerte. El sobrenadante se retiró y el sólido se secó bajo vacío. Se aislaron 54 mg . 128 XH NMR (400 ???, DM50-d6) : 8.48 (d, J=7.5Hz, 1H) , 8.25-(br s, 3H), 7.17 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.16 (d, J=4.0Hz, 1H) , 5.29 (m, 1H), 5.03 (t, J= 2.5Hz, 1H) , .25-4.15- (m, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.72-(s, 2H) , 2.18 (m, 1H) , 0.95- (m, 6H) .
EJEMPLO 20 Procedimiento: se agregó ácido paratoluensul fónico (82mg, 0.43 mmol, l.Oeq.) a una solución de BCH-4556 (92mg, 0.43mmol, l.Oeq.) en DMF (lmL) y 3,4-dihidropirano (3mL) . La reacción se agitó durante 16 horas y se agregó carbonato de potasio (119mg, 0.86mmol, 2.0eq.) y se agitó durante 1 hora. El sólido se extrajo por filtración y el solvente se evaporó a sequedad. El crudo se purificó mediante centelleo utilizando un gradiente de 5 a 10% de metanol en diclorometano . Se aislaron lOOmg del compuesto deseado. 1 NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 7.79 (t, J=8.0hz, 1H) , 7.18 (br d, J=20.0hz, 2H), 6.20 (m, 1H) , 5.71 129 (d, J= 7.0hz, 1H) , 5.09 (m, 1H) , 4.68 (m, 1H) , 4.09 (m, 2H) , 3.86 (m, 1H) , 3.80 - 3.65 - ( m , 2H) , 3.48 (m, 1H) , 1.80-1.60 (m, 2H), 1.60 - 1.45 - ( m , 4H) .
EJEMPLO 21 Preparación de Cis-L-2- [ 2 " -eianoetil matoxi-L-fanilalaninilfosforoamidi loxime ti 1 - - (citoain-l' -il) ] - , 3 -dioxolano Procedimiento: se disolvió BCH 4556 Seco (derivado de dimetilaminometileno, 0.1 g, 0.373 mmol) en DMA seco (2 mi) bajo nitrógeno y se enfrió en un baño helado. Se agregaron diisopropiletí lamina (0.2 mi) y 2 , c i anoe t i 1 -N , N - di i s oprop i 1 c lo ro ~ fos f oramidita (0.17 mi .1.12 mmol) en el orden respectivo. Después de 1 hora se agregó 1tetrazol (0.1 g, 1.49 mmmol) y después de 10 minutos se incorporó metanol seco (0.05 mi) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregaron L - fen i 1 a lan i n metiléster (clorhidrato, 0.39 g, 2.18 mmol) y yodo (0.19 g, 0.746 mmol) en el orden respectivo. La mezcla combinada se dejó agitar durante 2 horas y el yodo en exceso se inactivó con solución de tiosulfato de sodio saturado. Se evaporó a sequedad y el residuo se extrajo con dicloromet ano , se lavó con 130 salmuera y se secó sobre MgS04 acuoso. Después de la evaporación, el producto crudo se purificó en una columna de gel de sílice por centelleo que se eluyó con una mezcla de diclorometano y metanol (proporción 10:1) . La tara del compuesto del título fue 0.072 g. H-NMR (400 MHz, CDC13) : d: 7.95-(1?, d ) ; 6.7 (1H, dd) ; 6.2-(lH, dd) ; 5.01 (1H, s) ; 4.9-2.5-(m, 14 H ) ppm . Aparición de aceite Ref . Abraham, T.W. , ; Wagner, C.R. Nucleosides Nucleotides, 13 (9) , 1891-1903 (1994) \ 131 EJEMPLO 22 Preparación da la sal amónica de CÍ3-L-2-metoxi-l-fenilalaninilfós oro-amidiloxime til-4 - (citosin-l' -il) ] -1,3-dioxolano Ref Abraham, T . W . , ; agner, C.R. Nucleosides & Nucleotides, 13 (9) , 1891-1903 (1994) Aparición de espuma Procedimiento: se disolvió C i s -L - 2 - [ 2 ' ' -cianoetil metoxi-L-f enilalaninilfósforoamidiloxí-metil-4- (citosin-1' -il) ] -1, 3-dioxolano (0.072g, 0.128 mmol) en metanol seco (9.7 mi) y se mezcló con una solución saturada de amoniaco en metanol seco (5.8 mi) . La mezcla combinada se dejó agitar durante 1 hora. El solvente se evaporó y el producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice que se 132 eluyó con una mezcla de diclorometano y metanol (proporción 2:1) . La tara del compuesto del título fue 0.031g. XH NMR (400 MH z , CD30D) d: 8.15(1H, d ) ; 7.2 ( 5 H , m) ; 6.25 ( 1 H , t ) ; 6.05 ( 1 H , d) ; 5.08 (1H, s) ; 4.05(5H, m) ; 3.55(3H, s) ; 3.0 (2H, qq) ppm. UV: ??3 (????) 272 raí. MS : m/e 453.2 EJEMPLO 23 Preparación de diaatarcómaros Ci s - 1 -Ci cío s al igeni 1 -2 -o ime il - [ (4-????3??-1/ - il) -1, 3-dioxolano] -fosfato Procedimien o: se disolvió BCH 4556 Seco (derivado de dimetilaminometi leño , ^ 0.05g, 0.1865 mmol) en DMF seca (2 mi) y THF seco (1 mi) . Se enfrió a -40°C en una atmósfera de argón. Se agregaron 133 tamices moleculares en polvo activados recién preparados (0.05g) . se disolvieron saligenilclorofosf anos cíclicos (0.071g, 0.373 ramol) en THF seco (0.5 mi) y se introdujeron durante 30 minutos. La mezcla combinada se agitó a -40°C durante otra media hora. Se agregó Ter- But i lh idr opr óx ido (solución 3M en 2,2,4-trimetilpentano, 0.125 mi) . Después de agitar durante media hora, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. Se purificó en una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo y metanol (proporción 5:2) . La purificación y separación adicionales de diastereómeros se llevaron a cabo en HPLC en fase inversa. 1 NMR (400MHZ, DMSO-D6) 8: 8.25(1H, d); 7.4- (5H, m ) ; 6.15 ( 1 H , t) ; 5.75 ( 1 H , d) , 5.5 ( 2 H , m ) ; 5.2- (1H, s) .2 - ( 4H, m) ppm . UV: Xmáx (MeCN) 277nm MS: m/e 381 Ref Meier, C . ; Knispel, T . ; Appearance Foam Márquez, V. E . , ; Siddiqui, M. A.; 'De Clercq, E. ; Balzarini, J. J. Med. Chem. 1999, 42, 1615-1624. 134 EJEMPLO 24 Preparación de sal amónica de Ci s -L-2 -metoxi -L-triptofanilfósforoamidil oxi metil-4- (citoain-l ' -il) ] -1 , 3-dioxolano Procedimie to: se disolvió BCH 4556 seco (derivado de dimetilaminometileno, 0.16 g, 0.597 mmol) en DMA seco (3.2 mi) bajo nitrógeno y se enfrió en un baño helado. Se agregaron Diisopropiletilamina (0.32 mi) y 2 , cianoetil-N, N-diisopropilclorofósf or-amidita (0.27 mi, 1.79 mmol) en el orden respectivo. Después de 1 hora se agregó 'Tetrazol (0.16 g, 2.38 mmmol) y después de 10 minutos se incorporó metanol seco (0.08 mi) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente duraAte 2 horas. Se agregó L-triptofan metiléster (clorhidrato, 0.74 g, 3.5 mmol) y yodo (0.32 g, 1.2 mmol) en el orden 135 respectivo. La mezcla combinada se dejó agitar durante 2 horas y el yodo en exceso se inactivo con solución saturada de tiosulfato de sodio. Se evaporó a sequedad y el residuo se extrajo con diclorometano, se lavó con salmuera y Secó durante sobre MgS04 acuoso. Después de la evaporación, el producto crudo se purificó en una columna de gel de sílice con centelleo que se eluyó con una mezcla de diclorometano y metanol (proporción 5: 1) . El producto se disolvió en metanol seco (15 mi) y se mezcló con una solución saturada de amoniaco en metanol seco (9.3 mi) . La mezcla combinada se dejó agitar durante 1 hora. El solvente se evaporó y el producto crudo se purificó en una columna de gel de sílice que se eluyó con una mezcla de diclorometano y metanol (proporción 2:1) . La tara del compuesto del título fue 0.016 g. XH NMR (400 MHz, CD3OD) d: 8.1 (1H, d) ; 7.2 (5H, m ) ; 6.2 ( 1 H , t ) ; 5.95 ( 1 H , d ) ; 5.05 ( 1 H , s) ; 4.1 (5H, m) ; 3.35 (5H, m) ppm.
EJEMPLO 25 Preparación da ( 2 S , 3 ) -2 - [bia ( S -pivaloil -2 -tioetil) osfono] -4-citQ3in-l . 3-dioxolano 136 Procedimiento: se mezcló BCH 4556 seco (derivado de dime t i lamí nome t i leño , 0.095 g, 0-354 mmol) con bis- (S-pivaloil-2-tioethil) -N , N -diisipropolfosf oramidita (0.18 g, 0.5 mmol, preparada siguiendo el procedimiento descrito en P. R. No. 27-25) y se disolvió en diclorometano seco (15 mi) . Se agregó LH-tetrazol (0.075 g, 1.06 mmol) y la solución combinada se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. Se enfrió a -40°C y se trató con ter-but ilhidropróxido (solución 3M en 2 , 2 , 4 -trimetilpentano , 0.25 mi) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se purificó en una columna d^e gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo y metanol 137 (proporción 40:1) . La tara del producto del titulo fue 0.055 g . 1ti NMR (400 MHz, CDC13) d: 7.8(1H, d ) ; 6.3 ( 1 H , t) ; 5.95(1H, d) ; 4.18 ( 8 H , m) ; 3.15 ( 4 H , m ) ; 1.2 ( 18H, s ) ppm. 31P NMR (16 MHz, CDC13) d: -0.13 UV: XmAx (MeCN) 271nm MS : m/e 582.4 EJEMPLO 26 Procedimiento típico para la reacción con alquil (o aril) cloroformiato 138 Se agitaron BCH-4556 (1 mmole) y cloroformiato de fenilo (1 mmole) durante 24 horas en 10 mL de piridina. La piridina se evaporó entonces, el residuo se disolvió en 10 mL de agua y se extrajo con diciorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio evaporado y el residuo se sometió a c rorna t ogr a f i a en gel de sílice eluyendo con 50/50 de acetato de e t i 1 o / hexano , después con acetato de etilo y finalmente con 10% de MeOH/diclorometano. Los tres compuestos se aislaron por separado. Los productos finales se pueden purificar adicionalmente utilizando HPLC preparativa en fase inversa.
EJEMPLO 27 Los siguientes son esquemas de reacción y síntesis adicionales. 139 BCH-4556 Pro-fármacos BCH^336 Profármaco p - 3, 4, 5; X - CH-; R « CH, n a 3, 4, 5; X a O; R » CH, n - 3, 4, 5; X - CH,; R - N(CH,), n « 3, 4. ß; X - O; R - oy. 1 0 R - fenllo 141 EJEMPLO 28 Preparación de benciléster del ácido [1(2- Hidroxime il- [1 ,3]dioxolan-4il) cisosil] carbám co [BCH 19041] (50) Procedimiento : Se agregó gota a gota bencilcloroformiato (0.80 mL, 5.6 mmol) a una solución a 1°C de BCH-4556 (955 mg, 4.48 mmol) y DMAP(657 mg, 5.38 mmol) en dimetilformamida y piridina y se agitó a temperatura ambiente durante 18h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El aceite obtenido se dividió entre agua (20mL) y diclorometano (30mL) . La capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a una goma amarilla. El residuo crudo 142 se purificó mediante biotage en gel de sílice (40S) (100% DCM a 10% MeOH: 90% DCM) para proporcionar 837 mg (54% de rendimiento) de benciléster del ácido [1 (2-Hidroximetil- [1, 3] dioxolan-4il) cisosil] carbámico como un polvo blanco, M. F. C16H17N305, M. . 347.33. lH NMR (400 MHz, CDC13) , d ppm: 8.44 (d, G?, J = 7.4Hz) , 7.39-7.37 (m, 5H) , 7.25 (m, 1H) , 6.18 (d, 1H, J = 3. 9Hz) , 5.21 (s, 2H) , 5.13 - 5.12 (m, 1H) , 4.34 (d, 1H, J = 10.1Hz) , 4.25 (dd, 1H, J = 5.2, 10.1Hz) , 4.01-3.97 (m, 2H) . MS : ES+ 348. 4 (M+1) , ES" 346.3 (M-l ) .
EJEMPLO 29 Preparación da benciléster del ácido [ 1 { 2 ( trans - 4 -pentilciclohcxilcarbox ) ox -me il- [1,3] dioxolan- ¦ il} cisosil] c rbámico Procedimiento: Se agregó EDCI (1.66g, 8.64 mraol ) a una solución a 0°C de benciléster del ácido [1(2-Hidroximetil- [1, 3] dioxolan-4-il) cisosil] carbámico 143 (2.5 g, 7.20 mmol) , DMA P (1.05 g, 8.64 mmol) y ácido trans-4-pentilciclohexilcarboxílico (1.71g, 8.64 mmol) en diclorometano y se agitó a temperatura ambiente durante 18h. La reacción se lavó con HC1, NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó mediante biotage en gel de sílice (40M) (100% DCM a 3% MeOH : 97% DCM) para proporcionar 3.92 g (100% de rendimiento) de benciléster del ácido [ 1 { 2 ( t ans - 4 -pentilciclohexilcarboxi) oximetil- [1, 3] dioxolan-4-il } cisosil ] carbámico como un polvo blanco, M.F. C28H37N307 , M.W. 527.62. XH NMR (400 MHz, CDC13) , 6 ppm: 8.15 (d, 1H, J = 7.4Hz), 7.39-7.31 (m, 5H), 7.30 (d, 1H, J = 7. 4Hz) , 6.19. (d, 1H, J = 4.1Hz) , 5.24-5.22(m, 3H) , 4.55 (dd, 1H, J - 3.3,12.7Hz), 4.32-4.22(m, 3H) , 2.31-2.23 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 2H) , 1.49-1.37 (m, 1H), 1.31-1.16 (m, 10H) , 0.98-0.86 (m, 5H) .
EJEMPLO 30 Preparación de 4-ci tosi 1 - [ 1 , 3 ] dioxolan-2 - ilmetilés er del ácido trans-4-Pentilciclohexilcarboxilico 144 Procedimiento : Se suspendieron benciléster del ácido [1 [2 (trans-4-pentilciclohexilcarboxi) oximetil- [ 1 , 3 ] d i oxo 1 a - - i 1 } c i s o s i 1 ] ca rbámico (3.8g, 7.20 mmol) y Pd/C 10% (600 mg) en etanol y EtOAc . La reacción se trató tres veces con una secuencia de nitrógeno al vacío y se dejó bajo nitrógeno. Se sometió entonces a una secuencia de hidrógeno al vacío y la reacción se agitó bajo hidrógeno durante 3hrs . La reacción se filtró sobre una almohadilla del celite y se lavó con EtOH y la solución se concentró in vacuo. El sólido crudo se purificó mediante biotage en gel de sílice (40M) para proporcionar 2.44 g (86% de rendimiento) de 4-citosil- [ 1 , 3 ] dioxolan-2-ilmetiléster del ácido trans-4 -pe n t i 1 c i c 1 ohexi 1 ca boxí 1 i co como un polvo blanco, M. F. C20H31N3O5, M. W. 393.49. lH NMR (400 MHz, CD3OD) , d ppm: 7.85 (d, 1H, J - 7.5Hz) , 6.23 (dd, 1H, J = 1. 9,5.3Hz) , 5.90 (d, 145 1H, J = 7.5Hz) , 5.21 (t, 1H, J = 2. 7Hz) , 4.43 (dd, 1H, J = 2.7, 12.7Hz) , 4.29 (dd, 1H, J = 2.6, 12.7Hz) , 4.25-4.17 (m, 2H) , 2.29-2.22(m, 1H) , 1.95-1.89 (m, 2H) , 1.83-1.80 (m, 2H), 1.44-1.19 (m, 11H), 0.99-0.88 (m, 5H) .
EJEMPLO 31 Preparación de clorhidrato de 4-cito3Íl- [ 1 , 3 ] dioxolan- 2 -ilmetile s ter del ácido trans-4-pentilciclohexilcarboxílico sal (264) Procedimiento : Se agregó una solución 1M de éter de HC1 a una solución a 0°C de 4 -c i tos i 1 - [ 1 , 3 ] di oxo 1 an- 2 -ilmetiléster del ácido trans-4-pentilciclohe ilcarboxilico en una mezcla 1:1 de MeOH y DCM y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5h . El solvente se eliminó entonces in 146 vacuo para proporcionar 99% de rendimiento de sal clorhidrato de 4 -c i t o s i 1 - [ 1 , 3 ] d i oxo 1 a n- 2 - i lme t i 1 é s t e del ácido t r an s - 4 -pen t i 1 ci c 1 ohex i 1 ca rbo x í 1 i co corno un polvo blanco, M.F. C20H31N3O5 HC1, M. W. 429.95. XH NMR (400 MHz, CD3OD) , d ppm: 8.13 (d, 1H, J = 7.8Hz) , 6.26 (dd, 1H, J = 1. 5,5.5Hz) , 6.11 (d, 1H, J = 7.8Hz) , 5.24(t, 1H, J = 2. 8Hz) , 4.47 (dd, 1H, J = 2.8, 12. 6Hz), 4.40 (dd, 1H, J = 1.2,10.3) , 4.31 (dd, 1H, J = 2. 8,12.6Hz), 4.22 (dd, 1H, J = 5. 5, 10.3Hz), 2.312.25(s, 1H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H) , 1.42-1.19 (m, 11H), 0.96-0.88 (m, 5H) .
EJEMPLO 32 Preparación de Octadacen- 9 -enoic [ 1 ( 2 -hidroxime til -[1,3] dioxolan- 4 -il ) -2-oxo-l , 2 -dihid o-pi imidin- -il ] -ámida (216) 147 Procedimiento : El material de partida (BCH-4556, 86 , 3 mg , 0 , 405 mmolé) se disolvió en D F. Luego se agregó di i s opr pp iJ.ejfciJ, amina ( 0 , 4.86.:_ mmo 1 e , 1,2 , e„q ) segioda por' "el ácido" (0, 5"21 mmo le, 1,3 eq. ) . Entonces se agregó CHZC12 para poner todo en la solución. Se agregó entonces HATU (168 mg , 0 , 446 mmole, 1,1 eq) y la solución se agitó durante 2 días. Luego se agregó una solución de NaHCOa acuoso saturado y se extrajo con CH2:C12. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó mediante Biotage con una columna flash 12S utilizando 2% de meOH en CH2C12 seguida por 4% de meOH en CH2Cl2- Las fracciones deseadas se recuperaron y se evaporaron para proporcionar 39% del compuesto deseado. ?? NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,98 (s, 1H), 8,46 (d, 1H, J=7, 6 Hz) , 7,42 (d, 1H, J=7,6 Hz), 6,18 (dd, 1H, J=5,2 y 1,4 Hz) , 5,36 (m, 2H) , 5,11 (t, 1H, J=l, 8 Hz), 4,31 (dd, 1H, J=10 2 y 1,3 Hz) , 4,23 (m, 1H) , 3,86 (s, 2H), 3,02(s, 1H), 2,44(t, 2H, J= 7,6 Hz) , l,94(m, 4H), 1, 64 (m, 2H), 1,43 (m, 20H) , 0,86 (t, 3H, J=6, 9, Hz) . 148 EJEMPLO 33 Preparación de 4 - ( 2 -oxo- - enoxicarbonilamino- 2 H-pirimidin- 1 -i 1 ) - [1 , 3] dioxolan-2-ilmetiléstar fenilóster del ácido carbónico (43) Procedimien o : El material de partida (BCH-4556, 105 mg, 0 , 493 mmole) se disolvió en 2 mL de piridina y se enfrió a 0°C. Se agregó cloroformiato de fenilo (68 µG 0,542 mmole, 1,1 eq.) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El solvente se evaporó entonces y se agregó agua. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SC>4 y se evaporaron. El residuo luego se purificó mediante Biotage con 50/50 AcOEt/Hexano luego AcOEt seguido por 10% de meOH/CH2Cl2. Las fracciones que contenían los últimos puntos de elución se evaporaron y se volvieron a purificar con HPLC preparativa (C18 Deltapak: 30x300 mm, 15% a 70% de CH3CN en agua) . 149 1H nmr (400 MHz, CDC13) 5 8,31 (d, 1H, J=7 , 6 Hz) , 7,39 (m, 4H), 7,26 (m, 3H) , 7,16 (m, 4H), 6,31 (d, 1H, J=4,4 Hz), 5,32(t, 1H, J=2,3 Hz) , 4,69 (dd, 1H, J=12,6 y 2,6 Hz) , 4,52 (dd, 1H, J=12,6 y 2,0 Hz), 4,38 (d, 1H, J=10,2 Hz) , 4,30 (m, 1H) .
EJEMPLO 34 4 - ( -amino-2 -oxo-2H-pirimidin- 1 - il ) - [ 1 , 3 ] dioxolan-2 -ilmetilés ter del ácido 3 , 5-Di-ter-butil-benzoico (186) Procedimiento: El nucleósido (495 mg, 2.32 mmol, l.Oeq) , el ácido 3 , 5 -di -1- But i lbe n zo i co (545 mg, 2.32 mmol, l.Oeq) , DMAP (30 mg, 0.23 mmol, O.leq) y EDC (445 mg, 2.32 mmol, l.Oeq) se mezclaron en DMF y se agitaron a temperatura ambiente. El solvente se evaporó en su mayor parte y el crudo se diluyó en diclorometano. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, salmuera, se secó sobre sulfato del magnesio, se filtró y se evaporó a sequedad. El 150 compuesto deseado se aisló mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de 3%-10% de metanol en diclorometano. Se obtuvieron 281 mg . 1ti NMR (400MHz, DMSO-d6) : 7.76 (s, 2H) , 7.70 (s, 1H) , 7.49 (d, J=7.5Hz, 1H) , 7.18 (br d, J=24.2Hz, 2H) , 6.23 (m, 1H), 5.46 (d, J=7.5Hz, 1H) , 5.26 (t, J=3.3Hz, 1H) , 4.55(m, 2H) , 4.15 - 4.05 (m , 2H) , 1.28 (m, 18H) .
EJEMPLO 35 Preparación de 4 - ( 4 -amino-2 -oxo-2H-pirimidin- 1 - i 1 ) - [ 1 , 3 ] dioxolan-2 -ilmetilés ter del ácido 4 2-bancil-benzoico (220) Procedimiento: El nucleósido (444 mg, 2.10 mmol, l.Oeq), el ácido a 1 fa f eni 1 -o - t o lui co (445 mg, 2.10 mmol, l.Oeq) , DMAP(27 mg, 0.21 mmol, O.leq) y EDC (400 mg, 2.10 mmol, l.Oeq) se mezclaron en DMF y se agitaron a temperatura ambiente. El solvente en su mayor parte se evaporó y el crudo se diluyó en 151 diclorometano. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a sequedad. El compuesto deseado se aisló mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de 3%-10% de metanol en diclorometano. 1H NMR (400MHz, DMS0-d6) : 7.77 (m, 1H) , 7.56-7.48 (m, 2H) , 7.38-7.31 (m, 2H), 7.24 -7.08 (m, 7H) , 6.23 (m, 1H) , 5.44 (d, J=7.5Hz, 1H), 5.19 (t, J=3.0Hz, 1H), 4.47 (m, 2H) , 4.27 (m, 2H), 4.11 (m, 2H) .
EJEMPLO 36 Preparación de 4 - ( -meti lamino-2 -oxo-2h-pirimidin-l -il ) - [ 1 , 3 ] dioxolan-2 -ilmeti les ter del ácido 4-haxil-benzoico Procedimiento: Se agregó cloruro ácido (,64DL, 0.29mmol, leq.) a la mezcla de C z -p o t egi do BCH-4556 (lOlmg, 0.29mmol) en CH2C12 con TEA (0.12mL, 0.87mmo 1 , 3 e q . ) . 152 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El solvente se evaporó. La purificación se realizó mediante cromatografía instantánea utilizando MeOH/CH2Cl2 5% para proporcionar el compuesto deseado más algunas impure zas. :H NMR (400MHz; CDC13) : 8.12 (d, 1 H , J=7.6Hz) ; 7.967.93 (m, 2 H ) ; 7.39-7.34 (m, 5H) ; 7.30-7.25 (m, 3H) ; 6.22 (dd, 1H; J=4.8 y 1.8 H z ) ; 5.34 (t, 1H, J=3Hz) ; 5.21 ( s , 2H) ; 4.77 (dd, 1H, J=3 y 12.7Hz) ; 4.58 (dd, 1H, J=3 y 12.7Hz) ; 4.32-4.24 (m, 2 H ) ; 2.69-2.65 (m, 2 H ) ; 1.66-1.60 (m, 2 H ) ; 1.35-1.27 (m, 6H) ; 0.88-0.85(m, 3H) ppm.
EJEMPLO 37 Preparación de 4 - ( 4 -AMINO-2 -OXO-2H-PIRIMIDIN- 1 - IL) -[1,3] DIOXOLAN-2 - ILMETILES ER DEL ÁCIDO 4-HEXIL-BENZOICO 153 Procedimiento : El compuesto protegido (194mg, 0.29mmol) se disolvió en etanol a 50°C, luego se purgó con nitrógeno. Se agregó Pd/C, luego la solución se colocó bajo atmósfera de H¿ y se agitó a 50°C. La solución se filtró y se concentró para proporcionar un sólido blanco espumoso. La purificación mediante cromatografía instantánea utilizando MeOH/CH2Cl2 fue del 3%. 1 R NMR (400MHz; DMSO) : 7.87 (d, 1H, J=8.2Hz); 7.60 (d, 1H, J=7.4Hz); 7.37 (d, 1H, J=8.2Hz); 6.27 (t, 1H, J=3.7Hz); 5. 64 (d, 1H, J=7.5Hz) 4.68-4.53 (m, 2H); 4.15 (d, 2H, J=3.9Hz); 2.67 (t, 2H, J=7.5Hz); 1.61-1.58 (m, 2H) ; 1.28 (m, 6H) y 0.87-0.84(m, 3H) . ppm .
EJEMPLO 38 Preparación de [1(2- H IDRO IMETIL - [1,3] DIOXOLAN - 4 - IL ) -2-OXO-l , 2-DIHIDRO-PIRIMIDIN-4-IL] -AMIDA o ESTER DEL ÁCIDO 7 - 1 SOPROPIL-2 , 4A-DIMETIL- 1 , 2 , 3 , 4 , A, B , 5 , 6 , 10 , 10A-DECAHIDRO-FENANTREN-2 -CARBOXÍLICO 154 Procedimiento : Se agregó EDC (90mg, 0.47mmol) a una solución del ácido (143mg, 0.47mmol) y el alcohol (lOlmg, 0.47mmol) en DMF seguido por la adición de DMAP (6mg, 0.047mmol, O.leq.) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació en salmuera, se extrajo con EtOAc, los extractos combinados se lavaron con solución saturada de NaHC03, se secaron y se concentraron para proporcionar un aceite amarillo. Se realizó la purificación mediante cromatografía instantánea utilizando MeOH/EtOAc al 10% para proporcionar dos compuestos. 155 Compuesto 1: ámida (207) 1ti NMR (400MHz; CDC13) : 8.42 (d, 1H, J=7.4Hz) ; 8.20 (bs, NH) ; 7.42 (d, 1H, J=7.6HZ) ; 6.18 (dd, 1H, J=5.2 y 1.2Hz) ; 5.74 (s, 1H) ; 5.30 (bt, 1H) ; 5.12 (t, 1H, J=l. 8Hz) ; 4.36-4.24(m, 2H) ; 3.98 (s, 2 H ) ; 2.63-0.85(parte abiética de multipletes; similar al ácido abiético) ppm.
Compuesto 2: áster (281) H NMR (400MHz; CDC13) : 7.67 (d, 1H, J=7. 5Hz); 6.19 (dd, 1H, J-2. 8 y 4.5Hz) ; 5.71 (t, 1H, J=7. 5Hz); 5.36 (d, 1H, J=3.1Hz); 5.18 (dd, 1H, J=2.1 y 4.7Hz); 4.48-4.09 (2m, 3H) y 2.24-0.83 (parte abiética de multipletes ; similar al ácido abiético) ppm.
EJEMPLO 39 Preparación de [1(2 -HIDROXIMETIL- [1,3] D IOXOLAN- 4 - IL) -2 -OXO-1 , 2 -D I HIDRO- PIRIMIDIN- - IL ] -AMIDA o ESTER DEL ÁCIDO 4-PENTIL-BICICLO [2.2.2 ] OCTAN-1-CARBOXÍLICO 156 Procedimiento : Se agregó EDC (95mg, 0.50mraol) a una solución del ácido (112mg, O.SOmmol) y el alcohol (106mg, O.SOmmol) en DMF (0.5mL) seguido por la adición de DMAP (6mg, 0.050mmol, O.leq. ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durnate la noche. La mezcla de reacción se vació en salmuera, se extrajo con EtOAc, los extractos combinados se lavaron con solución saturada de NaHC03, se secaron y se concentraron para proporcionar un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía instantánea utilizando MeOH/EtOAc 10% para proporcionar dos compuestos.
Compuesto 1: ámida (210) :H NMR (400MHz; CDC13) : 8.34 (d, 1H, J=7.6Hz) ; 7.36 (d, 1H, J = 7.6Hz) ; 6.11 (dd, 1H, J=5.1 y 1. 3Hz) ; 5.06 (t, 1H, J=l. 8Hz) ; 4.28-4.16 (m, 2H) ; 3.91 (d, 1H, J=l. 6Hz) ; 1.74-1.70 (m, 6H) ; 1.38-1.25 (m, 6H) ; 1.21 0.98 (m, 8 H ) ; 0.81 (t, 3H, J=7. OH z ) ppm Compuesto 2: éster (211) H NMR (400MHz; CDC13 ) : 7.64 ( d , 1H, J= 7.4Hz) ; 6.22 (dd, 1H, J = 2.8 y 4.3Hz) ; 5.77 (d, 1H, 157 J=7.5Hz) ; 5.15(t, 1H, J=3.5Hz) ; 4.41 (dd, 2H, J = 3.7 y 12.2Hz); 4.234.17 (m, 1H) ; 1.78-1.74(m, 6 H ) 1.39-1.25 ( m , 6 H ) ; 1.21 1.05 { m , 8 H ) ; 0.86 ( t , 3 H , J=7.3Hz ) ppm .
EJEMPLO 40 [1 (2-HIDROXIMETIL- [1 , 3 ] D IOXOLAN- 4 - IL) -2-OXQ-l , 2-D I H IDRO -PI RIMID IN- 4 - 1 L ] -AMIDA o ESTER DEL ÁCIDO HEXAHIDRO-2 , 5 -METANO- PENTALEN- 3A-CARBOXÍLICO Procedimien o : Se agregó EDC (128mg, 0.67mmol) a una solución del ácido (lllmg, 0.67mmoJ,) y el alcohol (142mg, 0.67mmol) en DMF seguido por la adición de DMAP (8mg, 0.067mmol, O.leq.) . La mezcla de reacción 158 se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vació en salmuera, se extrajo con EtOAc, los extractos combinados se lavaron con solución saturada de NaHC03, se secaron y se concentraron para proporcionar un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía instantánea utilizando eOH/EtOAc 5% para proporcionar dos compuestos.
Compuesto 1: amida (231) :H NMR (400MHz; CDC13) : 8.46. (d, 1H, J=7.5Hz) ; 7.98 (bs, 1H) ; 7.40 (d, 1H, J = 7.5Hz) ; 6.19 (d, 1H, J=4.9Hz); 5.12(s, 1 H ) ; 4.33-4.21 (m, 2H) ; 3.98 (s, 2H); 3.28 (bs, 1H) ; 2.74(t, 1H, J=6.7Hz) ; 2.37 (s, 1H) ; 2.16 (s, 2H) ; 2.04-2.01 (m, 2H) ; 1.86-1.82(m, 4H) y 1.70-1.62(m, 4H) ppm.
Compuesto 2: áster (232) H NMR (400MHz; CDC13) : 7.74 (d, 1H, J=7.4Hz) ; 6.25 (t, 1H, J = 3.8Hz) ; 5.72 (d, 1H, J=7.4Hz) ; 5.23 (t, 1H, J=3.6Hz); 4.55-4.29 (m, 2H) ; 4.24 (d, 2H, J= 3.7Hz) ; 2.72-2.71 (m, 1H) ; 2.33 (m, 2 H ) ; 2.11-2.08 \ (m, 2H) ; 1.85-1.82(m, 4H) y 1.68-1.61 (m, 4H) ppm. 159 EJEMPLO 41 Preparación de 4 - [ 2 -oxo- 4 - ( 8 -fenil - oc anoi lamino ) -2?· pirimidin-l-il J - [1 , 3 ] dioxolan-2-ilmetiléster del ácido 8-fenil-octanoico (196) Procedimiento : Se trató 4-amino-l (2-hidroximetil- [ 1 , 3 ] di oxo 1 an- 4 - i 1 ) - 1 H-p i r imidin- 2 - ona (0.23 mmol) con ácido 8 -feniloctanoico (0.23 mmol) , EDCI (0.35 mmol) y DMAP (cantidad catalítica) en DMF durante 14 horas. La solución se neutralizó con NaHC03 saturado y se extrajo con AcOEt . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante elución aglutinante (2% de MeOH/CH2Cl2 para 10% de MeOH/CH2Cl2 ) para proporcionar 4-[2-oxo- (8-fenil-octanoilamino) -2H-pirimidin-l-il] -[ 1 , 3 ] dioxo lan- 2 - i lme t ilé s t e r del -ácido 8-fenil-octanoico . 160 HNMR (CDCI3) 8.70 (s, 1H) , 8-15 ( d , J = 7.5 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30-7.17 (m, 10H) , 6.22 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.24 ( t , J = 2.6 Hz, 1H) , 4.58 (dd, J = 12.6, 2.8 Hz, 1H) , 4.32 - 4.25 ( m, 3H) , 2.63-2.59 (m, 4H), 2.48 -2.36 (m, 4H) , 1.80-1.60 (m, 8H) , 1. 5- 1.25 (m, 12H) .
EJEMPLO 42 [1 (2-hidroximetil- [1 , 3] dioxolan-4-il) -2 -oxo-1 , 2 -dihidro-pi rimidin- -i 1 ] -amida del Acido 8-fenil-octanoico NQTNHb— ? Ar (197) Procedimiento : Se trató 4 - ami no - 1 ( 2 -hid ox imet i 1 - [ 1 , 3 ] dioxolan-4-il) -lH-pirimidin-2-ona (0.23 mmol) con ácido 8 -Feniloctanoico (0.23 mmol) , EDCI (0.35 mmol) y DMAP (cantidad catalítica) en DMF durante 14 horas. La solución se neutralizó con NaHC03 saturado y extrajo con AcOEt . Las capas orgánicas combinadas 161 se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante elución aglutinante (2% de MeOH/CH2Cl2 a 10% de MeOH/CH2Cl2) para producir [ 1 - ( 2 -h i drox ime t i 1 - [1, 3 ] dioxolan-4-il) -2-oxo-l, 2-dihidro-pirimidin-4-il]-ámida del ácido 8 - fe n i 1 -oc t a no i co . HNMR ( C DC13 ) 8.62(s, 1H) , 8.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.30-7.27 (m, 2H) , 7.20-7.17 (m, 3H), 6.20 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 5.14(s, 1H) , 4.334.26 (m, 2H) , 3.98 (s, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.45(t, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.68-1.60 (m, 4H) , 1.40 -1.30 (m, 6H) .
EJEMPLO 43 4 - ( 4 -amino-2 -oxo-2H-pirimidin- 1 -il) - [1 , 3] dioxolan-2 ilmetiláster del ácido 8-fenil -octanoico (198) 162 Procedimiento : Se trató 4-amino-l ( 2-hidroxiraetil- [ 1 , 3 ] dioxo 1 an- 4 - i 1 ) - 1 H- i r imidin-2 -ona (0.23 mmol) con ácido 8 - en i 1 oct ano i co (0.23 mmol) , EDCI (0.35 mmol) y DMAP (cantidad catalítica) en DMF durante 14 horas. La solución se neutralizó con NaHC0 saturado (20 mL) y se extrajo con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante elución aglutinante (2% de MeOH/CH2Cl2 a 10% de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 0.015g (16%) de 4 ( 4 - ami no - 2 -oxo - 2 H -p i r imidi n- 1 - i 1 ) - [ 1 , 3 ] dioxolan-2-ilmetiléster del ácido 8-fenil-octanoico . HN R (CDC13) 9.4(s, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.51-7.06 (m, 5H) , 6.26 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.19 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 12.3,3.3 Hz, 1H) , 4.39-4.07 (m, 3H) , 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.4 Hz, 2 H ) , 1.77-1.50 (m, 4H), 1.49-1.06 (m, 6H) .
EJEMPLO 44 ( 6-Yodo-hexil ) -benceno 163 Imidazol Procedimiento : En una solución de 6- fe n i 1 -he an - 1 - o 1 (5.54 mmol) en tolueno (0.2 M) se agregó en orden PPh3 (12.1 mmo 1), imidazol (24.9 mmol ) e 12 (11.6 mmo 1 ) . La solución se mezcló a reflujo durante 1.5 h y se enfrió a temperatura ambiente. La solución se disolvió en Et20 y se lavó con H20 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó medíante biotage (100% pentano a 5% de Et20/pentano ) para producir ( 6-yodo-hexil ) benceno . HNMR (CDCI3) 7.68-7.14 (m, 5H), 3.18 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.86-1.79 (m, 2H) , 1.67-1.60 (m, 2H), 1.46-1.33 (m, 4H) .
EJEMPLO 45 Metiláater del ácido 2 , 2-dimetil-8-fenil -octanoico l-PraNEt, n-BuU THF 164 Procedimiento : A una solución de i-Pr2Net (2.12 mmol) en THF (0.2 M) se agregó una solución de n-BuLi 1.4 M en hexano (2.12 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y se enfrió a -78°C para la adición de metiléster de ácido isobutirico (2.12 mmol) . Entonces, la solución se agitó a -78°C durante 1 hora y se se agregó lentamente (6-Yodo-hexi 1 ) -benceno (1.92 mmol) disuelto en THF. Esta mezcla se agitó 1 hora a -78°C y 3 horas a temperatura ambiente. La solución se disolvió en Et20 y se lavó con NH4C1 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacio. El residuo se purificó mediante elución aglutinante (3% de Et20/pentano ) para proporcionar 0.45g (90%) de metiléster del ácido 2,2-dimetil-8-fenil-octanoico . HNMR (CDC13) 7.29-7.25 (m, 2H) , 7.18-7.15(m, 3H) , 3.64(s, 3H) , 3.48 (q, J = 7 Hz, 2H) , 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.59-1.47 (m, 2H), 1.32 - 1.25 (m, 2H) , 1.20-1.14 (m, 10H) .
EJEMPLO 46 Ácido 2 , 2 -dima il-8 -f«ni 1 -octanoico 165 Procedimiento : Se disolvió metiléster del ácido 2 , 2-dimetil- 8-fenil- octanoico ( :i.7 mmol) en una solución de MeOH, THF, H20 (10:5:2) . Se agregó LiOH monohidratado y la solución se agitó y se llevó a reflujo durante 7 horas . La me z c 1 a s e diluyó con AcOEt y se extrajo con una solución de NaHC03 saturado. Las capas acuosas se combinaron, se acidificaron con HC1 1N y se extrajeron con AcOEt. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacio para proporcionar ácido 2 , 2 - d ime t i 1 - 8 - f e ni 1 -octanoico . HNMR (CDC13) 7.23-7.18 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 3H) , 2.52(t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.55-1.43 (m, 4H), 1.26-1.18 (m, 6H) , 1.11 (s, 6H) .
EJEMPLO 47 4- (4-benciloxicarbonilamino-2-oxo-2H-piriinidin-l-il) -[ 1 , 3 ] dioxolan-2-ilmetilé3ter del ácido 2 , 2 -dimetil-8-fenil-octanoico 166 Procedimiento : Se trató benciléster del ácido [1(2-Hidroximetil- [ 1, 3] dioxolan-4-il) -2-oxo-l, 2-dihidro-pirimidin-4-il ] -carbámico (0.058 rr.mol) con ácido 2,2-dimetil--8-fenil-octanoico (0.058 mmol), EDCI (0.087 mmol) y DMAP (cantidad catalítica) en DMF. La solución se diluyó en AcOEt y se lavó con NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante elución aglutinante (5% de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 4-(4-benciloxicarbonilamino-2-oxo-2H-pirimidin-l-il ) -[1,3] dioxolan-2-ilmetil+ester del ácido 2,2-dimetil-8 -fenil-octa oico HNMR (MeOD) 8.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.44-7.3 (m, 5H) , 7.27-7.10 (m, 7H), 6.19 (t, J = 3.6 Hz, 1H) , 5.27 (t,- J = 3.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.70-4.47 (m, 2H), 4.31-4.23 (m, 2H) , 2\ 62-2.54(m, 2H), 1.63-1.49 (m, 4H), 1.39- 1.15 (m, 12H) . 167 EJEMPLO 48 4 - ( 4 -amino- 2 -oxo-2H-pirimidin- 1 -il) - [1 , 3] dioxolan-2-ilmetilester del ácido 2 , 2 -dime til- 8 -fenil -octanoico (238) Procedimiento : Se disolvió 4 - ( -b enci 1 o i ca rboni 1 ami no - 2 -oxo-2H-pirimidin-l-il)-[l, 3 ] dioxolan-2-ilmetiléster del ácido 2 , 2 -dimetil-8 - feni l-octanoico (0.048 mmol) en MeOH. Se agregó 10% de Pd/C (30% p/p) y la solución se mezcló bajo H2. La solución se filtró sobre celite y se concentró al vacio. El residuo se purificó mediante elución aglutinante (5% de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 4 - ( 4 - ami no- 2 - oxo- 2 H -pirimidin-l-il)-[l,3]dioxolan-2-ilmetiléster del ácido 2 , 2-dimetil-8~fenil-octanoico . HNMR (MeOD) 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.24-7.20 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 3H) , 6.20 (dd, J = 4.5, 2.9 Hz, 1H) , 5.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 3.4 Hz, 1H) , 4.46 (dd, J = 12.4, 3.5 Hz, 1H) , 4.24 168 (dd, J = 12.4, 3.2 Hz, 1H) , 4.14 (t, J = 2.5 Hz, 2H) , 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.56-1.48 (m, 4H) , 1.28- 1.22 (m, 6H) , 1.17 (s, 3H), 1.16 (s, 3H) .
EJEMPLO 49 2-bencensulfonil-*til¿star del ácido { 1 - [ 2 ( t»r-b ti 1 -dime til - a i laniloxime t l ) - [1 , 3] dioxolan-4-il] -2-oxo-1 , 2 -dihidro- i imidln - 4 - i 1 } -carbámico Procedimiento : A una solución de trifosgeno y 2-bencensulfoniletanol en CH2CI2 se agregó piridina a 0°C. Esta solución se mezcló a 0°C se agregó a una solución de 4 - amino - 1 - [ 2 ( t e r-bu t il - dime t i 1 -silaniloximetil) - [ 1 , 3] dioxolan-4-il] -lH-pirimidin-2-ona y piridina en CH2CI2. La solución resultante se mezcló y se diluyó en CH2CI2. La mezcla se lavó con agua y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo 169 se purificó mediante elución aglutinante (3% de ) para proporcionar 2 -bencen s u 1 f oni 1 -etiléster del ácido { 1 - [ 2 ( t e r - u t i 1 - d ime t i 1 -silaniloximetil) - [1, 3] dioxolan-4-il] -2-oxo-l, 2 -dihidro-pirimidin-4-il } -carbámico . HNM ( C DC 13 ) 8.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.84-7.80 (m, 2H) , 7.62-7.45(m, 4H) , 6.98 (s, 1H), 6.10 (dd, J = 4.7, 1.9 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 1.9 Hz, 1H) , 4.43 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.16-4.08 (m, 2H) , 3.93-3.84 (m, 2H), 3.46-3.42(m, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.02 (s, 3H) , 0.00 (s, 3H) .
EJEMPLO 50 2-bencansulfonil-atiláatar del ácido [1(2-Hidroxime til - [1,3] dioxolan- -il) -2-oxo-l ,2-dihidro-pirimidin - 4 -il ] -carbámico Procedimiento : 170 Se disolvió 2-bencensulfonil-etiléster del ácido {l-[2(ter-butil-dimetil-silaniloximetil) - [1, 3]dioxolan-4-il] -2-oxo-l, 2-dihidro-pirimidin-4- il } -carbámico (0.087mmol) en una solución de AcOH, THF, H20 (3:1:1) y se mezcló. La mezcla se disolvió en AcOEt y se lavó con H20, salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante elución aglutinante (5% de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar de 2-bencensulfonil-etiléster del ácido [1 (2-Hidroximetil-[l, 3]dioxolan-4-il) -2-oxo-l, 2 -dihidropirimidin-4-il] -carbámico . HNMR ( C DC 13 ) 8.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.70-7.65(m, 2H) , 7.59-7.55(m, 2H) , 7.08 (s, 1H) , 6.17 (dd,-J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 1.6 Hz, 1H) , 4.53 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 10.6, 1.3 Hz, 1H) , 4.23 (dd, J = 10.2, 5.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H) , 3.54-3.51 (m, 2H), 2.6 (s, 1H) .
EJEMPLO 51 Ácido 5- (Bencil-ter-butoxicarbonil-amino) -2,2-dimatil-5-oxo-pantanoico 171 o°c ??<¾0 NaHMDS 0°C Procedimiento : A una solución de 3 , 3 -dime t i 1 -di hi dr o -pi r a n - 2,6-diona (1.76 ramole) en dietiléter a 0°C se agregó bencilamina (1.76 mmo e) gota a gota^. En cuanto se realizó la adición, el sólido empezó a separarse. La mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos. Se diluyó 172 con éter. La solución se lavó con HC1 0.1 N, y con solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo obtenido después de retirar el solvente, se hizo pasar a través de una elución aglutinante (eluyentes: CH2C12, 2 y 4% de eOH en CHZC12) para proporcionar el ácido 4-bencilcarbamoil-2 , 2-dimetil-butí rico (57%) . HNMR (d, CD3OD) : 7.23 - 7.32 ( 5 H , m) , 4.34(2H, s) , 2.21-2.26 (2H, m) , 1.83-1.87 (2H, m), 1.18 (6H, s) .
B) Ácido 5- (Bencil-ter-butoxicarbonil-amino) -2,2-dimetil-5-oxo-pentanoico Procedimiento : A una solución de ácido 4-bencilcarbamoil-2 , 2 -dimetil-but irico (0.09 mmole) en THF a -78°C se agregó NaHMDS en THF (1M) gota a gota. Se mezcló a -78°C durante 15 minutos. Se agregó dicarbonato de Di-ter-butilo (0.1 mmole) en THF. Se agitó a esta temperatura durante 15 minutos. Se agregó solución saturada de NH4C1 se dejó que la mezcla llegara a temperatura 173 ambiente. Se acidificó con HC1 diluido y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó y el residuo se hizo pasar a través de una elución aglutinante (eluyentes: CH2C12 y 5% de MeOH en CH2C12) para proporcionar el ácido 5- (bencil-ter-butoxicarbonil-amino) -2 , 2-dimetil-5-oxo-pentanoico (39%) . HNMR (6, CDC13) : 7.22-7.31 (5H, m) , 4.87 (2H, s), 2.91-2.95 (2H, m) , 1.93-1.97 (2H, m) , 1.40 (9H, s) , 1.24 ( 6H, s ) .
EJEMPLO 52 4- [4- (Dimatilamino-metilenamino) -2-oxo-2H-pirimidin-l-il] -[1 ( 3] dioxolan-2-ilinetilé3ter del ácido 5- (bencil-ter-butoxicarbonil-amino) -2 , 2-dimet:il-5-oxo-pTitanoico (166) 174 Procedimiento : A una solución de N ' - [ 1 ( 2 -hidr oxime t i 1 - [1, 3] dioxolan-4-i) -2-oxo-l,2-dihidro-pirimidin-4-il] -N , N-dimet i 1 f ormamidina (0.034 mmole) , ácido 5- (Bencil-ter-butoxicarbonil-amino) -2,2-dimetil-5-oxo-pentanoico (0.034 mmole) y D AP en CH2C12 a 0°C se agregó EDCI (0.078 mmole) en CH2CI2 gota a gota. La mezcla se agitó a 0°C durante 0.5 r y luego a temperatura ambiente durante 18 hrs. Se diluyó con CH2CI2, se lavó con agua y solución de cloruro de sodio saturada. La solución se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó. El éster puro se obtuvo después de someter a cromatografía instantánea sobre elución aglutinante (eluyentes: CH2CI2, 2 y 4% de MeOH en CH2C12) en 44% de rendimiento. HNMR (5, CD3OD) : 8.67 (1H, s) , 7.97 (1H, d, J = 1. 2 Hz) , 7.16-7.30 (5H, m) , 6.20 (1H, d, J = 7.2 Hz) , 6.17 (1H, t, J = 3.7 Hz) , 5.25 (1H, dd, J = 2.9, 3.4 Hz) , 4.83 (2H, señal de división fina) , 4.57 (1H, dd, J = 3.5, 12.6 Hz) , 4.27 (1H, dd, J = 2.9, 12.5 Hz) , 4.21 (2H, d, J = 3.7 Hz) , 3.21, 3.13 (3H cada uno, singletes de división fina) , 2.86-2.92 (2H, m) , 1.89-1.93 (2H, m) , 1.36 (9H, s) , 1.24, 1.22 ( 3H cada uno , s ) . 175 EJEMPLO 53 Ácido 6- (Bencil- ter-butoxicarbonil-amino) -2 ,2-dimetil-hexanoico y ácido 6- (bencil- ter-butoxicarbonil-amino) -2 -me l-hexano co R = H : Pr 365 R - Me: Pr 366 R a Me : Pr_367 R = Me : Pr_388 Me : Pr_369 R«H R=»H H R=Me;Pr 370 R 3 Me : Pr_371 R = H R» H acoplamiento con BCH- 556 R » Me : Compuesto 132 R = H : Compuesto 149 176 A) 3-Metil-oxepan-2-ona THF -65° C a-15o C Procedimiento: Una solución de oxepan-2-ona (4.54 mmole) en THF se enfrió a -65°C se trató con LiHMDS (1M) . La mezcla 'se agitó a -65°C. Se agregó yoduro de metilo (8.03 mmole) . La temperatura se elevó lentamente a -15°C. Se agregó solución de NH4C1 saturada. La mezcla se extrajo con dietiléter. La solución se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó. El crudo se hizo pasar a través de una elución aglutinante (eluyente: mezcla de pentano-éter - 1:1) para proporcionar 3 -me t i 1 - oxep n - 2 -o n a contaminado con una pequeña cantidad de 3 , 3 -dime i 1 -oxepa n - 2 - ona (aproximadamente 13% de NMR) (alrededor de 52%) . HNMR (d, CDC13) : 4.20-4.34 (2H, m) , 2.71-2.76 (1H, m) , 1.93-2.01 (2H, m) , 1.52 - 1.76 (4H, m) , 1.23 (3H, d, J = 6.7 Hz) 177 A) 3 , 3-dim«til-oxepan-2 -ona HF -65° C a 5oC Procedimien o : Una solución de 3 -me t i 1 -oxep an- 2 -ona (que contenía 13% de 3 , 3 -dime t i 1 -oxepan - 2 -ona ) en THF a -65°C se trató con LiHMDS (1M) gota a gota. La mezcla se agitó a -65°C y se agregó yoduro de metilo (28.6 mmole) . La temperatura se elevó lentamente a 5°C. Se agitó a 5°C y se agregó solución de NH4C1 saturada. La mezcla se extrajo con dietíléter. Los extractos se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se retiró. El crudo se hizo pasar a través de una elución aglutinante (eluyente: pentano-éter-1:1) para proporcionar 3 , 3 - dime i 1 - oxepan- 2 -ona pura (aprox. 26%) . HNM (d, CDC13) : 4.24 - 4.27 ( 2H, m) , 1.71-1.79 (4H, m) , 1.55-1.58 (2H, m) , 1.25(6H, s) .
C) MatilAater del ácido 6-hidroxi-2 , 2-dim»til -hexinoico 178 Procedimien o : se preparó HC1 metanólico al agregar cloruro de acetilo para secar el MeOH lentamente. Se trató 3 , 3 - díme t i 1 -oxepan- 2 -ona (0.7 inmole) con esta solución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente. El solvente se retiró. El residuo se disolvió en dietiléter. La solución se lavó con solución de aHC03 y solución de cloruro de sodio saturado y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se retiró. Producto crudo estuvo bastante puro hasta el s iguiente paso .
D) Metilé3ter del ácido 2 , 2-dimctil-6-oxo-haxanoico Procedimiento : Una mezcla de metiléster del ácido 6-hidroxi- 2 -dime t i 1 - hexano i co , tamices moleculares 4A° y PCC CH2CI2 se agitó a 0°C para 1 hr. Se diluyó con 179 dietiléter y se filtró a través de un lecho de gel de sílice. El solvente se eliminó del filtrado. El aldehido crudo obtenido de esta forma estuvo bastante puro para el siguiente paso.
E) Metiléster del ácido 6-bencilamino-2 , 2-dimetil-hexanoico Procedimiento : Una mezcla de benci lamina (0.38 mole) y ortoformiato de metilo (7.3 inmole) se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Esta solución se agregó a metiléster del ácido 2,2-dime t i 1 - 6 -oxo-hexano i co crudo (0.33 mmole) . Se agitó durante 6 hrs. y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en MeOH y la solución se enfrió a 0°C. Se agregó bcrohídruro de sodio en porciones y la mezcla se agitó. Se retiró el MeOH y el residuo se extrajo en acetato de etilo. La solución se lavó con solución de cloruro de sodio saturada, se secó y se evaporó. El crudo se hizo pasar a través de una elución aglutinante (eluyentes: CH2CI2, y 1 y 2% de MeOH en CH2C12) para proporcionar el metiléster del 180 ácido 6 -be nc i 1 ami no - 2 , 2 -dime t i 1 -hexa no i co puro (13% en t es pa sos ) . HNMR (6, CDC13) : 7.24 -7.33 (5H, m) , 3.78 (2H, s), 3.64 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 7. 2 Hz), 1.45-1.53 (4H, m) , 1.21-1.26 (2H, m) , 1.15 (6H, s) .
F) Metiléster del ácido 6- (bancil-tar-bu toxicarboni 1 -amino) -2 2 -dime ti 1 -hexano i co Procedimiento : A una solución de metiléster " del ácido 6-benc i lamino -2 , 2 -dimet i 1 - hexa no i c o (0.09 mmole) en CH2C12 (3 mi) a 0°C se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (0.14 mmole) en CH2C12. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs . Se evaporó a sequedad y se hizo pasar a través de una elución aglutinante para proporcionar el metiléster del ácido 6- (bencil-ter-butoxicarbonil-amino) -2, 2-dimetil-hexanoico puro (85¾) . HNMR (d, CDC13) : 7.21-7.33 (5H, m) , 4.39-4.42 (2H, dos señales amplias) , 3.63 (3H, s), 3.10-3.19 181 (2H, señal amplia), 1.43-1.48 (13H, dos señales amplias), 1.13 (8H, singlete amplio) .
G) Acido 6- (Baneil-ter-butoxicarbonil-amino) -2,2-dime til exanoico Procedimiento : A una solución de metiléster del ácido 6- (bencil-ter-butoxicarbonil-amino) - 2 , 2-dimetil-hexanoico (0.06 mmole) en THF y MeOH (2:1) se agregó LiOH.H20 (0.26 mmole) en H20. La mezcla se llevó a reflujo durante 7 hrs y se agitó a temperatura ambiente durante 16 hrs. Se evaporó a sequedad. El residuo se extrajo en agua y se acidificó con HC1 0.1N. Se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución del cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El crudo se hizo pasar a través de una elución aglutinante (eluyentes: CH2CI2 y 5% de acetona en CH2C12) para proporcionar el ácido 6~ ( Benc i 1 - 1 e r -but ox i ca rboni 1 - ami no ) - hexano i co puro (12 mg; 57%) . 182 HNMR (5, CDC13) : 7.22-7.33 (5H, m) , 4.40-4.43 (2H, señal amplia) , 3.12-3.20 (2H, señal amplia) , 1.43-1.48 (13H, dos señales amplias) , 1.21-1.25 (2H, m) , 1.16 (6H, s) .
EJEMPLO 54 4- [4- (dime ti lamino -roe tilenamino) -2 - oxo - 2 H -pi rimidin-1 - i 1 ] - [ 1 , 3 ] d oxolan-2 -ilme ti lé s ter del ácido 6- (bencil - ter-bu toxi carbón il - am no ) - 2 , 2 -dirae t lhexanoico (132) Procedimie to : A una mezcla de N - [1 (2-hidroximetil-[1, 3]dioxolan-4-il) -2-oxo-l, 2-dihidro-pirimidin-4-i 1 ] -N , N -dime t i 1 f o rmami di na (0.03 inmole) , ácido 6- 183 (bencil-ter-butoxicarbonil-amino) - 2 , 2-dimetil-hexanoico (0.03 mmole) y DMAP (0.3 mg) en diclorometano (0.3 mi) a 0°C se agregó EDCI (0.063 mmole) gota a gota de diclorometano. Se agitó durante 30 minutos a esta temperatura y a temperatura ambiente durante 18 hrs . La mezcla se diluyó con diclo ometano, se lavó con agua y solución de cloruro de sodio saturada. La solución se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El producto crudo se hizo pasar a través de una elución aglutinante (eluyentes: diclorometano, 1 y 2% de MeOH en diclorometa o) para proporcionar el éster (28% de rendimiento) . HNMR (d, CD3OD) : 8.69 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 7. 3 Hz), 7.19-7.32 (5H, m) , 6.19-6.23 (2H, m) , 5.23 (1H, t, J = 3.2 Hz) , 4.49 (1H, dd, J = 3.4, 12.5 Hz), 4.39 (2H, s), 4.22-4.28 (3H, m) , 3.22, 3.14 (3H cada uno, s) , 1.291.47 (15 H, tres señales amplias) , 1.17, 1.16 ( 3 H cada uno , s ) .
EJEMPLO 55 Ácido 6- (Bencil- ter-butoxicarbonil-amino) -2-m«t hexanoico 184 Procedimiento : Procedimiento para obtener este compuesto similar a los procedimientos descritos en 1 ejemplos anteriores.
EJEMPLO 56 4- [4- (dimetilamino-metilenamino) -2 -oxo-2H-pirimidin-1 -il ] - [ 1 , 3 ] dioxolan-2 -ilma tiles tar del ácido 6-(Bencil- er-bu oxicarbonil -amino ) -2 -me l-hexanoico \ 185 (149) Procedimien o : A una solución de N ' - [ 1 ( 2 - h i drox ime t i 1 - [1, 3]dioxolan-4-il) -2-oxo-l, 2-dihidro-pirimidin-4-i 1 ] -N , N -dime t i 1 formami dina (0.036 mmole), ácido 6- (Bencil-ter-butoxicarbonil-amino) -2-metíl-hexanoico (0.036 mmole) y DMAP (0.4 mg) en diciorometano a 0°C se agregó EDCI (0.078 mmole) en gota a gota de diciorometano. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 2.5 hrs. Se diluyó con diciorometano (50 mi) , se lavó con agua y solución de cloruro de sodio saturada. La solución se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El crudo se hizo pasar a través de una elución aglutinante (eluyentes: CH2C12, 1 y 2% de MeOH en 186 CH2C12) y el éster puro se obtuvo en 62% de rendimiento . HNMR (5, CD3OD) : 8.68 (1H, s) , 8.02(1H, dos dobletes, J = 7.3 Hz), 7.20-7.32 (5H, multipletes) , 6.17-6.25 (2H, m), 5.23-5.25 (1H, señal amplia), 4.52 (1H, dos dd, J = 2.4, 12.1 Hz), 4.39-4.40 (total 2H, señales amplias), 4.20-4.31 (3H, m), 3.21, 3.12 (3H cada uno, s), 2.46 (1H, q, J = 7.0 Hz) , 1.20-1.67 (15H, multipletes), 1.12, 1.11 (total 3H, dos dobletes, J = 7.0 Hz) . Ácido 6- (Bencil-ter-butoxicarbonil-amino) -hexanoico Procedimiento Los pasos 1 y 2 se llevaron11 a cabo como se describe en N. Mourier, M. Camplo, G. S. Della Bruna, F. Pellacini, D. Ungheri, J.-C. Chermann y J.-L. 187 Kraus, Nucíaos ides , Nucleotides & Nucleic Acida, 19 (7) , 1057 -91 (2000) , el paso 3 se sustituyó por una oxidación Jones como se describe en R. N. Rej, J. N. Glushka, W. Chew y A. S. Perlin, Carbohidrato Research, 189 (1989) , 135-148.
EJEMPLO 58 4 - ( 4 -amino-2 -oxo-2N-pirimidin- 1 -il ) -[1,3] dioxolan-2 -ylme iléster del ácido 6 - (Benci 1 - ter-butoxi carboni 1 -amino) -hexanoico Procedimiento : Una mezcla de 4 -amino - 1 - ( 2 - hidr ox ime t i 1 -[ 1 , 3 ] di oxo 1 an- 4 - i 1 ) - lH-p ir imidí n-2 -ona (0.11 inmole) , ácido 6- (Bencil-ter-butoxicarboníl; amino) -hexanoico (0.11 inmole), EDCI (0,156 mmole) y DMAP (3 mg) en DMF se agitó a temperatura ambiente durante 16 hrs . La 188 DMF se retiró al vacio. El residuo se extrajo en acetato de etilo, se lavó con agua y solución de cloruro de sodio saturada. La solución se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El éster puro se obtuvo mediante cromatografía sobre elución aglutinante (eluyentes: CH2CI2/ 2 y 4 ¦¾ de MeOH en CH2CI2) (17 mg, 31% de re dimiento) . HNMR (d, CDC13) : 7.78 (1H, señal amplia) , 7.23-7.34 (5 H, m) , 6.28-6.29 (2H, señal amplia), 5.70 -5.87 (1H, señal amplia), 5.21 (1H, señal amplia), 4.21-4.48 (6H, dos mult ipletes ) , 3.20 (2H, señal amplia) , 2.35(2H, t, J 7.7 Hz), 1.45- 1.65(13H, m) , 1.26-1.38 (2H, m) .
EJEMPLO 59 4 - ( -amino-2 -oxo-2 H-pirimidin- 1 -il) - [1 , 3] dioxolan-2-il-matiléstar del ácido 5- (bencil-ter-butoxicarbonil-amino) -pentanoico 189 Procedimiento : Se trató 4 - ami no- 1 - 2 - h idr o ime t i 1 - [ 1 , 3 ] d i oxo 1 an - - i 1 ) - 1 H-p í r imi di n- 2 - ona (0.06 mmol) ácido 5- (Bencil-ter-butoxicarbonil-amino) -pentanoico (C .07 mmol) ( Nuc 1 eOs i de s , nucleotides & nucleic acids, 2000, 19 (7) , 1057- 1091) , EDCI (0.09 mmol) y DMAP (cantidad catalítica) en DMF durante 14 horas. La solución se neutralizó con NaHCCh saturado y se extrajo con AcOEt . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron ín vacuo. El residuo se purificó mediante elución aglutinante (2% de MeOH/CH2Cl2 a 10% de eOH/CH2Cl2) para proporcionar 36% de 4 - ( 4 -ami no - 2 -oxo-2H-pirimidin-l-il) - [1, 3] dioxolan-2-ilmetíléster del ácido 5 - ( Benc i 1 - 1 e r -bu t oxi ca rbon i 1 -amino ) -pentanoico . HNM (CDC13) 7.86 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 7.34-7.19 (m, 5H) , 6.28 (s amplio, 2H) , 6.00 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 5.07 (s, 2H) , 4.50-4.31 (m, 3H) , 4.28-4.15 (m, 3H) , 3.18-3.08 (m, 2H) , 2.17-2.16 (m, 2H) , 1.60-1.40 (m, 13H) . 190 EJEMPLO 60 4-(l-{2-[4(2,2 -dimet lpropionil -oxi )benzoiloxi c rbóni loxime il ] - [1 , 3] dioxolan-4-il } -2-oxo-l , 2 -dihidropirimidin- 4 -ilcarbamoiloxime il ) -feniléstar del ácido , 2 -Díme tilpropiónico (212) Procedimiento : Se agregó gota a gota 2,2-dimetilproprioniloxibencilclorof ormiato (1.56 mmol) a una solución a 0°C de BCH-4556 (1.30 mmol) y DMAP (1.56 mmol) en dimet il formamida y píridina y se agitó a temperatura ambiente durante 18h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El aceite obtenido se dividió entre H4Clsat / agua y diclorometano . La capa acuosa se extrajo con DC . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a una goma amarilla. El residuo crudo se purificó mediante bíotage en gel de sílice (40S) (40% de EtOAc: 60% de hexanos a 80% de EtOAc : 20% de hexanos) para proporcionar 1% de rendimiento 191 de 4 (l-{2-[4-(2,2-dimetilpropioniloxi) benciloxicarboniloximetil] - [1, 3]dioxolan-4-il}-2-oxo- 1, 2-dihidropirimidin-4-ilcarbamoiloximetil) - feniléster del ácido 2 , 2 - Dime t i 1 pr op ion i co (212) como un polvo blanco. H NMR (400 MHz, CDC13) , d ppra: 8.16 (d, 1H, J = 7.5Hz) , 7.42-7.38 (m, 4H) , 7.23 (d, 1H, J = 7.5Hz) , 7.09-7.06 (m, 4H) , 6.22-6.21 (m, 1H) , 5.24-5.22 (m, 1H) , 5.21 (s, 2H) , 5.18 (s, 2H) , 4.60 (dd, 1H, J = 2.6, 12.6Hz) , 4.41 (dd, 1H, J = 2.4, 12.6Hz) , 4.30-4.21 (m, 2H) , 1.36 (s, 9H) , 1.34 ( s , 9H) .
EJEMPLO 61 4 - ( 1 - { 2 - [ 4 (Acá iloxi ) benciloxicarbonil oximetil] - [l,3]dioxolan-4-il} 2-oxo-l, 2 -dihidropir imidin- 4 -ilearbamoiloximetil) -feniléster del ácido acético (202 ) Procedimien o 192 Se agregó gota a gota acetiloxibencilcloroformiato (1.14 mmole, 1,2 eq. ) a una solución a 0°C de BCH-4556 (0, 952 mmole, 1 eq. ) y DMAP (1, 14 mmole, 1,2 eq. ) en dimetilformamida y piridina y se agitó a temperatura ambiente durante 18h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El aceite obtenido se dividió entre NH4C1 saturado y diclorometano . La capa acuosa se extrajo con di c 1 o orne t a no . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a una. goma amarilla. El residuo crudo se purificó mediante biotage en gel de sílice (40S) (50% de EtOAc: 50% de hexanos a 100% de EtOAc) para proporcionar 20,2 mg (4% de rendimiento) del producto deseado. XH NMR (400 MHz, CDC13) , d ppm: 8, 14 (dd 1H, J = 7,5 y 5,2 Hz) , 7,64 (s 1H) , 7, 40 (m 4H) , 7,24 (m 1H) , 7, 10 (m 4H) , 6,20 (t 1H, J - 5,0 Hz) , 5, 19 (m 5H) , 4,58 (m 2H) , 2,30 (s 3H) , 2,28 (s 3H) .
Ejemplo 62 Estudios dm Proliferación Celular/Es udios \ Inhibidores de NT La quimiosensibilidad de las lineas celulares en suspensión (por ejemplo, CEM o derivados de CEM) 193 se evalúa usando el análisis de proliferación CellTiter 96D. Las células se sembraron en placas de 96-cavidades (8 replicados) en tres experimentos por separado y se expusieron a concentraciones graduadas (por ejemplo, 0.001-100 µ?) de un nucleósido de interés (por ejemplo, citarabina, gemcitabina o t oxac i t ab i n a ) , durante 48 h . La quimiosensibilidad se expresa como 50% (EC50) de la curva de respuesta a la dosis determinada, por ejemplo, utilizando GraphPad Prism 2.01 (Software GraphPad, San Diego, CA) . Las lineas celulares adherentes (por ejemplo, DU145 o DU145R) se sembraron (~105 células) en platos por triplicado, 24 h antes de la exposición al fármaco. La inhibición de crecimiento se determinó mediante tripsini zación y contando las células electrónicamente . En este ejemplo, se muestra que la t r oxac i t ab ina entra en las células mediante un mecanismo distinto del NT, es (defectivo en CEM/ARA89C) , o via los cuatro distintos NT que no están presentes en las células CEM, ei, cit, cif, y cib (Véase, por ejemplo, Ullman (1989) . Advances in Experimental Medicine & Biology 253 B : 415-20) . Esto es consistente con la entrada en las células mediante difusión pasiva. La capacidad de la t ro xac i t ab ina 194 para inhibir la proliferación celular de CEM y las lineas celulares derivadas de CEM se comparó directamente con otros análogos de nucleósido que contienen citosina, gemcitabina y citarabina, en un ensayo de proliferación celular (Véase la Tabla 1) . El crecimiento de las células CEM se inhibió mediante los tres análogos de nucleósido, y la t ro xac i ta i a fue 16 y 8-veces menos tóxico que la citarabina y gemcitabina, respectivamente. La presencia del inhibidor de transporte es, NBMPR, aumentó significati amente la resistencia de las células CEM para gemcitabina y citarabina pero no para troxacitabina . Se informó. que las células CEM exhiben principalmente es. Por consiguiente, este ejemplo sugiere que la absorción de troxacitabina depende menos de la presencia de un transportador heNTl funcional (es) en células CEM que de la citarabina o gemcitabina. Además, existe un nivel mucho menor de resistencia observada para células CEM/ARAC8C deficientes en el transporte de nucleósidos expuestas a troxacitabina (8 veces) en comparación con citarabina (1150 veces) o gemcitabina v (431 veces) , implicando además falta de transporte de troxacitabina (mediante es NT) . Tomados juntos, los datos sugieren que la t oxacitabina tiene un 195 mecanismo de absorción diferente de la citarabina y gemcitabina. Esto nuevamente es consistente con la entrada en las células mediante difusión pasiva.
Tabla 1. Quimiosensibilidades comparativas de lineas celulares CEM y derivadas de CEM para troxacítabina, gemcitabina y citarabina. Los cultivos se expusieron a concentraciones graduadas (0.001-100 µ?) de citarabina, gemcitabina o troxacítabina durante 48 h. La qu imi o s en s ibi 1 idad se midió utilizando el análisis de p oliferación celular Promega CellTiter 96 y se expresaron como el 50% de la curva de respuesta a la dosis (EC50) . También se determinó el efecto del inhibidor de transporte es, NBMPR (100 NM) sobre los valores EC50 de las células CEM expuestas a citarabina, gemcitabina o troxacítabina. Cada valor representa el promedio (± desviación estándar) de tres experimentos por separado (cada experimento tuvo 8 replicados) . 196 Linea celular Citarabina Gemcitabina Troxacitabina CEM 0.01 +0.02 ±0.16 ±0.012 0.002 .0004 CE + NBMPR 0.05 ±0.07 ±0.21 ±0.019 0.006 0.018 CEM/ARAC8C 11.50 ±8.63 ±1.18 ±0.315 2.654 0.881 CEM/dCFC >50 >50 >100 EJEMPLO 63 Análisis de absorción celular . Las mediciones de la absorción de nucleósido se realizaron mediante métodos convencion les, como se describe, por ejemplo, en Rabbani et al. (1998) Cáncer Res. 5_8: 3461 ; Weitman et al. (2000) . Clinical Cáncer Res., 6^:1574 -1578 ; o Grove et al. (1996) . Cáncer Res., 5_6: 4187-4191. En resumen, para células adherentes, se condujeron análisis de absorción a temperatura ambiente bajo condiciones cero-trans en cualquiera amortiguador de transporte que contiene sodio (20 mm Tris/HCl, 3 mM 2??04, 1 m MgCl2.6H20, 2 mM CaCl2, 5 mM glucosa y 130 mM NaCl, pH 7.4, 300 ± 15 mOsm) o el amortiguador de transporte libre de sodio con NaCl se reemplazó mediante N-met i 1 - D-g lucamina . Las células se lavaron dos veces con el amortiguador de transporte apropiado y luego 197 ya sea se procesaron inmediatamente, o en algunos expe imentos, se incubaron con inhibidores de transporte, NBMPR (100 m ), dipiridamol (20 µ?) o dilazep (100 µ?) durante el segundo lavado a temperatura ambiente durante 15 rain antes del análisis de absorción. Los intervalos cronomet ados de manera precisa se iniciaron al agregar el amortiguador de transporte que contiene [3H] t ox ac i t ab i na o [3H] uridina y se terminaron mediante inmersión en el amortiguador de transporte enfriado con hielo. Después de que las placas se escurrieron, las células se sometieron a lisis con 5% de Tritón X-100 y se mezclaron con fluido por centelleo de Ecolite para medir la radioactividad asociada con células (Beckman LS 6500 contador por centelleo; Beckman-Coulter Canadá, Mississauga, ON) . La absorción en el punto de tiempo cero se determinó al tratar las células durante 10 min a 4°C con amortiguador de transporte que contiene 100 µ? dilazep, después de agregar el nucleósido radioactivo durante 2 s antes del término de la reacción como se describió anteriormente. Los análisis de absorción para las células en suspensión se dirigieron en tubos microcentrifugadores y los flujos permeantes se terminaron utilizando el método de paro del "aceite 198 inhibidor"; se utilizó dilazep a una concentración final de 200 µ?. La absorción al punto de tiempo cero se determinó agregando células a un amortiguador de transporte frío que contenía permeante radiomarcado y dilazep, y con centrifugación inmediata. Los gránulos celulares se sometieron a lisis y se midió la radioacti idad asociada con las células .
EJEMPLO 64 Estudios del inhibidor de NT/Compc tición con un exceso del nuclaósido de interés, mismo, en forma no radiact a Células CEM: las células CEM contienen principalmente un tipo de actividad de transporte de nucleósido (es) , y la funcionalidad de este transpo tador (hENTl) se demostró primero mediante la absorción del substrato fisiológico, la uridina (Fig. 1A) , utilizando los métodos como se describe en el Ejemplo 29. El transporte de [3H] uridina se inhibió en presencia tanto del inhibidor heNTl, NBMPR, o exceso de uridina no radiactiva. La [3H] troxacitabína se extrajo a un grado menor durante el intervalo de 6-min en CEM y en células CEM/ARAC8C (Fig. IB) . La carencia de absorción [3H]uridina en la última línea 199 celular demostró la ausencia de transportadores heNTl funcionales. Los datos sugieren que la absorción de troxacitabina en células CEM no se suministra por la actividad es y es consistente con lo que se está extrayendo mediante difusión pasiva. Células DU145: La presencia de transporte funcional suministrado por es (hENTl) en células DU145 se demostró primero en un análisis de absorción celular con 10 µ? [3H] uridina, como un substrato control en presencia y ausencia del inhibidor heNTl, NBMPR. En presencia de NBMPR, la absorción total de [3H] uridina durante un periodo de 6-min se inhibió por ~75% (Fig. 2A) . Por contraste, se obtuvieron bajos niveles de [ 3H ] troxacitabina y la absorción no se vio afectada por la presencia de NBMPR (Fig. 2 B ) . Los resultados fueron consistentes con la absorción de troxacitabina observada en las células CEM y proporcionan evidencia adicional de que la troxacitabina es un substrato muy deficiente para hENTl, y probablemente entra en la célula mediante difusión pasiva. Células HeLa: Absorción celular de [3H] troxacitabina y [3H] uridina por h E NT 2 (ei NT) en células HeLa. En presencia del inhibidor hENTl, NBMPR, la funcionalidad de hENT 2 se demostró primero 200 en un análisis de absorción celular con 10 µ? [3H] uridína (Fig. 3A) . Una absorción total alta de uridina se observó durante un largo periodo de 240 min de aproximadamente 1200 pmol/106 células. En una escala extendida durante el mismo lapso de tiempo, los bajos niveles de [ 3 H ] t r oxa ci t b i na se tomaron con una absorción total de aproximadamente 10 pmol/106 células, 120 veces menores que con la uridina (Fig. 3B) . En presencia de inhibidores de transporte de nucleósido, NBMPR, dilazep, y dipiridamol o exceso de t oxa c i t ab i na no radiactiva, no se observó ninguna inhibición sustancial de la absorción de troxacitabina . Tomados juntos, los resultados demuestran que en comparación con la uridina, la troxacitabi a es un substrato muy deficiente para hENT2. Además, el hecho que un exceso de troxacitabina sin marcar que fracasó en inhibir la absorción de la troxaci abina marcada indica que la troxacitabina no se suministra por un transportador de nucleósidos, es decir, que entra en las células mediante difusión pasiva. Células DU145: Este experimento se diseñó 3 \ para mostrar si [ H ] L -1 r oxa c i t ab ina (10:M) se extrae mediante células DU145 y si la proporción de absorción se ve afectada por la adición de altas 201 concentraciones (1 mm ) de troxacitabina no radiactiva. Los resultados muestran que la absorción de [ 3H ] L-troxacitabina es muy lenta tanto en exposiciones cortas (0-30s) como en las prolongadas (0-4 h) . La adición de troxacitabina no radiactiva no tiene ningún efecto significativo en la absorción de [3H] L-troxacitabina, una indicación que la absorción en estas células no se suministra por un NT, pero en cambio se extrae mediante difusión pasiva.
EJEMPLO 65 Absorción mediante hCNTl , hCNT2 y hCNT 3 Absorción de [ 3H] Troxacitabina y [3H]uridina mediante hCNTl y hCNT2 recombinante en análisis de transfección transitoria en células HeLa: Se prepararon plásmidos de expresión que codifican para hCNTl y hCNT2 recombinantes utilizando métodos convencionales. Los genes que codifican para las proteínas transportadoras hCNTl y hCNT2 se subclonan a partir de los plásmidos pMHK2 (Ritzel et al. (1997) . Am. J. Physiology 272 : C707-C714) y pMH15 (Ritzel et al. (1998) . Mol Membr Biol. G5: 203-11) en el vector de expresión mamífera, pcDNA3, para producir pcDNA3-hCNTl (Graham et al. (2000) . 202 Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 1_9_: 415-434) y pcDNA3 -hCNT2. Los vectores de expresión se introdujeron por separado en la prolife ación activamente de células Hela, siguiendo métodos convencionales. Véase, por ejemplo, Fang et al (1996) . Biochemical Journal 317: 457-65. Se introdujeron por separado hCNTl y hCNT2 re comb i na n e s en células HeLa mediante la transfección transitoria de plásmidos pcDNA3 que contienen las secuencias codificantes de la proteina transportadora de nucleósidos relevante. Después de la transfección, la funcionalidad de cada transportador se demostró al comparar la absorción de 10 uM [3H] uridina en presencia del inhibidor del transportador equilibrador (hENTl, hENT2), 100 µ? dilazep, para células trans fectadas con el plásmido control pcDNA3 de vector vacio (Fig. 4) . La absorción de 10 µ? [3H] troxacitabina o no se suministró por hCNTl o por hCNT2. Absorción de troxacitabina mediante actividad cíb (hCNT3) en células HL-60 diferenciadas: La capacidad de una alta concentración (100 veces) de troxacitabina no radioactiva para inhibir la absorción de [3H] uridina mediante hCNT3 se examinó en un sistema de modelo HL-60 diferenciado [Ritzel et 203 al. (2000) , supra] . Bajo estas condiciones, la troxacitabina no tuvo efecto sobre la absorción de uridina y sugiere que la troxacitabina no fue el substrato de hCNT 3. El examen para la absorción de troxaci a ina en varias lineas celulares ha mostrado la absorción no se suministra por ninguno de los transportado es de nucleósido equilibradores caracterizados (hENTl, hENT2) o dependientes de sodio (hCNTl, hCNT2, hCNT 3 ) . La baja absorción observada para troxacitabina es consistente con un modelo de difusión. La Tabla de Valores IC50 (µ?) para Controles Exposición de 24hr al fármaco, lavado, incubado durante otras 48hr (total de análisis a 72hr) (Análisis para la Incorporación de 3H-Timidina) IC50 en µ? (incorporación de 3H-TÓR a 72hr) 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 'Factor de resistencia = Proporción de dCK- sobre CCRF-CEM tipo silvestre ND: No Determinado Lineas NIH MCF-7: Carcinoma da mama humano H-460: Carcinoma pulmonar human SF-268: Tumor del sistema nervioso central humano CCRF-CEM: Leucemia de células T Dck-: CCRF-CEM desocitidina cinasa-deflciente 239 Tabla 2 de Valores IC50 (µ?) para pro-fármacos de BCH-4556 Exposición de 24hr para fármacos, lavados, incubados durante otras 48hr (análisis total de 72hr) IC50 µ? (MTT a 72 r) IC50 µ? ( MMT o WST-1 a 72hr) 240 241 242 243 244 245 Los ejemplos anteriores se pueden repetir con éxito similar sustituyendo los reactivos genérica o e spe c f i cament e descritos y/o las condiciones de operación de esta invención por aquellos utilizados en los ejemplos anteriores. A partir de la descripción anterior, alguien con experiencia en la técnica puede determinar fácilmente las características esenciales de esta invención y, sin apartarse del espíritu y alcance de la misma, puede realizar diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a diversos usos y condiciones. 271 aminoácido o una cadena dipeptidica o tripeptídica o mimética de los mismos, en donde los radicales de aminoácido se seleccionan del grupo que comprende Glu, Gly, Ala, Val, Leu, lie, Pro, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Cys, Met, Asn y Gln, y que en cada caso se termina opcionalmente mediante - R7 ; R 1 también puede ser n gr o P (0) (OR 1 ) 2 en donde R' es en cada caso independientemente H, alquilo de C:-24, alquenilo de C2-2 , arilo de C6_24 , arilmetilo de C7_2< ac i 1 ox ime t i 1 o de C2-17, alcoxicarbonilo imetilo de C3-8, S - c i 1 - 2 - 1 ioe t i 1 o de C3-8 , saleginilo, t-butilo, fosfato o difosfato; Ri también puede ser monofosfato, difosfato, trifosfato o miméticos de los mismos; R2 es 280 lipofílica para reforzar la entrada del pro fármaco en las células cancerígenas mediante difusión pasiva, en donde la estructura lipofílica se puede escindir mediante enzimas celulares, aumentando así la cantidad de t roxacitabina dentro de las células cancerígenas a un nivel mayor de lo aceptable por la administración de t r oxac i t a i na en forma de no pro fármaco . 41. Un método para tratar un paciente que tenga cáncer que sea resistente a gemc i t ab í na , citarabina o ambos, que comprende administrar al paciente un derivado de t r oxa c i t ab i na que tiene una estructura lipofílica que refuerza la entrada del derivado en la célula cancerígena mediante difusión pas i a . 42. Un método para tratar un paciente que tenga cáncer en donde las células cancerígenas carecen de proteínas transportadoras de nucleósido o nucleobase, que comprende administrar al paciente un derivado de troxacitabina que tiene una estructura lipofílica que refuerza la entrada del derivado en las células cancerígenas mediante difusión pasiva.

Claims (1)

  1. 246 método para tratar a un paciente tenga un cáncer que comprende al paciente un compuesto que tiene la donde es alquilo de C 24 alquenilo de C arilo de anillo heteroaromático de anillo no aromático de contiene opc o a t e t e o á t orno s seleccionados del grupo que comprende o S o un radical aminoácido o una cadena dipeptidica o tripeptidica o mimética de los en donde los radicales de aminoácido se seleccionan del grupo que comprende Phe Asn y y que en cada caso se termina opcionalmente mediante Ri también puede ser un grupo en donde es en cada caso independientemente alquilo de alquenilo de arilo de arilmetilo de aciloximetilo de 247 alcoxicarboni loximeti lo de de C 3 fosfato también puede ser trifosfato o miméticos de los R2 s R3 y R4 son independientemente en cada caso alquilo de alquenilo de arilo de anillo heteroaromático de anillo no aromático que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados del grupo que o o un radical aminoácido o una cadena dipeptidica o tripeptidica o miméticos de los en donde los radicales aminoácidos se 248 seleccionan del grupo que comprende Asn y y que en cada caso se termina opcionalmente por en cada alquilo de alquenilo de alquilo de de alquilo de de anillo no aromático de que contiene opcionalmente del grupo que O N o S y en cada alquilo de alquenilo de de anillo heteroaromático de anillo no aromático de que contiene heteroátomos seleccionados del grupo que N o y X e Y son cada uno independientemente o y al menos uno de X e Y es N o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos El método según la rei indicación en donde al menos uno de y es distinto de y 249 si y son ambos H y es o entonces es distinto de El método según la en donde es de la Un método para tratar a un paciente con en donde las células cancerígenas carecen de proteínas transportadoras de nucleósido o que comprende administrar al paciente un compuesto según la siguiente en donde Ri es alquilo de alquenilo de arilo de anillo roa roma ti de anillo no aromático de que contiene opc lment e heteroátomos seleccionados del grupo que comprende o S o un radical 250 aminoácido o una cadena dipeptídica o tripeptídica o mimética de los en donde los radicales de aminoácido se seleccionan del grupo que comprende Met Asn y y que en cada caso se termina opcionalmente mediante también puede ser un grupo en donde es en cada caso independie temente alquilo de alquenilo de arilo de arilmetilo de a c i lox ime t i 1 o de de o S c i 2 t o t i 1 o de C fosfato o también puede ser trifosfato o miméticos de los 2 es y son independientemente en cada caso alquilo de alquenilo de arilo de anillo he t e r o a r omá t i c o de anillo no aromático que contiene opcionalmente heter seleccionados del grupo que o S 251 C O C 0 N H R o un radical aminoácido o una cadena dipeptidica o tripeptidica o miméticos de los en donde los radicales aminoácidos se seleccionan del grupo que comprende Asn y y que en cada caso se termina opcionalmente por R7 en cada alquilo de alquenilo de alquilo de de alquilo de 1 lo heteroaromático de anillo no aromático de que contiene heteroátomos seleccionados del grupo que N o en cada alquilo de alquenilo de de anillo heteroaromático de C 5 1o anillo no aromático de C 3 que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados del grupo que N o y X e Y son cada uno independientemente OR3 o y al menos uno de X e Y es o una sal macéuticamente aceptable de los mi smos 252 El método según la reivindicación en donde al menos uno de y R es distinto de y si y son ambos K y es o entonces es distinto de El método según la en donde las células cancerígenas son en o más proteínas transpo de nucleósido o nucleobase que proporcionan el transporte equilibrador bidireccional dependiente de El método según la en donde las células cancerígenas son deficientes en proteínas transportadoras de nucleósido o nucleobase que proporcionan procesos concentradores dirigidos al dependientes de El método según la reivindicación en donde las células cancerígenas son deficientes en proteínas transpo tadoras de nucleósido o nucleobase que proporcionan procesos concentradores dirigidos al dependientes de El método según la indicación en donde las células cancerígenas son deficientes en 253 proteínas transportadoras proteínas ei o El método según la indicación en donde las células cancerígenas son deficientes en transportadoras cit proteínas transportadoras proteínas transportado as c i proteínas transpo proteínas transportadoras o combinaciones de las El método según la rei indicación en donde es de la Un método para tratar pacientes cáncer que comprende administrar al paciente compuesto de la siguiente en donde 254 es alquilo de C i alquenilo de C arilo de anillo he t e r o a t i ce de anillo no aromático de que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados del grupo que comprende o S o un radical aminoácido o una cadena o tripeptidica o mimética de los en donde los radicales de aminoácido se seleccionan del grupo que comprende Asn y y que en cada caso se termina opcionalmente mediante R también puede ser un grupo 2 en donde es en cada caso independientemente alquilo de alquenilo de arilo de arilmetilo de C aci 1 ox t i 1 o de a 1 co car oni 1 t i lo de C O S c 2 1 i t o de C 3 8 fosfato o también puede ser trifosfato o miméticos de los es 255 y son independientemente en cada caso alquilo de C 1 alquenilo de C 2 o arilo de anillo he de anillo no aromático que contiene opcion e heteroátomos seleccionados del grupo que o S o un radical aminoácido o una cadena dipeptidica o tripeptidica o miméticos de los en donde los radicales aminoácidos se seleccionan del grupo que comprende Asn y y al menos un aminoácido no es y que en cada caso se termina ona e por en cada alquilo de alquenilo de alquilo de de alquilo de C 0 o i 11 heteroarom tico de anillo no aromático de que contiene opcionalmente 256 hete roátomos seleccionados del grupo que 0 N o S en cada alquilo de alquenilo de arilo de anillo heteroaromático de anillo no aromático de que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados del grupo que N o y X e Y son cada uno independientemente o y al menos uno de X e Y es con la condición de que al menos uno de y sea distinto de y si R3 y son ambos H y es o entonces es distinto de H o una sal farmacéuticamente aceptable de los mi s en donde el compuesto se administra al menos diariamente durante un periodo de 2 a 10 El método según la rei indicación en donde R2 es de la 257 Un método para tratar a un paciente con cáncer en donde el cáncer es resisten e a el método comprende administrar al paciente un compuesto de acuerdo con la siguiente R i es alquilo de C i alquenilo de C2 de C anillo heteroaromático de C anillo no aromático de contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados del grupo que comprende o S o un radical aminoácido o una cadena dipeptidica o tripeptidica o mimética de los en donde los radicales de aminoácido se seleccionan del grupo que comprende Asn y y que en cada caso se termina opcionalmente mediante también puede ser un grupo donde es en cada caso independientemente alquilo de alquenilo de arilo de C r arilmetilo de a c i lox t i 1 o de 2 258 a 1 i 1 t i 1 o de o ? c i 1 2 i t i 1 de C fosfato o difosfato Ri también puede ser os difosfato trifosfato o miméticos de los es y son independientemente en cada caso H alquilo de alquenilo de 2 arilo de anillo heteroaromático de anillo no aromático que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados del grupo que o o un radical aminoácido o una cadena dipeptídica o o miméticos de los en donde los radicales aminoácidos se seleccionan del grupo que comprende 259 P Asn y y que en cada caso se termina opcionalmente por en cada alquilo de alquenilo de alquilo de de alquilo de de anillo no aromático de que contiene te heteroátomos seleccionados del grupo que N o en cada alquilo de alquenilo de arilo de anillo hetero romático de anillo no aromático de que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados del grupo que N o y X e Y son cada uno independientemente 0R3 o NR3R4 y al menos uno de X e Y es o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos El método según la en donde al menos uno de y es distinto de y si R3 y son ambos H y es o entonces R6 es distinto de 260 El método según la reivindicación en donde es de la Un método para tratar a un paciente con cáncer que determinar que un compuesto entre a células cancerígenas difusión y administrar el compuesto al en donde el compuesto es un compuesto según la en donde es alquilo de C alquenilo de C2 arilo de anillo heteroaromático de anillo no aromático de que contiene opc o na he t roá t orno s seleccionados del grupo que comprende o o un radical aminoácido o una cadena dipeptídica o tripeptídica o mimética de los en donde los radicales de aminoácido se seleccionan del grupo que comprende 261 Asn y y que en cada caso se termina mediante R 7 Ri también puede ser un grupo en donde es en cada caso independientemente alquilo de alquenilo de r de arilmetilo de C 7 imetilo de C alcoxicarboniloximetilo de C de C 3 fosfato o Ri también puede ser trifosfato o miméticos de los es y son independientemente en cada caso alquilo de alquenilo de arilo de 262 anillo heteroaromático de anillo no aromático contiene opciona lmente heteroátomos seleccionados del grupo que o ? o un radical aminoácido o una cadena dipeptidica o tripeptidica o de los en donde los radicales aminoácidos se seleccionan del grupo que comprende Asn y y que en cada caso se termina opciona lmente por en cada alquilo de alquenilo de alquilo de de alquilo de he e de anillo no aromático de que contiene opc i a n e heteroátomos seleccionados del grupo que 0 N o S en cada alquilo de alquenilo de arilo de anillo hete oa de anillo no aromático de que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados del grupo que N o y X e Y son cada uno independientemente OR3 o NR3R4 y al menos uno de X e Y es N R 3 o 263 una sal farmacéu icamente aceptable de los mismos El método según la rei indicación en donde al menos uno de R3 y es distinto de y si y son ambos H y es o entonces es distinto de El método según la en donde es de la Un método para tratar a un paciente con cáncer que administrar al paciente un compuesto que se ha determinado para entrar en las células cancerígenas predominantemente mediante difusión en donde el compuesto es un compuesto de acuerdo con la 264 en donde Ri es alquilo de C i alquenilo de C 2 arilo de anillo he t e r o a r t i co de anillo no aromático de que contiene opc i t e he t e r oá t s del grupo que comprende o S o un radical aminoácido o una cadena dipeptidica o tripeptidica o mimética de los en donde los radicales de aminoácido se seleccionan del grupo que comprende Asn y y que en cada caso se termina opcionalmente mediante también puede ser un grupo en donde es en cada caso independientemente alquilo de alquenilo de arilo de arilmetilo de aciloximetilo de de S a c i 1 2 1 i oe t i 1 O de C 8 fosfato o también puede ser trifosfato o miméticos de los es 265 y son e en cada caso H alquilo de C alquenilo de C 24 de C anillo ico de anillo no aromático que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados del grupo que o S o un radical aminoácido o una cadena dipeptídica o tripeptidica o miméticos de los en donde los radicales aminoácidos se seleccionan del grupo que comprende Asn y y que en cada caso se termina opcionalmente por en cada alquilo de alquenilo de alquilo de de alquilo de 1 lo heteroa de anillo no aromático de que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados del grupo que N o S R7 en cada alquilo de alquenilo de arilo de anillo 266 he t e r oa r t i co de anillo no aromático de que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados del grupo que N o y x e Y son cada uno independientemente o NR3R4 y al menos uno de X e Y es N R o a sal farmacéuticamente aceptable de los El método según la reivindicación en donde al menos uno de y es distinto de y si y son ambos H y es o entonces es distinto de El método según la reivindicación en donde es de la Un método para tratar a un paciente con cáncer resistente a troxacitabina que comprende administrar al paciente un derivado de que tiene una 1 ipo f i 1 dad mayor que 267 El método según la reivindicación en donde el derivado es un compuesto de la siguiente en donde Ri es alquilo de alquenilo de C arilo de C anillo heteroaromático de C anillo no aromático de contiene opc iona lment e heteroátomos seleccionados del grupo que comprende o o un radical aminoácido o una cadena dípeptidica o tripeptídica o mimética de los en donde los radicales de aminoácido se seleccionan del grupo que comprende Asn y Gln y la cadena de aminoácidos contiene al menos un aminoácido distinto de y que en cada caso se termina mediante también puede ser un grupo en donde es en cada caso independientemente alquilo de alquenilo de arilo de 268 arilmetilo de ac i lox ime t i 1 o de a 1 coxí r t i 1 o de S i 1 i 1 o de fosfato o también puede ser trifosfato o miméticos de los e s y son independientemente en cada caso alquilo de alquenilo de arilo de anillo he t e r t i co de anillo no aromático que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados del grupo que o o un radical aminoácido o una cadena dipeptidica o tripeptídica o miméticos de los en donde los radicales aminoácidos se 269 seleccionan del grupo que comprende Asn y Gln y la cadena de aminoácidos contiene al menos un aminoácido distinto de y que en cada caso se termina opcionalmente por en cada alquilo de alquenilo de alquilo de de alquilo de de C anillo no aromático de que contiene lmente heteroátomos seleccionados del grupo que 0 N o S en cada alquilo de alquenilo de arilo de anillo heteroaromático de anillo no aromático de que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados del grupo que N o y X e Y son cada uno independientemente o NR3R4 y al menos uno de X e Y es con la condición de que al menos uno de R3 y sea distinto de y si y R4 son ambos H y es o entonces es distinto de o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos 270 El método según la reivindicación en donde R2 es de la Un método para tratar a un paciente con cáncer que determinar que un compuesto no entra en las células cancerígenas p edominantemente mediante proteínas transportadoras de nucleósido o y administrar el compuesto al en donde el compuesto es un compuesto de acuerdo con la donde es alquilo de C 2 alquenilo de C arilo de anillo hete roaromát ico de anillo no aromático de que contiene opc ona lmen e heteroátomos seleccionados del grupo que comprende o o un radical 272 y son te en cada caso alquilo de alquenilo de C arilo de anillo heteroaromático de anillo no aromático contiene i t e heteroátomos del grupo que o S C O R C O 0 R 0 N H R c un radical aminoácido o una cadena dipeptidica o tripeptidica o miméticos de los en donde los radicales aminoácidos se seleccionan del grupo que comprende C s Asn y y que en cada caso se termina opci e por en cada alquilo de alquenilo de alquilo de de alquilo de heteroaromático de anillo no aromático de contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados del grupo que N o S R7 en cada alquilo de alquenilo de arilo de anillo de anillo no aromático de que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados del grupo que o y 273 X e Y son cada uno independientemente I OR3 o NR R4 y al menos uno de X e Y es o sal farmacéuticamente aceptable de los El método según la rei indicación en donde al menos uno de R y es distinto de y si y son ambos H y es o entonces R es distinto de El método según la en donde R2 es de la El método según cualquiera de las en donde el cáncer es cáncer de cáncer de cáncer cáncer cáncer cáncer de cáncer pancreático o cáncer de El método según cualquiera de reivindicaciones en donde el cáncer e s leucemia 274 El método según cualquiera de las reivindicaciones en donde al menos uno de o es ipe r 1 i r r n i 1 o adamantilo o quinucl El método según cualquiera de las reivindicaciones en donde al menos uno de o es o linolénico El método según cualquiera de las reivindicaciones en donde al menos uno de R3 o es ci c o ci i 1 o naptilo o El método según cualquiera de las reivindicaciones en donde al menos uno de R3 o contiene un grupo t e oc i c 1 c o seleccionado del siguiente s o i 1 i 1 o r imidi i o triazol i lo oxadr i 1 o i a o 1 i 1 o benzof be o t o f e 1 o 275 benc z ol i 1 o ben ? i 1 o benzotiozolilo be zoxadi a o 1 i 1 o quinolinilo isoquinolinilo cinolinilo quinazolinilo El método según cualquiera de las en donde el compuesto se administra al menos diariamente durante un periodo de 2 a 10 días cada 2 a 5 El método según cualquiera de las reivindicaciones en donde el compuesto se administra al menos diariamente durante un período de 2 a 10 días cada 3 a 4 El método según cualquiera de las reivindicaciones en donde el compuesto se administra al menos diariamente durante 3 a 7 días cada 2 a 5 El método según cualquiera de las reivindicaciones en donde el compuesto se administra al menos diariamente durante 4 a 6 días cada 2 a 5 276 Un compuesto que tiene la siguiente en donde es alquilo de C i 2 alquenilo de C arilo de anillo he t e r o a r omá t i c o de anille no aromático de que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados del grupo que comprende o o un radical aminoácido o una cadena dipeptídica o tripeptidica o mimética de los en donde los radicales de aminoácido se seleccionan del grupo que comprende Asn y y que en cada caso se termina opcionalmente mediante también puede ser un grupo en donde es en cada caso alquilo de alquenilo de arilo de arilmetilo de a c i lo x t i 1 o de a 1 x ica rboni 1 oxime t i 1 o de S a 1 2 1 i oe t i 1 o de C fosfato o 277 también puede ser trifosfato o miméticos de los R2 y son independientemente en cada caso alquilo de de 2 a i 1 o de C anillo heteroaromático de C 1 anillo no aromático que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados del grupo que o S o un radical aminoácido o una cadena dipeptidica o tripeptidica o miméticos de los en donde los radicales aminoácidos se seleccionan del grupo que 278 Asn y y que en cada caso se termina opcionalmente por en cada alquilo de C i o alquenilo de alquilo de de alquilo de he t e r o a r t i co de anillo no aromático de que contiene hete omos seleccionados del grupo que N o S R en cada alquilo de C alquenilo de de anillo he t e ro a romá t i co de anillo no aromático de que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados del grupo que N o y X e Y son cada uno independientemente OR3 o y al menos uno de X e Y es N R3 R 4 o una sal armacéuticamente aceptable de los con la condición de que al menos uno de y sea alquilo de C o alquenilo de arilo de anillo heteroaromát ico de C 279 anillo no aromático de que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados del grupo que o en el cual alquilo de alquenilo de alquilo de de alquilo de he t r o a r t i c o de anillo no aromático contiene opcio hete oátomos del grupo que 0 N o S en el cual es alquilo de C 2 o alquenilo de lo de C o 2 o r i 1 o de alquilo de heteroaromático de anillo no aromático de que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados del grupo que 0 N o S o un dipéptido o tripéptido o mimético del mismo donde los radicales aminoácidos se eleccionan del grupo que comprende Cys Asn y y el cual se termina opcionalmente mediante Un método para tratar a un paciente con cáncer que administrar al paciente una forma de pro fármaco de t roxaci que tiene una estructura 281 El método según la indicación en donde las células cancerígenas son deficientes en una o más proteínas transportadoras de El método según cualquiera de las en donde el compuesto es de fó rmu 282 El método según cualquiera de las rei 1 a en donde el compuesto es de la El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a en donde el compuesto es de f ó 1 El método según cualquiera de reivindicaciones 1 a en donde el compuesto se seleccionan de DE1 ÁCIDO BENZOICO o 283 1 DEL ÁCIDO OCTANOICO DEL ÁCIDO OCTANOICO DEL ÁCIDO BICICLO OC í C O DEL ÁCIDO CICLOHEXANCARBOXÍLICO o mezclas de los mi s El uso de un compuesto de la fórmula según se define en cualquiera de las 1 38 ó 43 a 47 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del Una composición farmacéutica para tratamiento del cáncer que comprende un compuesto de la fórmula según se define en cualquiera de las reivi dic 1 a 38 ó 43 a en asociación con un portador fa macéuticamente 284 RESUMEN DE LA INVENCION Los c omp que la siguiente fórmula en por e H alquilo de alqueni lo de de de anillo no aromático de R3 y R4 por independientemente en cada caso H alquilo de C alquenilo de C2 24 arilo de anillo de o anillo no aromático C 3 cadena o mimético de la en donde los radicales aminoácidos se seleccionan del grupo que comprende Asn y y que en cada caso se termina opcionalmente por en cada alquilo de alquenilo de alquilo de de alquilo de anillo de anillo no aromático de que contiene te heteroátomos seleccionados del grupo que N o y R7 en cada alquilo de alquenilo de arilo de anillo heteroaromático de anillo 285 no aromático de que contiene heteroátomos seleccionados del grupo que N o y X e Y son cada uno independientemente o y al menos uno de X e Y es o una sal te aceptable de los son útiles para tratar a un paciente que tenga insufficientOCRQuality
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