CN85105716A - 肿瘤合剂制备法 - Google Patents
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Abstract
将结构式如下的5-氟六氢嘧啶(R1为低级烷基，R2为氢原子或低级烷基)与嘧啶核酸碱及/或其核糖甙加以混合而制成一种抗肿瘤合剂，这样5-氟六氢嘧啶之抗肿瘤活性，由于合用了在单独使用时几无抗肿瘤作用的嘧啶核酸碱及/或其核糖甙而显著提高。
Description
这是一项关于抗肿瘤合剂制备方法的发明，其法乃将5-氟六氢嘧啶与嘧啶核酸碱和/或其核糖甙混于药中。
海德伯格等〔自然，179：663（1957）〕与安斯菲尔德等〔癌之化疗报道，32：101（1963）〕对同药之抗肿瘤抗代谢的基础与临床研究表明它具有广泛之抗肿瘤作用。此后，5-氟尿嘧啶成了在治疗各种腺癌（包括消化器官癌、乳腺癌等等）中应用最广的抗肿瘤药物之一。在日本，所谓隐蔽型5-氟尿嘧啶化合物〔如1-（2-四氢糠基）-5-氟尿嘧啶及5-氟-1-己氨基甲酰尿嘧啶〕已被大力研究，企图减少直接使用5-氟尿嘧啶时所遇到的毒性反应，而且对其中的有些药物，临床上已订出口服治疗的规范。
另一方面，日本发表未经调查专利公布号55-7231，55-64518，56-46813，56-46814及56-99414等揭示出这样一个事实，即尿嘧啶类化合物可以加强5-氟尿嘧啶类药物之抗肿瘤作用。
本发明之目的是要提供一种制备有效抗肿瘤合剂的方法，使具有如下总结构式（Ⅰ）之5-氟六氢嘧啶类药物（日本发表未经调查专利公布号59-13780）之抗肿瘤活性进一步加强。
R1为一低级烷基，R2为氢原子或一低级烷基。
在这样的情况下，现发明人进行了大量研究，并由此发现同时使用嘧啶核酸碱或其核糖甙可明显加强具有总结构式（Ⅰ）的化合物之抗肿瘤活性，这一发现与进一步的研究是本发明的基础。
本发明包括：A、制备一种抗肿瘤合剂的方法，它将具有总结构式（Ⅰ）的一种氟六氢嘧啶与嘧啶核酸碱及/或其核糖甙混入药中;B、为增强抗肿瘤活性而制备一种合剂的方法，它将氟六氢嘧啶与嘧啶核酸碱及/或其核糖甙混入药中。
本发明所要采用的5-氟六氢嘧啶乃具有上述总结构式（Ⅰ）的一种化合物，而可供采用的具有这一结构式的化合物种类甚多。参阅总结构式（Ⅰ），R1、R2所代表的低级烷基可以相同也可以互异。而每一R又可以，比如说，是一个含有1～6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基或己基等。第4位上的糠叉氨氧基，第5位上的氟原子或氨烷氧羰基和第4位上的糠叉氨氧基，可出现顺式或反式立体异构体，而这样的各自之异构体及其混合物，皆属于总结构式（Ⅰ）即本发明之范畴。
在具有总结构式（Ⅰ）的化合物中，采用较多者有如下数种：
1、乙基5-氟-4-〔（Z）-糠叉氨氧基〕-2，6-二氧六氢嘧啶-5-羧化物（化合物1）
2、乙基5-氟-4-〔（E）-糠叉氨氧基〕-2，6-二氧六氢嘧啶-5-羧化物（化合物2）
3、异丁基5-氟-4-〔（Z）-糖叉氨氧基〕-2，6-二氧六氢嘧啶-5-羧化物（化合物3）
4、异丁基5-氟-4-〔（E）-糠叉氨氧基〕-2，6-二氧六氢嘧啶-5-羧化物（化合物4）
5、乙基5-氟-4〔（Z）-（5-甲基）糠叉氨氧基〕-2，6-二氧六氢嘧啶-5-羧化物（化合物5）
6、异丙基5-氟-4-〔（E）-糠叉氨氧基〕-2，6-二氧六氢嘧啶-5-羧化物（化合物6）
7、异丙基5-氟-4-〔（Z）-糠叉氨氧基〕-2，6-二氧六氢嘧啶-5-羧化物（化合物7）
具有总结构式（Ⅰ）之化合物皆属已知物质，生产同样物质之方法在，比如说，日本发表未经调查专利公布号59-13780中已有所叙述。本发明之合剂可将具有总结构式（Ⅰ）的5-氟六氢嘧啶类化合物单个地或几个一起合并用于其中。
上面所说“嘧啶核酸碱”指的是核酸中所含的嘧啶碱，它包含尿嘧啶、胞嘧啶与胸腺嘧啶，而它们的核糖甙则包含尿啶、胞啶、胸腺啶以及它们的2-去氧衍生物。在这些化合物中挑一个或几个来应用。
本发明抗肿瘤合剂中5-氟六氢嘧啶与嘧啶核酸碱及/或其核糖甙间的比例，根据所含每个化合物之种类、剂型及其他因素而有所不同。一般言之，对每克分子总结构式（Ⅰ）物质所用嘧啶核酸碱及/或其核糖甙的量不少于0.5克分子（不少于1克分子更好，不少于2克分子尤佳）。抗肿瘤作用虽然随着嘧啶核酸碱及/或其核糖甙所占比率之增加而增加，但对每克分子总结构式（Ⅰ）物质所用该碱及/或其核糖甙的量，一般不超过20克分子（最好别超过15克分子）。
5-氟六氢嘧啶与嘧啶核酸碱及/或其核糖甙即令分开使用也能增加抗肿瘤作用，不过若用预先混合的形式而同时给以二药则更佳。按本发明所做成的抗肿瘤合剂之单位剂型，可根据治疗目的而加以选择。例如供口服者有粉剂、片剂、胶束、颗粒剂及液体制剂等;又如非肠道给药有栓剂、注射剂等。要将这种合剂做成以上各种剂型，可采用制药工艺中的任何适当的载体和常用的方法。要制备这类合剂，只要将具有总结构式（Ⅰ）的5-氟六氢嘧啶、嘧啶核酸碱及/或其核糖甙，和适当的载体加以混合即可。
加到以上各种单位剂型中去的5-氟六氢嘧啶的量，按其本身的种类和合用的嘧啶核酸碱及/或其核糖甙的种类而有所不同，因此不能死死规定。不过通常该化合物每剂量单位，口服制剂药用5～600毫克，注射剂约用5～300毫克，栓剂药用10～800毫克。嘧啶核酸碱及/或其核糖甙的量，则根据5-氟六氢嘧啶量按前述比例决定。同样，每日剂量也因所用5-氟六氢嘧啶之种类及嘧啶核酸碱及/或其核糖甙所占比例而不同，不能明确规定。但由基本药理效果试验之结果来估计，一般说来每日临床剂量口服制剂以0.4～12毫克左右/公斤体重为妥，注射剂以0.2～6毫克左右/公斤体重为妥，栓剂则以0.8～16毫克左右/公斤体重为妥。
本发明之特点在于：总结构式（Ⅰ）所代表的5-氟六氢嘧啶的抗肿瘤作用，可因合用在单独使用时凡无抗肿瘤作用的嘧啶核酸碱及/或其核糖甙而大大加强。
按本发明做成的抗肿瘤合剂，能安全地口服或非肠道给药，其抗肿瘤效果远远超过单独使用总结构式（Ⅰ）所代表的5-氟六氢嘧啶因此能抑制瘤细胞生长，能大大延长生癌温血动物（如鼠、小鼠、人）的生命，故本发明之复方对很多实体癌（如消化器官癌、肺癌、乳腺癌、泌尿器官癌）都有良好之抗癌效果。
为了对本发明作进一步的解释，下面举几个本发明抗肿瘤复方的处方和两个抗肿瘤作用试验的例子
处方例1
化合物1 100毫克
尿嘧啶 100毫克
乳糖 70毫克
结晶纤维素 27毫克
硬脂酸镁 3毫克
每胶束 300毫克
根据以上处方用常法配制量形成胶束
处方例2
化合物7 100毫克
尿嘧啶 150毫克
结晶纤维素 35毫克
硬脂酸镁 2毫克
滑石 3毫克
羟丙基纤维素 10毫克
每片 300毫克
按以上处方用常法配制成片
处方例3
化合物5 200毫克
胸腺嘧啶 400毫克
乳糖 330毫克
玉米淀粉 40毫克
羟丙甲基纤维素 30毫克
每包 1000毫克
按以上处方用常法制成颗粒剂型。
处方例4
化合物3 600毫克
尿嘧啶 400毫克
威泰普索尔（WITEPSOL）
W-35（西德丁纳米特·1000毫克
罗贝尔厂生产）
每栓 2000毫克
按以上处方用常法制成栓剂。
处方例5
化合物4 150毫克
尿嘧啶 450毫克
乳糖 330毫克
玉米淀粉 40毫克
羟丙甲基纤维素 30毫克
每包 1000毫克
按以上处方用常法制成颗粒剂型。
处方例6
化合物2 50毫克
尿啶 200毫克
乳糖 70毫克
结晶纤维素 27毫克
硬脂酸镁 3毫克
每胶囊 350毫克
按以上处方用常法制成胶束。
处方例7
化合物6 200毫克
胸腺啶 400毫克
乳糖 330毫克
玉米淀粉 40毫克
羟丙甲基纤维素 30毫克
每包 1000毫克
按以上处方用常法制成颗粒剂型。
处方例8
化合物3 200毫克
尿啶 600毫克
乳糖 130毫克
玉米淀粉 40毫克
羟丙甲基纤维素 30毫克
每包 1000毫克
按以上处方，用常法制成颗粒剂型
试验例1
我们用路易士肺癌检验了本发明抗肿瘤合剂之抗瘤效果，每个重18±1克雌F1小鼠〔C57BL/6×DBA/2〕用套管针于腋部皮下植入约2毫米3之瘤组织，植入24小时后按下面表1比例给动物口服前述化合物4及尿嘧啶每日一次，共服7天，将其抗肿瘤效果与单独给以二药之一者进行比较，每日给药前现将受检药混悬入0.5%阿拉伯树胶生理盐水中使其剂量适为0.2毫升/20克体重。瘤移植10天后，将瘤切下称重，计算给药组（T组，5只动物）与对照组（C组，10只动物）间平均瘤重比率（T/C%），每日剂量以每公斤体重克分子数表示之（毫克分子/公斤）
表1
化合物4剂量 尿嘧啶剂量 尿嘧啶克分子数/ 瘤重T/C（%）
（毫克分子/公斤） （毫克分子/公斤） 1克分子化合物4 （毫克）
0 0 255
0.1 0 138 54
0.2 0 107 42
0.4 0 80 31
0.8 0 49 19
0 0.4 319 125
0 0.8 572 224
0 1.6 502 197
0 3.2 432 169
0.1 0.4 4 102 40
0.2 0.8 4 52 20
0.4 1.6 4 29 11
0.8 3.2 4 21 8
试验例2
我们用结肠癌26对本发明抗肿瘤合剂之抗肿瘤效果做了进一步检验，用套管针在每个体重为21±1克之雌F1小鼠〔BALB/C×DBA/2〕之腋部皮下植入约2毫克3之瘤组织，肿瘤移植24小时后开始按下面表2比例让动物同时口服前述化合物4及尿嘧啶每日一次，一共7天，将其抗肿瘤效果与单独给以二药之一者进行比较，每日喂药前现将受检药混悬在0.5%阿拉明树胶生理盐水中，使剂量正好为0.2毫升/20克体重，瘤移植10天后，将瘤切下称重，计算给药组（T组，5只动物）与对照组（C组，20只动物）间平均瘤重比率（T/C%），每日剂量以每公斤体重克分子数（毫克分子/公斤）表示之。
表2
化合物4剂量 尿嘧啶剂量 尿嘧啶克分子数/ 瘤重 T/C（%）
（毫克分子/每公斤） （毫克分子/每公斤） 1克分子化合物4 （毫
0 0 198
0.1 0 190 96
0.2 0 57 29
0.4 0 2 1
0.8 0 0 0
0 0.4 223 113
0 0.8 173 87
0 1.6 170 86
0 3.2 194 98
0.1 0.4 4 62 31
0.2 0.8 4 2 1
0.4 1.6 4 0 0
由表1与表2之结果来看，化合物4及尿嘧啶之联合应用可使抗肿瘤效果明显加强，而且加用尿嘧啶能使在单独使用时没有任何抗瘤作用的小量化合物4产生抗肿瘤作用。
正象以上试验结果所表明的那样，本发明之抗肿瘤合剂13是极佳之抗肿瘤药，其抗肿瘤活性比单独使用总结构式（Ⅰ）所代表的5-氟六氢嘧啶化合物时，大大提高。
Claims (8)
1、制备一种抗肿瘤合剂的方法，它在药中合并使用具有以下结构式的5-氟六氢嘧啶(其中R1为低级烷基，R2为氢原子或低级烷基)，与嘧啶核酸碱及/或其核糖甙。
2、权利要求1所提方法，其中R1为1～6个碳原子的烷基。
3、权利要求1所提方法，其中R2为氢原子。
4、权利要求2所提方法，其中烷基为异丁基。
5、权利要求1所提方法，其中嘧啶（原文为“吡啶”，谅系打错）核酸碱为尿嘧啶、胞嘧啶或胸腺嘧啶。
6、权利要求1所提方法，其中核糖甙为尿啶、胞啶或胸腺啶。
7、权利要求1所提方法，其中核酸碱及/或其核糖甙与5-氟六氢嘧啶间之比例约为1～15克分子/1克分子。
8、为增强抗肿瘤活性而制备一种合剂的方法，它于药中合并使用以下结构式所表示的5-氟六氢嘧啶（其中R1为低级烷基，R2为氢/原子或低级烷基）与嘧啶核酸碱及/或其核糖甙。
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| JP15106384A JPS6130520A (ja) | 1984-07-19 | 1984-07-19 | 抗腫瘍剤 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101405025B (zh) * | 2006-01-26 | 2015-12-02 | 阿波斯特洛斯·斯塔索普洛斯 | 含有同种异体或异种肿瘤细胞的肿瘤疫苗 |
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|---|---|---|---|---|
| JPS5913780A (ja) * | 1982-07-13 | 1984-01-24 | Takeda Chem Ind Ltd | フルオロウラシル誘導体および抗腫瘍剤 |
-
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- 1984-07-19 JP JP15106384A patent/JPS6130520A/ja active Pending
-
1985
- 1985-07-19 HU HU852777A patent/HUT39088A/hu unknown
- 1985-07-19 EP EP85305166A patent/EP0171942A1/en not_active Withdrawn
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| CN101405025B (zh) * | 2006-01-26 | 2015-12-02 | 阿波斯特洛斯·斯塔索普洛斯 | 含有同种异体或异种肿瘤细胞的肿瘤疫苗 |
Also Published As
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| JPS6130520A (ja) | 1986-02-12 |
| EP0171942A1 (en) | 1986-02-19 |
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