TW202339802A - 治療病毒、細菌、原蟲及／或真菌感染的徵象、症狀及／或併發症的高穿透性前藥 - Google Patents

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Abstract

公開了高穿透性前藥、藥物組合物及其方法，用於治療病毒、細菌、原蟲及/或真菌感染的徵象、症狀及/或併發症。所述高穿透性前藥能夠穿透一個或多個生物屏障，以到達其對應的母藥可能無法足量地到達的區域。儘管高穿透性前藥可以通過多種給藥途徑施用於受試者，例如，局部遞送或系統給藥，但其透皮或局部給藥賦予其多種相對於使用其母藥的優勢。

Description

治療病毒、細菌、原蟲及/或真菌感染的徵象、症狀及/或併發症的高穿透性前藥
本申請涉及用於治療病毒、細菌、原蟲及/或真菌感染的徵象、症狀及/或併發症的藥物組合物和方法領域，特別是使用高穿透性前藥進行治療，同時防止免疫系統反應過度並避免或儘量減少其他副作用。
細菌可以引起人體和其他生物的多種感染，例如尿路感染、胃腸系統感染、耳部感染、化膿性咽喉炎等。許多細菌都可能引起致命的疾病，如結核分枝桿菌、鏈球菌、梅毒、葡萄球菌、麴菌、破傷風、霍亂弧菌、沙門氏菌、肉毒桿菌、大腸桿菌等。抗生素被用於治療細菌感染；然而，大多數細菌每幾個小時就會通過分裂繁殖一次，使它們能夠快速進化並迅速適應新的環境條件。在複製過程中，會出現突變，其中一些突變可能有助於細菌個體在抗生素暴露下存活。由抗生素抗藥病菌引起的感染很難、有時甚至不可能治療。在美國，每年至少有280萬人感染抗生素抗藥細菌或真菌，超過35,000人因此死亡(CDC’s Antibiotic Resistance Threats in the United States, 2019 (2019 AR Threats Report))。
原蟲是一組單細胞真核生物的非正式術語，或獨立生活或寄生生活，以其他微生物或有機組織和碎片等有機物為食。原蟲感染導致影響多種生物體，包括植物、動物和一些海洋生物的疾病。許多最普遍和致命的人類疾病是由原蟲感染引起的，包括非洲昏睡病、阿米巴痢疾和瘧疾。世界衛生組織(WHO)估計，2019年有2.29億新發瘧疾病例，導致409,000人死亡(WHO，World Malaria Report 2020) 。瘧疾是一種蚊媒傳染病，影響人類和其他動物，並引起典型地包括發燒、疲倦、嘔吐和頭痛的症狀。在嚴重的情況下，它會導致皮膚發黃、癲癎、昏迷或死亡。瘧疾有幾種嚴重的併發症，其中包括呼吸窘迫的發展。和細菌一樣，原蟲快速進化並迅速適應新的環境條件，從而產生抗藥性。抗藥性是21世紀瘧疾治療中日益嚴重的問題(Sinha, S., et al., Parasite., 2014, 21:61) 。現在對所有類別抗瘧疾藥的抗藥性均是常見的。
真菌是多細胞的植物樣生物。許多真菌感染，例如腳氣病和酵母菌感染，對健康人來說並不危險。然而，免疫系統較弱的人(因HIV、癌症或嚴重病毒感染等疾病)可能會患有更嚴重的真菌感染。大多數真菌以非常高的速度繁殖，使它們能夠快速進化並迅速適應新的環境條件，從而產生抗藥性。
病毒是一種亞微觀的傳染物，僅在生物體的活細胞內複製。他們需要使用另一細胞的結構來繁殖。當它們進入人體時，病毒迅速傳播並可以使人生病。由病毒引起的常見人類疾病的例子包括普通感冒、流感、水痘和唇疱疹。許多嚴重的疾病，如狂犬病、伊波拉病毒病、愛滋病(HIV)、禽流感、H1N1、SARS和COVID-19，是由病毒引起的。動物體內的病毒感染會引發免疫反應，通常會消滅感染病毒，然而，人類或動物的免疫系統可能會反應過度，並通過自身的免疫系統殺死人類或動物。
病毒、細菌、原蟲和真菌感染可能是危及生命的侵襲性感染。大多數細菌、原蟲、真菌和病毒感染的常見症狀包括疲勞、食欲不振、體重減輕、發燒、盜汗、發冷、隱痛(aches)、發炎、咳嗽、呼吸急促和疼痛(pains)。細菌感染的典型症狀是局部發紅、發燒、腫脹和感染部位疼痛。急性發炎可引起疼痛、組織發紅(血管和毛細血管滲漏)、組織腫脹和組織損傷，進而促進細菌、原蟲及/或真菌感染，特別是感染腔道、尿路、胃腸道系統、耳朵、眼睛和鼻子。通常，病毒感染是全身性的，同時涉及身體的許多不同部位，引起例如流鼻涕、咳嗽和身體疼痛。在所有情況下，細菌、真菌和病毒會感染一個細胞或一個組織，然後開始沿身體傳播，感染多個其他細胞或組織，在某些情況下會導致人類死亡。所有病毒、細菌、原蟲及/或真菌的感染都涉及免疫系統反應，引起發炎和發燒。過度活躍或不受控制的免疫系統可能導致無法控制的高燒和嚴重的發炎狀況，例如肺、腎、肝、腦和其他組織的嚴重發炎，以及急性呼吸窘迫症候群(acute respiratory distress syndrome，ARDS)。特別地，ARDS是一種呼吸衰竭，特點是由肺部普遍的發炎快速開始，導致血氧降低並可能威脅生命。症狀包括呼吸短促，呼吸急促，以及發紺(bluish skin coloration)。發炎可能導致組織纖維瘤和疤痕、阻止免疫細胞進入感染來殺死病毒，以及導致終生或慢性感染，此時儘管宿主有防禦機制，病毒繼續在體內複製。
目前的非類固醇抗發炎藥(Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug，NSAID)不會顯著減少呼吸道感染的總體症狀或持續時間。此外，NSAID的使用伴有顯著胃腸道(GI)毒性風險的增加，包括胃及十二指腸出血、胃潰瘍、胃炎和胃腸道穿孔(參見，例如，Cohn Sm, et al., J. Clin. Invest. 1997; 99(6):1367–1379；Tarnawski AS and Ahluwalia A., Curr. Med. Chem. 2012; 19(1):16-27；Fries JF, J. Rheumatol Suppl. 1991; 28:6–10；Garcia Rodriguez LA, et al. , Arch. Intern Med. 1998; 158(1):33–9；以及Richardson C, Emery P., Drug Saf. 1996; 15(4):249–60)。一項統合分析顯示，與安慰劑相比，NSAID與心肌梗塞或心血管死亡臨床相關風險增加50-100%有關(參見，Coxib and traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration. The Lancet, 2013;382:769-79)。
此外，還迫切需要開發針對新疾病爆發的有效療法。例如，新型冠狀病毒2019(COVID-19，或SARS-CoV-2)已影響全球超過2.75億人，並導致全球超過500萬人死亡。人類感染COVID-19與廣泛的臨床呼吸系統症候群有關，從輕微的上呼吸道症狀，例如發燒、頭痛、味覺或嗅覺喪失、喉嚨痛、噁心、嘔吐、腹瀉、咳嗽、疲勞、厭食、肌痛和腹瀉，到漸進性的威脅生命的病毒性肺炎(Zhu, N., et al., N. Engl. J. Med., 2020, 382: 727-33，以及Chen, N., et al., Lancet, 2020, 395:507-13)。隨著COVID的快速變異和新變種的出現，人類與流行病的鬥爭可能在遙遠的未來仍然激烈。
SARS-CoV-2是COVID-19的發病原因，導致當前的大流行。它會產生千變萬化的表現，從頭到腳，對多個器官系統造成看似恣意的破壞，尤其是肺、心臟、大腦、腎臟和脈管系統。COVID-19作為一種內皮疾病的概念為這種肆虐的感染提供了統一的病理生理學圖景，並且在我們擁有確實適度的證據基礎來指導我們應對這種新型大流行病的治療嘗試時，也為合理的治療策略提供了框架(Peter Libby and Thomas Lüscher, European Heart Journal (2020) 41, 3038-3044)。
本發明提供了可用於治療病毒、細菌、原蟲及/或真菌感染的徵象、症狀及/或併發症，同時避免或最小化現有療法(例如NSAID)的各種上述缺點的高穿透性前藥(high penetration prodrugs，HPPs)。
在一個方面，本發明提供了能夠穿透一個或多個生物屏障用於治療病毒、細菌、原蟲及/或真菌感染的徵象、症狀及/或併發症，或與之相關的疾病的結構L-1的高穿透性前藥(HPP)： 結構L-1 或其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中： F，作為功能單元，是活性藥物成分(即母藥分子)的分子部分； T，作為輸送單元，是包含可質子化氮的鹼性基團； L 1、L 2和L 4共同形成連接子，使結構L-1的化合物在生理條件下可以水解或代謝，釋放功能單元F，形成藥物活性成分(即母藥分子)，或其生物活性代謝物。
在一些實施態樣中，HPP的功能單元(F)是選自5-脂氧合酶活化蛋白(5-lipoxygenase-activating protein，FLAP)抑制劑、5-脂氧合酶抑制劑、白三烯受體拮抗劑、阿斯匹靈和其他非類固醇抗發炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAID)、其他抗發炎藥，及其任意組合的母藥的一部分。
在一些實施態樣中，結構L-1的HPP的輸送單元(T)包含能夠促進HPP輸送或穿過一個或多個生物屏障的可質子化胺基；且HPP能夠被切割以釋放活性母藥部分，通常是在向受試者給藥後在生理條件下通過水解來釋放。在一些實施態樣中，可質子化的胺基在生理pH下實質上被質子化。在一些實施態樣中，胺基能可逆地被質子化。在一些實施態樣中，在HPP穿透一個或多個生物屏障到達受試者的目標部位後，輸送單元可以從功能單元上切割下來。
在一些實施態樣中，HPP的輸送單元是一種可質子化胺，選自取代的一級胺、未取代的一級胺、取代的二級胺、未取代的二級胺、取代的三級胺、未取代的三級胺，和在環中含有可質子化氮的雜環基。
在一些實施態樣中，連接子(L 1、L 2和L 4一起)通過共價鍵共價連接HPP的功能單元和輸送單元，該共價鍵在HPP穿透一個或多個生物屏障後可以被切割。可切割的共價鍵可以是選自，例如，酯、醯胺、硫酯、碳酸酯、胺基甲酸酯、醚、硫醚、磷酸酯和肟的官能基中的鍵；在一些優選的實施態樣中，官能基是酯或醯胺。
在一些實施例中，連接子(L 1、L 2和L 4一起)選自C(=O)-O、C(=O)-S、C(=O)-NH、C(=O)-O-CH(L 3)-O、C(=O)-O-CH(L 3)-S、C(=O)-O-CH(L 3)-NH、C(=O)-S-CH(L 3)-O、C(=O)-S-CH(L 3)-S、C(=O)-S-CH(L 3)-NH、P(=O)(-OL 3)-O、O-P(=O)(-O-L 3)、C(=S)-O、C(=NH)-O、C(=NH)-S、C(=N-OL 3)-NH、C(=NH-OL 3)-O、C(=NH-OL 3)-S、O-C(=O)、S-C(=O)、NH-C(=O)、O-CH(L 3)- O-C(=O)、S-CH(L 3)-O-C(=O)、O-CH(L 3)-S-C(=O)、S-CH(L 3)-S-C(=O)、O-CH(L 3)-NH-C(=O)、O-C(=S)、O-C(=N-OL 3)、S-C(=N-OL 3)和NH-C(=N-OL 3)，其中L 3各自獨立地選自H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烷硫基，以及取代和未取代的烷胺基。
本發明的另一個方面提供了用於治療病毒、細菌、原蟲及/或真菌感染的徵象、症狀及/或併發症及相關疾病的藥物組合物，包含本文公開的結構的高穿透性前藥(HPP)，和藥學上可接受的載體。
藥學上可接受的載體可以選自醇、丙酮、酯、纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、植物油、羥丙基甲基纖維素、水和水溶液等。
本發明的另一方面提供了一種穿透生物受試者中的一個或多個生物屏障的方法。該方法包括向生物受試者施用HPP或其藥物組合物的步驟。在一些實施態樣中，HPP通過一個或多個生物屏障的穿透率為其母藥的約20倍或更高、50倍或更高、約100倍或更高、約200倍或更高、約300倍或更高、約500倍或更高，或約1,000倍或更高。
本發明的另一個方面提供了一種通過向有需要的生物受試者施用治療有效量的HPP或其藥物組合物來治療病毒、細菌、原蟲及/或真菌感染的徵象、症狀及/或併發症或相關疾病的的方法。
本發明的另一個方面提供了本發明的HPP在製造用於治療生物受試者中病毒、細菌、原蟲及/或真菌感染的徵象、症狀和併發症或相關疾病的藥物中的用途。
本發明的另一個方面提供包含本文公開的HPP的透皮藥物組合物，其適於透皮施用以治療病毒、細菌、原蟲及/或真菌感染的徵象、症狀及/或併發症及相關疾病，該組合物包含阿斯匹靈、另一種非類固醇類抗發炎藥(NSAID)、另一種抗發炎藥或其任意組合的高穿透性前藥。
本發明的另一個方面提供了一種用於治療生物受試者中病毒、細菌、原蟲及/或真菌感染的徵象、症狀及/或併發症及相關疾病的方法，包括向生物受試者施用包含如上所述的高穿透性前藥的藥物組合物。
本發明的其他方面和優點可以參見以下圖式、實施方式、實施例和申請專利範圍以更好地理解。
一、病毒、細菌、原蟲和真菌感染的徵象、症狀及/或併發症的治療
在一個方面，本發明提供了用於治療病毒、細菌、原蟲及/或真菌感染的徵象、症狀及/或併發症，例如由病毒、細菌、原蟲及/或真菌在人類和動物中引起的發燒、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、肺炎，腦、腎、肝臟、血管和其他組織發炎，以及血液凝結(blood clotting)(凝固(coagulation))等的HPP。
本發明的一個方面是一種治療病毒、細菌、原蟲和真菌感染的策略，以減輕發燒和發炎並防止免疫系統反應過度引起併發症，但隨後讓免疫系統以控制得當的方式清除病毒、細菌、原蟲和真菌，使得所有病毒、細菌、原蟲和真菌的感染可以非常溫和且耐受性良好。免疫系統對非抗藥和抗藥的病毒、細菌、原蟲、真菌能一律識別和殺滅，因此抗藥性問題將不成問題。
本發明的前藥旨在防止免疫系統對病毒、細菌、原蟲和真菌感染的反應過度，但阿斯匹靈、雙氯芬酸和其他抗發炎藥的前藥也可以殺死病毒、細菌、原蟲及/或真菌。
在一些實施態樣中，併發症是肺炎。
在一些實施態樣中，併發症是急性呼吸窘迫症候群(acute respiratory distress syndrome，ARDS)。
在一些實施態樣中，併發症是慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)。
在一些實施態樣中，併發症是血液凝結(凝固)。
在一些實施態樣中，併發症是心臟病發作。
在一些實施態樣中，併發症是敗血症。
在一些實施態樣中，併發症包括急性呼吸窘迫症候群、肺炎和腦、肺、腎、肝、胰腺、胃腸道系統、血管和其他組織的發炎。 二、高穿透性前藥的結構
本發明的一個方面提供了一種可用於治療病毒、細菌、原蟲及/或真菌感染的徵象、症狀及/或併發症的高穿透性前藥(high penetration prodrug，HPP)。如本文所用，術語「高穿透性前藥」或「HPP」是指包含通過連接子共價連接的功能單元和輸送單元的化合物，具有結構L-1 結構L-1 或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，能夠穿透一個或多個生物屏障，用於治療病毒、細菌、原蟲及/或真菌感染的徵象、症狀及/或併發症，或相關疾病。 功能單元(F)
HPP的功能單元包含母藥的一部分，使得HPP能夠穿透或穿過一個或多個生物屏障，並且HPP能夠被切割以釋放母藥本身或母藥的代謝物。
在一些實施態樣中，功能單元可以是親水的、親脂的或兩親的(既親水又親脂)。功能單元的親脂性部分可以是固有的或通過將功能單元的一個或多個親水性部分轉化為親脂性部分而獲得。例如，功能單元的親脂部分是通過有機合成將功能單元的一個或多個親水基團轉化為親脂基團而產生的。親水基團的例子包括但不限於羧基、羥基、硫羥基、胺基、磷酸/膦酸基、胍基和羰基。通過修飾這些親水基團產生的親脂部分包括但不限於醚、硫醚、酯、硫酯、碳酸酯、胺基甲酸酯、醯胺、磷酸酯和肟。在一些實施態樣中，功能單元通過乙醯化或醯化(烷醯化)轉化為更親脂的部分。在一些實施態樣中，功能單元通過酯化作用轉化為更親脂的部分。
在一些實施態樣中，HPP的母藥是可以單獨使用或與其他藥物聯合使用以治療由病毒及/或細菌及/或真菌引起的人類和動物的急性呼吸窘迫症候群、肺炎和其他組織發炎的藥物。還可以使用母藥相關化合物，即包含母藥結構、母藥代謝物結構、或可在HPP穿透一個或多個生物屏障後代謝成母藥或母藥代謝物的藥物結構的化合物。母藥相關化合物還包括母藥的類似物或模擬物或母藥代謝物、或者可在HPP穿透一個或多個生物屏障後代謝成母藥類似物或模擬物或母藥代謝物的藥物化合物。
在一些實施態樣中，功能單元是選自5-脂氧合酶活化蛋白(5-lipoxygenase-activating protein，FLAP)抑制劑、5-脂氧合酶抑制劑、白三烯受體拮抗劑和抗發炎劑的活性藥物成分(即母藥分子)的分子部分。
如上所述，母藥或其相關化合物的部分可以進一步轉化為親脂性部分。可用於治療人類和動物的病毒、細菌、原蟲及/或真菌引起的急性呼吸窘迫症候群、肺炎、其他組織發炎和其他併發症的主要藥物類別包括非類固醇類抗發炎藥(NSAID)、白三烯受體拮抗劑、5-脂氧合酶抑制劑和5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制劑。 輸送單元(T)
HPP的輸送單元包含可質子化的胺基，其能夠促進HPP輸送或穿過一個或多個生物屏障(例如，比母藥快大於約20倍、大於約50倍、大於約100倍、大於約300倍，大於約500倍，大於約1,000倍)。在一些實施態樣中，可質子化的胺基在生理pH下實質上被質子化。在一些實施態樣中，胺基能可逆地被質子化。在一些實施態樣中，在HPP穿透一個或多個生物屏障之後，輸送單元可以從功能單元上被切割下來。
在一些實施態樣中，輸送單元選自結構W-1、結構W-2、結構W-3、結構W-4、結構W-5和結構W-6： 結構W-1 結構W-2 結構W-3 結構W-4 結構W-5 結構W-6 R各自獨立地選自一連接鍵、取代和未取代的伸烷基、取代和未取代的伸環烷基、取代和未取代的伸雜環基、取代和未取代的伸烯基、取代和未取代的伸炔基、取代和未取代的伸芳基以及取代和未取代的伸雜芳基，其中R中的任何CH 2可以任選地進一步被O、S或NR 3替代，其中R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基； R 1和R 2獨立地選自H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基以及取代和未取代的雜芳基；或者R 1和R 2與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的雜環基，其任選地進一步包含一個或兩個獨立地選自O、S和N的另外的雜原子； R 11、R 12和R 13各自獨立地為一連接鍵、任選取代的C 1-C 4伸烷基或任選取代的C 2-C 4伸烯基，其中所述伸烷基或伸烯基任選有一個CH 2基團被O、S或NR 3替代，其中R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基； 其中結構W-2、結構W-3或結構W-5中的任何R 1和相鄰的R 11與它們所連接的氮原子一起可形成任選取代的雜環，其可任選地進一步包含一個或兩個獨立選自O、S和N的另外的雜原子；以及 其中結構W-2、結構W-4、結構W-5或結構W-6中的R 11和R 12或R 11和R 13可任選地通過任選被取代的伸烷基橋所連接；以及 其中HA選自無和藥學上可接受的酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、重硫酸(bisulfic acid)、磷酸、亞磷酸、膦酸、異菸鹼酸、乙酸、乳酸、水楊酸、檸檬酸、酒石酸、泛酸、重酒石酸(bitartaric acid)、抗壞血酸、琥珀酸、馬來酸、龍膽酸、富馬酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、蔗糖酸、甲酸、苯甲酸、麩胺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸和撲酸； 但是，前提是該結構形成穩定的化合物，不違反共價鍵原則。
在一些實施態樣中，HA是無，HPP是游離鹼。
在一些實施態樣中，R是一連接鍵或C 1-C 6伸烷基。
在一些實施態樣中，輸送單元是結構W-1，其中R 1和R 2各自是氫或C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，輸送單元為結構W-2、結構W-3、結構W-4、結構W-5或結構W-6，其中R為一連接鍵或C 1-C 4伸烷基；R 1為氫或C 1-C 6烷基；R 11為C 1-C 4伸烷基；R 12和R 13獨立地為一連接鍵、CH 2或CH 2CH 2。
在一些實施態樣中，輸送單元是選自吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基和𠰌啉基的雜環基，其各自被鹽酸、氫溴酸或乙酸質子化。
在一些實施態樣中，R 11、R 12和R 13各自獨立地選自CH 2、CH 2CH 2、CH=CH、CH 2CH 2CH 2、CH=CHCH 2、CH 2CH 2CH 2CH 2、CH 2CH=CH-CH 2、CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2、CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2，其各自任選地被取代。
本發明涵蓋本文公開的關於HPP結構的實施態樣的任何合理組合。 連接子(L)
共價連接HPP的功能單元和輸送單元的連接子包含一個在HPP穿透一個或多個生物屏障後能夠被切割的鍵。可切割鍵包括例如共價鍵，例如醚、硫醚、醯胺、酯、硫酯、碳酸酯(carbonate)、胺基甲酸酯(carbamate)、磷酸酯(phosphate)或肟鍵。
在一些實施態樣中，L 1選自鍵、O、S、-N(L 3)-、-N(L 3)-CH 2-O、-N(L 3)-CH 2-N(L 3)-、-O-CH 2-O-、-O-CH(L 3)-O、-S-CH(L 3)-O-；L 2選自鍵、O、S、-N(L 3)-、-N(L 3)-CH 2-O、-N(L 3)-CH 2-N(L 3)-、-O-CH 2-O-、-O-CH(L 3)-O、-S-CH(L 3)-O-、-OL 5- 、-SL 5-和-N(L 3)-L 5-；L 4選自鍵，C=O，C=S， ， 和 ； 其中L 3各自獨立地選自H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烷硫基，以及取代和未取代的烷胺基；在一些實施態樣中，L 3獨立地為H或C 1-C 6烷基； L 5各自獨立地選自一連接鍵、取代或未取代的伸烷基、取代或未取代的伸環烷基、取代和未取代的伸雜環烷基、取代和未取代的伸芳基以及取代和未取代的伸雜芳基；在一些實施態樣中，L 5獨立地選自鍵、CH 2COOL 6、取代或未取代的C 1-C 6伸烷基、取代或未取代的C 3-C 6伸環烷基、取代和未取代的5員至10員伸雜環烷基、取代和未取代的C 6-C 10伸芳基，以及取代和未取代的5員至10員伸雜芳基，其中L 6是一連接鍵或取代或未取代的C 1-C 6伸烷基。
在一些實施態樣中，連接子(L 1、L 2和L 4一起)選自C(＝O)-O、C(＝O)-S、C(＝O)-NH、C(＝O)-O-CH(L 3)-O、C(=O)-O-CH(L 3)-S、C(=O)-O-CH(L 3)-NH、C(=O)-S-CH(L 3)-O、C(=O)-S-CH(L 3)-S、C(=O)-S-CH(L 3)-NH、P(=O)(-OL 3)-O、O-P(=O)(-OL 3)、C(=S)-O、C(=NH)-O、C(=NH)-S、C(=N-OL 3)-NH、C(=NH-OL 3)-O、C(=NH-OL 3)-S、O-C(=O)、S-C(=O)、NH-C(=O)、O-CH(L 3)-O-C(=O)、S-CH(L 3)-O-C(=O)、O-CH(L 3)-S-C(=O)、S-CH(L 3)-S-C(=O)、O-CH(L 3)-NH-C(=O)、O-C(=S)、O-C(=N-OL 3)、S-C(=N-OL 3)和NH-C(=N-OL 3)，其中L 3各自獨立地選自H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烷硫基，以及取代和未取代的烷胺基；在一些實施態樣中，L 3獨立地是H或C 1-C 6烷基。
在一些實施態樣中，HPP選自結構LRA-1、結構LRA-2、結構LRA-3、結構LRA-4、結構LRA-5、結構LRA-6、結構ARA-1、結構ARA-2、結構ARA-3、結構ARA-4、結構ARA-5、結構ARA-6、結構ARA-7、結構ARA-8、結構ARA-9、結構ARA-11、結構ARA-11、結構ARA-12、結構ARA-13、結構ARA-14、結構5-LI-1、結構5-LI-2、結構5-LI-3、結構5-LI-4、結構5-LI-5、結構5-LI-6、結構5-LI-7、結構5-LI-8、結構FLAP-1、結構FLAP-2、結構FLAP-3、結構FLAP-4、結構FLAP-5、結構FLAP-6、結構NSAID-1、結構NSAID-2、結構NSAID-3、結構NSAID-4、結構NSAID-5、結構NSAID-6、結構NSAID-7、結構NSAID-8、結構NSAID-9、結構NSAID-10、結構NSAID-11、結構NSAID-12和結構NSAID-13： 結構LRA-1 結構LRA-2 結構LRA-3 結構LRA-4 結構LRA-5 結構LRA-6 結構ARA-1 結構ARA-2 結構ARA-3 結構ARA-4 結構ARA-5 結構ARA-6 結構ARA-7 結構ARA-8 結構ARA-9 結構ARA-10 結構ARA-11 結構ARA-12 結構ARA-13 結構ARA-14 結構5-LI-1 結構5-LI-2 結構5-LI-3 結構5-LI-4 結構5-LI-5 結構5-LI-6 結構5-LI-7 結構5-LI-8 結構FLAP-1 結構FLAP-2 結構FLAP-3 結構FLAP-4 結構FLAP-5 結構FLAP-6 結構NSAID-1 結構NSAID-2 結構NSAID-3 結構NSAID-4 結構NSAID-5 結構NSAID-6 結構NSAID-7 結構NSAID-8 結構NSAID-9 結構NSAID-10 結構NSAID-11 結構NSAID-12 結構NSAID-13 包括其立體異構體和藥學上可接受的鹽； 其中芳基-(Aryl-)是抗發炎藥或抗發炎藥相關化合物的HPP的功能單元，芳基-的實例包括但不限於芳基-1、芳基-2、芳基-3、芳基-4、芳基-5、芳基-6、芳基-7、芳基-8、芳基-9、芳基-10、芳基-11、芳基-12、芳基-13、芳基-14、芳基-15、芳基-16、芳基-17、芳基-18、芳基-19、芳基-20、芳基-21、芳基-22、芳基-23、芳基-24、芳基-25、芳基-26、芳基-27、芳基-28、芳基-29、芳基-30、芳基-31、芳基-32、芳基-33、芳基-34、芳基-35、芳基-36、芳基-37、芳基-38、芳基-39、芳基-40、芳基-41、芳基-42、芳基-43、芳基-44、芳基-45、芳基-46、芳基-47、芳基-48、芳基-49、芳基-50、芳基-51、芳基-52、芳基-53、芳基-54、芳基-55、芳基-56、芳基-57、芳基-58、芳基-59、芳基-60、芳基-61、芳基-62、芳基-63、芳基-64、芳基-65、芳基-66、芳基-67、芳基-68、芳基-69、芳基-70和芳基-71： 芳基-1 芳基-2 芳基-3 芳基-4 芳基-5 芳基-6 芳基-7 芳基-8 芳基-9 芳基-10 芳基-11 芳基-12 芳基-13 芳基-14 芳基-15 芳基-16 芳基-17 芳基-18 芳基-19 芳基-20 芳基-21 芳基-22 芳基-23 芳基-24 芳基-25 芳基-26 芳基-27 芳基-28 芳基-29 芳基-30 芳基-31 芳基-32 芳基-33 芳基-34 芳基-35 芳基-36 芳基-37 芳基-38 芳基-39 芳基-40 芳基-41 芳基-42 芳基-43 芳基-44 芳基-45 芳基-46 芳基-47 芳基-48 芳基-49 芳基-50 芳基-51 芳基-52 芳基-53 芳基-54 芳基-55 芳基-56 芳基-57 芳基-58 芳基-59 芳基-60 芳基-61 芳基-62 芳基-63 芳基-64 芳基-65 芳基-66 芳基-67 芳基-68 芳基-69 芳基-70 芳基-71 其中： T是如上定義的輸送單元； L 1選自無、O、S、-N(L 3)-、-N(L 3)-CH 2-O、-N(L 3)-CH 2-N(L 3)-、-O-CH 2-O-、-O-CH(L 3)-O和-S-CH(L 3)-O-；以及 L 4選自C=O、C=S、 、 、和 ；或 L 1和L 4一起選自C(=O)-O、C(=O)-S、C(=O)-NH、C(=O)-O-CH(L 3)-O、C(=O)-O-CH(L 3)-S、C(=O)-O-CH(L 3)-NH、C(=O)-S-CH(L 3)-O、C(=O)-S-CH(L 3)-S、C(=O)-S-CH(L 3)-NH、P(=O)(-OL 3)-O、O-P(=O)(-OL 3)、C(=S)-O、C(=NH)-O、C(=NH)-S、C(=N-OL 3)-NH、C(=NH-OL 3)-O、C(=NH-OL 3)-S、O-C(=O)、S-C(=O)、NH-C(=O)、O-CH(L 3)-OC(=O)、S-CH(L 3)-OC(=O)、O-CH(L 3)-SC(=O)、S-CH(L 3)-SC(=O)、O-CH(L 3)-NH-C(=O)、O-C(=S)、O-C(=N-OL 3)、S-C(=N-OL 3)和NH-C(=N-OL 3)； 其中L 3各自獨立地選自H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烷硫基，以及取代和未取代的烷胺基；在一些實施態樣中，L 3獨立地為H或C 1-C 6烷基； L 5各自獨立地選自鍵、取代或未取代的伸烷基、取代或未取代的伸環烷基、取代和未取代的伸雜環烷基、取代和未取代的伸芳基以及取代和未取代的伸雜芳基；在一些實施態樣中，L 5獨立地選自鍵、CH 2COOL 6、取代或未取代的C 1-C 6伸烷基、取代或未取代的C 3-C 6伸環烷基、取代和未取代的5員至10員伸雜環烷基、取代和未取代的C 6-C 10伸芳基，以及取代和未取代的5員至10員伸雜芳基，其中L 6是一連接鍵或者取代或未取代的C 1-C 6伸烷基； X 5、X 6、X 7和X 8獨立選自無、C(=O)、C(=S)、OC(=O)、OC(=S)、CH 2、CH、S、O和NR 5; Y、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7和Y 8獨立地選自H、OH、OW、OC(=O)W、L 1-L 4-L 2-W、OC(=O)CH 3、CH 3、C 2H 5、C 3H 7、C 4H 9、R 6、SO 3R 6、CH 2OR 6、CH 2OC(=O)R 6、CH 2C(=O)OR 8、OCH 3、OC 2H 5、OR 6、CH 3SO 2、R 6SO 2、CH 3SO 3、R 6SO 3、NO 2、CN、CF 3、OCF 3、CH 2(CH 2) nNR 5R 6、CH 2(CH 2) nOR 6 、CH(C(=O)NH 2)NHR 6、CH 2C(=O)NH 2、F、Br、I、Cl、CH=CHC(=O)NHCH 2C(=O)OW、CH=CHC(=O)NHCH 2L 1-L 4-L 2-W、NR 8C(=O)R 5、SO 2NR 5R 8、C(=O)R 5、SR 5、R 6OOCCH(NHR 7)(CH 2) nC(=O)NH-、R 6OOCCH(NHR 7)(CH 2) nSC(=O)NH-、CF 3SCH 2C(=O)NH-、CF 3CH 2C(=O)NH-、CHF 2SCH 2C(=O)NH-、CH 2FSCH 2C(=O)NH-、NH 2C(=O)CHFS-CH 2C(=O)NH-、R 7NHCH(C(=O)OW)CH 2SCH 2C(=O)NH-、R 7NHCH(L 1-L 4-L 2-W)CH 2SCH 2C(=O)NH-、CNCH 2SCH 2C(=O)NH-、CH 3(CH 2) nC(=O)NH-、R 7N=CHNR 7CH 2CH 2S-、R 7N=C(NHR 7)NHC(=O)-、R 7N=C(NHR 7)NHC(=O)CH 2、CH 3C(Cl)=CHCH 2SCH 2C(=O)NH-、(CH 3) 2C(OR 6)-、CNCH 2C(=O)NH-、CNCH 2CH 2S-、R 7HN=CH(NR 7)CH 2CH 2S-、CH 2=CHCH 2SCH 2C(=O)NH-、CH 3CH(OH)-、CH 3CH(OR 8)-、CH 3CH(Y 1)-、(CH 3) 2CH-、CH 3CH 2-、CH 3(CH 2) nCH=CH(CH 2) mC(=O)NH-、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烷硫基，取代和未取代的烷胺基，以及取代和未取代的烷羰基；R 5獨立地選自H、C(=O)NH 2、CH 2CH 2OR 6、CH 2CH 2N(CH 3) 2、CH 2CH 2N(CH 2CH 3) 2、Cl、F、Br、I、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的環烷氧基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、取代和未取代的烷羰基、取代和未取代的烷胺基、-C(=O)-W、L 1-L 4-L 2-W和W； R 6獨立地選自H、F、Cl、Br、I、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的環烷氧基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、-C(=O)-W、-L 1-L 4-L 2-W和W； R 7獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CH 3NHC(=O)CH 2CH(NHR 8)C(=O)、R 5N=C(NHR 6)NHC(=O)-、C(=O)CH 3、C(=O)R 6、PO(OR 5)OR 6、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、取代和未取代的烷羰基、取代和未取代的烷胺基、L 1-L 4-L 2-W和C-(=O)-W； R 8獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CH 3、C 2H 5、CF 3、CH 2CH 2F、CH 2CH 2Cl、CH 2CH 2Br、CH 2CH 2I、CH 2CHF 2、CH 2CF 3、CH 2F、CH 2Cl、CH 2Br、CH 2I、CH 2NR 6R 7、CH(NHR 7)CH 2C(=O)NH 2、C 3H 7、C 4H 9、C 5H 11、R 6、C(=O)R 6 、C(=O)NH 2、CH 2C(=O)NH 2、CH 2OC(=O)NH 2、PO(OR 5)OR 6、C(CH 3) 2C(=O)OR 6、CH(CH 3)C(=O)OR 6、CH 2C(=O)OR 6、C(=O)-W和L 1-L 4-L 2-W； L 2各自獨立地選自鍵、O、S、-N(L 3)-、-N(L 3)-CH 2-O、-N(L 3)-CH 2-N(L 3)-、-O-CH 2-O-、-O-CH(L 3)-O、-S-CH(L 3)-O-、-O-L 5-、-S-L 5-、-N(L 3)-L 5-；以及 W選自H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基，結構W-1、結構W-2、結構W-3、結構W-4、結構W-5、和結構W-6； 前提是定義的HPP結構形成穩定的化合物，不違反共價鍵原則。
在一些實施態樣中，本發明涉及透皮施用以治療病毒及/或細菌及/或原蟲及/或真菌感染的徵象、症狀及/或併發症及相關疾病的透皮藥物組合物，其中組合物包含選自以下的HPP分子：2-(二乙基胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽、2-(二乙基胺基)乙基2-(對異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽、2-(N,N-二乙基胺基)乙基2-[1-[[(1R)-1-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(2-羥基丙-2-基)苯基]丙基]硫烷基甲基]環丙基]乙酸酯鹽酸鹽、(RS)-N-[1-(苯并噻吩-2-基)乙基]-N-(2-N,N-二乙基胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-環戊基-2-[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基3-[[3-[(E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-[3-(二甲基胺基)-3-側氧丙基]硫烷基甲基]硫烷基丙酸酯鹽酸鹽、(Z)-2-(N,N-二乙基胺基)乙基2-(5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫基)亞苄基)-1H-茚-1-基)乙酸酯鹽酸鹽、2-(二甲胺基)乙基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯鹽酸鹽、S-(2-(二甲胺基)乙基2-(3-苯氧基苯基)硫代丙酸酯鹽酸鹽、2-(二丙基胺基)乙基4-乙醯氧基-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-3-甲酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基3-[[1-(4-氯苯甲基)-4-甲基-6-(5-苯基吡啶-2-基)甲氧基]-4,5-二氫-1H-硫代哌喃[2,3,4-c,d]吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基5-苯甲醯基-2,3-二氫-1H-吡口巾-1-甲酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基1,8-二乙基-1,3,4,9-四氫吡喃[3,4-b]吲哚-1-乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-氟聯苯-4-基)丙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-[(2,3-二甲基苯基)胺基]苯甲酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基6-氯-α-甲基咔唑-2-乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基4-[4-[3-(4-乙醯基-3-羥基-2-丙基苯氧基)丙基磺醯基]苯基]-4-側氧丁酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲基亞磺醯基)苯基亞甲基]-1H-茚-3-乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基1-甲基-5-(4-甲基苯甲醯基)-1H-吡咯-2-乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基1-(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基5-(4-氯苯甲醯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-(對異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-(3-苯甲醯基苯基)丙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲基亞磺醯基)苯基亞甲基]-1H-茚-3-乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基5-(4-氯苯甲醯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基α-甲基-4-(2-噻吩基羰基)苯乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基6-氯-α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-(4-氯苯基)-α-甲基-5-苯并㗁唑乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-(5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基)丙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基α-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯-1-基)胺基]苯乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-[3-氯-4-(3-吡咯啉-1-基)苯基]丙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基10,11-二氫-α-甲基-10-側氧二苯并[b,f]噻呯-2-乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-(8-甲基-5-側氧-6H-苯并[b][1]苯并㗁呯-3-基)丙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-[4-[(2-側氧環戊基)甲基]苯基]丙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基4-(1,3-二氫-1-側氧-2H-異吲哚-2-基)-α-甲基苯乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-氯-2-(3-氯-4-環己基苯基)乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基4,5-二苯基-2-㗁唑丙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基3-(4-聯苯基甲醯)丙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基6-氯-5-環己基-1-茚烷甲酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基1-(對氯苯甲醯)-5-甲氧基-2-甲基吲哚3-乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基1-甲基-5-(4-甲基苯甲醯)-1H-吡咯-2-乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基5-(4-氯苯甲醯)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基3-2-(2,4-二氯苯氧基)苯乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基4-乙醯胺基苯基水楊酸酯鹽酸鹽、2-[(2,3-二甲基苯基)胺基]苯甲酸、(吡咯啶-2-基)甲基2-[[3-(三氟甲基)苯基]胺基]-3-吡啶甲酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)胺基]苯甲酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基水楊酸基水楊酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基1-甲基-5-(4-甲基苯甲醯)-1H-吡咯-2-乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-[[2-[(2,6-二氯苯基)胺基]苯基]乙醯氧基]乙酸酯鹽酸鹽、或(吡咯啶-2-基)甲基1-(對氯苯甲醯)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸酯鹽酸鹽。
在一種治療方法中，病毒感染可由一種或多種RNA病毒引起。在治療方法中，病毒感染可以由一種或多種DNA病毒引起。在治療方法中，病毒感染可以由選自A型、B型、C型和D型流感病毒的一種或多種流感病毒引起。在治療方法中，病毒感染可以由一種或多種人流感病毒引起，所述病毒選自H1N1、H1N2、H1N7、H2N2、H2N3、H3N1、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N6、H5N8、H5N9、H6N1、H6N2、H6N5、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N9、H7N7、H8N4、H9N2，H10N7、H10N8、H10N3、H11N2、H11N9、H12N5、H13N6、H17N10和H18N11。在治療方法中，病毒感染可以由一種或多種A型禽流感病毒引起，所述病毒選自H1N1、H1N8、H2N9、H3N8、H3N2、H4N6、H4N3、H5N4、H5N8、H5N9、N5N1、H6N2、H6N1、H6N5、H6N8、H7N1、H8N4、H9N2、H9N2、H9N6、H9N7、H10N8、H11N6、H11N9、H12N5、H13N6、H14N4和H15N9。在治療方法中，病毒感染可以由一種或多種A型豬流感病毒引起，所述病毒選自H1N1、H1N2、H2N1、H3N2和H2N3。在治療方法中，病毒感染可以由一種或多種馬流感病毒引起，所述病毒選自H3N8、H7N7。在治療方法中，病毒感染可以由一種或多種犬流感病毒引起，所述病毒選自H3N2、H3N8和H5N1。在治療方法中，病毒感染可以由一種或多種貓流感病毒引起，所述病毒選自貓疱疹病毒、貓杯狀病毒、博德氏桿菌、支氣管敗血症和貓披衣菌。在治療方法中，病毒感染可以由一種或多種冠狀病毒引起。在治療方法中，病毒感染可以由一種或多種(SARS-Co-V)嚴重急性呼吸系統症候群冠狀病毒、SARS‑CoV-1、SARS-CoV-2(COVID-19)、229E、NL63、OC43、HKU1、MERS-CoV，以及最初的SARS-CoV引起。
在一種治療方法中，細菌感染可由一種或多種革蘭氏陽性菌引起。在治療方法中，細菌感染可由一種或多種革蘭氏陰性菌引起。在治療方法中，細菌感染可以由一種或多種致病菌引起。在治療方法中，致病菌可以選自結核分枝桿菌、鏈球菌、梅毒、葡萄球菌、麴菌、破傷風、霍亂弧菌、沙門氏菌、肉毒桿菌、大腸桿菌。
在一種治療方法中，原蟲感染可由一種或多種在人類或動物中引起疾病的致病性原蟲引起。在治療方法中，所述致病性原蟲可選自溶組織內阿米巴( Entamoeba histolytica)(變形蟲目( Amoebozoa))、棘狀變形蟲( Acanthamoeba)(變形蟲目)、梨形鞭毛蟲( Giardia lamblia)(後滴門( Metamonada))、陰道毛滴蟲( Trichomonas vaginalis)(後滴門)、脆弱雙核阿米巴( Dientamoeba fragilis)(後滴門)、布氏錐蟲( Trypanosoma brucei)(動質體綱( Kinetoplastida))、克氏錐蟲( Trypanosoma cruzi)(動質體綱)、利什曼原蟲屬( Leishmania spp.)(動質體綱目)、大腸纖毛蟲( Balantidium coli)(纖毛蟲門( Ciliate))、瘧原蟲屬( Plasmodium spp.)(頂複合器蟲門 (Apicomplexa))、弓蟲( Toxoplasma gondii)(頂複合器蟲門)、巴貝斯蟲屬( Babesia spp.)(頂複合器蟲門)、隱孢子蟲屬 (Cryptosporidium spp.)(頂複合器蟲門)和圓孢子蟲( Cyclospora cayetanensis)(頂複合器蟲門)。
在治療方法中，感染的徵象和症狀可包括疲勞、食欲不振、體重減輕、發燒、盜汗、發冷、隱痛(aches)、發炎、咳嗽、呼吸急促、疼痛(pains)和流鼻涕中的一種或多種。
在治療方法中，感染併發症可包括由病毒及/或細菌及/或原蟲及/或真菌在人類和動物中引起的肺炎、急性呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺病、血液凝結(blood clotting)(凝固(coagulation))、腦膜炎、腦炎、心血管疾病、中風、心臟病發作、敗血症以及腦、肺、腎、肝、胰腺、胃腸道系統、血管和其他組織的發炎，如發燒、急性呼吸道疾病窘迫症候群、肺炎，大腦、腎臟、肝臟、血管和其他組織的發炎、血液凝結(凝固)中的一種或多種。
如本文所用，術語「藥學上可接受的鹽」是指可安全地施用於受試者的本發明化合物的鹽。藥學上可接受的鹽包括本發明化合物中存在的酸性或鹼性基團的鹽。藥學上可接受的酸加成鹽包括但不限於鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、重硫酸鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、重酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、蔗糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和撲酸鹽(即1,11-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。本發明的某些化合物可以與各種胺基酸形成藥學上可接受的鹽。合適的鹼式鹽包括但不限於鋁鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽和二乙醇胺鹽。有關藥學上可接受的鹽的綜述，請參閱BERGE et al.，66 J. PHARM. SCI. 1-19(1977)，其通過引用併入本文。
除非另有定義，本文使用的所有科技術語與本發明所屬技術領域中具有通常知識者通常理解的含義相同。
術語「烷基」是指通過從烷烴去除一個氫原子衍生出的支鏈或非支鏈的一價脂肪族烴基。在一些實施態樣中，烷基包含1至12個碳。在一些實施態樣中，烷基包含1至8個碳。在一些實施態樣中，有時優選地，烷基包含1至6個碳，並且在一些實施態樣中，有時更優選地，烷基包含1至4個碳。烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基等。烷基可以是取代或未取代的。
術語「烯基」是指通過從烯烴去除一個氫原子衍生出的任何一價脂肪族烴基。在一些實施態樣中，烯基包含2至12個碳。在一些實施態樣中，烯基包含2至8個碳。在一些實施態樣中，有時優選地，烯基包含2至6個碳，並且在一些實施態樣中，有時更優選地，烯基包含2至4個碳。烯基的實例包括但不限於乙烯基、丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基等。烯基可以是取代或未取代的。
術語「炔基」是指通過從炔烴去除一個氫原子衍生出的一價脂肪族烴基。在一些實施態樣中，炔基包含2至12個碳。在一些實施態樣中，炔基含有2至8個碳。在一些實施態樣中，有時優選地，炔基包含2至6個碳，並且在一些實施態樣中，有時更優選地，炔基包含2至4個碳。炔基的實例包括但不限於乙炔基、丙炔基、丁炔基、異丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一炔基、十二炔基等。炔基可以是取代或未取代的。
術語「環烷基」是指通過從環烷烴中除去一個氫原子而形成的任何一價基團。在一些實施態樣中，環烷基包含3至10個碳。在一些實施態樣中，環烷基包含3至8個碳。在一些實施態樣中，有時優選地，環烷基包含3至6個碳。環烷基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基和環十二烷基。環烷基是任選取代或未取代的。
術語「雜環基」是指其中至少一個環原子是非碳原子的環烷基。非碳環原子的實例包括但不限於S、O和N。單環雜環基的代表性實例包括但不限於吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、高哌𠯤基等。
術語「伸烷基」是指飽和直鏈或支鏈二價脂肪烴基，自母體烷烴中除去兩個氫原子得到。直鏈或支鏈基團含有1至12個碳原子(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個碳原子)，優選1至8個碳原子，更優選1至6個碳原子，有時更優選1至4個碳原子。伸烷基的非限制性實例包括但不限於亞甲基(-CH 2-)、1,1-亞乙基(-CH(CH 3)-)、1,2-伸乙基(-CH 2CH 2-)、1,1-亞丙基(-CH(CH 2CH 3)-)、1,2-伸丙基(-CH 2CH(CH 3)-)、1,3-伸丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、1,4-伸丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)等。伸烷基可以是取代或未取代的。
術語「伸烯基」是指具有至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵的二價脂肪烴基，優選C 2-12伸烯基，更優選C 2-8伸烯基，有時更優選C 2-6伸烯基，有時甚至更優選C 2-4伸烯基。伸烯基的非限制性實例包括但不限於-CH=CH-、-CH=CHCH 2-、-CH=CHCH 2CH 2-、-CH 2CH=CHCH 2-等。伸烯基可以是取代或未取代的。
術語「芳基」是指6至14員的全碳單環或多環稠環(「稠環」體系是指體系中的每個環與體系中的另一個環共享一對相鄰的碳原子)基團，並且具有完全共軛的π電子體系。優選芳基是6至10員的，例如苯基和萘基，最優選苯基。芳基可以是取代或未取代的。
術語「雜芳基」是指具有1至4個選自O、S和N的雜原子作為環原子的5至14員芳香族體系。優選雜芳基是5員至10員(例如5、6、7、8、9和10員)，更優選5或6員，例如噻二唑基、吡唑基、㗁唑基、㗁二唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡𠯤基、咪唑基、四唑基等。雜芳基可以與芳基、雜環基或環烷基的環稠合，其中與母體結構結合的環是雜芳基。雜芳基可以是取代或未取代的。
術語「烷氧基」是指-O-(烷基)，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
術語「環烷氧基」是指-O-(環烷基)，例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。
術語「連接鍵」是指使用符號「-」表示的共價鍵。
術語「羥基」是指-OH基團。
術語「鹵素」是指氟、氯、溴或碘原子。
術語「胺基」是指-NH 2基團。
術語「烷硫基」是指烷基-S-。
術語「烷胺基」是指「烷基-NH-」，或有時是二烷胺基(-NR aR b)，其中兩個烷基(R a和R b)可以相同或不同。有時優選地，烷基為C 1-C 6烷基，有時更優選地，烷基為C 1-C 4烷基。烷胺基的實例包括但不限於CH 3-NH-、-N(CH 3) 2、-N(CH 2CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)(CH 2CH 3)、-NH-Bu t、-N(CH 3)(Bu t)等。
術語「腈基」是指-CN基團。
術語「鹵代烷基」是指被一個或多個鹵素原子取代的烷基，其中鹵素原子可以相同或不同。
術語「硝基」是指-NO 2基團。
術語「側氧」是指=O基團。
術語「羧基」是指-C(O)OH基團。
術語「烷氧基羰基」是指-C(O)O(烷基)基團。
術語「烷羰基」是指-C(O)-烷基基團。
術語「任選」或「任選地」表示隨後描述的事件或情況可能但不一定發生，並且描述包括事件或情況可以發生或可以不發生的情形。例如，「任選被烷基取代的雜環基」是指烷基可能存在，但不是必須存在，描述包括雜環基被烷基取代和雜環基未被烷基取代的情形。
術語「取代」是指基團中的一個或多個氫原子，優選至多5個，更優選1至3個氫原子，獨立地被相應數目的取代基取代。本發明所屬技術領域中具有通常知識者無需透過實驗或理論來付出過多的努力就能夠確定能或不能取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和鍵(例如烯鍵)的碳原子的組合可能不穩定。
如本文所用，術語「共價鍵原則」是指本發明所屬技術領域中具有通常知識者普遍理解的在有機化合物中形成共價鍵的那些基本規則和原理。例如，一個碳原子是四價的，只能形成四個共價鍵(如四個單鍵，或一個雙鍵加兩個單鍵等)，一個氧是二價的，只能形成兩個共價鍵(在-O-中的兩個單鍵，或在=O中的一個雙鍵)。
術語「前藥」是指可以在生理條件下在體內轉化產生活性母體化合物的化合物，例如通過血液中的水解。常見的實例包括但不限於具有含羧酸部分的活性形式的化合物的酯和醯胺形式。特別地，本發明提供了一類獨特的前藥，即如本發明中所定義的「高穿透性前藥」。
當任何高穿透性前藥結構中的任何基團表示為「取代的」及/或「未取代的」時，這意味著該基團可以任選地被一個或多個，優選一到五個，有時更優選一到三個選自鹵素、腈基、硝基、胺基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳基、烷硫基、烷胺基、烷基磺醯基(烷基碸)、烷基亞磺醯基(烷基亞碸)、醯氧基、羧酸、羧酸酯和甲醯胺基團等的取代基獨立地取代。烷基可以是1-10個碳原子，有時優選1-6個碳原子，有時更優選1-4個碳原子。酯可以是C 1至C 10醇的酯，有時優選C 1至C 6醇，有時更優選C 1至C 4醇。
在一些實施態樣中，當烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基等或其部分被取代時，取代基可在任何可能的連接點處取代，並且取代基可以是一個或多個，有時優選1至5個，有時更優選1至3個獨立地選自C 1-C 6烷基、鹵素、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6炔基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6烷胺基、二-(C 1-C 6烷基)胺基、硫羥基、羥基、硝基、腈基、胺基、C 3-C 6環烷基，5員至10員雜環基，C 6-C 10芳基，5員至10員雜芳基，C 3-C 6環烷氧基，C 1-C 6環烷硫基，5員至10員雜環硫基和側氧基團的基團。在一些實施態樣中，有時優選地，取代基獨立地選自C 1-C 6烷基、鹵素、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6烷胺基、二-(C 1-C 6烷基)胺基、硫羥基、羥基、硝基、腈基、胺基和側氧基團。在一些實施態樣中，有時更優選地，取代基獨立地選自C 1-C 4烷基、鹵素、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷硫基、C 1-C 4烷胺基、二-(C 1-C 4烷基)胺基、硫羥基、羥基、硝基、腈基和胺基。如本發明所屬技術領域中具有通常知識者所理解的，側氧(=O)基團不能是任何其他基團中不飽和碳上的取代基。
如本說明書和申請專利範圍中所用，術語「包括」(comprising，和comprising的任意形式，如comprise和comprises)、「具有」(having，和having的任意形式，如have和has)、「包含」(including，和including的任意形式，如includes和include)或「含有」(containing，和containing的任意形式，如contains和contain)是包容性的或開放式的，不排除額外的、未列舉的元素或方法步驟。
在描述本發明的上下文中(尤其是在所附申請專利範圍的上下文中)，術語「一(a)」和「一(an)」和「該(the)」以及類似的引用應被解釋為涵蓋單數和複數，除非本文另有說明或與上下文明顯矛盾。在申請專利範圍及/或說明書中與術語「包括」一起使用時，術語「一(a)」或「一(an)」的使用可能表示「一個」，但也與「一個或多個」、「至少一個」和「一個或一個以上」的含義不矛盾。
當複數形式用於化合物、鹽等時，也意指單一化合物、鹽等。
如本文所用，術語「及/或」是指包括一個或多個相關所列項目的任意和所有可能的組合。當用於兩個或更多個項目的列舉時，術語「及/或」是指所列項目中的任何一個可以單獨使用，或者所列項目的兩個或更多個的任何組合都可以使用。例如，如果組成物、組合物、成分、並列(juxtaposition)或組群被描述為包含(或包括)組分A、B、C及/或D，則組合物可以包含僅A；僅B；僅C；僅D；A和B組合；A和C組合；A和D組合；B和C組合；B和D組合；C和D組合；A、B和C組合；A、B和D組合；A、C和D組合；B、C和D組合；或A、B、C和D的組合。
在整個申請中，術語「約」(about)或「大約」(approximately)用於表示一個數值包括設備的固有誤差變化、用於確定所述值的方法或研究個體之間存在的變化。一方面，術語「約」或「大約」通常是指在給定值或範圍的10%以內，特別是9%以內，特別是8%以內，特別是7%以內，特別是6%以內，特別是5%以內，特別是4%以內，特別是3%以內，特別是2%以內，特別是1%以內，特別是0.5%以內。
在一些實施態樣中，如本文所用，術語「劑量」是指個體受試者每次攝取的藥物或活性成分的量，特別是個體受試者在一個部位每次攝取的藥物或活性成分的總量。
在一些實施例中，如本文所用，術語「劑型」是指活性劑的給藥單位。劑型的實例包括片劑、膠囊劑、注射劑、懸浮液劑、液體劑、乳劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑、吸入劑、透皮劑型等。
在一些實施態樣中，術語「單位劑量」或「劑量單位」是指被配置為遞送特定量或劑量的組合物或其組分的劑型。用於局部給藥的劑型的例子包括但不限於透皮貼劑、乳膏劑、泡沫劑、凝膠劑、洗劑、軟膏劑、糊劑、散劑、搖勻乳液(shake lotion)、固體劑、海綿劑、貼片劑、酊劑、蒸氣劑、注射劑、滴劑、沖洗劑、噴霧劑和溶液劑。「單位劑量」或「劑量單位」可以被配置為提供完整的單位劑量或其分數(例如， 1/ 2、 1/ 3或 1/ 4的劑量)。每個單位劑量中的預定量可取決於多種因素，包括但不限於活性化合物的獨特特性和要達到的特定治療效果，以及產生和施用此類單位劑量的領域中固有的限制。例如，單位劑量可以是，一透皮貼，一噴(即在噴霧施用中噴一次)，滴用時的一滴，一定長度的貼片，米粒大小或豆粒大小的軟膏，或一勺或一藥匙乳膏。單位劑量測量裝置，例如杯子、勺子、注射器、滴管、藥匙或灌腸裝置，可以容納諸如乳膏劑、泡沫劑、凝膠劑、洗劑、軟膏劑、糊劑、散劑、搖勻乳液和固體劑等劑型的等於一整個單位劑量或其分數(例如， 1⁄ 2、 1⁄ 3或 1⁄ 4劑量)的量的組合物。在單次給藥劑量中可以有一個或多個單位劑量。藥劑盒可包括關於單位劑量或其分數的量的說明。 三、包含HPP的藥物組合物
本發明的另一個方面提供了一種藥物組合物，其包含可用於治療病毒、細菌、原蟲及/或真菌感染的徵象、症狀及/或併發症的母藥或其相關化合物的至少一種HPP，以及藥學上可接受的載體。
藥物組合物可包含超過一種不同母藥的HPP。不同母藥可屬用於治療病毒、細菌及/或原蟲及/或真菌感染的徵象、症狀及/或併發症的相同或不同類別的藥物。例如，藥物組合物可以包含母藥或其相關化合物的HPP，母藥選自5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制劑、5-脂氧合酶抑制劑、白三烯受體拮抗劑、阿斯匹靈和其他非類固醇抗發炎藥(NSAID)、其他抗發炎藥，及其任意組合。
在一些實施態樣中，藥物組合物包含母藥或其相關化合物的HPP，母藥選自結構LRA-1、結構LRA-2、結構LRA-3、結構LRA-4、結構LRA-5、結構LRA-6、結構ARA-1、結構ARA-2、結構ARA-3、結構ARA-4、結構ARA-5、結構ARA-6、結構ARA-7、結構ARA-8、結構ARA-9、結構ARA-11、結構ARA-11、結構ARA-12、結構ARA-13、結構ARA-14、結構5-LI-1、結構5-LI-2、結構5-LI-3、結構5-LI-4、結構5-LI-5、結構5-LI-6、結構5-LI-7、結構5-LI-8、結構FLAP-1、結構FLAP-2、結構FLAP-3、結構FLAP-4、結構FLAP-5、結構FLAP-6、結構NSAID-1、結構NSAID-2、結構NSAID-3、結構NSAID-4、結構NSAID-5、結構NSAID-6、結構NSAID-7、結構NSAID-8、結構NSAID-9、結構NSAID-10、結構NSAID-11、結構NSAID-12、和結構NSAID-13的化合物。
本文所用的術語「藥學上可接受的載體」是指藥學上可接受的材料、組合物或載體，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或封裝材料，參與將HPP從一個位置、體液、組織、器官(內部或外部)或身體部分携帶或輸送到另一個位置、體液、組織、器官或身體部分。
每種載體在以下意義上是「藥學上可接受的」：其與製劑的其他成分例如HPP相容、並且適用於與生物受試者的組織或器官接觸而沒有過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理的收益/風險比相稱。
可用作藥學上可接受的載體的材料的一些實例包括：(1)糖類，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)澱粉類，如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、醋酸纖維素；(4)黃蓍膠粉；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石粉；(8)賦形劑，如可可脂、栓劑蠟；(9)油類，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油、大豆油等；(10)二醇類，如丙二醇；(11)多元醇類，如甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇；(12)酯類，如油酸乙酯、月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等張鹽水；(18)林格氏液；(19)醇類，如乙醇、正丙醇或異丙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；以及(21)藥物製劑中使用的其他無毒性相容物質，例如丙酮。
藥物組合物中可以含有接近生理條件所需的藥學上可接受的輔助物質，如pH調節劑和緩沖劑、毒性調節劑等，例如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉等。
在一個實施態樣中，藥學上可接受的載體是水性載體，例如緩衝鹽水等。在一些實施態樣中，藥學上可接受的載體是極性溶劑，例如丙酮和乙醇。在一些實施態樣中，藥學上可接受的載體是含有10-35體積%乙醇的水溶液。
HPP在這些製劑中的濃度可以廣泛變化，並且將根據所選的特定給藥模式和生物受試者的需要，並主要根據流體體積、黏度、體重等來選擇。例如，濃度可以是0.001%至50%、0.01%至30%、0.1%至20%或1%至10%wt。
可以施用本發明的組合物用於預防、治療及/或衛生用途。這種施用可以是局部的、黏膜的，例如口服、鼻腔、陰道、直腸、腸胃外、透皮、皮下、肌肉內、靜脈內、通過吸入、眼部的和其他方便的途徑。取決於給藥方法，藥物組合物可以多種單位劑型給藥。例如，適合口服給藥的單位劑型包括散劑、片劑、丸劑、膠囊劑和錠劑，適合透皮給藥的單位劑型包括溶液劑、懸浮液劑和乳劑。
例如，用於透皮、口服和靜脈內給藥的典型藥物組合物為約0.001g至約100g、約0.01g至約10g或約0.1g至約1g每名受試者每天。可以使用約0.00001mg至約100g每名受試者每天的劑量。用於製備腸胃外給藥的組合物的實際方法對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者而言將是已知的或顯而易見的，並且在諸如Remington：The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, (2005)等出版物中有更詳細的描述。 四、HPP的應用 i).            穿透生物屏障的方法
本發明的另一方面提供了一種通過穿透生物受試者中的一個或多個生物屏障將藥物分子遞送至生物受試者內的部位的方法。所述方法包括向生物受試者施用HPP或其藥物組合物。在一些實施態樣中，HPP表現出比其母藥超過約20倍或更高、50倍或更高、約100倍或更高、約200倍或更高、約300倍或更高、約500倍或更高、約1,000倍或更高的通過一種或多種生物屏障的穿透率。
如本文所用，術語「生物屏障」是指將環境(優選體內環境)分隔成不同空間區域或腔室的生物層，該分隔能夠調節(例如阻礙、限制、增强或無任何作用)物質或物體從一個腔室/區域到另一個腔室/區域的穿過、穿透或轉移。如本文所指的不同空間區域或腔室可具有相同或不同的化學或生物環境。本文所指的生物層包括但不限於生物膜、細胞層、生物結構，受試者、生物體、器官或體腔的內表面，受試者、生物體、器官或體腔的外表面，或其任何組合或多種。
生物膜的實例包括脂雙層結構、真核細胞膜、原核細胞膜和細胞內膜(例如，細胞核或細胞器膜，例如高基氏體的膜或包膜、粗面和光面內質網(ER)、核糖體，液泡、囊泡、脂質體、粒線體、溶酶體、細胞核、葉綠體、質體、過氧化物酶體或微體)。
本文所指的脂質雙層是脂質類分子的雙層，包括但不限於磷脂和膽固醇。在一個特定的實施態樣中，雙層的脂質是由極性頭基和非極性脂肪酸尾組成的兩親性分子。雙層由兩層脂質組成，它們的碳氫化合物尾部彼此相對，形成一個通過疏水作用結合在一起的油性核心，而它們帶電的頭部則在膜的兩側朝向水溶液。在另一個特定的實施態樣中，脂質雙層可以包含一個或多個嵌入的蛋白質及/或糖分子。
細胞層的例子包括真核細胞內襯(例如，上皮細胞、固有層、平滑肌或黏膜肌層(在胃腸道中)、原核細胞內襯(例如，表層或S層，即指二維結構單分子層，由相同的蛋白質或醣蛋白組成；具體而言，S層指的是細菌和古細菌中常見的細胞包膜的一部分)，生物薄膜(包裹在自身產生的聚合物基質中並黏附在活性或惰性表面上的結構化微生物群落)，和植物細胞層(例如，上皮)。細胞可以是正常細胞或病理細胞(例如疾病細胞、癌細胞)。
生物結構的例子包括由緊密或閉塞的連接所密封的結構，提供了毒素、細菌和病毒進入的屏障，例如血乳障壁和血腦障壁(blood-brain barrier，BBB)。特別地，BBB由不可穿透的內皮細胞組成，它既通過鄰接相鄰內皮細胞的緊密連接呈現為物理屏障，又是由外排轉運蛋白組成的輸送屏障。生物結構還可以包括細胞、蛋白質和糖(例如，血凝塊)的混合物。
受試者、生物體、器官或體腔的內表面的實例包括頰黏膜、食道黏膜、胃黏膜、腸黏膜、嗅覺黏膜、口腔黏膜、支氣管黏膜、子宮黏膜和子宮內膜(子宮的黏膜)、花粉粒的內壁層或孢子的內壁層，或其組合或多個。
受試者、生物體、器官或體腔的外表面的例子包括毛細血管(例如心臟組織中的毛細血管)、與皮膚相連的黏膜(例如在鼻孔、嘴唇、耳朵、生殖器區域、和肛門)，器官(例如肝、肺、胃、腦、腎、心、耳、眼、鼻、口、舌、結腸、胰腺、膽囊、十二指腸、直腸胃(rectum stomach)、大腸直腸、腸、靜脈，呼吸系統，血管系統，肛腸和肛門)的外表面，皮膚，角質層(例如表皮細胞或角質形成細胞的死細胞層或覆蓋動物毛幹的重疊細胞的表層，多種無脊椎動物表皮外的多層結構、植物角質層或聚合物角質及/或膠膜層、花粉粒外壁層或孢子的外壁層)，以及它們的組合或多個。
此外，生物屏障還包括醣層、蛋白質層或任何其他生物層，或其組合或多個。例如，皮膚是具有多個生物層的生物屏障。皮膚包括表皮層(外表面)、真皮層和皮下層。表皮層包含若干層，包括基底細胞層、棘細胞層、粒狀細胞層和角質層。表皮中的細胞稱為角質形成細胞。角質層(stratum corneum)(「表皮角質層(horny layer)」)是表皮的最外層，此處的細胞呈扁平、鱗片狀(「鱗狀(squamous)」)。這些細胞含有大量角蛋白，並排列成重疊層，賦予皮膚表面堅韌、防油和防水的特性。 ii).           使用HPP及其藥物組合物治療病毒、細菌、原蟲及/或真菌感染的徵象、症狀及/或併發症及相關疾病的方法。
本發明的另一個方面提供了一種通過向受試者施用HPP或其藥物組合物來治療受試者的病毒、細菌、原蟲及/或真菌感染的徵象、症狀及/或併發症及相關疾病的方法。
本文所用的術語「治療(treating)」是指治癒、減輕、抑制或預防。本文所用的術語「治療(treat)」是指治癒、減輕、抑制或預防。本文所用的術語「治療(treatment)」是指治癒、減輕、抑制或預防。
如本文所用，術語「生物受試者」或「受試者」是指一起工作以執行特定任務的一個器官、一組器官、一個生物體或一組生物體。如本文所用，術語「生物體」是指作為或多或少穩定的整體發揮作用並具有生命特性的分子集合，例如動物、植物、真菌或微生物。
本文所用的術語「動物」是指以自主運動為特徵的真核生物。動物的例子包括但不限於脊椎動物(例如人類、哺乳動物、鳥類、爬行動物、兩栖動物、魚類、囊鰓類(marsipobranchiata)和狹心綱動物)、被囊動物(例如樽海鞘綱、尾海鞘綱、深水海鞘綱(sorberacea)和海鞘綱(ascidioidea))、Articulata(例如昆蟲綱、多足亞門、有爪動物門(malacapoda)、蛛形綱、海蜘蛛綱、肢口綱、甲殼亞門和環節動物門)、蓋瑞亞(gehyrea)節肢動物門(anarthropoda)、和蠕蟲(helminthes)(如輪形動物門)。
在一些實施態樣中，治療受試者的病毒、細菌、原蟲及/或真菌感染的徵象、症狀及/或併發症及相關疾病的方法包括對受試者施用治療有效量的HPP或其藥物組合物。
HPP或其藥物組合物可以通過本領域已知的任何給藥途徑給藥至生物受試者，包括但不限於口服、腸內、口腔、鼻腔、局部、直腸、陰道、氣霧劑、黏膜、表皮、透皮、真皮、眼部、肺部、皮下及/或腸胃外給藥。在一些實施態樣中，優選地，HPP或其藥物組合物透皮或局部施用於受試者。取決於給藥方法，藥物組合物可以多種單位劑型給藥。
HPP或其藥物組合物可以以適合於每種給藥途徑的製劑或劑型的形式給予受試者。用於本發明方法的製劑包括一種或多種HPP、一種或多種藥學上可接受的載體和任選的其他治療成分。製劑可以方便地以單位劑型存在並且可以通過藥學領域衆所周知的任何方法製備。可與載體材料組合以產生單一劑型的活性成分的量將根據所治療的受試者和特定給藥方式而變化。可與載體材料組合以產生藥物有效劑量的HPP的量通常是產生治療效果的HPP的量。通常，HPP的量按重量計為HPP的約1%至約99%，有時優選為約1%至約20%。
製備這些製劑或組合物的方法包括將HPP與一種或多種藥學上可接受的載體和任選的一種或多種輔助成分結合的步驟。通常，通過將HPP與液體載體或細分的固體載體或兩者均勻且緊密地結合，然後，如果需要，對產品進行成型來製備製劑。
適用於口服給藥的製劑可以是膠囊劑、扁囊劑、丸劑、片劑、錠劑(使用調味基料，通常是蔗糖和阿拉伯樹膠或黃蓍膠)、散劑、顆粒劑，或作為水性或非水性液體中的溶液劑或懸浮液劑，或作為水包油或油包水液體乳劑，或作為酏劑或糖漿，或作為含片(使用惰性基質，例如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯樹膠)及/或作為漱口水等，每一種都含有預定量的HPP作為活性成分。化合物也可以作為大丸藥、乾藥糖劑或糊劑給藥。
在用於口服給藥的固體劑型(例如膠囊劑、片劑、丸劑、糖衣丸、散劑、顆粒劑等)中，HPP與一種或多種藥學上可接受的載體混合，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，及/或以下任何一項：(1)填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；(2)黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，如甘油；(4)崩解劑，如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽和碳酸鈉，(5)溶液阻滯劑，如石蠟，(6)吸收促進劑，如四級銨鹽化合物；(7)潤濕劑，例如乙醯基醇、單硬脂酸甘油酯；(8)吸收劑，如高嶺土、膨潤土；(9)潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；(10)著色劑。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，藥物組合物還可以包含緩衝劑。類似類型的固體組合物也可用作軟和硬填充明膠膠囊中的填充劑，使用諸如乳糖或乳醣類以及高分子量聚乙二醇等賦形劑。
片劑可以通過壓制或模制製成，任選地與一種或多種輔助成分一起使用。壓制片劑可以使用黏合劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，澱粉乙醇酸鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑來製備。模壓片劑可通過在合適的機器中模壓粉末狀HPP和惰性液體稀釋劑的混合物來製備。片劑和其他固體劑型，例如糖衣丸、膠囊、丸劑和顆粒劑，可以任選地刻痕(scored)或製備有包衣和外殼，例如腸溶包衣和藥物配製領域衆所周知的其他包衣。還可以配製為在使用時其中的HPP緩慢或受控釋放，使用例如不同比例的羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、脂質體及/或微球以提供所需的釋放曲線。它們可以通過例如細菌截留過濾器過濾，或通過在使用前加入溶於無菌水或其他無菌可注射介質中的無菌固體組合物形式的滅菌劑來滅菌。這些組合物還可以任選地包含安撫劑，並且可以是一種僅在或優選在胃腸道的特定部分任選地以延遲的方式釋放HPP的組合物。可以使用的包埋組合物的例子包括聚合物質和蠟。如果合適，HPP也可以是微囊化的形式，具有一種或多種上述賦形劑。
用於口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳劑、微乳劑、溶液劑、懸浮液劑、糖漿劑和酏劑。除了HPP之外，液體劑型可以包含本領域常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯，苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇和山梨糖醇酐脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀釋劑外，口服組合物還可以包括佐劑，例如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、芳香劑和防腐劑。
除了HPP之外，懸浮液劑可以包含懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠，以及它們的混合物。
用於直腸或陰道給藥的製劑可以是栓劑，其可以通過將一種或多種HPP與一種或多種合適的無刺激性賦形劑或載體混合來製備，所述賦形劑或載體包括例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸鹽，其在室溫下為固體，但在體溫下為液體，因此會在直腸或陰道腔內熔化並釋放活性劑。適用於陰道給藥的製劑還包括含有本領域已知合適的載體的陰道栓劑、衛生棉條、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧製劑。
用於HPP組合物的局部或透皮或表皮或真皮給藥的製劑包括散劑、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、溶液劑、貼劑和吸入劑。活性成分可以在無菌條件下與藥學上可接受的載體以及可能需要的任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。除了HPP組合物外，軟膏劑、糊劑、乳膏劑和凝膠劑還可以含有賦形劑，例如動植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽酮、膨潤土、矽酸、滑石粉和氧化鋅，或其混合物。除了HPP組合物外，散劑和噴霧劑還可以包含賦形劑，例如乳糖、滑石粉、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣和聚醯胺粉末，或這些物質的混合物。噴霧劑還可以包含常用的推進劑，例如氯氟代烴和揮發性未取代的烴，例如丁烷和丙烷。用於局部或透皮給藥的最佳製劑是溶液，有時優選水性溶液，例如含有乙醇或異丙醇的水溶液。
HPP或其藥物組合物也可以通過氣霧劑給藥。這可以通過製備含有HPP的水性氣霧劑、微脂粒製劑或固體顆粒來實現。可以使用非水性(例如碳氟化合物推進劑)懸液。也可以使用聲波霧化器。水性氣霧劑是通過配製藥劑與常規藥學上可接受的載體和穩定劑的水溶液或懸液來製備的。載體和穩定劑根據特定化合物的要求而變化，但通常包括非離子表面活性劑(例如Tweens TM、Pluronics TM或聚乙二醇)、無害蛋白質如血清白蛋白、山梨醇酯、油酸、卵磷脂、胺基酸如甘胺酸、緩衝劑、鹽、糖或糖醇。氣霧劑通常由等張溶液製備。
透皮貼劑也可用於將HPP組合物遞送至目標部位。這樣的製劑可以通過將藥劑溶解或分散在適當的介質中來製備。也可以使用吸收增强劑增加擬肽物穿過皮膚的流量。可以通過提供速率控制膜或將擬肽物分散在聚合物基質或凝膠中來控制該流量的速率。
眼用製劑、眼藥膏、散劑、溶液等也被認為在本發明的範圍內。
適用於腸胃外給藥的製劑包含HPP與一種或多種藥學上可接受的無菌等張的水性或非水性溶液、分散體、懸液或乳液或無菌粉末的組合，其可在使用前重新配製成無菌注射溶液或分散體，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使製劑與預期接受者的血液等張的溶質或懸浮劑或增稠劑。
可用於適合腸胃外給藥的製劑中的合適的水性和非水性載體的實例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合適的混合物，植物油例如橄欖油，以及可注射的有機酯，例如油酸乙酯。可以通過例如使用包衣材料如卵磷脂、在分散體中保持所需的粒度，以及通過使用表面活性劑來保持適當的流動性。
適用於腸胃外給藥的製劑還可包含佐劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。通過包含各種抗菌劑和抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等，可以確保防止微生物的作用。還可能希望在組合物中包含等張劑，例如糖、氯化鈉等。此外，可通過包含延遲吸收的試劑如單硬脂酸鋁和明膠來延長可注射藥物劑型的吸收。
可注射貯存劑型(injectable depot form)是通過形成HPP的微膠囊或使其處於生物可降解聚合物(如聚乳酸-聚羥基乙酸)基質中而製備。根據HPP與聚合物的比例以及所用特定聚合物的性質，可以控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。還可以通過將HPP包埋在與身體組織相容的脂質體或微乳液中來製備可注射貯存製劑。
在一些實施態樣中，HPP或其藥物組合物以治療有效劑量遞送至作用部位。如藥理學領域已知的，在給定患者的治療功效方面將產生最有效結果的HPP藥學有效劑量的精確量將取決於例如特定HPP的活性、特定性質、特定藥物代謝動力學、藥效學和生物利用度、受試者的生理狀況(包括種族、年齡、性別、體重、飲食、疾病類型和階段、一般身體狀況、對給定劑量和藥物類型的反應)、製劑中藥學上可接受的載體的性質、使用的給藥途徑和頻率，以及待治療疾病的嚴重性或傾向性。但上述指南可用作微調治療的基礎，例如，確定最佳給藥劑量，這只需要包括監測受試者和調整劑量的常規實驗。Remington: The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro ed. 20.sup.th edition, Williams & Wilkins PA, USA)(2000)。 iii)           HPP及其藥物組合物在製備用於治療病毒及/或細菌及/或原蟲及/或真菌感染的徵象、症狀和併發症及相關疾病的藥物中的用途
本發明的另一方面提供HPP及其藥物組合物在製備用於治療病毒感染、細菌感染、原蟲感染及/或真菌感染的徵象、症狀和併發症及其相關疾病的藥物中的用途。
在一些實施態樣中，本發明提供 (1)   (吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽； (2)   2-(二乙基胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽； (3)   2-(N,N-二乙基胺基)乙基2-[1-[[(1R)-1-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(2-羥基丙-2-基)苯基]丙基]硫烷基甲基]環丙基]乙酸酯鹽酸鹽； (4)   2-(二乙基胺基)乙基乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽； (5)   (RS)-N-[1-(1-苯并噻吩-2-基)乙基]-N-(2-N,N-二乙基胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽； (6)   (吡咯啶-2-基)甲基2-環戊基-2-[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]乙酸酯鹽酸鹽； (7)   (吡咯啶-2-基)甲基3-[[3-[(E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-[3-(二甲基胺基)-3-側氧丙基]硫烷基甲基]硫烷基丙酸酯鹽酸鹽； (8)   (Z)-2-(N,N-二乙基胺基)乙基2-(5-氟-2-甲基-1-(4-甲基亞磺醯基)苯亞甲基)-1H-茚-1-基)乙酸酯乙酸鹽； (9)   2-(二甲基胺基)乙基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯鹽酸鹽； (10) S-(2-(二甲基胺基)乙基2-(3-苯氧基苯基)硫代丙酸酯鹽酸鹽； (11) 2-(二丙基胺基)乙基4-乙醯氧基-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-3-甲酸酯鹽酸鹽 [2-(二丙基胺基)乙基5-(2,4-二氟苯基)乙醯基水楊酸酯鹽酸鹽]； (12) (吡咯啶-2-基)甲基3-[[1-(4-氯苯甲基)-4-甲基-6-(5-苯基吡啶-2-基)甲氧基]-4,5-二氫-1H-硫代哌喃并[2,3,4-c,d]吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸酯鹽酸鹽； (13) (吡咯啶-2-基)甲基5-苯甲醯基-2,3-二氫-1H-吡口巾-1-甲酸酯鹽酸鹽； (14) (吡咯啶-2-基)甲基1,8-二乙基-1,3,4,9-四氫吡喃并[3,4-b]吲哚-1-乙酸酯鹽酸鹽； (15) (吡咯啶-2-基)甲基2-(2-氟聯苯-4-基)丙酸酯鹽酸鹽； (16) (吡咯啶-2-基)甲基2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯鹽酸鹽； (17) (吡咯啶-2-基)甲基2-[(2,3-二甲基苯基)胺基]苯甲酸酯鹽酸鹽； (18) (吡咯啶-2-基)甲基6-氯-α-甲基咔唑-2-乙酸酯鹽酸鹽； (19) (吡咯啶-2-基)甲基4-[4-[3-(4-乙醯基-3-羥基-2-丙基苯氧基)丙基磺醯基]苯基]-4-側氧丁酸酯鹽酸鹽； (20) (吡咯啶-2-基)甲基(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲基亞磺醯基)苯基亞甲基]-1H-茚-3-乙酸酯鹽酸鹽； (21) (吡咯啶-2-基)甲基1-甲基-5-(4-甲基苯甲醯基)-1H-吡咯-2-乙酸酯鹽酸鹽； (22) (吡咯啶-2-基)甲基1-(4-氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸酯鹽酸鹽； (23) (吡咯啶-2-基)甲基5-(4-氯苯甲醯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸酯鹽酸鹽； (24) (吡咯啶-2-基)甲基3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸酯鹽酸鹽； (25) (吡咯啶-2-基)甲基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽； (26) (吡咯啶-2-基)甲基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽； (27) (吡咯啶-2-基)甲基5-(2,4-二氟苯基)水楊酸酯鹽酸鹽； (28) (吡咯啶-2-基)甲基5-(2,4-二氟苯基)乙醯基水楊酸酯鹽酸鹽； (29) (吡咯啶-2-基)甲基2-(3-苯甲醯基苯基)丙酸酯鹽酸鹽； (30) (吡咯啶-2-基)甲基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯鹽酸鹽； (31) (吡咯啶-2-基)甲基(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲基亞磺醯基)苯基亞甲基]-1H-茚-3-乙酸酯鹽酸鹽； (32) (吡咯啶-2-基)甲基5-(4-氯苯甲醯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸酯鹽酸鹽； (33) (吡咯啶-2-基)甲基α-甲基-4-(2-噻吩基羰基)苯乙酸酯鹽酸鹽； (34) (吡咯啶-2-基)甲基6-氯-α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸酯鹽酸鹽； (35) (吡咯啶-2-基)甲基2-(4-氯苯基)-α-甲基-5-苯并㗁唑乙酸酯鹽酸鹽； (36) (吡咯啶-2-基)甲基2-[3-氯-4-(3-吡咯啉-1-基)苯基]丙酸酯鹽酸鹽； (37) (吡咯啶-2-基)甲基α-甲基-(4-氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸酯鹽酸鹽； (38) (吡咯啶-2-基)甲基2-(5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基)丙酸酯鹽酸鹽； (39) (吡咯啶-2-基)甲基α-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯-1-基)胺基]苯乙酸酯鹽酸鹽； (40) (吡咯啶-2-基)甲基5-苯甲醯基-α-甲基-2-噻吩乙酸酯鹽酸鹽； (41) (吡咯啶-2-基)甲基10,11-二氫-α-甲基-10-側氧二苯并[b,f]噻呯-2-乙酸酯鹽酸鹽； (42) (吡咯啶-2-基)甲基2-(8-甲基-5-側氧-6H-苯并[b][1]苯并㗁呯-3-基)丙酸酯鹽酸鹽； (43) (吡咯啶-2-基)甲基2-[4-[(2-側氧環戊基)甲基]苯基]丙酸酯鹽酸鹽； (44) (吡咯啶-2-基)甲基4-(1,3-二氫-1-側氧-2H-異吲哚-2-基)-α-甲基苯乙酸酯鹽酸鹽； (45) (吡咯啶-2-基)甲基2-氯-2-(3-氯-4-環己基苯基)乙酸酯鹽酸鹽； (46) (吡咯啶-2-基)甲基4,5-二苯基-2-㗁唑丙酸酯鹽酸鹽； (47) (吡咯啶-2-基)甲基3-(4-聯苯基羰基)丙酸酯鹽酸鹽； (48) (吡咯啶-2-基)甲基3-[5-(4-氯苯基)呋喃-2-基]-3-羥基丙酸酯鹽酸鹽； (49) (吡咯啶-2-基)甲基6-氯-5-環己基-1-茚烷甲酸酯鹽酸鹽； (50) (吡咯啶-2-基)甲基1-(4-氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸酯鹽酸鹽； (51) (吡咯啶-2-基)甲基1-甲基-5-(4-甲基苯甲醯基)-1H-吡咯-2-乙酸酯鹽酸鹽； (52) (吡咯啶-2-基)甲基5-(4-氯苯甲醯)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸酯鹽酸鹽； (53) (吡咯啶-2-基)甲基3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸酯鹽酸鹽； (54) (吡咯啶-2-基)甲基3-2-(2,4-二氯苯氧基)苯乙酸酯鹽酸鹽； (55) (吡咯啶-2-基)甲基4-乙醯胺基苯基水楊酸酯鹽酸鹽； (56) (吡咯啶-2-基)甲基2-[(2,3-二甲基苯基)胺基]苯甲酸酯鹽酸鹽； (57) (吡咯啶-2-基)甲基2-[(2,3-二甲基苯基)胺基]苯甲酸酯鹽酸鹽； (58) (吡咯啶-2-基)甲基2-[[3-(三氟甲基)苯基]胺基]-3-吡啶甲酸酯鹽酸鹽； (59) (吡咯啶-2-基)甲基2-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)胺基]苯甲酸酯鹽酸鹽；以及 (60) (吡咯啶-2-基)甲基2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]胺基]-3-吡啶甲酸酯鹽酸鹽， 在製造用於治療病毒感染、細菌感染、原蟲感染及/或真菌感染的徵象、症狀和併發症及相關疾病的藥物中的用途。
在一些實施例中，本發明提供2-(二乙胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽、2-(二乙胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-氟聯苯-4-基)丙酸酯鹽酸鹽、(Z)-2-(N,N-二乙基胺基)乙基2-(5-氟-2-甲基-1-(4-甲基亞磺醯基)苯亞甲基)-1H-茚-1-基)乙酸酯乙酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-((2,3-二甲基苯基)胺基)苯甲酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基α-甲基-4-(2-噻吩基羰基)苯乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基5-(2,4-二氟苯基)水楊酸酯鹽酸鹽、或(吡咯啶-2-基)甲基5-(2,4-二氟苯基)乙醯水楊酸酯鹽酸鹽在製備用於治療H1N1病毒和其他流感病毒感染的徵象、症狀和併發症的藥物中的用途。
在一些實施例中，本發明提供2-(二乙胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽、2-(二乙胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基5-苯甲醯基-2,3-二氫-1H-吡口巾-1-甲酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基-1,8-二乙基-1,3,4,9-四氫吡喃并[3,4-b]吲哚-1-乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基-2-[3-氯-4-(3-吡咯啉-1-基)苯基]丙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-(5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基)丙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基-4,5-二苯基-2-㗁唑丙酸酯鹽酸鹽、或(吡咯啶-2-基)甲基2-(3-苯甲醯基苯基)丙酸酯鹽酸鹽在製備用於治療COVID-19和其他冠狀病毒感染的徵象、症狀和併發症的藥物中的用途。
在一些實施例中，本發明提供2-(二乙胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽、2-(二乙胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基5-苯甲醯基-2,3-二氫-1H-吡口巾-1-甲酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基1,8-二乙基-1,3,4,9-四氫吡喃并[3,4-b]吲哚-1-乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2- [3-氯-4-(3-吡咯啉-1-基)苯基]丙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-(5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基)丙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)4,5-二苯基-2-㗁唑丙酸酯鹽酸鹽或(吡咯啶-2-基)甲基2-(3-苯甲醯基苯基)丙酸酯鹽酸鹽在製備用於治療敗血症的徵象、症狀和併發症的藥物中的用途。
在一些實施例中，本發明提供2-(二乙胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯鹽酸鹽、2-(二乙胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-[[2-[(2,6-二氯苯基)胺基]苯基]乙醯氧基]乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基1-甲基-5-(4-甲基苯甲醯基)-1H-吡咯-2-乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基-5-(4-氯苯甲醯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸酯鹽酸鹽、或(吡咯啶-2-基)甲基(二氯苯氧基)苯乙酸酯鹽酸鹽在製備用於治療病毒、細菌、原蟲及/或真菌感染引起的敗血症的藥物中的用途。
在一些實施例中，本發明提供2-(二乙胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽、 (吡咯啶-2-基)甲基2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯鹽酸鹽、2-(二乙胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基5-苯甲醯基-2,3-二氫-1H-吡口巾-1-甲酸酯鹽酸鹽、或(吡咯啶-2-基)甲基1,8-二乙基-1,3,4,9-四氫吡喃并[3,4-b]吲哚-1-乙酸酯鹽酸鹽在製備用於治療抗藥病毒、細菌、真菌和原蟲感染的徵象、症狀和併發症的藥物中的用途。 五、優勢
阿斯匹靈、其他非類固醇抗發炎藥和其他抗發炎藥可能會引起噁心、消化不良、胃灼熱、嘔吐、胃十二指腸出血、胃潰瘍和胃炎。非類固醇抗發炎藥引起的胃十二指腸出血通常是無痛的，但會導致糞便失血，並可能導致持續性缺鐵性貧血。
通過透皮給藥，阿斯匹靈、其他非類固醇抗發炎藥和其他抗發炎藥的高穿透性前藥或其組合可以遞送相對較高的組織濃度的藥物(以最大限度地提高療效)，同時保持藥物的低血漿濃度(以儘量減少副作用)，與口服非類固醇抗發炎藥和其他抗發炎藥相比，可提高療效並減少不良反應。
目前的NSAID等抗發炎藥不能明顯地穿透發炎性肺、肝、心、呼吸系統、腎、胃、腸、子宮和其他組織的瘢痕組織(纖維瘤)，不能緩解這些器官組織的發炎。相比之下，本文公開的阿斯匹靈、其他NSAID和其他抗發炎藥的高穿透性前藥可以穿透任何生物屏障並且可以減輕或停止任何器官和組織中的發炎。 六、實施例
以下實施例是為了更好地說明要求保護的發明，不應以任何方式解釋為限制本發明的範圍。下文描述的所有特定組合物、材料和方法全部或部分地落在本發明的範圍內。這些特定的組合物、材料和方法僅說明落入本發明範圍內的特定實施態樣。基於本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者可以開發出等同的組合物、材料和方法，這無需付出創造性勞動且不脫離本發明的範圍。應當理解，本文所述方法可以進行多種變化，但仍在本發明的範圍內。所有這些變化都屬本發明的範疇。
在某些實施態樣中，以下結構的母體化合物 結構F-C 被轉化為結構L-1的HPP： 結構L-1 包括其立體異構體和藥學上可接受的鹽，其中： F、L1、L2和L4的定義同上； T是HPP的輸送單元。例如，T選自如上定義的W和R 6。
在本發明的某些實施態樣中，結構L-1的HPP根據有機合成通過結構D的母體化合物或母體化合物的衍生物(例如醯鹵、母體化合物的混合酸酐等)與結構E的化合物反應來製備(反應式圖1)： 結構D T–L2–H                  結構E 其中W C選自OH、鹵素、烷氧基羰基和取代的芳氧基羰基氧基；以及 F、L 1、L 2、L 4和T定義同上。 反應式圖1. 從母體化合物(I)製備HPP
在某些實施態樣中，具有結構L-1的HPP按照上述反應式圖1製備，其中L 4是C=O。
在某些實施態樣中，結構F-N母體化合物 結構F-N 與以下結構G的化合物反應 結構G 獲得結構L-1的HPP 結構L-1 包括其立體異構體和藥學上可接受的鹽，其中： F、L 1、L 2和L 4的定義同上； T是HPP的輸送單元。例如，T選自上文定義的W和R 6；以及 M選自Na、K或其他金屬。W N選自OH、鹵素、烷氧基羰基和取代的芳氧基羰基氧基。(反應式圖2) 反應式圖2. 從母體化合物(II)製備HPP
在某些實施態樣中，具有結構L-1的結構的HPP通過如下有機合成製備，其中，根據上述合成路線之一，不需要的反應位點如-C(=O)OH、-NH 2、-OH或-SH在輸送單元與功能單元連接之前被保護。在某些實施態樣中，得到的被保護的HPP可進一步部分或完全脫保護以分別得到部分被保護的HPP或沒有保護的HPP。 實施例1. (吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽的製備
將2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸(雙氯芬酸，29.6 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(85%回收率)。 實施例2. 2-(二乙胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽的製備
將2-(4-異丁基苯基)丙醯氯(22.5 g)溶於氯仿(100 mL)。將混合物冷却至0°C。將三乙胺(15 mL)和二乙胺基乙醇(11.7 g)加入到反應混合物中。將混合物在室溫攪拌3小時。過濾除去固體副產物並用氯仿(3 × 30 mL)洗滌。添加在乙酸乙酯(100 mL)中的1N HCl，收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌並在40°C真空烘箱中乾燥(92%回收率)。 實施例3. 2-(N,N-二乙胺基)乙基2-[1-[[(1R)-1-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(2-羥基丙-2-基)苯基]丙基]硫烷基甲基]環丙基]乙酸酯鹽酸鹽的製備
將2-[1-[[(1R)-1-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(2-羥基丙-2-基)苯基]丙基]硫烷基甲基]環丙基]乙酸(孟魯司特，58.6 g)和2-(N,N-二乙胺基)乙醇(12g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)添加到溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(200 mL)中的0.5N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(78%回收率)。 實施例4. 2-(二乙胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽的製備
將乙醯水楊醯氯(1-(氯羰基)苯基乙酸酯，19.8 g)溶解在氯仿(100 mL)中。將混合物冷却至0°C。將三甲胺(15 mL)和二乙胺基乙醇(11.7 g)加入到反應混合物中。將混合物在室溫攪拌3小時。過濾除去固體副產物並用氯仿(3 × 30 mL)洗滌。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(81%回收率)。 實施例5. (RS)-N-[1-(1-苯并噻吩-2-基)乙基]-N-(2-N,N-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽的製備
將2-(N,N-二乙胺基)乙酸(13.1 g)和(±)-N-羥基-N-(1-苯并[ b]噻吩-2-基乙基)脲(齊留通，23.6 g)加入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)添加到溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(200 mL)中的0.5N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(76%回收率)。 實施例6. (吡咯啶-2-基)甲基2-環戊基-2-[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]乙酸酯鹽酸鹽的製備
將2-環戊基-2-[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]乙酸(維夫拉朋，36.1 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)加入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(78%回收率)。 實施例7.(吡咯啶-2-基)甲基3-[[3-[(E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-[3-(二甲胺基)-3-側氧丙基]硫烷基甲基]硫烷基丙酸酯鹽酸鹽的製備
將3-[[3-[( E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-[3-(二甲基胺基)-3-側氧丙基]硫烷基甲基]硫烷基丙酸(維魯司特，51.5 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(83%回收率)。 實施例8. (Z)-2-(N,N-二乙胺基乙基)乙基2-(5-氟-2-甲基-1-(4-甲基亞磺醯基)苯亞甲基)-1H-茚-1-基)乙酸酯乙酸鹽的製備
將二乙胺基乙醇(11.7 g，0.1 mol)溶解在10%碳酸氫鈉(200 mL)和丙酮(100 mL)中。將(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲基亞磺醯基)苯基亞甲基] -1H-茚-3-乙醯氯(舒林醯氯，37.5 g，0.1 mol)加入到反應混合物中。將混合物在室溫攪拌3小時。蒸發掉溶劑。將殘餘物懸浮於乙酸乙酯(500 mL)中。在攪拌下將5%碳酸氫鈉(200 mL)加入到反應混合物中。收集乙酸乙酯層並用水(3 × 500 mL)洗滌。乙酸乙酯溶液經無水硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉。在攪拌下將6 g乙酸加入到反應混合物中。蒸發掉有機溶液。 實施例9. 2-(二甲胺基)乙基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯鹽酸鹽的製備
將2-(3-苯氧基苯基)丙醯氯(26.1 g，0.1 mol)溶於乙酸乙酯(300 mL)。將混合物冷却至0°C。將二甲胺基乙醇(8.9 g)加入到反應混合物中。向混合物中加入碳酸氫鈉(30 g)。將混合物在室溫攪拌5小時。混合物用水(3 × 200 mL)洗滌。乙酸乙酯溶液經無水硫酸鈉乾燥。將HCl氣體(5 g)鼓入混合物中。過濾收集固體並用乙酸乙酯洗滌。 實施例10. S-(2-(二甲基胺基)乙基2-(3-苯氧基苯基)硫代丙酸酯鹽酸鹽的製備
將二甲基胺基乙基硫醇(10.4g，0.1mol)溶解在10%碳酸氫鈉(200 mL)和丙酮(100 mL)中。將2-(3-苯氧基苯基)丙醯氯(27.3 g，0.1 mol)加入到反應混合物中。將混合物在室溫攪拌3小時。蒸發掉溶劑。將殘餘物懸浮於乙酸乙酯(500 mL)中。在攪拌下將5%碳酸氫鈉(200 mL)加入到反應混合物中。收集乙酸乙酯層並用水(3 × 500 mL)洗滌。乙酸乙酯溶液經無水硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉。在攪拌下將無水HCl氣體(5 g)鼓入反應混合物中。收集固體並用乙酸乙酯洗滌。 實施例11. 2-(二丙胺基)乙基4-乙醯氧基-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-3-甲酸酯鹽酸鹽[2-(二丙胺基)乙基5-(2,4-二氟苯基)乙醯水楊酸酯鹽酸鹽]的製備
將5-(2，4-二氟苯基)乙醯水楊醯氯(31.1 g，0.1ml)溶解在乙酸乙酯(300 mL)中。將混合物冷却至0°C。將二乙胺基乙醇(11.7 g，0.1 mol)加入到反應混合物中。然後將碳酸氫鈉(30 g)加入到反應混合物中。將混合物在室溫攪拌3小時。然後將水(200 mL)加入混合物中。收集乙酸乙酯層並用水(3x)洗滌。溶液用無水硫酸鈉乾燥。在攪拌下將無水HCl氣體鼓入反應混合物中。收集固體並用乙酸乙酯洗滌。 實施例12. (吡咯啶-2-基)甲基3-[[1-(4-氯苯甲基)-4-甲基-6-(5-苯基吡啶-2-基)甲氧基]-4,5-二氫-1H-硫代哌喃并[2,3,4-c,d]吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸酯鹽酸鹽的製備
將3-[[1-(4-氯苯甲基)-4-甲基-6-(5-苯基吡啶-2-基)甲氧基]-4，5-二氫-1H-硫代哌喃并[2,3,4-c,d]吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸(59.5 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧基羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(77%回收率)。 實施例13.(吡咯啶-2-基)甲基5-苯甲醯基-2,3-二氫-1H-吡口巾-1-甲酸酯鹽酸鹽的製備
將5-苯甲醯基-2,3-二氫-1H-吡口巾-1-甲酸(酮咯酸，25.5 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧基羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(77%回收率)。 實施例14. (吡咯啶-2-基)甲基1,8-二乙基-1,3,4,9-四氫吡喃并[3,4-b]吲哚-1-乙酸酯鹽酸鹽的製備
將1,8-二乙基-1,3,4,9-四氫吡喃并[3,4- b]吲哚-1-乙酸(依托度酸，28.7 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(77%回收率)。 實施例15. (吡咯啶-2-基)甲基2-(2-氟聯苯-4-基)丙酸酯鹽酸鹽的製備
將2-(2-氟聯苯-4-基)丙酸(氟比洛芬，24.4 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(87%回收率)。 實施例16. (吡咯啶-2-基)甲基2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯鹽酸鹽的製備
將2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(萘普生，23.0 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(91%回收率)。 實施例17. (吡咯啶-2-基)甲基2-[(2,3-二甲基苯基)胺基]苯甲酸酯鹽酸鹽的製備
將2-[(2,3-二甲基苯基)胺基]苯甲酸(甲芬那酸，24.1 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(77%回收率)。 實施例18. (吡咯啶-2-基)甲基6-氯-α-甲基咔唑-2-乙酸酯鹽酸鹽的製備
將6-氯-α-甲基咔唑-2-乙酸(卡洛芬，24.1 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(77%回收率)。 實施例19. (吡咯啶-2-基)甲基4-[4-[3-(4-乙醯基-3-羥基-2-丙基苯氧基)丙基磺醯基]苯基]-4-側氧丁酸酯鹽酸鹽的製備
將4-[4-[3-(4-乙醯基-3-羥基-2-丙基苯氧基)丙基磺醯基]苯基]-4-側氧丁酸(47.6 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌並在40°C真空烘箱中乾燥(81%回收率)。 實施例20. (吡咯啶-2-基)甲基(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲基亞磺醯基)苯基亞甲基]-1H-茚-3-乙酸酯鹽酸鹽的製備
將(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲基亞磺醯基)苯基亞甲基]-1H-茚-3-乙酸(29.0 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(81%回收率)。 實施例21. (吡咯啶-2-基)甲基1-甲基-5-(4-甲基苯甲醯基)-1H-吡咯-2-乙酸酯鹽酸鹽的製備
將1-甲基-5-(4-甲基苯甲醯基) -1H-吡咯-2-乙酸(26.8 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓部燒瓶，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(79%回收率)。 實施例22.(吡咯啶-2-基)甲基1-(4-氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚3-乙酸酯鹽酸鹽的製備
將1-(4-氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚3-乙酸(29.0 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)加入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(85%回收率)。 實施例23. (吡咯啶-2-基)甲基5-(4-氯苯甲醯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸酯鹽酸鹽的製備
將5-(4-氯苯甲醯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸(28.2 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)加入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(80%回收率)。 實施例24. (吡咯啶-2-基)甲基3-氯-4-(2-丙烯基氧基)苯乙酸酯鹽酸鹽的製備
將3-氯-4-(2-丙烯基氧基)苯乙酸(20.8 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)添加到溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(87%回收率)。 實施例25. (吡咯啶-2-基)甲基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽的製備
將2-(4-異丁基苯基)丙酸(20.6 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(91%回收率)。 實施例26. (吡咯啶-2-基)甲基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽的製備
將2-乙醯氧基苯甲酸(18.0g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(89%回收率)。 實施例27. (吡咯啶-2-基)甲基5-(2,4-二氟苯基)水楊酸酯鹽酸鹽的製備
將5-(2,4-二氟苯基)水楊酸(25.0 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(78%回收率)。 實施例28 .(吡咯啶-2-基)甲基5-(2,4-二氟苯基)乙醯水楊酸酯鹽酸鹽的製備
將5-(2,4-二氟苯基)乙醯水楊酸(29.2 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧基羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(71%回收率)。 實施例29. (吡咯啶-2-基)甲基2-(3-苯甲醯基苯基)丙酸酯鹽酸鹽的製備
將2-(3-苯甲醯基苯基)丙酸(25.3 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(82%回收率)。 實施例30. (吡咯啶-2-基)甲基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯鹽酸鹽的製備
將2-(3-苯氧基苯基)丙酸(24.1 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(86%回收率)。 實施例31. (吡咯啶-2-基)甲基(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲基亞磺醯基)苯基亞甲基]-1H-茚-3-乙酸酯鹽酸鹽的製備
將(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲基亞磺醯基)苯基亞甲基]-1 H-茚-3-乙酸(35.6 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(83%回收率)。 實施例32. (吡咯啶-2-基)甲基5-(4-氯苯甲醯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸酯鹽酸鹽的製備
將5-(4-氯苯甲醯基)-1,4-二甲基 -1H-吡咯-2-乙酸(29.1 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)加入1L圓底燒瓶，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(79%回收率)。 實施例33. (吡咯啶-2-基)甲基-α-甲基-4-(2-噻吩基羰基)苯乙酸酯鹽酸鹽的製備
將α-甲基-4-(2-噻吩基羰基)苯乙酸(26.0 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(80%回收率)。 實施例34. (吡咯啶-2-基)甲基6-氯-α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸酯鹽酸鹽的製備
將6-氯-α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸(27.4 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(89%回收率)。 實施例35. (吡咯啶-2-基)甲基2-(4-氯苯基)-α-甲基-5-苯并㗁唑乙酸酯鹽酸鹽的製備
將2-(4-氯苯基)-α-甲基-5-苯并㗁唑乙酸(30.2 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧基羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(78%回收率)。 實施例36. (吡咯啶-2-基)甲基2-[3-氯-4-(3-吡咯啉-1-基)苯基]丙酸酯鹽酸鹽的製備
將2-[3-氯-4-(3-吡咯啉-1-基)苯基]丙酸(25.1 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)加入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(78%回收率)。 實施例37. (吡咯啶-2-基)甲基-α-甲基-(4-氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸酯鹽酸鹽的製備
將α-甲基-(4-氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸(33.0 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(91%回收率)。 實施例38. (吡咯啶-2-基)甲基2-(5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基)丙酸酯鹽酸鹽的製備
將2-(5 H-[1]-苯并吡喃[2,3- b]吡啶-7-基)丙酸(25.5 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(80%回收率)。 實施例39. (吡咯啶-2-基)甲基α-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯-1-基)胺基]苯乙酸酯鹽酸鹽的製備
將α-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯-1-基)胺基]苯乙酸(21.9 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)加入於1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(84%回收率)。 實施例40. (吡咯啶-2-基)甲基5-苯甲醯基-α-甲基-2-噻吩乙酸酯鹽酸鹽的製備
將5-苯甲醯-α-甲基-2-噻吩乙酸(26.0 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(77%回收率)。 實施例41. (吡咯啶-2-基)甲基10,11-二氫-α-甲基-10-側氧二苯并[b,f]噻呯-2-乙酸酯鹽酸鹽的製備
將10,11-二氫-α-甲基-10-側氧二苯并[b,f]噻呯-2-乙酸(29.8 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)加入於1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(89%回收率)。 實施例42. (吡咯啶-2-基)甲基2-(8-甲基-5-側氧-6H-苯并[b][1]苯并㗁呯-3-基)丙酸酯鹽酸鹽的製備
將2-(8-甲基-5-側氧-6H-苯并[b][1]苯并㗁呯-3-基)丙酸(29.6 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(93%回收率)。 實施例43. (吡咯啶-2-基)甲基2-[4-[(2-側氧環戊基)甲基]苯基]丙酸酯鹽酸鹽的製備
將2-[4-[(2-側氧環戊基)甲基]苯基]丙酸(24.6 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧基羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(90%回收率)。 實施例44. (吡咯啶-2-基)甲基4-(1,3-二氫-1-側氧-2H-異吲哚-2-基)-α-甲基苯乙酸酯鹽酸鹽的製備
4-(1,3-二氫-1-側氧-2H-異吲哚-2-基)-α-甲基苯乙酸(28.1 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧基羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(93%回收率)。 實施例45. (吡咯啶-2-基)甲基2-氯-2-(3-氯-4-環己基苯基)乙酸酯鹽酸鹽的製備
將2-氯-2-(3-氯-4-環己基苯基)乙酸(28.7 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(82%回收率)。 實施例46. (吡咯啶-2-基)甲基4,5-二苯基-2-㗁唑丙酸酯鹽酸鹽的製備
將4,5-二苯基-2-㗁唑丙酸(29.3 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(87%回收率)。 實施例47. (吡咯啶-2-基)甲基3-(4-聯苯基羰基)丙酸酯鹽酸鹽的製備
將3-(4-聯苯基羰基)丙酸 (25.4 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(81%回收率)。 實施例48. (吡咯啶-2-基)甲基3-[5-(4-氯苯基)呋喃-2-基]-3-羥基丙酸酯鹽酸鹽的製備
將3-[5-(4-氯苯基)呋喃-2-基]-3-羥基丙酸(26.7 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(85%回收率)。 實施例49 .(吡咯啶-2-基)甲基6-氯-5-環己基-1-茚烷甲酸酯鹽酸鹽的製備
將6-氯-5-環己基-1-茚烷甲酸(27.9 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(85%回收率)。 實施例50. (吡咯啶-2-基)甲基1-(4-氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚3-乙酸酯鹽酸鹽的製備
將1-(4-氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚3-乙酸(35.8 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)加入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(77%回收率)。 實施例51. (吡咯啶-2-基)甲基1-甲基-5-(4-甲基苯甲醯基)-1H-吡咯-2-乙酸酯鹽酸鹽的製備
將1-甲基-5-(4-甲基苯甲醯基) -1H-吡咯-2-乙酸(25.7 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(81%回收率)。 實施例52. (吡咯啶-2-基)甲基5-(4-氯苯甲醯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸酯鹽酸鹽的製備
將5-(4-氯苯甲醯基)-1,4-二甲基 -1H-吡咯-2-乙酸(29.2 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧基羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)投入1L圓底燒瓶，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(79%回收率)。 實施例53. (吡咯啶-2-基)甲基3-氯-4-(2-丙烯基氧基)苯乙酸酯鹽酸鹽的製備
將3-氯-4-(2-丙烯基氧基)苯乙酸(22.7 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(79%回收率)。 實施例54. (吡咯啶-2-基)甲基3-2-(2,4-二氯苯氧基)苯乙酸酯鹽酸鹽的製備
將3-2-(2,4-二氯苯氧基)苯乙酸(29.7 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(79%回收率)。 實施例55. (吡咯啶-2-基)甲基4-乙醯胺基苯基水楊酸酯鹽酸鹽的製備
將4-乙醯胺基苯基水楊酸(27.1 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(79%回收率)。 實施例56. (吡咯啶-2-基)甲基2-[(2,3-二甲基苯基)胺基]苯甲酸酯鹽酸鹽的製備
將2-[(2,3-二甲基苯基)胺基]苯甲酸(24.1 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧基羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(81%回收率)。 實施例57. (吡咯啶-2-基)甲基2-[(2,3-二甲基苯基)胺基]苯甲酸酯鹽酸鹽的製備
將2-[(2,3-二甲基苯基)胺基]苯甲酸(24.1 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(84%回收率)。 實施例58. (吡咯啶-2-基)甲基2-[[3-(三氟甲基)苯基]胺基]-3-吡啶甲酸酯鹽酸鹽的製備
將2-[[3-(三氟甲基)苯基]胺基]-3-吡啶甲酸(41.4 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(84%回收率)。 實施例59. (吡咯啶-2-基)甲基2-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)胺基]苯甲酸酯鹽酸鹽的製備
將2-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)胺基]苯甲酸(31.8 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)放入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(74%回收率)。 實施例60. (吡咯啶-2-基)甲基2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]胺基]-3-吡啶甲酸酯鹽酸鹽的製備
將2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]胺基]-3-吡啶甲酸(29.6 g)和N-Boc-L-脯胺醇(三級丁氧羰基-2-吡咯啶甲醇，20.1 g)加入1L圓底燒瓶中，向混合物中加入丙酮(200 mL)。將1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，19.2 g)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP，5 g)和1-羥基苯并三唑(HOBt，15 g)加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。將溶液蒸發至幾乎乾燥。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)。溶液用水(2 × 200 mL)、20%檸檬酸(R0089，50 g在250 mL水中)×2和水(3 × 300 mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌，將乙酸乙酯溶液蒸發至乾。添加在乙酸乙酯(50 mL)中的3N HCl，將混合物攪拌3小時。收集固體並用乙酸乙酯(5 × 50 mL)洗滌，然後在40ºC的真空烘箱中乾燥(74%回收率)。 實施例61. HPP的皮膚穿透率
大多數NSAID前藥的皮膚穿透率在以往的專利中都有報導。
使用改良的Franz細胞，在體外測量了(吡咯啶-2-基)甲基4-[4-[3-(4-乙醯基-3-羥基-2-丙基苯氧基)丙基磺醯基]苯基]-4-側氧丁酸酯鹽酸鹽(化合物-1)、4-[4-[3-(4-乙醯基-3-羥基-2-丙基苯氧基)丙基磺醯]苯基]-4-側氧丁酸(母藥-1)、(吡咯啶-2-基)甲基3-[[1-(4-氯苯甲基)-4-甲基-6-(5-苯基吡啶-2-基)甲氧基]-4,5-二氫-1H-硫代哌喃并[2,3,4-c,d]吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸酯鹽酸鹽(化合物-2)、3-(1-(4-氯苯甲基)-3-三級丁基硫-5-異丙基吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸(母藥-2)、(Z)-2-(N,N-二乙胺基)乙基2-(5-氟-2-甲基-1-(4-甲基亞磺醯基)苯亞甲基)-1H-茚-1-基)乙酸酯乙酸鹽(化合物-3)、2-(5-氟-2-甲基-1-(4-甲基亞磺醯基)苯亞甲基)-1H-茚-1-基)乙酸(母藥-3)、(吡咯啶-2-基)甲基3-[[3-[(E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-[3-(二甲胺基)-3-側氧丙基]硫烷基甲基]硫烷基丙酸酯鹽酸酸(化合物-4)、3-[[3-[(E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-[3-(二甲胺基)-3-側氧丙基]硫烷基甲基]硫烷基丙酸(母藥-4)、(吡咯啶-2-基)甲基2-環戊基-2-[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]乙酸酯鹽酸酸(化合物-5)、2-環戊基-2-[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]乙酸(母藥-5)、(RS)-N-[1-(1-苯并噻吩-2-基)乙基]-N-(2-N,N-二乙胺基乙醯氧基)脲鹽酸鹽(化合物-6)、(±)-N-羥基-N-(1-苯并[b]噻吩-2-基乙基)脲(母藥-6)、2-(N,N-二乙胺基)乙基2-[1-[[(1R)-1-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(2-羥基丙-2-基)苯基]丙基]硫烷基甲基]環丙基]乙酸酯鹽酸鹽(化合物-7)、2-(N,N-二乙胺基)乙基2-[1-[[(1R)-1-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(2-羥基丙-2-基)苯基]丙基]硫烷基甲基]環丙基]乙酸(母藥-7)、(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽(化合物-8)和2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸(母藥-8)通過兔皮膚的穿透率，其中兔皮膚是從兔背部皮膚組織(300–350 μm厚)分離的。接收液由10毫升純水組成，如表1所示。結果表明，胺基上的正電荷對藥物穿過膜和皮膚屏障具有非常重要的作用。 表1. 8小時內抗發炎藥物的累積量。
   測試化合物的累積量
1小時 2小時 4小時 8小時
化合物-1 0.50 mg 1.02 mg 2.18 mg 4.48 mg
母藥-1 0.000 mg 0.001 mg 0.001 mg 0.002 mg
化合物-2 0.43 mg 0.93 mg 2.03 mg 4.19 mg
母藥-2 0.001 mg 0.001 mg 0.001 mg 0.003 mg
化合物-3 0.51 mg 1.05 mg 2.13 mg 4.31 mg
母藥-3 0.000 mg 0.001 mg 0.001 mg 0.003 mg
化合物-4 0.46 mg 1.01 mg 2.09 mg 4.29 mg
母藥-4 0.001 mg 0.001 mg 0.001 mg 0.002 mg
化合物-5 0.52 mg 1.03 mg 2.10 mg 4.19 mg
母藥-5 0.001 mg 0.001 mg 0.001 mg 0.002 mg
化合物-6 0.39 mg 0.86 mg 1.91 mg 3.89 mg
母藥-6 0.001 mg 0.001 mg 0.001 mg 0.003 mg
化合物-7 0.36 mg 0.78 mg 1.77 mg 3.87 mg
母藥-7 0.000 mg 0.001 mg 0.002 mg 0.002 mg
化合物-8 0.48 mg 0.99 mg 2.03 mg 4.09 mg
母藥-8 0.000 mg 0.001 mg 0.002 mg 0.003 mg
實施例 62.退熱活性
84隻Sprague Dawley大鼠隨機分為7組(n=12)，每隻大鼠腹部注射100μg/kg脂多醣(溶解於生理鹽水，0.2 mg/ mL)誘導發燒，2小時後，以25%乙醇水溶液(A組，陰性對照組)、布洛芬(口服，B組，100 mg/kg，布洛芬懸浮於0.5% CMC-Na中，終濃度20 mg/ mL)、70%乙醇中的7%的布洛芬(局部給藥，C組，100 mg/kg)，25%乙醇中的7%的2-(N,N-二乙胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽(透皮，D組，20 mg/kg)，35%乙醇中的7%的(吡咯啶-2-基)甲基2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯鹽酸鹽(透皮，E組，20 mg/kg)，(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽(透皮，F組，20 mg/kg)，和(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-氟聯苯-4-基)丙酸酯鹽酸鹽(透皮，G組，20 mg/kg)給藥(局部和透皮測試品在大鼠背部給藥)。在測試化合物給藥後的0(感染後2小時)、90分鐘、180分鐘和270分鐘時測量大鼠的體溫。結果如表2所示。 表2. NSAID和相關化合物的退熱活性
測試品    T=0 min T=90 min T=180 min T=270 min
A(對照組) 平均 38.32 38.34 38.22 37.92
標準誤差 0.10 0.08 0.09 0.11
B(口服，100 mg/kg) 平均 38.27 38.01 37.34 37.02
標準誤差 0.10 0.11 0.08 0.09
C(局部，100 mg/kg) 平均 38.18 38.26 38.27 37.98
標準誤差 0.08 0.12 0.07 0.10
D(透皮，20 mg/kg) 平均 38.31 37.57 36.86 36.63
標準誤差 0.07 0.11 0.10 0.12
E(透皮，20 mg/kg) 平均 38.30 37.38 36.79 36.53
標準誤差 0.09 0.10 0.09 0.08
F(透皮，20 mg/kg) 平均 38.38 37.10 36.42 36.41
標準誤差 0.08 0.11 0.12 0.13
G(透皮，20 mg/kg) 平均 38.30 37.37 36.78 36.65
標準誤差 0.10 0.09 0.10 0.12
結果表明，前藥在20 mg/kg劑量時表現出很强的解熱活性，優於口服布洛芬(100 mg/kg)，局部給藥布洛芬(100 mg/kg)沒有表現出任何解熱活性。 實施例 63. 抗發炎活性
將50隻Wistar大鼠隨機分為5組(n=10)。卡拉膠溶液配製成在0.9%生理鹽水中的1%W/V溶液，通過將100 µL卡拉膠溶液皮下注射到右足墊誘導爪水腫，2小時後，以25%乙醇水溶液(G1，陰性對照組)，布洛芬(口服，G2，100 mg/kg，布洛芬懸浮於0.5% CMC-Na，終濃度20 mg/mL)，70%乙醇溶液中的7%的布洛芬(局部給藥，G3，100 mg/kg)，25%乙醇中的7%的2-(N,N-二乙胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽(透皮，G4，20 mg/kg)，和(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽(透皮，G5，20 mg/kg)給藥(局部和透皮測試品在大鼠背部給藥)。在0(卡拉膠感染前)、2小時(測試品處理前)和6小時(測試化合物給藥後4小時)測量大鼠的爪體積。結果如表3所示。 表3. 爪子體積(mL)
時間 G1 G2 G3 G4 G5
平均 (mL) 標準誤差 平均(mL) 標準誤差 平均 (mL) 標準誤差 平均 (mL) 標準誤差 平均 (mL) 標準誤差
0 1.237 0.011 1.259 0.005 1.229 0.010 1.225 0.008 1.245 0.009
2h 1.754 0.073 1.757 0.026 1.765 0.019 1.697 0.039 1.719 0.042
6h 1.746 0.046 1.649 0.020 1.760 0.017 1.402 0.033 1.314 0.052
結果表明，前藥在20 mg/kg劑量時表現出很强的抗發炎活性，優於口服布洛芬(100 mg/kg)，而局部給藥布洛芬(100 mg/kg)沒有表現出任何抗發炎活性。 實施例64. 2-(二乙胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽和2-(二乙胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽在治療H1N1病毒感染的徵象、症狀及/或併發症中的療效
在該研究中總共使用了110隻小鼠。4個10隻的組用於病毒滴定研究，7個10隻的組用於測試品緩解病毒感染徵象和症狀的療效的研究。在研究第0天，通過鼻內滴注，用致死劑量的小鼠適應型A型流感 PR/8/34(H1N1)感染所有小鼠。在病毒滴定研究中，以單劑量10 × TCID 50/小鼠、1 × TCID 50/小鼠、0.1 × TCID 50/小鼠或0.01 × TCID 50/小鼠通過吸量管經鼻黏膜施用病毒。在療效研究中，在第0天，小鼠用異氟烷麻醉並保持背臥位，通過鼻內滴注給予0.1 × TCID 50/小鼠病毒，從感染後第2天開始，小鼠每天一次接受單劑量的不同濃度的測試品或載體對照，直到第15天，在感染後第2天開始給藥。組1作為感染對照組，用載體(25%乙醇)治療。15%乙醇中的7%的2-(二乙胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽(低劑量：25.2 mg/kg，組2；中劑量：50.4 mg/kg，組3；高劑量：100.8 mg/kg，組4)，和25%乙醇中的6.25%的2-(二乙胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽(低劑量：22.5 mg/kg，組5；中劑量：45 mg/kg，組6；高劑量：90 mg/kg，組7)和載體(25%乙醇)在動物背部透皮給藥，高、中或低劑量分別在2cm × 5cm、1.5cm × 3.5cm或1cm × 2.5cm的區域。在病毒感染後觀察小鼠的疾病臨床徵象，包括體重、健康評分、發病率和死亡率。 死亡率
療效研究中，接受了致死劑量小鼠適應型A型流感PR/8/34(H1N1)的Balb/c小鼠存活率在圖1中以Kaplan-Meier存活曲線呈現。100.8 mg/kg(高劑量，組4)的2-(二乙胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽提供了最大量的保護，100%的動物存活。25.2 mg/kg(低劑量，組2)和50.4 mg/kg(中劑量，組3)的2-(二乙胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽都獲得了90%的存活率，使用22.5 mg/kg(低劑量，組5)和90 mg/kg(高劑量，組7)的2-(二乙胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽獲得了90%的存活率，45 mg/kg(中劑量，組6，3隻死亡)的2-(二乙胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽獲得70%的存活率，使用載體(25%乙醇，組1，5隻死亡)獲得了50%的存活率，如圖1和表4所示。 表4. 藥物對存活率的影響
組別 組1 組2 組3 組4 組5 組6 組7
死亡動物/總數 5/10 1/10 1/10 0/10 1/10 3/10 1/10
肺部感染特徵
所有死亡和存活動物的肺部病變和細支氣管周圍炎的情況如下(表5)。 表5. 動物中表徵的肺部病變
組別 組1 組2 組3 組4 組5 組6 組7
有肺部損傷動物/總數 5/10 5/10 1/10 1/10 0/10 0/10 0/10
結論
本研究的目的是評估小鼠A型流感病毒感染模型中在動物背部透皮給藥(對高、中或低劑量，分別在2 cm × 5 cm、1.5 cm × 3.5 cm或1 cm × 2.5 cm的區域)2-(二乙胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽和2-(二乙胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽對病毒感染的徵象、症狀及/或併發症的緩解。結果表明，給藥2-(二乙胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽和2-(二乙胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽保護小鼠免於死亡和肺損傷，延緩並減輕了疾病臨床徵象的嚴重程度。 實施例65. (吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽和(吡咯啶-2-基)甲基2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯鹽酸鹽在治療H1N1病毒感染的徵象、症狀及/或併發症中的療效
本研究共使用了70隻小鼠(7組，10隻/組)。在第0天，小鼠用異氟烷麻醉並保持背臥位，通過鼻內滴注施用0.1 × TCID 50/小鼠病毒(新批次)，從感染後第2天開始，小鼠每天一次接受單劑量的不同濃度的測試品或載體對照，直到第15天，在感染後第2天開始給藥。組1作為感染對照組，用載體(35%乙醇)治療。35%乙醇中的7%的(吡咯啶-2-基)甲基2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯鹽酸鹽(低劑量：25.1 mg/kg，組2；中劑量：50.2 mg/kg，組3；高劑量：100.3 mg/kg，組4)，和35%乙醇中的7%的(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽(低劑量：24.6 mg/kg，組5；中劑量：49.2 mg/kg，組6；高劑量：98.4 mg/kg，組7)和載體(35%乙醇)在動物背部透皮給藥，高、中或低劑量分別在2cm × 5cm、1.5cm × 3.5cm或1cm × 2.5cm的區域。在病毒感染後觀察小鼠的疾病臨床徵象，包括體重、健康評分、發病率和死亡率。 死亡率
載體(35%乙醇，組1，9隻死亡)獲得了10%的存活率，25.1 mg/kg(組2，8隻死亡)和50.2 mg/kg(組3，8隻死亡)(吡咯啶-2-基)甲基2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯鹽酸鹽獲得了20%的存活率，100.3 mg/kg(組4，6隻死亡)(吡咯啶-2-基)甲基2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯鹽酸鹽獲得了40%的存活率，24.6 mg/kg(組5，3隻死亡)(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽獲得了70%的存活率，49.2 mg/kg(組6，4隻死亡)(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽獲得了60%的存活率，98.4 mg/kg(組7，5隻死亡)(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽獲得了50%的存活率，如表6所示。 表6. 藥物對存活率的影響
組別 組1 組2 組3 組4 組5 組6 組7
死亡動物/總數 9/10 8/10 8/10 6/10 3/10 4/10 5/10
肺部感染特徵
所有死亡和存活動物的肺損傷和細支氣管周圍炎的情況如下(表7)。 表7. 動物中表徵的肺部病變
組別 組1 組2 組3 組4 組5 組6 組7
肺部損傷動物/總數 9/10 8/10 6/10 4/10 3/10 3/10 3/10
結論
本研究的目的是評估小鼠A型流感病毒感染模型中在動物背部透皮給藥(對高、中或低劑量，分別在2 cm × 5 cm、1.5 cm × 3.5 cm或1 cm × 2.5 cm的區域)(吡咯啶-2-基)甲基2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯鹽酸鹽和(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽對病毒感染的徵象、症狀及/或併發症的緩解。結果表明，給藥(吡咯啶-2-基)甲基2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯鹽酸鹽和(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽保護小鼠免於死亡和肺損傷，延緩並減輕了疾病臨床徵象的嚴重程度。 實施例66. (吡咯啶-2-基)甲基2-(2-氟聯苯-4-基)丙酸酯鹽酸鹽和(Z)-2-(N,N-二乙胺基)乙基2-(5-氟-2-甲基-1-(4-甲基亞磺醯基)苯亞甲基)-1H-茚-1-基)乙酸酯乙酸鹽在治療H1N1病毒感染的徵象、症狀及/或併發症中的療效
本研究共使用了70隻小鼠(7組，10隻/組)。在第0天，小鼠用異氟烷麻醉並保持背臥位，通過鼻內滴注施用0.1 × TCID 50/小鼠病毒(新批次)，從感染後第2天開始，小鼠每天一次接受單劑量的不同濃度的測試品或載體對照，直到第15天，在感染後第2天開始給藥。組1作為感染對照組，用載體(35%乙醇)治療。35%乙醇中的7%的(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-氟聯苯-4-基)丙酸酯鹽酸鹽(低劑量：25.0 mg/kg，組2；中劑量：50.0 mg/kg，組3；高劑量：100.0 mg/kg，組4)，和35%乙醇中的7%的(Z)-2-(N,N-二乙胺基)乙基2-(5-氟-2-甲基-1-(4-甲基亞磺醯基)苯亞甲基)-1H-茚-1-基)乙酸酯乙酸鹽(低劑量：25.5 mg/kg，組5；中劑量：50.9 mg/kg，組6；高劑量：101.9 mg/kg，組7)和載體(35%乙醇)在動物背部透皮給藥，高、中或低劑量分別在2cm × 5cm、1.5cm × 3.5cm或1cm × 2.5cm的區域。在病毒感染後觀察小鼠的疾病臨床徵象，包括體重、健康評分、發病率和死亡率。 死亡率
載體(組1，8隻死亡)獲得了20%的存活率，25.0 mg/kg的(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-氟聯苯-4-基)丙酸酯鹽酸鹽(組2，6隻死亡)獲得了40%的存活率，50.0 mg/kg的(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-氟聯苯-4-基)丙酸酯鹽酸鹽(組3，5隻死亡)獲得了50%的存活率，100.0 mg/kg的(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-氟聯苯-4-基)丙酸酯鹽酸鹽(組4，4隻死亡)獲得了60%的存活率，25.5 mg/kg的(Z)-2-(N,N-二乙胺基)乙基2-(5-氟-2-甲基-1-(4-甲基亞磺醯基)苯亞甲基)-1H-茚-1-基)乙酸酯乙酸鹽(組5，4隻死亡)獲得了60%的存活率，50.9 mg/kg的(Z)-2-(N,N-二乙胺基)乙基2-(5-氟-2-甲基-1-(4-甲基亞磺醯基)苯亞甲基)-1H-茚-1-基)乙酸酯乙酸鹽(組6，3隻死亡)獲得了70%的存活率，101.9 mg/kg的(Z)-2-(N,N-二乙胺基)乙基2-(5-氟-2-甲基-1-(4-甲基亞磺醯基)苯亞甲基)-1H-茚-1-基)乙酸酯乙酸鹽(組7，5隻死亡)獲得了50%的存活率，如表8所示。 表8. 藥物對存活率的影響
組別 組1 組2 組3 組4 組5 組6 組7
死亡動物/總數 8/10 6/10 5/10 4/10 4/10 3/10 5/10
肺部感染特徵
所有死亡和存活動物的肺損傷和細支氣管周圍炎的情況如下(表9)。 表9. 動物中表徵的肺部病變
組別 組1 組2 組3 組4 組5 組6 組7
肺部損傷動物/總數 9/10 7/10 5/10 4/10 2/10 2/10 3/10
結論
本研究的目的是評估小鼠A型流感病毒感染模型中在動物背部透皮給藥(對高、中或低劑量，分別在2 cm × 5 cm、1.5 cm × 3.5 cm或1 cm × 2.5 cm的區域)(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-氟聯苯-4-基)丙酸酯鹽酸鹽和(Z)-2-(N,N-二乙胺基)乙基2-(5-氟-2-甲基-1-(4-甲基亞磺醯基)苯亞甲基)-1H-茚-1-基)乙酸酯乙酸鹽對病毒感染的徵象、症狀及/或併發症的緩解。結果表明，給藥(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-氟聯苯基-4-基)丙酸酯鹽酸鹽和(Z)-2-(N,N-二乙胺基)乙基2-(5-氟-2-甲基-1-(4-甲基亞磺醯基)苯亞甲基)-1H-茚-1-基)乙酸酯乙酸鹽保護小鼠免於死亡和肺損傷，延緩並減輕了疾病臨床徵象的嚴重程度。 實施例67. (吡咯啶-2-基)甲基2-[(2,3-二甲基苯基)胺基]苯甲酸酯鹽酸鹽和(吡咯啶-2-基)甲基α-甲基-4-(2-噻吩基羰基)苯乙酸酯鹽酸鹽在治療H1N1病毒感染的徵象、症狀及/或併發症中的療效
本研究共使用了70隻小鼠(7組，10隻/組)。在第0天，小鼠用異氟烷麻醉並保持背臥位，通過鼻內滴注施用0.1 × TCID 50/小鼠病毒(新批次)，從感染後第2天開始，小鼠每天一次接受單劑量的不同濃度的測試品或載體對照，直到第15天，在感染後第2天開始給藥。組1作為感染對照組，用載體(35%乙醇)治療。35%乙醇中的7%的(吡咯啶-2-基)甲基2-[(2,3-二甲基苯基)胺基]苯甲酸酯鹽酸鹽(低劑量：25.0 mg/kg，組2；中劑量：50.1 mg/kg，組3；高劑量：100.1 mg/kg，組4)，和35%乙醇中的7%的(吡咯啶-2-基)甲基α-甲基-4-(2-噻吩基羰基)苯乙酸酯鹽酸鹽(低劑量：24.9 mg/kg，組5；中劑量：49.8 mg/kg，組6；高劑量：99.6 mg/kg，組7)和載體(35%乙醇)在動物背部透皮給藥，高、中或低劑量分別在2cm × 5cm、1.5cm × 3.5cm或1cm × 2.5cm的區域。在病毒感染後觀察小鼠的疾病臨床徵象，包括體重、健康評分、發病率和死亡率。 死亡率
載體(組1，9隻死亡)獲得了10%的存活率，25.0 mg/kg的(吡咯啶-2-基)甲基2-[(2,3-二甲基苯基)胺基]苯甲酸酯鹽酸鹽(組2，7隻死亡)獲得了30%的存活率，50.1 mg/kg的(吡咯啶-2-基)甲基2-[(2,3-二甲基苯基)胺基]苯甲酸酯鹽酸鹽(組3，5隻死亡)獲得了50%的存活率，100.1 mg/kg的(吡咯啶-2-基)甲基2-[(2,3-二甲基苯基)胺基]苯甲酸酯鹽酸鹽(組4，5隻死亡)獲得了50%的存活率，24.9 mg/kg的(吡咯啶-2-基)甲基α-甲基-4-(2-噻吩基羰基)苯乙酸酯鹽酸鹽(組5，4隻死亡)獲得了60%的存活率，49.8 mg/kg的(吡咯啶-2-基)甲基α-甲基-4-(2-噻吩基羰基)苯乙酸酯鹽酸鹽(組6，5隻死亡)獲得了50%的存活率，99.6 mg/kg的(吡咯啶-2-基)甲基α-甲基-4-(2-噻吩基羰基)苯乙酸酯鹽酸鹽(組7，6隻死亡)獲得了40%的存活率，如表10所示。 表10. 藥物對存活率的影響
組別 組1 組2 組3 組4 組5 組6 組7
死亡動物/總數 9/10 7/10 5/10 5/10 4/10 5/10 6/10
肺部感染特徵
所有死亡和存活動物的肺損傷和細支氣管周圍炎的情況如下(表11)。 表11. 動物中表徵的肺部病變
組別 組1 組2 組3 組4 組5 組6 組7
肺部損傷動物/總數 9/10 7/10 5/10 4/10 3/10 3/10 3/10
結論
本研究的目的是評估小鼠A型流感病毒感染模型中在動物背部透皮給藥(對高、中或低劑量，分別在2 cm × 5 cm、1.5 cm × 3.5 cm或1 cm × 2.5 cm的區域)(吡咯啶-2-基)甲基2-[(2,3-二甲基苯基)胺基]苯甲酸酯鹽酸鹽和(吡咯啶-2-基)甲基α-甲基-4-(2-噻吩基羰基)苯乙酸酯鹽酸鹽對病毒感染的徵象、症狀及/或併發症的緩解。結果表明，給藥(吡咯啶-2-基)甲基2-[(2,3-二甲基苯基)胺基]苯甲酸酯鹽酸鹽和(吡咯啶-2-基)甲基α-甲基-4-(2-噻吩基羰基)苯乙酸酯鹽酸鹽保護小鼠免於死亡和肺損傷，延緩並減輕了疾病臨床徵象的嚴重程度。 實施例68. (吡咯啶-2-基)甲基5-(2,4-二氟苯基)水楊酸酯鹽酸鹽和(吡咯啶-2-基)甲基5-(2,4-二氟苯基)乙醯水楊酸酯鹽酸鹽在治療H1N1病毒感染的徵象、症狀及/或併發症中的療效
本研究共使用了70隻小鼠(7組，10隻/組)。在第0天，小鼠用異氟烷麻醉並保持背臥位，通過鼻內滴注施用0.1 × TCID 50/小鼠病毒(新批次)，從感染後第2天開始，小鼠每天一次接受單劑量的不同濃度的測試品或載體對照，直到第15天，在感染後第2天開始給藥。組1作為感染對照組，用載體(35%乙醇)治療。35%乙醇中的7%的(吡咯啶-2-基)甲基5-(2,4-二氟苯基)水楊酸酯鹽酸鹽(低劑量：25.0 mg/kg，組2；中劑量：49.9 mg/kg，組3；高劑量：99.8 mg/kg，組4)，和35%乙醇中的7%的(吡咯啶-2-基)甲基5-(2,4-二氟苯基)乙醯水楊酸酯鹽酸鹽(低劑量：24.7 mg/kg，組5；中劑量：49.4 mg/kg，組6；高劑量：98.7 mg/kg，組7)和載體(35%乙醇)在動物背部透皮給藥，高、中或低劑量分別在2cm × 5cm、1.5cm × 3.5cm或1cm × 2.5cm的區域。在病毒感染後觀察小鼠的疾病臨床徵象，包括體重、健康評分、發病率和死亡率。 死亡率
載體(組1，8隻死亡)獲得了20%的存活率，25.0 mg/kg的(吡咯啶-2-基)甲基5-(2,4-二氟苯基)水楊酸酯鹽酸鹽(組2，7隻死亡)獲得了30%的存活率，49.9 mg/kg的(吡咯啶-2-基)甲基5-(2,4-二氟苯基)水楊酸酯鹽酸鹽(組3，5隻死亡)獲得了50%的存活率，99.8 mg/kg的(吡咯啶-2-基)甲基5-(2,4-二氟苯基)水楊酸酯鹽酸鹽(組4，4隻死亡)獲得了60%的存活率，24.7 mg/kg的(吡咯啶-2-基)甲基5-(2,4-二氟苯基)乙醯水楊酸酯鹽酸鹽(組5，6隻死亡)獲得了40%的存活率，49.4 mg/kg的(吡咯啶-2-基)甲基5-(2,4-二氟苯基)乙醯水楊酸酯鹽酸鹽(組6，4隻死亡)獲得了60%的存活率，98.7 mg/kg的(吡咯啶-2-基)甲基5-(2,4-二氟苯基)乙醯水楊酸酯鹽酸鹽(組7，3隻死亡)獲得了70%的存活率，如表12所示。 表12. 藥物對存活率的影響
組別 組1 組2 組3 組4 組5 組6 組7
死亡動物/總數 8/10 7/10 5/10 4/10 6/10 4/10 3/10
肺部感染特徵
所有死亡和存活動物的肺損傷和細支氣管周圍炎的情況如下(表13)。 表13. 動物中表徵的肺部病變
組別 組1 組2 組3 組4 組5 組6 組7
肺部損傷動物/總數 8/10 7/10 5/10 4/10 4/10 2/10 1/10
結論
本研究的目的是評估小鼠A型流感病毒感染模型中在動物背部透皮給藥(對高、中或低劑量，分別在2 cm × 5 cm、1.5 cm × 3.5 cm或1 cm × 2.5 cm的區域)(吡咯啶-2-基)甲基5-(2,4-二氟苯基)水楊酸酯鹽酸鹽和(吡咯啶-2-基)甲基5-(2,4-二氟苯基)乙醯水楊酸酯鹽酸鹽對病毒感染的徵象、症狀及/或併發症的緩解。結果表明，給藥(吡咯啶-2-基)甲基5-(2,4-二氟苯基)水楊酸酯鹽酸鹽和(吡咯啶-2-基)甲基5-(2,4-二氟苯基)乙醯水楊酸酯鹽酸鹽保護小鼠免於死亡和肺損傷，延緩並減輕了疾病臨床徵象的嚴重程度。 實施例69. 2-(二乙胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽和(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽在治療COVID-19病毒感染的徵象、症狀及/或併發症中的療效
本研究中共使用了110隻hACE2小鼠。4個10隻的組用於病毒滴定研究，7個10隻的組用於測試品緩解COVID-19病毒感染徵象和症狀的療效研究。在研究第0天，通過鼻內滴注，所有小鼠受到致死劑量的小鼠適應性COVID-19感染。在病毒滴定研究中，通過吸量管經鼻黏膜給藥5.5×10 4PFU/小鼠、5.5×10 3PFU/小鼠、5.5×10 2PFU/小鼠、或5.5×10 PFU/小鼠的單劑量。在療效研究中，在第0天，小鼠用異氟烷麻醉並保持背臥位，通過鼻內滴注施用3 × 10 PFU/小鼠病毒，從感染後第1天開始，小鼠每天一次接受單劑量的不同濃度的測試品或載體對照，直到第15天，在感染後第1天開始給藥。組1作為感染對照組，用載體(25%乙醇)治療。25%乙醇中的7%的2-(二乙胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽(低劑量：25.2 mg/kg，組2；中劑量：50.4 mg/kg，組3；高劑量：100.8 mg/kg，組4)，和25%乙醇中的6.25%的(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽(低劑量：22.5 mg/kg，組5；中劑量：45 mg/kg，組6；高劑量：90 mg/kg，組7)和載體(25%乙醇)在動物背部透皮給藥，高、中或低劑量分別在2cm × 5cm、1.5cm × 3.5cm或1cm × 2.5cm的區域。在病毒感染後觀察小鼠的疾病臨床徵象，包括體重、健康評分、發病率和死亡率。 死亡率
療效研究中，經致死劑量小鼠適應性COVID-19感染的hACE2小鼠的存活率見於表10。100.8 mg/kg的2-(二乙胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽(高劑量，組4，1隻死亡)提供了最大量的保護，90%的動物存活，25.2 mg/kg(低劑量，組2，6隻死亡)和50.4 mg/kg(中劑量，組3，3隻死亡) 的2-(二乙胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽分別獲得了40%和70%的存活率。22.5 mg/kg的(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽(低劑量，組5，3隻死亡)獲得了70%的存活率，45 mg/kg的(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽(中劑量，組6，4隻死亡)獲得了60%的存活率，90 mg/kg的(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽(高劑量，組7，6隻死亡)獲得了40%的存活率，而溶劑(25%乙醇，組1，9隻死亡)獲得了10%的存活率，如表14所示。 表14. 藥物對存活率的影響
組別 組1 組2 組3 組4 組5 組6 組7
死亡動物/總數 9/10 6/10 3/10 1/10 3/10 4/10 6/10
肺部感染特徵
所有死亡和存活動物的肺損傷和細支氣管周圍炎的情況如下(表15)。 表15. 動物中表徵的肺部病變
組別 組1 組2 組3 組4 組5 組6 組7
肺部損傷動物/總數 10/10 6/10 4/10 1/10 4/10 6/10 5/10
結論
本研究的目的是評估小鼠COVID-19感染模型中在動物背部透皮給藥(對高、中或低劑量，分別在2 cm × 5 cm、1.5 cm × 3.5 cm或1 cm × 2.5 cm的區域)2-(二乙胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽和(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽對COVID-19感染的徵象、症狀及/或併發症的緩解。結果表明，給藥2-(二乙胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽和(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽保護小鼠免於死亡和肺損傷，延緩並減輕了疾病臨床徵象的嚴重程度。 實施例70. 2-(二乙胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽和(吡咯啶-2-基)甲基2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯鹽酸鹽在治療COVID-19病毒感染的徵象、症狀及/或併發症中的療效
本研究共使用了70隻hACE2小鼠(7組，10隻/組)。在第0天，小鼠用異氟烷麻醉並保持背臥位，通過鼻內滴注施用3 × 10 PFU/小鼠COVID-19，從感染後第1天開始，小鼠每天一次接受單劑量的不同濃度的測試品或載體對照，直到第15天，在感染後第1天開始給藥。組1作為感染對照組，用載體(35%乙醇)治療。35%乙醇中的7%的(吡咯啶-2-基)甲基2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯鹽酸鹽(低劑量：25.1 mg/kg，組2；中劑量：50.2 mg/kg，組3；高劑量：100.3 mg/kg，組4)，和35%乙醇中的7%的2-(二乙胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽(低劑量：24.6 mg/kg，組5；中劑量：49.2 mg/kg，組6；高劑量：98.4 mg/kg，組7)和載體(35%乙醇)在動物背部透皮給藥，高、中或低劑量分別在2cm × 5cm、1.5cm × 3.5cm或1cm × 2.5cm的區域。在病毒感染後觀察小鼠的疾病臨床徵象，包括體重、健康評分、發病率和死亡率。 死亡率
載體(35%乙醇，組1，9隻死亡)獲得了10%的存活率，25.1 mg/kg的(吡咯啶-2-基)甲基2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯鹽酸鹽(組2，7隻死亡)獲得了30%的存活率，50.2 mg/kg的(吡咯啶-2-基)甲基2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯鹽酸鹽(組3，5隻死亡)獲得了50%的存活率，100.3 mg/kg的(吡咯啶-2-基)甲基2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯鹽酸鹽(組4，5隻死亡)獲得了50%的存活率，24.6 mg/kg的2-(二乙胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽(組5，4隻死亡)獲得了60%的存活率，49.2 mg/kg的2-(二乙胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽(組6，5隻死亡)獲得了50%的存活率，98.4 mg/kg的2-(二乙胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽(組7，2隻因ARDS的徵象和症狀死亡)獲得了50%的存活率，如表16所示。 表16. 藥物對存活率的影響
組別 組1 組2 組3 組4 組5 組6 組7
死亡動物/總數 9/10 7/10 5/10 5/10 4/10 5/10 5/10
肺部感染特徵
所有死亡和存活動物的肺損傷和細支氣管周圍炎的情況如下(表17)。 表17. 動物中表徵的肺部病變
組別 組1 組2 組3 組4 組5 組6 組7
肺部損傷動物/總數 10/10 7/10 5/10 4/10 4/10 4/10 4/10
結論
本研究的目的是評估小鼠COVID-19感染模型中在動物背部透皮給藥(對高、中或低劑量，分別在2 cm × 5 cm、1.5 cm × 3.5 cm或1 cm × 2.5 cm的區域)(吡咯啶-2-基)甲基2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯鹽酸鹽和2-(二乙胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽對COVID-19感染的徵象、症狀及/或併發症的緩解。結果表明，給藥(吡咯啶-2-基)甲基2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯鹽酸鹽和2-(二乙胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽保護小鼠免於死亡和肺損傷，延緩並減輕了疾病臨床徵象的嚴重程度。 實施例71. (吡咯啶-2-基)甲基5-苯甲醯基-2,3-二氫-1H-吡口巾-1-甲酸酯鹽酸鹽和(吡咯啶-2-基)甲基1,8-二乙基-1,3,4,9-四氫吡喃并[3,4-b]吲哚-1-乙酸酯鹽酸鹽在治療COVID-19病毒感染的徵象、症狀及/或併發症中的療效
本研究共使用了70隻hACE2小鼠(7組，10隻/組)。在第0天，小鼠用異氟烷麻醉並保持背臥位，通過鼻內滴注施用3 × 10 PFU/小鼠COVID-19，從感染後第1天開始，小鼠每天一次接受單劑量的不同濃度的測試品或載體對照，直到第15天，在感染後第1天開始給藥。組1作為感染對照組，用載體(35%乙醇)治療。35%乙醇中的7%的(吡咯啶-2-基)甲基5-苯甲醯基-2,3-二氫-1H-吡口巾-1-甲酸酯鹽酸鹽(低劑量：24.9 mg/kg，組2；中劑量：49.9 mg/kg，組3；高劑量：99.7 mg/kg，組4)，和35%乙醇中的7%的(吡咯啶-2-基)甲基1,8-二乙基-1,3,4,9-四氫吡喃并[3,4-b]吲哚-1-乙酸酯鹽酸鹽(低劑量：24.7 mg/kg，組5；中劑量：49.4 mg/kg，組6；高劑量：98.9 mg/kg，組7)和載體(35%乙醇)在動物背部透皮給藥，高、中或低劑量分別在2cm × 5cm、1.5cm × 3.5cm或1cm × 2.5cm的區域。在病毒感染後觀察小鼠的疾病臨床徵象，包括體重、健康評分、發病率和死亡率。 實施例72. (吡咯啶-2-基)甲基2-[3-氯-4-(3-吡咯啉-1-基)苯基]丙酸酯鹽酸鹽和(吡咯啶-2-基)甲基2-(5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基)丙酸酯鹽酸鹽在治療COVID-19病毒感染的徵象、症狀及/或併發症中的療效
本研究共使用了70隻hACE2小鼠(7組，10隻/組)。在第0天，小鼠用異氟烷麻醉並保持背臥位，通過鼻內滴注施用3 × 10 PFU/小鼠COVID-19，從感染後第1天開始，小鼠每天一次接受單劑量的不同濃度的測試品或載體對照，直到第15天，在感染後第1天開始給藥。組1作為感染對照組，用載體(35%乙醇)治療。35%乙醇中的7%的(吡咯啶-2-基)甲基2-[3-氯-4-(3-吡咯啉-1-基)苯基]丙酸酯鹽酸鹽(低劑量：24.9 mg/kg，組2；中劑量：49.9 mg/kg，組3；高劑量：99.8 mg/kg，組4)，和35%乙醇中的7%的(吡咯啶-2-基)甲基2-(5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基)丙酸酯鹽酸鹽(低劑量：24.9 mg/kg，組5；中劑量：49.8 mg/kg，組6；高劑量：99.7 mg/kg，組7)和載體(35%乙醇)在動物背部透皮給藥，高、中或低劑量分別在2cm × 5cm、1.5cm × 3.5cm或1cm × 2.5cm的區域。在病毒感染後觀察小鼠的疾病臨床徵象，包括體重、健康評分、發病率和死亡率。 實施例73. (吡咯啶-2-基)甲基4,5-二苯基-2-㗁唑丙酸酯鹽酸鹽和(吡咯啶-2-基)甲基2-(3-苯甲醯基苯基)丙酸酯鹽酸鹽在治療COVID-19病毒感染的徵象、症狀及/或併發症中的療效
本研究共使用了70隻hACE2小鼠(7組，10隻/組)。在第0天，小鼠用異氟烷麻醉並保持背臥位，通過鼻內滴注施用3 × 10 PFU/小鼠COVID-19，從感染後第1天開始，小鼠每天一次接受單劑量的不同濃度的測試品或載體對照，直到第15天，在感染後第1天開始給藥。組1作為感染對照組，用載體(35%乙醇)治療。35%乙醇中的7%的(吡咯啶-2-基)甲基4,5-二苯基-2-㗁唑丙酸酯鹽酸鹽(低劑量：24.7 mg/kg，組2；中劑量：49.4 mg/kg，組3；高劑量：98.7 mg/kg，組4)，和35%乙醇中的7%的(吡咯啶-2-基)甲基2-(3-苯甲醯基苯基)丙酸酯鹽酸鹽(低劑量：24.9 mg/kg，組5；中劑量：49.9 mg/kg，組6；高劑量：99.7 mg/kg，組7)和載體(35%乙醇)在動物背部透皮給藥，高、中或低劑量分別在2cm × 5cm、1.5cm × 3.5cm或1cm × 2.5cm的區域。在病毒感染後觀察小鼠的疾病臨床徵象，包括體重、健康評分、發病率和死亡率。 實施例74. 2-(二乙胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽和(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽對盲腸漿液誘發敗血症(cecal slurry-induced sepsis)的療效
本研究中共使用100隻C57/BL6小鼠。5個6隻的組用於盲腸漿液滴定研究，7個10隻的組用於測試品緩解盲腸漿液誘發敗血症徵象和症狀的療效研究。在研究第0天，通過腹膜內(IP)注射，所有小鼠受到盲腸漿液感染。在病毒滴定研究中，每個小鼠接受劑量為5mg/小鼠、7.5mg/小鼠、10mg/小鼠、12.5mg/小鼠或15mg/小鼠盲腸漿液的腹膜內(IP)注射。在療效研究中，在第0天，小鼠用異氟烷麻醉並保持背臥位，通過腹膜內(IP)注射施用10mg/小鼠盲腸漿液，從感染後2小時開始，小鼠每天一次接受單劑量的不同濃度的測試品或載體對照，直到第15天，在感染後2小時開始給藥。組1作為感染對照組，用載體(25%乙醇)治療。25%乙醇中的7%的2-(二乙胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽(低劑量：25.2 mg/kg，組2；中劑量：50.4 mg/kg，組3；高劑量：100.8 mg/kg，組4)，和25%乙醇中的6.25%的(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽(低劑量：22.5 mg/kg，組5；中劑量：45 mg/kg，組6；高劑量：90 mg/kg，組7)和載體(25%乙醇)在動物背部透皮給藥，高、中或低劑量分別在2cm × 5cm、1.5cm × 3.5cm或1cm × 2.5cm的區域。在病毒感染後觀察小鼠的疾病臨床徵象，包括體重、健康評分、發病率和死亡率。 死亡率
經盲腸漿液感染的C57/BL6小鼠的存活率用於療效研究。100.8 mg/kg的2-(二乙胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽(高劑量，組4)提供了最大量的保護，80%的動物存活，25.2 mg/kg(低劑量，組2)和50.4 mg/kg(中劑量，組3)的2-(二乙胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽分別獲得了40%和60%的存活率。22.5 mg/kg(低劑量，組5)和45 mg/kg(中劑量，組6)的(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽獲得了70%的存活率，90 mg/kg的(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽(高劑量，組7)獲得了50%的存活率，而溶劑(25%乙醇，組1)獲得了0%的存活率，如表18所示。 表18. 藥物對存活率的影響
組別 組1 組2 組3 組4 組5 組6 組7
死亡動物/總數 10/10 6/10 4/10 2/10 3/10 3/10 5/10
結論
本研究的目的是評估小鼠盲腸漿液誘發敗血症模型中在動物背部透皮給藥(對高、中或低劑量，分別在2 cm × 5 cm、1.5 cm × 3.5 cm或1 cm × 2.5 cm的區域)2-(二乙胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽和(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽對盲腸漿液誘發敗血症的徵象、症狀及/或併發症的緩解。結果表明，給藥2-(二乙胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽和(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽保護小鼠免於死亡，延緩並減輕了疾病臨床徵象的嚴重程度。 實施例75. (吡咯啶-2-基)甲基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯鹽酸鹽和2-(二乙胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽對盲腸漿液誘發敗血症的療效
本研究共使用了70隻C57/BL6小鼠(7組，10隻/組)。在第0天，小鼠用異氟烷麻醉並保持背臥位，通過腹膜內(IP)注射施用10mg/小鼠盲腸漿液，從感染後2小時開始，小鼠每天一次接受單劑量的不同濃度的測試品或載體對照，直到第15天，在感染後2小時開始給藥。組1作為感染對照組，用載體(35%乙醇)治療。35%乙醇中的7%的(吡咯啶-2-基)甲基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯鹽酸鹽(低劑量：25.1 mg/kg，組2；中劑量：50.2 mg/kg，組3；高劑量：100.3 mg/kg，組4)，和35%乙醇中的7%的2-(二乙胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽(低劑量：24.6 mg/kg，組5；中劑量：49.2 mg/kg，組6；高劑量：98.4 mg/kg，組7)和載體(35%乙醇)在動物背部透皮給藥，高、中或低劑量分別在2cm × 5cm、1.5cm × 3.5cm或1cm × 2.5cm的區域。在病毒感染後觀察小鼠的疾病臨床徵象，包括體重、健康評分、發病率和死亡率。 死亡率
載體(35%乙醇，組1)獲得了0%的存活率，25.1 mg/kg的(吡咯啶-2-基)甲基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯鹽酸鹽(組2)獲得了10%的存活率，50.2 mg/kg的(吡咯啶-2-基)甲基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯鹽酸鹽(組3)獲得了30%的存活率，100.3 mg/kg的(吡咯啶-2-基)甲基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯鹽酸鹽(組4)獲得了40%的存活率，24.6 mg/kg的2-(二乙胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽(組5)獲得了50%的存活率，49.2 mg/kg的2-(二乙胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽(組6)獲得了50%的存活率，98.4 mg/kg的2-(二乙胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽(組7)獲得了40%的存活率，如表19所示。 表19. 藥物對存活率的影響
組別 組1 組2 組3 組4 組5 組6 組7
死亡動物/總數 10/10 9/10 7/10 6/10 5/10 5/10 6/10
結論
本研究的目的是評估小鼠盲腸漿液誘發敗血症模型中在動物背部透皮給藥(對高、中或低劑量，分別在2 cm × 5 cm、1.5 cm × 3.5 cm或1 cm × 2.5 cm的區域)(吡咯啶-2-基)甲基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯鹽酸鹽和2-(二乙胺基)乙基2-(對-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽對盲腸漿液誘發敗血症的徵象、症狀及/或併發症的緩解。結果表明，給藥(吡咯啶-2-基)甲基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯鹽酸鹽和2-(二乙胺基)乙基2-(對-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽保護C57/BL6小鼠免於死亡，延緩並減輕了疾病臨床徵象的嚴重程度。 實施例76. (吡咯啶-2-基)甲基2-[[2-[(2,6-二氯苯基)胺基]苯基]乙醯氧基]乙酸酯鹽酸鹽和(吡咯啶-2-基)甲基1-甲基-5-(4-甲基苯甲醯基)-1H-吡咯-2-乙酸酯鹽酸鹽對盲腸漿液誘發敗血症的療效
本研究共使用了70隻C57/BL6小鼠(7組，10隻/組)。在第0天，小鼠用異氟烷麻醉並保持背臥位，通過腹膜內(IP)注射施用10mg/小鼠盲腸漿液，從感染後2小時開始，小鼠每天一次接受單劑量的不同濃度的測試品或載體對照，直到第15天，在感染後2小時開始給藥。組1作為感染對照組，用載體(35%乙醇)治療。35%乙醇中的7%的(吡咯啶-2-基)甲基2-[[2-[(2,6-二氯苯基)胺基]苯基]乙醯氧基]乙酸酯鹽酸鹽(低劑量：24.9 mg/kg，組2；中劑量：49.9 mg/kg，組3；高劑量：99.7 mg/kg，組4)，和35%乙醇中的7%的(吡咯啶-2-基)甲基1-甲基-5-(4-甲基苯甲醯基)-1H-吡咯-2-乙酸酯鹽酸鹽(低劑量：24.7 mg/kg，組5；中劑量：49.4 mg/kg，組6；高劑量：98.9 mg/kg，組7)和載體(35%乙醇)在動物背部透皮給藥，高、中或低劑量分別在2cm × 5cm、1.5cm × 3.5cm或1cm × 2.5cm的區域。在病毒感染後觀察小鼠的疾病臨床徵象，包括體重、健康評分、發病率和死亡率。 實施例77. (吡咯啶-2-基)甲基5-(4-氯苯甲醯基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸酯鹽酸鹽和(吡咯啶-2-基)甲基(二氯苯氧基)苯乙酸酯鹽酸鹽對盲腸漿液誘發敗血症的療效
本研究共使用了70隻C57/BL6小鼠(7組，10隻/組)。在第0天，小鼠用異氟烷麻醉並保持背臥位，通過腹膜內(IP)注射施用10mg/小鼠盲腸漿液，從感染後2小時開始，小鼠每天一次接受單劑量的不同濃度的測試品或載體對照，直到第15天，在感染後2小時開始給藥。組1作為感染對照組，用載體(35%乙醇)治療。35%乙醇中的7%的(吡咯啶-2-基)甲基5-(4-氯苯甲醯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸酯鹽酸鹽(低劑量：24.9 mg/kg，組2；中劑量：49.9 mg/kg，組3；高劑量：99.7 mg/kg，組4)，和35%乙醇中的7%的(吡咯啶-2-基)甲基(二氯苯氧基)苯乙酸酯鹽酸鹽(低劑量：24.7 mg/kg，組5；中劑量：49.4 mg/kg，組6；高劑量：98.9 mg/kg，組7)和載體(35%乙醇)在動物背部透皮給藥，高、中或低劑量分別在2cm × 5cm、1.5cm × 3.5cm或1cm × 2.5cm的區域。在病毒感染後觀察小鼠的疾病臨床徵象，包括體重、健康評分、發病率和死亡率。 實施例78. 2-(二乙胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽和(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽在MRSA感染敗血症模型中的療效
本研究中共使用100隻C57/BL6小鼠。5個6隻的組用於耐甲氧西林金黃色葡萄球菌菌株NRS71(Sangar 252)滴定研究，7個10隻的組用於測試品緩解MRSA感染敗血症模型徵象和症狀的療效研究。在研究第0天，通過腹膜內(IP)注射，所有小鼠受到耐甲氧西林金黃色葡萄球菌菌株NRS71(Sangar 252)感染。在病毒滴定研究中，每個小鼠接受劑量為4×10 6CFU金黃色葡萄球菌、2×10 7CFU金黃色葡萄球菌、1×10 8CFU金黃色葡萄球菌、5×10 8CFU金黃色葡萄球菌、1×10 9CFU金黃色葡萄球菌和2×10 9CFU金黃色葡萄球菌的腹膜內(IP)注射。在療效研究中，在第0天，小鼠用異氟烷麻醉並保持背臥位，通過腹膜內(IP)注射施用2×10 7CFU金黃色葡萄球菌，從感染後2小時開始，小鼠每天一次接受單劑量的不同濃度的測試品或載體對照，直到第15天，在感染後2小時開始給藥。組1作為感染對照組，用載體(25%乙醇)治療。25%乙醇中的7%的2-(二乙胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽(低劑量：25.2 mg/kg，組2；中劑量：50.4 mg/kg，組3；高劑量：100.8 mg/kg，組4)，和25%乙醇中的6.25%的(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽(低劑量：22.5 mg/kg，組5；中劑量：45 mg/kg，組6；高劑量：90 mg/kg，組7)和載體(25%乙醇)在動物背部透皮給藥，高、中或低劑量分別在2cm × 5cm、1.5cm × 3.5cm或1cm × 2.5cm的區域。在MRSA感染後觀察小鼠的疾病臨床徵象，包括體重、健康評分、發病率和死亡率。 死亡率
療效研究中，經MRSA感染的C57/BL6小鼠的存活率見於表20。100.8 mg/kg的2-(二乙胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽(高劑量，組4)提供了最大量的保護，50%的動物存活，25.2 mg/kg(低劑量，組2)和50.4 mg/kg(中劑量，組3)的2-(二乙胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽分別獲得了20%和30%的存活率。22.5 mg/kg的(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽(低劑量，組5)獲得了40%的存活率，45 mg/kg的(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽(中劑量，組6)獲得了60%的存活率，90 mg/kg的(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽(高劑量，組7)獲得了50%的存活率，而溶劑(25%乙醇，組1)獲得了0%的存活率，如表20所示。 表20. 藥物對存活率的影響
組別 組1 組2 組3 組4 組5 組6 組7
死亡動物/總數 10/10 8/10 7/10 5/10 6/10 4/10 5/10
結論
本研究的目的是評估小鼠MRSA誘發敗血症模型中在動物背部透皮給藥(對高、中或低劑量，分別在2 cm × 5 cm、1.5 cm × 3.5 cm或1 cm × 2.5 cm的區域)2-(二乙胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽和(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽對MRSA誘發敗血症的徵象、症狀及/或併發症的緩解。結果表明，給藥2-(二乙胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽和(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽保護小鼠免於死亡，延緩並減輕了疾病臨床徵象的嚴重程度。 實施例79. (吡咯啶-2-基)甲基2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯鹽酸鹽和2-(二乙胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽在MRSA感染敗血症模型中的療效
本研究共使用了70隻C57/BL6小鼠(7組，10隻/組)。在第0天，小鼠用異氟烷麻醉並保持背臥位，通過腹膜內(IP)注射施用2×10 7CFU金黃色葡萄球菌，從感染後2小時開始，小鼠每天一次接受單劑量的不同濃度的測試品或載體對照，直到第15天，在感染後2小時開始給藥。組1作為感染對照組，用載體(35%乙醇)治療。35%乙醇中的7%的(吡咯啶-2-基) 2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯鹽酸鹽(低劑量：25.1 mg/kg，組2；中劑量：50.2 mg/kg，組3；高劑量：100.3 mg/kg，組4)，和35%乙醇中的7%的2-(二乙胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽(低劑量：24.6 mg/kg，組5；中劑量：49.2 mg/kg，組6；高劑量：98.4 mg/kg，組7)和載體(35%乙醇)在動物背部透皮給藥，高、中或低劑量分別在2cm × 5cm、1.5cm × 3.5cm或1cm × 2.5cm的區域。在MRSA感染後觀察小鼠的疾病臨床徵象，包括體重、健康評分、發病率和死亡率。 死亡率
載體(35%乙醇，組1)獲得了0%的存活率，25.1 mg/kg的(吡咯啶-2-基)甲基2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯鹽酸鹽(組2)獲得了20%的存活率，50.2 mg/kg的(吡咯啶-2-基)甲基2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯鹽酸鹽(組3)獲得了30%的存活率，100.3 mg/kg的(吡咯啶-2-基)甲基2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯鹽酸鹽(組4)獲得了40%的存活率，24.6 mg/kg的2-(二乙胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽(組5)獲得了40%的存活率，49.2 mg/kg的2-(二乙胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽(組6)獲得了60%的存活率，98.4 mg/kg的2-(二乙胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽(組7)獲得了50%的存活率，如表21所示。 表21. 藥物對存活率的影響
組別 組1 組2 組3 組4 組5 組6 組7
死亡動物/總數 10/10 8/10 7/10 6/10 6/10 4/10 5/10
結論
本研究的目的是評估小鼠MRSA誘發敗血症模型中在動物背部透皮給藥(對高、中或低劑量，分別在2 cm × 5 cm、1.5 cm × 3.5 cm或1 cm × 2.5 cm的區域)(吡咯啶-2-基)甲基2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯鹽酸鹽和2-(二乙胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽對MRSA誘發敗血症的徵象、症狀及/或併發症的緩解。結果表明，給藥(吡咯啶-2-基)甲基2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯鹽酸鹽和2-(二乙胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽保護C57/BL6小鼠免於死亡，延緩並減輕了疾病臨床徵象的嚴重程度。 實施例80. (吡咯啶-2-基)甲基5-苯甲醯基-2,3-二氫-1H-吡口巾-1-甲酸酯鹽酸鹽和(吡咯啶-2-基)甲基1,8-二乙基-1,3,4,9-四氫吡喃并[3,4-b]吲哚-1-乙酸酯鹽酸鹽在MRSA感染敗血症模型中的療效
本研究共使用了70隻C57/BL6小鼠(7組，10隻/組)。在第0天，小鼠用異氟烷麻醉並保持背臥位，通過腹膜內(IP)注射施用2×10 7CFU金黃色葡萄球菌，從感染後2小時開始，小鼠每天一次接受單劑量的不同濃度的測試品或載體對照，直到第15天，在感染後2小時開始給藥。組1作為感染對照組，用載體(35%乙醇)治療。35%乙醇中的7%的(吡咯啶-2-基)甲基5-苯甲醯基-2,3-二氫-1H-吡口巾-1-甲酸酯鹽酸鹽(低劑量：24.9 mg/kg，組2；中劑量：49.9 mg/kg，組3；高劑量：99.7 mg/kg，組4)，和35%乙醇中的7%的(吡咯啶-2-基)甲基1,8-二乙基-1,3,4,9-四氫吡喃并[3,4-b]吲哚-1-乙酸酯鹽酸鹽(低劑量：24.7 mg/kg，組5；中劑量：49.4 mg/kg，組6；高劑量：98.9 mg/kg，組7)和載體(35%乙醇)在動物背部透皮給藥，高、中或低劑量分別在2cm × 5cm、1.5cm × 3.5cm或1cm × 2.5cm的區域。在MRSA感染後觀察小鼠的疾病臨床徵象，包括體重、健康評分、發病率和死亡率。 實施例81. 2-(二乙胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽在II期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、劑量探索研究中對住院成人COVID-19感染治療的療效
在確認所有資格標準(包括測試結果)之前，不能招募或隨機分配患者。
納入標準： 1.     因活性COVID-19的肺部症狀入院。 2.     患者(或合法授權代表)在開始任何研究程序之前提供知情同意。 3.     患者(或合法授權代表)理解並同意遵守計劃的研究程序。 4.     入組時為年滿18歲的成年男性或未懷孕女性。 5.     如下面任一項所記載的樣本經聚合酶鏈式反應(polymerase chain reaction，PCR)或其他商業或公共衛生檢測(不接受血清學檢測結果)測定，具有實驗室確認的嚴重急性呼吸系統症候群冠狀病毒2(COVID-19)感染： a.     在隨機分組前小於72小時收集的樣本，根據上述方法有實驗室確認的COVID-19感染；或 b.在隨機分組前大於等於72小時收集的樣本，根據上述方法有實驗室確認的COVID-19感染，有記錄表明無法獲得重複樣本(例如，由於缺乏檢測用品、檢測能力有限、產生結果需要＞24小時等)，且疾病進展顯示COVID-19感染仍在進行中。 6.     室內空氣SpO 2＜93%且順序量表得分為4(住院，通過面罩或鼻塞吸氧)，或室內空氣SpO 2＜93%且順序量表得分為5(住院，非侵襲性通氣或高流量吸氧)，或順序量表得分為6(住院，插管並機械通氣)，其中順序量表具體如下： 0)     未感染，無臨床或病毒學感染證據 1)     門診(未確診)，活動無限制。 2)     門診(未確診)、活動受限及/或需要家用氧氣 3)     確診(輕症)，無需吸氧； 4)     確診(中症)，需要補充氧氣(通過面罩或鼻塞)——需要持續的醫療護理(與COVID-19相關或其他)； 5)     確診(重症)，非侵襲性通氣或高流量吸氧； 6)     確診(重症)，插管且機械通氣； 7)     確診(重症)，通氣+額外器官支持-加壓素、RRT或體外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)； 8)     死亡。 7.     育齡婦女和男性必須同意從篩檢到第37天禁欲或使用至少一種不包含激素避孕的主要避孕方式。(例如，雙重屏障法[避孕套、避孕海綿、含殺精劑凝膠或乳膏的隔膜]、同性伴侶、接受絕育手術的患者/伴侶[絕育後大於等於6個月]都可以接受) 8.     同意在第60天(或最後一劑研究藥物後30天)之前不參加新的介入性臨床研究。但是，經美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准或在緊急使用授權下，抗病毒藥物或其他藥物被允許使用，且這應該由患者的醫師判斷。
排除標準： 1.     任何疾病或原因，包括任何重要的醫學或神經精神學疾病，包括實驗室異常的存在，包括當地或區域性的關於參加臨床研究資格的要求，使得根據研究者的判斷，患者若參與研究，將置於不可接受的風險之中、違反當地或區域性法律/要求，或對實驗數據的解釋能力產生混淆，包括但不限於： a.     血小板數＜50×10 9/L。 b.     不符合當地或區域性的關於參加臨床研究資格的要求。 2.     基線時需要體外膜氧合。 3.     4期或更嚴重的慢性腎病或終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)。 4.     出血事件的風險增加(例如，最近有腦出血、胃腸道出血、嚴重外傷、近期手術或器官切片檢查)。 5.     目前正在使用抗血小板藥物(例如阿斯匹靈)。 6.     懷孕(患者在篩檢時妊娠試驗結果呈陽性)或哺乳期。 7.     預期出院或轉移到另一家不是研究地點的醫院。 8.     對任何研究藥物過敏，或已知對非類固醇抗發炎藥過敏，包括阿斯匹靈。 9.     患者必須同意在PK?取樣完成之前不服用口服阿斯匹靈或任何口服乙醯水楊酸藥物，才有資格參加PK子研究。
療效終點： 主要療效終點：測試組和對照組之間住院時間的差異。 關鍵次要終點：在沒有氧氣支持的情況下患者能夠維持外周毛細血管氧飽和度(SpO 2)＞93%所需的時間。 其他次要終點： 1.     使用9分順序量表改善1個類別的時間。 2.     使用9分順序量表改善2個類別的時間。
給藥方案： 15%乙醇中的2-(二乙胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽的7%溶液作為本發明的藥物，載體(15%乙醇)作為安慰劑。 每位患者或其護理人員應按照研究人員的指示給藥。對於不俯臥患者，在患者的身前或背部給藥都可接受。每個患者的資料和eCRF中應記載給藥部位。背部給藥時，遵循針對俯臥患者的說明。研究藥品身前給藥時，遵循針對不俯臥患者的說明。 對於俯臥患者，藥物將按如下方式給藥： 低劑量組：頸後皮膚1噴，頸部左側皮膚1噴，頸部右側皮膚1噴，肺部周圍的背部皮膚9噴(總共12噴，84 mg)，每日兩次施用，總共24噴(168 mg)/天，持續28天。 高劑量組：頸後皮膚2噴，頸部左側皮膚1噴，頸部右側皮膚1噴，背部皮膚20噴(總共24噴，168 mg)，每日兩次施用，總共48噴(336 mg)/天，持續28天。 對於不俯臥患者，藥物將按如下方式給藥： 低劑量組：頸部正面皮膚1噴，頸部左側皮膚1噴，頸部右側皮膚1噴，肺部周圍的胸部皮膚9噴(總共12噴，84 mg)，每日兩次施用，總共24噴(168 mg)/天，持續28天。 高劑量組：頸部正面皮膚2噴，頸部左側皮膚1噴，頸部右側皮膚1噴，胸部皮膚20噴(總共24噴，168 mg)，每日兩次施用，總共48噴(336 mg)/天，持續28天。
療效結果： 接受本發明藥物治療的患者平均住院時間約為4天，平均年齡為65.5歲。接受安慰劑治療的患者平均住院時間約為8天，平均年齡為64.1歲。一些接受安慰劑治療的患者在第29天未能達到出院標準。 接受本發明藥物治療的患者平均需要約3天能在沒有氧氣支持的情況下維持＞93%的外周毛細血管氧飽和度(SpO 2)。接受安慰劑治療的患者平均需要約8天能在沒有氧氣支持的情況下維持＞93%的外周毛細血管氧飽和度(SpO 2)。一些接受安慰劑治療的患者在第29天時仍需要氧氣支持。 使用9分順序量表，接受本發明的藥物治療的患者平均需要約3天改善2個類別，而接受安慰劑治療的患者平均需要約8天改善2個類別。
圖1顯示了Balb/c小鼠在接受致死劑量的小鼠適應型A型流感PR/8/34 (H1N1)後接受HPP治療的療效研究的存活生存效果研究的Kaplan-Meier生存曲線。

Claims (20)

  1. 一種能夠穿透一個或多個生物屏障用於治療病毒、細菌、原蟲及/或真菌感染的徵象、症狀及及/或併發症或相關疾病的結構L-1的高穿透性前藥(HPP)： 結構L-1 或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其中： F，作為功能單元，是活性藥物成分(即母藥分子)的分子部分，該活性藥物成分選自5-脂氧合酶活化蛋白(5-lipoxygenase-activating protein，FLAP)抑制劑、5-脂氧合酶抑制劑、白三烯受體拮抗劑和抗發炎劑； T，作為輸送單元，是包含可質子化氮的鹼性基團； L 1、L 2和L 4共同形成一個連接子，使結構L-1的化合物在生理條件下可被水解或代謝，釋放出功能單元F，形成該活性藥物成分(即母藥分子)，或其生物活性代謝物。
  2. 如請求項1所述用途的高穿透性前藥或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其中： L 1選自鍵、O、S、-N(L 3)-、-N(L 3)-CH 2-O、-N(L 3)-CH 2-N(L 3)-、-O-CH 2-O-、-O-CH(L 3)-O、-S-CH(L 3)-O-； L 2選自鍵、O、S、-N(L 3)-、-N(L 3)-CH 2-O、-N(L 3)-CH 2-N(L 3)-、-O-CH 2-O-、-O-CH(L 3)-O、-S-CH(L 3)-O-、-O-L 5- 、-S-L 5-和-N(L 3)-L 5-； L 4選自鍵、C=O、C=S、 、 和 ； 每個L 3獨立地是H或C 1-C 6烷基； 每個L 5獨立地選自鍵、CH 2COOL 6、取代或未取代的C 1-C 6伸烷基、取代或未取代的C 3-C 6伸環烷基、取代和未取代的5員至10員伸雜環烷基、取代和未取代的C 6-C 10伸芳基，以及取代和未取代的5員至10員伸雜芳基，其中L 6是一連接鍵或取代或未取代的C 1-C 6伸烷基； 但前提是結構L-1形成穩定的化合物，不違反共價鍵原則。
  3. 如請求項1所述用途的高穿透性前藥或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其中： 連接子-L 1-L 4-L 2-共同選自-O-X-X 5-、-NH-X-X 5-、-S-X-X 5-、-O-C(=O)-X 5-、-NH-C(=O)-X 5-、-S-C(=O)-X-X 5-、-C(=O)-OX-X 5-、-C(=O)-S-X、-C(=O)-NH-X-、-X-X 5-C(=O)、-C(=O)X 5-X-、-X 5-C(=O)和C(=O)-X 5-； X是一連接鍵、C(=O)或C 1-C 4伸烷基；以及 X 5選自鍵、C(=O)、C 1-C 4伸烷基、S、O和NR 5；以及 R 5是H或C 1-C 6烷基。
  4. 如請求項1所述用途的高穿透性前藥或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其中該連接子(L 1、L 2和L 4共同)選自C(=O)-O、C(=O)-S、C(=O)-NH、C(=O)-O-CH(L 5)-O、C(=O)-O-CH(L 5)-S、C(=O)-O-CH(L 5)-NH、C(=O)-S-CH(L 5)-O、C(=O)-S-CH(L 5)-S、C(=O)-S-CH(L 5)-NH、P(=O)(-OL 5)-O、O-P(=O)(-OL 5)、C(=S)-O、C(=NH)-O、C(=NH)-S、C(=N-OL 3)-NH、C(=NH-OL 3)-O、C(=NH-OL 3)-S、O-C(=O)、S-C(=O)、NH-C(=O)、O-CH(L 5)-O-C(=O)、S-CH(L 5)-O-C(=O)、O-CH(L 5)-S-C(=O)、S-CH(L 5)-S-C(=O)、O-CH(L 5)-NH-C(=O)、O-C(=S)、O-C(=N-OL 3)、S-C(=N-OL 3)和NH-C(=N-OL 3)，其中L 3和L 5各自獨立地選自H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烷硫基以及取代和未取代的烷胺基。
  5. 如請求項1至4中任一項所述用途的高穿透性前藥或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其中T是取代或未取代的一級胺、取代或未取代的二級胺、取代或未取代的三級胺或其環上含有可質子化氮的雜環基。
  6. 如請求項1至4中任一項所述用途的高穿透性前藥或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其中T選自結構W-1、結構W-2、結構W-3、結構W-4、結構W-5和結構W-6： 結構W-1 結構W-2 結構W-3 結構W-4 結構W-5 結構W-6 R各自獨立地選自鍵、取代和未取代的伸烷基、取代和未取代的伸環烷基、取代和未取代的伸雜環基； R 1和R 2獨立地選自H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基以及取代和未取代的雜環基；或者R 1和R 2與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的雜環基，其任選地進一步包含一個或兩個獨立地選自O、S和N的另外的雜原子； R 11、R 12和R 13各自獨立地是一連接鍵、任選取代的C 1-C 4伸烷基或任選取代的C 2-C 4伸烯基，其中伸烷基和伸烯基任選有一個CH 2基團被O、S或NR 3替代； 其中結構W-2、結構W-3或結構W-5中的任何R 1和相鄰的R 11與它們所連接的氮原子一起可形成任選取代的雜環，其可任選地進一步包含一個或兩個獨立地選自O、S和N的另外的雜原子；以及 其中結構W-2、結構W-4、結構W-5或結構W-6中的R 11和R 12或R 11和R 13可以任選地通過一個伸烷基橋相連，該伸烷基橋任選地被取代；以及 其中HA是無或藥學上可接受的酸，任選地選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、重硫酸、磷酸、亞磷酸、膦酸、異菸鹼酸、乙酸、乳酸、水楊酸、檸檬酸、酒石酸、泛酸、重酒石酸、抗壞血酸、琥珀酸、馬來酸、龍膽酸、富馬酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、蔗糖酸、甲酸、苯甲酸、麩胺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸和撲酸； 但前提是結構L-1形成穩定的化合物，不違反共價鍵原則。
  7. 如請求項6所述用途的高穿透性前藥或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其中R是一連接鍵或C 1-C 6烷基。
  8. 如請求項6或7所述用途的高穿透性前藥或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其中R 11、R 12和R 13各自獨立地選自CH 2、CH 2CH 2、CH=CH、CH 2CH 2CH 2、CH=CHCH 2、CH 2CH 2CH 2CH 2、CH 2CH=CH-CH 2、CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2、CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2，其各自任選被取代。
  9. 如請求項6或7所述用途的高穿透性前藥或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其中輸送單元T是結構W-1，其中R 1和R 2各自是氫或C 1-C 6烷基。
  10. 如請求項6或7所述用途的高穿透性前藥或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其中輸送單元T是結構W-2、結構W-3、結構W-4、結構W-5或結構W-6，其中R是一連接鍵或C 1-C 4伸烷基；R 1是氫或C 1-C 6烷基；R 11是C 1-C 4伸烷基；R 12和R 13各自獨立地是一連接鍵、CH 2或CH 2CH 2。
  11. 如請求項1至4中任一項所述用途的高穿透性前藥或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其中輸送單元T是選自吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基和𠰌啉基的雜環基，其各自被鹽酸、氫溴酸或乙酸質子化。
  12. 如請求項1所述用途的高穿透性前藥或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其中該高穿透性前藥選自結構LRA-1、結構LRA-2、結構LRA-3、結構LRA-4、結構LRA-5、結構LRA-6、結構ARA-1、結構ARA-2、結構ARA-3、結構ARA-4、結構ARA-5、結構ARA-6、結構ARA-7、結構ARA-8、結構ARA-9、結構ARA-11、結構ARA-11、結構ARA-12、結構ARA-13、結構ARA-14、結構5-LI-1、結構5-LI-2、結構5-LI-3、結構5-LI-4、結構5-LI-5、結構5-LI-6、結構5-LI-7、結構5-LI-8、結構FLAP-1、結構FLAP-2、結構FLAP-3、結構FLAP-4、結構FLAP-5、結構FLAP-6、結構NSAID-1、結構NSAID-2、結構NSAID-3、結構NSAID-4、結構NSAID-5、結構NSAID-6、結構NSAID-7、結構NSAID-8、結構NSAID-9、結構NSAID-10、結構NSAID-11、結構NSAID-12和結構NSAID-13： 結構LRA-1 結構LRA-2 結構LRA-3 結構LRA-4 結構LRA-5 結構LRA-6 結構ARA-1 結構ARA-2 結構ARA-3 結構ARA-4 結構ARA-5 結構ARA-6 結構ARA-7 結構ARA-8 結構ARA-9 結構ARA-10 結構ARA-11 結構ARA-12 結構ARA-13 結構ARA-14 結構5-LI-1 結構5-LI-2 結構5-LI-3 結構5-LI-4 結構5-LI-5 結構5-LI-6 結構5-LI-7 結構5-LI-8 結構FLAP-1 結構FLAP-2 結構FLAP-3 結構FLAP-4 結構FLAP-5 結構FLAP-6 結構NSAID-1 結構NSAID-2 結構NSAID-3 結構NSAID-4 結構NSAID-5 結構NSAID-6 結構NSAID-7 結構NSAID-8 結構NSAID-9 結構NSAID-10 結構NSAID-11 結構NSAID-12 結構NSAID-13 及其立體異構體或藥學上可接受的鹽； 其中芳基-是抗發炎藥或抗發炎藥相關化合物的分子部分，選自：芳基-1、芳基-2、芳基-3、芳基-4、芳基-5、芳基-6、芳基-7、芳基-8、芳基-9、芳基-10、芳基-11、芳基-12、芳基-13、芳基-14、芳基-15、芳基-16、芳基-17、芳基-18、芳基-19、芳基-20、芳基-21、芳基-22、芳基-23、芳基-24、芳基-25、芳基-26、芳基-27、芳基-28、芳基-29、芳基-30、芳基-31、芳基-32、芳基-33、芳基-34、芳基-35、芳基-36、芳基-37、芳基-38、芳基-39、芳基-40、芳基-41、芳基-42、芳基-43、芳基-44、芳基-45、芳基-46、芳基-47、芳基-48、芳基-49、芳基-50、芳基-51、芳基-52、芳基-53、芳基-54、芳基-55、芳基-56、芳基-57、芳基-58、芳基-59、芳基-60、芳基-61、芳基-62、芳基-63、芳基-64、芳基-65、芳基-66、芳基-67、芳基-68、芳基-69、芳基-70和芳基-71： 芳基-1 芳基-2 芳基-3 芳基-4 芳基-5 芳基-6 芳基-7 芳基-8 芳基-9 芳基-10 芳基-11 芳基-12 芳基-13 芳基-14 芳基-15 芳基-16 芳基-17 芳基-18 芳基-19 芳基-20 芳基-21 芳基-22 芳基-23 芳基-24 芳基-25 芳基-26 芳基-27 芳基-28 芳基-29 芳基-30 芳基-31 芳基-32 芳基-33 芳基-34 芳基-35 芳基-36 芳基-37 芳基-38 芳基-39 芳基-40 芳基-41 芳基-42 芳基-43 芳基-44 芳基-45 芳基-46 芳基-47 芳基-48 芳基-49 芳基-50 芳基-51 芳基-52 芳基-53 芳基-54 芳基-55 芳基-56 芳基-57 芳基-58 芳基-59 芳基-60 芳基-61 芳基-62 芳基-63 芳基-64 芳基-65 芳基-66 芳基-67 芳基-68 芳基-69 芳基-70 芳基-71 其中： L 1選自鍵、O、S、-N(L 3)-、-N(L 3)-CH 2-O、-N(L 3)-CH 2-N(L 5)-、-O-CH 2-O-、-O-CH(L 3)-O和-S-CH(L 3)-O-； L 4選自C=O、C=S、 、 和 ；或 L 1和L 4一起選自C(=O)-O、C(=O)-S、C(=O)-NH、C(=O)-O-CH(L 3)-O、C(=O)-O-CH(L 3)-S、C(=O)-O-CH(L 3)-NH、C(=O)-S-CH(L 3)-O、C(=O)-S-CH(L 3)-S、C(=O)-S-CH(L 3)-NH、P(=O)(-O-L 3)-O、O-P(=O)(-O-L 3)、C(=S)-O、C(=NH)-O、C(=NH)-S、C(=N-OL 3)-NH、C(=NH-OL 3)-O、C(=NH-OL 3)-S、O-C(=O)、S-C(=O)、NH-C(=O)、O-CH(L 3)-O-C(=O)、S-CH(L 3)-O-C(=O)、O-CH(L 3)-S-C(=O)、S-CH(L 3)-S-C(=O)、O-CH(L 3)-NH-C(=O)、O-C(=S)、O-C(=N-OL 3)、S-C(=N-OL 3)和NH-C(=N-OL 3)； 其中每個L 3獨立地是H或C 1-C 6烷基；以及 每個L 5獨立地選自鍵、CH 2COOL 6、取代或未取代的C 1-C 6伸烷基、取代或未取代的C 3-C 6伸環烷基、取代和未取代的5員至10員伸雜環烷基、取代和未取代的C 6-C 10伸芳基，以及取代和未取代的5員至10員伸雜芳基，其中L 6是一連接鍵或者取代或未取代的C 1-C 6伸烷基； T選自結構W-1、結構W-2、結構W-3、結構W-4、結構W-5和結構W-6： 結構W-1 結構W-2 結構W-3 結構W-4 結構W-5 結構W-6 R各自獨立地選自鍵、取代和未取代的伸烷基、取代和未取代的伸環烷基、取代和未取代的伸雜環基； R 1和R 2獨立地選自H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環基；或者R 1和R 2與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的雜環基，其任選地進一步包含一個或兩個獨立地選自O、S和N的另外的雜原子； R 11、R 12和R 13各自獨立地為鍵、任選取代的C 1-C 4伸烷基或任選取代的C 2-C 4伸烯基，其中伸烷基或伸烯基任選有一個CH 2基團被O、S或NR 3替代； 其中結構W-2、結構W-3或結構W-5中的任何R 1和相鄰的R 11與它們所連接的氮原子一起可形成任選取代的雜環，其可以任選地進一步包含一個或兩個獨立地選自O、S和N的另外的雜原子；以及 其中結構W-2、結構W-4、結構W-5或結構W-6中的R 11和R 12或R 11和R 13可任選地通過任選被取代的伸烷基橋連接；以及 其中HA是無或藥學上可接受的酸，任選地選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、硫酸氫、磷酸、亞磷酸、膦酸、異菸鹼酸、乙酸、乳酸、水楊酸、檸檬酸、酒石酸、泛酸、酒石酸氫、抗壞血酸、琥珀酸、馬來酸、龍膽酸、富馬酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、蔗糖酸、甲酸、苯甲酸、麩胺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸和撲酸； X 5、X 6、X 7和X 8獨立地選自鍵、C(=O)、C(=S)、OC(=O)、OC(=S)、CH 2、CH、S、O和NR 5； Y、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7和Y 8獨立地選自H、OH、OW、OC(=O)W、L 1-L 4-L 2-W、OC(=O)CH 3、CH 3、C 2H 5、C 3H 7、C 4H 9、R 6、SO 3R 6、CH 2OR 6、CH 2OC(=O)R 6、CH 2C(=O)OR 8、OCH 3、OC 2H 5、OR 6、CH 3SO 2、R 6SO 2、CH 3SO 3、R 6SO 3、NO 2、CN、CF 3、OCF 3、CH 2(CH 2) nNR 5R 6、CH 2(CH 2) nOR 6、CH(C(=O)NH 2)NHR 6、CH 2C(=O)NH 2、F、Br、I、Cl、CH=CHC(=O)NHCH 2C(=O)OW、CH=CHC(=O)NHCH 2L 1-L 4-L 2-W、NR 8C(=O)R 5、SO 2NR 5R 8、C(=O)R 5、SR 5、R 6OOCCH(NHR 7)(CH 2) nC(=O)NH-、R 6OOCCH(NHR 7)(CH 2) nSC(=O)NH-、CF 3SCH 2C(=O)NH-、CF 3CH 2C(=O)NH-、CHF 2SCH 2C(=O)NH-、CH 2FSCH 2C(=O)NH-、NH 2C(=O)CHFS-CH 2C(=O)NH-、R 7NHCH(C(=O)OW)CH 2SCH 2C(=O)NH-、R 7NHCH(L 1-L 4-L 2-W)CH 2SCH 2C(=O)NH-、CNCH 2SCH 2C(=O)NH-、CH 3(CH 2) nC(=O)NH-、R 7N=CHNR 7CH 2CH 2S-、R 7N=C(NHR 7)NHC(=O)-、R 7N=C(NHR 7)NHC(=O)CH 2、CH 3C(Cl)=CHCH 2SCH 2C(=O)NH-、(CH 3) 2C(OR 6)-、CNCH 2C(=O)NH-、CNCH 2CH 2S-、R 7HN=CH(NR 7)CH 2CH 2S-、CH 2=CHCH 2SCH 2C(=O)NH-、CH 3CH(OH)-、CH 3CH(OR 8)-、CH 3CH(Y 1)-、(CH 3) 2CH-、CH 3CH 2-、CH 3(CH 2) nCH=CH(CH 2) mC(=O)NH-、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烷硫基，取代和未取代的烷胺基，以及取代和未取代的烷羰基； R 5獨立地選自H、C(=O)NH 2、CH 2CH 2OR 6、CH 2CH 2N(CH 3) 2、CH 2CH 2N(CH 2CH 3) 2、Cl、F、Br、I、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的環烷氧基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、取代和未取代的烷羰基、取代和未取代的烷胺基、-C(=O)-W、L 1-L 4-L 2-W和W； R 6獨立地選自取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的環烷氧基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、-C(=O)-W、-L 1-L 4-L 2-W和W； R 7獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CH 3NHC(=O)CH 2CH(NHR 8)C(=O)、R 5N=C(NHR 6)NHC(=O)-、C(=O)CH 3、C(=O)R 6、PO(OR 5)OR 6、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、取代和未取代的烷羰基、取代和未取代的烷胺基、L 1-L 4-L 2-W和C-(=O)-W； R 8獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CH 3、C 2H 5、CF 3、CH 2CH 2F、CH 2CH 2Cl、CH 2CH 2Br、CH 2CH 2I、CH 2CHF 2、CH 2CF 3、CH 2F、CH 2Cl、CH 2Br、CH 2I、CH 2NR 6R 7、CH(NHR 7)CH 2C(=O)NH 2、C 3H 7、C 4H 9、C 5H 11、R 6、C(=O)R 6、C(=O)NH 2、CH 2C(=O)NH 2、CH 2OC(=O)NH 2、PO(OR 5)OR 6、C(CH 3) 2C(=O)OR 6、CH(CH 3)C(=O)OR 6、CH 2C(=O)OR 6、C(=O)-W和L 1-L 4-L 2-W； L 2獨立地選自鍵、O、S、-N(L 3)-、-N(L 3)-CH 2-O、-N(L 3)-CH 2-N(L 3)-、-O-CH 2-O-、-O-CH(L 3)-O、-S-CH(L 3)-O-、-O-L 5-、-S-L 5-和-N(L 3)-L 5-；以及 W選自H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基，結構W-1、結構W-2、結構W-3、結構W-4、結構W-5、和結構W-6； 前提是定義的高穿透性前藥結構形成穩定的化合物，不違反共價鍵原則。
  13. 如請求項1所述用途的高穿透性前藥或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其中該高穿透性前藥選自： (1)   (吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯； (2)   2-(二乙基胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯； (3)   2-(N,N-二乙基胺基)乙基2-[1-[[(1R)-1-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(2-羥基丙-2-基)苯基]丙基]硫烷基甲基]環丙基]乙酸酯； (4)   2-(二乙基胺基)乙基乙醯氧基苯甲酸酯； (5)   (RS)-N-[1-(1-苯并噻吩-2-基)乙基]-N-(2-N,N-二乙基胺基乙醯氧)脲； (6)   (吡咯啶-2-基)甲基2-環戊基-2-[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]乙酸酯； (7)   (吡咯啶-2-基)甲基3-[[3-[(E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-[3-(二甲基胺基)-3-側氧丙基]硫烷基甲基]硫烷基丙酸酯； (8)   (Z)-2-(N,N-二乙基胺基乙基)乙基2-(5-氟-2-甲基-1-(4-甲基亞磺醯基)苯亞甲基)-1H-茚-1-基)乙酸酯； (9)   2-(二甲基胺基)乙基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯； (10) S-(2-(二甲基胺基)乙基)2-(3-苯氧基苯基)硫代丙酸酯； (11) 2-(二丙基胺基)乙基4-乙醯氧基-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯基]-3-甲酸酯鹽酸鹽 [2-(二丙基胺基)乙基5-(2,4-二氟苯基)乙醯基水楊酸酯]； (12) (吡咯啶-2-基)甲基3-[[1-(4-氯苯甲基)-4-甲基-6-(5-苯基吡啶-2-基)甲氧基]-4,5-二氫-1H-硫代哌喃并[2,3,4-c,d]吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸酯； (13) (吡咯啶-2-基)甲基5-苯甲醯基-2,3-二氫-1H-吡口巾-1-甲酸酯； (14) (吡咯啶-2-基)甲基1,8-二乙基-1,3,4,9-四氫吡喃并[3,4-b]吲哚-1-乙酸酯； (15) (吡咯啶-2-基)甲基2-(2-氟聯苯-4-基)丙酸酯； (16) (吡咯啶-2-基)甲基2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯； (17) (吡咯啶-2-基)甲基2-[(2,3-二甲基苯基)胺基]苯甲酸酯； (18) (吡咯啶-2-基)甲基6-氯-α-甲基咔唑-2-乙酸酯； (19) (吡咯啶-2-基)甲基4-[4-[3-(4-乙醯基-3-羥基-2-丙基苯氧基)丙基磺醯基]苯基]-4-側氧丁酸酯； (20) (吡咯啶-2-基)甲基(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲基亞磺醯基)苯基亞甲基]-1H-吲哚-3-乙酸酯； (21) (吡咯啶-2-基)甲基1-甲基-5-(4-甲基苯甲醯基)-1H-吡咯-2-乙酸酯； (22) (吡咯啶-2-基)甲基1-(4-氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸酯； (23) (吡咯啶-2-基)甲基5-(4-氯苯甲醯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸酯； (24) (吡咯啶-2-基)甲基3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸酯； (25) (吡咯啶-2-基)甲基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯； (26) (吡咯啶-2-基)甲基2-乙醯氧基苯甲酸酯； (27) (吡咯啶-2-基)甲基5-(2,4-二氟苯基)水楊酸酯； (28) (吡咯啶-2-基)甲基5-(2,4-二氟苯基)乙醯基水楊酸酯； (29) (吡咯啶-2-基)甲基2-(3-苯甲醯基苯基)丙酸酯； (30) (吡咯啶-2-基)甲基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯鹽酸鹽； (31) (吡咯啶-2-基)甲基(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲基亞磺醯基)苯基亞甲基]-1H-茚-3-乙酸酯； (32) (吡咯啶-2-基)甲基5-(4-氯苯甲醯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸酯； (33) (吡咯啶-2-基)甲基α-甲基-4-(2-噻吩基羰基)苯乙酸酯； (34) (吡咯啶-2-基)甲基6-氯-α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸酯； (35) (吡咯啶-2-基)甲基2-(4-氯苯基)-α-甲基-5-苯并㗁唑乙酸酯； (36) (吡咯啶-2-基)甲基2-[3-氯-4-(3-吡咯啉-1-基)苯基]丙酸酯； (37) (吡咯啶-2-基)甲基α-甲基-(4-氯苯甲醯)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸酯； (38) (吡咯啶-2-基)甲基2-(5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基)丙酸酯； (39) (吡咯啶-2-基)甲基α-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯-1-基)胺基]苯乙酸酯； (40) (吡咯啶-2-基)甲基5-苯甲醯基-α-甲基-2-噻吩乙酸酯； (41) (吡咯啶-2-基)甲基10,11-二氫-α-甲基-10-側氧二苯并[b,f]噻呯-2-乙酸酯； (42) (吡咯啶-2-基)甲基2-(8-甲基-5-側氧-6H-苯并[b][1]苯并㗁呯-3-基)丙酸酯； (43) (吡咯啶-2-基)甲基2-[4-[(2-側氧環戊醯基)甲基]苯基]丙酸酯； (44) (吡咯啶-2-基)甲基4-(1,3-二氫-1-側氧-2H-異吲哚-2-基)-α-甲基苯乙酸酯； (45) (吡咯啶-2-基)甲基2-氯-2-(3-氯-4-環己基苯基)乙酸酯； (46) (吡咯啶-2-基)甲基4,5-二苯基-2-㗁唑丙酸酯； (47) (吡咯啶-2-基)甲基3-(4-聯苯基羰基)丙酸酯； (48) (吡咯啶-2-基)甲基3-[5-(4-氯苯基)呋喃-2-基]-3-羥基丙酸酯； (49) (吡咯啶-2-基)甲基6-氯-5-環己基-1-茚酸酯鹽酸鹽； (50) (吡咯啶-2-基)甲基1-(4-氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸酯； (51) (吡咯啶-2-基)甲基1-甲基-5-(4-甲基苯甲醯基)-1H-吡咯-2-乙酸酯； (52) (吡咯啶-2-基)甲基5-(4-氯苯甲醯)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸酯； (53) (吡咯啶-2-基)甲基3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸酯； (54) (吡咯啶-2-基)甲基3-2-(2,4-二氯苯氧基)苯乙酸酯； (55) (吡咯啶-2-基)甲基4-乙醯胺基苯基水楊酸酯； (56) (吡咯啶-2-基)甲基2-[(2,3-二甲基苯基)胺基]苯甲酸酯； (57) (吡咯啶-2-基)甲基2-[(2,3-二甲基苯基)胺基]苯甲酸酯； (58) (吡咯啶-2-基)甲基2-[[3-(三氟甲基)苯基]胺基]-3-吡啶甲酸酯； (59) (吡咯啶-2-基)甲基2-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)胺基]苯甲酸酯； (60) (吡咯啶-2-基)甲基2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]胺基]-3-吡啶甲酸酯；及其立體異構體和藥學上可接受的鹽。
  14. 如請求項1-13中任一項所述用途的高穿透性前藥或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其中HA是鹽酸(HCl)。
  15. 一種藥物組合物，包含請求項1-14中任一項所述的高穿透性前藥或其立體異構體或藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體，用於治療病毒、細菌、原蟲及/或真菌感染的徵象、症狀及/或併發症，或相關疾病。
  16. 如請求項15所述的藥物組合物，其中該藥學上可接受的載體選自醇、丙酮、酯、纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、植物油、羥丙基甲基纖維素、水和水溶液；其中該藥物組合物任選地是透皮組合物。
  17. 一種治療病毒、細菌、原蟲及/或真菌感染的徵象、症狀及/或併發症，或相關疾病的方法，包含向需要治療的受試者施用治療有效量的根據請求項1至14中任一項所述的高穿透性前藥，或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，或根據請求項15或16所述的藥物組合物。
  18. 如請求項17所述的方法，其中： (1) 病毒感染是由RNA病毒、DNA病毒、流感病毒(例如A型、B型、C型和D型流感病毒)或冠狀病毒引起的，其中流感病毒任選地是：(a)選自H1N1、H1N2、H1N7、H2N2、H2N3、H3N1、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N6、H5N8、H5N9、H6N1、H6N2、H6N5、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N9、H7N7、H8N4、H9N2、H10N7、H10N8、H10N3、H11N2、H11N9、H12N5、H13N6、H17N10和H18N11的人類流感病毒；(b)選自H1N1、H1N8、H2N9、H3N8、H3N2、H4N6、H4N3、H5N4、H5N8、H5N9、N5N1、H6N2、H6N1、H6N5、H6N8、H7N1、H8N4、H9N2、H9N2、H9N6、H9N7、H10N8、H11N6、H11N9、H12N5、H13N6、H14N4和H15N9的A型禽流感病毒；(c)選自H1N1、H1N2、H2N1、H3N2和H2N3的A型豬流感病毒；(d)選自H3N8和H7N7的馬流感病毒；(e)選自H3N2、H3N8和H5N1的犬流感病毒；(f)選自貓疱疹病毒、貓杯狀病毒、博德氏桿菌、支氣管敗血症和貓披衣菌的貓流感病毒；其中任選地，該冠狀病毒選自急性呼吸系統症候群冠狀病毒(SARS-Co-V)、SARS-CoV-l、SARS-CoV-2(Covid-19)、229E、NL63、OC43、HKU1、MERS-CoV和原始SARS-CoV； (2) 該細菌感染由革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌或致病菌引起，其中任選地，該致病菌選自結核分枝桿菌、鏈球菌、梅毒、葡萄球菌、麴菌、破傷風、霍亂弧菌、沙門氏菌、肉毒桿菌和大腸桿菌； (3) 該原蟲感染是由引起人或動物疾病的致病性原蟲引起的，其中任選地，該致病性原蟲選自溶組織內阿米巴、棘狀變形蟲、梨形鞭毛蟲、陰道毛滴蟲、脆弱雙核阿米巴、布氏錐蟲、克氏錐蟲、利什曼原蟲屬、大腸纖毛蟲、瘧原蟲屬、弓蟲、巴貝斯蟲屬、隱孢子蟲屬和圓孢子蟲； (4) 該徵象或症狀選自疲勞、食欲不振、體重減輕、發燒、盜汗、發冷、隱痛、發炎、咳嗽、呼吸急促、疼痛、流鼻涕及其組合；並且 (5) 該併發症選自肺炎、急性呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺病，血液凝結(凝固)、腦膜炎、腦炎、心血管疾病、中風、心臟病發作、敗血病以及腦、肺、腎、肝、胰腺、胃腸道系統、血管和其他組織的發炎，及其組合。
  19. 如請求項1至14中任一項所述的高穿透性前藥或其立體異構體或藥學上可接受的鹽用於製備藥物的用途，該藥物用於治療病毒、細菌、原蟲及/或真菌感染的徵象、症狀及/或併發症。
  20. 如請求項19所述的用途，選自： (1) 2-(二乙胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽、2-(二乙胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-氟聯苯-4-基)丙酸酯鹽酸鹽、(Z)-2-(N,N-二乙基胺基)乙基2-(5-氟-2-甲基-1-(4-甲基亞磺醯基)苯亞甲基)-1H-茚-1-基)乙酸酯乙酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-((2,3-二甲基苯基)胺基)苯甲酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基α-甲基-4-(2-噻吩基羰基)苯乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基5-(2,4-二氟苯基)水楊酸酯鹽酸鹽、或(吡咯啶-2-基)甲基5-(2,4-二氟苯基)乙醯水楊酸酯鹽酸鹽在製備用於治療H1N1病毒和其他流感病毒感染的徵象、症狀和併發症的藥物中的用途； (2) 2-(二乙胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽、2-(二乙胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基-5-苯甲醯基-2,3-二氫-1H-吡口巾-1-甲酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基-1,8-二乙基-1,3,4,9-四氫吡喃并[3,4-b]吲哚-1-乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基-2-[3-氯-4-(3-吡咯啉-1-基)苯基]丙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-(5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基)丙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基-4,5-二苯基-2-㗁唑丙酸酯鹽酸鹽、或(吡咯啶-2-基)甲基2-(3-苯甲醯基苯基)丙酸酯鹽酸鹽在製備用於治療COVID-19和其他冠狀病毒感染的徵象、症狀和併發症的藥物中的用途； (3) 2-(二乙胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基水楊酸基水楊酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-[[2-[(2,6-二氯苯基)胺基]苯基]乙醯氧基]乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基1-甲基-5-(4-甲基苯甲醯基)-1H-吡咯-2-乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基5-(4-氯苯甲醯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸酯鹽酸鹽、或(吡咯啶-2-基)甲基(二氯苯氧基)苯乙酸酯鹽酸鹽在製備用於治療病毒、細菌、原蟲及/或真菌感染引起的敗血症的藥物中的用途； (4) 2-(二乙胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯鹽酸鹽、2-(二乙胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-[[2-[(2,6-二氯苯基)胺基]苯基]乙醯氧基]乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基1-甲基-5-(4-甲基苯甲醯基)-1H-吡咯-2-乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基5-(4-氯苯甲醯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸酯鹽酸鹽、或(吡咯啶-2-基)甲基(二氯苯氧基)苯乙酸酯鹽酸鹽在製備用於治療抗藥性病毒、細菌、原蟲及/或真菌感染引起的敗血症的藥物中的用途；以及 (5) 2-(二乙胺基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-(2-(2,6-二氯苯基胺基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯鹽酸鹽、2-(二乙胺基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽、(吡咯啶-2-基)甲基5-苯甲醯基-2,3-二氫-1H-吡口巾-1-甲酸酯鹽酸鹽、或(吡咯啶-2-基)甲基1,8-二乙基-1,3,4,9-四氫吡喃并[3,4-b]吲哚-1-乙酸酯鹽酸鹽在製備用於治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染的徵象、症狀和併發症的藥物中的用途。
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