CN1642902A - 与癌治疗联合使用的聚胺化合物及组合物 - Google Patents

与癌治疗联合使用的聚胺化合物及组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1642902A
CN1642902A CNA038073579A CN03807357A CN1642902A CN 1642902 A CN1642902 A CN 1642902A CN A038073579 A CNA038073579 A CN A038073579A CN 03807357 A CN03807357 A CN 03807357A CN 1642902 A CN1642902 A CN 1642902A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
pharmaceutical preparation
polyamine
independently
radiotherapy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA038073579A
Other languages
English (en)
Inventor
威廉姆·E·法尔
理查德·R·科普
辛迪亚·E·奥克斯纳
丹尼尔·D·皮布尔斯
凯瑟琳·L·法尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wisconsin Alumni Research Foundation
Original Assignee
Wisconsin Alumni Research Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wisconsin Alumni Research Foundation filed Critical Wisconsin Alumni Research Foundation
Publication of CN1642902A publication Critical patent/CN1642902A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/14—Amines containing amino groups bound to at least two aminoalkyl groups, e.g. diethylenetriamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/20—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/22—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/18—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with hydroxy groups and at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/24—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and acyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/27—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供了与癌症化疗或放疗联合给药的新的聚胺化合物和药学组合物。局部给予所述化合物以提供对抗化疗或放疗的有害副作用如脱发、粘膜炎和皮炎的保护。公开了包括一种或多种化学防护性聚胺，其经过配制用于向上皮或粘膜细胞进行局部递送。也公开了药物制剂的给药方法。

Description

与癌治疗联合使用的聚胺化合物及组合物
本申请要求2002年2月7日提交的美国临时申请No.60/355,356的优先权，其全文被引入本文作为参考。
根据35 U.S.C.§202(c)，其承认美国政府在本文描述的发明中具有某些特权，本发明由国家卫生研究所(the National Institutes ofHealth)部分资助而完成，许可号CA22484。
发明领域
本发明涉及癌治疗的领域。特别是，本发明提供新的聚胺化合物及药学组合物，用于减少或预防放疗和癌症化疗剂的有毒副作用。
发明背景
本申请参考了多个专利和其它公开文献，以更彻底地描述本发明所涉及的领域的状况。其中各个公开文献被全文引入本文作为参考。
公知的是，使用化学疗法和放疗治疗癌症患者涉及到严重的副作用，其原因是这些治疗对上皮细胞群包括毛囊、皮肤上皮和胃肠粘膜内干细胞的毒性。
目前，没有预防癌治疗副作用的治疗。有效的治疗可包括具有以下作用的分子：i)抑制处于危险的细胞或使其生长缓慢，ii)修饰处于危险的细胞的细胞DNA，以使其不易被破坏，和iii)提供某些方式以清除亲电子的药物代谢物或在辐射过程中形成的氧自由基。
已经提出聚胺作为生长调节剂。DENSPM，一种合成的精胺类似物，已经表现出减少细胞生长(Kramer等人，Cancer Res.，57：5521-5527，1997)，并作为抗增殖剂已经在初期临床试验阶段进行了研究(Creaven，P.等人，Invest.New Drugs，15：227-234，1997；Streiff，R和Bender J.，Invest.New Drugs 19：29-39，2001)。然而临床试验中途终止了，因为这种聚胺类似物的全身性使用在多个器官部位产生多种严重的副作用。这些结果说明减少处于癌治疗危险下的健康干细胞分裂所用的分子需要产生短暂的细胞周期阻滞，并需要局部施用，以实现局部递送到上皮细胞，而有很少的或没有全身递送，或者如果全身递送的话，其足够低以避免对全身癌细胞的保护或诱导全身副作用。
天然存在聚胺如精胺已经表现出与核酸的结合，并诱导螺旋DNA结构改变(Basu，H.和Marton，L.，Biochem.，J.244：243-246，1987；Feuerstein，B.等人，Nuc.Acids Res.，17：6883-6892，1989)。已经提出这些结合是通过聚胺骨架中带正电荷的胺基和DNA骨架上带负电荷的位点的相互作用而发生。由于亲电子的化疗药物或通过放疗生成的氧自由基攻击细胞内螺旋B-DNA的性质，聚胺与DNA结合并瓦解正常B-DNA结构的能力有助于保护细胞内递送了聚胺的DNA。
使细胞免受抗亲电试剂/自由基破坏的另一个策略是增加天然存在的细胞亲核试剂-谷胱甘肽(GSH)的水平。动物和细胞培养研究都表明细胞内GSH浓度与外源投用杀死细胞所需的烷化分子的量之间有直接关系(Ho，D.和Fahl，W.，J.Biol.Chem.259：11231-11235，1984；Ellouk-Achard，S.等人，Arch.Toxicol.Suppl.17：209-214，1995)。对细胞外源性投用GSH作为保护剂的努力失败了，因为哺乳动物细胞通常不能吸收这些亲核试剂。已经试图修饰GSH分子使其能够被细胞吸收，但这些还没有应用于临床。
氨磷汀(Amifostine)(WR-2721)，一种包含硫代磷酸盐基团的小分子胺，据推测，硫代磷酸盐基团在细胞内转变为硫醇，氨磷汀已经被全身使用作为具有混合效果的放疗保护剂和化疗保护剂。虽然其可能在细胞内提供游离-SH基团，还不知道其包含作为生长调节剂或作为DNA结构修饰剂的活性。
Edwards等人(美国专利5,217,964和美国专利5,434,145)描述了短的亚精胺聚胺分子或类精胺聚胺分子的合成，其经过修饰而包含烷基-硫代磷酸盐或烷基-硫醇基。在美国专利5,217,964中，连接的硫代磷酸盐基团(即-SPO3H2)需要经过细胞磷酸酯酶酶促活化，形成亲核的-SH基团。烷基-硫代磷酸盐基团通过末端苄基环和/或通过聚胺骨架中的一个或多个胺结合于聚胺分子上。包含芳香环的聚胺在本领域中已经被描述作为哺乳动物细胞中的膜聚胺转运体的结构抑制剂，并且其本身已经表现出不被转运到细胞内。在美国专利5,434,145中，Edwards表示了烷基-硫代磷酸盐或烷基-硫醇基与存在于短的聚胺分子中的一个或多个骨架胺的结合。通过用烷基-硫代磷酸盐基团修饰聚胺骨架中的仲胺，所述仲胺转化为叔胺，这显著地改变了单个修饰胺的碱性，以及整个聚胺分子的碱性。单个胺基碱性的减弱伴随着在这些位点上三维空间结构的改变。随着在胺的氮原子上添加的烷基官能度，空间体积增加，因此分子在这些位点旋转和扭曲的能力或自由度显著减少。在这些短的类精胺中的碱性改变和空间限制据推测，与它们的天然聚胺对应物相比，干扰了通过聚胺与DNA的结合。与此(DNA结合是天然聚胺的生物活性)相一致的，Edwards没有提供关于美国专利5,217,964或美国专利5,434,145中提出的有关任何结构的生物活性的信息。
因此，在本领域中需要有基于聚胺的分子，使其优化以实现：i)局部和瞬时生长调节、ii)通过结合使正常螺旋DNA结构分裂和iii)在细胞内递送或展示亲核或其它官能分子以能够清除活性亲电试剂和游离基。开发能够局部使用以预防或减小癌症化疗和放疗的有毒副作用的聚胺衍生物具有很大的益处。
发明概述
本发明提供新的聚胺化合物及药学组合物，用于减少或预防放疗和癌症化疗剂的毒副作用。本发明的聚胺化合物在本文中称为“化学防护性聚胺”。
本发明一方面提供式I的化合物，或其立体异构体、前药、药学可接受的盐、或单或多质子化酸盐：
Figure A0380735700171
其中：
其中各个Z独立地为A或R1；
各个A独立地为：
Figure A0380735700172
Figure A0380735700173
或
Figure A0380735700174
J为单键或-CH(Y)-；
X为D或-R2-D；
Y为H、烷基、或R3-D；
D为-OH、-SH、-SR4或-NR4R5；
各个R1独立地为C3-8亚烷基；
各个R2、R3、R6和R7独立地为C1-6亚烷基；
R4为H或低级烷基；
R5为H、低级烷基或-R6-D；
Q为H、低级烷基或-R7-SR4；
k为2到约16的整数。
在一个实施方案中，各个A独立地为：
Figure A0380735700181
Figure A0380735700182
或
Figure A0380735700183
在本实施方案中，Y可为H或R3-D。X可为D或R2-D。在本实施方案中，k为2到约16的整数。在具体实施方案中，k为2、3、4、5、6、7或8。在其它具体实施方案中，k为2-8，各个R1为亚丁基，X为D，D为-NR4R5，R4为H，R5为乙基，Q为乙基。在其它的具体实施方案中，k为2、4、6或8，各个R1为亚丁基，X为D，D为-SH，Q为乙基。另一个具体实施方案包括化合物，其中k为4，各个R1为亚丁基，X为D，D为-NR4R5，R4为H，R5为甲基，Q为乙基。在其它实施方案中，Q为H或低级烷基。具有这些特征的示例性化合物如图1A到图1C中所示。
在其它实施方案中，各个A独立地为：
Figure A0380735700184
在本实施方案中，Y可为H或R3-D。X可为D或R2-D。在本实施方案中，k为2到约16的整数。在具体实施方案中，k为2、3、4、5、6、7或8。Q可为H或低级烷基。J为单键；在具体实施方案中，J为-CH(Y)-。具有上述特征的示例性化合物如图1D和图1E中所示。
本发明另一个方面的特征在于一种药物制剂，其用于减少或预防由使用化疗剂或放疗的治疗引起的脱发、皮炎、粘膜炎或胃肠不适，其包括至少一种上述式I的化合物，还在于一种局部递送载体，其用于向皮肤、头皮、口、鼻-食道、胃肠或泌尿生殖系统的皮肤或粘膜细胞局部递送所述化合物。在某些实施方案中，所述药物制剂另外包括至少一种其它的药剂，其减少或预防由使用化疗剂或放射疗法如抗增殖剂、化学防护诱导剂或自由基清除剂的治疗引起的脱发、皮炎、粘膜炎或胃肠。
局部递送载体包括以下的一种或多种：脂质体；脂类小滴乳状液；油；聚氧乙烯醚的水乳浊液；水醇混合物；包含丙二醇的水乙醇混合物；包含磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱和甘油三酯的水乙醇混合物；在缓冲水溶液中的黄原胶；在缓冲水溶液或水醇混合物中的羟丙甲基纤维素、在缓冲水溶液中的二甘醇单乙醚；和可生物降解的微粒。
在具体实施方案中，配制药物制剂用于向皮肤或毛囊进行局部递送，递送载体包括水醇混合物以及选择性的丙二醇。这种类型的制剂可配制成霜剂、洗剂、膏剂或凝胶剂。在另一个具体实施方案中，配制药物制剂用于向口腔或鼻-食道通道进行局部递送。在这种实施方案中，递送载体优选包括粘膜粘着物质。其也可制成气雾剂、漱口剂、膏剂、或凝胶剂。在另一个具体实施方案中，配制药物制剂用于阴道或直肠递送并且包括粘膜粘着物质。这些制剂可被制成霜剂、膏剂、洗剂、凝胶剂、泡沫剂或栓剂。在另一个具体实施方案中，配制药物制剂用于向胃肠道进行局部递，以及递送载体包括一种或多种非离子型脂质体和粘膜粘着物质。优选地，制剂被制成用于覆盖胃肠道表面的液体。
本发明的另一个方面提供了用于减少或预防正在经历用化疗剂或放疗治疗的患者的脱发、皮炎、粘膜炎或胃肠不适的方法。该方法包括对患者投用如上所述的药物制剂，给药量和给药时间足够减少或预防脱发、皮炎、粘膜炎或胃肠不适。在一个具体实施方案中，在化疗或放疗之前至少一天，并优选最多为五天或更多天，开始投用所述药物制剂。在另一个实施方案中，药物制剂在化疗或放疗开始之后投用。优选地，药物制剂在化疗或放疗的过程中投用，并且在某些情况中，所述投用持续到化疗或放疗过程终止之后。
上述方法可进一步包括对患者投用至少一种其它药剂，其减少或预防由使用化疗剂或放疗治疗引起的脱发、皮炎、粘膜炎或胃肠不适。这些其它的药剂可包括例如抗增殖剂、化学防护诱导剂或自由基清除剂。
本发明还提供治疗癌症的方法，其增加患者对高剂量化疗剂或放疗的耐受性。该方法包括(a)对患者投用高剂量的化疗剂或放疗；和(b)投用一种或多种用于减少或预防一种或多种由化疗或放射治疗诱导的脱发、皮炎、粘膜炎或胃肠不适的上述药物制剂，投用一定的量和时间以减少或预防一种或多种由化疗或放射治疗诱导脱发、皮炎、粘膜炎或胃肠不适，从而增加患者对高剂量化疗剂或放疗的耐受性。
可参考以下的附图、详细说明书和实施例理解本发明的其它特征和优点。
附图简述
图1A-图1E表示某些化学防护性聚胺分子的结构，其合成路线在反应方案中说明。图1A表示化合物PrC110、111、112和113，烯属核展示有-NH-CH2-CH3官能团；图1B表示化合物PrC114、115、116、117和118，烯属核展示有-SH或-OH官能团；图1C表示化合物PrC119、120、121、122和123，烯属核展示有-NHCH3、-N(CH3)2或-SH官能团；图1D表示化合物PrC210、211、212、213和214，脂肪族核展示有-OH、-SH、-SCH3或-NHCH2CH3官能团；图1E表示化合物PrC215、216、217和218，脂肪族核展示有-OH、-SH、-SCH3或-SCH2CH2N(CH3)2官能团。
图2表示在各个化学防护性聚胺侧链(“臂”)内的脂肪族碳原子数目和各自的抑制人成纤维细胞生长的IC50剂量之间的关系。
图3A和3B表示在接触各个所述化学防护性聚胺30小时之后在二倍体人成纤维细胞中看见的诱导p21蛋白质的水平。图3B表示与和药物接触50小时后相比，与药物接触30小时后诱导的p21水平更大。在这些实验中，23 SK人皮肤细胞接触“IC80”剂量的各个所述化学防护性聚胺30小时，然后裂解。然后制备细胞提取物，以通过western分析技术测量p21水平(图3A)。
图4表示各个化学防护性聚胺“臂”中的脂肪族碳原子数目与接触30小时之后在二倍体人成纤维细胞中各自诱导的p21水平之间的关系。箭头针对PrC-110的数值，其同样在体内秃头症试验中表现出优异的效果。
图5A-5D表示对经过化学防护性聚胺治疗的23SK皮肤进行流式细胞分析得到的细胞柱形图。图5A表示未经治疗的按指数规律生长的23SK细胞得到的结果。图5B作为对照治疗，表示在不含血清的培养基中细胞培养得到的结果。图5C表示用PrC-117治疗72小时得到的结果。图5D表示用PrC-117治疗72小时，然后转移到不含PrC-117的培养基中培养48小时得到的结果。
图6A-6E表示在防止啮齿动物模型中局部施用化学防护性聚胺对化疗诱导的秃头症(脱发)的效果。
示例性实施方案详述
本发明提供药物制剂用化合物和方法，用于保护患者体内细胞免受对患者投用化疗剂或放疗的毒副作用而引起的非癌迅速分裂。具体地，设计本发明的组合物和方法用于保护上皮细胞。更具体地，目标是沿皮肤、口、胃肠(GI)和泌尿生殖道的毛囊和上皮和/或粘膜细胞排列的上皮细胞。在一个实施方案中，在癌治疗过程中通过对头皮局部施用组合物，所述组合物用于减少或预防秃头症。另一个实施方案包括通过口服组合物来减少或预防由癌治疗引起的胃肠不适。另一个实施方案包含对身体的适当区域局部投用组合物来减少或预防由化疗或放疗引起的粘膜炎。在另一个实施方案中，通过将组合物施用于皮肤，用于预防在辐射部位由辐射诱导的皮炎、皮疹和溃疡。
希望保护正常细胞的化疗剂可为一种药剂或用于这种目的的药剂组合，所述药剂如烷化剂、抗代谢物DNA合成抑制剂、抗肿瘤抗生素类、有丝分裂纺锤体细胞毒药物、长春花属生物碱和拓扑异构酶抑制剂。具体的化疗剂包括但不限于六甲蜜胺、天冬酰胺酶、博来霉素、白消安、卡铂、顺氯氨铂、卡氮芥、苯丁酸氮芥、克拉屈滨、环磷酰胺(Cytoxan)、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、道诺红菌素、阿霉素、依托泊苷、氟脲嘧啶脱氧核苷、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、洛莫司汀、氮芥、氮芥气、美法仑、6-巯基嘌呤、氨甲蝶呤、丝裂霉素、米托蒽醌、紫杉醇、喷司他丁、pliamycin、丙卡巴肼、链佐星、替尼泊甙、6-硫鸟嘌呤、塞替派、长春碱和长春新碱。放疗包括所有用于癌治疗的有用的辐射类型，包括X射线、γ射线、电子束、光子、α粒子和中子。
各自在2002年8月7日提交的共同拥有但尚未授权的美国专利申请10/214,917和国际申请PCT/US02/25216描述了几种已知的聚胺和聚胺类似物，其中它们被称为“聚胺效应器”化合物，其能够被有效地递送到靶细胞群，在那里它们能够保护那些细胞免受化疗或放疗的有害副作用。本发明提供特殊设计的新的聚胺化合物，用于提高保护正常细胞免受癌症化疗或放疗的不利影响的效力。这些分子在本文中称为“化学防护性聚胺”。
某些定义可帮助理解本发明，其陈述如下，而其它定义在整个说明书中都有提供。对于本发明的化合物，需要指出的是，如果任何变量在任何构成或任何式中存在超过一次，其在各自情况中的定义与其在其它情况中的定义无关。因此，例如，如果本发明的化合物为包括例如一个或多个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、-OH、-SH、-SR4或-NR4R5，则在各自情况中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、-OH、-SH、-SR4或-NR4R5可独立地进行选择。只有当这样的组合产生稳定的化合物时R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、-OH、-SH、-SR4或-NR4R5的组合才是允许的。
聚胺为在所有活细胞中发现的小的脂肪族胺。本质上，细胞内的聚胺为聚阳离子的(即，能够承受或中和至少一当量的酸)。它们由氨基酸如精氨酸和鸟氨酸生物合成。在植物和动物细胞中发现的常见聚胺的例子为：腐胺(NH2(CH2)3NH2)，其通过鸟氨酸或精氨酸的脱羧形成；亚精胺(NH2(CH2)3NH(CH2)4NH2)；和精胺(NH2(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2)；后两种通过分别对腐胺和亚精胺加成氨基丙基部分形成。因为这种聚胺在自然中发现，它们可称为“天然存在的”聚胺。然而，如化学领域已知的，它们可通过多种合成方案制备。
本文中使用的术语“聚胺类似物”指聚阳离子分子，其与天然发现的聚胺类似但不相同。聚胺类似物可以是支链的或无支链的，或与天然存在的聚胺相比具有其它的结构变化，而仍然保持聚胺的主要特征(多个胺基、在细胞内为聚阳离子性的)。聚胺类似物可另外分为三类：(1)简单的聚胺类似物，(2)受约束的或构象受约束的聚胺类似物，和(3)连接的或长链的聚胺类似物。
“简单的聚胺类似物”保持了脂肪族碳骨架所赋予的挠性以及天然存在聚胺的近似碳链长度，但具有修饰或包含一个或多个添加的官能团(如巯基、苯基、烷基)，其使分子具有期望的特征或优点。
通过比较，“构象受约束的聚胺类似物”(有时在本文中称为“受约束的聚胺类似物”在其碳骨架中进行修饰，以除去被修饰区域的挠性，因此分子中的两个或多个氨基官能团被限制在特定的空间位置。这种修饰经常伴随有在碳骨架中的一个或多个位置上引入环状或不饱和的部分，如本文中更详细描述的。
“连接的或长链的聚胺类似物”是比天然存在的聚胺如精胺更长的聚胺。聚胺总长度的增加可通过如将低聚胺(oligoamine)连接在一起或将低聚胺“单元”(如氨基丙基或氨基丁基)加到基础分子如精胺上实现。因此，精胺具有3-4-3碳骨架(在两个内部氨基之间有4个碳，各个内部氨基和各自的末端氨基之间有3个碳)，而连接的或长链的类似物可在分子的一个或两个末端包括另外的一个、两个、三个、四个或多个氨基丙基或氨基丁基基团，并另外在一个或两个末端可包括末端甲基或乙基。
如本文中使用的，术语“抗增殖剂”指减慢或终止细胞分裂的药剂。抗增殖剂可通过在一个或多个阶段抑制细胞周期的进展而发挥其作用。这种药物在本文中称为“细胞周期进展抑制剂”。本发明的化学防护性聚胺可通过与DNA的构象或结构结合并使其改性而起到抗增殖剂、特别是细胞周期进展抑制剂的作用。这些药剂有时在本文指称为“DNA改性剂”。
本发明的化学防护性聚胺的设计来自本发明人对单个的多官能分子内优点的评价，所述优点与某些重要的化学性质相掺合相关，1)有效地与DNA结合以及在某些情况中使DNA的构象或结构改性所需的分子结构；2)亲核反应活性，以捕获可影响螺旋DNA的完整性的亲电子性化学品；和/或3)自由基清除活性，以减少或消除通常由辐射或多种化疗剂(如某些活性的氧物质)产生的自由基。
对于结构，聚胺与DNA物理地紧密对准或“对接”的能力将得到保持。模拟已知天然聚胺的总的线性性质能够使本发明的化学防护性聚胺保持与DNA结合的能力。与天然聚胺共有的另一个重要的特征是在整个骨架中存在多个仲胺氮原子。这些原子已知是被质子化的，因此在生理pH下带正电荷。因此，在整个化学防护性聚胺中保持仲胺官能度进一步提供了充分的活性结合部位。
在化学防护性聚胺内设计有亲核和/或自由基清除活性是为了保持所有上述的结构和结合特征。在本文的各种示例性实施方案中，带有sp3杂化的氮、硫或氧原子的富电子基团策略性地位于聚胺骨架内部，因此保持了所有的线性和仲胺特征，以进行有效的DNA结合。在某些实施方案中，官能团位置的设计也考虑了烯丙基官能团与它们的烷基对应物相比的增强的活性。在某些实施方案中，具有烯属核的化学防护性聚胺在烯丙基位置具有亲核试剂/清除剂，以特异性地增强那些官能团的活性。在这些实施方案中，带有官能团的核部分的尺寸受到限制，与天然聚胺的特征一致，并且提供展现有亲核试剂或其它官能团的适当的平台。这一设计特点使三维聚胺结构的一面或表面与DNA相互作用，而另一面带有反应活性的官能团，远离DNA，其在空间上没有阻碍，因此能够与存在于细胞基质中的有毒的亲电子的化学品或自由基反应。
本发明的化学防护性聚胺由式I的总结构表示：
在式I中，“Z”为“A”或“R1”。“A”表示“核”部分，R1和Q基团通常表示不同长度(支链的或无支链的)亚烷基(R1)或烷基(Q)，其与所示胺基一起组成连接的低聚胺部分，形成本发明的聚胺。
如本文中使用的，“亚烷基”指具有通式-(CH2)n-的二价烷基，其中n为1到约8。其非限制性例子包括、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、1，5-亚戊基和1，6-亚己基。亚烷基可以是支链的或无支链的亚烷基基团，其还可在-(CH2)n-部分的骨架内包含一个或多个双键或三键，前体是得到的化合物是稳定的。其非限制性离子包括-CH2-C≡C-CH2-和CH2-CH＝CH-CH2-。亚烷基基团可为取代的或未取代的，前体是得到的化合物是稳定的并且只要取代基不显著地妨碍本发明的化合物的预期作用方式即可。在某些情况中，亚烷基优选为C3-8亚烷基，而在其它情况中，甚至在相同分子内，亚烷基优选为C1-6亚烷基。
如本文中使用的，“烷基”指具有约1到约20个碳原子的饱和的直链或支链烃(以及本发明的碳原子的范围以及具体数目的所有组合和变形)，优选约1到约8个碳原子的烷基，其在本文中称为“低级烷基”。烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基、辛基、癸基、十二烷基、十八烷基和二十烷基。
核片段(“A”)以两种方式起作用：(1)提供平台以展现保护性官能团，即亲核试剂或自由基清除剂；和(2)其可被设计用于向聚胺内引入构象限制(如双键或环状结构)。连接的低聚胺部分(有时称为“臂”或称为“聚胺侧链”)起到使分子与DNA“对接”的作用，如天然存在的聚胺那样。在一个实施方案中，本发明的化合物包括一个核和在核任何一侧的不同长度的“臂”。在另一个实施方案中，核可具有单一的臂(即，核基团处于聚胺分子一端或另一端)。在另一个实施方案中，化学防护性聚胺包括两个或多个核(其可相同或不同)，其可为并排的或通过不同长度的低聚胺部分分离。
核片段为分子提供构象限制和/或防护性官能团，所述构象限制和/或防护性官能团被以这样的方式连接于(“拴系于”)分子上，已使得最佳地用于与亲电子基团、自由基和其它活性组分相互作用，所述亲电子基团、自由基和其它活性物质由化疗剂或辐射而存在或产生。在本发明中，通常利用两个碳之间的双键引入构象限制。如本领域技术人员所知的，引入构象限制的其它方式包括三键和环状结构，如三个、四个、五个和六个碳或更多取代的或未被取代的环(在后一实施方案中，前提是所述环不引入降低官能团接近其目标的能力的体积或空间位阻)。
在核上展现的保护性官能团被设计用于起到亲核试剂或自由基清除剂/抗氧化剂得作用，可以理解的是某些官能团可进行两种作用。通常作为亲核试剂，但也可作为抗氧化剂或自由基清除剂的官能团包括但不限于-OH、-NH2、-NHR、NR2、一SH和-SR(其中R为甲基或低级烷基，其本身可被-OH、-NH2、-NHR、NR2、-SH和-SR取代)。
本发明的化学防护性聚胺的总长度或尺寸在本文中通常通过构成所述分子的低聚胺片段(R1-NH-)的数目描述。通常，化合物包括两个或多个这种片段，并可包括3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16甚至更多个这种片段。化合物长度的总的上限通常根据实际情况如合成的成本和容易、溶解度和/或皮肤或粘膜渗透性，和测量的化合物在细胞内发挥其保护作用的效果进行选择。在具体实施方案中，化学防护性聚胺包括2、3、4、5、6、7或8个低聚胺片段。
1.包含亲核性核的化学防护性聚胺的合成
以下所示的合成方法表明与引入到核片段内的亲核试剂的选择有关的通用性，烯属核的顺式和反式异构体的可利用性和胺侧链片段长度以及所需片段的数目的可变性。在以下部分中存在几个反应方案和表格，其中反应中间体和最终产品都被指定了唯一的说明数字。关键分子的合成的具体说明在实施例1中提出。
1.1胺侧链
在本发明的示例性实施方案中，使用方案1中的反应顺序合成胺侧链。烷基伯胺1被转化为均三甲苯磺酰胺2，其被烷基化得到N-邻苯二甲酰保护的3。需要指出的是，在这一步骤顺序中该片段长度可从两个碳到六个碳进行调节，并且本发明不限于四个碳链长度的分子3。末端氮脱保护得到4，其可容易地变为5，双磺酰胺5代表与片段数目有关的最短的胺侧链。分子5也通过增加片段用于链延长。重复2转化为5的三个反应步骤，从而表示5转化为8、8转化为11和11转化为14的反复过程，各个均三甲苯磺酰基保护的胺侧链5、8、11、14和相关的链伸长衍生物，适合与核片段连接。总而言之，方案1描述了如何生产单个的聚胺侧链。可重复该过程以增加另外的聚胺侧链部分。
方案1-聚酰胺测链的合成
1.2烯属核和侧链连接物的合成
在方案2中说明合成烯属核的概述。二羟基丙酮二聚物15被转化为酮16。16的烯化作用得到酯17，其被小心地还原成烯丙基醇18，而保持甲硅烷基团的完整性。甲磺酰化得到烯丙基甲磺酸酯19，其与胺侧链偶联得到20，其中A表示均三甲苯磺酰基保护的胺侧链。酸处理20得到二醇21，使其单苯甲酰化得到22。需要指出的是醇22的顺式和反式异构体可通过色谱法分离，得到单个的纯异构体。然后醇22转化为烯丙基溴化物23，其与第二个保护的胺侧链偶联，得到24。为用于本发明的目的，需要指出的是，在24中，保护的胺侧链A和A′可相同。
                         方案2
Figure A0380735700301
其中A或A′为方案1中描述的SO2Mes保护的聚胺侧链。
其中R或R′为除去保护基团的游离的聚胺侧链。
1.3化学防护性聚胺核上的官能团
方案3表示将不同的保护性官能团引入到核片段上的方法。醇26转化为甲磺酸酯27，其随后与具有适当的亲核特征的物质反应，得到例如29、31、33或35。随后脱保护生成例如化学防护性的聚胺30、32、34和36。
                 方案3
其中A或A′为方案1中描述的SO2Mes保护的聚胺侧链。
其中R或R′为除去保护基团的游离的聚胺侧链。
1.4从脂肪族核展现的官能团
方案4表示在脂肪族核片段上具有官能团的化学防护性聚胺的合成方法。
                     方案4
Figure A0380735700321
其中A或A′为方案1中描述的SO2Mes保护的聚胺侧链。
其中R或R′为除去保护基团的游离的聚胺侧链。
在某些药理学情况中，从挠性的脂肪族核展现保护性官能团可能有优点，如已经在分子PrC-210、PrC-211，以及图1D和1E中表示的其余分子所作的。使用化学防护性聚胺用于递送亲核试剂/自由基清除剂到处于危险的细胞，并且还与DNA结合以能够进行DNA保护和生长调节，需要优化各个化学防护性聚胺的结构参数，包括片段长度、总长度、官能团和展现官能团的平台。例如，从挠性核展现烷基一亲核试剂侧链可改变聚胺和DNA之间的相互作用，并由此改变与特定化学防护性聚胺上展现的亲核试剂“显型”连接的生长调节“显型”。可优化在给定分子内的功能组合，用于化学防护性聚胺的各个药理学应用。在方案4的反应顺序中，二氯化物37转化为烯烃38，其随后转化为醇39。醇39可脱保护得到40，或转化为甲磺酸酯中间体41。然后用适当的亲核试剂使甲磺酸酯41转化为42和44，其在脱保护后，得到化学防护性聚胺43和45。
其它脂肪族聚胺可通过将本发明的烯属聚胺氢化制备。这需要在氢气或在反应过程中提供氢气的分子如肼、环己二烯、或α萜品烯的存在下使用加氢催化剂。另外，如本领域技术人员已知的，可通过选择那些优先与本发明化合物的一个或多个“D”基团配位的催化剂，并将氢气选择性地转移到与“D”基团相邻的烯上，从而选择性地氢化任何给定的烯属聚胺中的一个或多个双键。对于全面的综述，参见J.March，Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，andStructure，第四版，John Wiley and Sons，New York(1992)，第771-780页。
1.5包含两个或多个核的聚胺
方案5说明的是具有超过一个核单元的化学防护性聚胺的合成。核中间体23(参见方案2)与磺酰胺54反应，得到55。除去邻苯二甲酰基团得到56，其进行磺酰化得到双磺酰胺57。如果目标聚胺的核片段上的所需官能团是羟基，57可直接转化为甲硅烷基醚60，其中X为OH。或者，可通过将57转化为58对亲核试剂进行修饰，然后通过官能团转换形成59。磺酰胺59可同样转化为60。其脱甲硅烷基得到61，随后苯甲酰化得到62。使其转化为63。得到pivitol中间体。可通过连接胺侧链来终止链伸长过程，从而提供带有两个核单元的聚胺。或者，溴化物63可经过包含方案5开始所示步骤的反复过程，这将在聚胺链中安装第三个连接-核重复单元。在第二个或第三个核单元中官能团的操作可如57到59的转化中所示进行。
方案5：包含两个或多个核片段的聚胺
Figure A0380735700351
NRR′可为与A类似的胺侧链，或就是A。
如果需要低聚，NRR′也可以是重复的连接-核单元。
2.化学防护性聚胺在调节细胞生长和对癌治疗的保护中的应用
为测定所述化合物作为细胞生长调节剂的活性，以及提供这些化合物调节细胞生长的方式的了解，我们研究了主题化合物和核酸之间的化学相互作用，并评价这些化学药品和在对癌症化疗和放疗中对动物组织赋予保护的生长调节性质的程度。使用不同的体外和体内模型系统测试了本发明的几个示例性化合物。发现主题化合物在亚微摩尔(sub-micromolar)到毫摩尔的浓度以与与它们的化学结构相关的方式抑制人皮肤细胞的生长。与这一抑制细胞生长一致的是，化合物同样表现出与它们结构相关的渴望结合于螺旋DNA，以诱导负向增长调节因子p21的表达，并在细胞周期的G1期内阻断细胞。当将主题分子通过局部给药局部施用于啮齿动物皮肤时，它们保护毛囊细胞并阻断全身投用化疗药物后通常所见的秃头症。
使用从人类皮肤分离的初级二倍体成纤维细胞测量本发明的某些化学防护性聚胺的体外生长抑制作用。如表1中所示，聚胺的IC50浓度(引起50％细胞生长抑制的浓度)从亚微摩尔到毫摩尔的范围。
表1
  化合物#[MW：盐酸盐]  实验1、实验2的IC50(uM)
    PrC-110  [523.9]     1680 809
    PrC-111  [739.0]     980  180
    PrC-112  [954.2]        2.53
    PrC-113  [1169.3]     0.33 0.21
    PrC-114  [476.4]     850  240
    PrC-115  [691.6]     4100 1090
    PrC-116  [906.7]        5.8
    PrC-117  [1121.9]     0.32 0.24
    PrC-118  [675.5]        78
    PrC-119  [725.0]     470   202
    PrC-120  [1155.3]     0.22  0.18
    PrC-121  [1169.3]        0.15
    PrC-122  [940.2]        0.81
作为本发明的一部分，此前没有在文献中有所描述，图2表示各个化学防护性聚胺的IC50浓度与连接于中心丁烯核的聚胺侧链(“臂”)的具有长臂、即包含16个脂肪族碳原子的臂的长度紧密相关，长臂侧链的IC50值为亚微摩尔。
本发明的化学防护性聚胺能结合溶液中的DNA，并使其变性并沉淀。如本领域已知的，随着聚胺浓度的增加，存在一个点，在这一点上，与螺旋B-DNA结合的聚胺诱导单链“鼓泡”，并转化为其它形状的DNA结构，如Z-DNA(Feuerstein，B.等人，Nuc.Acids Res.，17：6883-6892，1989；Basu，H.和Marton，L.，Biochem.J.，244：243-246，1987)，以及使DNA从溶液沉淀。表2表明，包含“16个碳原子的臂”的四种分子，即PrC-113、PrC-117、PrC-120和PrC-121，都比包含较短的脂肪族臂的所有其它分子具有更低的IC50浓度。
表2
化合物#[MW：盐酸盐]     DNA结合/ppt.实验1、实验2的IC50(uM)
    PrC-110  [523.9]     270
    PrC-111  [739.0]     88
    PrC-112  [954.2]     93
    PrC-113  [1169.3]     35
    PrC-114  [476.4]     94
    PrC-115  [691.6]     37，83
    PrC-116  [906.7]     82，63
    PrC-117  [1121.9]       58，57
    PrC-118  [675.5]       -
    PrC-119  [725.0]       89
    PrC-120  [1155.3]       57
    PrC-121  [1169.3]       49
    PrC-122  [940.2]       102
    PrC-123  [906.7]       131，117
    精胺       2600
化学防护性聚胺的臂长度与使B-DNA结构破坏和变性的能力增加之间的关系同样是本发明的独特的方面。与DNA结合并使其螺旋结构破坏的增加的能力也可对分子保护细胞DNA对抗亲电子的化疗药物代谢物和对抗在放疗过程中产生的氧游离基的能力作出贡献。这两种有毒模态被认为需要细胞核DNA内正常的B-DNA螺旋结构，以实现细胞DNA的化学或物理破坏，细胞程序死亡级联的第一步。
图3表示在人皮肤细胞接触到聚胺分子之后，化学防护性聚胺能诱导负向细胞周期调节蛋白p21的表达。图3B表示与接触药物50小时相比，与药物接触30小时之后诱导的p21水平更大。在这些实验中，23SK人皮肤细胞与“IC80剂量”的各个所示化学防护性聚胺接触30小时然后裂解。然后制备细胞提取物，以通过western分析测量p21水平(图3A)。结果总结在表3中。虽然经过修饰的聚胺诱导p21的能力在文献中已知(Kramer，D.等人，Cancer Res.，59：1278-1286，1999)，那些具有更长的脂肪族“臂”的化学防护性聚胺能够如图4所示更好地诱导p21的表达是本发明的新的方面。
表3
  化合物#[MW：盐酸盐] 在IC80剂量下的p21倍数诱导
    PrC-110  [523.9]     2.91
    PrC-111  [739.0]     2.22
    PrC-112  [954.2]     2.45
    PrC-113  [1169.3]     3.21
    PrC-114  [476.4]     -
    PrC-115  [691.6]     -
    PrC-116  [906.7]     2.32
    PrC-117  [1121.9]     ～3.0
    PrC-118  [675.5]     -
    PrC-119  [725.0]     1.80
    PrC-120  [1155.3]     2.01
    PrC-121  [1169.3]     3.26
    PrC-122  [940.2]     1.70
    PrC-123  [906.7]     2.22
    秋水仙胺     3.31
在图5中，表示对经过化学防护性聚胺处理的23SK皮肤细胞进行流式细胞分析得到的细胞柱形图。图5A表示对于未经处理的按指数规律生长的23SK细胞，59.12％的细胞存在于S+G2细胞周期区，而只有40.88％的细胞存在于G1区。图5B表示作为对照治疗，在不含血清的培养基中进行细胞培养引起S+G2细胞区的相当大的减少(总共降低5.63％)，而现在存在于G1区的细胞有相当大的增加(最高为94.37％)。图5C表示用PrC-117处理72小时同样在S+G2区中表现出显著减少(降至13.77％)和G1区的显著增加(最高为86.23％)。图5D表示把经过PrC-117处理72小时之后的细胞转移到不含PrC-117的培养基中48小时，细胞周期区内的分布基本上回到先前未用化学防护性聚胺治疗的细胞中所见的情况(即，图5A)。由化学防护性聚胺诱导的细胞周期阻断的短暂性，即，化学防护性聚胺在化疗或放疗过程中阻断干细胞的细胞周期进展并在给予癌治疗过程结束后使正常干细胞分裂恢复的能力，被认为是它们的效力的重要方面。表4表示在测试的九个化学防护性聚胺分子中，有三个分子引起G1细胞周期阻断，大于75％的细胞存在于G1区内，并且这三个分子每个都包含16个碳的脂肪族臂。
表4
化合物#[MW：盐酸盐]   在IC80剂量下的细胞周期分布(％)G1  S    G2/M
    PrC-110  [523.9]   60    26         14
    PrC-111  [739.0]   60    25         14
    PrC-112  [954.2]   61    23         16
    PrC-113  [1169.3]   77    8      -   14
    PrC-114  [476.4]                -
    PrC-115  [691.6]
    PrC-116  [906.7]   66    11         23
    PrC-117  [1121.9]   86    11         3
    PrC-118  [675.5]               -
    PrC-119  [725.0]               -
    PrC-120  [1155.3]
    PrC-121  [1169.3]   76    4          20
    PrC-122  [940.2]   67    15         18
    PrC-123  [906.7]   68    10         21
    秋水仙胺   8     11         81
天然的聚胺如精胺具有包含末端胺基的脂肪族碳链为3-4-3结构，并通过插入胺基而间隔，其已知在细胞环境中渴望与细胞DNA结合。包含较长脂肪族碳片段通常为四个碳的合成聚胺，由于它们对螺旋DNA具有更大的结合亲合力，已经表现出从DNA中取代天然的聚胺如精胺。在生理pH下，聚胺骨架的各个胺基可质子化，得到铵基阳离子。因此，随着例如通过低聚-(CH2)4-NH-片段而实现的聚胺长度的增加，沿聚胺骨架分布的用于与沿DNA骨架分布的阴离子结合的铵基阳离子的数目通常增加。结果是，合成聚胺类似物越长，其在体外和体内更有效地与精胺竞争而与DNA结合。聚胺与螺旋DNA的结合同样表现出使DNA发生构象变化，如使螺旋B DNA转化为A或Z形式的DNA。并且在体内，聚胺类似物同样表现出引起哺乳动物细胞内的DNA和染色质的缩合和聚集(Basu，H.等人，Cancer Res.，49：5591，1989；Basu H.等人，Biochem.J.，269：329，1990)。虽然不限于任何具体理论，据信在本发明的化学防护性聚胺的设计中被优化的与正常螺旋结构的紧密结合和相关变形以至少三种方式提供药理学的益处。第一，药理学的生长抑制活性是可逆的，如例如图5中的PrC-117分子所示，即仅仅通过终止局部施用，可使治疗的细胞免除生长抑制，从而实现“短暂的”生长调节。第二，螺旋DNA的变形和单链鼓泡的形成可能是p21的诱导表达和与其诱导表达有关的G1细胞周期阻断的原因，或与其紧密相关。第三，对于许多亲电子的烷基化药物，与DNA的反应以两个步骤发生，第一步需要药物分子插入在螺旋B DNA中的核苷碱基之间，和迅速的第二步包括邻近的DNA碱基被药物分子烷基化。通过使正常DNA螺旋形式收缩和改变，认为化学防护性聚胺显著地降低细胞DNA被亲电子药物的烷基化。同样，体外结合聚胺产生的DNA螺旋形式的收缩和改变同样表现出显著降低当体外直接辐射DNA时诱导的单链破坏的数目(Spotheim，M.，Int.J.Radiat.Biol.，68：571-577，1995)。
当比较化学防护性聚胺与那些先前所述聚胺类似物时，有许多显著的不同。例如Edwards(美国专利5,217,964和5,434,145)将一种或多种烷基-硫代磷酸盐或烷基-硫醇基连接于短脂肪族聚胺的一个或多个骨架胺上、或连接于同样短的聚胺的一个或多个骨架胺以及一个或多个末端苄基上。比较起来，本发明的发明人设计并合成了化学防护性聚胺分子，其：i)优化聚胺侧链(“臂”)长度和总的分子长度，以实现紧密的DNA结合；ii)突出或“展现”保护性的官能团，其物理地远离于与化学防护性聚胺强烈结合的DNA；iii)将官能团与聚胺骨架碳原子而不是一个骨架胺基连接；iv)在某些实施方案中，展现存在于化学防护性聚胺中的烯属核片段的烯丙基位置的官能团，这样作是为了增强基团的活性；v)包括“展现”的多种单独的或组合的官能团，其包括-SH、-OH、-NH2、-NHR、-NR2、-SH和-SCH3部分，以及其它已知具有不同程度的亲核性和清除自由基能力的基团；vi)包括展现每个聚胺分子的超过一个的官能团；和vii)在某些实施方案中，包括刚性的平台，官能团突出或展现在远离DNA的间隔脂肪链上，其以更能够使“守卫基团”在亲电试剂/氧自由基攻击DNA内的其它已知亲核基团如脱氧鸟苷的2-氨基之前从细胞环境清除或捕获亲电试剂/氧自由基。
这些清除和捕获细胞内的化学/物理反应物的能力不需要化学防护性聚胺与细胞DNA或RNA的物理连接。相反地，这种亲核的或其它保护性官能团在细胞的简单的克分子的存在就是保护性的。例如，本领域先前的工作表明生理学亲核试剂谷胱甘肽(GSH)在细胞内的浓度和杀死接触的细胞所需的亲电试剂的浓度之间呈正向线性相关(Ho，D.和Fahl，W.E.，J.Biol.Chem.，259：11231-11235，1984)。在化学防护性聚胺保护细胞对抗细胞毒的威胁的另一种机制中，它们可作为“秘密”载体，通过其装载具有-SH或其它亲核性或保护性基团的细胞。因此，在本领域中公知(Levy，E.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA90：9171-9175，1993)包含SH的亲核试剂谷胱甘肽在生理环境中不被吸收；已知细胞膜聚胺转运蛋白(PTS)(包含多个带电位点的分子)介导聚胺的吸收，其能有效地转运展现官能团的聚胺基团进入细胞内，这为使细胞“装载”例如含SH的聚胺提供了有效的工具，其可作为谷胱甘肽的代用品。一旦装载了聚胺，这些细胞得到了保护，避免了随后的例如那些短暂化疗和放疗情况产生的有毒的攻击。表明各个含SH的化学防护性聚胺(即，PrC-114、PrC-115 PrC-116、PrC-117)以及那些没有SH基团的化学防护性聚胺具有相同的生长调节效果的表格和附图中的结果意味着含SH的分子同样很好地被转运到人成纤维细胞中，并且它们以相同的亲合力与细胞DNA结合。此外，本文中举例说明的各个展现SH的化学防护性聚胺在大鼠环磷酰胺诱导的秃头症试验中具有保护活性的事实证明展现的亲核试剂在细胞环境内也是有效的。
在细胞核环境内增加亲核试剂/捕获剂的克分子的存在的另一个方法是在各个化学防护性聚胺分子上展现超过一个的这种官能团。在单个聚胺上展现两个-SH基团的实施方案中，可向药物制剂中加入如硼氢化钠或本领域已知的其它的还原剂，以还原当-SH基团存在于含氧介质中时可能形成的-S-S-二硫键。避免二硫键形成的可选择的策略是用CH3基团“封闭”展现的硫原子，以防止硫原子的相互作用，而仍然保持硫原子清除亲电试剂/氧自由基的能力。
在化学防护性聚胺骨架上保护性官能团的使用和位置也显著地不同于Edwards在美国专利5,434,145和5,217,964中描述的CH2CH2SPO3H2或CH2CH2SH基团与聚胺的连接。在美国专利5,434,145中，Edwards阐述了烷基-硫代磷酸盐或烷基-硫醇基与存在于短聚胺分子中的一个或多个3-4骨架胺的结合。通过使用烷基-硫代磷酸盐基团修饰聚胺骨架中的仲胺，仲胺转化为叔胺，这显著地改变了单个的被修饰胺以及整个聚胺分子的碱性。单个胺基碱性的减弱伴随有在这些位点的三维空间的改变。在胺的氮原子上引入烷基官能度，立体体积增加，因此在这些位置上的分子旋转和扭曲的能力或自由度显著降低。在这些短的类精胺聚胺仲的碱性改变和立体限制使其与它们的天然聚胺对应物相比，干扰了聚胺与DNA的结合。由于精胺的DNA结合/沉淀的IC50浓度已经很高了(比大多数化学防护性聚胺高几乎1000倍，参见表2)，Edwards描述的骨架胺的修饰有可能在药理学达到的药物浓度下在细胞中完全地消除DNA结合。Edwards描述的胺修饰的聚胺分子碱性的减弱还可以影响其药理学递送特征。在局部施用于皮肤和其它上皮表面时，施用药物在生理学pH下的离子化程度和其渗透或穿过表面细胞的程度之间存在公认的关系。与Edwards描述的相反，在本发明的化学防护性聚胺使用的官能团，无论是-SH或是几种其它基团(如OH、N-乙基、N-甲基、N-二甲基，见图1)之一，与聚胺骨架内的碳原子结合。特意这样作是为了避免干扰各个骨架胺基的DNA结合特征，而仍然实现反应活性官能团的展现。
在美国专利5,217,964中，Edwards公开了通过一个或多个末端苄基或通过一个或多个骨架胺基团使一个或多个烷基-硫代磷酸盐或烷基-硫醇基与聚胺骨架的连接。本领域的工作(Huber，M.，J.Biol.Chem.，271：27556-27563，1996)表明包含一个或多个芳族基的聚胺很适合作为膜聚胺吸收转运蛋白的抑制剂，并且突出的是，它们本身不被吸收到细胞中。与上述观察结果一致，Edwards没有提供与美国专利5,217,964或美国专利5,434,145中提出的任何结构的生物活性有关的信息。
图6A-6E说明各个所述化学防护性聚胺在大鼠模型中防止环磷酰胺诱导的秃头症的效力(Hussein等人，1990，见下文)。在这个方案中(参见实施例2)，将化学防护性聚胺在醇：水递送载体中局部施用于幼年大鼠的背部，每天一次，在一次全身给药环磷酰胺之前五天和之后五天施用。如所见到的，局部的化学防护性聚胺具有显著的保护性，防止了用载体治疗的幼年大鼠中发生的全身脱毛。
3.药物制剂的局部给药
如上所述，本发明的化学防护性聚胺已经表现出抑制正常人皮肤细胞的生长、修饰正常B-DNA螺旋结构、诱导负向细胞周期调节剂p21的表达、引起G1-特异的细胞周期阻断和在动物模型中防止化疗诱导的秃头症和皮炎。因此，本发明的化合物特别适用于人的治疗，预防癌症化疗和放疗的局部副作用。基于它们的生长调节效果，化学防护性聚胺也可应用在抑制细胞生长是有利的其它应用中，包括调节皮肤的增殖状况，如银屑病和皮肤痣。
用于递送这种保护性治疗的两个重要靶是(1)皮肤的上皮细胞，包括毛囊和上皮，和(2)沿口和整个胃肠(GI)或泌尿生殖道排列的上皮细胞。用化学防护性聚胺保护这些组织的方法包括对上皮细胞群投用由化学防护性聚胺和递送载体组成的组合物，以有效保护在癌症化疗或放疗期间非瘤癌细胞受到破坏的时间和量施用。在一个实施方案中，该方法通过将组合物局部施用于头皮用于防止癌治疗过程中的脱发。在另一个实施方案中，该方法通过口服组合物防止癌治疗引起的胃肠不适。在另一个实施方案中，该方法通过将组合物局部施用于身体的适当区域防止化疗或放疗引起的粘膜炎。在另一个实施方案中，该方法通过将组合物施用于皮肤防止辐射位置由辐射诱导的皮炎、皮疹和溃疡。
化学防护性聚胺对人类或非人类受试者的给药可通过几种方法实现。优选的给药途径为局部施用于组织位置，包括皮肤以及口咽和胃肠粘膜表面。其还可以局部递送到内脏器官、组织或其区域中。应当指出，同所有药物一样，聚胺的给药浓度和给药总量取决于治疗的组织、给药方式、治疗的受试者的身材大小和病况以及使用的特定的化学防护性聚胺。
在递送载体中制成的化学防护性聚胺的组合物很适合于局部施用于口、GI或泌尿生殖道的皮肤或表面。化学防护性聚胺的药理学浓度可保护正常的非瘤细胞免受与癌治疗有关的细胞破坏。通过在组织内产生局部梯度作用，局部施用的聚胺在预期区域产生局部保护作用。局部药物的剂量依赖性梯度可有效地保护正常增殖细胞，使它们对辐射或化疗较不敏感。重要地是，相比直线，这些局部作用保护正常细胞的同时，任何位置较深的肿瘤细胞较少受到局部聚胺组合物的影响，并保持对癌治疗的敏感。此外，在生理学pH下具有高度正电荷的化学防护性聚胺的局部递送可减少任何的全身接触并限制了对任何肿瘤细胞或正常宿主器官细胞的影响。由于当聚胺类似物进行全身给药时已经观察到了对宿主的毒性(Creaven，P.，等人，Invest.NewDrugs，15：227-234，1997；Streiff，R和Bender，J.，Invest.New Drugs，19：29-39，2001)，其提供了避免聚胺分子全身递送的另一个重要原因。对正常组织的预期保护通过将化学防护性聚胺与根据给药位置(如上皮/真皮下或粘膜)所选择的适当载体组合形成适当的制剂来实现。包含与适当的递送载体一起制成的化学防护性聚胺的药学组合物可应用在通过局部递送可达到的任何对癌治疗的副作用敏感的正常细胞类型中。
因此，本发明的化学防护性聚胺进行局部给药，以保护患者免受癌治疗的副作用。术语“局部”表示药物的给药为局部地而不是全身地起作用。在本发明中，“局部”递送是指皮肤和头皮的表皮和真皮细胞(包括沿毛囊排列的细胞)，以及口、唾液腺、咽喉、胃肠系统和泌尿生殖道的粘膜细胞。对于后面这些部位，组合物可制成口服用或鼻用剂型，或制成栓剂。这种递送系统的目的是使这些内表面与聚胺效应器局部接触。
使用非侵入递送系统的药物分子在皮肤或粘膜内的局部递送具有许多优点，包括：由于过程为非侵入的，患者的可接受性；避免了胃肠消化和干扰；和递送分子的首过代谢。局部递送对于药物的全身递送不是有效的方式。据估计在大多数局部制剂中只有1％-15％的药物是全身可利用的。在本发明的优选实施方案中，在如皮肤、真皮下、粘膜或GI上皮局部提供的聚胺效应器，少于10％，优选少于5％和最优选少于1％转移到真皮和/或其它的下层组织。
局部递送载体可采用水溶液、或水：醇溶液、乳剂、霜剂、洗剂、膏剂、凝胶剂或脂质体的形式。
溶液为最传统的用于局部皮肤的药物剂型，其中药剂被溶解于溶剂中。基于溶剂的系统为用于某些药物的局部递送载体的简单并且有效的组分。醇是用于局部溶液的最常用的溶剂。通常，药物与水和醇的混合物合并。醇含量为10-100％。使用的醇包括乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甲醇、或丁二醇。这些类型的醇中的每一个都适用于本发明，如本领域技术人员可以理解，其它未列举的也同样适用。醇含量高的溶液如70％乙醇的水溶液或包含60％乙醇、20％丙二醇和20％水的溶液特别适于渗透表皮的角质层。局部给药的长压定，一种毛发再生治疗剂，施用前面第二种制剂作为递送载体。
基于溶液的递送系统特别适用于有机小分子的递送。在本发明的优选实施方案中，特别对于对表皮投用化学防护性聚胺，使用如上所述的醇溶液。已经证明了基于水醇的递送载体对化学防护性聚胺的局部给药是高度有效的。这个递送系统的优点包括容易生产、容易应用、快速干燥，在皮肤上没有残余物和制成制剂后活性药物化合物易于分析。溶液型制剂通常使用滴瓶或作为气雾剂给药。
乳剂形成霜剂和洗剂型制剂的基质。通常，这些制剂为由两种不混溶相组成的胶态分散体，油相和具有乳化剂的水相。在乳剂中使用的典型的油剂包括十八醇、异丙基羊毛酸酯、十四烷酸异丙酯、鲸蜡醇和维生素E。乳化剂基本上为降低不混溶相的表面张力的表面活性剂。大多数乳化剂为脂肪酸酯或甘油硬脂酸酯、脱水山梨醇、或聚氧化乙烯(POE)。根据油和水的位置，乳剂分为水包油、油包水或其组合。乳剂的制备通常需要加热下的某些机械剪切力以使内外相混合。大多数局部用乳剂包含1-5％的稠化剂如天然胶(海藻酸盐、角叉菜胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶或胶原蛋白)以使制剂稠化。更高百分比的稠化剂产生霜剂，更低百分比形成洗剂。完成的乳剂(霜剂和洗剂)制剂通常包括水、醇、丙二醇、十二烷基硫酸钠和白蜡。在可选择的制剂中，包括水、醇、甘油、磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱和甘油三酯。为将化学防护性聚胺投用到表皮上，乳剂特别适合。药物的易于给药、良好的局部滞留和药物的缓慢递送是乳剂用于局部递送系统的有吸引力的特征。
膏剂由混和在高熔点固体烃中的液体烃组成。烃的膏剂基质通常为矿脂和白色软膏。膏剂通过熔化基质，然后将赋形剂如抗氧化剂加入到液体中制备，然后通过研磨使药物悬浮于膏剂中。由于高的含油量，膏剂通常是油腻的。加入如使膏剂在皮肤上有干爽感的微晶纤维素组分可降低油腻性。所有上述用于制备膏剂的组分在本发明中是适合使用的，以及本领域技术人员使用用于这种目的典型的未列出的组分。
凝胶剂为由液体溶剂渗透的胶凝剂组成的半固体。胶凝剂的浓度和分子量影响载体制剂的一致性。胶凝剂为有机大分子或无机小分子的悬浮液。由天然或合成聚合物组成的有机大分子作为缠绕并形成胶状结构的无规旋卷链存在。一些普通的这种聚合物为天然胶、纤维素衍生物和丙烯酸聚合物。另一类称为热敏性凝胶剂的这些凝胶剂从泊洛沙姆制备。相比之下，无机小分子通过形成稍微有组织的三维网络形成胶体结构。普通的小的无机聚合物包括在二氧化硅和黏土中发现的胶体颗粒。溶剂的性质决定凝胶是水凝胶(基于水的)或是有机凝胶(基于非水溶剂的)。凝胶剂是用于化学防护性聚胺的有吸引力的局部递送载体，因为它们的制备相对容易，并具有在施用位置的长的停留时间，以使化合物缓慢递送到所需部位。所有上述用于制备膏剂的组分在本发明中是适合使用的，以及本领域技术人员典型使用用于这种目的未列出的组分。
脂质体为由排列为一个或多个同心双层的两性脂类组成的小囊。当将脂类放在含水介质中时，脂类头基与水的亲水作用导致形成多层或单层系统或球形壳体形式的类似生物膜的小囊。脂质体可为小的(0.025-0.05um)到大的多层小囊(0.05-10um)。用于制备脂质体的脂类包括磷脂、鞘脂类、鞘糖脂、饱和甘油酯、类固醇(如胆固醇)和合成磷脂。脂质体通常通过将脂类与乳化剂如POE一起熔化在含水溶剂中制备。然后加入药物，并通过混合或超声处理生成脂质体。药物通常被夹持在小囊结构中。这些基本的脂质体有时称为“常规的脂质体”。还存在几种其它类型的脂质体制剂，包括(1)空间稳定的脂质体，其表面涂有惰性的亲水聚合物如聚乙二醇；(2)靶向脂质体，其与目标配体，如抗体或其片段、外源凝集素、寡聚糖或肽(如用于使靶向脂质体达到胃肠上皮的霍乱毒素B(CTB)结合；和(3)反应活性的或“多晶型的”脂质体，其改变它们的物相和结构以响应具体的相互作用(这些基团包括对离子(pH、阳离子)、光和热和其它刺激敏感的脂质体)。
脂质体是皮肤学给药的良好载体。脂质体递送与较常规的制剂相比具有某些优点，其包括：(1)降低由不期望的高全身吸收引起的严重的副作用和不顺从性；(2)由于脂质体与角质层的高相容性而显著增强递送物质在给药部位的积聚；(3)容易结合多种亲水的和疏水的分子浸入皮肤内；(4)保护夹带的化合物免受代谢的降解；和(5)与天然膜结构密切的相似性及其相关的生物适合性和生物降解性。以上所列出的和用于制备多种脂质体的所有组分在本发明中是适合使用的，以及本领域技术人员通常使用用于此目的的任何其它的这种组分。
为实现化学防护性聚胺有效地递送进入皮肤，本发明的一个实施方案包括多种脂质体制剂(基于磷脂的小囊、阳离子脂质体、非离子型脂质体、非离子/阳离子脂质体、聚乙二醇化脂质体、PINC聚合物、以及丙二醇和乙醇混合物(通常用于长压定个给药的载体)，和非离子型脂质体/丙二醇和乙醇混合物。对于本发明的其它实施方案可优选活性脂质体。引入作为脂质体微量组分的阳离子两性分子有助于与带负电荷溶质的结合、脂质体对细胞表面的迅速结合和脂质体的细胞吸收。已经开发了对pH敏感的脂质体，以改善抗肿瘤剂、蛋白质和核酸的细胞质递送效率。已经使用磷酯酰乙醇胺(PE)制备了大多数对pH敏感的脂质体。PE单独不形成脂质体，并且易于形成反转的六角相(HII)。然而，可通过对PE增加另外的稳定双层的两性脂类组分制备脂质体。具有羧基的可滴定两性分子已经用作制备对pH敏感的脂质体的组分。因为在酸性条件下通过这些可滴定的两性分子稳定双层膜的能力降低，不稳定作用导致脂质体融合。对pH敏感的脂质体在生理pH是稳定的，并且通过细胞那吞通道被细胞内在化，其使脂质体接触到酸性的pH。核内体内的脂质体变得不稳定，并可能与内涵体膜相融合，引起它们的内容物递送到细胞质中，而没有被溶酶体酶类所降解。
在本发明的其它实施方案中，空间稳定的惰性脂质体是特别适合的。在其它实施方案中，靶向脂质体可能具有优点。
对于许多应用，粘膜递送将被用于递送化学防护性聚胺。本文定义的粘膜递送是指局部递送聚胺效应器到口、GI和泌尿生殖道的粘膜。粘膜活性药物可使用上述组分制成溶液、乳剂或霜剂、膏剂、凝胶剂或脂质体。另外，还有特意为粘膜递送设计的特殊赋形剂。这些粘膜递送形式的主要类型的说明、组合物和实用性在以下陈述。各个都考虑到了适用于实践本发明的多个实施方案。
通常，粘膜表面的结构由复层扁平上皮的最外层组成，其下面为基底膜、固有层、然后是作为最内层的粘膜下层。经受机械应力如齿龈或硬颚的区域的粘膜被同样角质化，与表皮相似。取决于角质化，粘膜多少是可渗透的。口腔粘膜的渗透性比皮肤的渗透性大4-4000倍。肠粘膜的渗透性甚至更大。上皮细胞被细胞间基质、粘液所包围，其主要组分为蛋白质、碳水化合物、脂类和神经酰胺的复合物。主要地，称作杯状细胞的特殊粘液分泌细胞合成粘液。然而，在口腔粘膜中，大多数粘液通过主唾液腺和次产生。粘液形成强烈内聚的凝胶结构，其与上皮细胞表面结合形成胶质层。对于有效的粘膜药物递送，必须实现化合物由于其渗透性对这些粘膜层的渗透和局部滞留。然而，这种给药途径对于设计化合物使其能够保护粘膜表面对抗癌治疗是非常主要的。因为粘膜表面是公用部位，其中存在许多不需要的副作用，使用制成粘膜活性药物的设计以防止这些作用得以实现。
粘膜递送需要考虑的问题是(1)通过粘膜层的低通量或低药物转运和(2)在粘膜位置的滞留和生物结合差。设计粘膜渗透增强剂以改善药物在粘膜表面通量或渗透。这些增强剂的使用可使药物渗透性至少增加100倍。不同的渗透/吸收增强剂的分子量和物理化学性质是不同的。在用于粘膜递送的优选实施方案中，在用于将化学防护性聚胺递送到粘膜表面的制剂中包括渗透增强剂。大多数类型的增强剂是洗涤剂，其包括：甘胆酸钠、牛磺胆酸钠、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠、月桂酸和多种烷基糖苷。增强剂的其它例子包括：糊精(环糊精、硫酸葡聚糖)、脂肪酸(磷酯酰胆碱、溶血磷酯酰胆碱)、杂环化合物(氮酮)和小分子(氯化苯甲烃铵、十六烷基三甲基溴化铵)。考虑到了每个在本发明中的应用，并考虑到了本领域技术人员已知的通常用于这种目的的其它未列出的组分。
向制剂加入粘膜粘合剂可改善粘膜递送化合物的局部滞留。在用于粘膜递送的另外的优选实施方案中，在本发明的聚胺效应器制剂中包含粘膜粘合剂。粘膜粘合剂化合物主要为能够粘附于湿润粘膜表面的合成或天然的聚合物。其包括合成聚合物如单体的α氰基丙烯酸酯、聚丙烯酸、羟丙甲基纤维素和聚甲基丙烯酸酯衍生物。胶状聚合物包括环氧树脂和聚氨基甲酸酯。天然存在的粘膜粘合剂包括脱乙酰壳多糖、透明质酸和黄原胶。考虑到了每个在本发明中的应用，并考虑了本领域技术人员已知的通常用于这种目的的其它未列出的组分。
其它递送载体同样适用于本发明，特别对GI和泌尿生殖道的粘膜和内腔投用聚胺效应器。其非限制性例子包括：(1)油剂如植物油或鱼油(其可被包封在标准凝胶胶囊中)；和(2)通过将聚氧乙烯醚如10-十八烷基醚(Brij 76)分散在缓冲水溶液中制备的乳剂。
适用于GI或泌尿生殖系统的粘膜的其它例子包括聚乳酸聚乙酸的可生物降解微粒(优选0.1-10uM的直径)，其已经作为通过口服药物递送的胃肠吸收的体外模型系统用于递送蛋白质到Caco-2细胞(Desai等人，Pharm.Res.，14：1568-1573，1997)。通过聚苯乙烯粒子运送蛋白质进入大鼠小肠细胞的显著吸收已经得到证明(Hillery等人，J.DrugTargeting，2：151-156，1994)。实际上，已经报导包含蛋白质的微粒从GI内腔一直到粘膜下维管结构的递送(Aphramaian等人，Biol.Cell 61：69-76，1987)。因此，这种聚合物微粒相当适用于将聚胺效应器递送到在GI内腔表面上发现的胃肠上皮细胞。
因此，化学防护性聚胺制成用于对患者局部给药的药物制剂。这些药物制剂的局部给药考虑到了以下位置：口、鼻、眼、胃肠、泌尿生殖系统和皮肤。本文中使用的术语“患者”或“受试者”指人或动物受试者(特别是使用动物作为用于特定组合物临床效果的模型)。适当的药物制剂的选择取决于选择的给药方法，并可根据药物化学家公知的方案选择。
出于给药的目的，包含本发明的组合物的药物制剂可方便地，与和上述特殊递送载体相容的介质配制，所述介质如水、缓冲盐水、醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、二甲亚砜(DMSO)、油剂、洗涤剂、助悬剂或其适当的混合物。在选定的介质中，特定组合物的浓度取决于介质的疏水性或亲水性，并结合递送载体和布置在其中的活性剂的特定性质进行选择。如本文中使用的，“生物学可接受的”或“药学可接受的”指那些化合物、材料、组合物和/或剂型在合理的医学判断范围内适合于接触人类和动物的组织，而没有过度的毒性、刺激性、变态反应、或其它难处理的并发症，并具有合理的效果/风险比。
如本文中使用的，“药学可接受的盐”指的是公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过形成其酸或碱的盐而进行修饰。药学可接受的盐的例子包括但不限于碱性残基如胺的矿物酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱性盐或有机盐；等等。因此，术语“酸加成盐”指的是通过酸加成制备的母体化合物的相应盐的衍生物。药学可接受的盐包括母体化合物与例如无机或有机酸形成的常规的盐或季铵盐。例如，这种常规的盐包括但不限于衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；和由有机酸如醋酸、丙酸、琥珀酸、乙二酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、palmoicacid、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、安息香酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲基磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸的盐，等。本发明的某些酸性或碱性化合物可作为两性离子存在。化合物的所有形式，包括游离酸、游离碱和两性离子都包括在本发明的范围之内。
局部制剂可包含多种赋形剂，以起到使药物制剂稳定和溶解、增加渗透、以及保护和有助于对皮肤的施用。加入的油或基于油或水的赋形剂主要改善制剂的药物溶解度溶出度和分散性。可将表面活性剂作为洗涤剂、增溶剂、乳化剂和润湿剂加入到局部制剂中。
本领域技术人员同样可以理解，本发明的药学制剂可包含多于一种的化学防护性聚胺。这种药剂的多种组合可用于某种应用，这种组合的制剂可通过以上所述的通用原则制备。此外，一种或多种化学防护性聚胺可与其它药剂如其它的抗增殖剂或化学防护性药物组合，以提供通过两种不同的作用方式发生效力的药学制剂。适合于这种应用的抗增殖剂为在PCT申请US00/05186、于2000年12月28日公开的WO 00/78289中描述的细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶II抑制剂或染料木碱、或酪氨酸蛋白激酶抑制剂。适合于这种用途的化学防护性药剂为白藜芦醇(三羟基反式芪)。可与本发明的化学防护性聚胺组合的几种类别的″化学防护性诱导药″(诱导细胞的内原性防卫过程的药剂)在共有的、尚未授权的、于2000年5月5日提交的美国专利申请09/565,714和2001年5月4日提交的国际申请PCT US01/14464中有详细描述，各自的全文被引入本文作为参考。另外，那些化学防护性诱导药剂中的某些同时具有抗增殖活性。
药物制剂制成剂量单位形式以易于给药和均匀地按剂量给药。如本文中使用的，剂量单位形式是指适合于正在进行治疗的患者的、物理分离的药物制剂单位。每一剂量应包含适于产生所需保护作用的量的化学防护性聚胺，其与所选药学载体有关。测定适当的剂量单位的过程是本领域技术人员公知的。如本文中使用的，“治疗有效量”指本文描述的化合物的量可有效抑制或治疗特定病症或副作用的症状。术语“预防有效量”指本文描述的化合物的量可有效防止、抑制、或减小特定病症或副作用的症状的发作。
剂量单位可根据患者的身高和体重相应增减。实现保护目标细胞群或组织免受特定化疗剂的毒性作用的适当浓度可通过本领域已知的剂量浓度曲线来计算确定。
作为局部施用的一个例子，化学防护性聚胺可在1-100mM的浓度范围内在适当的载体(如醇溶剂)中应用于头皮或其它皮肤部位。这个剂量得自使用啮齿动物模型的实验结果，剂量范围为得自在剂量有效范围内使用的几种不同分子的实验结果的函数。应用于皮肤范围的材料的量为覆盖表面积的大小，如年幼儿童的头皮治疗需要3-5ml，成人用量增加为每次应用10-20ml。
作为用于胃肠给药的另外的例子，化学防护性聚胺在适当的介质(如溶剂、脂质体乳剂)中的口服剂量根据胃和十二指肠的内腔表面积进行标准化。这将假定患者在清晨起床时空腹服用该物质。
包含本发明的组合物的药物制剂可以以适当的间隔在化疗和/或放疗之前、期间、或之后给药。在特定情况中的适当的间隔通常取决于化疗或放疗的性质和待保护的目标细胞群。
例如，为预防化疗诱导的脱发，可将包含化学防护性聚胺的溶剂、脂质体或其它递送载体进一步配制以在计划化疗给药之前用于递送(如作为局部霜剂、或凝胶)到患者的头皮。通过保护排列于毛囊裸露表面的上皮细胞免受化疗药物破坏，使通常与癌症化疗相关的脱发得到预防。同样，为治疗辐射诱导的皮炎，可进一步将化学防护性聚胺制成包含润湿剂的凝胶剂、膏剂或霜剂。种可以进一步保护表皮免受辐射损伤。局部制剂优选在癌治疗前的几天开始，以保证上皮和粘膜细胞得到充分治疗。该制剂的施用可延伸至化疗过程中。
为保护胃肠上皮，化学防护性聚胺进行配制，用于在计划癌治疗的给药之前经口对患者递送。从而在放疗或输液之前的1-5天给予保护性制剂，为易受影响的粘膜上皮细胞提供保护。例如，患者可在化疗前1-5天在清晨早餐之前服用包含化学防护性聚胺的口服可接受的溶液或脂质体乳剂的“摇匀液”。这可使得当化疗药物或放疗作用于GI粘膜上皮时的化学防护性聚胺的存在。
以下实施例用于更彻底地了解本发明。实施例不以任何方式限制本文所公开的本发明和权利要求。参考数字参见上述反应方案。所有纯化柱使用硅胶(230-400目)用所述洗脱液进行。所有的薄层色谱法(TLC)中使用硅胶板(250微米)并使用所述的适当的溶剂系统进行。实施例1.合成方案中使用的化合物的制备
方案1：
化合物2：在耐压瓶中在＜0℃下搅拌2M的乙胺(化合物1)在四氢呋喃中的溶液，分批加入均三甲基苯磺酰氯(相对于乙胺为3摩尔当量)以使温度不超过10℃。加入二氯甲烷和三乙胺，并密封耐压瓶。反应在30℃水浴中搅拌一小时，并在室温搅拌30分钟。通过TLC监测反应进展，使用8∶2的庚烷∶乙酸乙酯作为流动相。加入水并分离有机层。水层用二氯甲烷萃取一次，合并的有机层用水洗两次并真空浓缩。产物不经进一步纯化使用。
化合物3：在氮气下，在10℃搅拌NaH(相对于化合物A为1.2摩尔当量)，并加入二甲基甲酰胺。加入溶解于四氢呋喃的化合物2并搅拌直到H2气体停止放出。一次加入溴代丁基(或任何N-烷基，取决于所需胺之间的距离)-邻苯二酰亚胺(相对于化合物2为1.1摩尔当量)和NaI。反应加热到60℃并通过TLC监测进展几小时，使用7∶3的庚烷∶乙酸乙酯作为流动相。在真空下浓缩反应内容物并使其溶解于乙酸乙酯和水中。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用稀盐水洗并真空浓缩。产品不经进一步纯化使用。
化合物4：将乙醇加热到70℃并加入溶解于热乙醇中的化合物B。一次加入水合肼(相对于化合物3为2.5摩尔当量)并在70℃下搅拌反应过夜。通过TLC监测反应进展，使用6∶4的庚烷∶乙酸乙酯作为流动相。在冰上冷却完成的反应，形成白色沉淀。通过过滤除去沉淀并在真空下浓缩滤液。将得到的半固体溶解于二氯甲烷和水中。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并的有机层用水洗，并真空浓缩。产物通过柱色谱纯化，使用硅胶和90∶9∶1的二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵作为洗脱液。
化合物5：在氮气下在10℃搅拌溶解于二氯甲烷中的均三甲基苯磺酰氯(相对于化合物4为1.1摩尔当量)。慢慢加入溶解于二氯甲烷的化合物C，以使温度不超过15℃。反应冷却到10℃并加入三乙胺(相对于化合物4为1.2摩尔当量)。反应在室温搅拌几小时。通过TLC监测进展，使用1∶1的庚烷∶乙酸乙酯作为流动相。通过加入水猝灭反应并搅拌20分钟。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取，然后用二氯甲烷萃取，合并的有机层用水洗并真空浓缩。产物通过柱色谱法纯化，使用硅胶和6∶4的庚烷∶乙酸乙酯作为洗脱液。
通过重复步骤2-4使聚胺侧链伸长直到达到所需长度。
方案2：
化合物16：在氮气下在2℃搅拌二甲基甲酰胺中的二羟基丙酮二聚物，即化合物15。加入咪唑(相对于化合物15为5.02摩尔当量)，然后加入叔丁基二甲基氯化甲硅烷(相对于化合物15为4.99摩尔当量)。反应在室温搅拌2小时。加入冰水并搅拌反应20分钟。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机部分用稀盐水洗，无水MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到棕色油状物。通过柱色谱法纯化油状物，使用硅胶和97∶3的庚烷∶乙酸乙酯，然后是95∶5的庚烷∶乙酸乙酯作为洗脱液。
化合物17：在氮气下在冰浴中搅拌NaH(相对于化合物1为1.1摩尔当量)并加入甲苯。慢慢加入膦酰基乙酸三乙酯(相对于化合物16为1.01摩尔当量)以使温度不超过10℃。反应在冰上搅拌直到所有的观察到的鼓泡停止。从冰浴移开反应，并滴加化合物16(双-OTBS丙酮)。反应在室温搅拌1.5小时，并加入乙醇以溶解形成的沉淀。加入水以猝灭反应。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取一次，合并的有机层用盐水洗并无水MgSO4干燥。过滤有机溶液并真空浓缩，得到黄色油状物。通过使用硅胶和98∶2的庚烷∶乙酸乙酯的柱色谱法纯化油状物。
化合物18：在氮气下搅拌乙醚中的化合物2并在丙酮/干冰浴中冷却到-80℃。滴加二异丁基氢化铝(相对于化合物17为1.5摩尔当量)。反应从丙酮/干冰浴移开，升温到室温并在室温下搅拌50分钟。反应在丙酮/干冰浴中冷却并滴加水以猝灭反应。移开丙酮/干冰浴并加入20％NaOH(相对于化合物17为摩尔当量)、二氯甲烷和罗谢尔盐(四水合酒石酸钾钠)。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机部分，用水洗并首先用K2CO3干燥，然后用MgSO4干燥。过滤干燥的有机物并真空浓缩，得到澄清的油状物。通过柱色谱法纯化澄清的油状物，使用硅胶和9∶1的庚烷∶乙酸乙酯作为最初的洗脱液，然后改变为8∶2的庚烷∶乙酸乙酯。
化合物19：在氮气下搅拌二氯甲烷中的化合物18并在丙酮/冰浴中冷却到低于0℃。加入三乙胺(相对于化合物18为1.2摩尔当量)并冷却反应到低于0℃。慢慢加入甲烷磺酰氯(相对于化合物18为1.3摩尔当量)同时监测温度以保证其不超过5℃。反应在冷却下搅拌1小时，然后加入二氯甲烷和水。分离有机层，用二氯甲烷萃取水层，用K2CO3和MgSO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到甲磺酸盐中间体。产物不经进一步纯化即可使用。
化合物20：在氮气下搅拌NaH(相对于化合物18为1.25摩尔当量)与二甲基甲酰胺，慢慢加入溶解于四氢呋喃的选定长度的聚胺侧链(相对于化合物18为1.15摩尔当量)。反应在室温下搅拌直到H2气体停止放出。慢慢加入起始材料甲磺酸盐(化合物4，步骤1产物)并在室温下搅拌几小时。通过TLC证明完成后，真空下浓缩反应内容物。将粗品半固体溶解于乙酸乙酯和水中。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取两次，用水洗合并的有机层并真空浓缩。产物通过柱色谱法纯化，使用硅胶和75∶25的庚烷乙酸乙酯作为洗脱液。
化合物21：在室温下搅拌甲醇中的化合物20。慢慢加入浓盐酸(相对于化合物20为2摩尔当量)。反应在室温下搅拌30分钟或直到通过TLC证明反应完成，使用60∶40的庚烷∶乙酸乙酯作为流动相。真空下浓缩反应内容物并通过柱色谱法纯化，使用硅胶和95∶5的二氯甲烷∶甲醇作为洗脱液。
化合物22：在氮气下在冰/MeOH浴中搅拌二氯甲烷中的化合物21二醇。加入苯甲酰氯(相对于化合物21为1.03摩尔当量)。一旦反应达到＜10℃，慢慢加入吡啶(相对于化合物21为1.04摩尔当量)。反应在冰/甲醇浴中搅拌1小时并通过TLC测定完成，使用1∶1的庚烷∶乙酸乙酯作为流动相。一旦反应完成，加入水并在冰/甲醇浴中搅拌反应15分钟。分离有机层，用二氯甲烷萃取水层，用水洗涤合并的有机层一次，无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。产物通过柱色谱法纯化，使用硅胶和7∶3的庚烷∶乙酸乙酯作为洗脱液。
化合物23：在氮气下在＜5℃下搅拌甲苯中的化合物22。慢慢加入三溴化磷(相对于化合物22为1.1摩尔当量)。从冰浴移开反应并在室温下搅拌30分钟或直到通过TLC测定反应完成，使用95∶5的二氯甲烷∶甲醇作为流动相。完成后，反应回到冰浴上，慢慢加入水并搅拌反应15分钟。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层两次。用2％(w∶v)的NaHCO3洗合并的有机层，然后用盐水洗，用K2CO3和MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。产物不经进一步纯化即可使用。
化合物24：在氮气下搅拌二甲基甲酰胺中的NaH(相对于化合物23为1.2摩尔当量)，慢慢加入溶解于四氢呋喃的选定长度的聚胺侧链(相对于化合物23为1.2摩尔当量)。反应在室温下搅拌直到H2气体停止放出。慢慢加入溶解于四氢呋喃的化合物23并在室温下搅拌几小时。通过使用80∶20的甲苯∶乙酸乙酯作为流动相的TLC证明完成后，真空浓缩反应。将粗产物溶解于乙酸乙酯和水中。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取两次，用水洗合并的有机层并真空浓缩。产物不经进一步纯化使用。
化合物25：在氮气下在室温下搅拌四氢呋喃中的化合物24。加入甲醇，然后加入甲醇钠(相对于化合物24为1.5摩尔当量)，反应在室温搅拌30分钟。通过使用80∶20的甲苯∶乙酸乙酯作为流动相的TLC测定反应完成。加入浓盐酸(相对于甲醇钠为摩尔当量)以中和甲醇钠，真空浓缩反应内容物。向粗产品中加入乙酸乙酯和水。分离有机层，水层用乙酸乙酯洗涤一次并用二氯甲烷洗涤一次，合并的有机层NaSO4干燥，过滤并真空浓缩。产物通过柱色谱法纯化，使用硅胶和8∶2的甲苯∶乙酸乙酯作为洗脱液。
方案3：
化合物28：在氮气下在-10℃的冰/甲醇浴中搅拌二氯甲烷中的化合物26。加入三乙胺(相对于化合物26为2摩尔当量)。反应再冷却到-10℃。慢慢加入溶解于二氯甲烷中的甲烷磺酰氯(相对于化合物26为2.5摩尔当量)并搅拌冷却的反应1小时。通过TLC测定反应完成，使用8∶2的庚烷∶乙酸乙酯作为流动相。慢慢加入水以猝灭反应。分离有机层，用二氯甲烷萃取水层。用盐水洗合并的有机层并真空浓缩。活性中间体不经进一步纯化立即使用。
化合物29：在氮气下在室温下搅拌二甲基甲酰胺中的硫代乙酸钾(相对于化合物26为2.5摩尔当量)。慢慢加入二甲基甲酰胺中的化合物28的甲磺酸盐并搅拌反应过夜。反应在真空下浓缩，并将固体溶解于乙酸乙酯和水中。分离有机层，用乙酸乙酯反萃取水层，用盐水洗合并的有机层并在真空下浓缩。产物通过柱色谱法纯化，使用硅胶和8∶2的甲苯∶乙酸乙酯作为洗脱液。
化合物31：在氮气下在室温下搅拌NaH(相对于化合物26为1.25摩尔当量)并加入二甲基甲酰胺，慢慢加入溶解于四氢呋喃的均三甲苯甲基磺酰胺并搅拌反应直到H2气体停止放出。慢慢加入溶解于四氢呋喃的化合物28的甲磺酸盐并搅拌反应过夜。真空下浓缩反应并将固体溶解于乙酸乙酯的水中。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取，用盐水洗合并的有机层并真空浓缩。产物通过柱色谱法纯化，使用硅胶和8∶2的甲苯∶乙酸乙酯作为洗脱液。
化合物33：在氮气下在室温下搅拌NaH(相对于化合物26为1.25摩尔当量)并加入二甲基甲酰胺，慢慢加入溶解于四氢呋喃的均三甲苯甲基磺酰胺并搅拌反应直到H2气体停止放出。慢慢加入溶解于四氢呋喃的化合物28的甲磺酸盐并搅拌反应过夜。真空下浓缩反应并将固体溶解于乙酸乙酯的水中。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取，用盐水洗合并的有机层并真空浓缩。产物通过柱色谱法纯化，使用硅胶和8∶2的甲苯∶乙酸乙酯作为洗脱液。
化合物35：在氮气下在室温下搅拌NaH(相对于化合物26为1.25摩尔当量)并加入二甲基甲酰胺，慢慢加入溶解于四氢呋喃的均三甲苯甲基磺酰胺并搅拌反应直到H2气体停止放出。慢慢加入溶解于四氢呋喃的化合物28的甲磺酸盐并搅拌反应过夜。真空下浓缩反应并将固体溶解于乙酸乙酯的水中。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取，用盐水洗合并的有机层并真空浓缩。产物通过柱色谱法纯化，使用硅胶和8∶2的甲苯∶乙酸乙酯作为洗脱液。
均三甲苯保护基的除去：
化合物30、32、34和36：搅拌二氯甲烷中的起始材料并加入苯酚(每均三甲苯基团为11摩尔当量)。慢慢加入乙酸中的30％HBr(每均三甲苯基团为13摩尔当量)并紧紧地密封反应。在室温下搅拌24-72小时。加入水并在室温搅拌反应30分钟。分离有机层，用二氯甲烷洗涤水层五次，真空下浓缩水层。向油状物中加入30％NaOH并搅拌几小时，得到游离碱。加入二氯甲烷并再搅拌几分钟。分离有机层，用二氯甲烷萃取水层五次，在真空下浓缩合并的有机层。通过在乙醇中搅拌游离碱并慢慢加入浓盐酸(每游离胺的4摩尔当量)形成盐酸盐。在真空下浓缩反应并使固体在热乙醇/水混合物中重结晶。
实施例2.预防脱发效果的生物检验
研究了化学治疗的聚胺在减少或预防大鼠模型的化疗诱导的脱发的效果。这个动物模型模拟了许多在人体所见的化疗诱导的脱发的特征并认为是测试新治疗的临床相关模型。
由环磷酰胺(CTX)诱导的脱发：带有幼年大鼠的Lactating SpragueDawley母大鼠购自Harlan Sprague Dawley(Indianapolis，IN)。母大鼠无限制供应食物和水。在Hussein A.M.等人在Science：249，1564(1990)描述的化疗诱导脱发的模型中测试幼年大鼠，环磷酰胺(CTX)，一种广泛用于癌治疗的化学治疗剂，用于诱导大鼠的脱发。环磷酰胺在患者中常见的副作用是脱发。环磷酰胺购自Sigma Chemicals Co.(St.Louis，MO)。为产生CTX-诱导的脱发，7到10天大的幼年大鼠被腹膜内注射在磷酸缓冲盐溶液中制备的35mg/kg的CTX。观察到35ug/gm的CTX在使用环磷酰胺7天之后足够诱导100％的脱发。
本发明的化学防护性聚胺取决于化合物的溶解度，被制成由60-100％乙醇的水溶液组成的递送载体中的制剂。乙醇/水溶液中的50-150μl体积的化合物在使用CTX之前和之后每天一次局部投用幼年大鼠。使用微量吸液管，制剂被施用于幼年大鼠的背部皮肤大约2cm2的区域。具体地，在使用CTX之前每天一次治疗幼年大鼠4-5天，在之后每天一次共5天。测试由只接受递送载体治疗的幼年大鼠组成的对照组作为各个治疗研究的一部分。在对照和测试组中每组测试至少两只动物。
在CTX治疗大约7到10天之后，评价幼年大鼠的脱发。使用ChenG.等人在Int.J.Cancer：75，303(1998)中描述的修正的脱发评分指数评价脱发。0分为没有脱发；1分为10-30％的脱发；2分为40-60％的脱发；3分为70-90％的脱发；4分为100％的脱发。
实施例3.预防皮炎的效力的生物试验
为测定化学防护性聚胺预防辐射诱导的皮炎的效力，在辐射处理前后用化合物局部处理成年大鼠。使大鼠暴露于可诱导临床的辐射性皮炎的医学相关的辐射水平下。在接触辐射之前用40mg/kg体重的戊巴比妥钠(Sigma，St.Louis，MO)麻醉4-6周大的Sprague Dawley大鼠(Harlen Spraque Dawley)。使用MarkI，Model 30，Cs 137辐射器(J.L.Sheppard & Associates)辐射大鼠背部的限定的除毛的区域。简要地，使皮肤接触1∶1松香/蜂蜡混合物以剥掉背部毛发。身体的其余部分用铅屏保护避免辐射接触。最初预先进行剂量反应研究以重现符合等级(I-IV)的有关皮炎，以用于计算在临床环境中辐射诱导的皮炎的严重程度。5-7 Gray(1 Gray(Gy)＝100mrem)的辐射剂量在8-10天内产生等级I的皮炎。7-10Gy的辐射剂量在8-10天内产生等级II的皮炎。在8-10天之后，20-25Gy(等级III的皮炎或30-35Gy(等级IV)的辐射剂量产生严重的辐射性皮炎等级II的皮炎。等级II-III的辐射性皮炎被认为是大多数临床相关的，在大鼠中使用了15Gy的辐射剂量。使用辐射之前5天和之后5天每天一次局部使用化学防护性聚胺治疗大鼠除毛的背部区域。
聚胺取决于化合物的溶解度，被制成由60-100％乙醇的水溶液组成的递送载体中的制剂。乙醇/水溶液中的50-150μl体积的化合物局部施用于除毛区域，只用递送载体治疗的大鼠作为对照。使用辐射八到十天后，使用Masuda K.等人在Int.J.Radiation Oncol.Biol.Phys：12，1645(1986)中描述的修正的分数等级评价大鼠的皮炎。皮炎得分0为正常，1为轻微的红色，鳞状皮肤没有局灶性病变，2为中等红色较大区域的破坏，某些小的局灶性损害，3为皮肤很红，辐射区域的大部分破坏，大的溃疡和有硬皮的损害，4为皮肤很红，整个辐射区域破坏，严重渗出和大的有硬皮的损害。
实施例4.在仓鼠中的辐射诱导的模型
研究辐射诱导的口腔粘膜炎的模型是为了筛选和鉴定治疗有效的聚胺。本实施例中使用的模型来自SonisS.T.等人(Oral Oncology，36：373381，2000)描述的口腔粘膜炎模型。使用雄性的金色的金黄仓鼠(70-95克，35-42天，Charles River Laboratories，Wilmington，MA)。动物被分别编号，分成小组圈养，无限制进食和水。用戊巴比妥钠(80mg/kg体重，Sigma，St.Louis，MO)麻醉仓鼠。翻转左侧面颊的颊囊并固定。用保护性铅屏覆盖动物的其余部分。随后，用137 Cs辐射器以10到50Gy的单一剂量的辐射线施用于目标粘膜辐射颊囊。从辐射之后10到12天起始，每隔一天评价粘膜炎的严重程度。使用Sonis S.T.等人(Oral Oncology 36：373-381，2000)描述的修正的粘膜炎评分系统评价粘膜炎的严重程度水平。评分系统如下：
0＝颊囊完全健康。没有红斑或血管扩张。
1＝红斑。
2＝严重的红斑，血管扩张。
3＝严重的红斑和血管扩张。辐射的颊囊表面区域有表面侵蚀。
4＝在至少一个位置形成溃疡。累积的溃疡形成最高为约50％的辐射的颊囊表面区域。粘膜柔韧性减小。
5＝超过50％的辐射的颊囊粘膜溃疡或辐射的颊囊粘膜溃疡。柔韧性丧失。
在第12天观察辐射诱导的粘膜炎的表现。评价仓鼠面颊的颊囊粘膜炎的存在并从第12天到第20天每隔一天摄影。发现粘膜炎严重程度增加，在第16天达到峰值。观察到明显的辐射的剂量反应，在第16天粘膜炎的等级计算为：
处理            粘膜炎等级*
0Gy                 0
10Gy                1
20Gy                2
30Gy                2.5
40Gy                4
50Gy                5
*0＝颊囊完全健康-没有红斑或血管扩张。1＝红斑。2＝严重的红斑，血管扩张。3＝严重的红斑和血管扩张。辐射的颊囊表面区域有表面侵蚀。4＝在至少一个位置形成溃疡。累积的溃疡形成最高为约50％的辐射的颊囊表面区域。粘膜柔韧性减小。5＝辐射的颊囊粘膜几乎超过50％或完全溃疡。柔韧性损失。
本发明不限于上述描述和举例说明的实施方案，但在附加的权利要求的范围内可变化和被修饰。
权利要求书
(按照条约第19条的修改)
1.(修改)式I的化合物，或其立体异构体、前药、药学可接受的盐、或单或多质子化酸盐：
其中：
各个Z独立地为A或R1，条件是至少一个Z为A；
各个A独立地为：
Figure A0380735700772
Figure A0380735700773
或
J为单键或-CH(Y)-；
X为D或-R2-D；
Y为H、烷基、或R3-D；
D为-OH、-SH、-SR4或-NR4R5；
各个R1独立地为C3-8亚烷基；
各个R2、R3、R6和R7独立地为C1-6亚烷基；
R4为H或低级烷基；
R5为H、低级烷基或-R6-D；
Q为H、低级烷基或-R7-SR4；
k为2到约16的整数。
2.权利要求1的化合物，其中各个A独立地为：
Figure A0380735700781
3.权利要求1的化合物，其中各个A独立地为：
Figure A0380735700782
4.权利要求2的化合物，其中Y为H或R3-D。
5.权利要求4的化合物，其中Y为H。
6.权利要求4的化合物，其中Y为R3-D。
7.权利要求5的化合物，其中X为D。
8.权利要求5的化合物，其中X为R2-D。
9.权利要求6的化合物，其中X为D。
10.权利要求6的化合物，其中X为R2-D。
11.权利要求2的化合物，其中k为2到8的整数。
12.权利要求2的化合物，其中k为9到约16的整数。
13.权利要求2的化合物，其中k为9到12的整数。
14.权利要求2的化合物，其中k为2。
15.权利要求2的化合物，其中k为3。
16.权利要求2的化合物，其中k为4。
17.权利要求2的化合物，其中k为5。
18.权利要求2的化合物，其中k为6。
19.权利要求2的化合物，其中k为7。
20.权利要求2的化合物，其中k为8。
21.权利要求2的化合物，其中：
k为整数2；
各个R1为亚丁基；
X为D，D为-NR4R5，R4为H，以及R5为乙基；和
Q为乙基。
22.权利要求2的化合物，其中：
k为整数8；
各个R1为亚丁基；
X为D，D为-NR4R5，R4为H，以及R5为乙基；和
Q为乙基。
23.权利要求2的化合物，其中：
k为整数2；
各个R1为亚丁基；
X为D，以及D为-SH；和
Q为乙基。
24.权利要求2的化合物，其中：
k为整数4；
各个R1为亚丁基；
X为D，以及D为-SH；和
Q为乙基。
25.权利要求2的化合物，其中：
k为整数6；
各个R1为亚丁基；
X为D，以及D为-SH；和
Q为乙基。
26.权利要求2的化合物，其中：
k为整数8；
各个R1为亚丁基；
X为D，以及D为-SH；和
Q为乙基。
27.权利要求2的化合物，其中
k为整数4；
各个R1为亚丁基；
X为D，D为-NR4R5，R4为H，以及R5为甲基；和
Q为乙基。
28.(修改)权利要求4的化合物，其中各个Q独立地为H或低级烷基。
29.权利要求3的化合物，其中Y为H或R3-D。
30.权利要求29的化合物，其中Y为H。
31.权利要求29的化合物，其中Y为R3-D。
32.权利要求30的化合物，其中X为D。
33.权利要求30的化合物，其中X为R2-D。
34.权利要求31的化合物，其中X为D。
35.权利要求31的化合物，其中X为R2-D。
36.权利要求3的化合物，其中k为2到8的整数。
37.权利要求3的化合物，其中k为9到约16的整数。
38.权利要求3的化合物，其中k为9到12的整数。
39.权利要求3的化合物，其中k为2。
40.权利要求3的化合物，其中k为3。
41.权利要求3的化合物，其中k为4。
42.权利要求3的化合物，其中k为5。
43.权利要求3的化合物，其中k为6。
44.权利要求3的化合物，其中k为7。
45.权利要求3的化合物，其中k为8。
46.(修改)权利要求29的化合物，其中各个Q独立地为H或低级烷基。
47.权利要求3的化合物，其中J为单键。
48.权利要求3的化合物，其中J为-CH(Y)-。
49.(修改)一种用于减少或预防由使用化疗剂治疗或放疗治疗引起的脱发、皮炎、粘膜炎或胃肠不适的药物制剂，其包括至少一种式I的化合物和局部递送载体，所述载体用于将该化合物局部地递送到皮肤、头皮、口、鼻食道、胃肠或泌尿生殖系统的皮肤或粘膜细胞，其中式I为下式或其立体异构体、前药、药学可接受的盐、或单或多质子化酸盐：
Figure A0380735700821
其中：
各个Z独立地为A或R1，条件是至少一个Z为A；
各个A独立地为：
Figure A0380735700831
Figure A0380735700832
或
Figure A0380735700833
J为单键或-CH(Y)-；
X为D或-R2-D；
Y为H、烷基、或R3-D；
D为-OH、-SH、-SR4或-NR4R5；
各个R1独立地为C3-8亚烷基；
各个R2、R3、R6和R7独立地为C1-6亚烷基；
R4为H或低级烷基；
R5为H、低级烷基或-R6-D；
各个Q独立地为H、低级烷基或-R7-SR4；
k为2到约16的整数。
50.权利要求49的药物制剂，其进一步包括至少一种减少或预防由使用化疗剂治疗或放疗治疗引起的脱发、皮炎、粘膜炎或胃肠不适的其它药剂。
51.权利要求50的药物制剂，其中所述其它药剂为抗增殖剂。
52.权利要求50的药物制剂，其中所述其它药剂为化学防护诱导剂。
53.权利要求50的药物制剂，其中所述其它药剂为自由基清除剂。
54.权利要求49的药物制剂，其中局部递送载体包括以下的一种或多种：脂质体、脂类小滴乳状液、油类、聚氧乙烯醚的水乳浊液、水醇混合物、包含丙二醇的水乙醇混合物、包含磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱和甘油三酯的水乙醇混合物、缓冲水溶液中的黄原胶、缓冲水溶液或水醇混合物中的羟丙甲基纤维素、缓冲水溶液中的二甘醇单乙醚、以及可生物降解的微粒。
55.权利要求54的药物制剂，其经过配制用于向皮肤或毛囊进行局部递送，其中递送载体包括水醇混合物。
56.权利要求55的药物制剂，其中递送载体进一步包括丙二醇。
57.权利要求56的药物制剂，其被配制成霜剂、洗剂、膏剂、或凝胶剂。
58.权利要求54的药物制剂，其经过配制用于向口腔或鼻-食道的通道进行局部递送，其中递送载体包括粘膜粘着物质。
59.权利要求58的药物制剂，其被配制成气雾剂、漱口剂、膏剂或凝胶剂。
60.权利要求54的药物制剂，其经过配制用于阴道或直肠递送，其中递送载体包括粘膜粘着物质。
61.权利要求60的药物制剂，其被配制成霜剂、膏剂、洗剂、凝胶剂、泡沫剂或栓剂。
62.权利要求54的药物制剂，其经过配制用于向胃肠道进行局部递送，其中递送载体包括一种或多种非离子型脂质体和粘膜粘着物质。
63.权利要求62的药物制剂，其被配制成用于覆盖胃肠道表面的液体。
64.(修改)一种用于减少或预防用化疗剂治疗或放疗治疗的患者的脱发、皮炎、粘膜炎、或胃肠不适的方法，其包括对患者投用预防或治疗有效量的药物制剂，所述药物制剂包括至少一种式1的化合物和局部递送载体，所述载体用于将该化合物局部地递送到皮肤、头皮、口、鼻食道、胃肠或泌尿生殖系统的皮肤或粘膜细胞，其中式I为下式或其立体异构体、前药、药学可接受的盐、或单或多质子化酸盐：
Figure A0380735700851
其中：
各个Z独立地为A或R1，条件是至少一个Z为A；
各个A独立地为：
Figure A0380735700852
Figure A0380735700861
或
J为单键或-CH(Y)-；
X为D或-R2-D；
Y为H、烷基、或R3-D；
D为-OH、-SH、-SR4或-NR4R5；
各个R1独立地为C3-8亚烷基；
各个R2、R3、R6和R7独立地为C1-6亚烷基；
R4为H或低级烷基；
R5为H、低级烷基或-R6-D；
各个Q独立地为H、低级烷基或-R7-SR4；
k为2到约16的整数。
65.权利要求64的方法，其中药物制剂在化疗或放疗之前至少一天开始投用。
66.权利要求65的方法，其中药物制剂在化疗或放疗之前至少五天开始投用。
67.权利要求64的方法，其中药物制剂在化疗或放疗开始之后投用。
68.权利要求64的方法，其中药物制剂在整个的化疗或放疗过程中投用。
69.权利要求64的方法，其中药物制剂在化疗或放疗过程结束之后投用。
70.权利要求64的方法，其进一步包括对患者投用至少一种减少或预防由使用化疗剂治疗或放疗治疗引起的脱发、皮炎、粘膜炎或胃肠不适的其它药剂。
71.权利要求70的药物制剂，其中所述其它药剂为抗增殖剂。
72.权利要求70的药物制剂，其中所述其它药剂为化学防护诱导剂。
73.权利要求70的药物制剂，其中所述其它药剂为自由基清除剂。
74.(修改)一种增加患者对高剂量化疗剂或放疗的耐受性的治疗癌症的方法，该方法包括：
(a)对患者投用高剂量的化疗剂或放疗；和
(b)以减少或预防化疗或放疗诱导的一种或多种脱发、皮炎、粘膜炎或胃肠不适的量和时间，投用一种或多种用于减少或预防化疗或放疗诱导的脱发、皮炎、粘膜炎或胃肠不适中的一种或多种的药物制剂，从而增加患者对高剂量化疗剂或放疗的耐受性，其中药物制剂包括式I的化合物和局部递送载体，所述载体用于将该化合物局部地递送到皮肤、头皮、口、鼻食道、胃肠或泌尿生殖系统的皮肤或粘膜细胞，其中式I为下式或其立体异构体、前药、药学可接受的盐、或单或多质子化酸盐：
其中：
各个Z独立地为A或R1，条件是至少一个Z为A；
各个A独立地为：
或
Figure A0380735700883
J为单键或-CH(Y)-；
X为D或-R2-D；
Y为H、烷基、或R3-D；
D为-OH、-SH、-SR4或-NR4R5；
各个R1独立地为C3-8亚烷基；
各个R2、R3、R6和R7独立地为C1-6亚烷基；
R4为H或低级烷基；
R5为H、低级烷基或-R6-D；
各个Q独立地为H、低级烷基或-R7-SR4；
k为2到约16的整数。

Claims (74)

1.式I的化合物，或其立体异构体、前药、药学可接受的盐、或单或多质子化酸盐：
Figure A038073570002C1
其中：
各个Z独立地为A或R1；
各个A独立地为：
Figure A038073570002C2
或
Figure A038073570002C4
J为单键或-CH(Y)-；
X为D或-R2-D；
Y为H、烷基、或R3-D；
D为-OH、-SH、-SR4或-NR4R5；
各个R1独立地为C3-8亚烷基；
各个R2、R3、R6和R7独立地为C1-6亚烷基；
R4为H或低级烷基；
R5为H、低级烷基或-R6-D；
Q为H、低级烷基或-R7-SR4；
k为2到约16的整数。
2.权利要求1的化合物，其中各个A独立地为：
或
3.权利要求1的化合物，其中各个A独立地为：
Figure A038073570003C4
4.权利要求2的化合物，其中Y为H或R3-D。
5.权利要求4的化合物，其中Y为H。
6.权利要求4的化合物，其中Y为R3-D。
7.权利要求5的化合物，其中X为D。
8.权利要求5的化合物，其中X为R2-D。
9.权利要求6的化合物，其中X为D。
10.权利要求6的化合物，其中X为R2-D。
11.权利要求2的化合物，其中k为2到8的整数。
12.权利要求2的化合物，其中k为9到约16的整数。
13.权利要求2的化合物，其中k为9到12的整数。
14.权利要求2的化合物，其中k为2。
15.权利要求2的化合物，其中k为3。
16.权利要求2的化合物，其中k为4。
17.权利要求2的化合物，其中k为5。
18.权利要求2的化合物，其中k为6。
19.权利要求2的化合物，其中k为7。
20.权利要求2的化合物，其中k为8。
21.权利要求2的化合物，其中：
k为整数2；
各个R1为亚丁基；
X为D，D为-NR4R5，R4为H，以及R5为乙基；和
Q为乙基。
22.权利要求2的化合物，其中：
k为整数8；
各个R1为亚丁基；
X为D，D为-NR4R5，R4为H，以及R5为乙基；和
Q为乙基。
23.权利要求2的化合物，其中：
k为整数2；
各个R1为亚丁基；
X为D，以及D为-SH；和
Q为乙基。
24.权利要求2的化合物，其中：
k为整数4；
各个R1为亚丁基；
X为D，以及D为-SH；和
Q为乙基。
25.权利要求2的化合物，其中：
k为整数6；
各个R1为亚丁基；
X为D，以及D为-SH；和
Q为乙基。
26.权利要求2的化合物，其中：
k为整数8；
各个R1为亚丁基；
X为D，以及D为-SH；和
Q为乙基。
27.权利要求2的化合物，其中
k为整数4；
各个R1为亚丁基；
X为D，D为-NR4R5，R4为H，以及R5为甲基；和
Q为乙基。
28.权利要求4的化合物，其中Q为H或低级烷基。
29.权利要求3的化合物，其中Y为H或R3-D。
30.权利要求29的化合物，其中Y为H。
31.权利要求29的化合物，其中Y为R3-D。
32.权利要求30的化合物，其中X为D。
33.权利要求30的化合物，其中X为R2-D。
34.权利要求31的化合物，其中X为D。
35.权利要求31的化合物，其中X为R2-D。
36.权利要求3的化合物，其中k为2到8的整数。
37.权利要求3的化合物，其中k为9到约16的整数。
38.权利要求3的化合物，其中k为9到12的整数。
39.权利要求3的化合物，其中k为2。
40.权利要求3的化合物，其中k为3。
41.权利要求3的化合物，其中k为4。
42.权利要求3的化合物，其中k为5。
43.权利要求3的化合物，其中k为6。
44.权利要求3的化合物，其中k为7。
45.权利要求3的化合物，其中k为8。
46.权利要求29的化合物，其中Q为H或低级烷基。
47.权利要求3的化合物，其中J为单键。
48.权利要求3的化合物，其中J为-CH(Y)-。
49.一种用于减少或预防由使用化疗剂治疗或放疗治疗引起的脱发、皮炎、粘膜炎或胃肠不适的药物制剂，其包括至少一种式I的化合物和局部递送载体，所述载体用于将该化合物局部地递送到皮肤、头皮、口、鼻食道、胃肠或泌尿生殖系统的皮肤或粘膜细胞，其中式I为下式或其立体异构体、前药、药学可接受的盐、或单或多质子化酸盐：
Figure A038073570007C1
其中：
各个Z独立地为A或R1；
各个A独立地为：
Figure A038073570008C1
Figure A038073570008C2
或
Figure A038073570008C3
J为单键或-CH(Y)-；
X为D或-R2-D；
Y为H、烷基、或R3-D；
D为-OH、-SH、-SR4或-NR4R5；
各个R1独立地为C3-8亚烷基；
各个R2、R3、R6和R7独立地为C1-6亚烷基；
R4为H或低级烷基；
R5为H、低级烷基或-R6-D；
Q为H、低级烷基或-R7-SR4；
k为2到约16的整数。
50.权利要求49的药物制剂，其进一步包括至少一种减少或预防由使用化疗剂治疗或放疗治疗引起的脱发、皮炎、粘膜炎或胃肠不适的其它药剂。
51.权利要求50的药物制剂，其中所述其它药剂为抗增殖剂。
52.权利要求50的药物制剂，其中所述其它药剂为化学防护诱导剂。
53.权利要求50的药物制剂，其中所述其它药剂为自由基清除剂。
54.权利要求49的药物制剂，其中局部递送载体包括以下的一种或多种：脂质体、脂类小滴乳状液、油类、聚氧乙烯醚的水乳浊液、水醇混合物、包含丙二醇的水乙醇混合物、包含磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱和甘油三酯的水乙醇混合物、缓冲水溶液中的黄原胶、缓冲水溶液或水醇混合物中的羟丙甲基纤维素、缓冲水溶液中的二甘醇单乙醚、以及可生物降解的微粒。
55.权利要求54的药物制剂，其经过配制用于向皮肤或毛囊进行局部递送，其中递送载体包括水醇混合物。
56.权利要求55的药物制剂，其中递送载体进一步包括丙二醇。
57.权利要求56的药物制剂，其被配制成霜剂、洗剂、膏剂、或凝胶剂。
58.权利要求54的药物制剂，其经过配制用于向口腔或鼻-食道的通道进行局部递送，其中递送载体包括粘膜粘着物质。
59.权利要求58的药物制剂，其被配制成气雾剂、漱口剂、膏剂或凝胶剂。
60.权利要求54的药物制剂，其经过配制用于阴道或直肠递送，其中递送载体包括粘膜粘着物质。
61.权利要求60的药物制剂，其被配制成霜剂、膏剂、洗剂、凝胶剂、泡沫剂或栓剂。
62.权利要求54的药物制剂，其经过配制用于向胃肠道进行局部递送，其中递送载体包括一种或多种非离子型脂质体和粘膜粘着物质。
63.权利要求62的药物制剂，其被配制成用于覆盖胃肠道表面的液体。
64.一种用于减少或预防用化疗剂治疗或放疗治疗的患者的脱发、皮炎、粘膜炎、或胃肠不适的方法，其包括对患者投用预防或治疗有效量的药物制剂，所述药物制剂包括至少一种式1的化合物和局部递送载体，所述载体用于将该化合物局部地递送到皮肤、头皮、口、鼻食道、胃肠或泌尿生殖系统的皮肤或粘膜细胞，其中式I为下式或其立体异构体、前药、药学可接受的盐、或单或多质子化酸盐：
其中：
各个Z独立地为A或R1；
各个A独立地为：
Figure A038073570010C2
Figure A038073570011C1
或
J为单键或-CH(Y)-；
X为D或-R2-D；
Y为H、烷基、或R3-D；
D为-OH、-SH、-SR4或-NR4R5；
各个R1独立地为C3-8亚烷基；
各个R2、R3、R6和R7独立地为C1-6亚烷基；
R4为H或低级烷基；
R5为H、低级烷基或-R6-D；
Q为H、低级烷基或-R7-SR4；
k为2到约16的整数。
65.权利要求64的方法，其中药物制剂在化疗或放疗之前至少一天开始投用。
66.权利要求65的方法，其中药物制剂在化疗或放疗之前至少五天开始投用。
67.权利要求64的方法，其中药物制剂在化疗或放疗开始之后投用。
68.权利要求64的方法，其中药物制剂在整个的化疗或放疗过程中投用。
69.权利要求64的方法，其中药物制剂在化疗或放疗过程结束之后投用。
70.权利要求64的方法，其进一步包括对患者投用至少一种减少或预防由使用化疗剂治疗或放疗治疗引起的脱发、皮炎、粘膜炎或胃肠不适的其它药剂。
71.权利要求70的药物制剂，其中所述其它药剂为抗增殖剂。
72.权利要求70的药物制剂，其中所述其它药剂为化学防护诱导剂。
73.权利要求70的药物制剂，其中所述其它药剂为自由基清除剂。
74.一种增加患者对高剂量化疗剂或放疗的耐受性的治疗癌症的方法，该方法包括：
(a)对患者投用高剂量的化疗剂或放疗；和
(b)以减少或预防化疗或放疗诱导的一种或多种脱发、皮炎、粘膜炎或胃肠不适的量和时间，投用一种或多种用于减少或预防化疗或放疗诱导的脱发、皮炎、粘膜炎或胃肠不适中的一种或多种的药物制剂，从而增加患者对高剂量化疗剂或放疗的耐受性，其中药物制剂包括式I的化合物和局部递送载体，所述载体用于将该化合物局部地递送到皮肤、头皮、口、鼻食道、胃肠或泌尿生殖系统的皮肤或粘膜细胞，其中式I为下式或其立体异构体、前药、药学可接受的盐、或单或多质子化酸盐：
其中：
各个Z独立地为A或R1；
各个A独立地为：
Figure A038073570013C1
Figure A038073570013C2
或
J为单键或-CH(Y)-；
X为D或-R2-D；
Y为H、烷基、或R3-D；
D为-OH、-SH、-SR4或-NR4R5；
各个R1独立地为C3-8亚烷基；
各个R2、R3、R6和R7独立地为C1-6亚烷基；
R4为H或低级烷基；
R5为H、低级烷基或-R6-D；
Q为H、低级烷基或-R7-SR4；
k为2到约16的整数。
CNA038073579A 2002-02-07 2003-02-07 与癌治疗联合使用的聚胺化合物及组合物 Pending CN1642902A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35535602P 2002-02-07 2002-02-07
US60/355,356 2002-02-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1642902A true CN1642902A (zh) 2005-07-20

Family

ID=27734507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA038073579A Pending CN1642902A (zh) 2002-02-07 2003-02-07 与癌治疗联合使用的聚胺化合物及组合物

Country Status (10)

Country Link
US (3) US20050027016A1 (zh)
EP (1) EP1478618A1 (zh)
JP (1) JP2005517004A (zh)
KR (1) KR20040091014A (zh)
CN (1) CN1642902A (zh)
AU (1) AU2003210883A1 (zh)
CA (1) CA2475349A1 (zh)
MX (1) MXPA04007584A (zh)
WO (1) WO2003066572A1 (zh)
ZA (1) ZA200407115B (zh)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003033455A1 (en) * 2001-10-16 2003-04-24 Slil Biomedical Corporation Oligoamine compounds and derivatives thereof for cancer therapy
US7345018B2 (en) 2002-04-25 2008-03-18 Reception Aps Method of treating side effects induced by therapeutic agents
AU2003240978A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-19 Genteric, Inc. Multi-functional polyamines for delivery of biologically-active polynucleotides
EA200501518A1 (ru) * 2003-03-26 2006-04-28 Ресептикон Апс Применение соединений для профилактики лекарственно-индуцированной клеточной токсичности
US7314959B2 (en) 2003-08-07 2008-01-01 Wisconsin Alumni Research Foundation Amino thiol compounds and compositions for use in conjunction with cancer therapy
US7284610B2 (en) * 2003-12-16 2007-10-23 Baker Hughes Incorporated Polyamine salts as clay stabilizing agents
EP1809381A2 (en) * 2004-10-06 2007-07-25 Recepticon ApS Use of compounds for the prevention of drug-induced cell toxicity
US7423182B2 (en) * 2004-11-03 2008-09-09 University Of Florida Aminated polyamines
CN101184734B (zh) 2004-12-28 2013-05-29 金克斯医药品有限公司 治疗细胞增殖紊乱的化合物和方法
EP1940773B1 (en) * 2005-08-10 2015-03-18 Johns Hopkins University Polyamines useful as anti-parasitic and anti-cancer therapeutics and as lysine-specific demethylase inhibitors
EP2001460A4 (en) * 2006-03-28 2011-01-12 Novus Int Inc COMPOSITIONS FOR PROMOTING HAIR GROWTH
CA2656564C (en) 2006-06-29 2015-06-16 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
US7935697B2 (en) 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
JP2015519403A (ja) * 2012-06-14 2015-07-09 エントレガ，インコーポレイテッド 活性剤送達のための粘膜付着性デバイス
EP3261612A1 (en) * 2015-02-26 2018-01-03 Yeda Research and Development Co. Ltd Method of promoting hair growth

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773833A (en) * 1970-07-14 1973-11-20 Monsanto Co Unsaturated polyamines
US4720489A (en) * 1984-10-15 1988-01-19 Douglas Shander Hair growth modification with ornithine decarboxylase inhibitors
US5137888A (en) * 1985-11-27 1992-08-11 Bazzano Gail S N,N- substituted amines and use thereof in hair growth promotion
US5091576A (en) * 1986-12-02 1992-02-25 University Of Florida Anti-neoplastic, anti-viral or anti-retroviral spermine derivatives
US5342945A (en) * 1986-12-02 1994-08-30 University Of Florida Research Foundation, Inc. Anti-neoplastic, anti-viral or anti-retroviral spermine derivatives
US5753714A (en) * 1987-02-03 1998-05-19 Merrell Pharmaceuticals Inc. Polyamine derivatives
US5109024A (en) * 1987-02-03 1992-04-28 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Polyamine derivatives as antineoplastic agents
FR2613222B1 (fr) * 1987-04-03 1991-06-14 Guigon Nadine Composition pour les soins locaux de l'epiderme, notamment du cuir chevelu
US5654484A (en) * 1987-10-08 1997-08-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Polyamine derivatives as antineoplastic agents
US5292497A (en) 1987-12-22 1994-03-08 U.S. Bioscience, Inc. Method of reducing chemotherapy toxicity using (methylaminopropylamino)propyl dihydrogen phosphorothioate
US4935449A (en) * 1988-08-04 1990-06-19 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-2,3-butadienyl tri- and tetraaminoalkane derivatives
US5434135A (en) * 1990-08-02 1995-07-18 Indu Parikh Growth factor compositions, preparation and use
US5354782A (en) * 1991-01-17 1994-10-11 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Polyamine phenols as radioprotective agents
US5217964A (en) * 1991-01-23 1993-06-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Polyamine thiols as radioprotective agents
US5507277A (en) * 1993-01-29 1996-04-16 Aradigm Corporation Lockout device for controlled release of drug from patient-activateddispenser
CN1118160A (zh) * 1993-02-23 1996-03-06 默里尔多药物公司 作为放射保护剂的多胺衍生物
AU679236B2 (en) * 1993-05-26 1997-06-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-alkylthio polyamine derivatives as radioprotective agents
US5994339A (en) * 1993-10-15 1999-11-30 University Of Alabama At Birmingham Research Foundation Oxidant scavengers
US5541230A (en) * 1993-11-05 1996-07-30 Us Health Therapeutic polyamines
ES2119371T3 (es) * 1993-12-27 1998-10-01 Novartis Ag Aminocompuestos insaturados para usar como un agente anticancerigeno y antiprotozoico.
US5648355A (en) * 1994-02-09 1997-07-15 Kos Pharmaceutical, Inc. Method of treatment of endogenous, painful gastrointestinal conditions of non-inflammatory, non-ulcerative origin
US5677350A (en) * 1995-06-07 1997-10-14 Wisconsin Alumni Research Foundation Inhibition of cancer cell growth, proliferation, and metastasis using N,N'-dα,ω-diaminoalkanes
US5962533A (en) * 1996-02-06 1999-10-05 University Of Florida Research Foundation, Inc. Hydroxy polyamines
JP3891496B2 (ja) * 1996-10-18 2007-03-14 ウイスコンシン アルムニ リサーチ ファウンデイション 立体配座的に制限のあるポリアミン類
US5843959A (en) * 1997-03-19 1998-12-01 University Of Florida Research Foundation, Inc. Methods and bicyclic polyamine compositions for the treatment of inflammation
AU758570B2 (en) * 1997-07-15 2003-03-27 Mediquest Therapeutics, Inc. Novel polyamine analogues as therapeutic and diagnostic agents
US5889061A (en) * 1997-10-15 1999-03-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Conformationally restricted polyamines
US6030948A (en) * 1997-12-19 2000-02-29 Mann; Morris A. Hair regeneration compositions for treatment of alopecia and methods of application related thereto
US6239119B1 (en) * 1998-04-27 2001-05-29 Medimmune Oncology, Inc. Topical administration of amifostine and related compounds
EP1177197B1 (en) 1999-04-30 2006-08-09 Cellgate, Inc. Polyamines and their use in therapy
CA2373931A1 (en) * 1999-05-17 2000-11-23 Richard Love Dfmo and celecoxib in combination for cancer chemoprevention and therapy
DE19927688A1 (de) 1999-06-17 2000-12-21 Gruenenthal Gmbh Mehrschichttablette zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac
EP1280556A1 (en) 2000-05-05 2003-02-05 Wisconsin Alumni Research Foundation Compositions and methods for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy
US6630511B2 (en) * 2000-08-01 2003-10-07 Rolland F. Hebert Water-soluble salts of 2-difluoromethyl-2,5-diaminopentanoic acid (DFMO)
WO2002091989A2 (en) 2000-11-08 2002-11-21 Slil Biomedical Corporation Antiviral therapies using polyamine or polyamine analog-amino acid conjugates
US7045550B2 (en) 2001-08-07 2006-05-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Polyamines and analogs for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005517004A (ja) 2005-06-09
WO2003066572A1 (en) 2003-08-14
US20030185778A1 (en) 2003-10-02
ZA200407115B (en) 2005-08-29
US20040225021A1 (en) 2004-11-11
AU2003210883A1 (en) 2003-09-02
EP1478618A1 (en) 2004-11-24
US7414154B2 (en) 2008-08-19
WO2003066572B1 (en) 2003-11-20
MXPA04007584A (es) 2004-12-06
CA2475349A1 (en) 2003-08-14
US20050027016A1 (en) 2005-02-03
KR20040091014A (ko) 2004-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1642902A (zh) 与癌治疗联合使用的聚胺化合物及组合物
CN102439011B (zh) Toll样受体调节剂和疾病的治疗
CA2884870C (en) Amine-containing lipidoids and uses thereof
JP6182457B2 (ja) カチオン性脂質を含有するドラックデリバリーシステムのための脂質ナノ粒子
US20090082342A1 (en) N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
TW202126660A (zh) Ｓｈｐ２磷酸酶抑制劑及其製備與使用方法
JP2018532721A (ja) 治療剤の細胞内送達のための化合物および組成物
CN104245794A (zh) α-氨基脒聚合物及其用途
US20090264443A1 (en) Treatment of organophosphate exposure with tetrahydroindolone arylpiperazine compounds
CN105392785B (zh) 1,3‑二取代的环戊烷衍生物
MX2015000101A (es) Compuestos y usos terapéuticos de los mismos.
CN110072861A (zh) 用于治疗疾病的二取代吡唑类化合物
JP2019182880A (ja) 非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の処置方法
CN106660989A (zh) 作为MetAP‑2抑制剂的吡咯烷酮衍生物
EP3793562A1 (en) Methods and compositions for inhibition of dihydroorotate dehydrogenase
CN100430383C (zh) 可用于治疗性功能障碍的苯并咪唑
TW202039439A (zh) ４（１ｈ）－奎諾酮衍生物及其用途
EP3709998A1 (en) Novel imidazopyrimidine compounds and uses thereof
TW202019887A (zh) 酚系trpv1促效劑之聚乙二醇化前藥
TW200820963A (en) Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of α-amino acids, methods of synthesis and use
CN1906196A (zh) 具有hiv和hcv抗病毒活性的4＇－取代的卡波韦－和阿巴卡韦－衍生物以及相关化合物
US20230192610A1 (en) Biomolecule-polymer-pharmaceutical agent conjugates for delivering the pharmaceutical agent
US20230109418A1 (en) Compositions for use for the inhibition of dihydroorotate dehydrogenase
US20230089524A1 (en) Compositions for use in the inhibition of dihydroorotate dehydrogenase
US20240018108A1 (en) Methods and compositions for inhibition of dihydroorotate dehydrogenase

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CI01 Publication of corrected invention patent application

Correction item: Applicant

Correct: Wisconsin Alumni Research Foundation

False: Wisconsin Alumni Research Foundation

Number: 29

Volume: 21

CI02 Correction of invention patent application

Correction item: Applicant

Correct: Wisconsin Alumni Research Foundation

False: Wisconsin Alumni Research Foundation

Number: 29

Page: The title page

Volume: 21

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: WISCONSIN ALUMNI RESEARCH FUND TO: WISCONSIN STUDENTS RESEARCH FUND

ERR Gazette correction

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: WISCONSIN ALUMNI RESEARCH FUND TO: WISCONSIN STUDENTS RESEARCH FUND

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication