FR2484833A1 - Nouveaux composes antimicrobiens - Google Patents

Abstract

NOUVEAUX COMPOSES ANTIMICROBIENS. LES COMPOSES REPONDENT A LA FORMULE Z-B-Y-B-Z DANS LAQUELLE B EST UN CARBAMYLGUANIDINO OU UN THIOCARBAMYLGUANIDINO ET Y EST UN ALKYLENE AZOTE DE FORMULE : (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE : N 2-4, M 2-4, P 1,2, Q 2-4, X 0-3, Y 0-2; X 0 LORSQUE Y 0 ET Y 0 LORSQUE X 0; R EST L'HYDROGENE OU UN HYDROCARBURE EN C-C; R ET R SONT CHACUN L'HYDROGENE OU UN ALKYLE EN CC ET PEUVENT ETRE IDENTIQUES OU DIFFERENTS; Z EST CHOISI PARMI LE GROUPE COMPRENANT UN ALKYLE EN C-C; UN DI(ALKYLAMINO EN C-C)-(ALKYLE EN C-C); UN ALCENYLE EN C-C; UN ALCYNYLE EN C-C, UN CYCLOALKYLE EN C-C, UN CYCLOALKYLALKYLE EN C-C, UN CYCLOALCENYLE EN C-C, UN CYCLOALCENYLALKYLE EN C-C, UN POLYCYCLOALKYLE EN C-C, UN POLYCYCLOALKYLALKYLE EN C-C, UN POLYCYCLOALCENYLE EN C-C, UN POLYCYCLOALCENYLALKYLE EN C-C, UN (ALCOXY EN C-C) - (ALKYLE EN C-C); UN (ALKYLTHIO EN C-C) - (ALKYLE EN C-C); UN PHENOXY (ALKYLE EN C-C); UN PHENYLTHIO-(ALKYLE EN C-C); UN ARYLE EN C-C; UN ARALKYLE EN C-C ET UN ARYLCYCLOALKYLE; UN BENZOCYCLOALKYLE EN C-C, UN ARYLE EN C-C ET UN ARALKYLE SUBSTITUE AINSI QUE LES SELS D'ADDITION AUX ACIDES PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES DE CES COMPOSES. UTILISATION CONTRE LES MICRO-ORGANISMES QUI PRODUISENT LA PLAQUE DENTAIRE.

Description

L'invention concerne de nouveaux composés utilisables en tant qutagents antimicrobiens locaux et plus particulièrement des composés antimicrobiens agissant contre les microorganismes qui produisent la plaque dentaire, ayant une activité antimicrobienne et un temps de séjour intraoral prolongé, un goût acceptable, et ne teintant ni les dents ni les gencives.

La plaque dentaire est un dépôt bactérien tendre et tenace qui se forme à la surface des dents. Elle est produite par ltaction de certaines bactéries à savoir, S. mutans, A. viscosus, et A. Naeslundi sur des substances hydrocarbonées présentes dans la bouche. Parmi les nombreux agents antimicrobiens dont on a étudié l'aptitude à inhiber la formation de la plaque, seuls le 1, 6-bis-(p-chlorophénylbiguanidino )hexane (chlorhexidine) et le 1,6-biss-(2-éthylhetybiguanidino)hexane (alexidine) sont considérés comme agents inhibiteurs de la formation de la plaque cliniquement efficaces.Cependant, étant donné que ces agents sont des bases organiques très fortes, et qutils sont par conséquent presque intégralement cationiques au pH normal de la bouche, ils présentent les inconvénients suivants : (1) ce sont des substances au goût très amer présentant un arrière goût amer prolongé durant jusqutà plusieurs heures, (2) ils altèrent le goût des aliments pendant plusieurs heures, (3) lorsquton les utilise pendant une durée prolongée, ils produisent diverses colorations des dents, de la langue, des gencives, de la muqueuse buccale, (4) ils produisent une irritation locale de la muqueuse buccale et de la langue.

Une classe de composés antimicrobiens locaux à base de carbamylguanidine évitant certains des inconvénients des composés de l'art antérieur est décrite dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 546 549.

La présente demande de brevet-décrit en outre des composés antimicrobiens à base de carbamylguanidine- ayant des propriétés supérieures à la òis à celles des agents antimicrobiens à base de bis-biguanidine et à celles des composés de la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 546 549.

L'invention a donc pour but de fournir de nouveaux composés utilisables comme agents antimicrobiens locaux non systémiques. Elle a en outre pour but de fournir de nouveaux composés antimicrobiens pouvant être adsorbés de façon réversible sur les dents et sur la muqueuse buccale et qui sont des inhibiteurs à effet prolongé des bactéries produisant la plaque, relativement inoffensifs pour les mammifères par administration orale, ayant un goût acceptable et n'altérant pas la perception du goût, ne teintant pas les dents, les gencives, la langue ou la muqueuse buccale.

On a découvert à présent qu'on pouvait atteindre les buts de ltinvention au moyen de composés antimicrobiens apparentés aux bisbiguanides, mais dans lesquels les fonctions biguanides fortement basiques ont été remplacées par les fonctions plus faiblement basiques carbamylguanidino, ou thiocarbamylguanidino.Les buts de l'invention sont atteints par les nouveaux composés repondant à la formule
Z-B-Y-B-Z , rHA dans laquelle B est un groupe carbamylguanidino ou un thiocarbamylguanidino, Y est un groupe alkylène azoté répondant à la formule développée

dans laquelle : n = 2-4
m = 2-4
p = 1,2
q = 2-4
x = 0-3
y = 0-2 et x = 0 lorsque y #; O et y = O lorsque x ç O, et R est l'hydro- gène ou un hydrocarbure en C1-C8 choisi parmi des radicaux alkyles, alcènyles., alcynyle, cycloalkyles et aralkyles, et Rl et Rn sont tous deux l'hydrogène ou un alkyle en C1- C4 et peuvent être identiques ou différents, et Z est choisi dans le groupe comprenant un alkyle en C1-C12 ; un di(alkylamino en
C1-C10) (alkyle en C1O-C2) contenant un total de 4 à 12 atomes de carbone ; un alcènyle en C1-C12 ; un alcynyle on C3 - C12 ; un cycloalkyle en C3-C12 ; un cycloalkyilkyle en C4-C12; un cycloalcènyle en C6-C12 ; un cycloalcènylaîkyle en C7-C14 ; un polycycloalkyle en C8-C12 ; un polycycloalkylalkyle en C9-C14 ; un polycycloalcènyle en C8-C12 ; un polycycloalcènylalkyle en C9-C14 ; un (alcoxy en C1-C10) - (alkyle en C1O-C2) contenant un total de 3 à 14 atomes de carbone , un (alkylthio es C1-C0) - (alkyle en
C10-C2) contenant un total de 3 à 14 atomes de carbone ; un phényle-(alkyle en C2-C6) ; un phénylthio-(alkyle en C2-C6) ;UN aryle en C6-C14 un aralkyle en C7-C14 et un arylcycloalkyle un benzocycloalkyle en C9-C12 et un aryle en C6-C14 et unçaralky- le substitué par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe comprenant un alkyle inférieur, un trifluorométhyle, un alcoxy inférieur, un trifluorométhoxy, un phénoxy, un alkylthio inférieur, un halo, un nitro, un cyano, un acyle en C2-C6, un benzoyle, un alcoxyearbonyle, un di(alkyle inférieur) amino, un alkylsulfonyle inférieur, un fluorosulfonyle, et un aikylsulfinyle ; et des sels de ces composés pharmacologiquement acceptables obtenus par addition à des acides répondant à la formule rEA dans laquelle r=O, 1/4, 1/3, 1/2, 2/3, 3/4, 1, 5/4, 4/3,3/2, 5/3, 2, 5/2, 3, 4, 5 et
HA est un acide minéral ou organique.Le terme d1alkle inférieur désigne un groupe aikyle en C1 -C6.

Le terme "carbamylguanidino" couvre des groupes non substitués et des groupes substitués par un alkyle inférieur répondant à la formule

dans laquelle R peut être l'hydrogène ou un alkyle en C-C8.

Le groupe central Y peut être lié au groupe guanidino B substitué, soit par l'intermédiaire de la partie guanidino du groupe, soit par l'intermédiaire de la partie carbamyle ou thiocarbamyle.

L'invention comprend donc des composés répondant à la formule suivante

dans laquelle X est O ou S et les autres symboles sont tels que définis ci-dessus.

Tout en conservant 1'activité antimicrobienne souhaitable des bis-biguanides, les composés carbamylguanidinés de l'invention présentent des améliorations notables par rapport à ces substances. Les composés carbamylguanidinés de l'invention se lient réversiblement aux dents et à la muqueuse buccale pour assurer une activité antimicrobienne et une durée de séjour intraoral prolongées, ils ont un goût acceptable, et sont relativement inoffensifs -pour des mammifères lorsquton les administre oralement.

Les antimicrobiens locaux à base de bis-biguanide tels que la chlorhexidine, lorsqu'on les utilise pour empêcher la formation de la plaque dentaire, présentent le défaut particulier de colorer les dents, la langue et les gencives et ce défaut apparalt lors de leur utilisation prolongée comme bains de bou cha. Un mécanisme de coloration proposé par Nordbb (Nordbö, Stand.

J. Dental Res., 79, 356 (1971)) suggère une réaction de la chlorhexidine avec des aldéhydes et des cétones que l'on trouve dans la bouche comme constituants du métabolisme microbien, et qui sont également présents dans laglycoprotéine de la pellicule dentaire. Les produits de la réaction sont colorés et peuvent adhérer aux dents, aux gencives et à la langue, en formant un dépôt déplaisant. On pense que l'aptitude de la chlorhexidine à provoquer la formation de ces produits colorés par réaction avec des aldéhydes et des cétones est due à la partie biguanide de la molécule et particulièrement à la présence des deux groupes iminos du radical biguanide. Les carbamylguanidines de l'invention n'ont pas les deux groupes iminos presents dans le radical biguanide. Par conséquent, les composés de l'invention ne peuvent -donc pas donner lieu à la réaction de coloration des biguanides telle que la chlorhexidine avec des aldéhydes et des cétones.

Les bis-carbamylguanidinoazaalkanes de ltinvention, en raison de la présence d'atomes d'azote basiques dans le groupe Y, peuvent former des sels d'addition aux acides ayant une plus grande solubilité dans 1'eau et une activité antimicrobienne et une durée de séjour intraoral supérieurs à ceux des bis-carbamylguanidinoalcanes de la demande de brevet des Etats
Unis d'Amérique n 546 549. La plus grande solubilité dans l'eau de ces sels constitue une amélioration notable de la technique représentée par le composé de la demande de Brevet des Etats
Unis d'Amérique n 546 549.

Dans la partie Y de la molécule des composés de l'in- Invention, la chaine d'atomes peut être linéaire, ou ramifiée, ou peut contenir une structure cyclique.

Comme groupes Y appropriés, on citera les groupes 3-aza-1,5-pentanediyle, 3-méthyl-3-aza-1,5-pentanediyle, 3-éthyl3-azaq-1,5-pentanediyle, 3-n-propyl-3-aza-1,5-pentanediyle, 3isopropyl-3-aza-1,5-pentanediyle, 3-n-butyl-3-aza-1,5-pentanediyle, 3-(1-méthylpropyl)-3-aza-1,5-pentanediyle, 3-isobutyl-3aza-1,5pentanediyle, 3-t-butyl-3-aza-1,5-pentanediyle, 3-n-pentyl 3-aza-1,5-kpentanediyle, 3-(1-méthylbutyl)-3-aza-1,5-pentanediyle, 3-(2-méthylhutyl)-3-aza-1,5-pentanediyle, 3-(3-méthylbutyl)-3aza-1,5-pentanediyle, 3-(1-éthylpropyl)-3-aza-1,5-pentanediyle, 3-n-hexyl-3-aza-1,5-pentanediyle, 3-(1-mékthylpentyl)-3-aza1,5-pentanediyle, 3-allyl-3-aza-1,5-pentanediyle, e-propargyl3-aza-1,5-pentanediyle, 3-cyclopentyl-3-aza-1,5-pentanediyle, 3-cyclohexyl-3-aza-1,5-pentanediyle, 3-benzyl-3-aza-1,5-pentanediyle, 3-aza-1,6heptanediyle, 4-aza-1,7-heptanediyle, 4-méthyl4-aza-1,7-heptanediyle, 4-éthyl-4-aza-1,7-heptanediyle, 3-aza1,7-heptanediyle, 2,4-diméthyl-3-aza1,5-pentanediyle, 2, 3, 4triméthyl-3-aza-1,5-pentanediyle, 1,5-dimethyl-3-aza-1,5-pentanediyle, 1,3,5-trimethyl1-3-aza-1,5-pentanediyle, 5-aza-1,9-nonanediyle, 5-méthyl-5-aza-1,9-nonanediyle, 1 > 7-diméthyl-4-aza 1,7-heptanediyle, 1,4,7-triméthyl-4-aza-1,7-heptanediyle, 3,6diaza-1,8-octanediyle, 3,6-diméthyl-3,6-diaza-1,8-octanediyle, 3,6-diéthyl-3,6-diaza-1,8-octanediyle, 4,8-diaza-1,11-undécanediyle, 4,8-diméthyl-4,8-diaza-1,11-undécanediyle, 2,5,7-triméthyl-3,6-diaza-1.8-nonanediyle, 5-mékthyl-3,7-diaza-1,9-nonane diyle, 3,6,9-triaza-1,11-undécanediyle, 3,6,9-triméthyl-3,6,9triaza-1,11-undécanediyle, 1,4-pipérazinebis (2,1-éthanediyle), 1,4-(1,4-diazacycloheptane)bis-(3,1-propanediyle), 1,4-(1,4-diazacyclooctane)bis(2,1-éthanediyle), 1,4-pipérazinebis (3,1propanediyle), 1,4-pipérazinebis (2-méthyl-2,1-éthanediyle), 1,4-pipérazinebis (1-méthyl-2,1-éthanediyle), 1,4-plpérazinebis (4,1-butanediyle), cis - 2,5-diméthylpipérazinebis (3,1-propanediyle), trans - 2,5-diméthylpipérazinebis (3,1-propanediyle) 1,2-éthanebis r4-(l-piperazine(2,1-éthanediyle))1 etc...

Parmi ces groupes, on préfère les groupes 3-(alkyle inférieur)-3-aza-1,5-pentanediyle, 3-(alkyle inférieur)-3-aza1,6-hexanediyle, 5-(alkyle inférieur), 5-aza-1,7-heptanediyle, 4-(alkyle inférieur)-4-aza-1,8-octanediyle, 7-(-alkyle inférieur) -7-aza-1,9-nonanediyle, 1,4-pipérazinebis ((alkane inférieur) diyle), 1,4-diazacycloheptanebis ((alkane inférieur)diyls), 1,4diazacyclooctanebis-((alcylène inférieur) diyle), 1,5-diazacyclooctanebis ((alkane inférieu) diyle).On préfère encore davantage les groupes 3-méthyl-3-aza-1,5-pentanediyle, 4-méthyl-4-aza1,7-heptanediyle, 5-méthyl-5-aza-1,9-nonanediyle, 3,6-diméthyl3,6-diaza-1,8-octanediyle, 4,7-diméthyl-4,7-diaza-1,10-décanediyle, 1,4-pipérazinebis (2,1-éthanediyle), 1,4-pipérazinebis (3,1-propanediyle),1,4-pipérazinebis (1-méthyl-2,1-éthanediyle), 1,4-pipérazinebis (2-méthyl-2,1-éthanediyle), 1,4-pipérazinebis (2-méthyl-3,1-propanediyle), 1,4-(1,4-diazacycloheptane)bis (3,1-propanediyle) et 1,4-pipérazinebis (4,1-dibutanediyle).

Comme groupe B, on préfère les groupes carbamylguanidinos et comme composés contenant ces groupes, on préfère ceux dans lesquels la partie guanidino du groupe est liée au groupe central Y. On préfère donc les composés répondant à la formule

Comme groupe Z appropriés dans les nouveaux composés, on citera les groupes alkyles en C1-C12, par exemple : méthyle, éthyle, l-propyle, l-butyle, l-pentyle, l-hexyle, l-heptyle, l-octyle, l-nonyle, l-décyle, l-undécyle, 1-dodécyle, 2-propyle, i-butyle, t-butyle, 2-pentyle, i-pentyle, néopentyle, 1-méthyl- pentyle, 2-méthylpentyle, 3-méthylpentyle, 4-méthylpentyle, 2 éthylbutyle, 1-méthylhexyle, 2-éthylhexyle, 2-méthylheptyle, 1,5-diméthylhexyle, 1,2-diméthylpentyle, 1,3-diméthylpentyle, 1,4-diméthylpentyle, 1,1,3,3-tétraméthylbutyle, di(alkyle en C1 à C10)amino-(alkyle en C2 à C10) par exemple, diethylaminoéthyle, 2-(N-pipéridino)éthyle, 2-(N-morpholino)éthyle ;C-C12 alcènyle, par exemple, allyle, 10-undécènyle, 2-éthyl-2-héxènyle, 2,4-diméthyle-2-pentène-3-yle, 9-décènyle, 5-hexène-3-yle ; alcynyle en C3 a C12 par exemple, 2-propynyle, 2-butynyle, 2-pentynyle, 2dodécynyle, 3-butynyle, 4-éthyl-1-hexyn-3-yle, cycloalkyl en C3 à C12, par exemple, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, 1méthylcyclopentyle, 2-méthylcyclopentyle, 3-méthylcyclopentyl, cyclohexyle, 1-méthylcyclohexyle, 2-méthylcyclohexyle, 3-méthylcyclohexyle, 4-méthylcyclohexyle, 2-isopropyl-5-méthylcyclohexyle, 5-isopropyl-2-méthyl-cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclo nonyle, cyclodécyle, cyclododécyle ;; cycloalkylalkyle en C4 à
C12 par exemple, cyclopropylméthyle, cyclobutylméthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle, cycloheptylméthyle, 1-cyclohexyléthyle, 2-cyclohexylpropyle, cyclooctylméthyle ; (alcoxy en C1 à
C10) - (alkyle en C10 à C2) par exemple, 2-éthoxyéthyle, 2-buto- xyéthyle, 2-hexoxyéthyle, 3-hexoxypropyle, cycloalcényle en C6 à
C12, par exemple, 2-cyclohéxènyle, 3-cyclohexènyle, cycloalcènylalkyle en C7 à C14, par exemple, 2-cyclohéxènylméthyle, 3-cyclohéxènylméthyle, 2-(3-cyclohéxènyl) éthyle-; polycycloalkyle en
C8 à C12, par exemple, cis-hexahydroindane-5-yle, trans-hexahydroindane-5-yle, 1-cis-décahydronaphthyle, 2-cis-décahydronaphtyle, 1-trans-décahydronaphtyle, 2-trans-décahydronaphthyle, exo-2-norbernyle, endo-2-norbornyle, l-adamantyle ; polycycloal- kylalkyle en C9 à C14, par exemple, 1-adamantylméthyle : C7-C12 polycycloalcènyle, par exemple, bicyclo (2,2.1) hept-5ène-2-yle ; C8 -C14 polycycloalcènylakyle, par exemple, bicyclo (2.2.2)-oct5-ène-2-yl-méthyle : (alkyle en C1 à C10) thio-(alkyle en C10 à C2), par exemple, 2-éthylthioéthyle, 2-butylthioéthy2e; aryloxy
(alkyle en C2 à C6) par exemple, 2-phénoxySthyle, 4-phénoxybutyle ; phénylthio (alkyle en C2 à C6), par exemple, 2-phénylthioéthyle; aryle en C6 à C14, par exemple, phényle, 4-biphdny- lyle, 1-naphthyle, 5,6,7,8-tétrahydro-1-naphthyle ; aralkyle en à à C14, par exemple, benzoyle, 1-phényléthyle, 2-phényléthyle, arylcycloalkyle en Cg à C14, par exemple, 2-phénylcyclopropyle benzocycloalkyle en Cg à C14 > par exemple, 1-indanyle, 2-indanyle, 1,2,3,4-tétrahydro-1-naphthyle ; aryle et aralkyle en C6 à C14 substitués par des groupes tels que des groupes alkyles inférieurs, par exemple, 2-tolyle, 3-tolyle, 4-tolyle, 2-isopropylphényle, 4-isopropylphényle, 4-butylphényle, 4-hexylphényle 2,4-diméthylphenyle, 2-6-diméthylphényle, 3,5-diméthylphényle, 2,6-diéthylphényle, 2,6-diisopropylphénéyle, 2-éthyl-6-méthylphényle, 2-méthyl-6-isopropylphényle, 2,4,5-triméthylphényle, 2,4,6-triméthylphényle, 2-méthylbenzyle, 3-méthylbenzyle, 4-méthylbenzyle ; trifluorométhyle,par exemple, 2-trifluorométhyl- phényle, 3-trifluorométhylphényle, 4-trifluorométhylphényle, 3,5-bis(trifluorométhyl) phényle, 2-trifluorométhylbenzyle, 3-triflurométhylbenzyle, 4-trifluorométhylbenzyle, 2-(3-trifluo- rométhylphényl)éthyle ; alcoxy inférieur, par exemple, 2-méthoxyphényle, 4-méthoxyphényl, 4-éthoxyphényle, 4-butoxyphénle, 2,4-diméthoxyphényle ; trifluorométhoxy, par exemple, 4-trifluo rométhoxyphényle ; phénoxy, par exemple, 4-phénoxyphényle (alkyle inférieur)thio, par exemple, 3-méthylthiophényle, 4méthylthiophényle, 4-éthylthiophényle ; halo, par exemple, 2fluorophényle, 3-fluorophényle, 4-fluorophényle, 2-chlorophényle, 3-chlorophényle, 4-chlorophényle, 2-bromophényle, 3-bromophényle, 4-bromophényle, 4-iodophényle, 4-chloro-1-naphthyle, 2,3-dichlorophényle, 2,4-dichlorophényle, 2,6-dichlorophényle, 3,5-dichlorophényle, 3,4-dichlorophényle, 2,4-dibromophényle, 2,5-difluorophényle, 2 > 2,4,5-trichlorophényle, 2,4,6-trichlorophényle, 2,3,4, 5-tétrachlorophényle, 2,3,4,5,6-pentafluorophényle, 2-chlorobenzyle, 3-chlorobenzyle, 4-chlorobenzyle, 4-fluorobenzyle, 4-bromo- benzyle, 2-(4-chlorophényl)éthyle, 1-(4-chlorophényl)éthyle, nitro, par exemple, 2-nitrophényle, 3-nitrophényle, 4-nitrophényle, 4-nitrobenzyle ; cyano, par exemple, 2-cyanophényle, 3-cyanophényle, 4-cyanophényle ; acyle, par exemple, 2-acétylphinyle, 3acétylphényle, 4-acétylphényle, 4-acétylbenzyle ; benzoyle; par exemple, 4-benzoylphényle ; (alcoxy inférieur)carbonyle, par exemple, 2-éthoxycarbonyle, 3-éthoxycarbonyle, 4-éthoxycarbonyle; di(alkyle inférieur)amino, par exemple, 3-diméthylaminophényle, 4-diméthylaminophényle, 4-diéthylaminophényle ; (alkyle inférieur) sulfonyle, par exemple, 4-butylsulfonylphényle, 4-méthylsulfonylphényle ; fluorosulfonyle, par exemple, 3-fluorosulfonylphényl@; (alkyle inférieur)sulfinyle, par exemple5 3-méthylsulfinylphé- nyle, 4-méthylsulfinylphényle ; des groupes à substituants mélan ges, par exemple, 4-bromo-2, 6-diméthylphényle, 2-chloro-6-méthyl- phényle, 5-chloro-2-méthylphényle, 2-chloro-5-trifluorométhyl phényle, 4-chloro-3-trifluorométhylphényle, 2-chloro-3-nitrophényle, 2-chloro-4-nitrophényle, 2-chloro-5 -nitrophényle, 4-chloro2-nitrophényle, 2-méthoxy-5-méthylphényle, 2-méthoxy-4-notrophény le-2-méthoxy-5-nitrophényle, 4-méthyl-2-nitrophényle, 4-méthyl3-nitrophényle, 3-chloro-4-fluorophényle, 3-chloro-2-méthoxyphény le, 4-chloro-2-méthoxyphényle, 2-fluoro-3-nitrophényle, 2-fluoro5-nitrophényle, 3-chloro-2-phénoxyphényle, 3-chloro-2,4-diméthoxyphényle, 4,5-diméthyl-2-nitrophényle, 4-méthylthio-3-chlorophé nyle.

Parmi ces groupes, les groupes Z préférés sont des groupes alkyles en C4-C12, cycloalkyles à chaîne linéaire et ramifiée en C5-C10, cycloalkylalkyles en C6-C10, cycloalcènylalkyles en C6-C10, phényles, naphtyles, phényl-(alkyles en C1-C4), phényl-(cycloalkyles en C3), alkylphényles en C1-C$, alkylbenzy les en C1-C3, trifluorométhylphényles, trifluorométhylbenzyles, trifluorométhylphényléthyles, alkoxyphényles en C 1-C4 > trifluorométhoxyphényles, phénoxyphényles, alkylthiophényles en C1-C4, halophényles, halobenzyles, halophényléthyles, acylphényles en C1-C4, alkoxycarbonylphényles en C1-C4, alkylsulfonylphényles en C1-C4, et trifluorométhylphényléthyles. Comme groupes préférés, on citera les groupes 2-éthylhéxyle, 1,5-diméthylhéxyle, 1,3-diméthylpentyle, 1,4-diméthylpentyle, 1,1,3,3-tétraméthylbutyle, 1-méthylhexyle, cyclohexylméthyle, cycloheptylméthyle, cyclopentylméthyle, 3-cyclohéxène-1-ylméthyle, phényle, 4-tolyle, 1-phényléthyle, 3trifluorométhylphényle, 4-trifluorométhylphényle, 4-éthoxyphényle, 3-méthylthiophényle, 4-méthylthiophényle, 2 -fluorophényle, 3-fluorophényle, 4-fluorophényle, 2-chlorophényle, 3-chlorophényle, 4-chlorophényle, 2-bromophényle, 3-bromophényle, 4-bromophényle, 4-iodophényle, 4-méthylthio-3-chlorophényle, l-adamantyle, 2-norbornyle, 1-admantylméthyle, 1-(4-chlorophényl)éthyle, 2-(4-chlorophényl)éthyle, et 2-(3-trifluorométhylphényl)éthyle.

On peut préparer divers composés antimicrobiens par combinaison des groupes cités ci-dessus. Les composés préférés sont ceux qui présentent activité antimicrobienne la plus élevée, avec la durée de séjour intraoral et l'activité antimicrobienne les plus prolongées. On préfère les composés répondant à la formule

dans laquelle Y est choisi parmi le 3-aza-1,5-pentanediyle, le 4méthyl-4-aza-1,8-octanediyle, le 4-méthyl-4-aza-1,7-heptanediyle, le 1,4-pipérazinebis (2,1-éthanediyle), et le 1,4-pipérazine-bis (3,1-propanediyle), et Z est choisi parmi le 2-éthylhexyle, le 1,5-diméthylhexyle, le 1,3-diméthylhexyle, le 1,4-diméthylpentyle, le 1,1,3,3-tetraméthylbutyle, le l-méthylhexyle, le cyclohexylméthyle, le cycloheptylméthyle, le cyclopentylméthyle, le 1-cyclohexyléthyle, le 2-cyclohexyléthyle, le 3-cyclohéxène-1-ylméthyle, le phényle, le 3-trifluorométhylphényle, le 4-trifluorométhylphényle, le 4-éthoxyphényle, le 3-méthyl-thiophényle, le 4-méthylthiophényle, le 3-fluorophényle, le 4-fluorophényle, le 2-chlorophényle, le 3-chlorophényle, le 4-chlorophényle, le 2-bromophényle, le 3-bromophényle, le 4-bromophényle, le 4-iodophényle, le 4-méthylthio-3-chlorophényle, le l-adamantyle, le 2-norbornyle, le 1-adamantylméthyle, le 2-(4-chlorophényl)éthyle, le t-(4-chlo- rophényl)éthyle, le 4-chlorobenzyle.

On doit noter que le terme de phényle substitué par un dialkylamino inférieur couvre à la fois des composés dans lesquels les groupes alkyles sont séparés, et des composés dans lesquels les deux groupes alkyles liés à l'atome d'azote de l'amino, font partie d'un noyau homocyclique ou hétérocyclique.

Il est bien connu dans la technique pharmacologique que les sels d'addition aux acides de composés aminés pharmacologiquement actifs n'ont pas dlefets différents de ceux de leurs bases libres. Les sels fournissent seulement un facteur de solubilité adéquat.

On peut transformer les composés carbamylguanidinés de l1invention en leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables par les procédés ordinaires. Les sels pharmaceu tiquement acceptables de l'invention sont ceux dont le constituant acide est pharmaceutiquement acceptable dans les dosages désirés.

On préfère des sels préparés à partir d'acides minéraux ou d'aci- des organiques. Parmi ces acides, on citera, sans que l'invention soit limitée à ceux-ci : l'acide chlorhydrique, l'acide bromhy drique, l'acide fluorhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide sulfamique, les acides polyphosphoriques, l'acide phosphorique, l'acide monofluorophosphorique, l'acide glycérophosphorique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide succinique, l'acide glycolique, l'acide 2,3-dihydroxypropionique, l'acide saccharique, l'acide gluconique, l'acide lactobionique, l'acide phénylacétique, l'acide cyclohexylcarboxylique, acide maléique, l'acide fumarique, l'acide lactique, l'acide citrique, l'acide malique, l'acide camphorique, l'acide benzoïque, l'acide tartrique, l'acide aspartique, l'acide salicyclique, l'acide phthalique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide toluènesulfonique, l'acide nicotinique, acide ascorbique, etc. On préfère les acides chlorhydrique, acétique, gluconique et méthanesulBo- nique.

On peut préparer des composés contenant le groupe carbamylguanidino ou thiocarbamylguanidino par la réaction géné- rale dtun isocyanate ou isothiocyanate organique avec une guanidine substituée conformément au schéma réactionnel suivant

dans lequel R et R' représentent des radicaux organiques et X represente l'oxygène ou le soufre.

Le procédé employé pour effectuer cette réaction est décrit dans Curd, J. Chem. Soc., 1949, 1732-1738.

Pour préparer un composé bws-carbamylguanidiné de l'invention, du type

on fait réagir une mole d'un composé bis-guanidiné répondant à la formule

avec deux moles d'un isocyanate répondant à la formule
Z-NCO par le procédé décrit ci-dessus. On prépare le composé correspondant contenant du soufre au lieu de L'oxygène, ctest-à-dire qu'on prépare un composé répondant à la formule

d'une façon analogue en faisant réagir deux moles d'un isothiocyanate de formule Z-NCS avec une mole d'un composé bis-guanidiné.On peut préparer l'isothiocyanate à partir de l'isocyanate correspondant par réaction avec le 0,0 td iathyl dithiophos phate suivant le procédé décrit dans le Brevet des Etats-Unis d'Améri- que nit 3 409 656.

Lorsque l'on doit préparer un composé répondant à la formule

on fait réagir une mole d'un diisocyanate approprié répondant à la formule
OCN-Y-NCO avec deux moles dtune guanidine répondant à la formule

dans les conditions décrites ci-dessus. De même, on peut préparer le composé analogue contenant du soufre au lieu de ltoxygène, c'est-à-dire répondant à la formule

par le même procédé en utilisant un diisothiocyanate au lieu du diisocyanate.

Puisque l'on peut facilement préparer à la fois des guanidines et des isocyanates à partir des composés aminés correspondants, on peut synthétiser par des procédés classiques les nouveaux composés de l'invention à partir dtamines appropriées que l'on peut se procurer aisément. Dans un procédé synthétique classique, on transforme des groupes aminos en groupe isocyanates par réaction avec le phosgène, COCI Le brevet anglais nO 901 337 décrit une synthèse particulière pour la préparation de diisocyanates par une telle réaction.On peut aussi utiliser d'autres synthèses, telles que le réarrangement thermique des azothydrures diacides carboxyliques (réarrangement de Curtius), et on peut aussi utiliser un réarrangement thermique ou une décomposition catalysée par les bases d'uréthanes, d'urées etc. pour préparer les isocyanates désirés.

On peut préparer les guanidines ou bis-guanidines souhaitées pour synthétiser les composés de l'invention à partir des amines correspondantes par la réaction bien connue avec du cyanamide de sodium ou par réaction avec du sulfate de 5-méthylisothiourée suivant le procédé décrit dans le brevet des Etats
Unis d'Amérique de Heyn, nO 1 737 192.

La synthèse de composés de formule

ou de formule

à partir d'amines et de diamines facilement disponibles peut donc être illustrée par le schéma suivant

Comme procédé de synthèse de ces composés dans lesquels Z représente des groupes aliphatique, alicyclique, ou aliphatique ou alicyclique substitué, on préfère le procédé suivant.

Pour synthétiser des composés répondant à la formule

on fait réagir deux moles d'un isothiobiuret S-alkyle, par exemple un 4-méthyl-4-isothiobiuret répondant à la formule

dans laquelle A est l'anion d'un acide, avec une mole d'une diamine répondant à la formule
H2N - Y -NH2 suivant l'équation

On peut effectuer la réaction commodément en mettant en contact les réactifs dans un solvant approprié à une température de 20 à 100 C.

On préfère faire réagir l'isothiobiuret et un composé contenant des groupes aminos aliphatiques H2N-Y-NH2 dissous ou en suspension dans un solvant adéquat à une température de 200 à 60 C
Comme solvants adéquats, on citera l'eau, des alcools et des ces tones en C1-4, le diméthylformamide, le sulfoxyde de diméthyle et des mélanges de ceux-ci. Comme solvants préférés, on citera le méthanol, l'éthanol, et l'alcool isopropylique. La réaction est généralement complète en quelques heures à plusieurs jours.

On peut alors isoler le produit par des procédés classiques bien connus des spécialistes.

On peut effectuer le procédé en utilisant le 4-alkyl4-isothiobiuret substitué en position 1 sous forme de la base libre ou sous forme d'un sel d'addition aux acides. Lorsquton utilise la base libre, on obtient l'amidino-urée sous forme de la base libre. Lorsqu'on utilise comme produit de départ un sel d'addition aux acides du 4-alkyl-4-isothiobiuret substitué en position 1, on obtient les sels d'addition aux acides correspondants des amidino-urées.

Un mode de réalisation préféré de ce procédé consiste à préparer par synthèse une bis-(amidino-urée) répondant à la formule

dans laquelle

est un groupe aliphatique ou alicyclique et contient un ou plusieurs groupes aminos, par un mode opératoire comprenant les opérations suivantes
1) préparation d'un 4-alkyl-4-isothiobiuret substitué en position 1 répondant à la formule

dans laquelle

est un groupe aliphatique ou alicyclique et Rl est un groupe alkyle inférieur en C14 ,
2) réaction de ce 4-alkyl-4-isothiobiuret substitué en position 1 avec un composé contenant deux groupes aminos ali phatiques,
On peut préparer le 4-alkyl-4-isothiobiuret substitué en position 1 obtenu dans la première opération de ce mode opératoire préféré par un procédé quelconque connu dans la technique.Un procédé préféré consiste à faire réagir un isocyanate de formule

avec une S-alkylisothiourée, et de préférence une S-méthylisothiourée dans un solvant adéquat à une température de O à 800C. Comme solvants adéquats pour cette réaction, on citera lleau et les solvants organiques miscibles avec l'eau tels que des alcools en C13, l'acétone, le tétrahydrofurange, et le p-dioxane, seuls ou en mélange avec de l'eau.

On préfère isoler l'isothiobiuret avant de passer à la seconde opération du mode opératoire. Cet isolement s'effectue par des procédés bien connus des spécialistes.

On peut aussi préparer les 4-alkyl-4-isothiobiurets substitués en position 1 par d'autres modes opératoires, notamment par alkylation de thiobiurets, comme il est décrit par exemple dans Birthwell, S ; Curd, F.H.S. ; Hendry, J.A. ; et Rose,
F.L., J. Chem. Soc. (Londres), 1948, 1645 > et Lakra, H. et Dains,
F.B., J. Am. Chem. Soc. 51 2220 (1929).

La seconde opération du procédé préféré s'effectue en faisant réagir le 4-alkyl-4-isothiobiuret substitué en position 1 avec un composé contenant deux groupes aminos aliphatiques. Les conditions sont en général les mêmes que lorsqu'on applique le mode opératoire en utilisant un composé contenant un groupe amino aliphatique, excepté qu'on fait réagir deux moles d'isothiobiuret avec une mole du composé diamino.Comme composés adéquats contenant deux groupes aminos aliphatiques on citera les polyéthylène polyamines telles que la 1)4-diméthyldiéthylènetriamine, et les 1,4-bis(aminoalkyl)-pipérazines comme la 1,4-bis(3-aminopropyl) pipérazine. I1 est préférable dans la synthèse des composés bis (carbamylguanidino), que le composé contenant deux groupes aminos aliphatiques porte seulement deux groupes aminos contenant un atome dthydrogène substituable. Si plus de deux groupes aminos contenant un atome d'hydrogène substituable sont présents, on peut obtenir des mélanges de produits.Ainsi, la synthèse des composés de l'invention en passant par les intermédiaires d'isothiobiuret, à partir diamines et en utilisant des réactifs et modes opératoires bien connus, peut être illustrée par fe schéma suivant

On peut aussi utiliser la réaction des cyanourées substituées avec des diamines pour préparer des composés de ltin- vention répondant à la formule

Ainsi, si l'on fait réagir deux moles d'une cyanourée substituée répondant à la formule

avec une mole d'un dichlorhydrate de diamine répondant à la formule HRN-Y-NHR 2HCl on peut obtenir des composés du type décrit ci-dessus.

Le spécialiste comprendra que, lorsque l'on doit transformer une polyamine ayant des groupes aminos primaires et un ou plusieurs groupes aminos secondaires, et un composé de l'invention par le procédé décrit ci-dessus, il peut se former des mélanges de composés. Par conséquent, il peut être nécessaire de séparer les bis-guanidines et les bis-carbamylguanidines désirées des sous-produits indésirables formés par réaction des groupes aminos secondaires avec le réactif. On peut effectuer cette séparation par des~techniques bien connues telles que cristallisation fractionnée ou chromatographie.

On peut également éviter que les groupes aza ne réagissent avec ZNCO ou ZNCS en fixant sur ceux-ci un groupe protecteur facilement éliminable après quton ait fait réagir les groupes aminos terminaux suivant le schéma ci-dessus. Le groupe protecteur peut être ltun quelconque des groupes communément utilisés pour protéger temporairement des groupes aminos secon daires, par exemple, les groupes benzyle, acétyles ou earboben- zoxy. Le groupe protecteur particulier choisi doit évidemment être stable vis-à-vis de toutes les réactions utilisées dans une synthèse particulière.Le groupe protecteur peut être lié aux groupes aza par réaction d'un précurseur du groupe protecteur avec une polyamine appropriée après que les groupes aminos terminaux aient été bloqués par réaction avec un groupe bloquant.

lorsque les groupes aminos terminaux sont des groupes aminos primaires, on peut utiliser un groupe phthalimido, qui bloque spécifiquement les amines primaires, dans des conditions connues dans la technique. Après que les groupes aza aient été protégés, on peut régénérer les groupes aminos terminaux en éliminant leurs groupes bloquants, et on peut effectuer la synthèse comme il a été décrit ci-dessus. La synthèse achevée, on régénère les groupes aza en éliminant les groupes protecteurs par des procédés connus dans la technique, par exemple par hydrogénation catalytique. L'introduction et l'élimination des groupes protecteurs des amines sont décrites dans des ouvrages classiques, par exemple dans J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry,
Plenum Press., New York, 1973. La synthèse d'un composé de l'invention peut donc steffectuer de l-a façon suivante

Dans un autre procédé, on peut préparer la polyamine dont les groupes aza sont protégés par synthèse directe à partir dtune amine portant les groupes protecteurs. On peut par exemple utiliser la réaction suivante

On peut alors utiliser la polyamine obtenue pour préparer la carbamylguanidine correspondante suivant le schéma réactionnel décrit ci-dessus, et on peut éliminer le groupe benzyle par hy drogénation catalytique, ce qui fournit un composé suivant l1in- vention.

Lorsque lton desire obtenir un composé de ltinven- tion ayant un squelette diamino cyclique dans le groupe Y, on peut faire réagir le produit de départ polyaminé approprié avec un halonitrile approprié ou un nitrile insaturé pour former un N,N1-bis-alkyl nitrile qu'on peut ensuite transformer en la polyamine par hydrogénation catalytique. On peut donc utiliser la suite de réactions ci-après pour préparer une polyamine cyclique typique.

On trouvera des procédés appropries pour la préparation des polyamines de ce type dans Mull, R.P. ; Mizzoni, R.H.;
Dapero, M.R. ; et Egbert, M.E., J. Med.Pharm.Chem., 5,944-949 (1962) et dans Behr, L.C. ; Kirby, J.E. ; MacDonald, R.N.; et
Todd, C.W., J. Am. Chem. Soc., 68, 1296-1297 (1946). Lorsqu'on utilise des polyamines de ce type comme produits de départ pour préparer des composés de l'invention, il n'est pas nécessaire d'utiliser des groupes protecteurs, puisque, à l'exception des groupes aminos terminaux qui participent à la réaction, la polyamine ne contient que des groupes aminos tertiaires, qui ne comportent pas d'hydrogène actif.

De même, lorsque l'on doit préparer un composé de ltinvention ayant un groupe Y à chaîne ouverte contenant seulement des groupes aminos tertiaires dans la chaîne, par exemple -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2 -, on utilise comme produit de départ une polyamine adéquate ayant des groupes aminos primaires ou secondaires terminaux et des groupes aminos tertiaires internes.

Comme les groupes aminos tertiaires sont dépourvus d'hydrogène actif, ils ne réagiront pas avec les réactifs utilisés dans la synthèse générale décrite ci-dessus. Par conséquent, la synthèse des composés de l'invention de ce type est directe et ne présente pas de complications.

Les polyamines à chaîne ouverte, terminées par des groupes aminos primaires ou secondaires, servant de produits de départ pour la synthèse des composés de l'invention, peuvent se préparer par des procédés classiques. On peut par exemple préparer des amines de formule

dans laquelle R est un groupe alkyle, en condensant deux moles dtéthylèneimine avec une amine primaire répondant à la formule
RNH2. De même, on peut condenser des amines primaires avec des halonitriles appropriés tels que ClCH2CN ou Cl-CH2-CN2-CeN ou C1-CH2-CH2-CH2-CiN, un acrylonitrile ou un méthacrylonitrile et hydrogéner catalytiquement le produit de candensation, ce qui donne des polyamines ayant 2,3 ou 4 atomes de carbone entre les groupes aminos.De même, on peut préparer les polyamines dissymétriques par des moyens bien connus des spécialistes. On peut par exemple utiliser une réaction telle que la suivante

dans laquelle Prot est un groupe protecteur d'amine classique qui est éliminé une fois la synthèse terminée.

On peut préparer des amines du type 1,2-éthanebis (4-(1-(2-aminoéthyl)pipérazine) répondant à la formule

en faisant réagir la 1,2-éthanebis(l-pipéridine) répondant à la formule

(préparée suivant les procédés du brevet des Etats-Unis d'Amérique n 2 943 135) avec le chloracétonitrile, ce qui donne une 1,2-éthanebis (4-(1-cyanométhyl)pipérazine) répondant à la formule

après quoi on réduit catalytiquement comme il a été décrit cidessus, ce qui fournit l'amine désirée.

On prépare les sels d'addition aux acides des composés de l'invention en ajoutant une solution contenant une quantité équivalente de l'acide correspondant à une solution du composé.

La quantité équivalente est déterminée par le nombre d'atomes d'hydrogène ionisables présents dans l'acide, et le sel que l'on souhaite obtenir. Les nouveaux composés de l'invention contiennent dans leur molécule trois emplacements basiques ou davantage, tous capables de réagir avec les atomes d'hydrog & e ionisables - de l'acide. Ainsi, une mole ou plus d'un acide monobasique tel que l'acide chlorhydrique, l'acide acétique ou l'acide gluconique peut réagir avec une mole du nouveau composé pour former le composé mono-, tri, ou polysalifié. De la même manière, une demi mole, une mole ou davantage d'un acide dibasique tel que l'acide sulfurique ou l'acide succinique peut réagir avec une mole de la bis-carbamylguanidine.En outre, un acide tribasique tel que l'acide phosphorique ou 1 t acide citrique peut se combiner dans les proportions d'1/3, 1/2, 2/3, 1; 4/3, 3/2, 5/3, 2 ou 3 moles d'acide a une mole dtune bis-carbamylguanidine, suivant le nombre total de groupes aminos dans la molécule. Le spécialiste comprendra que les sels formés dans des conditions déterminées dépendront des constantes d'ionisation des acides et des bases et de leur rapport molaire.

Comme sels particulièrement préférés, on citera ceux contenant plusieurs anions tels que les triméthane-sulfonates et les trigluconates de composés ayant trois groupes basiques et des tri- et tétr.a-méthanesulfonates et des tri- et tétragluconates de composés ayant quatre groupes basiques.

On détermine l'activité antimicrobienne des composés de l'invention par les essais in vitro suivants
On réalise un essai de zone d'inhibition en plaçant un disque de papier filtre d'un diamètre de 0,64 cm mouillé avec une solution aqueuse du composé d'essai à la concentration choisie sur une infusion cerveau-coeur ou une plaque tripticase du soja/agar-agar ensemencée avec le mieroorganisme que l'on doit inhiber. On fait incuber la plaque à une température de 370C pendant 24 heures, et on mesure le diamètre de la zone se trouvant autour du papier filtre, dans laquelle la croissance du microorganisme a été inhibée. Plus le diamètre de la zone dlinhi- bition est grand, plus le composé est efficace contre le microorganisme choisi. On peut également effectuer cet essai en diluant la solution avec un volume égal dteau.

On peut aussi effectuer un essai quantitatif de dilutions en série en suivant. le mode opératoire après.

On prépare une solution à 20 mg/ml du composé que lton doit essayer dans un milieu de culture constitué d'une infusion cerveau-coeur ordinaire diluée avec de 1'eau à une concentration égale à la moitié de la concentration courante.

On prépare des dilutions en série en versant 1 ml de la solution dans un tube à essai contenant 9 ml du milieu de culture. On introduit ensuite dans un autre tube à essai contenant 5 ml du milieu de culture 5 ml de la solution obtenue. Puis on dilue encore la solution obtenue de la même façon. On effectue ordinairement une dilution au dixième et quatre dilutions à la moitié. On peut poursuivre l'opération si on désire des solutions plus diluées. On ensemence chacune des séries de tubes contenant des solutions des composés à essayer avec deux gouttes dtune culture lourde des microorganismes choisis dans le bouillon d'infusion cerveau-coeur. On fait incuber les tubes à 370C pendant 36 heures et on détermine la solution la plus diluée ne présentant aucune croissance microbienne.La concentration de cette solution est notée comme étant la concentration minima inhibitrice (CMI).

Les composés de l'invention constituent des agents antimicrobiens efficaces contre des microorganismes tels que
S.mutans, A.viscosus, et A.naeslundi, Staph. aureus, E. Coli,
Ps. aeruginosa et C. albicans.

On détermine la toxicité orale aigle des composés de l'invention chez des souris en procédant comme suit. On fait jeûner les souris pendant une nuit, puis on les répartit en groupes de 10 en vue de l'essai. On fait ingérer une dose déterminée aux animaux de chaque groupe, et on fait varier la dose d'un groupe à l'autre pour couvrir une gamme de doses. On observe ensuite les groupes pendant une durée de cinq jours et on détermine chaque jour le nombre d'animaux morts. On calcule la DL50 à partir de cette donnée suivant la méthode de Weil, Biometrics, 8(3), 249 263 (1952).

Les composés de l'invention présentent une toxicité orale aigle peu élevée.

On peut évaluer le goût des composés de l'invention par le moyen habituel du jury de goûteurs. Les composés de l'invention sont exempts du goût extrêmement amer de la chlorhexidine et n'altèrent pas la perception du goût après rinçage de la bouche à la concentration provoquant l'inhibition microbienne.

Les nouveaux composés de l'invention sont efficaces comme agents antimicrobiens locaux. En application locale, pour que ces composés exercent leur activité antimicrobienne, leur concentration est avantageusement dans la gamme de O,1 % à 5 g et de préférence de 0,5 % à 1 %.

On peut administrer les composés antimicrobiens de l'invention dans la cavité buccale pour réduire le nombre des bactéries formant la plaque dentaire dans la bouche. Ils peuvent être ajoutés aux dentifrices, aux poudres dentaires, aux bains
de bouche, etc., en quantité telle qu'ils constituent de 0,1 %
à Z % de la composition.

Un procede de traitement approprié consiste à appliquer aux dents une ou deux fois par jour une solution concentrée
de 0,1 % à 2 %, et de préférence de 0,2 % à 1 % d'un composé carbamylguanidiné de l'invention. On a découvert que ce traitement réduisait notablement le nombre de bactéries formant la plaque dentaire dans la bouche des animaux expérimentaux.

Dans les essais in vivo, les composés de l'invention réduisent notablement le nombre de S. Mutans dans la bouche de hamsters contaminés par cet organisme pendant des durées allant jusqu'à 6 heures après une seule administration. Une administration répétée quotidiennement améliore encore l'activité antimicrobienne intraorale de ces composés.

Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention.

Exemple 1
Trichlorhydrate de 1,7-bis-(p-chlorophénylcarbamylamidino)-1,4-diméthyl-1,4,7-triazaheptane.

Cet exemple décrit la synthèse d'un composé de l'in- vention ayant un groupe azoté à chaine linéaire.

On dissout un gramme (0,04 mole) de sodium dans
100' ml d'acétone. On ajoute à cette solution 6 grammes de sulfate de N-(2-(1-méthyl-guanidino)éthyl)-N-(2-guanidinoéthyl)méthylamine et on agite le mélange pendant une heure 20 minutes. A ce mélange, on ajoute 6,2 grammes (0,04 mole) d'isocyanate de 4-chlorophényle.

On agite le mélange obtenu pendant une nuit, on le, chauffe sous
reflux pendant quatre heures, on le refroidit, on filtre le sul
fate de sodium qui a précipité, on concentre le filtrat en élimi
nant l'acétone par distillation sous vide, et on le verse ensuite
dans de eau I1 se forme un produit huileux que lton sépare de
l'eau par décantation, et que l'on triture avec de l'éther diéthy
lique. On dissout le solide dans 30 ml de chloroforme, on le
sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on fait barboter du
gaz chlorhydrique à travers la solution jusqu'd ce qu'elle de
vienne acide.On élimine le solvant par évaporation sous vide, on triture le résidu avec de l'éther diéthylique anhydre, et on recueille sur un filtre le trichlorhydrate du produit.

Pf = 220-2250C (déc,).

Exemple II 1,4-bis(2-(4-chlorphénylcarkamylguanidino)propyl)pipérazine.

Cet exemple illustre la synthèse d'un composé de l'invention présentant un cycle hétérocyclique dans le radical Y.

On dissout de la N,N'-bis-(3-aminopropyl)pipérazine (20 g, 0,1 mole) dans de l'eau chaude et on l'ajoute goutte à goutte à une solution aqueuse chaude de sulfate de 2-méthyl2-thiopseudourée (27,8g, 0,1 mole) en agitant. On agite le mélange pendant 5 heures et on recueille le précipité qui s'est formé sur un filtre, on le lave à l'eau froide et on.le recristallise dans de l'eau.

On dissout du sodium (I g, 0,04 mole) dans de l'acé- tone en refroidissant sous atmosphère d'azote. On ajoute à cette solution du sulfate de N,N'-bis-(3-guanidinopropyl)pipérazine (7,65 g, 0,02 mole) et on agite le mélange pendant deux heures.

On ajoute ensuite de l'isocyanate de 4-chlorophényle (6,1 g, 0,04 mole) et on agite le mélange pendant une nuit. On chauffe ensuite le mélange sous reflux pendant une heure, on le refroidit, et on élimine le précipité solide de sulfate de sodium par filtra- tion. On élimine le solvant du filtrat et on triture deux fois le résidu solide avec de liteau. On triture ensuite le résidu deux fois avec de l'éther diethylique et on le recueille sur un filtre.

Pf = 199-2020C (déc.).

On prépare le triméthanesulfonate en ajoutant de l'acide méthanesulfonique (0,169 ml, 0,00255 mole) et le composé formé ci-dessus (0,50 g, 0,00085 mole) à 50 ml d'eau et en agitant le mélange pendant une nuit. On filtre la solution, ce qui donne une solution aqueuse jaune clair du triméthanesulfonate.

On prépare le diméthanesulfonate en mettant la base libre (0,500g, 0,00085 mole) en suspension dans de l'ethanol et en ajoutant de l'acide méthanesulfonique (0,163 g, 0,0017 mole).

On agite le mélange pendant 1 heure et demie. Le mélange contient un solide en suspension que lton recueille sur un filtre et qu'on lave avec de l'éthanol. Pf = 195-1980C.

Exemple III
Cet exemple illustre la synthèse de plusieurs composés carbamylguanidines de 1 T invention.

Lorsqu'on suit les modes opératoires de l'exemple II en utilisant les réactifs énumérés dans le tableau I, on prépare les composés correspondants énumérés dans le tableau I. TABLEAU I
Réactifs Produits
Isocyanate Bis-guanidine -
Isocyanate de 4-chlorophenyle 1,5-bisguanidino-3-azapentane 1,5-bis (4-chlorophenylcarbamylguanidino)
3-azapentane
Isocyanate de 4-chlorophenyle 1,5-bisguanidino-3-methyl-3- 1,5-bis (4-chlorophenylcarbamylguanidino)
azapentane 3-methyl-3-azapentane
Isocyanate de 4-chlorophenyle 1,5-bisguanidino-3-ethyl-3- 1,5-bis (4-chlorophenylcarbamylguanidino)
azapentane 3-ethyl-3-azapentane
Isocyanate de 4-chlorophenyle 1,5-bisguanidino-3-allyl-3- 1,5-bis (4-chlorophenylcarbamylguanidino)
azapentane 3-allyl-3-azapentane
Isocyanate de 4-chlorophenyle 1,5-bisguanidino-3-propargyl-3- 1,5-bis (4-chlorophenylcarbamylguanidino)
azapentane 3-propargyl-3-azapentane
Isocyanate de 4-chlorophenyle 1,5-bisguanidino-3-cyclohexyl-3- 1,5-bis (4-chlorophenylcarbamylguanidino)
azapentane 3-cyclohexyl-3-azapentane
Isocyanate de 4-chlorophenyle 1,5-bisguanidino-3-benzyl-3-aza- 1,5-bis (4-chlorophenylcarbamylguanidino)
pentane 3-benzyl-3-azapentane
Isocyanate de 4-chlorophenyle 1,6-bisguanidino-3-azahexane 1,6-bis (4-chlorophenylcarbamylguanidino)
3-azapentane
Isocyanate de 4-chlorophenyle 1,7-bisguanidino-4-azaheptane 1,7-bis (4-chlorophenylcarbamylguanidino)
4-azapentane
Isocyanate de 4-chlorophenyle 1,7-bisguanidino-4-methyl-4- 1,7-bis (4-chlorophenylcarbamylguanidino)
azapentane 4-methyl-4-azapentane
Isocyanate de 4-chlorophenyle 1,5-bisguanidino-2,3,4-tri- 1,5-bis (4-chlorophenylcarbamylguanidino)
methyl-3-azapentane 2,3,4-trimethyl-3-azapentane TABLEAU I (Suite)
Réactifs Produits
Isocyanate Bis-guanidine
Isocyanate de 4-chlorophenyle 1,9-bisguanidino-5-methyl-5- 1,9-bis (4-chlorophenylcarbamylguanidino)
azanonane 5-methyl-5-azanonane
Isocyanate de 4-chlorophenyle 1,8-bisguanidino-3,6-diaza- 1,8-bis (4-chlorophenylcarbamylguanidino)
octane 3,6-diazaoctane
Isocyanate de 4-chlorophenyle 1,8-bisguanidino-3,6-dimethyl- 1,8-bis (4-chlorophenylcarbamylguanidino)
3,6-diazaoctane 3,6-dimethyl-3,6-diazaoctane
Isocyanate de 4-chlorophenyle 1,11-bisguanidino-4,8-diaza- 1,11-bis (4-chlorophenylcarbamylguanidino)
undecane 4,8-diazaoctane
Isocyanate de 4-chlorophenyle 1,11-bisguanidino-4,8-dimethyl- 1,11-bis (4-chlorophenylcarbamylguanidino)
4,8-diazaundecane 4,8-dimethyl-4,8-diazaoctane
Isocyanate de 4-chlorophenyle 1,11-bisguanidino-3,6,9-triaza- 1,11-bis (4-chlorophenylcarbamylguanidino)
undecane 3,6,9-triazaundecane
Isocyanate de 4-chlorophenyle 1,4-bis(2-guanidinoethyl)piperazi 1,4-bis [2-(4-chlorophenylcarbamylguanidino)
ethyl]piperazine
Isocyanate de 4-chlorophenyle 1,4-bis(2-guanidinoethyl)-1,4- 1,4-bis [2-(4-chlorophenylcarbamylguanidino)
diazepine ethyl]-1,4-diazepine
Isocyanate de 4-chlorophenyle 1,4-bis(4-guanidinobutyl)piperazine 1,4-bis [4-(4-chlorophenylcarbamylguanidino)
butyl]piperazine
Isocyanate de 4-chlorophenyle 1,5-bisguanidino-3-methyl-3- 1,5-bis (4-bromophenylcarbamylguanidino)-5-me
azapentane hyl-3-azapentane TABLEAU I (Suite)
Réactifs Produits
Isocyanate Bisguanidine
Isocyanate de 2-chlorophenyle 1,4-bis (3-guanidinopropyl)- 1,4-bis[3-(2-chlorophenylcarbamylguanidino)
piperazine propyl]piperazine
Isocyanate de 3-trifluoromethyl- 1,4-bis (3-guanidinopropyl)- 1,4-bis[3-(3-trifluoromethylphenylcarbamylphenyle piperazine guanidino)propyl]piperazine
Isocyanate de phenyle 1,4-bis (3-guanidinopropyl)- 1,4-bis[3-(phenylcarbamylguanidino)propyl]
piperazine piperazine
Isocyanate de 4-fluorophenyle 1,4-bis (3-guanidinopropyl)- 1,4-bis[3-(4-fluorophenylcarbamylguanidino)
piperazine propyl]piperazine
Isocyanate de 4-totyle 1,4-bis (3-guanidinopropyl)- 1,4-bis[3-(4-tolylcarbamylguanidino)propyl]
piperazine piperazine
Isocyanate de 2,6-diethylphenyl 1,4-bis (3-guanidinopropyl)- 1,4-bis[3-(2,6-diethylphenylcarbamylguanidino)
piperazine propyl]piperazine
Isocyanate de 3,4-dichlorophenyle 1,4-bis (3-guanidinopropyl)- 1,4-bis[3-(3,4-dichlorophenylcarbamyl
piperazine guanidino)propyl]piperazine
Isocyanate de 4-butoxyphenyle 1,4-bis (3-guanidinopropyl)- 1,4-bis[3-(4-butoxyphenylcarbamylguanidino)
piperazine propyl]piperazine
Isocyanate de 4-trifluoromethoxy- 1,4-bis (3-guanidinopropyl)- 1,4-bis[3-(4-trifluoromethoxyphenylcarbamyl
piperazine guanidino)propyl]piperazine
Isocyanate de 4-butylthiophenyle 1,4-bis (3-guanidinopropyl)- 1,4-bis[3-(4-butylthiophenylcarbamylguanidino)
piperazine propyl]piperazine
Isocyanate de 4-bromophenyle 1,4-bis (3-guanidinopropyl)- 1,4-bis[3-(4-bromophenylcarbamylguanidino)
piperazine propyl]piperazine TABLEAU I (Suite)
Réactifs Produits
Isocyanate Bisquanidine
Isocyanate de 4-butylsulfonyl- 1,4-bis (3-guanidinopropyl)- 1,4-bis [3-(4-butylsulfonylphenylcarbamylphenyle piperazine guanidino)propyl]piperazine
Isocyanate de heptyle 1,4-bis (3-guanidinopropyl)- 1,4-bis [3-(heptylthiccarbamylguanidino)
piperazine propyl]piperazine
Isocyanate de benzyle 1,4-bis (3-guanidinopropyl)- 1,4-bis [3-(benzylthiocarbamylguanidino)
piperazine propyl]piperazine
Isocyanate de 4-chlorophenyle 1,4-bis (3-guanidinopropyl)- 1,4-bis [3-(4-chlorophenylthiocarbamyl
piperazine guanidine)propyl]piperazine
Isocyanate de 3-trifluoro- 1,4-bis (3-guanidinopropyl)- 1,4-bis [3-(3-trifluoromethylphenylthiomethylphenyle piperazine carbamylguanidino)propyl]piperazine
Isocyanate de 1-naphtyle 1,4-bis (3-guanidinopropyl)- 1,4-bis [3-(1-naphthylcarbamylguanidino)
piperazine propyl]piperazine
Isocyanate de 4- chlorophenyle 1,4-bis (1-methyl-2-guanidinoethyl)- 1,4-bis [2-(4-chlorophenylcarbamylguanidino
piperazine 1-methylethyl]piperazine
Isocyanate de 4-chlorophenyle 1,4-bis (2-methyl-2-guanidinoethyl)- 1,4-bis [2-(4-chlorophenylcarbamylguanidino
piperazine 2-methylethyl]piperazine
Isocyanate de 4-chlorophenyle 1,4-bis (4-guanidinobutyl)- 1,4-bis [4-(4-chlorophenylcarbamylguanidino
piperazine butyl]piperazine
Exemple IV
Dichlorhydrate de 1,4-bis(3-(1-adamantylcarbamylguanidino)propyl) pipérazine.

On dissout 1,750 gramme (5,76 mmoles) de chlorhydrate de l-(l-adamantyl)-4-méthyl-4-isothiobiuret et 0,571 g de 1,4-bis(3-amino-propyl)pipérazine dans 5 ml de méthanol et on laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit. I1 se forme un précipité que l'on élimine par filtration et qu'on lave successivement avec de l'alcool isopropylique, un mélange alcool isopropylique/éther diéthylique et de l'éther diéthylique.

rendement 1,4 g (68 %) Pf = 176-1790C.

Exemple V
Le présent exemple illustre la préparation de sels de 1,4-bis(3-(cyclohexaneméthylcarbamylguanidino)propyl)pipérazine.

On introduit une solution de 5,6 g (0,1 mole) d'hydroxyde de potassium dans 15 ml d'eau, dans un ballon de 250 ml équipé d'un agitateur magnétique. On ajoute ensuite 13,9 g (0,05 mole, 0,1 équivalent) de sulfate de S-méthylisothiuronium. On dilue alors la suspension avec 30 ml de tétrahydrofurane.

On ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 13,9 g (0,1 mole) d'isocyanate de cyclohexaneméthyle dans 30 ml de tétrahydrofurane tout en refroidissant le ballon dans de l'eau glacrée. On élimine la plus grande partie du tétrahydrofurane dans un évaporateur rotatif. Après addition d'une petite quantité d'eau, on extrait l'huile formée de la phase aqueuse avec plusieurs portions successives de chlorure de méthylène ; on lave les phases organiques combinées avec de l'eau et on les sèche sur K2C03 anhydre. Par filtration et évaporation, on obtient 21,6 g de 1 cyclohexaneméthyl-4-méthyl-4-isothiobiuret sous forme d'une huile légèrement trouble.

On dissout 14,3 g de cette huile dans 28 ml d'alcool isopropylique, on filtre la solution et on l'acidifie avec 6,3 ml d'acide chlorhydrique concentre tout en la refroidissant dans un bain de glace. Il se forme un précipité solide. On ajoute 25 ml d'éther diéthylique, on agite le mélange et on le filtre. On recueille 6,2 g de chlorhydrate de 1-cyclohexanemethyl-4-methyl-4- isothiobiuret, Pf. 177-1810C ; Pf après recristallisation dans de l'éthanol absolu : 100-181,5 C.

On dissout 5,4 g (23,5 mmoles) de l'huile de l-cyclo hexanemethyl-4-méthyl-4-isothiobiuret ci-dessus dans 25 ml d'alcoo isopropylique et on y ajoute 2,26 g (23,5 mmoles, 1,53 ml) d'acide méthanesulfonique. I1 se forme un épais précipité blanc du méthane sulfonate de 1-cyclohexaneméthyl-4-méthyl-4-isothiobiuret qu'on filtre et qu'on lave avec un mélange d'alcool isopropylique et d'éther diéthylique. Pf après recristallisation dans ltethanol : 185-186,50C.

On dissout 1,045 g (3,93 mmoles) de chlorhydrate de 1-cyclohexaneméthyl-4-méthyl-4-isothiobiuret et 394 mg (1,97 mmole) de 1,4-bis(3-aminopropyl)pipérazine dans 5 ml de méthanol et on laisse reposer à la température ambiante pendant 7 jours. Par addition d'éther diéthylique, une huile précipite que l'on triture avec de l'éther, ce qui donne les di-et tri-chlorhydrates de 1,4bis(3-(cyclohexaneméthylcarbamylguanidino)-propyl)pipérazine sous forme d'un produit cristallin hygroscopique (trouvé : 2,5 moles de HC1), P f 115-1200C.

On agite 65 g (0,2 mole) du sel d'acide méthanesulfo- nique du 1-cyclohexaneméthyl-4-méthyl-4isothiobiuret dans 100 ml de méthanol, ce qui donne une suspension. On ajoute une solution de 20 g (0,1 mole) de 1,4-bis-(3-aminopropyl)pipérazine dans 30 ml de methanol, au moyen d'un entonnoir d'addition. on ajoute par cet entonnoir 20 ml supplémentaires de méthanol. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 5 jours.On traite la solution limpide par environ 1 litre d'éther diéthylique en agitant Le précipité blanc qui se forme est recueilli sur un filtre, lavé à l'éther diéthylique, séché et recristallisé dans de l'éthanol, ce qui donne le sel d'acide diméthanesulfonique de la 1,4-bis (3-(cyclohexa- neméthylcarbamylguanidino)propyl)pipérazine, Pf 178-180 C.

Exemple VI
Cet exemple illustre la préparation de la 1,4-bis 3 (tert-octylcarbamylguanidino)propyl) pipérazine.

On dissout 15,3 g (0,07 mole) d'iodure de S-méthylisothiuronium dans 75 ml d'acetone anhydre et on ajoute 11 ml de triéti lamine tout en refroidissant la solution dans un bain de glace. On ajoute goutte à goutte, sur une période d'environ 5 minutes, 10,87 c (0,07 mole) d'isocyanate de tert-octyle dissous dans 10 ml d'acé toile. Il se forme immédiatement un précipité. On agite le mélange pendant 3,5 heures. On élimine le précipité par filtration, on traite le filtrat avec de l'eau et on le laisse reposer pendant une nuit dans un réfrigérateur. La gomme qui se forme est séparée de l'eau par décantation et dissoute dans de l'éther diéthylique.

On extrait la solution par de l'eau et on chasse l'éther à la température ambiante, ce qui donne 15,3 g d'une huile limpide. On dissout 7 g de cette huile dans 30 ml d'alcool isopropylique et on ajoute goutte à goutte 2,9 ml d'acide chlorhydrique concentré On traite la suspension obtenue par 15 ml d'éther diéthylique, on recueille le précipité blanc sur un filtre, et on le recristallise dans de l'alcool isopropylique, ce qui donne 3,8 g de chlorhydrate de 1-tert-octyl-4-méthyl-4-isothiobiuret, Pf 187-190 C.

On dissout 8 g de l'huile obtenue ci-dessus dans 30 ml d'alcool isopropylique et on ajoute goutte à goutte 3,2 g (2,2 ml) d'acide méthanesulfonique à 98 % en agitant et refroidissant. On amorce la précipitation en frottant la paroi du ballon. On recueille le précipité, on le lave avec un mélange d'alcool isopropylique et d'éther diéthylique et on le recristallise dans de l'alcool isopropylique, ce qui donne 4,9 g du sel d'acide méthanesulfonique du 1-tert-cotyl-4-méthyl-4-isothiobiuret, Pf 141-144 C.

On dissout 3 g (0,0106 mole) du chlorhydrate de l-tertoctyl-4-méthyl-4-isothiobiuret préparé ci-dessus e- 1,07 g (0,0053 mole) de 1,4-bis (3aminopropyl) pipérazine dans lu mol de méthanol et on laisse reposer pendant une nuit. On traite cette solution par 150 ml d'éther et on la refroidit pendant 2 heures On recueille le précipité qui se forme, non le triture avec de l'éther et on le sèche, ce qui donne 3 g d'un mélange des bi- et tri-chlorhydrates de 1, 4-bis(3- (tert-octylcarbamylguanidino) propyl) pipérazine (trouvé : 2,2 moles d'HCl), Pf 135-1390C, effervescence.

Exemple VII
Cet exemple illustre la synthèse de la 1,4-bis(3(2- éthylhexyl)carbamylguanidino)propyl) pipérazine.

On dissout 15,3 g (0,07 mole) d'iodure de S-méthylisothiuronium dans 75 ml d'acétone contenant li ml de triéthylamine.

On ajoute goutte à goutte 10,9 g (0,07 mole) d'isocyanate de 2éthylhexyle dissous dans 10 ml d'acétone et on laisse reposer le mélange pendant 2 heures. On élimine par filtration le précipité formé. Le filtrat, après traitement par 500 ml d'eau, donne une huile que l'on dissout dans de l'alcool isopropylique froid et à laquelle on ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique concentre jusqu'à acidification de la solution. En agitant et en refroidissant, il se forme un précipité qu'on recueille, qu'on lave à l'alcool isopropylique et qu'on sèche, ce qui donne le chlorhydrate de 1-(2-éthylhexyl)-4-méthyl-4-isothiobiuret, Pf 128-130 C.

On dissout environ 9,4 g de l'huile préparée ci-dessus dans 20 ml d'alcool isopropylique et on ajoute 3,8 g d'acide méthanesulfonique à 98 %. On recueille sur un filtre le précipité formé, on le lave à l'alcool isopropylique et on le recristallise dans de l'alcool isopropylique, ce qui donne le sel d'acide méthanesulfonique du 1-(2-éthylhexyl)-4-méthyl-4-isothiobiuret, Pf 112-114 C.

On dissout 1,5 g (0,0053 mole) du chlorhydrate de 1 (2-éthylhexyl)-4-méthyl-4-isothiobiuret préparé ci-dessus et 0,53 g (0,00266 mole) de 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazine dans 3 ml de méthanol, et on laisse reposer pendant plusieurs heures. Le mélange réactionnel est ensuite traité par environ 150 ml d'éther diéthy- ligue et conservé au froid pendant 3 jours. On fait alors décanter l'éther, on ajoute de l'éther frais et on triture le précipité jusqu'à ce qu'il se solidifie.On recueille ensuite ce précipité sur un filtre et on le sèche, ce qui donne un mélange des di- et tri-chlorhydrates de 1,4-bis(3-((2-éthylhexyl)-carbamylguanidino) propyl)piperazine, (trouvé : 2,2 moles de HC1)/ Pf 85-1200C
Exemple VIII
Cet exemple illustre la synthèse du 1,10-bis-(cyclo- hexaneméthylcarbamylguanidino)-1,4,7,10-tétraméthyl-1,4,7,10-tétraazadécane.

On dissout 3,19 g (0,012 mole) de chlorhydrate de 1 cyclohexylméthyl-4-méthyl-4-isothiobiuret et 1,21 g (0,006 mole) de 1,4,7,10-tétraméthyltriéthylènetétramine dans 10 ml de méthanol et on laisse reposer pendant 2 jours. On ajoute ensuite 200 mi d'éther diéthylique et on laisse reposer le mélange pendant une nuit dans un réfrigérateur.On décante l'éther, on triture le résidu avec de l'éther diéthylique frais, on le refroidit jusqu'à solidification, on le recueille sur un filtre, on le lave à l'éther diéthylique et on le sèche, ce qui donne un mélange des di- et tri-chlorhydrates de 1,10-bis-(cyclohexaneméthylcarbamylguanidino) 1,4,7,10-tétraméthyl-1,4,7,10-tétraazadé (trouvé : 2,5 moles de HC1), Pf 100-1200C avec effervescence.

Exemple IX
Cet exemple illustre la synthèse de la 1,4-bis-2 (cyclohexaneméthylcarbamylguanidino) éthylpipérazine par le procédé de l'invention.

On mélange 6,5 g (0,02 mole) du sel d'acide méthanesulfonique du 1-cyclohexaneméthyl-4-méthyl-4-isothiobiuret à 1,7 g (0,01 mole) de 1,4-(2-aminoéthyl)pipérazine dans 10 ml de méthanol et on laisse reposer la suspension obtenue pendant une semaine.

On recueille le précipité, on le triture avec du méthanol froid, on le recueille de nouveau, on le lave au méthanol, on le sèche et on le recristallise dans du méthanol, ce qui donne 3,6 g du sel d'acide diméthanesulfonique de la 1, 4-bis-2- (cyclohexaneméthylcar- bamylguanidino)éthylpipérazine, Pf 192-193 0C.

Exemple X
Cet exemple illustre la synthèse d'autres composés de l'invention.

Conformément aux modes opératoires des exemples IV-IX, on prépare les composés énumérés dans le tableau II par réaction des réactifs indiqués dans ce tableau.

TABLEAU II
REACTIFS PRODUTTS
ISOTHTOBIURET DIAMINE
Chlorhydrate de 1-(n-octyl)-4-méthyl-4- 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazine Dichlorhydrate de 1,4-bis isothiobiuret [3-(n-octylcarbamylguanidino)
propyl]piperazine
Chlorhydrate de 1-(2-ethylhexyl)-4-methyl- 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazine Dichlorhydrate de 1,4-bis[34-isothiobiuret (2-ethylhexylcarbamylguanidino)
propyl]piperazine
Chlorhydrate de 1-(1,1,3,3,tetramethylbutyl) 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazine Dichlorhydrate de 1,4-bis[3 -4-methyl-4-isothiobiuret [3-91,1,3,3-tetramethylbutyl
carbamylguanidino)propyl]
piperazine
Chlorhydrate de 1,4-dimethyl-4-isothiobiuret 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazine Dichlorhydrate de 1,4-bis[3
methylcarbamylguanidino)propyl]
piperazine
Chlorhydrate de 1-dodecyl-4-isothiobiuret 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazine Dichlorhydrate de 1,4-bis-[3
(dodecylcarbamylguanidino)propyl]
piperazine
Chlorhydrate de 1-(1,5-dimethylhexyl)-4- 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazine Dichlorhydrate de 1,4-bis [3methyl-4-isothiohiuret (1,5-dimethylhexylcarbamyl
guanidino)propyl]piperazine
Chlorhydrate de 1-(1,3-dimethylpentyl)-4- 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazine Dichlorhydrate de 1,4-bis [3methyl-4-isothiobiuret (1,3-dimethylpentylcarbamyl
guandiino)propyl]piperazine
Chlorhydrate de 1-(1,4-dimethylpentyl)-4- 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazine Dichlorhydrate de 1,4-bis [3methyl-4-isothiobiuret (1,4-dimethylpentylcarbamyl
guanidino)propyl]piperazine
Chlorhydrate de 1-(1-methylhexy)-4-methyl- 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazine Dichlorhydrate de 1,4-bis [34-isothiobiuret (1-methylhexylcarbamylguanidino)
propyl]piperazine TABLEAU II (Suite)
REACTIFS PRODUITS
ISOTHIOBIURET DIAMINE
Chlorhydrate de 1-(9-decenyl)-4-methyl- 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazine Dichlorhydrate de 1,4-bis[34-siothiobiuret (9-decenylcarbamylguanidino)
propyl]piperazine
Chlorhydrate de 1-(3-butynyl)-4-methyl- 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazine Dichlorhydrate de 1,4-bis[34-siothiobiuret (3-butynylcarbamylguanidino)
propyl]piperazine
Methane sulfonate de 1-cyclohexyl-4- 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazine Dimethane sulfonate de 1,4-bis methyl-4-siothiobiuret [3-(cyclohexylcarbamylguanidino)
propyl]piperazine
Chlorhydrate de 1-cyclohexylmethyl-4- 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazine Dichlorhydrate de 1,4-[3-(cyclo methyl-4-siothiobiuret hexylmethylcarbamylguanidino)propyl]
piperazine
Chlorhydrate de 1-(4-chlorobenzyl)-4- 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazine Dichlorhydrate de 1,4-bis[3siothiobiuret (benzylcarbamylguanidino)propyl]
piperazine
Chlorhydrate de 1- 2-(4-chlorophenyl)ethyl) 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazine Dichlorhydrate de 1,4-bis[3-(2 -4-methyl-4-isothiobiuret (4-chlorophenyl)ethyl)carbamyl
guanidino)propyl]piperazine
Chlorhydrate de 1-[1-(4-chlorophenyl)ethyl] 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazine Dichlorhydrate de 1,4-bis[3-1 (4 -4-methyl-4-isothiobiuret chloromethyl)ethylcarbamylguanidino)
propyl]piperazine
Chlorhydrate de 1-[2-(4-chlorophenyl-1,1- 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazine Dichlorhydrate de 1,4-bis[3-(2dimethyl)ethyl]- 4-methyl-4-isothiobiuret (4-chlorophenyl-1,1-dimethyl)ethyl
carbamylguanidino)propyl]piperazine
Chlorhydrate de 1-(3-trifluoromethylbenzyl- 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazine Dichlorhydrate de 1,4-bis[3-(3 4-methyl-4-isothiobiuret trifluoromethylbenzyl, carbamyl
guanidino)propyl]piperazine
Chlorhydrate de 1-(3-cyclohexen-1-ylmethyl) 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazine Dichlorhydrate de 1,4-bis[3-(3 -4-méthyl-4-isothiobiuret cyclohexen-1-ylmethyl)carbamyl
guanidino)propyl]piperazine TABLEAU II (Suite)
REACTIFS PRODUITS
ISOTHIOBIURETS DIAMINE
Chlorhydrate de 1-(2-norbornyl)-4-methyl- 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazine Dichlorhydrate de 1,4-bis-[3-(2 4-isothiobiuret norbonylcarbamylguanidino)propyl]
piperazine
Methane sulfonate de 1-(1-adamantyl)-4- 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazine Dimethane sulfonate de 1,4-bis methyl-4-isothiobiuret [3-(1-adamantylcarbamylguanidino)
propyl)]piperazine
Chlorhydrate de 1-(1-adamantylmethyl)- 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazine Dichlorhydrate de 1,4-bis-[34-methyl-4-isothiobiuret (1-adamantylmethylcarbamylguanidino)
propyl]piperazine
Chlorhydrate de 1(1,2,3,4-tetrahydro- 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazine Dichlorhydrate de 1,4-bis[3-(1,2, 1-naphthyl)-4-methyl-4-isothiobiuret 3,4-tetrahydro-1-naphthyl)carbamyl
guanidino)propyl]piperazine
Chlorhydrate de 1-(4-chlorophenyl)-4- 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazine Dichlorhydrate de 1,4-[3-(4methyl-4-isothiobiuret chlorophenylcarbamylguanidino)
propyl]piperazine
Chlorhydrate de 1-benzyle-4-methyl- 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazine Dichlorhydrate de 1,4-bis[34-isothiobiuret (benzylcarbamylguanidino)propyl]
piperazine
Chlorhydrate de 2-indanyl-4-methyl- 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazine Dichlorhydrate de 1,4-bis[3-(24-isothiobiuret indanylcarbamylguanidino)propyl]
piperazine chlorhydrate de 1-cyclohexylmethyl-4- N,N-bis(3-aminopropyl)methylamine Trichlorhydrate de 1,7-bis(cyclo methyl-4-isothiobiuret hexylmethylcarbamylguanidino)-3
methyl-3-azaheptane
Chlorhydrate de 1-cyclohexylmethyl-4- 1,4-bis(2-aminoethyl)piperazine Dichlorhydrate de 1,4-bis[2methyl-4-isothiobiuret (cyclohexylmethylcarbamylguanidino)
ethyl]piperazine
Chlorhydrate de 1-cyclohexylmethyl-4- 1,4-bis(3-aminopropyl),1,4-diaza- Dichlorhydrate de 1,4-bis[3methyl-4-isothiobiuret cycloheptane (cyclohexylmethylcarbamylguanidino)
propyl]-1,4-diazacycloheptane
Chlorhydrate de 1-cyclohexylmethyl-4- N,N-bis(2-aminoethyl)methylamine Trichlorhydrate de 1,5-bis(cyclo methyl-4-iso-2,4-dithiobiuret hexylmethylthiocarbamylguanidino)
-4-methyl-4-azapentane TABLEAU II (Suite)
REACTIFS PRODUITS
IXSOTHIOBIURETS DIAMINE
Methane sulfonate de 1-cyclohexylmethyl-4- 1,4-bis(2-aminoethyl)piperazine Dimethane sulfonate de 1,4-bis methyl-4-isothiobiuret [2-(cyclohexylmethylcarbamyl
guanidino)ethyl]piperazine
Chlorhydrate de 1-cyclohexylmethyl-4- bis(3-aminopropyl)methylamine Dichlorhydrate de 1,7-bis [(cyclo methyl-4-isothiobiuret hexylmethyl)carbamylguanidino]
-4-methyl-4-azaheptane
Chlorhydrate de 1-cyclohexylmethyl-4- 5,8-dimethyl-2,5,8,11- Dichlorhydrate de 1,10-bis [(cyclo methyl-4-isothiobiuret tetraazadodecane hexylmethyl)carbamylamidino]-1,4,
7,10-tetramethyl-1,4,7,10
tetraazadecane
Methane sulfonate de 1-(1-adamantyl)- 1,4 bis(2-aminoethyl)piperazine Dimethane sulfonate de 1,4-bis 4-methyl-4-isothiobiuret [2-((1-adamantyl)carbamylguanidino)
ethyl]piperazine
Methane sulfonate de 1-(1-adamantyl) 1,4-bis(4-aminobutyl)piperazine Dimethane sulfonate de 1,4-bis -4-methyl-4-isothiobiuret [4-((1-adamantyl)carbamylguanidino)
butyl]piperazine
Methane sulfonate de 1-(1-adamantyl)-4- 1,4-bis(2-aminopropyl)piperazine Dimethane sulfonate de 1,4-bis methyl-4-isothiobiuret [4-(2-((1-adamantyl)carbamyl
guanidino)propyl]piperazine
Methane sulfonate de 1-t-butyl-4-methyl- 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazine Dimethane sulfonate de 1,4-bis 4-isothiobiuret [3-(t-butylcarbamylguanidino)propyl]
piperazine
Methane sulfonate de 1-cycloheptyl-4- 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazine Dimethane sulfonate de 1,4-bis methyl-4-isothiobiuret [3-(cycloheptylcarbamylguanidino)
propyl]piperazine
Methane sulfonate de 1-n-hexyl-4-methyl- 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazine Dimethane sulfonate de 1,4-bis 4-isothiobiuret [3-(n-hexylcarbamylguanidino)propyl]
piperazine
Methane sulfonate de 1-(1-cyclohexylethyl) 1,4-bis(2-aminoethyl)piperazine Dimethane sulfonate de 1,4-bis -4-methyl-4-isothiobiuret [2-((1-cyclohexylethyl)carbamyl
guanidino)ethyl]piperazine
Methane sulfonate de 1-tert-octyl-4- 1,4-bis(2-aminoethyl)piperazine Dimethane sulfonate de 1,4-bis methyl-4-isothiobiuret [2-(tert-octylcarbamylguanidino)
ethyl]piperazine
Exemple XI
Cet exemple montre l'efficacité anti-microbienne des composés de l'invention in vitro.

On détermine par le procédé décrit ci-dessus, la concentration minima inhibitrice de plusieurs composés de l'inven- tion vis-à-vis du micro-organisme S. mutans, souche OMZ-176E. tes résultats sont rassemblés dans le tableau III. On utilise comme témoin le diacétate de chlorhexidine, agent anti-microbien efficace du commerce.

TABLEAU III
COMPOSE CMI
γ/ml 1,7-bis(4-chlorophénylcarbamylguanidino)-4-méthyl-4-azaheptane 0,625 1,4-bis[3-(4-chlorophénylcarbamylguanidino)propyl]pipérazine 0,156 - 0,312 1,8-bis(4-chlorophénylcarbamylguanidino)-3,6-diméthyl-3,6-diazaheptane 1,25
Dichlorhydrate de 1,4-bis[3-(1-adamantylcarbamylguanidino)propyl]pipérazine 0,625
Dichlorhydrate de 1,4-bis[(3-cyclohexylméthylcarbamylguanidino)propyl'pipérazine 1,25
Dichlorhydrate de 1,4-bis[3-(1,1,3,3-tétraméthylbutylcarbamylguanidino)propyl]pipérazine 1,25
Dichlorhydrate de 1,4-bis[3-(n-octylcarbamylguanidino)propyl]pipérazine 2,50
Dichlorhydrate de 1,4-bis[3-(2-éthylhexylcarbamylguanidino) propyl]pipérazine 5,0
Dichlorhydrate de 1,4-bis[3-(2-(4-chlorophényl)éthylcarbamylguanidino)propyl]pipérazine 1,25
Diacétate de chlorhexidine 0,156 - 0,312
Exemple XII
On essaie l'activité anti-microbienne in vitro de plusieurs composés de l'invention vis- & vis de plusieurs microorganismespathogènes en utilisant le procédé décrit ci-dessus, excepté qu'on utilise comme milieu un bouillon de tripticase de soja au lieu de l'infusion cerveau-coeur à mi-concentration. Les résultats qui sont donnés dans le tableau IV montrent que les composés de l'invention présentent une activité anti-microbienne vis-à-vis des agents pathogènes courants E. coli, S. aureus, C.

albicans, A. niger, et Ps. aeruginosa.

TABLEAU IV
CONC. MINIMA INHIBITRICE MGC/ML

<SEP> Composé <SEP> E. <SEP> coli <SEP> S. <SEP> aureus <SEP> Ps. <SEP> aeruginosa <SEP> C. <SEP> albicans <SEP> A. <SEP> niger
<tb> Sel <SEP> d'acide <SEP> diméthane <SEP> sulfonique <SEP> de <SEP> la <SEP> 1,4-bis[3 (cyclohexylméthylcarbamylguanidino)propyl]pipérazine <SEP> 6,25 <SEP> 0,78 <SEP> 100 <SEP> 6,25 <SEP> 12,5
<tb> Sel <SEP> d'acide <SEP> diméthane <SEP> sulfonique <SEP> de <SEP> la <SEP> 1,4-bis[3 ((1-adamantyl)carbamylguanidino) <SEP> propyl]pipérazine <SEP> 25 <SEP> 6,25 <SEP> 50 <SEP> 12,5 <SEP> 12,5
<tb> Sel <SEP> d'acide <SEP> diméthanesulfonique <SEP> de <SEP> la <SEP> 1,4-bis[3 (cyclohexylcarbamylguanidino)propyl]pipérazine <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 100
<tb> Sel <SEP> d'acide <SEP> diméthanesulfonique <SEP> de <SEP> la <SEP> 1,4-bis[3 (cycloheptylméthylcarbamylguanidino)propyl]
<tb> pipérazine <SEP> 12,5 <SEP> 0,78 <SEP> 12,5 <SEP> 0,78 <SEP> 50
<tb> Sel <SEP> d'acide <SEP> diméthanesulfonique <SEP> de <SEP> la <SEP> 1,4-bis[2 ((1-adamantyl)carbamylguanidino)éthyl]pipérazine <SEP> 12,5 <SEP> 0,39 <SEP> 6,25 <SEP> 0,78 <SEP> 50
<tb> Dichlorhydrate <SEP> de <SEP> 1,4-bis[3-((1-méthylhexyl)carbamylguanidino)propyl]pipérazine <SEP> 12,5 <SEP> 1,56 <SEP> 25 <SEP> 6,25 <SEP> 25
<tb> Chlorhexidine <SEP> 1,56 <SEP> 0,39 <SEP> 50 <SEP> 3,12 <SEP> 12,5
<tb>
Exemple XIII
On compare les propriétés de coloration du composé de l'exemple II à celles de la chlorhexidine conformément au mode opératoire suivant.

On prépare des solutions d'essai contenant 0,2 % et 1 % de chlorhexidine et 0,2 % et 1 % du composé de l'exemple 2 sous forme de triméthanesulfonate.

On suspend à des fils des incisives humaines extraites que l'on utilise sans nettoyage ou autre traitement pouvant éliminer la pellicule dentaire. On plonge chaque jour pendant 10 minutes chacune des dents dans l'une des solutions d'essai, puis on les suspend dans de la salive stimulée entière et on les fait incuber à 370C pendant 24 heures.

Après avoir exposé les dents aux solutions d'essai pendant 10 jours, une coloration brun-grisatre n'est notée que sur les dents exposées à la chlorhexidine. Le degré de coloration semble être indépendant de la concentration de cet agent. Les dents exposées au composé de l'exemple II ne présentent aucun signe de coloration.

Claims (44)

REVENDICATIONS

1. Composé répondant à la formule Z-B-Y-B-Z dans laquelle Y est un groupe alkylène azoté de formule développée :

dans laquelle n = 2-4

m - 2-4 p = 1,2,

q = 2-4

x = 0-3

y = 0-2 x = O lorsque y 74 O et y = O lorsque x # O

R est l'hydrogène ou un hydrocarbure en C1-C8 choisi parmi le groupe comprenant un alkyle, un alcènyle, un alcynyle, un cycloalkyle et un aralkyle ; R' et R" sont chacun l'hydrogène ou un alkyle en C1-C4 et peuvent être identiques ou différents ; B est un groupe guanidino substitué choisi parmi les groupes carbamylguanidino et thiocarbamylguanidino ;Z est choisi parmi le groupe comprenant un alkyle en Cl-C12 ; un di(alkylamino en C1-C10)-(alkyle en C10-C2) contenant un total de 4 à 12 atomes de carbone un alcènyle en

C3-C12 ; un alcynyle en C3 -C12, un cycloalkyle en C3-C12, un cyclo alkylalkyle en C4-C12, un cycloalcènyle en C6-C12, un cycloalcènylalkyle en C7-C14, un polycycloalkyle en C8-C12, un polycycloalkylalkyle en C9-C14, un polycycloalcènyle en C8-C12, un polycycloalcè nylaikyle en C9-C14, un (alcoxy en C1-C10)-(alkyle en C10-C2) contenant un total de 3 à 14 atomes de carbone ; un (alkylthio en C1-C10) -(alkyle en C10-C2) contenant un total de 3 à 14 atomes de carbone; un phénoxy-(alkyle en C2-C6) ; un phénylthio-(alkyle en C2-C6) un aryle en C6-C14 ; un aralkyle en C7-C14 et un arylcycloalkyl3 ; un benzocycloalkyle en C9-C12, un aryle en C6-C14 et un aralkyle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux aikyle inférieur, trifluorométhyle, alcoxy inférieur, trifluorométhoxy, phénoxy, alkylthio inférieur, halo, nitro, cyano, acyle en C2-C6, benzoyle, alcoxycarbonyle, di(alkyle inférieur)amino, Caîkyle inférieur)-sufonyle, fluorosulfonyle et alkylsulfinyle ainsi que les sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables de ces composés,

2, Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Z est choisi parmi les radicaux alkyle en C4-C12, cycloalkyle en C5-C10, cycloalkylalkyle en C6-C10, @-cyclohexène-1-

Ylméthyle, polycycloalkyle en C7-C10, polycycloalkylalkyle en

C8-C12, phényle, naphtyle, phényl -(alkyle en C1-C4), phényl (cycloalkyle en C3), alkylphényle en C1-C4, alkylbenzyle en C1tC3, trifluorométhylphényle, trifluorométhylbenzyle, trifluorométhylphényléthyle, alkoxyphényle en C1-C4, trifluorométhyloxyphényle, phénoxyphényle, alkylthiophényle en C1-C4, halophényle, halobenzyle, halophényléthyle, acylphényle en C2-C4, alkoxycarbonylphényle en

C1-C4 et alkylsulfonylphényle en C 1-C4.

3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule

4. Compose suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule

dans laquelle n - 2-4, m = 2-4, x = 1-3.

5 Composé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que Y est un groupe alkylène azoté répondant à la formule développée :

6. Composé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que Y est un groupe cycloalkylène azoté répondant à la formule développée

dans laquelle n - 2-4, m = 2-4, p = 1 ou 2, q = 2-4.

7. Composé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que Z est choisi parmi les radicaux alkyle en C4-C12, cycloalkyle en C5-C10, cycloalkyle en C6-C10, 3-cyclohexène-1-ylméthyle, polycycloalkyle en C7-C10, polycycloalkylalkyle en C8-C12, phényle, naphtyle, phényl-(alkyle en C1-C4), phényl -cycloalkyle en C3, alkylphényle en C1-C4, alkylbenzyle en C1-C3, trifluorométhylphényle, trifluorométhylbenzyle, trifluorométhylphényléthyle, alcoxyphényle en C@-C4, trifluorométhoxyphényle, phényoxyphényle, alkylthiophényle en C1-C4, halophényle, halobenzyle, halophényléthyle, acylphényle en C2-C4, alcoxycarbonylphényle en C1-C4 et alkylsulfonylphényle en C1-C4.

8. Composé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que Y est choisi parmi les radicaux 3-aikyle inférieur-3-aza-l,5- pentanediyle, 3-alkyle inférieur-3-aza-1,6-hexanediyle, 5-alkyle inférieur-5-aza-1,7-heptanediyle, 4-alkyle inférieur-4-aza-1,8octanediyle, 7-alkyle inférieur-7-aza-1,9-nonanediyle, 1,4-pipé razinebis (alcanediyle inférieur), 1,4-diazacycloheptane-bis(alcanediyle inférieur), 1,4-diazacyclooctanebis (alcanediyle inférieur), 1,5-diazacyclooctanebis(alcanediyle inférieur, et Z est choisi parmi les radicaux alkyle en C4-C12, cycloalkyle en C5-C10, cycloalkylalkyle en C6-C10, 3-cyclohexène-ylméthyle, polycycloalkyle en C7-C10, polycycloalkylalkyle en C8-C12, phényle, naphtyle, phényl-(alkyle en C1-C4), phényl-(cycloalkyle en C3), alkylphényle en C1-C4, alkylbenzyle en C1-C3, trifluorométhylphényle, trifluorométhylbenzyle, trifluorométhylphényléthyle, alcoxyphényle en

C1-C4, trifluorométhoxyphényle, phénoxyphényle, alkylthiophényle en C1-C4, halophényle, halobenzyle, halophényléthyle, acylphényle en C2-C4, alcoxycarbonylphényle en C1-C4 et alkylsulfonylphényle en C1-C4.

9. Composé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que Y est choisi parmi les radicaux 3-méthyl-3aza-1,5-pentanediyle, 4-méthyl-4-aza-1,7-heptanediyle, 5-méthyl-5-aza-1,9-nonanediyle, 3,6-diméthyl-3,6-diaza-1,8-octanediyle, 4,7-diméthyl-4,7-diaza1,10-décanediyle, 1,4-pipérazinebis (2,1-éthanediyle), 1,4-pipérazinebis 93,1-propanediyle), 1,4-pipérazinebis (1-méthyl-2,1-éthanediyle), 1,4-pipérazinebis(2-méthyl-2,1-éthanediyle), 1,4 pipérazinebis(2-méthyl-3,1-propanediyle), 1,4-(1,4diazacycloheptane-bis(3,1 propanediyle), et Zest choisi parmi les radicaux 2-éthylhexyle, 1,3-diméthylpentyle, 1, 4-diméthylpentyle, 1,5-diméthylhexyle, 1,1, 3, 3-tétraméthylbutyle, l-méthylhexyle, cclohexylméthyle, cycloheptylméthyle, cyclopentylméthyle, 3-cyclohexène-1-ylmétyle, 1-adamantyle, 2-norbornyle, 1-adamantylméthyle, phényle, 4-tolyle, 1-phényléthyle, 3-trifluorométhylphényle, 4-trifluorométhylphényle, 4-éthoxyphényle, 3-méthylthiophényle, 4-méthylthiophényle, 2-fluorophényle, 3-fluorophenyle, 4-fluorophenyle, 2-chlorophényle, 3-chlorophényle, 4-chlorophényle, 2-bromophényle, 3-bromophényle, 4-bromophényle, 4-iodophényle, 4-méthylthio-3-chlorophényle, 1- (4 chlorophényl)éthyle, 2-(4-chlorophényl)éthyle et 2-(3-trifluorométhylphényl)éthyle.

10. Composé suant la revendication 8, caractérisé en ce que Y est le radical 1,4-pipérazinebis (3,1-propanediyle) et en ce que Z est un radical halophényle.

11. Composé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que Y est le radical 1,4-pipérazinebis (3,1-propanediyle) et en ce que Z est le radical trifluorométhylphényle.

12. Composé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que Y est le radical 1,4-pipérazinebis(3,l-propanediyle) et en ce que Z est le radical adamantyle.

13. Composé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que Y est le radical 1,4-pipexazinebis(3,1-propanediyle) et en ce que Z est le radical cyclohexylméthyle.

14. Composé suivant la revendication 1, répondant à la formule Z-B-Y-B-Z.rHA, dans laquelle r = 1/4, 1/3, 1/2, 2/3, 3/4, 1, 5/4, 4/3, 3/2, 2, 5/3, 3, 4, 5 et en ce que HA est un acide minéral ou organique.

15. Composé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que cet acide HA est choisi parmi les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, acétique, glycolique, 2,3-dihydroxypropionique, saccharique, gluconique, lactobionique, maléique, fumarique, tartrique, lactique, citrique, malique, methanesulfoni- que, éthanesulfonique et ascorbique.

16. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 1,4-bis[3-(4-chlorophénylcarbamylguani dino)propylj-pipérazine et ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables.

17. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 1-[5-(4-chlorophénylcarbamyl)-1-méthyl- 1-guanidino]-5-(4-chlorophénylcarbamylguanidino)-3-méthyl-3-azapentane et ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables.

18. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 1,4-bis Ç3- (l-adamantylcarbamylguanidino) propyl]pipérazine et ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables.

19, Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 1,4-bis[3-(cyclohexylméthylcarbamyl gùaniwdinoe propyllpipé-azine et se? sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables

20. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 1,4-bis[3-91,1,3,3-tetraméthylbutyl- carbamylguanidino-propyl]-pipérazine et ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables.

21. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 1,10-bis (cyclohexylméthylcarbamyla- midino)-1,4,7,10-tetraméthyl-1,4-7,10-tétraazadécane et ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables.

22. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 1,4-bis [3- (n-octyl-carbamylguanidino) propyîJpipérazine et ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables.

23. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 1,4-bis13- (4-chlorophényléthylcarbamyl- guanidino)propyl]-pipérazine et ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables.

24. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 1,4-bis[3-(2-éthylhexylcarbamylguani- dino)propyl]pipérazine et ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables.

25. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 1,4-bis[2-(1-adamantylcarbamylguanidino)1-méthyléthyl]-pipérazine et ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables.

26. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 1,4-bis[2-(1-adamantylcarbamylguanidino- 2-méthyléthyl-pipérazine et ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables.

27. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 1,4-bis[4-(1-adamantylcarbamylguanidino) butyl]pipérazine et ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables.

28. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 1,4-bis[2-(1-méthylhexylcarbamylguanidi no-éthyîJpipérazine et ses sels d'addiction aux acides pharmaceutiquement acceptables.

29. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 1,4-bis [2-(1-adamantylméthyl)carbamyl- guanidino)éthylpipérazine et ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables.

30. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 1,4-bis [2-(1-adamantyl)carbamylguanidino) éthyl]-trans-2,5-diméthylpipérazine et ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables.

31* Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 1,4-bis [2- (1-adamantyl)carbamylguanidino) éthyl-pipérazine et ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables.

32. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 1,4-bis [2-(2-indanyl)carbamylguanidino) éthyl]pipérazine et ses sels d'addition aux acides Dharmaceutique- ment acceptables.

33. Procédé de préparation de composés bis(carbamylguanidinés) de formule

dans laquelle Z est un groupe aliphatique ou alicyclique et y est un groupe aliphatique, alicyclique, hétérocyclique ou une combinaison de ceux-ci, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un 4-alkyl-4-isothiobiuret substitué en position 1 avec un composé contenant 2 groupes aminos aliphatiques.

34. Procédé suivant la revendication 33, caractérisé en ce que ledit 4-alkyl-4-isothiobiuret substitué en position 1 est un akyl-4-alkyl-4-isothiobiuret.

35. Procédé suivant la revendication 33, caractérisé en ce qu'il consiste à (1) préparer un 4-alkyl-4-isothiobiuret substitué en position 1

de formule

avec un composé contenant 2 groupes aminos aliphatiques.

est un groupe alkyle inférieur, (2) faire réagir ce 4-alkyl-4-isothiobiuret substitué en position 1

dans laquelle Z est un groupe aliphatique ou alicyclique et R'

de formule

36. Procédé selon la revendication 33, caractérisé en ce qu'il consiste à (1) préparer un 4-alkyl-4-isothiol3iuret substitué en position 1

1 avec un composé contenant deux groupes aminos aliphatiques.

est un groupe allyle inférieur ; (2) isoler ledit 4-alkyl-4-isothiobiuret substitué en position 1 (3) faire réagir ce 4-alkyl-4-isothiobiuret substitué en position

dans laquelle Z est un groupe aliphatique ou alicyclique et R'

37. Procédé selon la revendication 33, caractérisé en ce que la réaction s ' effectue en utilisant le méthanol comme solvant des réactifs.

38. Procédé selon la revendication 33, caractérisé en ce qu'on utilise l'alcool isopropylique comme solvant des réactifs.

39. Procédé selon la revendication 33, caractérisé en ce qu'il s'effectue à une température de 20 à 600C

40. Procédé de préparation de composés bis-(carbamylguanidinés) de formule

dans laquelle Zest un groupe aryle etY est un groupe aliphatique alicyclique, hétérocycliqueou une combinaison de ceux-ci, carac térisé en ce qu'on fait réagir un isocyanate d'aryle de formule

ZN = C = O avec un composé bisguanidiné de formule

.41. Procédé selon la revendication 40, caractérisé en ce que ledit groupe aryle est un groupe 4-chlorophényle.

42. Procédé selon la revendication 40, caractérisé en ce que ledit groupe hétérocyclique est un groupe 1,4-pipérazinebis (3,l-propanediyle).

43. Procédé selon la revendication 40, caractérisé en ce que ledit groupe hétérocyclique est un groupe 1,4-pipérazinebis (3, 1-éthanediyle).

44. Procédé selon la revendication 40, caractérisé en ce que ladite réaction s'effectue dans de l'acétone.