CN106604997B - 赖氨酸特异性脱甲基酶-1的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明大体上涉及用于治疗癌症和肿瘤病的组合物和方法。本文提供的是被取代的杂环衍生物化合物和包含所述化合物的药物组合物。主题化合物和组合物对于赖氨酸特异性脱甲基酶‑1的抑制是有用的。此外，主题化合物和组合物对于治疗癌症是有用的，所述癌症为例如前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌和/或黑色素瘤及类似癌症。

Description

赖氨酸特异性脱甲基酶-1的抑制剂
交叉引用
本申请要求于2014年7月3日提交的美国临时申请62/020,758的权益，该申请通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本申请涉及被取代的杂环衍生物化合物和包含所述化合物的药物组合物。
背景
在本领域中存在对于有效治疗癌症和肿瘤病(neoplastic disease)的需求。
发明简述
本文提供的是被取代的杂环衍生物化合物和包含所述化合物的药物组合物。主题化合物和组合物对于酶赖氨酸特异性脱甲基酶-1(LSD-1)的抑制是有用的。此外，主题化合物和组合物对于治疗癌症是有用的，所述癌症为例如前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌和/或黑色素瘤及类似癌症。本文描述的被取代的杂环衍生物化合物基于中心杂环环体系，例如吡咯或咪唑或类似物。所述中心杂环环体系被4-氰基苯基和被取代的酰胺基团进一步取代。
一个实施方案提供具有式(I)的结构的化合物、或其药学上可接受的盐，
Figure GDA0002544458600000021
其中，
A是C；B是N；并且D是C-R3；或A是N；B是C；并且D是N；
每个R3独立地选自氢或任选地被取代的烷基；
W1和W2独立地选自N、C-H、或C-F；
X选自任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的环烷基烷基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的芳烷基、或任选地被取代的杂芳基烷基；
Y选自氢、卤素、任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基、或任选地被取代的环烷基烷基；并且
Z选自任选地被取代的N-杂环基、任选地被取代的-N(H)-杂环基烷基、任选地被取代的-N(Me)-杂环基烷基、或-N(R3)2。
一个实施方案提供药物组合物，该药物组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂。
一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，该方法包括通过将赖氨酸特异性脱甲基酶1暴露于式(I)的化合物来抑制所述赖氨酸特异性脱甲基酶1活性。
一个实施方案提供治疗在需要其的患者中的癌症的方法，该方法包括向患者施用式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐。
通过引用并入
本说明书中提及的所有出版物、专利以及专利申请在犹如每个单独的出版物、专利或专利申请特定地且单独地被指示以通过引用被并入的相同的程度上通过引用并入本文。
发明详述
如在本文和在所附的权利要求中所使用的，单数形式的“一(a)”、“一(an)”及“该(the)”包括复数的指示物，除非上下文另外清楚地规定。因此，例如，提到的“剂”包括多个此类的剂，并且提到的“细胞”包括提到的一种或更多种细胞(或提到的多种细胞)及本领域技术人员已知的其等效物，等等。当本文中使用用于诸如分子量的物理性质或诸如化学式的化学性质的范围时，范围及其中的特定实施方案的全部组合和子组合意图被包括。当提及数目或数值范围时，术语“约”意指，所提及的数目或数值范围是在实验可变性(experimental variability)内(或在统计学实验误差内)的近似值，并且因此数目或数值范围可以在所陈述的数目或数值范围的1％和15％之间变化。术语“包含(comprising)”(和相关的术语例如“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“具有(having)”或“包括(including)”)不意图排除：例如，在其他某些实施方案中，本文描述的任何物质组合物、组合物、方法、或工艺或类似的实施方案可以“由所描述的特征组成”或“基本上由所描述的特征组成”。
定义
如在说明书和所附权利要求书中使用的，除非相反地指明，否则以下术语具有下文指示的含义。
“氨基”指的是-NH2基团。
“氰基”指的是-CN基团。
“硝基”指的是-NO2基团。
“氧杂”指的是-O-基团。
“氧代”指的是＝O基团。
“硫代”指的是＝S基团。
“亚氨基”指的是＝N-H基团。
“肟基(Oximo)”指的是＝N-OH基团。
“肼基”指的是＝N-NH2基团。
“烷基”指的是仅由碳原子和氢原子组成的、不包含不饱和的、具有从一个至十五个碳原子的直链的或支链的烃链基团(例如，C1-C15烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一个至十三个碳原子(例如，C1-C13烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一个至八个碳原子(例如，C1-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至五个碳原子(例如，C1-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至四个碳原子(例如，C1-C4烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至三个碳原子(例如，C1-C3烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至两个碳原子(例如，C1-C2烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个碳原子(例如，C1烷基)。在其他实施方案中，烷基包含五个至十五个碳原子(例如，C5-C15烷基)。在其他实施方案中，烷基包含五个至八个碳原子(例如，C5-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含两个至五个碳原子(例如，C2-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含三个至五个碳原子(例如，C3-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基通过单键被附接至分子的剩余部分。除非在本说明书中另外明确地陈述，否则烷基任选地被以下取代基中的一个或更多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRa(其中t是1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)。
“烷氧基”指的是通过氧原子结合的、式-O-烷基的基团，其中烷基是如上文定义的烷基链。
“烯基”指的是仅由碳原子和氢原子组成的、包含至少一个碳-碳双键、并且具有从两个至十二个碳原子的直链的或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烯基包含两个至八个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含两个至四个碳原子。烯基通过单键被附接至分子的剩余部分，例如乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基、及类似物。除非在本说明书中另外明确地陈述，否则烯基任选地被以下取代基中的一个或更多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRa(其中t是1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)。
“炔基”指的是仅由碳原子和氢原子组成的、包含至少一个碳-碳三键的、具有从两个至十二个碳原子的直链的或支链的烃链基团。在某些实施方案中，炔基包含两个至八个碳原子。在其他实施方案中，炔基包含两个至六个碳原子。在其他实施方案中，炔基包含两个至四个碳原子。炔基通过单键被附接至分子的剩余部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、及类似物。除非在本说明书中另外明确地陈述，否则炔基任选地被以下取代基中的一个或更多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRa(其中t是1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)。
“亚烷基”或“亚烷基链”指的是仅由碳和氢组成的、不包含不饱和的并且具有从一个至十二个碳原子的将分子的剩余部分连接至基团的直链的或支链的二价烃链，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、及类似基团。亚烷基链通过单键被附接至分子的剩余部分并且通过单键被附接至基团。亚烷基链附接至分子的剩余部分并且附接至基团的附接点可以是通过在该亚烷基链中的一个碳或通过在该链内的任何两个碳。在某些实施方案中，亚烷基包含一个至八个碳原子(例如，C1-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个至五个碳原子(例如，C1-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个至四个碳原子(例如，C1-C4亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个至三个碳原子(例如，C1-C3亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个至两个碳原子(例如，C1-C2亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个碳原子(例如，C1亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含五个至八个碳原子(例如，C5-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含两个至五个碳原子(例如，C2-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含三个至五个碳原子(例如，C3-C5亚烷基)。除非在本说明书中另外明确地陈述，否则亚烷基链任选地被以下取代基中的一个或更多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRa(其中t是1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)。
“亚炔基”或“亚炔基链”指的是仅由碳和氢组成的、包含至少一个碳-碳三键的并且具有从两个至十二个碳原子的、将分子的剩余部分连接至基团的直链的或支链的二价烃链。亚炔基链通过单键被附接至分子的剩余部分并且通过单键被附接至基团。在某些实施方案中，亚炔基包含两个至八个碳原子(例如，C2-C8亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含两个至五个碳原子(例如，C2-C5亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含两个至四个碳原子(例如，C2-C4亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含两个至三个碳原子(例如，C2-C3亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含两个碳原子(例如，C2亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含五个至八个碳原子(例如，C5-C8亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含三个至五个碳原子(例如，C3-C5亚炔基)。除非在本说明书中另外明确地陈述，否则亚炔基链任选地被以下取代基中的一个或更多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRa(其中t是1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)。
“芳基”指的是通过从环碳原子中除去氢原子从芳香族单环或芳香族多环烃环体系衍生的基团。芳香族单环或芳香族多环烃环体系仅包含氢和从五个至十八个碳原子的碳，其中环体系中的环的至少一个是完全不饱和的，即根据休克尔理论(Hückel theory)，其包含环状的、离域化的(4n+2)π-电子体系。芳基从其中衍生的环体系包括，但不限于，诸如苯、芴、二氢化茚、茚、四氢萘和萘的基团。除非在本说明书中另外明确地陈述，否则术语“芳基”或前缀“芳(ar-)”(例如，在“芳烷基”中)意指包括任选地被一个或更多个取代基取代的芳基，该一个或更多个取代基独立地选自：烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地被取代的碳环基、任选地被取代的碳环基烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)，每个Rb独立地是直接键(direct bond)或直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且Rc是直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且其中除非另外指示，否则上文取代基中的每个是未被取代的。
“芳烷基”指的是式-Rc-芳基的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基、及类似基团。芳烷基的亚烷基链部分是任选地被取代的，如上文关于亚烷基链描述的。芳烷基的芳基部分是任选地被取代的，如上文关于芳基描述的。
“芳烯基”指的是式-Rd-芳基的基团，其中Rd是如上文定义的亚烯基链。芳烯基的芳基部分是任选地被取代的，如上文关于芳基描述的。芳烯基的亚烯基链部分是任选地被取代的，如上文关于亚烯基定义的。
“芳炔基”指的是式-Re-芳基的基团，其中Re是如上文定义的亚炔基链。芳炔基的芳基部分是任选地被取代的，如上文关于芳基描述的。芳炔基的亚炔基链部分是任选地被取代的，如上文关于亚炔基链定义的。
“芳烷氧基”指的是通过氧原子结合的、式-O-Rc-芳基的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基、及类似基团。芳烷基的亚烷基链部分是任选地被取代的，如上文关于亚烷基链描述的。芳烷基的芳基部分是任选地被取代的，如上文关于芳基描述的。
“碳环基”指的是仅由碳原子和氢原子组成的、包括稠和的或桥接的环体系的、具有从三个至十五个碳原子的、稳定的非芳族的单环或多环的烃基。在某些实施方案中，碳环基包含三个至十个碳原子。在其他实施方案中，碳环基包含五个至七个碳原子。碳环基通过单键被附接至分子的剩余部分。碳环基可以是饱和的(即，仅包含C-C单键)或不饱和的(即，包含一个或更多个双键或三键)。完全饱和的碳环基还被称为“环烷基”。单环的环烷基的实例包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、以及环辛基。不饱和的碳环基还被称为“环烯基”。单环的环烯基的实例包括，例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、以及环辛烯基。多环的碳环基包括，例如金刚烷基、降冰片烷基(即，双环[2.2.1]庚基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基双环[2.2.1]庚基、及类似基团。除非在本说明书中另外明确地陈述，否则术语“碳环基”意指包括任选地被一个或更多个取代基取代的碳环基，该一个或更多个取代基独立地选自：烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地被取代的碳环基、任选地被取代的碳环基烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)，每个Rb独立地是直接键或直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且Rc是直链的或支链的亚烷基或亚烯基链，并且其中除非另外指示，否则上文取代基中的每个是未被取代的。
“碳环基烷基”指的是式-Rc-碳环基的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基是任选地被取代的，如上文定义的。
“碳环基炔基”指的是式-Rc-碳环基的基团，其中Rc是如上文定义的亚炔基链。亚炔基链和碳环基是任选地被取代的，如上文定义的。
“碳环基烷氧基”指的是通过氧原子结合的、式-O-Rc-碳环基的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基是任选地被取代的，如上文定义的。
如本文所使用，“羧酸生物电子等排体”指的是呈现出与羧酸部分相似的物理、生物和/或化学性质的官能团或部分。羧酸生物电子等排体的实例包括，但不限于，
Figure GDA0002544458600000111
Figure GDA0002544458600000112
及类似物。
“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”指的是溴取代基、氯取代基、氟取代基或碘取代基。
“氟烷基”指的是被如上文定义的一个或更多个氟基团取代的如上文定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、及类似基团。氟烷基的烷基部分可以是任选地被取代的，如上文关于烷基定义的。
“杂环基”指的是包含两个至十二个碳原子和选自氮、氧和硫的从一个至六个杂原子的、稳定的3元至18元非芳香族环基。除非在本说明书中另外明确地陈述，否则杂环基是可以包括稠合的或桥接的环体系的单环、双环、三环或四环的环体系。在杂环基中的杂原子可以任选地被氧化。如果存在，一个或更多个氮原子任选地被季铵化。杂环基是部分地或完全地饱和的。杂环基可以通过环中的任何原子被附接至分子的剩余部分。此类杂环基的实例包括，但不限于，二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基(trithianyl)、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基、以及1,1-二氧代硫代吗啉基。除非在本说明书中另外明确地陈述，否则术语“杂环基”意指包括任选地被一个或更多个取代基取代的如上文定义的杂环基，该一个或更多个取代基选自：烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地被取代的碳环基、任选地被取代的碳环基烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)，每个Rb独立地是直接键或直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且Rc是直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且其中除非另外指示，否则上文取代基中的每个是未被取代的。
“N-杂环基”或“N-附接的杂环基”指的是包含至少一个氮并且其中将杂环基附接至分子的剩余部分的点是通过在杂环基中的氮原子的、如上文定义的杂环基。N-杂环基是任选地被取代的，如上文关于杂环基描述的。此类N-杂环基的实例包括，但不限于，1-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基和咪唑烷基。
“C-杂环基”或“C-附接的杂环基”指的是包含至少一个杂原子并且其中将杂环基附接至分子的剩余部分的点是通过在杂环基中的碳原子的、如上文定义的杂环基。C-杂环基是任选地被取代的，如上文关于杂环基描述的。此类C-杂环基的实例包括，但不限于，2-吗啉基、2-哌啶基或3-哌啶基或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-吡咯烷基或3-吡咯烷基及类似基团。
“杂环基烷基”指的是式-Rc-杂环基的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链。如果杂环基是含氮杂环基，则杂环基任选地在氮原子处被附接至烷基。杂环基烷基的亚烷基链是任选地被取代的，如上文关于亚烷基链定义的。杂环基烷基的杂环基部分是任选地被取代的，如上文关于杂环基定义的。
“杂环基烷氧基”指的是通过氧原子结合的、式-O-Rc-杂环基的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链。如果杂环基是含氮杂环基，则杂环基任选地在氮原子处被附接至烷基。杂环基烷氧基的亚烷基链是任选地被取代的，如上文关于亚烷基链定义的。杂环基烷氧基的杂环基部分是任选地被取代的，如上文关于杂环基定义的。
“杂芳基”指的是从包含两个至十七个碳原子和选自氮、氧和硫的从一个至六个杂原子的3元至18元芳香族环基衍生的基团。如本文所使用的，杂芳基可以是单环的、双环的、三环的或四环的环体系，其中在环体系中的环的至少一个是完全不饱和的，即根据休克尔理论，其包含环状的、离域化的(4n+2)π-电子体系。杂芳基包括稠合的或桥接的环体系。杂芳基中的杂原子任选地被氧化。如果存在，一个或更多个氮原子任选地被季铵化。杂芳基通过环中的任何原子被附接至分子的剩余部分。杂芳基的实例包括，但不限于，吖庚因基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基(benzooxazolyl)、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二噁庚英基(benzo[b][1,4]dioxepinyl)、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二氧六环基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊二烯并[d]嘧啶基(cyclopenta[d]pyrimidinyl)、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基(6,7-dihydro-5H-cyclopenta[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinyl)、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪基(6,7-dihydro-5H-benzo[6,7]cyclohepta[1,2-c]pyridazinyl)、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛间四烯并[d]嘧啶基(5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[d]pyrimidinyl)、5,6,7,8,9,10-六氢环辛间四烯并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛间四烯并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-亚甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基(1,6-naphthyridinonyl)、噁二唑基、2-氧代吖庚因基、噁唑基、环氧乙烷基(oxiranyl)、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、以及噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))。除非在本说明书中另外明确地陈述，否则术语“杂芳基”意指包括任选地被一个或更多个取代基取代的如上文定义的杂芳基，该一个或更多个取代基选自：烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地被取代的碳环基、任选地被取代的碳环基烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)，每个Rb独立地是直接键或直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且Rc是直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且其中除非另外指示，否则上文取代基中的每个是未被取代的。
“N-杂芳基”指的是包含至少一个氮并且其中将杂芳基附接至分子的剩余部分的点是通过在杂芳基中的氮原子的如上文定义的杂芳基。N-杂芳基是任选地被取代的，如上文关于杂芳基描述的。
“C-杂芳基”指的是如上文定义并且其中将杂芳基附接至分子的剩余部分的点是通过杂芳基中的碳原子的杂芳基。C-杂芳基是任选地被取代的，如上文关于杂芳基描述的。
“杂芳基烷基”指的是式-Rc-杂芳基的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，则杂芳基任选地在氮原子处被附接至烷基。杂芳基烷基的亚烷基链是任选地被取代的，如上文关于亚烷基链定义的。杂芳基烷基的杂芳基部分是任选地被取代的，如上文关于杂芳基定义的。
“杂芳基烷氧基”指的是通过氧原子结合的、式-O-Rc-杂芳基的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，则杂芳基任选地在氮原子处被附接至烷基。杂芳基烷氧基的亚烷基链是任选地被取代的，如上文关于亚烷基链定义的。杂芳基烷氧基的杂芳基部分是任选地被取代的，如上文关于杂芳基定义的。
本文公开的化合物可以包含一个或更多个不对称中心并且因此可以产生可以在绝对立体化学方面被定义为(R)-或(S)-的对映异构体、非对映异构体、以及其他立体异构形式。除非另外陈述，否则意图的是，本文公开的化合物的所有立体异构形式被本公开内容所预期。当本文描述的化合物包含烯烃双键时，并且除非另外指定，否则意图的是，本公开内容包括E几何异构体和Z几何异构体二者(例如，顺式或反式)。类似地，全部可能的异构体及其外消旋的和光学纯的形式、以及所有互变异构形式也意图被包括。术语“几何异构体”指的是烯烃双键的E或Z几何异构体(例如，顺式或反式)。术语“位置异构体”指的是围绕中心环的结构异构体，例如围绕苯环的邻位、间位和对位异构体。
“互变异构体”指的是其中质子从分子的一个原子位移至相同分子中的另一个原子是可能的分子。在某些实施方案中，本文提供的化合物可以作为互变异构体存在。在其中互变异构化是可能的情形中，互变异构体的化学平衡将存在。互变异构体的精确的比率取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂、和pH。互变异构平衡的某些实例包括：
Figure GDA0002544458600000161
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可以发生或可以不发生，并且意指该描述包括当该事件或情形发生时的情况和其中该事件或情形没有发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”意指芳基可以被取代或可以不被取代并且该描述包括被取代的芳基和不具有取代的芳基二者。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐二者。本文描述的被取代的杂环衍生物化合物中的任一种的药学上可接受的盐意图涵盖任何以及全部的药学上合适的盐形式。本文描述的化合物的优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”指的是保持游离碱的生物效力和性质、生物学上或以其他方式不是不合意的、并且与无机酸形成的那些盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸及类似无机酸。还包括与有机酸形成的盐，所述有机酸为例如脂肪族单羧酸和脂肪族二羧酸、被苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香族酸、脂肪族酸和芳香族磺酸等，并且包括，例如，乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸及类似有机酸。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐及类似盐。还预期氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡萄糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，Berge S.M.等人,"PharmaceuticalSalts,"Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19(1997)，其据此通过引用以其整体并入)。碱性化合物的酸加成盐可以通过根据技术人员熟悉的方法和技术、使游离碱形式与足够量的期望的酸接触以产生盐来制备。
“药学上可接受的碱加成盐”指的是保持游离酸的生物效力和性质、生物学上或以其他方式不是不合意的那些盐。这些盐从将无机碱或有机碱添加至游离酸来制备。药学上可接受的碱加成盐可以采用金属或胺例如碱金属和碱土金属或有机胺来形成。从无机碱衍生的盐包括，但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐及类似盐。从有机碱衍生的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺、包括天然存在的被取代的胺的被取代的胺、环胺以及碱性离子交换树脂例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、乙二苯胺(ethylenedianiline)、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂及类似物的盐。参见上述的Berge等人。
如本文所使用的，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”或“减轻(palliating)”或“改善(ameliorating)”在本文可互换地使用。这些术语指的是用于获得有益的或期望的结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的方法。“治疗益处”意指被治疗的潜在的紊乱(underlying disorder)的根除或改善。此外，治疗益处以根除或改善与潜在的紊乱相关联的生理学症状中的一种或更多种来实现，使得在患者中观察到改进，尽管患者可能仍被潜在的紊乱所折磨。对于预防益处，组合物可以被施用至处于形成特定疾病的风险中的患者，或被施用至报告疾病的生理学症状中的一种或更多种的患者，即使可能未曾做出此疾病的诊断。
“前药(Prodrug)”意指指示可以在生理学条件下或通过溶剂分解转化为本文描述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”指的是药学上可接受的生物活性化合物的前体。前药可以在被施用至受试者时是无活性的，但在体内转化为活性化合物，例如通过水解。前药化合物常常在哺乳动物有机体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见，例如，Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),第7-9页,第21-24页(Elsevier,Amsterdam)。
在Higuchi,T.,等人,"Pro-drugs as Novel Delivery Systems,"A.C.S.Symposium Series,第14卷中以及在Bioreversible Carriers in Drug Design,Edward B.Roche编辑,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中提供前药的讨论，其二者均通过引用整体并入本文。
术语“前药”还意指包括当这样的前药被施用至哺乳动物受试者时在体内释放活性化合物的任何共价地结合的载体。如本文描述的活性化合物的前药，可以通过以使得修饰(modification)(以常规操作或在体内)被裂解成母体活性化合物的方式修饰活性化合物中存在的官能团来制备。前药包括当活性化合物的前药被施用至哺乳动物受试者时，裂解以分别形成游离的羟基、游离的氨基或游离的巯基的其中羟基、氨基或巯基与任何基团结合的化合物。前药的实例包括但不限于活性化合物中的醇官能团或氨官能团的乙酸酯衍生物、甲酸酯衍生物和苯甲酸酯衍生物及类似物。
被取代的杂环衍生物化合物
本文描述了被取代的杂环衍生物化合物，其是赖氨酸特异性脱甲基酶-1抑制剂。这些化合物以及包含这些化合物的组合物对于治疗癌症和肿瘤病是有用的。本文描述的化合物可用于治疗前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌和/或黑色素瘤及类似癌症。
一个实施方案提供具有式(I)的结构的化合物、或其药学上可接受的盐，
Figure GDA0002544458600000191
其中，
A是C；B是N；并且D是C-R3；或A是N；B是C；并且D是N；
每个R3独立地选自氢或任选地被取代的烷基；
W1和W2独立地选自N、C-H、或C-F；
X选自任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的环烷基烷基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的芳烷基、或任选地被取代的杂芳基烷基；
Y选自氢、卤素、任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基、或任选地被取代的环烷基烷基；并且
Z选自任选地被取代的N-杂环基、任选地被取代的-N(H)-杂环基烷基、任选地被取代的-N(Me)-杂环基烷基、或-N(R3)2。
另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中A是N；B是C；并且D是N。
另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中A是C；B是N；并且D是C-R3。
另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中A是C；B是N；并且D是C-R3，并且R3是氢。
另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中A是C；B是N；并且D是C-R3，并且R3是任选地被取代的烷基。
另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中W2是C-H。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中W1是C-F。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中W1是C-H。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中W1是N。
另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中X是任选地被取代的芳基。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中X是任选地被取代的芳基并且所述任选地被取代的芳基是任选地被取代的苯基。
另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中X是任选地被取代的杂芳基。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中X是任选地被取代的杂芳基并且所述任选地被取代的杂芳基选自任选地被取代的吡啶基、任选地被取代的嘧啶基、任选地被取代的吡嗪基、任选地被取代的吡唑基、任选地被取代的吲唑基、任选地被取代的氮杂吲唑基、任选地被取代的异吲唑基、任选地被取代的吲哚基、或任选地被取代的氮杂吲哚基。
另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Z是任选地被取代的N-杂环基。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Z是任选地被取代的N-杂环基并且所述任选地被取代的N-杂环基是4元、5元、6元、或7元的N-杂环基。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Z是任选地被取代的N-杂环基，并且所述任选地被取代的N-杂环基是6元的N-杂环基。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Z是任选地被取代的N-杂环基，所述任选地被取代的N-杂环基是任选地被取代的哌啶。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Z是任选地被取代的N-杂环基，所述任选地被取代的N-杂环基是任选地被取代的哌啶，并且所述任选地被取代的哌啶是任选地被取代的3-氨基哌啶。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Z是任选地被取代的N-杂环基并且所述任选地被取代的N-杂环基是5元的N-杂环基。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Z是任选地被取代的N-杂环基，并且所述任选地被取代的N-杂环基是任选地被取代的吡咯烷。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Z是任选地被取代的N-杂环基，所述任选地被取代的N-杂环基是任选地被取代的吡咯烷并且所述任选地被取代的吡咯烷是任选地被取代的3-氨基吡咯烷。
另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Y是氢。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Y是卤素。
另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Y是任选地被取代的烷基。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Y是任选地被取代的烷基，并且所述任选地被取代的烷基是任选地被取代的C1-C3烷基。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Y是任选地被取代的烷基，并且所述任选地被取代的烷基是任选地被取代的C1烷基。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Y是任选地被取代的烷基，并且所述任选地被取代的烷基是甲基。
另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Y是任选地被取代的环烷基。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Y是任选地被取代的环烷基烷基。
在某些实施方案中，本文描述的被取代的杂环衍生物化合物具有表1中提供的结构。
表1
Figure GDA0002544458600000221
Figure GDA0002544458600000231
Figure GDA0002544458600000241
Figure GDA0002544458600000251
Figure GDA0002544458600000261
Figure GDA0002544458600000271
Figure GDA0002544458600000281
Figure GDA0002544458600000291
Figure GDA0002544458600000301
Figure GDA0002544458600000311
Figure GDA0002544458600000321
Figure GDA0002544458600000331
Figure GDA0002544458600000341
Figure GDA0002544458600000351
Figure GDA0002544458600000361
Figure GDA0002544458600000371
Figure GDA0002544458600000381
Figure GDA0002544458600000391
Figure GDA0002544458600000401
Figure GDA0002544458600000411
Figure GDA0002544458600000421
Figure GDA0002544458600000431
Figure GDA0002544458600000441
Figure GDA0002544458600000451
Figure GDA0002544458600000461
在某些实施方案中，本文描述的被取代的杂环衍生物化合物具有表2中提供的结构。
表2
Figure GDA0002544458600000462
Figure GDA0002544458600000471
Figure GDA0002544458600000481
Figure GDA0002544458600000491
Figure GDA0002544458600000501
Figure GDA0002544458600000511
Figure GDA0002544458600000521
Figure GDA0002544458600000531
Figure GDA0002544458600000541
Figure GDA0002544458600000551
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Figure GDA0002544458600000571
Figure GDA0002544458600000581
Figure GDA0002544458600000591
Figure GDA0002544458600000601
Figure GDA0002544458600000611
Figure GDA0002544458600000621
Figure GDA0002544458600000631
Figure GDA0002544458600000641
Figure GDA0002544458600000651
Figure GDA0002544458600000661
Figure GDA0002544458600000671
被取代的杂环衍生物化合物的制备
用于本文描述的反应中的化合物根据本领域技术人员已知的有机合成技术、由可商购的化学品和/或由化学文献中描述的化合物开始来制备。“可商购的化学品”获自标准的商业来源，包括Acros Organics(Pittsburgh,PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee,WI,包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park,UK)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、ChemserviceInc.(West Chester,PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge,NY)、Eastman OrganicChemicals、Eastman Kodak Company(Rochester,NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh,PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire,UK)、Frontier Scientific(Logan,UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,CA)、Key Organics(Cornwall,U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham,NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall,U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem,UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Spectrum Quality Product,Inc.(New Brunswick,NJ)、TCI America(Portland,OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville,MD)、和Wako Chemicals USA,Inc.(Richmond,VA)。
本领域普通技术人员已知的方法通过各种参考书和数据库确定。详细描述可用于制备本文描述的化合物的反应物的合成、或提供对描述该制备的文章的引用的合适的参考书和论文包括例如"Synthetic Organic Chemistry",John Wiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler等人,"OrganicFunctional Group Preparations,"第2版,Academic Press,New York,1983；H.O.House,"Modern Synthetic Reactions",第2版,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,"Heterocyclic Chemistry",第2版,JohnWiley&Sons,New York,1992；J.March,"Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure",第4版,Wiley-Interscience,New York,1992。详细描述可用于制备本文描述的化合物的反应物的合成、或提供对描述该制备的文章的引用的另外的合适的参考书和论文包括例如Fuhrhop,J.和Penzlin G."Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials",第二次修订增补版(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V."Organic Chemistry,An Intermediate Text"(1996)OxfordUniversity Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C."Comprehensive OrganicTransformations:A Guide to Functional Group Preparations"第2版(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J."Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure"第4版(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编辑)"Modern Carbonyl Chemistry"(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S."Patai's 1992Guide to the Chemistry of Functional Groups"(1992)InterscienceISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G."Organic Chemistry"第7版(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,"Intermediate Organic Chemistry"第2版(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；"Industrial Organic Chemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann's Encyclopedia"(1999)JohnWiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,以8卷；"Organic Reactions"(1942-2000)John Wiley&Sons,以超过55卷；以及"Chemistry of Functional Groups"John Wiley&Sons,以73卷。
特定的和类似的反应物还可以通过由美国化学学会(American ChemicalSociety)的化学文摘社(Chemical Abstract Service)准备的已知化学品的索引(在大部分公共图书馆和大学图书馆中是可得的)，以及通过在线数据库(为了更多细节，可以联系美国化学学会，Washington,D.C.)来确定。已知的但不是目录中可商购的化学品可以通过定制化学合成机构来制备，其中标准化学品供应机构中的许多(例如上文列出的机构)提供定制合成服务。用于本文描述的被取代的杂环衍生物化合物的药学盐的制备和选择的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth"Handbook of Pharmaceutical Salts",VerlagHelvetica Chimica Acta,Zurich,2002。
被取代的杂环衍生物化合物通过在下文的方案1-2中描述的一般合成路线来制备。
被取代的吡咯衍生物化合物通过在下文的方案1中描述的一般合成路线来制备。
参考方案1，化合物AE由化合物AC与多种烷基卤化物AD-X的N-烷基化来获得。化合物AG由芳基卤化物化合物AE、使用钯介导的芳基交叉偶联条件与硼酸AF-B(OH)2来制备。化合物AI由芳基卤化物化合物AG、使用钯介导的芳基交叉偶联条件与硼酸AH-B(OH)2来制备。化合物AI的水解提供化合物AJ。采用多种胺AKAK'-NH和化合物AJ进行酰胺偶联(amidecoupling)以形成化合物AL。
方案1
Figure GDA0002544458600000701
被取代的咪唑衍生物化合物通过在下文的方案2中描述的一般合成路线来制备。
方案2
Figure GDA0002544458600000702
参考方案2，被取代的苯胺(BL-NH2)首先用碱处理，随后与芳腈(BK-CN)反应以形成脒中间体BM。然后，在室温下或在加热条件下，在碱的存在下用α-溴-氧代丁酸酯处理化合物BM。在形成第一烷基化中间体之后，采用酸的处理实现环化以给出化合物BO。皂化、随后是与胺的HATU偶联以提供最终产物BQ。
药物组合物
在某些实施方案中，如本文描述的被取代的杂环衍生物化合物作为纯的化学品被施用。在其他实施方案中，本文描述的被取代的杂环衍生物化合物与基于如例如在Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))(其公开内容据此通过引用以其整体并入本文)中描述的所选的施用途径和标准药学实践选定的药学上合适的或可接受的载体(在本文中也被称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理学上合适的(或可接受的)赋形剂、或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合。
因此，本文提供的是药物组合物，其包含至少一种被取代的杂环衍生物化合物、或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或N-氧化物，连同一种或更多种药学上可接受的载体。如果载体与组合物中的其他成分是相容的并且对组合物的接受者(即受试者)不是有害的，则载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。
一个实施方案提供药物组合物，该药物组合物包含式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，如由式(I)描述的被取代的杂环衍生物化合物是基本上纯的，因为其包含小于约5％、或小于约1％、或小于约0.1％的其他有机小分子，例如在例如合成方法的一个或更多个步骤中产生的污染性的中间体或副产物。
合适的口服剂型包括，例如，片剂、丸剂、袋剂(sachet)、或硬明胶或软明胶的胶囊、甲基纤维素的胶囊或容易溶解于消化道中的另一种合适的材料的胶囊。可以使用合适的无毒固体载体，包括，例如，药物级别的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁及类似物。(参见，例如，Remington:The Science and Practiceof Pharmacy(Gennaro,第21版Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))。
包含如本文描述的至少一种被取代的杂环衍生物化合物的组合物的剂量可以不同，取决于患者(例如，人类)的状况，即，疾病的阶段、一般健康状态、年龄、以及医学领域技术人员将用于确定剂量的其他因素。
药物组合物可以以如由医学领域技术人员确定的、适合于待被治疗(或预防)的疾病的方式被施用。施用的适当的剂量和合适的持续时间及频率将由诸如以下的因素来确定：患者的状况、患者的疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式、以及施用方法。通常，适当的剂量和治疗方案以足以提供治疗益处和/或预防益处(例如，改进的临床结果，诸如更频繁的完全的或部分的缓解、或更长的无疾病和/或总体存活率、或症状严重程度的减轻)的量提供组合物。最优剂量通常可以使用实验模型和/或临床试验来确定。最优剂量可以取决于患者的身体质量、体重、或血容量。
口服剂量可以典型地在从约1.0mg至约1000mg的范围内、每天一次至四次或更多次。
生物学
表观遗传学是由不同于潜在的DNA序列的机制导致的基因表达中的遗传性变更(heritable change)的研究。在表观遗传调节中起作用的分子机制包括DNA甲基化和染色质/组蛋白修饰。
真核生物有机体的基因组在细胞的细胞核内是高度组织化的。需要巨大的压紧以将30亿人类基因组的核苷酸包装在细胞的细胞核中。染色质是构成染色体的DNA和蛋白的复合物。组蛋白是染色质的主要的蛋白组分，充当DNA所围绕的线轴(spool)。染色质结构的变化受组蛋白蛋白质的共价修饰影响并且受非组蛋白结合蛋白影响。能够在多个位点处修饰组蛋白的若干类别的酶是已知的。
存在总共六种类别的组蛋白(HI、H2A、H2B、H3、H4、和H5)，它们被组织成两组：核心组蛋白(core histone)(H2A、H2B、H3、和H4)和连接组蛋白(linker histone)(HI和H5)。染色质的基本单元是核小体，核小体由约147个围绕核心组蛋白八聚体缠绕的、DNA的碱基对组成，该核心组蛋白八聚体由每种核心组蛋白H2A、H2B、H3、和H4的两个拷贝(copy)组成。
然后，基本核小体单元通过核小体的聚集和折叠被进一步组织和浓缩(condense)以形成高度浓缩的染色质结构。一系列的不同的浓缩状态是可能的，并且染色质结构的紧密度在细胞周期期间变化，在细胞分裂的过程期间是最紧凑的。
染色质结构在调节基因转录中起关键作用，基因转录不能从高度压缩的染色质有效地发生。染色质结构受到对组蛋白蛋白质的一系列的翻译后修饰所控制，特别是组蛋白H3和H4，并且最常见于延伸超出核心核小体结构的组蛋白尾部内。这些修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、核糖基化、苏素化(sumoylation)、泛素化、瓜氨酸化(citrullination)、去亚胺化(deimination)、和生物素化。组蛋白H2A和H3的核心也可以被修饰。组蛋白修饰与诸如以下的各种生物过程是整体的：基因调节、DNA修复、和染色体浓缩。
组蛋白甲基化是最重要的染色质标记之一；这些在以下中起重要作用：转录调节、DNA-损伤应答、异染色质形成和维持、以及X-染色体失活。近期的发现还揭示，组蛋白甲基化通过影响剪接调节器的招募(recruitment of splicing regulator)而影响前信使RNA(pre-mRNA)的剪接结果。组蛋白甲基化包括赖氨酸的单甲基化、二甲基化和三甲基化以及精氨酸的单甲基化、对称二甲基化和不对称二甲基化。这些修饰可以是活化或抑制标记，取决于甲基化的位点和程度。
组蛋白脱甲基酶
如本文提及的“脱甲基酶”或“蛋白脱甲基酶”指的是从多肽移除至少一个甲基的酶。脱甲基酶包含JmjC域，并且可以是甲基-赖氨酸或甲基-精氨酸脱甲基酶。某些脱甲基酶作用于组蛋白，例如，充当组蛋白H3或H4脱甲基酶。例如，H3脱甲基酶可以使H3K4、H3K9、H3K27、H3K36和/或H3K79中的一种或更多种脱甲基化。替代地，H4脱甲基酶可以使组蛋白H4K20脱甲基化。已知脱甲基酶能够使单甲基化、二甲基化和/或三甲基化的底物脱甲基化。此外，组蛋白脱甲基酶可以作用于甲基化的核心组蛋白底物、单核小体底物、双核小体底物和/或寡聚核小体底物(oligonucleosome substrate)、肽底物和/或染色质(例如，在基于细胞的测定中)。
首先被发现的赖氨酸脱甲基酶是赖氨酸特异性脱甲基酶1(LSD1/KDM1)，其使用黄素作为辅因子使单甲基化的和二甲基化的H3K4或H3K9脱甲基化。包含Jumonji C(JmjC)域的第二类别的组蛋白脱甲基酶被预测、并且在使用甲醛释放测定发现H3K36脱甲基酶时被证实，该H3K36脱甲基酶被命名包含JmjC域的组蛋白脱甲基酶1(JHDM1/KDM2A)。
更多包含JmjC域的蛋白随后被确定并且它们可以在系统发生学上聚集成(phylogenetically clustered into)七个子家族：JHDM1、JHDM2、JHDM3、JMJD2、JARID、PHF2/PHF8、UTX/UTY、以及仅JmjC域。
LSD-1
赖氨酸特异性脱甲基酶1(LSD1)是特别地在K4处使单甲基化的和二甲基化的组蛋白H3脱甲基化并且还在K9处使二甲基化的组蛋白H3脱甲基化的组蛋白赖氨酸脱甲基酶。虽然LSD1的主要靶标似乎是单甲基化的和二甲基化的组蛋白赖氨酸，特别是H3K4和H3K9，但在文献中存在以下证据：LSD l可以使在非组蛋白蛋白质如p53、E2F1、Dnmtl和STAT3上的甲基化的赖氨酸脱甲基化。
LSD l与多胺氧化酶和单胺氧化酶具有很大程度的结构相似性和氨基酸同一性/同源性(amino acid identity/homology)，其全部(即，MAO-A、MAO-B和LSDl)是催化氮-氢键和/或氮-碳键的氧化的、黄素依赖性的胺氧化酶。LSD1还包含N-端的SWRIM域。存在由可选择的剪接产生的LSD1的两种转录变体。
使用方法
在某些实施方案中，通过使生物样品与如本文公开的被取代的杂环化合物接触，本文公开的化合物能够抑制生物样品中的LSD1活性。在某些实施方案中，如本文公开的被取代的杂环化合物能够调节生物样品中的组蛋白4赖氨酸3甲基化的水平。在某些实施方案中，如本文公开的被取代的杂环化合物能够调节生物样品中的组蛋白-3赖氨酸-9甲基化水平。
在某些实施方案中，如本文公开的被取代的杂环化合物将LSD1活性抑制至比MAO-A和/或MAO-B更大的程度。
一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，该方法包括通过将赖氨酸特异性脱甲基酶1暴露于式(I)的化合物来抑制所述赖氨酸特异性脱甲基酶1活性。
治疗方法
本文公开的是普遍地或相对于一种或更多种特定的靶基因来调节细胞中或受试者中的脱甲基化的方法。脱甲基化可以被调节以控制多种细胞功能，包括而不限于：分化；增殖；凋亡；肿瘤发生、白血病生成或其他致癌性转化事件；脱发；或性别分化。
一个实施方案提供治疗在需要其的患者中的癌症的方法，该方法包括向患者施用式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐。
在另外的实施方案中是用于治疗受试者中的癌症的方法，其中癌症选自前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌或黑色素瘤。
其他实施方案和用途将根据本公开内容对本领域技术人员是明显的。以下实施例仅作为各种实施方案的说明被提供并且不应被解释为以任何方式限制本发明。
实施例
I.化学合成
除非另外注明，否则使用如从商业供应商接收的试剂和溶剂。使用无水溶剂和烘箱干燥的玻璃器皿，用于对水分和/或氧气敏感的合成转化。收率未被优化。反应时间是近似的并且未被优化。柱色谱法和薄层色谱法(TLC)在硅胶上进行，除非另外注明。以ppm(δ)给出光谱并且以赫兹报告耦合常数，J。对于质子光谱，溶剂峰被用作参考峰。
制品1A：4-溴-1-甲基-5-对甲苯基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
Figure GDA0002544458600000751
将4,5-二溴-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(3.7g,11.9mmol)、对甲基苯硼酸(1.62g,11.9mmol)、Pd(PPh3)4(275mg,0.24mmol)和2M Na2CO3(2.5g,23.8mmol)在甲苯/乙醇(30/10mL)中的混合物用氮气冲洗并且在90℃下搅拌持续3h。添加水并且将溶液用EA(3x)萃取。将有机物合并，用水洗涤，用盐水洗涤，干燥并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(1:1,EA:PE)纯化以给出530mg(14％)的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 1.36(t,J＝7.2Hz,3H),2.42(s,3H),3.78(s,3H),4.27-4.32(m,2H),7.06(s,1H),7.24-7.30(m,4H)。[M+H]对于C15H16BrNO2计算，322-324；实测，322-324。
制品1B：4-(4-氰基苯基)-1-甲基-5-对甲苯基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
Figure GDA0002544458600000761
添加4-溴-1-甲基-5-对甲苯基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(530mg,1.65mmol)、4-氰基苯硼酸(371mg,2.48mmol)、Pd(PPh3)4(190mg,0.17mmol)和2M Na2CO3(1.7mL,3.4mmol)在DMF(5mL)中的混合物，用氮气冲洗并且在90℃下搅拌持续4h。添加水并且将溶液用EA(3x)萃取。将有机物合并，用水洗涤，用盐水洗涤，干燥并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(1:5,EA:PE)纯化以给出200mg(35％)的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm 1.39(t,J＝7.1Hz,3H),2.43(s,3H),3.75(s,3H),4.30-4.37(m,2H),7.13(d,J＝7.8Hz,2H),7.18-7.26(m,5H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H)。[M+H]对于C22H20N2O2计算，345；实测，345。
制品1C：4-(4-氰基苯基)-1-甲基-5-对甲苯基-1H-吡咯-2-甲酸
Figure GDA0002544458600000771
将2M NaOH溶液(4mL)添加至4-(4-氰基苯基)-1-甲基-5-对甲苯基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(200mg,0.58mmol)在乙醇/THF(6/2mL)中的溶液，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将溶液调节至PH＝2-3并用DCM(3x)萃取。将有机物合并，用水洗涤，用盐水洗涤，干燥并且浓缩以给出160mg(87％)的标题化合物。[M+H]对于C20H16N2O2计算，315；实测，315。
制品1D：(R)-1-(3-(4-氰基苯基)-1-甲基-2-对甲苯基-1H-吡咯-5-羰基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0002544458600000772
向4-(4-氰基苯基)-1-甲基-5-对甲苯基-1H-吡咯-2-甲酸(160mg,0.5mmol)在DCM(10mL)中的混合物添加EDCI(144mg,0.55mmol)、HOBT(68mg,0.75mmol)、(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(110mg,0.55mmol)和DIEA(129mg,2.0mmol)，并且将溶液在室温下搅拌过夜。添加水并且将溶液用DCM(3x)萃取。将有机物合并，用水洗涤，用盐水洗涤，干燥并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(1:5,EA:PE)纯化以给出130mg(53％)的标题化合物。[M+H]对于C30H34N4O3计算，499；实测，499。
实施例1：4-[5-(3-(R)-氨基-哌啶-1-羰基)-1-甲基-2-对甲苯基-1H-吡咯-3-基]-苄腈
Figure GDA0002544458600000781
向(R)-1-(3-(4-氰基苯基)-1-甲基-2-对甲苯基-1H-吡咯-5-羰基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(130mg,0.26mmol)在EA(1mL)中的溶液添加在EA(2mL)中的4N HCl溶液，并且将混合物在室温下搅拌持续1h。将溶剂在真空中浓缩以给出108mg(96％)作为HCl盐的标题化合物。1H NMR(CD3OD,400MHz):δppm 1.67-1.71(m,2H),1.87-1.90(m,1H),2.17-2.19(m,1H),2.39(s,3H),3.30-3.37(m,3H),3.49(s,3H),4.21(d,J＝13.6Hz,1H),4.46-4.49(m,1H),6.79(s,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,2H),7.26-7.29(m,4H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H)。[M+H]对于C25H26N4O计算，399；实测，399。
实施例2：4-[5-(3-(R)-氨基-哌啶-1-羰基)-2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基]-2-氟-苄腈
Figure GDA0002544458600000782
标题化合物根据用于实施例1的制品的一般程序、以7％总收率、作为HCl盐被制备。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 1.70-1.73(m,2H),1.88-1.91(m,1H),2.20-2.22(m,1H),3.35-3.37(m,3H),3.50(s,3H),3.85(s,3H),4.22(d,J＝11.6Hz,1H),4.47-4.50(m,1H),6.84(s,1H),7.05-7.10(m,4H),7.21(d,J＝7.6Hz,2H),7.47(t,J＝7.4Hz,1H)。[M+H]对于C25H25N4O2计算，433；实测，433。
实施例3：4-[5-(3-(R)-氨基-哌啶-1-羰基)-1-(2-羟基-乙基)-2-对甲苯基-1H-吡咯-3-基]-苄腈
Figure GDA0002544458600000791
标题化合物根据用于实施例1的制品的一般程序、以14％总收率、作为HCl盐被制备。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 1.71-1.74(m,2H),1.86-1.87(m,1H),2.17-2.20(m,1H),2.41(s,3H),3.36-3.42(m,5H),4.17-4.49(m,1H),3.85(s,3H),6.79(s,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.25-7.30(m,4H),7.45(t,J＝8.8Hz,2H)。[M+H]对于C26H28N4O2计算，429；实测，429。
实施例4：4-[5-(3-(R)-氨基-哌啶-1-羰基)-1-(2-羟基-乙基)-2-对甲苯基-1H-吡咯-3-基]-2-氟-苄腈
Figure GDA0002544458600000792
标题化合物根据用于实施例1的制品的一般程序、以13％总收率、作为HCl盐被制备。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 1.70-1.73(m,2H),1.83-1.86(m,1H),2.15-2.20(m,1H),2.40(s,3H),3.31-3.42(m,5H),4.14-4.23(m,3H),4.45-4.48(m,1H),6.82(s,1H),6.99-7.07(m,2H),7.19(d,J＝7.6Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H)。[M+H]对于C26H27FN4O2计算，447；实测，447。
实施例5：4-[5-(3-(R)-氨基-哌啶-1-羰基)-1-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基]-苄腈
Figure GDA0002544458600000801
标题化合物根据用于实施例1的制品的一般程序、以21％总收率、作为HCl盐被制备。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 1.67-1.76(m,2H),1.89-1.92(m,1H),2.19-2.21(m,1H),2.84(s,3H),3.32-3.39(m,3H),3.63(s,3H),4.16-4.20(m,1H),4.48-4.51(m,1H),6.81(s,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),8.40-8.43(m,1H),8.74(d,J＝2.0Hz,1H)。[M+H]对于C24H25N5O计算，400；实测，400。
实施例6：4-[5-(3-(R)-氨基-哌啶-1-羰基)-1-甲基-2-吡啶-4-基-1H-吡咯-3-基]-苄腈
Figure GDA0002544458600000802
标题化合物根据用于实施例1的制品的一般程序、以25％总收率、作为HCl盐被制备。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 1.67-1.73(m,2H),1.88-1.92(m,1H),2.18-2.20(m,1H),3.30-3.39(m,3H),3.73(s,3H),4.13-4.16(m,1H),4.45-4.49(m,1H),6.77(s,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.94(d,J＝8.6Hz,2H),8.77(d,J＝6.8Hz,2H)。[M+H]对于C23H23N5O计算，386；实测，386。
实施例7：4-[5-(3-(R)-氨基-哌啶-1-羰基)-1-(2-羟基-乙基)-2-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-基]-苄腈
Figure GDA0002544458600000811
标题化合物根据用于实施例1的制品的一般程序、以16％总收率、作为HCl盐被制备。1H NMR(300MHz,CD3OD):δppm 1.67-1.73(m,2H),1.82-1.86(m,1H),2.13-2.15(m,1H),3.32-3.42(m,5H),3.81(s,3H),4.14-4.25(m,3H),4.43-4.49(m,1H),6.77(s,1H),7.00(d,J＝8.7Hz,2H),7.17-7.26(m,4H),7.44(d,J＝8.7Hz,2H)。[M+H]对于C26H28N4O3计算，445；实测，445。
实施例8：4-[5-(3-(R)-氨基-哌啶-1-羰基)-1-(2-羟基-乙基)-2-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-基]-2-氟-苄腈
Figure GDA0002544458600000812
标题化合物根据用于实施例1的制品的一般程序、以15％总收率、作为HCl盐被制备。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 1.70-1.76(m,2H),1.86-1.89(m,1H),2.01-2.06(m,1H),3.36-3.48(m,5H),3.87(s,3H),4.18-4.26(m,3H),4.86-4.51(m,1H),6.84(s,1H),7.04-7.10(m,4H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),7.46-7.50(m,1H)。[M+H]对于C26H27FN4O3计算，463；实测，463。
实施例9：4-[5-(3-(R)-氨基-哌啶-1-羰基)-1-(3-羟基-丙基)-2-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-基]-2-氟-苄腈
Figure GDA0002544458600000821
标题化合物根据用于实施例1的制品的一般程序、以13％总收率、作为HCl盐被制备。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 1.54-1.61(m,2H),1.73-1.78(m,2H),1.87-1.92(m,1H),2.18-2.22(m,1H),2.42(s,3H),3.24-3.49(m,5H),4.11-4.21(m,3H),4.38-4.41(m,1H)，6.85(s,1H),7.01-7.08(m,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.44-7.48(m,1H)。[M+H]对于C27H29FN4O2计算，461；实测，461。
实施例10：4-[5-(3-(R)-氨基-哌啶-1-羰基)-1-甲基-2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯-3-基]-2-氟-苄腈
Figure GDA0002544458600000822
标题化合物根据用于实施例1的制品的一般程序、以21％总收率、作为HCl盐被制备。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 1.69-1.77(m,2H),1.90-1.96(m,1H),2.00-2.22(m,1H),3.33-3.42(m,3H),3.53(s,3H),4.17-4.24(m,4H),4.50-4.53(m,1H),6.87(s,1H),7.04-7.07(m,2H),7.43-7.47(m,1H),7.61-7.63(m,1H),7.84(s,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),9.50(s,1H)。[M+H]对于C26H25FN6O计算，457；实测，457。
制品11A：4-氰基-N-(4-甲基苯基)苯甲脒
Figure GDA0002544458600000831
在0℃下，向NaH(60％于矿物油中)(2.34g,58.5mmol,60％,1.5当量)在DMSO(80mL)中的悬浮液添加对甲苯胺(4.6g,43.0mmol,1.1当量)和1,4-二氰基苯(5.0g,39.0mmol)。将混合物保持在0℃下持续15min并且然后在室温下搅拌持续1h。添加冰-水(500mL)同时维持剧烈搅拌。沉淀被过滤，用水洗涤并干燥以给出6.11g作为黄色固体的期望的产物(67％)。[M+H]对于C15H13N3计算，236；实测，236。
制品11B：2-(4-氰基苯基)-5-甲基-1-(4-甲基苯基)咪唑-4-甲酸乙酯
Figure GDA0002544458600000832
向4-氰基-N-(4-甲基苯基)苯甲脒(470mg,2mmol)在EtOH(10mL)中的混合物添加3-溴-2-氧代丁酸乙酯(500mg,2.4mmol)，随后添加碳酸氢钠(252mg,3mmol)。将反应混合物在90℃下加热过夜。将固体过滤并且将滤液浓缩成残余物，将残余物溶解于乙酸(5mL)中并且加热至120℃持续3h。然后将反应混合物浓缩并且通过快速柱(flash column)(EtOAc/己烷)纯化以给出作为橙色固体的标题化合物(270mg,40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.31(3H,t,J＝7.4Hz),2.29(3H,s),2.39(3H,s),4.29(2H,q,J＝7.1Hz),7.29(2H,d,J＝8.2Hz),7.37(2H,d,J＝8.2Hz),7.45(2H,d,J＝8.3Hz),7.75(2H,d,J＝8.4Hz)。[M+H]对于C21H19N3O2计算，346；实测，346。
制品11C：2-(4-氰基苯基)-5-甲基-1-(4-甲基苯基)咪唑-4-甲酸
Figure GDA0002544458600000841
用2M NaOH(2mL)处理2-(4-氰基苯基)-5-甲基-1-(4-甲基苯基)咪唑-4-甲酸乙酯(240mg,0.8mmol)在THF(2mL)和EtOH(6mL)的混合物中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将其通过1N HCl酸化，随后用EtOAc萃取。将有机层分离，干燥并且浓缩以给出作为橙色固体的标题化合物(120mg,48％)。[M+H]对于C19H15N3O2计算，318；实测，318。
实施例11：4-[4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-5-甲基-1-(4-甲基苯基)咪唑-2-基]苄腈
Figure GDA0002544458600000842
向2-(4-氰基苯基)-5-甲基-1-(4-甲基苯基)咪唑-4-甲酸(120mg,0.38mmol)、(R)-3-boc-氨基哌啶(114mg,0.57mmol)和DIEA(126uL,0.57mmol)在DMF中的混合物添加HATU(217mg,0.57mmol)。将反应混合物在室温下搅拌持续2h。然后将其在水和EtOAc之间分离。将有机萃取物干燥并浓缩成残余物，将残余物溶解于CH2Cl2(5mL)中并且用TFA(2mL)处理。在2h之后，将反应混合物浓缩并且通过制备型-HPLC纯化以提供作为白色固体的、作为甲酸盐的标题化合物(20mg,16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.35-1.52(2H,m),1.74(1H,m),1.95(1H,m),2.16(3H,s),2.40(3H,s),2.89(1H,m),3.20(2H,m),4.57(2H.m),7.28(2H,d,J＝7.8Hz),7.37(2H,d,J＝8.2Hz),7.45(2H,m),7.75(2H,d,J＝8.4Hz),8.28(1H,s)。[M+H]对于C24H25N5O计算，400；实测，400。
制品12A：4-溴-3-氟-N-(4-甲氧基苯基)苯甲脒
Figure GDA0002544458600000851
在氮气下，向在10mL THF中的20mL EtMgBr(1M于THF中)小心添加对甲氧基苯胺(1.23g,10mmol)。在室温下搅拌30分钟之后，逐滴添加在5mL THF中的4-溴-3-氟苯腈(2.2g,11mmol)。将混合物在室温下搅拌持续20h。小心添加冰-水(10mL)同时维持剧烈搅拌。使反应混合物在水和EtOAc之间分离。将有机萃取物干燥并浓缩成残余物，将残余物通过ISCO快速柱(EtOAc/己烷)纯化。将级分收集，浓缩并且用丙酮和EtOAc研磨，以给出1.5g作为微红色固体的期望的产物(46％)。[M+H]对于C14H12BrFN2O计算，324；实测，324。
制品12B：2-(4-溴-3-氟苯基)-5-甲基-1-(4-甲氧基苯基)咪唑-4-甲酸乙酯
Figure GDA0002544458600000852
标题化合物根据制品11B的程序、以97％收率被制备，除了产物以一锅法形成而没有用酸处理。[M+H]对于C20H18BrFN2O3计算，434；实测，434。
制品12C：2-(4-溴-3-氟苯基)-5-甲基-1-(4-甲氧基苯基)咪唑-4-甲酸
Figure GDA0002544458600000861
标题化合物根据制品11C的程序、以88％收率被制备。[M+H]对于C18H14BrFN2O3计算，406；实测，406。
制品12D：N-[(3R)-1-[2-(4-溴-3-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基咪唑-4-羰基]哌啶-3-基]氨基甲酸酯
Figure GDA0002544458600000862
向2-(4-溴-3-氟苯基)-5-甲基-1-(4-甲氧基苯基)咪唑-4-甲酸(405mg,1mmol)、(R)-3-boc-氨基哌啶(300mg,1.5mmol)和DIEA(331μL,2mmol)在DMF中的混合物添加HATU(570mg,1.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌持续2h。然后将其在水和EtOAc之间分离。将有机萃取物干燥并浓缩成残余物，将残余物通过ISCO快速柱(EtOAc/己烷)纯化以提供标题化合物(460mg,78％)。[M+H]对于C28H32BrFN4O4计算，588；实测，588。
实施例12：4-[4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600000863
在微波容器中，添加在5mL DMF中的N-[(3R)-1-[2-(4-溴-3-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基咪唑-4-羰基]哌啶-3-基]氨基甲酸酯(400mg,0.68mmol)、氰化锌(400mg,3.4mmol)和Pd(PPh3)4(92mg,0.08mmol)。在微波炉中，将反应混合物在120℃下加热持续1h。然后将其通过ISCO快速柱(EtOAc/己烷)纯化。将级分浓缩成残余物，将残余物溶解于CH2Cl2(5mL)中并且用TFA(2mL)处理。在2h之后，将反应混合物浓缩并且通过制备型-HPLC纯化以提供作为淡黄色固体的、作为甲酸盐的标题化合物(40mg,15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.44(2H,m),1.75(1H,m),1.97(1H,m),2.15(3H,s),2.73(2H,s),2.89(2H,m),3.84(3H,s),4.56(1H,m),7.12(2H,d,J＝8.7Hz),7.21(1H,d,J＝8.2Hz),7.36(2H,d,J＝8.2Hz),7.84(1H,t,J＝7.7Hz),7.95(1H,s),8.30(1H,br s)。[M+H]对于C24H24FN5O2计算，434；实测，434。
实施例13：4-[4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600000871
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、从2-(4-溴-3-氟苯基)-5-甲基-1-(4-甲氧基苯基)咪唑-4-甲酸开始、以7％收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.78(1H,m),2.03(1H,m),2.19(3H,s),3.30(1H,m),3.60(2H,m),3.78(1H,m),3.85(3H,s),4.14(2H,m),7.13(2H,d,J＝8.8Hz),7.22(1H,t,J＝7.8Hz),7.33-7.38(3H,m),7.85(1H,m),8.28(1H,br s)。[M+H]对于C23H22FN5O2计算，420；实测，420。
实施例14：4-[4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600000881
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、从2-(4-溴-3-氟苯基)-5-甲基-1-(4-甲氧基苯基)咪唑-4-甲酸开始、以10％收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.78(1H,m),2.03(1H,m),2.19(3H,s),3.30(1H,m),3.60(2H,m),3.78(1H,m),3.85(3H,s),4.14(2H,m),7.13(2H,d,J＝8.8Hz),7.22(1H,t,J＝7.8Hz),7.33-7.38(3H,m),7.85(1H,m),8.28(1H,br s)。[M+H]对于C23H22FN5O2计算，420；实测，420。
实施例15：4-[4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600000882
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、以22％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.58(2H,m),1.81(1H,m),2.06(1H,m),2.20(3H,s),2.98(2H,m),3.21(2H,m),3.95(3H,s),4.51(1H,m),7.05(1H,d,J＝8.8Hz),7.19(1H,d,J＝7.7Hz),7.88(2H,m),7.98(2H,m),8.26(1H,br s)。[M+H]对于C23H23FN6O2计算，435；实测，435。
实施例16：4-[4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600000891
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、以15％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.58(2H,m),1.81(1H,m),2.04(1H,m),2.19(3H,s),2.73(2H,s),3.18-3.31(2H,m),3.93(3H,s),4.52(1H,m),7.19(2H,m),7.37(2H,d,J＝9.0Hz),7.54(1H,m),7.86(1H,t,J＝8.0Hz),8.00(2H,br s)。[M+H]对于C24H23F2N5O2计算，452；实测，452。
实施例17：4-[4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-羰基]-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600000892
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、以6％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.42(2H,m),1.78(1H,m),1.98(2H,m),2.16(3H,s),2.90(1H,m),3.15(1H,m),3.92(3H,s),4.54(1H,m),7.19(1H,d,J＝8.1Hz),7.21(1H,m),7.34(1H,t,J＝8.8Hz),7.56(1H,d,J＝10.4Hz),7.86(1H,t,J＝7.3Hz),8.28(1H,br s)。[M+H]对于C24H23F2N5O2计算，452；实测，452。
实施例18：4-[4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600000901
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、以5％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.71(1H,m),2.04(2H,m),2.25(3H,s),3.49(1H,m),3.76(1H,m),3.92(3H,s),4.16(1H,m),7.16(1H,d,J＝8.4Hz),7.25(1H,m),7.31(1H,m),7.39(1H,t,J＝7.7Hz),7.55(1H,d,J＝11.5Hz),7.86(1H,m),8.26(1H,s)。[M+H]对于C23H21F2N5O2计算，438；实测，438。
实施例19：4-[4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600000902
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、使用溴代丙酮酸乙酯、以15％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.38(2H,m),1.75(2H,m),1.93(2H,m),2.86(2H,m),3.90(3H,s),4.69(1H,m),7.19-7.31(3H,m),7.52(2H,dd,J＝11.5and2.4Hz),7.90(1H,t,J＝7.9Hz),7.97(1H,s),8.24(1H,s)。[M+H]对于C23H21F2N5O2计算，438；实测，438。
实施例20：4-[4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600000911
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、使用溴代丙酮酸乙酯、以8％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.71-1.84(1H,m),1.99-2.08(1H,m),3.37(2H,m),3.50(1H,m),3.71(2H,m),3.91(3H,s),4.06-4.18(1H,m),7.19-7.31(3H,m),7.54(2H,dd,J＝11.5Hz),7.93(1H,m),8.02(1H,s),8.25(1H,s)。[M+H]对于C22H19F2N5O2计算，424；实测，424。
实施例21：4-[4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-5-甲基-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600000912
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、以6％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.45(2H,m),1.75(1H,m),1.97(1H,m),2.17(3H,s),2.93(2H,m),3.20(1H,m),4.16(1H,m),4.23(3H,s),4.46-4.62(1H,m),7.19(2H,d,J＝8.2Hz),7.39(1H,m),7.76-7.86(2H,m),8.27(1H,s),8.49(1H,s)。[M+H]对于C25H24FN7O计算，458；实测，458。
实施例22：4-[4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-5-甲基-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600000921
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、以7％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.92(1H,m),2.05(1H,m),2.16(1H,m),2.21(4H,s&m),3.70(1H,m),3.75(1H,m),3.81(1H,m),4.29(3H,s),7.11-7.21(2H,m),7.41(1H,t,J＝9.7Hz),7.74-7.95(4H,m),8.48(1H,s)。[M+H]对于C24H22FN7O计算，444；实测，444。
实施例23：4-[4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-5-甲基-1-(1-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600000922
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、以4％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.46(2H,m),1.77(1H,m),1.98(1H,m),2.15(3H,s),2.97(2H,m),3.29(2H,m),4.13(3H,s),4.59(1H,m),7.14(1H,d,J＝8.2Hz),7.42(2H,m),7.77(1H,t,J＝7.6Hz),7.86-7.91(2H,m),8.17(1H,s),8.27(1H,s)。[M+H]对于C25H24FN7O计算，458；实测，458。
实施例24：4-[4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-5-甲基-1-(1-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600000931
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、以2％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.71-1.84(1H,m),2.00-2.09(1H,m),2.33(3H,s),3.53(1H,m),3.66(2H,m),3.84(1H,m),4.16(4H,s&m),7.14(1H,t,J＝9.7Hz),7.36-7.42(2H,m),7.76(1H,m),7.87(1H,d,J＝8.6Hz),7.90(1H,s),8.17(1H,s),8.24(1H,s)。[M+H]对于C24H22FN7O计算，444；实测，444。
实施例25：4-[4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600000932
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、使用溴代丙酮酸乙酯、以4％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.49(2H,m),1.78(1H,m),1.99(1H,m),3.01(1H,m),3.19(1H,m),4.22(3H,s),4.42-4.96(2H,m),7.11(1H,dd,J＝9.0and2.0Hz),7.24(1H,dd,J＝8.2and 1.4Hz),7.51(1H,m),7.73(1H,d,J＝9Hz),7.82(1H,t,J＝7.3Hz),7.87(1H,d,J＝1.6Hz),8.02(1H,s),8.25(1H,br s),8.48(1H,s)。[M+H]对于C24H22FN7O计算，444；实测，444。
实施例26：4-[4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600000941
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、使用溴代丙酮酸乙酯、以2％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.68-1.85(1H,m),2.01-2.13(1H,m),3.30-3.41(2H,m),3.51-3.86(3H,m),3.89(1H,m),4.20(4H,s&m),7.18(1H,dd,J＝9.1and2.1Hz),7.25(1H,m),7.46(1H,dd,J＝10.7and 1.4Hz),7.73(1H,d,J＝9.0Hz),7.81(1H,m),7.87(1H,d,J＝1.6Hz),8.04(1H,s),8.25(1H,br s),8.48(1H,s)。[M+H]对于C23H20FN7O计算，430；实测，430。
实施例27：4-[4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-1-(1-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600000942
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、使用溴代丙酮酸乙酯、以2％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.59(2H,m),1.81(1H,m),2.03(1H,m),3.20(1H,m),4.11(3H,s),7.17(1H,d,J＝8.2Hz),7.37(1H,d,J＝9.8Hz),7.53(1H,brs),7.76-7.85(3H,t&m,J＝8.6Hz),7.98(1H,s),8.09(1H,s),8.16(1H,s)。[M+H]对于C24H22FN7O计算，444；实测，444。
实施例28：4-[4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-1-(1-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600000951
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、使用溴代丙酮酸乙酯、以4％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.80-1.94(1H,m),2.07-2.19(1H,m),3.32-3.46(2H,m),3.54-3.82(3H,m),4.03(1H,m),4.21(4H,s&m),7.19(1H,t,J＝7.3Hz),7.39(1H,dd,J＝8.9and 2.0Hz),7.47(1H,d,J＝10.6Hz),7.80(1H,d,J＝8.9Hz),7.86(1H,m),7.91(1H,d,J＝1.8Hz),8.07(1H,s),8.16(1H,s),8.27(1H,s)。[M+H]对于C23H20FN7O计算，430；实测，430。
实施例29：4-{5-[((3R)-3-氨基哌啶基)羰基]-1-甲基-2-(2-甲基(2H-吲唑-5-基))吡咯-3-基}-2-氟苯甲腈
Figure GDA0002544458600000952
标题化合物根据用于实施例1的制品的一般程序、以24％总收率、作为HCl盐被制备。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 1.76-1.80(m,2H),1.95-1.96(m,1H),2.23-2.25(m,1H),3.32-3.46(m,3H),3.58(s,3H),4.30(s,3H),4.26-4.33(m,1H),4.55(d,J＝10.0Hz 1H),6.91(s,1H),7.10-7.14(m,2H),7.29(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.77-7.80(m,2H),8.41(s,1H)。[M+H]对于C26H25FN6O计算，457；实测，457。
实施例30：N-((3R)吡咯烷-3-基)[4-(4-氰基-3-氟苯基)-1-甲基-5-(2-甲基(2H-吲唑-5-基))吡咯-2-基]甲酰胺
Figure GDA0002544458600000961
标题化合物根据用于实施例1的制品的一般程序、以18％总收率、作为HCl盐被制备。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δppm 2.20-2.25(m,1H),2.40-2.46(m,1H),3.38-3.44(m,2H),3.56-3.63(m,2H),3.73(s,3H),4.32(s,3H),4.58-4.62(m,1H),7.02(dd,J＝1.6,11.2Hz,1H),7.09(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.30-7.33(m,2H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H)),7.77-7.79(m,2H),8.46(s,1H)。[M+H]对于C25H23FN6O计算，443；实测，443。
实施例31：N-(2-氨基乙基)[4-(4-氰基-3-氟苯基)-1-甲基-5-(2-甲基(2H-吲唑-5-基))吡咯-2-基]-N-甲基甲酰胺
Figure GDA0002544458600000962
标题化合物根据用于实施例1的制品的一般程序、以16％总收率、作为HCl盐被制备。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δppm 3.27-3.28(m,2H),3.38(s,3H),3.59(s,3H),3.86(t,J＝5.6Hz,2H),4.33(s,3H),7.00(s,1H),7.09(t,J＝10.0Hz,2H),7.36(d,t,J＝8.4Hz,1H),7.46(t,J＝10.0Hz,1H),7.78-7.81(m,2H),8.50(s,1H)。[M+H]对于C24H23FN6O计算，431；实测，431。
实施例32：[4-(4-氰基-3-氟苯基)-1-甲基-5-(2-甲基(2H-吲唑-5-基))吡咯-2-基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]甲酰胺
Figure GDA0002544458600000971
标题化合物根据用于实施例1的制品的一般程序、以21％总收率、作为HCl盐被制备。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δppm 2.78(s,3H),3.24-3.27(t,J＝6.0Hz,2H),3.68(t,J＝6.0Hz,2H),3.76(s,3H),4.30(s,3H),7.02(dd,J＝2.0,9.0Hz,1H),7.08(dd,J＝1.2,10.0Hz,1H),7.24(s,1H),7.27(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.74-7.79(m,2H),8.41(s,1H)。[M+H]对于C24H23FN6O计算，431；实测，431。
实施例33：N-[((3S)吡咯烷-3-基)甲基][4-(4-氰基-3-氟苯基)-1-甲基-5-(2-甲基(2H-吲唑-5-基))吡咯-2-基]甲酰胺
Figure GDA0002544458600000972
标题化合物根据用于实施例1的制品的一般程序、以19％总收率、作为HCl盐被制备。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δppm 1.84-1.89(m,1H),2.20-2.25(m,1H),2.70-2.73(m,1H),3.07-3.12(m,1H),3.30-3.31(m,1H),3.40-3.44(m,1H),3.46-3.49(m,3H),3.73(s,3H),4.34(s,3H),7.02(dd,J＝1.6,11.2Hz,1H),7.08(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.20-7.22(m,1H),7.37-7.49(m,2H),7.78-7.82(m,2H),8.50(s,1H)。[M+H]对于C26H25FN6O计算，457；实测，457。
实施例34：(R)-4-(5-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(3-羟基丙基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1H-吡咯-3-基)-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600000981
标题化合物根据用于实施例1的制品的一般程序、以25％总收率、作为HCl盐被制备。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ1.61-1.65(m,2H),1.78-1.98(m,3H),2.20-2.30(m,1H),3.28-3.37(m,2H),3.48-3.53(m,3H),4.22-4.27(m,3H),4.42(s,3H),4.48-4.51(m,1H),6.93(s,1H),7.07-7.13(m,2H),7.46-7.58(m,2H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(s,1H),8.76(s,1H)。[M+H]对于C28H29FN6O2计算，501；实测，501。
实施例35：(R)-4-(5-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-羟基乙基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1H-吡咯-3-基)-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600000982
标题化合物根据用于实施例1的制品的一般程序、以20％总收率、作为HCl盐被制备。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ1.74-1.92(m,3H),2.20-2.22(m,1H),3.30-3.47(m,5H),4.21-4.29(m,3H),4.35(s,3H),4.53-4.55(m,1H),6.88(s,1H),7.04-7.10(m,2H),7.42-7.46(m,2H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(s,1H),8.60(s,1H)。[M+H]对于C27H27FN6O2计算，487；实测，487。
实施例36：(R)-4-(5-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1H-吡咯-3-基)-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600000991
标题化合物根据用于实施例1的制品的一般程序、以26％总收率、作为游离碱被制备。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ1.76-1.80(m,2H),1.97-1.99(m,1H),2.27-2.29(m,1H),3.18(s,3H),3.25-3.42(m,5H),4.28-4.34(m,3H),4.37(s,3H),4.62-4.65(m,1H),6.91(s,1H),7.09-7.13(m,2H),7.42-7.49(m,2H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(s,1H),8.59(s,1H)。[M+H]对于C28H29FN6O2计算，501；实测，501。
实施例37：(R)-2-(5-(3-氨基哌啶-1-羰基)-3-(4-氰基-3-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-1-基)乙酰胺
Figure GDA0002544458600000992
标题化合物根据用于实施例1的制品的一般程序、以25％总收率、作为游离碱被制备。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.64-1.68(m,1H),1.88-2.14(m,3H),3.41-3.43(m,2H),3.55-3.57(m,1H),3.71-3.75(m,1H),3.88-3.92(m,4H),4.76-4.78(m,1H),5.22-5.25(m,1H),7.04-7.07(m,3H),7.12-7.15(m,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(s,1H),7.52-7.55(m,1H)。[M+H]对于C26H26FN5O3计算，476；实测，476。
实施例38：4-(5-((R)-3-氨基哌啶-1-羰基)-1-((R)-2,3-二羟基丙基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1H-吡咯-3-基)-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001001
标题化合物根据用于实施例1的制品的一般程序、以21％总收率、作为游离碱被制备。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ1.75-1.79(m,2H),1.88-1.91(m,1H),2.20-2.22(m,1H),3.21(d,J＝5.2Hz,2H),3.38-3.48(m,4H),4.16-4.27(m,3H),4.37(s,3H),4.49-4.52(m,1H),6.88(s,1H),7.04-7.10(m,2H),7.43-7.51(m,2H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(s,1H),8.67(s,1H)。[M+H]对于C28H29FN6O3计算，517；实测，517。
实施例39：4-(5-((R)-3-氨基哌啶-1-羰基)-1-((S)-2,3-二羟基丙基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1H-吡咯-3-基)-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001002
标题化合物根据用于实施例1的制品的一般程序、以18％总收率、作为游离碱被制备。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ1.75-1.91(m,3H),2.20-2.22(m,1H),3.23(d,J＝5.2Hz,2H),3.38-3.48(m,4H),4.16-4.29(m,4H),4.37(s,3H),6.88(s,1H),7.04-7.10(m,2H),7.43-7.51(m,2H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(s,1H),8.65(s,1H)。[M+H]对于C28H29FN6O3计算，517；实测，517。
实施例40：N-[((3R)吡咯烷-3-基)甲基][4-(4-氰基-3-氟苯基)-1-甲基-5-(2-甲基(2H-吲唑-5-基))吡咯-2-基]甲酰胺
Figure GDA0002544458600001011
标题化合物根据用于实施例1的制品的一般程序、以4％总收率、作为盐酸盐被制备。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ1.86-1.92(m,1H),2.22-2.27(m,1H),2.72-2.75(m,1H),3.09-3.14(m,1H),3.31-3.34(m,1H),3.42-3.51(m,4H),3.74(s,3H),4.31(s,3H),7.04(dd,J＝1.6,11.6Hz,1H),7.10(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.22(s,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,1H),7.46-7.50(m,1H),7.75-7.80(m,2H),8.40(s,1H)。[M+H]对于C26H25FN6O计算，457；实测，457。
实施例41：4-{5-[((3R)-3-氨基哌啶基)羰基]-3-(4-氰基-3-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)吡咯基}丁酸
Figure GDA0002544458600001012
标题化合物根据用于实施例1的制品的一般程序、以3％总收率、作为TFA盐被制备。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ1.60-1.67(m,4H),1.82-1.84(m,1H),1.93-1.97(m,2H),2.10-2.13(m,1H),3.30-3.32(m,3H),3.78(s,3H),3.95-4.02(m,2H),4.18-4.20(m,1H),4.44-4.78(m,1H),6.76(s,1H),6.94-7.00(m,4H),7.13-7.16(m,2H),7.37-7.41(m,1H)。[M+H]对于C28H29FN4O4计算，505；实测，505。
实施例42：4-{5-[((3R)-3-氨基哌啶基)羰基]-3-(4-氰基-3-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)吡咯基}丁酰胺
Figure GDA0002544458600001021
标题化合物根据用于实施例1的制品的一般程序、以2％总收率、作为盐酸盐被制备。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ1.58-1.71(m,4H),1.82-1.92(m,3H),2.10-2.13(m,1H),3.33-3.45(m,3H),3.76(s,3H),3.93-3.99(m,2H),4.05-4.09(m,1H),4.29-4.33(m,1H),6.77(s,1H),6.94-7.00(m,4H),7.13-7.16(m,2H),7.36-7.40(m,1H)。[M+H]对于C28H30FN5O3计算，504；实测，504。
制品43A：2-甲基-5-硝基吲唑
Figure GDA0002544458600001022
在室温下，向5-硝基吲唑(15g,91.95mmol)在乙酸乙酯(150mL)中的溶液添加BF4OMe3(17.68g,119.54mmol)。将混合物在室温下搅拌持续5h，添加含水NaHCO3以将pH调节至7-8，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩以提供标题化合物(15g,92.5％)。[M+H]对于C8H7N3O2计算，178；实测，178。
制品43B：2-甲基吲唑-5-胺
Figure GDA0002544458600001023
在50℃下、采用50psi的H2，将2-甲基-5-硝基吲唑(12g,0.0678mol)和Pd/C(1.2g,10％)在DCM/MeOH(120/120mL)中的混合物搅拌持续3h。然后将反应混合物过滤，浓缩并且通过在硅胶上的快速柱色谱法(DCM/MeOH＝20/1)纯化以提供标题化合物(8.414g,85％)。[M+H]对于C8H9N3计算，148；实测，148。
制品43C：4-溴-3-氟-N-(2-甲基吲唑-5-基)苯甲脒
Figure GDA0002544458600001031
在室温下，向EtMgBr(30mL,27.21mmol,0.9M)在THF(15mL)中的溶液添加2-甲基吲唑-5-胺(2g,13.61mmol)在THF(20mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌持续30min。在室温下，逐滴添加4-溴-3-氟-苄腈(2.978g,14.97mmol)在THF(20mL)中的溶液并且搅拌过夜。LC/MS示出反应完成。添加H2O并且用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩并且通过在硅胶上的快速柱色谱法(PE/EA＝3/1至EA)纯化以提供标题化合物(3.3g,70％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.21(3H,s),6.98(1H,dd,J＝9.0Hz,J＝1.8Hz),7.13-7.14(1H,m),7.60-7.72(4H,m),7.80(1H,s)。[M+H]对于C15H12BrFN4计算，347；实测，347。
制品43D：3-溴-2-氧代丁酸乙酯
Figure GDA0002544458600001032
在0℃下，向2-氧代丁酸乙酯(5g,38.46mmol)在DCM中的溶液逐滴添加Br2(6.15g,38.46mmol)，然后在室温下搅拌持续2h。将反应混合物浓缩，将残余物溶解于DCM中并且用含水NaHCO3洗涤，干燥并浓缩以给出浓缩以给出标题化合物(7g,88％)。
制品43E：2-(4-溴-3-氟苯基)-5-甲基-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-4-甲酸乙酯
Figure GDA0002544458600001041
在100℃下，将4-溴-3-氟-N-(2-甲基吲唑-5-基)苯甲脒(3.3g,9.54mmol)、3-溴-2-氧代丁酸乙脂(1.983g,9.54mmol)和Na2CO3(1.011g,9.54mmol)在甲苯/EtOH(50mL,1/1)中的混合物搅拌过夜。然后将其过滤并浓缩。将残余物溶解于AcOH(20mL)中并且在120℃下搅拌持续1h。然后将其浓缩并且通过在硅胶上的快速柱色谱法(PE/EA＝3/1至EA)纯化以提供标题化合物(1.4g,32％)。[M+H]对于C21H18BrFN4O2计算，457；实测，457。
制品43F：2-(4-氰基-3-氟苯基)-5-甲基-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-4-甲酸乙酯
Figure GDA0002544458600001042
在110℃下、在封闭管中，将2-(4-溴-3-氟苯基)-5-甲基-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-4-甲酸乙酯(1.1g,2.41mmol)、Zn(CN)2(1.41g,12.05mmol)和Pd(PPh3)4(278mg,0.241mmol)在DMA(10mL)中的混合物搅拌过夜。LC/MS示出反应完全，浓缩并且通过在硅胶上的快速柱色谱法(PE/EA＝3/1至EA)纯化以提供标题化合物(364mg,38％)。[M+H]对于C22H18FN5O2计算，404；实测，404。
制品43G：2-(4-氰基-3-氟苯基)-5-甲基-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-4-甲酸
Figure GDA0002544458600001051
在室温下，向2-(4-氰基-3-氟苯基)-5-甲基-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-4-甲酸乙酯(360mg,0.89mmol)在THF/H2O(6mL/2mL)中的溶液添加LiOH.H2O(187mg,4.45mmol)，然后在室温下搅拌过夜，酸化至pH 3-4，用EA萃取，干燥并且浓缩以给出标题化合物(334mg,100％)。[M+H]对于C20H14FN5O2计算，376；实测，376。
实施例43：4-[4-(4-氨基哌啶-1-羰基)-5-甲基-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001052
在室温下，将2-(4-氰基-3-氟苯基)-5-甲基-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-4-甲酸(160mg,0.43mmol)、哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(85mg,0.43mmol)、HATU(178mg,0.47mmol)和NMM(86mg,0.86mmol)在DMF(5mL)中的混合物搅拌持续1h，LC/MS示出反应完全，浓缩以提供boc保护的中间体(239mg,100％)。在室温下，将该中间体(239mg,0.43mmol)在HCl/EA(5mL)中的溶液搅拌持续1h。LC/MS示出反应完全，浓缩并且通过制备型-HPLC纯化以提供标题化合物(107mg,55％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.61-1.64(2H,m),2.07-2.10(2H,m),2.20(3H,s),3.20-3.22(2H,m),3.40-3.42(1H,m),4.19(3H,s),4.20-4.60(2H,m),7.32-7.46(3H,m),7.66-7.74(2H,m),7.95(1H,s),8.37(1H,s)。[M+H]对于C25H24FN7O计算，458；实测，458。
实施例44：N-(2-氨基乙基)-2-(4-氰基-3-氟苯基)-N,5-二甲基-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-4-甲酰胺
Figure GDA0002544458600001061
标题化合物根据用于实施例43的制品的一般程序、以3％总收率、作为TFA盐被制备。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ2.34(3H,s),3.33-3.40(5H,m),3.94-3.95(2H,m),4.33(3H,s),7.47-7.60(3H,m),7.85-7.88(2H,m),8.08(1H,s),8.53(1H,s)。[M+H]对于C23H22FN7O计算，432；实测，432。
实施例45：2-(4-氰基-3-氟苯基)-5-甲基-1-(2-甲基吲唑-5-基)-N-哌啶-3-基咪唑-4-甲酰胺
Figure GDA0002544458600001062
标题化合物根据用于实施例43的制品的一般程序、以2％总收率、作为TFA盐被制备。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.89-1.94(2H,m),2.17-2.18(2H,m),2.49(3H,s),3.15-3.20(2H,m),3.33-3.36(1H,m),3.55-3.59(1H,m),4.35-4.37(4H,m),7.44-7.50(2H,m),7.61-7.64(1H,m),7.77-7.80(1H,m),7.88-7.91(1H,m),8.04(1H,s),8.59(1H,s)。[M+H]对于C25H24FN7O计算，458；实测，458。
实施例46：2-(4-氰基-3-氟苯基)-5-甲基-1-(2-甲基吲唑-5-基)-N-吡咯烷-3-基咪唑-4-甲酰胺
Figure GDA0002544458600001071
标题化合物根据用于实施例43的制品的一般程序、以3％总收率、作为TFA盐被制备。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ2.27-2.28(1H,m),2.43-2.48(4H,m),3.43-3.50(2H,m),3.61-3.65(2H,m),4.31(3H,s),4.70-4.72(1H,m),7.38(1H,d,J＝9.2Hz),7.43(1H,d,J＝8.0Hz),7.58(1H,d,J＝9.6Hz),7.74(1H,t,J＝7.2Hz),7.85(1H,d,J＝9.2Hz),7.96(1H,s),8.52(1H,s)。[M+H]对于C24H22FN7O计算，444；实测，444。
制品47A：N-(5-氟-2-甲基苯基)乙酰胺
Figure GDA0002544458600001072
在室温下，将5-氟-2-甲基苯胺(5g,0.04mol)、Ac2O(4.08g,0.04mol)和TEA(4.848g,0.048mol)在DCM(20mL)中的溶液搅拌过夜。添加H2O，用DCM萃取，干燥，浓缩以提供标题化合物(6g,90％)。[M+H]对于C9H10FNO计算，168；实测，168。
制品47B：N-(5-氟-2-甲基-4-硝基苯基)乙酰胺
Figure GDA0002544458600001073
在0℃下，向N-(5-氟-2-甲基苯基)乙酰胺(6g,3.593mmol)在98％H2SO4(36mL)中的溶液添加70％HNO3(3.23g,3.593mmol)，然后将混合物在此温度下搅拌持续1h。TLC示出反应完全，倾倒至冰水中并且用DCM萃取，干燥，浓缩以提供标题化合物(6g,79％)。[M+H]对于C9H9FN2O3计算，213；实测，213。
制品47C：5-氟-2-甲基-4-硝基苯胺
Figure GDA0002544458600001081
在100℃下，将N-(5-氟-2-甲基-4-硝基苯基)乙酰胺(6g,35.93mmol)在5N HCl(30mL)中的溶液搅拌持续1h，TLC示出反应完全，冷却并且用Na2CO3调节至pH＝7-8，用EA萃取，干燥，浓缩以提供标题化合物(4.9g,80％)。[M+H]对于C7H7FN2O2计算，171；实测，171。
制品47D：6-氟-5-硝基-1H-吲唑
Figure GDA0002544458600001082
在冰浴中，向5-氟-2-甲基-4-硝基苯胺(4.9g,28.82mmol)在AcOH(50mL)中的溶液添加在水(5mL)中的NaNO2(2.18g,31.71mmol)。将混合物在冰浴下搅拌持续2h。添加H2O并且用EA萃取，干燥，浓缩并且通过在硅胶上的快速色谱法(PE/EA＝3/1)纯化以提供标题化合物(1.14g,21％)。1H NMR(300MHz,DMSO):δ7.86(1H,d,J＝12.0Hz),8.36(1H,s),8.76(1H,d,J＝7.2Hz),13.71(1H,s)。[M+H]对于C7H4FN3O2计算，182；实测，182。
制品47E：6-氟-2-甲基-5-硝基吲唑
Figure GDA0002544458600001083
在室温下，向6-氟-5-硝基-1H-吲唑(1.14g,6.30mmol)在EA(150mL)中的溶液添加BF4-OMe3(1.397g,9.45mmol)。将混合物在室温下搅拌持续5h，添加含水NaHCO3以调节pH＝7-8，用EA萃取，干燥，浓缩以提供标题化合物(1g,81％)。[M+H]对于C8H6FN3O2计算，196；实测，196。
制品47F：6-氟-2-甲基吲唑-5-胺
Figure GDA0002544458600001084
在室温下、在H2下，将6-氟-2-甲基-5-硝基吲唑(1g,5.128mol)和Pd/C(200mg,10％)在DCM/MeOH(10/10mL)中的混合物搅拌过夜。LC/MS示出反应完全，过滤，浓缩并且通过在硅胶上的快速色谱法(DCM/MeOH＝20/1)纯化以提供标题化合物(400mg,47％)。[M+H]对于C8H8FN3计算，166；实测，166。
制品47G：4-溴-3-氟-N-(6-氟-2-甲基吲唑-5-基)苯甲脒
Figure GDA0002544458600001091
在0℃下，向6-氟-2-甲基吲唑-5-胺(100mg,0.61mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加Al(CH3)3(0.5mL,0.91mmol)在THF中的溶液，然后在室温下将混合物搅拌持续3.5h。在室温下，逐滴添加4-溴-3-氟-苄腈(241mg,1.21mmol)在THF(5mL)中的溶液并且在75℃下搅拌过夜。LC/MS示出反应完全，在浓缩之后，将残余物通过在硅胶上的快速色谱法(PE/EA＝3/1至EA)纯化以提供标题化合物(120g,54％)。[M+H]对于C15H11BrF2N4计算，365；实测，365。
实施例47：4-[4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-1-(6-氟-2-甲基吲唑-5-基)-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001092
标题化合物根据用于实施例43的制品的一般程序、使用4-溴-3-氟-N-(6-氟-2-甲基吲唑-5-基)苯甲脒、以1％总收率、作为TFA盐被制备。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.74-2.00(3H,m),2.19-2.29(4H,m),3.40-3.54(3H,m),4.12-4.48(5H,m),7.39-7.42(1H,m),7.56-7.60(2H,m),7.72-7.77(1H,m),8.17-8.20(1H,m),8.48(1H,s)。[M+H]对于C25H23F2N7O计算，476；实测，476。
实施例48：4-[4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]-1-(6-氟-2-甲基吲唑-5-基)-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001101
标题化合物根据用于实施例47的制品的程序、以0.4％总收率、作为TFA盐被制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ2.25-2.29(4H,m),2.53-2.55(1H,m),3.01(6H,s),4.00-4.15(4H,m),4.25(3H,s),4.49-4.55(1H,m),7.27-7.29(1H,m),7.42-7.62(3H,m),7.91-7.97(1H,m),8.41(1H,s)。[M+H]对于C26H25F2N7O计算，490；实测，490。
实施例49：2-氟-4-[1-(6-氟-2-甲基吲唑-5-基)-5-甲基-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]咪唑-2-基]苄腈
Figure GDA0002544458600001102
标题化合物根据用于实施例47的制品的程序、以0.2％总收率、作为TFA盐被制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ2.30-2.51(5H,m),2.82(3H,s),3.91-4.41(8H,m),7.37-7.70(4H,m),8.15(1H,br),8.52(1H,s)。[M+H]对于C25H23F2N7O计算，476；实测，476。
制品50A：7-氟-5-硝基-1H-吲唑和7-氟-4-硝基-1H-吲唑
Figure GDA0002544458600001111
在0℃下，向7-氟-1H-吲唑(7.2g,52.99mmol)在98％H2SO4(70mL)中的溶液分批添加KNO3(5.62g,55.64mmol)，允许反应混合物在相同温度下搅拌持续4h；然后倾倒至冰水中，用EA萃取，将合并的有机层通过H2O、含水NaHCO3洗涤，并且经Na2SO4干燥，在浓缩之后，将残余物通过在硅胶上的快速色谱法(PE/EA＝3/1)纯化以提供7-氟-5-硝基-1H-吲唑和7-氟-4-硝基-1H-吲唑的混合物(8.23g,86％)。
制品50B：7-氟-2-甲基-5-硝基吲唑和7-氟-2-甲基-4-硝基吲唑
Figure GDA0002544458600001112
在室温下，向7-氟-5-硝基-1H-吲唑和7-氟-4-硝基-1H-吲唑的混合物(8.23g,45.47mmol)在EA(100mL)中的溶液添加BF4-OMe3(10.08g,68.20mmol)。将混合物在室温下搅拌持续5h，添加含水NaHCO3以调节pH＝7-8，将反应混合物用EA萃取，使合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中除去溶剂以提供化合物7-氟-2-甲基-5-硝基吲唑和7-氟-2-甲基-4-硝基吲唑的混合物(3.2g,36％)。[M+H]对于C8H6FN3O2计算，196；实测，196。
制品50C：7-氟-2-甲基吲唑-5-胺和7-氟-2-甲基吲唑-4-胺
Figure GDA0002544458600001113
使7-氟-2-甲基-5-硝基吲唑和7-氟-2-甲基-4-硝基吲唑(3.2g,16.41mol)、Fe(9.2g,164mmol)以及NH4Cl(439mg,8.20mmol)在80％EtOH(30mL)中的混合物回流持续4h。LC/MS示出反应完成。将混合物过滤并浓缩，将残余物通过在硅胶上的快速色谱法(PE/EA＝1/1)纯化以提供7-氟-2-甲基吲唑-5-胺(326mg)和7-氟-2-甲基吲唑-4-胺(724mg)的混合物。
7-氟-2-甲基吲唑-5-胺：1H NMR(400MHz,DMSO):δ4.06(3H,s),4.96(2H,s),6.39(1H,J＝1.2Hz,d),6.53(1H,J＝13.6Hz,1.2Hz,dd),7.96(1H,J＝2.8Hz,d)。
[M+H]对于C8H8FN3计算，166；实测，166。
7-氟-2-甲基吲唑-4-胺：1H NMR(400MHz,DMSO):δ4.12(3H,s),5.41(2H,s),5.84(1H,J＝8.0Hz,2.8Hz,dd),6.67(1H,J＝12Hz,7.6Hz,dd),8.32(1H,J＝2.8Hz,d)。
[M+H]对于C8H8FN3计算，166；实测，166。
实施例50：4-[4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-1-(7-氟-2-甲基吲唑-5-基)-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001121
标题化合物根据用于实施例47的制品的程序、使用7-氟-2-甲基吲唑-5-胺、以0.2％总收率、作为TFA盐被制备。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ2.15-2.23(1H,m),2.36(3H,s),2.47-2.48(1H,m),3.77-4.34(8H,m),7.18(1H,d,J＝11.1Hz),7.38(1H,d,J＝7.8Hz),,7.54(1H,d,J＝10.2Hz),7.67-7.74(2H,m),8.49(1H,s)。[M+H]对于C24H21F2N7O计算，462；实测，462。
实施例51：2-氟-4-[1-(7-氟-2-甲基吲唑-5-基)-5-甲基-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]咪唑-2-基]苄腈
Figure GDA0002544458600001131
标题化合物根据用于实施例47的制品的程序、使用7-氟-2-甲基吲唑-5-胺、以0.2％总收率、作为TFA盐被制备。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ2.22-2.52(2H,m),2.36(3H,s),2.79(3H,s),3.85-4.40(8H,m),7.13-7.17(1H,m),7.35-7.37(1H,m),7.49-7.74(3H,m),8.48(1H,s)。[M+H]对于C25H23F2N7O计算，476；实测，476。
实施例52：4-[4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]-1-(7-氟-2-甲基吲唑-5-基)-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001132
标题化合物根据用于实施例47的制品的程序、使用7-氟-2-甲基吲唑-5-胺、以0.2％总收率、作为TFA盐被制备。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ2.22-2.52(4H,m),2.50-2.70(1H,m),3.03(6H,s),3.76-4.57(8H,m),7.22-7.24(1H,m),7.46-7.59(2H,m),7.75-7.90(2H,m),8.53(1H,s)。[M+H]对于C26H25F2N7O计算，490；实测，490。
制品53A：1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-2-(4-氰基-3-氟苯基)-5-甲基咪唑-4-甲酸乙酯
Figure GDA0002544458600001141
在室温下，向2-(4-氰基-3-氟苯基)-5-甲基-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-4-甲酸乙酯(100mg,0.248mmol)在ACN(10mL)中的溶液添加NCS(33mg,0.248mmol)。将混合物在50℃下搅拌过夜。添加H2O并且用DCM萃取，干燥，浓缩以提供标题化合物(90mg,83％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.46(3H,t,J＝7.2Hz),2.43(3H,s),4.25(3H,s),4.47(2H,q,J＝7.2Hz),7.28-7.29(1H,m),7.41-7.45(4H,m),7.81-7.84(1H,m)。[M+H]对于C22H17ClFN5O2计算，438；实测，438。
制品53B：1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-2-(4-氰基-3-氟苯基)-5-甲基咪唑-4-甲酸
Figure GDA0002544458600001142
在室温下，向1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-2-(4-氰基-3-氟苯基)-5-甲基咪唑-4-甲酸乙酯(180mg,0.41mmol)在THF/H2O(6mL/2mL)中的溶液添加LiOH.H2O(35mg,0.82mmol)，然后在室温下搅拌过夜，酸化至pH＝3-4，并且用EA萃取，干燥并且浓缩以给出标题化合物(170mg,100％)。
[M+H]对于C20H13ClFN5O2计算，410；实测，410。
实施例53：4-[4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001151
标题化合物根据用于实施例47的制品的程序、从1-(2-甲基吲唑-5-基)-2-(4-氰基-3-氟苯基)-5-甲基咪唑-4-甲酸乙酯开始、以37％总收率、作为TFA盐被制备。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.63-1.66(2H,m),1.70-1.75(1H,m),2.05-2.06(1H,m),2.14(3H,s),3.29-3.33(3H,m),3.99-4.07(1H,m),4.08(3H,s),4.20-4.30(1H,m),7.19-7.24(2H,m),7.30-7.40(1H,m),7.54-7.57(1H,m),7.66-7.71(2H,m)。[M+H]对于C25H23ClFN7O计算，492；实测，492。
实施例54：4-[1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-5-甲基-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001152
标题化合物根据用于实施例53的制品的程序、以23％总收率、作为TFA盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ2.37-2.39(4H,m),2.55-2.64(1H,m),2.85(3H,s),3.79-4.38(5H,m),4.25(3H,s),7.49-7.63(3H,m),7.80-7.86(2H,m),7.99(1H,s)。[M+H]对于C25H23ClFN7O计算，492；实测，492。
实施例55：4-[1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-5-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基]咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001161
标题化合物根据用于实施例53的制品的程序、以7％总收率、作为TFA盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.77-2.07(3H,m),2.33-2.34(4H,m),2.83(3H,s),3.40-3.41(1H,m),3.79-4.50(4H,m),4.25(3H,s),7.50-7.64(3H,m),7.81-7.85(2H,m),8.03(1H,s)。[M+H]对于C26H25ClFN7O计算，506；实测，506。
实施例56：1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-2-(4-氰基-3-氟苯基)-5-甲基-N-[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]咪唑-4-甲酰胺
Figure GDA0002544458600001162
标题化合物根据用于实施例53的制品的程序、以7％总收率、作为TFA盐被制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.70-2.14(4H,m),2.41(3H,s),2.88-2.99(2H,m),2.94(3H,s),3.53-3.68(2H,m),4.21(3H,s),4.22-4.28(1H,m),7.20-7.28(2H,m),7.49-7.60(2H,m),7.70(1H,s),7.80(1H,d,J＝9.0Hz)。[M+H]对于C26H25ClFN7O计算，506；实测，506。
制品57A：3-氯-2-甲基-5-硝基吲唑
Figure GDA0002544458600001163
在70℃下，将2-甲基-5-硝基吲唑(9g,50.85mmol)和NCS(6.79g,50.85mmol)在AcOH(60mL)中的溶液搅拌过夜。浓缩并且溶解于EA中，通过含水NaHCO3和H2O洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩以提供标题化合物(10.7g,100％)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ4.22(3H,s),7.69(1H,d,J＝9.6Hz),8.10(1H,dd,J＝9.6Hz,2.1Hz),8.62(1H,d,J＝1.8Hz)。
制品57B：3-氯-2-甲基吲唑-5-胺
Figure GDA0002544458600001171
使3-氯-2-甲基-5-硝基吲唑(10.7g,50.85mmol)、Fe(28.40g,508.5mmol)和NH4Cl(1.36g,25.35mmol)在80％EtOH(100mL)中的混合物回流持续4h。LCMS示出反应完全，在过滤之后，将残余物浓缩以提供标题化合物(9.2g,100％)。[M+H]对于C8H8ClN3计算，182；实测，182。
实施例57：4-[1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001172
标题化合物根据用于实施例47的制品的程序、使用3-氯-2-甲基吲唑-5-胺、以23％总收率、作为TFA盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ2.36-2.65(2H,m),3.08(6H,s),3.86-4.25(4H,m),4.25(3H,s),4.62-4.90(1H,m),7.23-7.38(2H,m),7.52-7.69(2H,m),7.74-7.78(2H,m),8.12-8.15(1H,m)。[M+H]对于C25H23ClFN7O计算，492；实测，492。
实施例58：4-[1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]-5-氟咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001181
在70℃下、在N2下，将4-[1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]咪唑-2-基]-2-氟苄腈(500mg,1.02mmol)和selectflour(720mg,2.04mmol)在ACN中的溶液搅拌过夜，在浓缩之后，将残余物通过制备型-HPLC纯化以给出标题化合物(7mg,1％)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ2.20-2.28(2H,m),3.01(6H,s),3.55-4.71(5H,m),4.22(3H,s),7.24-7.29(2H,m),7.46-7.47(1H,m),7.58-7.63(1H,m),7.77-7.84(2H,m)。[M+H]对于C25H22ClF2N7O计算，510；实测，510。
实施例59：1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-2-(4-氰基-3-氟苯基)-N-[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]咪唑-4-甲酰胺
Figure GDA0002544458600001182
标题化合物根据用于实施例57的制品的程序、以5％总收率、作为TFA盐被制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.70-2.14(4H,m),2.89-2.99(2H,m),2.94(3H,s),3.52-3.70(2H,m),4.21(3H,s),4.30-4.32(1H,m),7.19-7.33(2H,m),7.52-7.75(4H,m),8.02(1H,s)。[M+H]对于C25H23ClFN7O计算，492；实测，492。
实施例60：2-(4-氰基-3-氟苯基)-5-甲基-1-(2-甲基吲唑-5-基)-N-[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]咪唑-4-甲酰胺
Figure GDA0002544458600001191
标题化合物根据用于实施例43的制品的一般程序、以5％总收率、作为TFA盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.64-2.15(4H,m),2.41(3H,s),2.93-2.97(2H,m),2.94(3H,s),3.56-3.67(2H,m),4.26(3H,s),4.26-4.28(1H,m),7.16-7.29(2H,m),7.45-7.59(2H,m),7.74-7.93(2H,m),8.35(1H,s)。
[M+H]对于C26H26FN7O计算，472；实测，472。
实施例61：4-[4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-5-氟咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001192
标题化合物根据用于实施例58的制品的程序、以3％收率、作为TFA盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.30-1.43(2H,m),1.77-1.80(1H,m),1.97-2.02(1H,m),2.85-2.88(2H,m),3.20-3.25(1H,m),4.13(3H,s),4.13-4.61(2H,m),7.16-7.22(2H,m),7.13-7.14(1H,m),7.52(1H,t,J＝7.4Hz),7.68(1H,d,J＝8.8Hz),7.76(1H,s)。[M+H]对于C24H20ClF2N7O计算，496；实测，496。
实施例62：2-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-[(3R)-哌啶-3-基]咪唑-4-甲酰胺
Figure GDA0002544458600001201
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、以0.2％总收率、作为TFA盐被制备。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.87-1.88(2H,m),2.11-2.14(2H,m),2.43(3H,s),3.09-3.12(2H,m),3.30-3.33(2H,m),3.96(3H,s),4.25-4.40(1H,m),7.25-7.42(4H,m),7.57-7.60(1H,m),7.77-7.81(1H,m)。[M+H]对于C24H23F2N5O2计算，452；实测，452。
实施例63：2-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基]咪唑-4-甲酰胺
Figure GDA0002544458600001202
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、以0.2％总收率、作为TFA盐被制备。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.87-1.88(2H,m),2.11-2.14(2H,m),2.43(3H,s),3.09-3.12(2H,m),3.30-3.33(2H,m),3.96(3H,s),4.25-4.40(1H,m),7.25-7.42(4H,m),7.57-7.60(1H,m),7.77-7.81(1H,m)。[M+H]对于C24H23F2N5O2计算，452；实测，452。
实施例64：2-氟-4-[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]咪唑-2-基]苄腈
Figure GDA0002544458600001211
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、以1％总收率、作为TFA盐被制备。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ2.18-2.32(4H,m),2.50-2.52(1H,m),2.80(3H,s),3.93-4.35(5H,m),3.96(3H,s),7.24-7.38(4H,m),7.49-7.52(1H,m),7.72-7.77(1H,m)。[M+H]对于C23H23F2N5O2计算，452；实测，452。
实施例65：2-氟-4-[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]咪唑-2-基]苄腈
Figure GDA0002544458600001212
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、使用溴代丙酮酸乙酯、以0.6％总收率、作为TFA盐被制备。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ2.18-2.32(2H,m),2.81(3H,s),3.93-4.35(5H,m),3.94(3H,s),7.23-7.40(4H,m),7.55-7.58(1H,m),7.80-7.82(1H,m),8.23-8.27(1H,m)。[M+H]对于C23H21F2N5O2计算，438；实测，438。
制品66A：4-溴-3-氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯甲脒
Figure GDA0002544458600001213
在室温下，向EtMgBr(48mL,42.55mmol,0.9M)在THF(24mL)中的溶液添加3-氟-4-甲氧基苯胺(3g,21.28mmol)在THF(30mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌持续30min。在室温下，逐滴添加4-溴-3-氟苄腈(4.657g,23.40mmol)在THF(20mL)中的溶液并且在室温下搅拌过夜。LC/MS示出反应完全，添加H2O并且用EA萃取，干燥，浓缩并且通过在硅胶上的快速色谱法(PE/EA＝3/1至EA)纯化以提供4-溴-3-氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯甲脒(4.68g,65％)。[M+H]对于C14H11BrF2N2O计算，341；实测，341。
制品66B：2-(4-溴-3-氟苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑-4-甲酸乙酯
Figure GDA0002544458600001221
在100℃下，将4-溴-3-氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯甲脒(4.68g,13.76mmol)、3-溴-2-氧代丙酸乙酯(2.684g,13.76mmol)和Na2CO3(1.459g,13.76mmol)在甲苯/EtOH(100mL,1/1)中的混合物搅拌过夜；过滤，浓缩，将残余物溶解于AcOH(50mL)中并且在120℃下搅拌持续1h，浓缩并且通过在硅胶上的快速色谱法(PE/EA＝3/1至EA)纯化以提供标题化合物(1.1g,18％)。[M+H]对于C19H15BrF2N2O3计算，437；实测，437。
制品66C：2-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑-4-甲酸乙酯
Figure GDA0002544458600001222
在110℃下、在封闭管中，将2-(4-溴-3-氟苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑-4-甲酸乙酯(1.1g,2.58mmol)、Zn(CN)2(1.51g,12.89mmol)和Pd(PPh3)4(298mg,0.258mmol)在DMA(5mL)中的混合物搅拌过夜。LC/MS示出反应完全，浓缩并且通过在硅胶上的快速色谱法(PE/EA＝3/1至EA)纯化以提供标题化合物(600mg,60％)。[M+H]对于C20H15F2N3O3计算，384；实测，384。
制品66D：5-氯-2-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑-4-甲酸乙酯
Figure GDA0002544458600001231
在室温下，向2-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑-4-甲酸乙酯(200mg,0.522mmol)在AcOH(5mL)中的溶液添加NCS(70mg,0.522mmol)，然后在50℃下搅拌过夜；浓缩，添加H2O并且用DCM萃取，干燥并且浓缩以给出标题化合物(196mg,90％)。[M+H]对于C20H14ClF2N3O3计算，418；实测，418。
制品66E：5-氯-2-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑-4-甲酸
Figure GDA0002544458600001232
在室温下，向5-氯-2-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑-4-甲酸乙酯(196mg,0.47mmol)在THF/H2O(6mL/2mL)中的溶液添加LiOH.H2O(100mg,2.35mmol)，在室温下搅拌过夜，酸化至pH＝3-4，用EA萃取，干燥并且浓缩以给出标题化合物(182mg,100％)。[M+H]对于C18H10ClF2N3O3计算，390；实测，390。
制品66F：N-[(3R)-1-[5-氯-2-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑-4-羰基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0002544458600001241
在室温下，将5-氯-2-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑-4-甲酸(180mg,0.46mmol)、N-((3R)(3-哌啶基))(叔丁氧基)甲酰胺(93mg,0.46mmol)、HATU(194mg,0.51mmol)和NMM(94mg,0.93mmol)在DMF(5mL)中的混合物搅拌持续1h。LC/MS示出反应完全，浓缩以提供标题化合物(260mg,100％)。[M+H]对于C28H28ClF2N5O4计算，572；实测，572。
实施例66：4-[4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-5-氯-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001242
在室温下，将N-[(3R)-1-[5-氯-2-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑-4-羰基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(260mg,0.46mmol)在HCl/EA(5mL)中的溶液搅拌持续1h。LC/MS示出反应完全，浓缩并且通过制备型-HPLC纯化以提供标题化合物(117mg,54％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.65-1.67(2H,m),1.83-1.84(1H,m),2.08-2.09(1H,m),3.19-3.30(3H,m),3.86(3H,s),3.90-4.37(2H,m),7.06-7.37(5H,m),7.60(1H,t,J＝7.2Hz)。[M+H]对于C23H20ClF2N5O2计算，472；实测，472。
制品67A：2-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑-4-甲酸
Figure GDA0002544458600001251
在室温下，向2-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑-4-甲酸乙酯(300mg,0.78mmol)在THF/H2O(9mL/3mL)中的溶液添加LiOH.H2O(165mg,3.92mmol)，在室温下搅拌过夜，酸化至pH＝3-4；用EA萃取，干燥并且浓缩以给出标题化合物(278mg,100％)。[M+H]对于C18H11F2N3O3计算，356；实测，356。
制品67B：N-[(3R)-1-[2-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑-4-羰基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0002544458600001252
在室温下，将2-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑-4-甲酸(300mg,0.78mmol)、N-((3R)(3-哌啶基))(叔丁氧基)甲酰胺(157mg,0.78mmol)、HATU(327mg,0.86mmol)和NMM(158mg,1.566mmol)在DMF(5mL)中的混合物搅拌持续1h。LC/MS示出反应完全，浓缩以提供标题化合物(420mg,100％)。[M+H]对于C28H29F2N5O4计算，538；实测，538。
实施例67：4-[4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-5-氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001261
向N-[(3R)-1-[2-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑-4-羰基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(420mg,0.78mmol)在ACN(10mL)中的溶液添加selectfluor(554mg,1.566mmol)和0.5mL AcOH，在90℃下搅拌过夜，浓缩并且通过制备型-HPLC纯化以提供标题化合物(17mg,4.7％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.98-2.30(3H,m),2.40-2.42(1H,m),3.53-3.55(3H,m),4.20(3H,s),4.62-4.73(2H,m),7.43-7.59(5H,m),7.91-7.94(1H,m)。[M+H]对于C23H20F3N5O2计算，456；实测，456。
实施例68：2-氟-4-[5-氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]咪唑-2-基]苄腈
Figure GDA0002544458600001262
N-[(3S)-1-[2-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑-4-羰基]吡咯烷-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(400mg,0.74mmol)在ACN(10mL)中的溶液被添加selectflour(528mg,1.49mmol)和0.5mL AcOH，将其在90℃下搅拌过夜。然后将其浓缩并且通过制备型-HPLC纯化以提供标题化合物(11mg,3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.00-2.30(2H,m),2.63(3H,d,J＝5.6Hz),3.55-4.29(5H,m),3.94(3H,s),7.20-7.21(1H,m),7.25-7.30(1H,m),7.38-7.39(2H,m),7.66-7.69(1H,m),7.90-7.91(1H,m),8.75-8.94(2H,m)。[M+H]对于C23H20F3N5O2计算，456；实测，456。
实施例69：2-氟-4-[1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]咪唑-2-基]苄腈
Figure GDA0002544458600001271
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、以4％总收率、作为TFA盐被制备。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ2.30-2.32(1H,m),2.31(3H,s),2.47-2.48(1H,m),2.81(3H,s),3.88-4.39(5H,m),3.92(3H,s),7.11-7.14(2H,m),7.34-7.48(3H,m),7.46(1H,d.J＝9.9Hz),7.73(1H,t,J＝7.2Hz)。[M+H]对于C24H24FN5O2计算，434；实测，434。
实施例70：2-氟-4-[1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基]咪唑-2-基]苄腈
Figure GDA0002544458600001272
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、以2％总收率、作为TFA盐被制备。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ1.74-2.02(3H,m),2.26(3H,s),2.26-2.27(1H,m),2.79(3H,s),3.30-3.31(2H,m),3.67-3.74(1H,m),3.86(3H,s),3.97-4.08(2H,m),7.11-7.14(2H,m),7.41-7.45(4H,m),7.79-7.81(1H,m)。
[M+H]对于C25H26FN5O2计算，448；实测，448。
实施例71：2-氟-4-[1-(4-甲氧基苯基)-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]咪唑-2-基]苄腈
Figure GDA0002544458600001281
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、使用溴代丙酮酸乙酯、以6％总收率、作为TFA盐被制备。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ2.44-2.64(2H,m),2.84(3H,s),3.96(3H,m),3.85-4.38(5H,m),7.10-7.13(2H,m),7.48-7.52(3H,m),7.62-7.65(1H,m),7.93(1H,t,J＝7.2Hz),8.50(1H,s)。[M+H]对于C23H22FN5O2计算，420；实测，420。
实施例72：2-氟-4-[1-(4-甲氧基苯基)-4-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基]咪唑-2-基]苄腈
Figure GDA0002544458600001282
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、使用溴代丙酮酸乙酯、以6％总收率、作为TFA盐被制备。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ1.70-2.27(4H,m),2.80(3H,s),2.30-2.43(3H,m),3.85(3H,s),3.85-4.13(2H,m),7.06-7.08(2H,m),7.41-7.45(3H,m),7.55(1H,d,J＝9.9Hz),7.84(1H,t,J＝7.2Hz),8.27(1H,s)。[M+H]对于C24H24FN5O2计算，434；实测，434。
实施例73：2-氟-4-[5-氟-1-(4-甲氧基苯基)-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]咪唑-2-基]苄腈
Figure GDA0002544458600001291
标题化合物根据用于实施例58的制品的一般程序、以0.1％总收率、作为TFA盐被制备。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.74-2.15(2H,m),2.33(3H,d,J＝5.2Hz),3.20-4.23(5H,m),3.89(3H,s),7.02-7.04(2H,m),7.20-7.32(4H,m),7.56(1H,t,J＝7.2Hz)。[M+H]对于C23H21F2N5O2计算，438；实测，438。
实施例74：2-氟-4-[5-氟-1-(4-甲氧基苯基)-4-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基]咪唑-2-基]苄腈
Figure GDA0002544458600001292
标题化合物根据用于实施例68的制品的一般程序、以0.5％总收率、作为TFA盐被制备。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.68-2.18(4H,m),2.63(3H,s),2.99-3.02(1H,m),3.54-3.70(2H,m),3.87(3H,s),3.87-4.48(2H,m),7.11-7.14(2H,m),7.30-7.37(4H,m),7.68(1H,t,J＝7.6Hz)。[M+H]对于C24H23F2N5O2计算，452；实测，452。
实施例75：4-[4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-5-氯-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001301
标题化合物根据用于实施例66的制品的一般程序、以0.4％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.43(2H,m),1.78(1H,m),1.95(1H,m),3.01(1H,m),4.25(3H,s),4.44(1H,br s),4.81(1H,br s),7.19(1H,d,J＝8.7Hz),7.25(1H,d,J＝8.4Hz),7.50(1H,br s),7.75(1H,d,J＝9Hz),7.84(1H,t,J＝7.4Hz),7.86(1H,s),8.05(1H,s),8.26(1H,br s)。[M+H]对于C24H21ClFN7O计算，478；实测，478。
制品76A：5-氯-1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-2-(4-氰基-3-氟苯基)咪唑-4-甲酸乙酯
Figure GDA0002544458600001302
在室温下，向2-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-4-甲酸乙酯(800mg,2.06mmol)在ACN/AcOH(10/1mL)中的溶液添加NCS(550mg,4.12mmol)。将混合物在50℃下搅拌过夜。添加H2O并且用DCM萃取，干燥，浓缩并且通过在硅胶上的快速色谱法(PE/EA＝2/1)纯化以提供标题化合物(140mg,15％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.45(3H,t,J＝7.2Hz),4.24(3H,s),4.49(2H,q,J＝7.2Hz),7.07-7.09(1H,m),7.26-7.29(1H,m),7.39-7.50(3H,m),7.82(1H,d,J＝9.2Hz)。[M+H]对于C21H14Cl2FN5O2计算，458；实测，458。
实施例76：4-[4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-5-氯-1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001311
标题化合物根据用于实施例53的制品的程序、从2-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-4-甲酸乙酯开始、以3％总收率、作为TFA盐被制备。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.77-1.81(2H,m),1.95-1.96(1H,m),2.20-2.21(1H,m),3.34-3.69(3H,m),4.20-4.22(4H,m),4.46-4.69(1H,m),7.27-7.33(2H,m),7.40-7.46(1H,m),7.61-7.65(1H,m),7.79-7.81(2H,m)。[M+H]对于C24H20Cl2FN7O计算，512；实测，512。
实施例77：4-[4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-5-氟-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001312
标题化合物根据用于实施例58的制品的一般程序、以0.1％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.28(2H,m),1.75(1H,m),1.89(1H,m),3.01(1H,m),4.25(3H,s),4.24(1H,br s),6.65(1H,br s),7.16(1H,dd,J＝2and 8.9Hz),7.27(1H,d,J＝9.7Hz),7.50(1H,br s),7.60(1H,d,J＝8.6Hz),7.85(1H,t,J＝7.8Hz),7.89(1H,s),7.98(1H,s),8.36(1H,br s)。[M+H]对于C24H21F2N7O计算，462；实测，462。
实施例78：4-[4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-1-(6-环丙基吡啶-3-基)-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001321
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、使用6-环丙基吡啶-3-胺、以2％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.99(2H,s),1.16(2H,d,J＝6.3Hz),1.49(2H,m),1.75(1H,m),1.97(1H,m),2.17(3H,s),2.24(1H,m),2.92(2H,m),3.07(2H,m),4.14(1H,m),4.50(1H,m),7.16(1H,d,J＝7.7Hz),7.36(1H,m),7.52(1H,d,J＝8.2Hz),7.80(1H,d,J＝6.4Hz),7.87(1H,t,J＝8.0Hz),8.43(1H,br s)。[M+H]对于C25H25FN6O计算，445；实测，445。
实施例79：4-[4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-1-(6-环丙基吡啶-3-基)-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001322
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、使用6-环丙基吡啶-3-胺、以0.8％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.99(2H,s),1.05(2H,d,J＝10.1Hz),1.76(1H,m),1.85(1H,m),2.12(1H,m),2.22(3H,s),3.37(1H,m),3.56(1H,m),3.66(1H,m),3.85(1H,m),4.06-4.15(1H,m),7.16(1H,t,J＝8.8Hz),7.38(1H,d,J＝10.7Hz),7.53(1H,d,J＝8.3Hz),7.79(1H,d,J＝5.8Hz),7.86(1H,m),8.44(1H,br s)。[M+H]对于C24H23FN6O计算，431；实测，431。
实施例80：4-[4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-5-氯-1-(6-环丙基吡啶-3-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001331
标题化合物根据用于实施例66的制品的一般程序、使用6-环丙基吡啶-3-胺、以4％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.99(2H,s),1.12(2H,s),1.52(2H,m),1.82(1H,m),1.99(1H,m),2.24(1H,m),2.92(1H,m),3.17(2H,m),4.12(1H,m),4.25(1H,m),4.45(1H,m),7.21(1H,d,J＝8.0Hz),7.43(1H,m),7.55(1H,d,J＝8.2Hz),7.85(1H,m),7.94(1H,t,J＝6.8Hz),8.48(1H,br s)。[M+H]对于C24H22ClFN6O计算，465；实测，465。
实施例81：4-[4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-5-氯-1-(6-环丙基吡啶-3-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001332
标题化合物根据用于实施例66的制品的一般程序、使用6-环丙基吡啶-3-胺、以3％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.99(2H,s),2.03(1H,m),2.22(3H,m),3.65(1H,m),3.68(1H,m),3.73(1H,m),3.88(1H,m),4.11(1H,m),4.25(1H,m),7.20(1H,d,J＝6.9Hz),7.46(1H,d,J＝10.4HJz),7.56(1H,d,J＝8.0Hz),7.85(1H,m),7.93(1H,m),8.49(1H,br s)。[M+H]对于C23H20ClFN6O计算，451；实测，451。
实施例82：2-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]咪唑-4-甲酰胺
Figure GDA0002544458600001341
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、以2％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.98-2.05(1H,m),2.18-2.26(1H,m),2.32(3H,s),3.17-3.22(2H,m),3.36-3.42(2H,m),3.92(3H,s),4.58-4.64(1H,m),7.18(1H,dd,J＝1.5and8.2Hz),7.25(1H,dd,J＝1.5and 8.7Hz),7.35(1H,t,J＝8.9Hz),7.54(1H,dd,J＝2.4and11.5Hz),7.58(1H,dd,J＝1.3and 8.0Hz),7.88(1H,t,J＝7.0Hz),8.45(1H,d,J＝7.6Hz),9.09(1H,br s)。[M+H]对于C23H21F2N5O2计算，438；实测，438。
实施例83：2-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]咪唑-4-甲酰胺
Figure GDA0002544458600001342
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、以5％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.99-2.07(1H,m),2.19-2.24(1H,m),2.32(3H,s),3.20(2H,m),3.38(2H,m),3.92(3H,s),4.61(1H,m),7.19(1H,d,J＝8.2Hz),7.24(1H,d,J＝8.7Hz),7.35(1H,t,J＝8.8Hz),7.57(2H,t,J＝11.2Hz),7.87(1H,t,J＝6.8Hz),8.47(1H,d,J＝7.3Hz),9.16(1H,br s)。[M+H]对于C23H21F2N5O2计算，438；实测，438。
实施例84：5-氯-2-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]咪唑-4-甲酰胺
Figure GDA0002544458600001351
标题化合物根据用于实施例66的制品的一般程序、以4％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.56-1.65(2H,m),1.74-1.81(2H,m),2.64(1H,t,J＝10.6Hz),2.75(1H,t,J＝10.7Hz),2.98(1H,d,J＝11.8Hz),3.08(1H,d,J＝11.6Hz),3.93(3H,s),4.06(1H,m),7.23(1H,d,J＝8.0Hz),7.37(1H,m),7.60(2H,d,J＝10.4Hz),7.89(1H,t,J＝7.6Hz),8.23(1H,d,J＝8.6Hz),8.29(1H,s)。[M+H]对于C23H20ClF2N5O2计算，472；实测，472。
实施例85：5-氯-2-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-[(3S)-哌啶-3-基]咪唑-4-甲酰胺
Figure GDA0002544458600001352
标题化合物根据用于实施例66的制品的一般程序、以3％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.55-1.61(2H,m),1.64-1.81(2H,m),2.60(1H,t,J＝12.1Hz),2.69(1H,t,J＝9.8Hz),2.93(1H,d,J＝10.8Hz),3.03(1H,d,J＝11.1Hz),3.93(3H,s),4.00(1H,m),7.23(1H,d,J＝8.3Hz),7.35(1H,m),7.60(2H,m),7.91(1H,t,J＝7.1Hz),8.16(1H,d,J＝8.5Hz),8.23(1H,s)。[M+H]对于C23H20ClF2N5O2计算，472；实测，472。
实施例86：2-(4-氰基-3-氟苯基)-5-氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]咪唑-4-甲酰胺
Figure GDA0002544458600001361
标题化合物根据用于实施例68的制品的一般程序、以4％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.09(2H,m),1.23(1H,m),1.44(1H,m),1.76(1H,m),2.76(1H,m),2.93(1H,m),3.92(3H,s),6.27(1H,s),7.21(1H,m),7.39(1H,m),7.58(2H,m),7.91(1H,m),8.38(1H,m)。[M+H]对于C23H20F3N5O2计算，456；实测，456。
实施例87：2-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-哌啶-4-基咪唑-4-甲酰胺
Figure GDA0002544458600001362
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、以2％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.63-1.68(1H,m),1.82(1H,m),2.31(3H,s),2.73(1H,t,J＝11.1Hz),3.14(1H,d,J＝11.7Hz),3.92(3H,s),7.18(1H,dd,J＝1.4and 8.2Hz),7.34(1H,t,J＝8.9Hz),7.59(1H,dd,J＝2.4and 11.6Hz),7.59(1H,dd,J＝1.4and 10.9Hz),7.87(1H,t,J＝6.6Hz),7.95(1H,d,J＝8.2Hz),8.27(1H,br s),8.34(1H,br s)。[M+H]对于C24H23F2N5O2计算，452；实测，452。
实施例88：4-[4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001371
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、以0.9％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.35(3H,s),2.72(1H,m),2.91(2H,m),3.75(1H,m),3.91(3H,s),4.06(1H,t,J＝9.6Hz),4.36(1H,m),4.66(1H,t,J＝9.1Hz),7.17(1H,dd,J＝1.4and 8.3Hz),7.23(1H,d,J＝7.5Hz),7.35(2H,t,J＝8.9Hz),7.40(1H,d,J＝10.8Hz),7.54(1H,dd,J＝2.4and 11.6Hz),7.85(1H,t,J＝7.8Hz),8.32(1H,br s)。[M+H]对于C23H21F2N5O2计算，438；实测，438。
实施例89：4-[4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-5-氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001372
标题化合物根据用于实施例68的制品的一般程序、以0.1％总收率、作为甲酸盐被制备。[M+H]对于C22H18F3N5O2计算，442；实测，442。
实施例90：4-[4-(1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-羰基)-5-甲基-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001373
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、以1％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.77-1.92(6H,m),2.27(3H,s),2.95(2H,m),3.73(1H,m),3.99(1H,m),4.14(1H,m),4.23(3H,s),7.20(2H,m),7.37(1H,m),7.83(3H,m),8.18(1H,m),8.50(1H,m)。[M+H]对于C27H26FN7O计算，484；实测，484。
实施例91：4-[4-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)-5-甲基-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001381
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、以2.3％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.06-2.22(2H,m),2.26(3H,s),2.32(1H,m),2.42(1H,m),3.51-3.58(2H,m),4.06(1H,m),4.14(1H,m),4.23(3H,s),7.22(2H,m),7.39(1H,t,J＝11.2Hz),7.76-7.85(3H,m),8.29(1H,s),8.49(1H,s)。[M+H]对于C26H24FN7O计算，470；实测，470。
实施例92：4-[4-(1,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-羰基)-5-甲基-1-(1-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001382
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、以0.2％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(1H,m),2.06-2.22(2H,m),2.26(3H,s),2.60(1H,m),3.51-3.58(2H,m),4.06(1H,m),4.14(1H,m),4.23(3H,s),7.22(2H,m),7.39(1H,t,J＝11.2Hz),7.76-7.85(3H,m),8.29(1H,s),8.49(1H,s)。[M+H]对于C26H24FN7O计算，470；实测，470。
实施例93：4-[1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-4-(1,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-羰基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001391
标题化合物根据用于实施例57的制品的一般程序、以0.8％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.14(1H,m),2.22(2H,m),2.67(1H,m),3.69(1H,m),3.89(2H,m),4.14(1H,m),4.22(3H,s),4.39(1H,m),7.16(1H,d,J＝10.6Hz),7.26(1H,t,J＝7.5Hz),7.75(1H,d,J＝9.0Hz),7.85(2H,m),8.16(1H,s)。[M+H]对于C25H21ClFN7O计算，490；实测，490。
实施例94：4-[4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]-5-甲基-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001392
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、以3％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.71-1.79(1H,m),1.99-2.13(1H,m),2.21(3H,s),2.26(3H,s),2.67-2.74(1H,m),3.21-3.26(1H,m),3.46(1H,m),3.68-3.79(2H,m),3.94(1H,m),4.23(3H,s),4.23(1H,m),7.22(1H,m),7.35(1H,dd,J＝1.4and 11.2Hz),7.76-7.85(2H,m),8.47(1H,s)。[M+H]对于C26H26FN7O计算，472；实测，472。
实施例95：4-[4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]-5-甲基-1-(1-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001401
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、以3.5％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.71-1.78(1H,m),2.06-2.11(1H,m),2.21(3H,s),2.25(3H,s),2.43(1H,m),3.68(1H,m),3.94(1H,m),4.24(3H,s),4.27(1H,m),7.08(1H,m),7.16(1H,m),7.31-7.41(2H,m),7.76(1H,m),7.86(2H,m),8.17(1H,s)。[M+H]对于C26H26FN7O计算，472；实测，472。
实施例96：4-[1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001402
标题化合物根据用于实施例53的制品的程序、以11％总收率、作为甲酸盐被制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.79-1.92(2H,m),2.13(1H,m),2.26(3H,s),3.45-3.48(1H,m),3.68(1H,m),3.83(1H,m),3.93(1H,m),4.19(3H,s),4.26(1H,m),7.19-7.29(2H,m),7.39-7.44(1H,m),7.79-7.85(3H,m)。[M+H]对于C26H25ClFN7O计算，506；实测，506。
实施例97：2-氟-4-[5-甲基-4-[(3S)-3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基]-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]苄腈
Figure GDA0002544458600001411
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、以2.5％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.39-1.48(2H,m),1.76-1.78(1H,m),1.98(1H,m),2.17(3H,s),2.36(3H,d,J＝22.6Hz),2.66(1H,m),2.99-3.13(2H,m),4.15(1H,m),4.25(3H,s),4.40(1H,m),4.63(1H,m),7.20(2H,d,J＝8.0Hz),7.38(1H,m),7.78(2H,t,J＝9.6Hz),7.86(1H,s),8.24(1H,s),8.49(1H,s)。
[M+H]对于C26H26FN7O计算，472；实测，472。
实施例98：2-氟-4-[5-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基]-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]苄腈
Figure GDA0002544458600001412
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、以2％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.47(2H,m),1.79(1H,m),2.05(1H,m),2.18(3H,s),2.44(3H,d,J＝17.2Hz),2.76(2H,m),3.04(1H,m),4.14(1H,m),4.22(3H,s),4.41(1H,m),4.65(1H,m),7.21(2H,d,J＝8.3Hz),7.38(1H,m),7.78(2H,t,J＝9.1Hz),7.86(1H,s),8.20(1H,br s),8.48(1H,s)。
[M+H]对于C26H26FN7O计算，472；实测，472。
实施例99：4-[4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001421
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、以0.5％总收率、作为甲酸盐被制备。[M+H]对于C25H24FN7O计算，458；实测，458。
实施例100：4-[5-氯-4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001422
标题化合物从4-[4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈开始、使用NCS、以9％收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.68-1.83(1H,m),2.13(1H,m),2.20(6H,s),2.67-2.75(1H,m),3.67-3.80(2H,m),3.94(1H,m),4.20(3H,s),4.32(1H,m),7.20(1H,m),7.27(1H,t,J＝6.6Hz),7.48(1H,t,J＝11.1Hz),7.73(1H,d,J＝9.4Hz),7.84(1H,s),7.87(1H,s),8.10(1H,s),8.45(1H,brs)。[M+H]对于C25H23ClFN7O计算，492；实测，492。
实施例101：4-[5-氯-1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001423
标题化合物从4-[4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈开始、采用过量的NCS、以10％收率、作为甲酸盐被制备。[M+H]对于C25H22Cl2FN7O计算，526；实测，526。
实施例102：4-[4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]-1-(2,3-二甲基吲唑-5-基)-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001431
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、以0.6％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.95-2.07(1H,m),2.25(1H,m),2.26(3H,s),2.69(3H,s),3.32(3H,s),3.51(2H,m),3.57(1H,m),3.88(1H,m),4.02(3H,s),4.37(1H,m),7.01-7.09(1H,m),7.25(1H,m),7.41(1H,d,J＝10.8Hz),7.71(1H,d,J＝8.6Hz),7.79(1H,m),7.86(1H,s),8.14(1H,s)。[M+H]对于C27H28FN7O计算，486；实测，486。
实施例103：4-[1-(2,3-二甲基吲唑-5-基)-5-甲基-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001432
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、以1.7％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.81(1H,m),1.90(1H,m),2.03-2.08(1H,m),2.26(3H,s),2.39(3H,d,J＝7.6Hz),2.61(3H,s),3.34-3.70(4H,m),3.93(1H,m),4.13(3H,s),4.16(1H,m),7.14(1H,d,J＝8.5Hz),7.24(1H,m),7.41(1H,m),7.70(1H,d,J＝8.9Hz),7.79(1H,m),7.88(1H,s),8.19(1H,s)。[M+H]对于C26H26FN7O计算，472；实测，472。
实施例104：2-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(2,3-二甲基吲唑-5-基)-5-甲基-N-[(3R)-哌啶-3-基]咪唑-4-甲酰胺
Figure GDA0002544458600001441
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、以0.2％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.58-1.68(2H,m),1.84(2H,m),2.32(3H,s),2.60(3H,s),2.67(1H,m),2.81(1H,m),3.04(1H,m),3.15(1H,m),4.10(3H,s),7.15(1H,m),7.21(1H,d,J＝8.4Hz),7.56(1H,d,J＝9.9Hz),7.70(1H,d,J＝9.7Hz),7.80(1H,m),7.87(1H,s),8.10(1H,d,J＝7.9Hz),8.16(1H,s)。[M+H]对于C26H26FN7O计算，472；实测，472。
实施例105：4-[1-(2,3-二甲基吲唑-5-基)-5-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基]咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001442
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、以0.6％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.55(2H,m),1.82(1H,m),2.08(1H,m),2.19(3H,s),2.59(3H,s),2.61(3H,s),3.05(2H,m),3.47(1H,m),4.10(3H,s),4.42(1H,m),7.24(1H,d,J＝10.8Hz),7.37-7.48(1H,m),7.70(1H,d,J＝8.7Hz),7.79(1H,t,J＝6.6Hz),7.88(1H,s),8.15(1H,s)。[M+H]对于C28H27FN7O计算，486；实测，486。
实施例106：1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-2-(4-氰基-3-氟苯基)-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]咪唑-4-甲酰胺
Figure GDA0002544458600001451
标题化合物根据用于实施例57的制品的一般程序、以14％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.81(1H,m),2.21(1H,m),2.34(3H,s),2.57(1H,d,J＝9.9Hz),2.75(2H,m),4.18(3H,s),4.46(1H,m),7.20(1H,d,J＝9.2Hz),7.24(1H,d,J＝8.2Hz),7.62(1H,d,J＝10.7Hz),7.73(1H,d,J＝8.9Hz),7.83(1H,d,J＝7.8Hz),7.86(1H,s),8.10(2H,s),8.20(1H,s)。[M+H]对于C24H21ClFN7O计算，478；实测，478。
实施例107：1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-2-(4-氰基-3-氟苯基)-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]咪唑-4-甲酰胺
Figure GDA0002544458600001452
标题化合物根据用于实施例57的制品的一般程序、以14％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.87-1.94(1H,m),2.08-2.32(1H,m),2.51(3H,s),2.76(1H,m),2.83(1H,m),3.01(2H,m),4.17(3H,s),4.54(1H,m),7.20(1H,dd,J＝2and 9.1Hz),7.61(1H,dd,J＝1.1and 10.6Hz),7.83(1H,s),7.85(1H,t,J＝16.5Hz),8.13(1H,s),8.25(1H,d,J＝7.7Hz)。[M+H]对于C24H21ClFN7O计算，478；实测，478。
实施例108：2-(4-氰基-3-氟苯基)-5-甲基-1-(2-甲基吲唑-5-基)-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]咪唑-4-甲酰胺
Figure GDA0002544458600001461
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、以3％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.78(1H,m),2.20(1H,m),2.29(3H,s),2.31(3H,s),2.37(1H,m),2.64-2.69(2H,m),4.23(3H,s),4.44(1H,m),7.19(2H,m),7.57(1H,d,J＝10.6Hz),7.77(1H,d,J＝11.1Hz),7.82(1H,d,J＝9.9Hz),7.85(1H,s),7.96(1H,d,J＝7.4Hz),8.22(1H,br s),8.50(1H,s)。[M+H]对于C25H24FN7O计算，458；实测，458。
实施例109：2-(4-氰基-3-氟苯基)-5-甲基-1-(2-甲基吲唑-5-基)-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]咪唑-4-甲酰胺
Figure GDA0002544458600001462
标题化合物根据用于实施例12的制品的一般程序、以4％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.78(1H,m),2.19(1H,m),2.30(6H,s),2.41(1H,m),2.54(1H,m),2.68-2.73(2H,m),4.22(3H,s),4.44(1H,m),7.19(2H,m),7.57(1H,d,J＝10.8Hz),7.76(1H,d,J＝11.2Hz),7.80(1H,d,J＝9.7Hz),7.85(1H,s),7.99(1H,d,J＝7.9Hz),8.21(1H,br s),8.50(1H,s)。[M+H]对于C25H24FN7O计算，458；实测，458。
实施例110：4-[1-(3-氯-6-氟-2-甲基吲唑-5-基)-4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001471
标题化合物通过用1当量的NCS处理实施例48、以9％收率、作为甲酸盐被制备。[M+H]对于C26H24ClF2N7O计算，510；实测，510。
实施例111：4-[1-(3-氯-6-氟-2-甲基吲唑-5-基)-5-甲基-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001472
标题化合物通过用1当量的NCS处理实施例49、以15％收率、作为甲酸盐被制备。[M+H]对于C25H22ClF2N7O计算，524；实测，524。
实施例112：4-[1-(3-氯-6-氟-2-甲基吲唑-5-基)-4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001473
标题化合物通过用1当量的NCS处理实施例51、以15％收率、作为甲酸盐被制备。[M+H]对于C25H22ClF2N7O计算，524；实测，524。
实施例113：4-[1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001481
标题化合物根据用于实施例57的制品的一般程序、以6％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.08-2.39(3H,m),2.66(3H,s),3.61(1H,m),3.72(1H,m),3.83(1H,m),4.19(3H,s),4.31(1H,m),7.19(1H,d,J＝9.0Hz),7.24(1H,br s),7.54(1H,d,J＝11.2Hz),7.75(1H,d,J＝9.2Hz),7.84(1H,s),7.87(1H,s),8.17(1H,s),8.72(1H,brs)。[M+H]对于C24H21ClFN7O计算，478；实测，478。
实施例114：1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-2-(4-氰基-3-氟苯基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]咪唑-4-甲酰胺
Figure GDA0002544458600001482
标题化合物根据用于实施例57的制品的一般程序、以4.6％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.70(2H,m),1.89(2H,m),2.74(1H,m),2.94(1H,m),3.23(2H,m),4.19(3H,s),4.20(1H,m),7.20(1H,d,J＝9.1Hz),7.24(1H,d,J＝8.0Hz),7.60(1H,d,J＝10.4Hz),7.74(1H,d,J＝8.6Hz),7.85(1H,s),7.86(1H,s),8.15(1H,s),8.34(1H,d,J＝8.0Hz),8.65(1H,br s)。[M+H]对于C24H21ClFN7O计算，478；实测，478。
实施例115：4-[1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-4-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基]咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001491
标题化合物根据用于实施例57的制品的一般程序、以6％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.56(1H,m),1.68(1H,m),1.83(1H,m),2.11(1H,m),2.66(3H,s),3.25(1H,m),3.32(2H,s),4.19(3H,s),7.19(1H,d,J＝9.2Hz),7.25(1H,d,J＝8.5Hz),7.53(1H,m),7.75(1H,d,J＝9.2Hz),7.86(2H,s),8.13(1H,s),8.64(1H,s)。[M+H]对于C25H23ClFN7O计算，492；实测，492。
实施例116：4-[1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-4-[(3S)-3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基]咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001492
标题化合物根据用于实施例57的制品的一般程序、以6％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.54(1H,m),1.64(1H,m),1.82(1H,m),2.07(1H,m),2.62(3H,s),3.14(1H,m),3.32(3H,s),4.19(3H,s),7.19(1H,d,J＝8.9Hz),7.25(1H,d,J＝7.8Hz),7.53(1H,m),7.75(1H,d,J＝9.2Hz),7.86(2H,s),8.12(1H,s)。[M+H]对于C25H23ClFN7O计算，492；实测，492。
实施例117：1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-2-(4-氰基-3-氟苯基)-5-甲基-N-[(3R)-哌啶-3-基]咪唑-4-甲酰胺
Figure GDA0002544458600001501
标题化合物通过用1当量的NCS处理Boc保护的实施例97、随后脱保护、以2％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.65(2H,m),1.78(2H,m),2.33(3H,s),2.65(1H,m),2.78(1H,t,J＝10.3Hz),3.00(1H,m),3.10(1H,d,J＝10.4Hz),4.09(1H,m),4.19(3H,s),4.21(1H,s),7.17(1H,d,J＝8.3Hz),7.27(1H,d,J＝8.7Hz),7.59(1H,d,J＝9.2Hz),7.76-7.85(3H,m),8.12(1H,d,J＝8.1Hz),8.29(1H,m)。[M+H]对于C25H23ClFN7O计算，492；实测，492。
实施例118：4-[1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-5-甲基-4-[(3S)-3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基]咪唑-2-基]-2-氟苄腈
Figure GDA0002544458600001502
标题化合物通过用1当量的NCS处理Boc保护的实施例98、随后脱保护、以2.5％总收率、作为甲酸盐被制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.14(1H,s),1.40(2H,m),1.76(1H,m),1.98(1H,m),2.19(3H,s),2.35(3H,d,J＝25.9Hz),3.00(2H,m),4.15(3H,s),4.43(1H,m),4.66(1H,m),7.19(1H,d,J＝7.5Hz),7.28(1H,d,J＝9.2Hz),7.42(1H,m),7.79(1H,d,J＝7.9Hz),7.84(1H,s),7.86(1H,s),8.23(1H,s)。[M+H]对于C26H25ClFN7O计算，506；实测，506。
II.生物学评价
实施例1a：体外酶抑制测定—LSD-1
此测定确定测试化合物抑制LSD1脱甲基酶活性的能力。大肠杆菌(E.coli)表达的全长人类LSD1(登录号O60341)购自Active Motif(货号31334)。
LSD1活性的酶测定是基于时间分辨的荧光共振能量转移(Time Resolved-Fluorescence Resonance Energy Transfer)(TR-FRET)检测。化合物对LSD1的抑制性以384-孔板格式(384-well plate format)、在以下反应条件下被确定：0.1-0.5nM LSD1，50nM H3K4me1-生物素标记肽(Anaspec货号64355)，2μM FAD于50mM HEPES的测定缓冲剂中，pH 7.3，10mM NaCl，0.005％Brij35，0.5mM TCEP，0.2mg/ml BSA。在LSD1抑制剂例如LANCE检测缓冲剂(PerkinElmer)中的1.8mM反苯环丙胺盐酸盐(2-PCPA)的存在下添加检测试剂Phycolink链霉亲和素-别藻蓝素(Streptavidin-allophycocyanin)(Prozyme)和铕-抗-未被修饰的组蛋白H3赖氨酸4(H3K4)抗体(PerkinElmer)至分别12.5nM和0.25nM的最终浓度之后，反应产物通过TR-FRET被定量地确定。
根据以下程序进行测定反应：将2μL的150nM H3K4me1-生物素标记肽的混合物以及2μL的在3％DMSO中的、11-点连续稀释的测试化合物(11-point serial diluted testcompound)添加至板的每个孔，然后添加2μL的0.3nM LSD1和6μM的FAD以引发反应。然后将反应混合物在室温下温育持续一小时，并且通过添加6μL的、在含有25nM Phycolink链霉亲和素-别藻蓝素和0.5nM铕-抗-未被修饰的H3K4抗体的LANCE检测缓冲剂中的1.8mM 2-PCPA而被终止。如果0.5LSD1酶被用于板中，则酶促反应在15分钟内被终止。在室温下的1小时温育之后，通过在TR-FRET模式(在320nm下激发，在615nm和665nm下发射)中的EnVision多标记读取器(EnVision Multilabel Reader)来读取板。对于每个孔，比率被计算(665/615)并且拟合以确定抑制常数(IC50)。
本文公开的化合物抑制LSD1活性的能力被定量并且相应的IC50值被确定。表3提供本文公开的多个被取代的杂环化合物的IC50值。
表3
Figure GDA0002544458600001521
Figure GDA0002544458600001531
Figure GDA0002544458600001541
Figure GDA0002544458600001551
Figure GDA0002544458600001561
Figure GDA0002544458600001571
Figure GDA0002544458600001581
Figure GDA0002544458600001591
注：生物化学测定IC50数据被指定为在以下范围内：
A:≤0.10μM C:>1.0μM至≤10μM
B:>0.10μM至≤1.0μM D:>10μM
实施例2a：体外酶抑制测定—MAO选择性
人类重组单胺氧化酶蛋白MAO-A和MAO-B被获得。MAO催化伯胺、仲胺和叔胺的氧化脱氨。为了监测MAO酶活性和/或它们通过感兴趣的抑制剂的抑制速率，进行基于荧光的(抑制剂)-筛选测定。3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙胺(犬尿胺二氢溴酸盐(kynuraminedihydrobromide),Sigma Aldrich)，非荧光化合物，被选择作为底物。对于两种MAO活性，犬尿胺都是非特异性的底物。在经历通过MAO活性的氧化脱氨时，犬尿胺被转化成4-羟基喹啉(4-HQ)，所得的荧光产物。
通过测量犬尿胺至4-羟基喹啉的转化率来估计单胺氧化酶活性。在具有透明底部的96-孔黑色板(Corning)中以100μl的最终体积进行测定。测定缓冲剂是100mM HEPES，pH7.5。每个实验在相同的实验内以一式三份进行。
简言之，在各种浓度的如本文公开的化合物(例如，从0μM至50μM，取决于抑制剂强度(inhibitor strength))的不存在和/或存在下，使固定的量的MAO(对于MAO-A为0.25μg并且对于MAO-B为0.5μg)在冰上、在反应缓冲剂中温育持续15分钟。对于抑制作用，反苯环丙胺(Biomol International)被用作对照。
在使酶与测试化合物相互作用之后，将60μM至90μM的犬尿胺分别添加至每个反应用于MAO-B和MAO-A测定，并且使反应在37℃下、在黑暗中持续1小时。通过添加50μl的2NNaOH，底物的氧化脱氨被停止。犬尿胺至4-羟基喹啉的转化通过荧光(在320nm处激发，在360nm处发射)、使用微板读取器(Infinite 200,Tecan)来监测。使用任意单位来测量在测试化合物的不存在和/或存在下产生的荧光的水平。
氧化脱氨活性的最大值通过在测试化合物的不存在下测量从犬尿胺脱氨形成的4-羟基喹啉的量并且关于背景荧光被校正来获得。以V最大/2确定每种抑制剂的Ki(IC50)。
实施例3a：LSD1 CD11b细胞测定
为了分析在细胞中的LSD1抑制剂效力，进行CD11b流式细胞术测定。LSD1抑制诱导在THP-1(AML)细胞中的CD11b表达，其可以通过流式细胞术来测量。将THP-1细胞以100,000细胞/孔接种在24孔板中的、包含10％胎牛血清的RPMI 1640培养基中，并且每个孔最终体积为500μL。LSD1测试化合物在DMSO中被连续地稀释。将稀释物相应地添加至每个孔至0.2％DMSO的最终浓度。将细胞在37摄氏度下、在5％CO2中温育持续4天。将每个孔的250μL转移至96孔圆底板中的孔。将板以1200rpm、在4摄氏度下、在Beckman Coulter Alegra 6KR离心机中离心持续5分钟。将培养基除去，这使细胞留在孔的底部。将细胞在100μL冷的HBSS(汉克平衡盐溶液(Hank’s Balanced Salt Solution))加2％BSA(牛血清白蛋白)溶液中洗涤并且以1200rpm、在4摄氏度下离心持续5分钟。将洗剂(wash)除去。将细胞再悬浮于包含APC缀合的小鼠抗-CD11b抗体(BD Pharmingen货号555751)的1:15稀释物的100μL HBSS加2％BSA中并且在冰上温育持续25分钟。将细胞离心并且在100μl HBSS加2％BSA中洗涤两次。在最后的自旋之后，将细胞再悬浮于包含1ug/mL DAPI(4',6-二甲脒基-2-苯基吲哚)的100μL HBSS加2％BSA中。然后细胞在BD FACSAria机器中通过流式细胞术被分析。分析细胞的CD11b表达。对于每种抑制剂浓度，CD11b表达细胞的百分比被用于确定对于每种分析的化合物的IC50曲线。
表4提供本文公开的多个被取代的杂环化合物的细胞IC50值。
表4
Figure GDA0002544458600001611
Figure GDA0002544458600001621
Figure GDA0002544458600001631
Figure GDA0002544458600001641
Figure GDA0002544458600001651
Figure GDA0002544458600001661
Figure GDA0002544458600001671
Figure GDA0002544458600001681
Figure GDA0002544458600001691
注：测定IC50数据被指定为在以下范围内：
A:≤0.10μM C:>1.0μM至≤10μM
B:>0.10μM至≤1.0μM D:>10μM
实施例4a：Kasumi-1 AML细胞系增殖测定(细胞-MTS测定)
比色细胞测定以评价LSD-1小分子抑制剂实现所确立的AML癌细胞系Kasumi-1的增殖的能力。
测定背景
LSD-1蛋白已经示出在包括SCLC和AML的多种癌症类型的生物学中起关键作用。为了证实LSD-1的小分子抑制为潜在的抗癌治疗，实施了测量在AML的所确立的癌细胞系中的增殖抑制的程度的测定。
测定原理
此细胞-MTS测定是基于7天板的比色测定，其将在测试化合物的存在和不存在下新产生的NADH的量定量。这些NADH水平被用作用于癌细胞增殖的定量的代表。
简要的测定方法
具有已证实的p53突变的所确立的癌细胞系Kasumi-1购自美国模式培养物保藏所(American Type Culture Collection)(ATCC)并且根据ATCC公布的方案来常规地传代。对于常规的测定，这些细胞以20,000细胞每96-孔的密度被接种。在平板接种(plating)之后24小时，细胞接受11点稀释的测试化合物，测试化合物的最终浓度在从100μM至2.0nM的范围内。在37℃、5％CO2下、在化合物的存在下温育细胞持续168小时。在此化合物温育期结束时，除去80μl的培养基并且添加20μL的
Figure GDA0002544458600001692
Figure GDA0002544458600001693
含水非放射性细胞增殖测定溶液(AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay solution)(Promega)。温育细胞直至OD490为>0.6。IC50值使用IDBS XLfit软件包来计算并且包括减去背景的OD490值以及对DMSO对照的归一化。
表5提供本文公开的多个被取代的杂环化合物的Kasumi-1细胞IC50值。
表5
Figure GDA0002544458600001701
注：测定IC50数据被指定为在以下范围内：
A:≤0.10μM C:>1.0μM至≤10μM
B:>0.10μM至≤1.0μM D:>10μM
实施例5a：体内异种移植研究–MCF-7异种移植
包含0.72mg 17-β雌二醇的延时释放小球(Time release pellet)被皮下植入到nu/nu小鼠中。在5％CO2、37℃下，MCF-7细胞在包含10％FBS的RPMI中生长。细胞被旋转下来(spin down)并且以1X107细胞/mL被再悬浮于50％RPMI(不含血清)和50％基质胶(Matrigel)中。在小球植入后2-3天将MCF-7细胞皮下注入(100μL/动物)到右侧并且肿瘤体积(长度x宽度2/2)被每两周地监测。当肿瘤达到～200mm3的平均体积时，动物被随机化并且开始治疗。动物每天用媒介物或化合物治疗持续4周。贯穿本研究，每两周地监测肿瘤体积和体重。在治疗期结束时，采取血浆样品和肿瘤样品分别用于药代动力学和药效学分析。
实施例6a：体内异种移植研究–LNCaP异种移植
具有稳定敲除LSD1的LNCaP细胞(shLSDl细胞)或对照细胞(例如shNTC细胞)通过皮下注射被接种在裸小鼠的背侧(dorsal flank)中(例如3x106细胞于100μl的50％RPMI1640/BD基质胶中)。小鼠重量和肿瘤尺寸每周测量一次并且肿瘤体积使用下式来估计：(7i/6)(LxW)，其中L＝肿瘤的长度并且W＝肿瘤的宽度。进行两样本t-检验以确定在两个组之间的平均肿瘤体积的统计学差异。
未被修饰的LNCaP细胞通过皮下注射被接种到裸小鼠的背侧中(例如3x 106细胞于100μl的50％RPMI 1640/BD基质胶中)。在三周之后，小鼠每天一次地被腹膜内注射水(对照)、巴吉林(pargyline)(0.53mg或1.59mg；1mM或3mM最终浓度，假定70％生物利用度)、或XB154(4μg或20μg；1μΜ或5μΜ最终浓度，假定70％生物利用度)或用测试化合物被治疗(每周5mg/kg或每周10mg/kg)。治疗持续三周，在此时间期间，小鼠重量和肿瘤体积被如上测量。
shLSDl LNCaP细胞或对照细胞被如上注射在裸小鼠中。在三周之后，小鼠用2.6μg丝裂霉素C(预测最终浓度为1μΜ，假定40％生物利用度)、奥拉帕尼(olaparib)(例如，约0.5mg/kg至25mg/kg)、或媒介物腹膜内地治疗，每天一次，持续三周。在其他实施例中，未被修饰的LNCaP细胞被如上注射在裸小鼠中。
在三周之后，小鼠用测试化合物、或媒介物、加MMC或奥拉帕尼如上文来治疗。治疗持续三周，在此时间期间，小鼠重量和肿瘤体积被如上测量。
与对照相比、在注射有shLSDl细胞的小鼠中的肿瘤体积的减小指示，LSD1抑制减小体内肿瘤生长。
类似地，与对照相比、在注射有LNCaP细胞并且用本文公开的化合物治疗的小鼠中的肿瘤体积的减小指示，LSD1抑制减小体内肿瘤生长。最后，与仅用本文公开的化合物治疗的小鼠相比，在注射有LNCaP细胞并且用本文公开的化合物加奥拉帕尼治疗的小鼠中的肿瘤体积的减小指示，LSD1的抑制加PARP的抑制减小体内肿瘤生长。
所收获的异种移植组织被检查以获得LSD1抑制的证据。这采用蛋白印记(Westernblot)来评价以检查在shRNA细胞的情况下2MK4和2MK9组蛋白标记的整体水平(globallevel)、FA/BRCA基因的表达、FANCD2泛素化、和LSDl蛋白水平。这些参数中的一个或更多个的减小指示LSD1的有效抑制。此外，对DNA损伤修复的效果采用对H2AX病灶的染色来评价。
III.药物剂型的制备
实施例1b：口服片剂
片剂通过混合按重量计48％的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、按重量计45％的微晶纤维素、按重量计5％的低取代的羟丙基纤维素和按重量计2％的硬脂酸镁来制备。片剂通过直接压片来制备。被压制的片剂的总重量被维持在250-500mg。

Claims (29)

1.一种具有式(I)的结构的化合物、或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002694480060000011
其中，
A是C；B是N；并且D是C-R3；或A是N；B是C；并且D是N；
每个R3是氢；
W1和W2独立地选自N、C-H、或C-F；
X选自任选地被卤素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基取代的C5-C18芳基；或任选地被卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或C3-C7环烷基取代的杂芳基；
Y选自氢、卤素、C1-C8烷基、或被-OH、C1-C5烷氧基、-NH2、-NHC1-C5烷基、-N(C1-C5烷基)2、-CONH2或-CO2H取代的C1-C5烷基；并且
Z选自任选地被卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、-NH2、-C1-C5亚烷基-NH2、-NHC1-C5烷基、或-N(C1-C5烷基)2取代的N-附接的杂环基；任选地被卤素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基取代的-NH-C1-C5亚烷基-杂环基；任选地被卤素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基取代的-N(Me)-C1-C5亚烷基-杂环基；-N(C1-C5烷基)(被-NH2取代的C1-C5烷基)或-NH-C1-C5亚烷基-NHC1-C5烷基；
其中所述“杂芳基”指的是从包含两个至十七个碳原子和选自氮、氧和硫的从一个至六个杂原子的3元至18元芳香族环基衍生的基团；
其中所述“杂环基”指的是包含两个至十二个碳原子和选自氮、氧和硫的从一个至六个杂原子的3元至18元非芳香族环基；
其中所述“N-附接的杂环基”是指包含至少一个氮并且其中将杂环基附接至分子的剩余部分的点是通过在杂环基中的氮原子的、如上所定义的杂环基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W2是C-H。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W1是C-F。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W1是C-H。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W1是N。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是任选地被卤素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基取代的C5-C18芳基。
7.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是任选地被卤素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基取代的苯基。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是任选地被卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或C3-C7环烷基取代的杂芳基。
9.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X选自：
任选地被卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或C3-C7环烷基取代的吡啶基；
任选地被卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或C3-C7环烷基取代的嘧啶基；
任选地被卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或C3-C7环烷基取代的吡嗪基；
任选地被卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或C3-C7环烷基取代的吡唑基，
任选地被卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或C3-C7环烷基取代的吲唑基；
任选地被卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或C3-C7环烷基取代的氮杂吲唑基；
任选地被卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或C3-C7环烷基取代的异吲唑基；
任选地被卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或C3-C7环烷基取代的吲哚基；或
任选地被卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或C3-C7环烷基取代的氮杂吲哚基。
10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是任选地被卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、-NH2、-C1-C5亚烷基-NH2、-NHC1-C5烷基、或-N(C1-C5烷基)2取代的4元、5元、6元、或7元的N-附接的杂环基。
11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是任选地被卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、-NH2、-C1-C5亚烷基-NH2、-NHC1-C5烷基、或-N(C1-C5烷基)2取代的6元的N-附接的杂环基。
12.如权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是任选地被卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、-NH2、-C1-C5亚烷基-NH2、-NHC1-C5烷基、或-N(C1-C5烷基)2取代的哌啶基团。
13.如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是3-氨基哌啶基团。
14.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是任选地被卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、-NH2、-C1-C5亚烷基-NH2、-NHC1-C5烷基、或-N(C1-C5烷基)2取代的5元的N-附接的杂环基。
15.如权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是任选地被卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、-NH2、-C1-C5亚烷基-NH2、-NHC1-C5烷基、或-N(C1-C5烷基)2取代的吡咯烷基团。
16.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是3-氨基吡咯烷基团。
17.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是氢。
18.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是卤素。
19.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是被-OH、C1-C5烷氧基、-NH2、-NHC1-C5烷基、-N(C1-C5烷基)2、-CONH2或-CO2H取代的C1-C5烷基。
20.如权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是被-OH、C1-C5烷氧基、-NH2、-NHC1-C5烷基、-N(C1-C5烷基)2、-CONH2或-CO2H取代的C1烷基。
21.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是甲基。
22.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是N；B是C；并且D是N。
23.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是C；B是N；并且D是C-R3。
24.如权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是氢。
25.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是如下中的任一种：
4-[5-(3-(R)-氨基-哌啶-1-羰基)-1-甲基-2-对甲苯基-1H-吡咯-3-基]-苄腈、
4-[5-(3-(R)-氨基-哌啶-1-羰基)-2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基]-2-氟-苄腈、
4-[5-(3-(R)-氨基-哌啶-1-羰基)-1-(2-羟基-乙基)-2-对甲苯基-1H-吡咯-3-基]-苄腈、
4-[5-(3-(R)-氨基-哌啶-1-羰基)-1-(2-羟基-乙基)-2-对甲苯基-1H-吡咯-3-基]-2-氟-苄腈、
4-[5-(3-(R)-氨基-哌啶-1-羰基)-1-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基]-苄腈、
4-[5-(3-(R)-氨基-哌啶-1-羰基)-1-甲基-2-吡啶-4-基-1H-吡咯-3-基]-苄腈、
4-[5-(3-(R)-氨基-哌啶-1-羰基)-1-(2-羟基-乙基)-2-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-基]-苄腈、
4-[5-(3-(R)-氨基-哌啶-1-羰基)-1-(2-羟基-乙基)-2-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-基]-2-氟-苄腈、
4-[5-(3-(R)-氨基-哌啶-1-羰基)-1-(3-羟基-丙基)-2-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-基]-2-氟-苄腈、
4-[5-(3-(R)-氨基-哌啶-1-羰基)-1-甲基-2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯-3-基]-2-氟-苄腈、
4-[4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-5-甲基-1-(4-甲基苯基)咪唑-2-基]苄腈、
4-[4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-羰基]-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-5-甲基-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-5-甲基-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-5-甲基-1-(1-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-5-甲基-1-(1-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-1-(1-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-1-(1-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-{5-[((3R)-3-氨基哌啶基)羰基]-1-甲基-2-(2-甲基(2H-吲唑-5-基))吡咯-3-基}-2-氟苯甲腈、
N-((3R)吡咯烷-3-基)[4-(4-氰基-3-氟苯基)-1-甲基-5-(2-甲基(2H-吲唑-5-基))吡咯-2-基]甲酰胺、
N-(2-氨基乙基)[4-(4-氰基-3-氟苯基)-1-甲基-5-(2-甲基(2H-吲唑-5-基))吡咯-2-基]-N-甲基甲酰胺、
[4-(4-氰基-3-氟苯基)-1-甲基-5-(2-甲基(2H-吲唑-5-基))吡咯-2-基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]甲酰胺、
N-[((3S)吡咯烷-3-基)甲基][4-(4-氰基-3-氟苯基)-1-甲基-5-(2-甲基(2H-吲唑-5-基))吡咯-2-基]甲酰胺、
(R)-4-(5-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(3-羟基丙基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1H-吡咯-3-基)-2-氟苄腈、
(R)-4-(5-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-羟基乙基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1H-吡咯-3-基)-2-氟苄腈、
(R)-4-(5-(3-氨基哌啶-1-羰基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1H-吡咯-3-基)-2-氟苄腈、
(R)-2-(5-(3-氨基哌啶-1-羰基)-3-(4-氰基-3-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-1-基)乙酰胺、
4-(5-((R)-3-氨基哌啶-1-羰基)-1-((R)-2,3-二羟基丙基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1H-吡咯-3-基)-2-氟苄腈、
4-(5-((R)-3-氨基哌啶-1-羰基)-1-((S)-2,3-二羟基丙基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1H-吡咯-3-基)-2-氟苄腈、
N-[((3R)吡咯烷-3-基)甲基][4-(4-氰基-3-氟苯基)-1-甲基-5-(2-甲基(2H-吲唑-5-基))吡咯-2-基]甲酰胺、
4-{5-[((3R)-3-氨基哌啶基)羰基]-3-(4-氰基-3-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)吡咯基}丁酸、
4-{5-[((3R)-3-氨基哌啶基)羰基]-3-(4-氰基-3-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)吡咯基}丁酰胺、
4-[4-(4-氨基哌啶-1-羰基)-5-甲基-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
N-(2-氨基乙基)-2-(4-氰基-3-氟苯基)-N,5-二甲基-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-4-甲酰胺、
2-(4-氰基-3-氟苯基)-5-甲基-1-(2-甲基吲唑-5-基)-N-哌啶-3-基咪唑-4-甲酰胺、
2-(4-氰基-3-氟苯基)-5-甲基-1-(2-甲基吲唑-5-基)-N-吡咯烷-3-基咪唑-4-甲酰胺、
4-[4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-1-(6-氟-2-甲基吲唑-5-基)-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]-1-(6-氟-2-甲基吲唑-5-基)-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
2-氟-4-[1-(6-氟-2-甲基吲唑-5-基)-5-甲基-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]咪唑-2-基]苄腈、
4-[4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-1-(7-氟-2-甲基吲唑-5-基)-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
2-氟-4-[1-(7-氟-2-甲基吲唑-5-基)-5-甲基-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]咪唑-2-基]苄腈、
4-[4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]-1-(7-氟-2-甲基吲唑-5-基)-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-5-甲基-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-5-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基]咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-2-(4-氰基-3-氟苯基)-5-甲基-N-[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]咪唑-4-甲酰胺、
4-[1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]-5-氟咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-2-(4-氰基-3-氟苯基)-N-[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]咪唑-4-甲酰胺、
2-(4-氰基-3-氟苯基)-5-甲基-1-(2-甲基吲唑-5-基)-N-[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]咪唑-4-甲酰胺、
4-[4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-5-氟咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
2-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-[(3R)-哌啶-3-基]咪唑-4-甲酰胺、
2-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基]咪唑-4-甲酰胺、
2-氟-4-[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]咪唑-2-基]苄腈、
2-氟-4-[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]咪唑-2-基]苄腈、
4-[4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-5-氯-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-5-氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
2-氟-4-[5-氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]咪唑-2-基]苄腈、
2-氟-4-[1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]咪唑-2-基]苄腈、
2-氟-4-[1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基]咪唑-2-基]苄腈、
2-氟-4-[1-(4-甲氧基苯基)-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]咪唑-2-基]苄腈、
2-氟-4-[1-(4-甲氧基苯基)-4-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基]咪唑-2-基]苄腈、
2-氟-4-[5-氟-1-(4-甲氧基苯基)-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]咪唑-2-基]苄腈、
2-氟-4-[5-氟-1-(4-甲氧基苯基)-4-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基]咪唑-2-基]苄腈、
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4-[4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-5-氯-1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-5-氟-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-1-(6-环丙基吡啶-3-基)-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-1-(6-环丙基吡啶-3-基)-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-羰基]-5-氯-1-(6-环丙基吡啶-3-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-5-氯-1-(6-环丙基吡啶-3-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
2-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]咪唑-4-甲酰胺、
2-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]咪唑-4-甲酰胺、
5-氯-2-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]咪唑-4-甲酰胺、
5-氯-2-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-[(3S)-哌啶-3-基]咪唑-4-甲酰胺、
2-(4-氰基-3-氟苯基)-5-氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]咪唑-4-甲酰胺、
2-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-哌啶-4-基咪唑-4-甲酰胺、
4-[4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-5-氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[4-(1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-羰基)-5-甲基-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[4-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)-5-甲基-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[4-(1,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-羰基)-5-甲基-1-(1-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-4-(1,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-羰基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]-5-甲基-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]-5-甲基-1-(1-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
2-氟-4-[5-甲基-4-[(3S)-3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基]-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]苄腈、
2-氟-4-[5-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基]-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]苄腈、
4-[4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[5-氯-4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]-1-(2-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[5-氯-1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]-1-(2,3-二甲基吲唑-5-基)-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[1-(2,3-二甲基吲唑-5-基)-5-甲基-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
2-(4-氰基-3-氟苯基)-1-(2,3-二甲基吲唑-5-基)-5-甲基-N-[(3R)-哌啶-3-基]咪唑-4-甲酰胺、
4-[1-(2,3-二甲基吲唑-5-基)-5-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基]咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-2-(4-氰基-3-氟苯基)-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]咪唑-4-甲酰胺、
1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-2-(4-氰基-3-氟苯基)-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]咪唑-4-甲酰胺、
2-(4-氰基-3-氟苯基)-5-甲基-1-(2-甲基吲唑-5-基)-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]咪唑-4-甲酰胺、
2-(4-氰基-3-氟苯基)-5-甲基-1-(2-甲基吲唑-5-基)-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]咪唑-4-甲酰胺、
4-[1-(3-氯-6-氟-2-甲基吲唑-5-基)-4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[1-(3-氯-6-氟-2-甲基吲唑-5-基)-5-甲基-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[1-(3-氯-6-氟-2-甲基吲唑-5-基)-4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]-5-甲基咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-2-(4-氰基-3-氟苯基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]咪唑-4-甲酰胺、
4-[1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-4-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基]咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
4-[1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-4-[(3S)-3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基]咪唑-2-基]-2-氟苄腈、
1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-2-(4-氰基-3-氟苯基)-5-甲基-N-[(3R)-哌啶-3-基]咪唑-4-甲酰胺、或
4-[1-(3-氯-2-甲基吲唑-5-基)-5-甲基-4-[(3S)-3-(甲基氨基)哌啶-1-羰基]咪唑-2-基]-2-氟苄腈。
26.一种药物组合物，包含如权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂。
27.如权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于调节细胞中的基因转录的药物中的用途，包括通过将赖氨酸特异性脱甲基酶1暴露于所述化合物来抑制所述赖氨酸特异性脱甲基酶1的活性。
28.如权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗在需要其的患者的癌症的药物组合物中的用途。
29.如权利要求28所述的用途，其中所述癌症是前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、或黑色素瘤。
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