KR20060132615A - 시클로프로판 화합물 및 그의 약제학적 용도 - Google Patents

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다카시 이나바
율리아 하스
마코토 시오자키
니콜 엠 리트만
가츠타카 야스에
스티븐 더블유 앤드류스
아투시 사카이
앤드류 엠 프라이
다카후미 마츠오
엘렌 알 레어드
아키라 스마
유이치 시노자키
요시카즈 호리
히로토 이마이
다모츠 네고로
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니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 아그레카나아제 저해 활성 및 MMP-13 저해 활성을 가지며, 골관절염, 류마티스 관절염 등의 치료제로서 유용한 화합물, 더 구체적으로는 화학식 1 의 시클로프로판 화합물 또는 그의 프로드러그 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure 112006041855801-PCT00297
[식 중, R1 은 -(CH2)m-X-(CH2)n-A1 등이며, 여기서 m 및 n 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 0 내지 6 이며, X 는 단일 결합 등이며, A1 은 치환 C3 -14 탄화수소 고리기 등이며; R2 및 R3 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자, -(CH2)p-X1-(CH2)q-A2 등이며, 여기서 p 및 q 는 상동이거나 또는 상이하며, 각각 0 내지 6 이며, X1 은 단일 결합 등이며, A2 는 임의 치환 C3 -14 탄화수소 고리기 등이 며; R4 는 -CO2R9 등이며, 여기서 R9 은 수소 원자 등이며; R20 및 R21 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자, -(CH2)m12-X12-(CH2)n12-R30 등이며, 여기서 m12 및 n12 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 0 내지 6 이며, X12 는 단일 결합 등이며, R30 은 수소 원자 등이다].

Description

시클로프로판 화합물 및 그의 약제학적 용도{CYCLOPROPANE COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF}
본 출원은, 2003 년 12 월 15 일에 출원된 US 임시 출원 제 60/529,116 호의 우선권의 권리를 청구하며, 그것은 본원에 참고문헌으로 포함된다.
본 발명은 신규한 시클로프로판 화합물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 아그레카나아제 (aggrecanase) 저해 활성 또는 매트릭스 메탈로프로테이나아제 (MMP) 저해 활성을 가진 시클로프로판 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 그의 약제학적 용도에 관한 것이다.
아그레칸 (Aggrecan) 은 연골에서 주된 프로테오글리칸이며, 프로테아제에 의한 그의 중심 단백질의 분해는 관절 연골 파괴와 연관된 관절 장애, 예컨대 류마티스 관절염 및 골관절염의 조기 징후 중 하나이다. 연골 파괴를 유도하는 상기 분해 과정은 연골 표면 상의 아그레칸의 소실로 시작되며, 콜라겐 유형 II 섬유의 분해까지 진행된다. Asn 341 - Phe 342 를 절단하는 MMP (매트릭스 메탈로프로테이나아제) 및 Glu 373 - Ala 374 를 절단하는 아그레카나아제는 아그레칸의 상기 분해에 연관된 효소로서 공지되어 있으며, 두가지 모두 촉매 활성 중심에 아연을 가진 금속 프로테이나아제이다. 후자는 1999 년도에 ADAMTS (A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin Motifs) 로 결정되었다. ADAMTS 1 내지 20 은 이후 동정되어 왔고, ADAMTS 4 및 5 가 각각 아그레카나아제-1 및 아그레카나아제-2 에 상응한다. 통상적으로, MMP 는 연골 분해를 주로 야기하는 것으로 여겨졌으며, 다수의 문헌이 골관절염 (OA) 환자의 관절에서 발견되는 아그레칸 분절이 주로 아그레카나아제에 의해 절단되는 분절임을 보고해 왔다. 이에 따라, 아그레카나아제는 또한 상기 질환 상태에 대한 현저한 해로운 인자로 간주된다.
현재, 전통적인 치료법 및 외과적 치료법이 OA 치료에 이용가능하다. 전통적인 요법에는 체중 조절, 운동 요법, 물리 치료, 약물 요법 (항염 약물의 투여), 고열 등이 포함된다. 상기 치료 과정에서 히알루론산을 관절에 주사하여 관절의 움직임을 부드럽게 하는 것이 일반적인 시술이다.
약물 요법, 물리 치료 등과 같은 전통적인 치료에 의한 상태의 개선이 달성되지 않는 경우, 외과적 치료가 수행된다. 관절이 심하게 변형되고 강한 통증을 유발한다면, 인공 관절을 내입시키기 위한 관절성형술이 최종 선택사항으로서 수행된다. 그러나, 인공 관절은 약 15 내지 20 년의 수명만을 가지며, 그 이후에는 환자의 삶의 질이 악화된다.
현재, 연골 파괴와 관련된 효소를 억제하는 그 어떤 약물도 OA 치료에서 이용가능하지 않다. 전통적인 치료에 의해 개선이 없는 경우, 연골 파괴는 진행되며, 외과적 치료가 필요할 것이다. 따라서, 외과적 치료를 필요로 하는 단계에 이르기 전 연골 파괴 방지가 중요하다. 연골의 파괴에 수반되는 아그레카나 아제를 저해하는 약물은 충분한 연골 파괴 저해 활성을 가진 항-OA 약물로 공지되어 있다. 외과적 치료 없이도, 상기 약물이 환자의 삶의 질을 더욱 개선할 것으로 예상된다.
아그레카나아제 저해제는 DuPont (WO99/0900), Pfizer (JP-A-2001-114765) 등의 보고서에 나타난 바와 같이 개발되었지만, 그의 열악한 경구 이용능이 관건이다.
추가로, 개발 중인 MMP 저해제에는 비선별적인 콜라게나아제 저해로 인한 전신성 연결 조직 독성을 유발하는 화합물도 포함된다. 그의 원인은 콜라게나아제-1 (MMP-1) 의 저해로 인한 정상적인 연결 조직 콜라겐의 턴오버 (turnover) 억제인 것으로 제안되었다. 따라서, 통상적인 제품들은 유효한 저해 및 부작용 발생의 측면에서 전적으로 만족스러운 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 개선된 경구 이용능을 가지며 강한 아그레카나아제 저해 활성을 갖는다. 화합물에 MMP-1 저해 활성이 없으면서, 관절 파괴와 연관된 MMP-13 의 선택적인 저해 활성을 갖는다. 따라서, 상기 화합물은 부작용 유발없이 관절 질환의 진행을 억제할 것으로 예상된다.
추가로, 경아교종 (glioma) 으로 발현되는 아그레카나아제는 MMP 와 같은 종양 세포의 전이 또는 조직 침윤과 상관이 있다고 제안되었으며, 항전이 약물로서의 MMP 저해제의 현재 개발의 측면에서 아그레카나아제 및 MMP 두가지 모두에 대해 저해 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 매우 유효한 항종양제가 될 것으로 예상된다.
뼈 대사에서, MMP 는 골 기질 (bone matrix) 의 분해를 억제하며, 뼈흡수에 서 주요한 역할을 갖는다. 호흡기 질환에서, 프로테아제는 폐 구조의 파괴 및 재건 과정에서 중요한 역할을 한다. 프로테아제의 건축적 요소인 세포외 매트릭스 (ECM) 를 기질로서 이용하는 MMP 는 중요한 인자로 간주된다. 따라서, MMP 저해 활성을 가진 본 발명의 화합물은 MMP 가 연관된 뼈흡수 장애 및 폐 질환에 적용가능할 것으로 예상된다.
아그레카나아제의 저해에 의한 OA, 류마티스 관절염 등과 같은 장애의 치료를 목적으로 하는 화합물들에 대한 각종 보고서가 최근 공개되어 있다.
예를 들어, JP-A-2002-284686 은 MMP-13 저해 활성 및 아그레카나아제 저해 활성을 가진 술폰아미드 유도체를 개시한다. 그러나, 상기 공보는 본 발명의 화합물의 구조와 같은 구조를 가진 화합물 또는 그것을 시사하는 공개 내용을 포함하지 않는다.
JP-A-2001-114765 는 아그레카나아제 저해 활성을 가진 하기 화학식으로 나타내는 히드록삼산 유도체를 개시한다:
Figure 112006041855801-PCT00001
[식 중, X 는 탄소 원자 또는 질소 원자이며; R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록시 또는 메틸이며, R1 및 R2 중 하나 이상은 메틸이며; R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록시 또는 메틸이거나, 또는 R3 및 R4 는 함께 취해져 카르보닐기를 형성하고; R5 및 R6 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 시아노, 메틸 또는 에틸이며; 단, X 가 탄소 원자인 경우, R7 및 R8 은 모두 수소 원자이며, R1, R2, R3 및 R4 중 하나 이상은 히드록시이며; X 가 탄소 원자이고 R5 가 파라-할로인 경우, R6, R3 및 R4 중 하나 이상은 수소 원자가 아니며; X 가 질소 원자인 경우, R8 는 존재하지 않고, R7 는 수소 원자 또는 하기 화학식의 기이다:
Figure 112006041855801-PCT00002
(식 중, Y 는 -CH2-NH2 또는 -NH-CH3 이며; X 가 질소 원자이며, R7 은 H 이며, R3 및 R4 는 함께 취해져 카르보닐기를 형성할 수 있다)]. 그러나, 상기 공보의 화합물은 골격 구조로서 치환기(들)을 가진 피페리딘 고리 또는 피페라진 고리를 갖는다. 상기 공보에는 본 발명의 화합물의 구조와 같은 시클로프로판 구조를 가진 화합물, 또는 그것을 시사하는 공개내용을 포함하지 않는다.
WO03/053915 는 하기 화학식으로 나타내는 시클로프로판 유도체를 개시한다:
Figure 112006041855801-PCT00003
[식 중, M 은 -(C(R30)(R40))m- (식 중, m 은 1 내지 6 이다) 이며; T 는 R21-치환 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 아릴기, 헤테로아릴기, -OR3, -C(O)R4, -C(O)OR3, -C(O)NR24R25, -C(O)NR24OR3, -C(O)SR3, -NR24R25, -NR25C(O)R4, -NR25C(O)OR3, -NR25C(O)NR24R25, -NR25C(O)NR24OR3, -SR3, -S(O)xNR24R25, -S(O)xNR25OR3 등이며; V 는 알킬기, R21-치환 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 아릴기, 헤테로아릴기, -OR3, -C(O)R4, -(CR23R24)n1C(O)OR3, -C(O)NR24R25, -(CR23R24)n1C(O)NR25OR3, -C(O)SR3, -NR24R25, -NR25C(O)R4, -NR25C(O)OR3, -NR25C(O)NR24R25, -NR25C(O)NR24R3, -SR3, -S(O)xNR24R25, -S(O)xNR25OR3 등이고; W 는 공유 결합, -(C(R3)(R4))n2-, -O-, -S- 등이고; X 는 알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, -C≡C- 등이고; U 는 공유 결합, -(C(R3)(R4))p-, -Y-(C(R3)(R4))q-, -(C(R3)(R4))t-Y-, -Y- 등이고; Y 는 -O-, -S(O)x- 등이고; n 은 0 내지 2 이고; R1 은 알킬기, R21-치환 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 아릴기, 헤테로아릴기 등이고; R2, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로, 알킬기 등이고; R3 는 수소 원자, 알킬기, R22-치환 알킬기 등이고; R23 은 수소 원자, 히드록실, 할로 등이고; R24 는 수소 원자 또는 알킬이고; R25 는 수소 원자, 히드록실, 알킬기 등이고; R30 은 수소 원자 등이고; R40 은 수소 원자 등이고; 단, V 및 T 중 하나 이상은 -C(O)N(R3)(OR4), -C(O)OR3 또는 -C(O)NR24R25 이다]. 그러나, 상기 공보에 개시된 화학식의 화합물은 본 발명의 화합물과 구조적으로 상이하다. 상기 공보에는 본 발명의 화합물의 구조를 가진 화합물 또는 그것을 시사하는 공개 내용을 포함하지 않는다.
발명의 개시
본 발명은 월등한 아그레카나아제 저해 활성 및 MMP 저해 활성 (특히, MMP-13 저해 활성) 을 가진, 골관절염의 예방 또는 치료제, 류마티스 관절염의 예방 또는 치료제, 관절 손상, 반응성 관절염, 뼈흡수 장애, 암, 천식, 알러지 반응, 만성 폐성심, 폐섬유증, 호흡곤란 증후군 (ARDS), 폐 감염, 간질폐렴 등과 같은 장애에 대한 예방 또는 치료제로서 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명의 일부 구현예는 아그레카나아제 저해제, MMP 저해제, 골관절염의 예방 또는 치료제 및 류마티스 관절염의 예방 또는 치료제를 제공한다.
본 발명의 발명자들은 상기 대상을 수득하기 위해 집중적인 연구를 수행했으며, 하기 화학식 1 로 나타내는 시클로프로판 화합물이 월등한 아그레카나아제 저해 활성 및 MMP-13 저해 활성을 가지며, 아그레카나아제 저해제, MMP 저해제, 골관절염 예방 및 치료제 및 류마티스 관절염 예방 및 치료제로서 유용하다는 것을 발견했으며, 상기 발견을 근거로 본 발명이 완성되었다.
따라서, 본 발명은 하기 [1] 내지 [34] 로 나타내는 화합물 및 그의 약제학적 용도에 관한 것이다.
[1] 화학식 1 의 시클로프로판 화합물, 또는 그의 프로드러그 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 [이후, 종종 화합물 1 로서 언급한다]:
Figure 112006041855801-PCT00004
[식 중,
R1 은 하기로부터 선택되며:
(1) 치환 C1 -6 알킬기
및
(2) -(CH2)m-X-(CH2)n-A1,
여기서,
m 및 n 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 0 및 1 내지 6 의 정수로부터 선택되며,
X 는 하기 군 A 로부터 선택되는 링커이며,
군 A:
(a) 단일 결합,
(b) C1 -6 알킬렌기,
(c) C2 -6 알케닐렌기,
(d) C2 -6 알키닐렌기,
(e) -O-,
(f) -N(R5)-,
(g) -S(O)m1-,
(h) -CO-,
(i) -COO-,
(j) -OCO-,
(k) -CON(R5)-,
(l) -N(R5)CO-,
(m) -SO2N(R5)-,
(n) -N(R5)SO2-,
(o) -N(R5)CON(R6)-,
(p) -N(R5)SO2N(R6)-,
(q) -OCON(R5)-,
(r) -N(R5)COO-
및
(s) -S(O)m1-(CH2)n1-CO-;
여기서
R5 및 R6 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실기로 임의치환된 C1 -6 알킬기, C3 -14 탄화수소 고리기 및 복소환기로부터 선택되며,
m1 는 0 및 1 내지 2 의 정수로부터 선택되며,
n1 은 1 내지 2 의 정수로부터 선택되며,
A1 은 치환 C3 -14 탄화수소 고리기 및 치환 복소환기로부터 선택되며;
R2 및 R3 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 하기로부터 선택되거나:
(1) -(CH2)p-X1-(CH2)q-A2
(식 중,
p 및 q 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 0 및 1 내지 6 의 정수로부터 선택되며,
X1 은 상기 언급된 군 A 로부터 선택되는 링커이며,
A2 는 임의 치환 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 복소환기로부터 선택된다),
및
(2) -(CH2)m8-X8-(CH2)n8-R27
(식 중,
m8 및 n8 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 0 및 1 내지 6 의 정수로부터 선택되며,
X8 은 상기 언급된 군 A 로부터 선택되는 링커이며,
R27 는 하기 군 B 로부터 선택되는 치환기이거나:
군 B:
(a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 히드록실기,
(d) 니트로기,
(e) 시아노기,
(f) 카르복실기,
(g) 아미노기,
(h) 아미도기,
(i) C2 -6 아실기,
(j) 할로겐화 C1 -6 알킬기,
(k) 히드록실기로 임의치환된 C1 -6 알킬기,
(l) 할로겐 원자로 임의치환된 C2 -6 알케닐기,
(m) C2 -6 알키닐기,
(n) 히드록실기로 임의치환된 C1 -6 알콕시기,
(o) C1 -6 알콕시-C1 -6 알킬기,
(p) C1 -6 알콕시-카르보닐기,
(q) 할로겐 원자로 임의치환된 C1 -6 알킬-아미노카르보닐기,
(r) (모노C1 -6 알킬)아미노기,
(s) 디(C1 -6 알킬)아미노기,
(t) 할로겐 원자로 임의치환된 C1 -6 알킬-카르보닐아미노기,
(u) C1 -6 알킬술포닐기
및
(v) C1 -6 알킬술포닐아미노기;
또는 A2 및 R27 은 함께 취해져 임의 치환 융합 고리기를 형성할 수 있다),
또는 R2 및 R3 은 그에 결합된 탄소 원자와 함께 취해져 하기 고리를 형성하고:
Figure 112006041855801-PCT00005
여기서, m13 은 1 내지 6 의 정수로부터 선택되며,
단, R2 및 R3 는 동시에 수소 원자는 아니며;
R4 는 하기로부터 선택되며:
(1) -CO2R9,
(2) -C(O)NHOR9,
(3) -C(O)NH-SO2-R9,
(4) -C(O)NHR9,
(5) -SH,
(6) -CH2CO2R9,
(7) -C(O)R9,
(8) -N(OH)COR9,
(9) -SN2H2R9,
(10) -SONHR9,
(11) -CH2CO2H,
(12) -PO(OH)2,
(13) -PO(OH)NHR9,
(14) -CH2SH,
(15) -CH2OH,
(16) -(CH2)r1-PO(OH)-(CH2)r2-R9,
(17) -NHR9
(18) -NH-NHR9
및
(19) -(CH2)r1-R50
여기서,
r1 및 r2 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 0 및 1 내지 6 의 정수로부터 선택되며,
R9 는 하기로부터 선택되며:
(1) 수소 원자,
(2) 임의 치환 C1 -10 알킬기,
(3) 임의 치환 C6 -14 아릴-C1 -6 알킬기
및
(4) -(CH2)m9-X9-(CH2)n9-R28
식 중,
m9 및 n9 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 0 및 1 내지 6 의 정수로부터 선택되며,
X9 는 상기 언급된 군 A 로부터 선택되는 링커이며,
R28 은 하기 군 C 로부터 선택되는 치환기이며:
군 C:
(a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 히드록실기,
(d) 니트로기,
(e) 시아노기,
(f) 카르복실기,
(g) 아미노기,
(h) 아미도기,
(i) C2 -6 아실기,
(j) 할로겐화 C1 -6 알킬기,
(k) 히드록실기로 임의치환된 C1 -6 알킬기,
(l) 할로겐 원자로 임의치환된 C2 -6 알케닐기,
(m) C2 -6 알키닐기,
(n) 히드록실기로 임의치환된 C1 -6 알콕시기,
(o) C1 -6 알콕시-C1 -6 알킬기,
(p) C1 -6 알콕시-카르보닐기,
(q) 할로겐 원자로 임의치환된 C1 -6 알킬-아미노카르보닐기,
(r) (모노C1 -6 알킬)아미노기,
(s) 디(C1 -6 알킬)아미노기,
(t) 할로겐 원자로 임의치환된 C1 -6 알킬-카르보닐아미노기,
(u) C1 -6 알킬술포닐기,
(v) C1 -6 알킬술포닐아미노기,
(w) 상기 언급된 군 B 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기(들)로 임의치환된 C3 -14 탄화수소 고리기,
(x) 상기 언급된 군 B 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기(들)로 임의치환된 복소환기,
R50 은 임의 치환 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 복소환기로부터 선택되거나;
또는 C(O)NHR9 의 R9, A2 및 시클로프로판 고리는 함께 취해여 임의로 추가치환된 융합 고리를 형성할 수 있으며;
R20 및 R21 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 하기로부터 선택되거나:
(1) -(CH2)m10-X10-(CH2)n10-A3,
(식 중,
m10 및 n10 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 0 및 1 내지 6 의 정수로부터 선택되며,
X10 는 상기 언급된 군 A 로부터 선택되는 링커이며,
A3 는 임의 치환 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 복소환기로부터 선택된다),
및
(2) -(CH2)m12-X12-(CH2)n12-R30,
(식 중,
m12 및 n12 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 0 및 1 내지 6 의 정수로부터 선택되며,
X12 는 상기 언급된 군 A 로부터 선택되는 링커이며,
R30 은 상기 언급된 군 B 로부터 선택되는 치환기이거나;
또는 A2, R30 및 시클로프로판 고리는 함께 취해져 임의로 추가 치환된 융합 고리를 형성할 수 있다),
또는 -CO2R9 의 R9, R20 및 시클로프로판 고리는 함께 취해져 임의로 추가 치환된 융합 고리를 형성할 수 있거나,
또는 R20 및 R21 는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져 하기 고리를 형성할 수 있다:
Figure 112006041855801-PCT00006
(식 중, m14 는 1 내지 6 의 정수로부터 선택된다)];
[2] 상기 [1] 에 있어서, 하기와 같은 화합물, 또는 그의 프로드러그 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
A1 중의 치환 C3 -14 탄화수소 고리기 또는 치환된 복소환기가 하기 화학식의 기이며:
Figure 112006041855801-PCT00007
,
[식 중,
고리 A10 는 C3 -14 탄화수소 고리기 및 복소환기로부터 선택되며,
r 은 1 내지 4 의 정수로부터 선택되며,
R22 는 -(CH2)m4-X4-(CH2)n4-R24 이며,
여기서,
m4 및 n4 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 0 및 1 내지 6 의 정수로부터 선택되며,
X4 는 상기 언급된 군 A 로부터 선택되는 링커이며,
R24 는 상기 언급된 군 B 로부터 선택되는 치환기이며,
여기서, 치환기 R22 는 상동이거나 또는 상이하며, r 이 2 내지 4 의 정수로부터 선택되는 경우,
R23 은 하기이며:
Figure 112006041855801-PCT00008
,
여기서,
m5 및 n5 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 0 및 1 내지 6 의 정수로부터 선택되며,
X5 는 상기 언급된 군 A 로부터 선택되는 링커이며,
고리 A11 은 C3 -14 탄화수소 고리기 및 복소환기로부터 선택되며, 고리 A11 는 상동이거나 또는 상이한 화학식 "-(CH2)m6-X6-(CH2)n6-R25" 의 1 내지 5 개의 기로 임의치환되며,
상기 식 중,
m6 및 n6 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 0 및 1 내지 6 의 정수로부터 선택되며,
X6 는 상기 언급된 군 A 로부터 선택되는 링커이며,
R25 는 상기 언급된 군 C 로부터 선택되는 치환기이거나;
또는 고리 A10 및 고리 A11 은 그의 치환기와 함께 취해져 임의 치환 융합 고리기를 형성할 수 있다];
A2 중의 임의치환 C3 -14 탄화수소 고리기 또는 임의치환 복소환기는 하기 화학식의 기이며:
Figure 112006041855801-PCT00009
,
[식 중,
고리 A12 는 C3 -14 탄화수소 고리기 및 복소환기로부터 선택되며, 고리 A12 은 상동이거나 또는 상이한 화학식 "-(CH2)m7-X7-(CH2)n7-R26" 의 1 내지 5 개의 기로 임의치환되며,
상기 식 중,
m7 및 n7 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 0 및 1 내지 6 의 정수로부터 선택되며,
X7 은 상기 언급된 군 A 로부터 선택되는 링커이며,
R26 은 상기 언급된 군 C 로부터 선택되는 치환기이거나;
또는 R26 은 고리 A12 와 함께 R27 과 연결되어 임의 치환 융합 고리기를 형성할 수 있거나,
또는 R26 은 고리 A12 및 시클로프로판 고리와 함께 -C(O)NHR9 의 R9 또는 R30 에 연결되어 임의로 추가 치환된 융합 고리를 형성할 수 있다],
A3 중의 임의치환된 C3 -14 탄화수소 고리기 또는 임의치환된 복소환기가 하기 화학식의 기임:
Figure 112006041855801-PCT00010
[식 중,
고리 A13 은 C3 -14 탄화수소 고리기 및 복소환기로부터 선택되며, 고리 A13 은 상동이거나 또는 상이한 화학식 "-(CH2)m11-X11-(CH2)n11-R29" 의 1 내지 5 개의 기로 임의치환되며,
여기서,
m11 및 n11 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 0 및 1 내지 6 의 정수로부터 선택되며,
X11 은 상기 언급된 군 A 로부터 선택되는 링커이며,
R29 는 상기 언급된 기 C 로부터 선택되는 치환기이다];
[3] 상기 [2] 에 있어서, R1 이 -(CH2)m-X-(CH2)n-A1 인 화합물, 또는 그의 프로드러그 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;
[4] 상기 [3] 에 있어서, m 및 n 이 0 이며, X 는 단일 결합인 화합물, 또는 그의 프로드러그 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;
[5] 상기 [4] 에 있어서, A1 가 하기의 기이며:
Figure 112006041855801-PCT00011
,
R23 은 하기의 기인 화합물, 또는 그의 프로드러그 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
Figure 112006041855801-PCT00012
(식 중, m5 및 n5 가 0 이며, X5 는 단일 결합이다);
[6] 상기 [5] 에 있어서, R4 가 -CO2R9 및 -C(O)NHOR9 로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 프로드러그 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;
[7] 상기 [6] 에 있어서, R9 가 수소 원자인 화합물, 또는 그의 프로드러그 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;
[8] 상기 [7] 에 있어서, R2 가 -(CH2)p-X1-(CH2)q-A2 인 화합물 또는 그의 프로드러그 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;
[9] 상기 [8] 에 있어서, p 및 q 가 0 이며, X1 가 단일 결합인 화합물, 또는 그의 프로드러그 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;
[10] 상기 [1] 에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
4-[5-((1S,2R)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필술파모일)-티오펜-2-일]-3,6-디히드 로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
(1S,2R)-2-페닐-1-[5-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
4-[5-((1S,2R)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필술파모일)-티오펜-2-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르,
(1S,2R,3R)-1-[5-(4-에티닐-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-메틸-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,1aS*,8bS*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-{5-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-이속사졸-3-일]-티오펜-2-술포닐아미노}-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*,3R*)-2-히드록시메틸-3-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-(4-페닐카르바모일-피페라진-1-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(3-아미노-4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,1aS*,6aS*)-1-[4-(3,5-디클로로-벤질옥시)-벤젠술포닐아미노]-1,1a,6,6a-테트라히드로-시클로프로파[a]인덴-1-카르복실산 히드록시아미드,
(1R*,2S*)-1-[5-(2-메틸-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[3-(4-클로로-페녹시)-아제티딘-1-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(1-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-페닐-1-[5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(3,4-디클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-페닐-1-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로 프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-페닐-1-(5-p-톨릴-티오펜-2-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-플루오로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[2-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[2-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[2-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[2-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(5-메틸-티아졸-2-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(6-클로로-피리딘-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-페닐-1-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐아미노]-시클 로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-페닐-1-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(피리딘-3-일아미노메틸)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(6-메톡시-피리다진-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-(5'-시아노-[2,2']비티오페닐-5-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(5-히드록시-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(3-벤질옥시-페닐)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(메틸-피리딘-3-일메틸-아미노)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-벤질-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-(5'-메틸-[2,2']비티오페닐-5-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(4'-메틸-비페닐-2-일)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-시클로헥실-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(5-펜타플루오로에틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-비닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(4-옥소-4H-벤조[d][1,2,3]트리아진-3-일메틸)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-에틸-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(2-메틸-티아졸-4-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페녹시메틸-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-[2-(2-tert-부틸아미노-에톡시)-페닐]-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸-2-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2- 페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(2-메틸-티아졸-5-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(5-클로로-피리딘-2-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-피라졸-1-일메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(5-클로로-피리딘-2-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-메톡시메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-시클로부틸-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-이소프로필-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-페닐-1-[5-(4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-시클로펜틸-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-tert-부틸-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(2-히드록시메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-히드록시-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(5-아세틸-티오펜-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-페닐-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-{3-[(2-메톡시-에틸)-메틸-카르바모일]-페닐}-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-피리딘-3-일-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-{2-[(2-메톡시-에틸)-메 틸-카르바모일]-페닐}-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[2-(2-히드록시-에틸카르바모일)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸카르바모일)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(2-히드록시-에틸카르바모일)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[2-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[2-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[2-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸카르바모일)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(2-메틸-옥사졸-5-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4-아세틸-벤젠술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(5-벤젠술포닐-티오펜-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(5-클로로-티오펜-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-페닐-1-(티오펜-2-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-{5-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-이속사졸-3-일]-티오펜-2-술포닐아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(5-메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(4-메틸-티아졸-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(2-메틸-옥사졸-4-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(5-클로로-2-메틸-옥사졸-4-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(2-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-페닐-1-[5-(5-프로필-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(2-모르폴린-4-일메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(5-에틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-페닐-1-(5-프로필카르바모일-티오펜-2-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(5-이소프로필카르바모일-티오펜-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(5-시클로펜틸카르바모일-티오펜-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-페닐-1-(5-페닐카르바모일-티오펜-2-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-페닐-1-[5-(3,3,3-트리플루오로-프로필카르바모일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(5-플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시 클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(5-디플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-(7-브로모-9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-(5'-디플루오로메틸-[2,2']비티오페닐-5-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
5-((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필술파모일)-티오펜-2-카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(5-에틸카르바모일-티오펜-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(5-시클로프로필카르바모일-티오펜-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-페닐-1-[5-(2,2,2-트리플루오로-에틸카르바모일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-{5-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-이속사졸-3-일]-티오펜-2-술포닐아미노}-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-[3-(2-아세톡시-에틸)-페닐]-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(2-히드록시-에틸)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(5-메톡시메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(5-펜타플루오로에틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-메틸-1-[5-(5-펜타플루오로에틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-(5-벤조[b]티오펜-2-일-티오펜-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-페닐-1-[5-(5-페닐-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(5-플루오로메틸-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-페닐-1-(5-프로피오닐-티오펜-2-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(5-부티릴-티오펜-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-(5-벤조[b]티오펜-3-일-티오펜-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(5-디플루오로메틸-이소티아졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(5-플루오로메틸-이소티아졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(5-플루오로메틸-이소티아졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-(5-벤조퓨란-2-일-티오펜-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-이소프로필-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-{5-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-이소티아졸-3-일]-티오펜-2-술포닐아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-페닐-1-(1,3,4,9-테트라히드로-베타-카르볼린-2-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-페닐-1-(3-페닐-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-술 포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-페닐-1-(2-페닐-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-에틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(3-히드록시-3-메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(5-클로로-피리딘-2-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-(5-펜트-1-이닐-티오펜-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-페닐-1-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-(5-인돌리진-2-일-티오펜-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-(3-브로모-페닐)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[4-(5-플루오로메틸-이속사졸-3-일)-벤젠술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2S)-2-((R)-3-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-5-일)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2S)-2-((S)-3-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-5-일)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-페닐-1-((E)-2-페닐-에텐술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-(7-플루오로-9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-(7-클로로-9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4-페녹시-피페리딘-1-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-페닐-1-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-에틸-1-(7-플루오로-9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2,2-디메틸-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-페닐-1-(4-페닐-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[4-(4-클로로-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R,2S)-2-(3-브로모-페닐)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[(E)-2-(4-클로로-페닐)-에텐술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[4-(5-디플루오로메틸-이속사졸-3-일)-벤젠술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[(E)-2-(3-클로로-페닐)-에텐술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-페닐-1-[5-(4,5,6,7-테트라히드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[4-(5-브로모-피리미딘-2-일)-피페라진-1-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(8-클로로-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4-벤조티아졸-2-일-피페라진-1-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4-벤질-피페라진-1-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[4-(4-클로로-벤조일)-피페라진-1-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[4-(3-클로로-벤조일)-피페라진-1-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-페닐-1-[(E)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에텐술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-페닐-1-[(E)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에텐술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(2-옥소-피페리딘-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(5-아미노-티오펜-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-(2-시클로헥실-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(2-브로모-페닐)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R,2S)-2-(2-브로모-페닐)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-(3-브로모-페닐)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-니트로-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-페닐-1-[5-(3-트리플루오로메틸-이속사졸-5-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-{3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐}-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-(3-아미노-페닐)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
3-{(1R,2S)-2-카르복시-2-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로필}-벤조산,
(1S,2R)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-디메틸아미노-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-(2-브로모-페닐)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-[2-(2-카르복시-에틸)-페닐]-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-[3-(2-카르복시-에틸)-페닐]-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(3-카르복시메틸-페닐)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-히드록시메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(메틸-피리딘-3-일메 틸-아미노)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-3-{2-카르복시-2-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로필}-벤조산 메틸 에스테르,
(1R*,2S*)-2-페닐-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐메틸]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-술포닐메틸]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐메틸]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-메톡시카르보닐메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-디메틸카르바모일메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-시클로프로판카르복실산,
(1R,2S)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-(2-브로모-페닐)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[2-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-{2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-{2-카르복시-2-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로필}-벤조산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(3-니트로-페닐)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(4-메틸-피페라진-1- 카르보닐)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(3-아미노-페닐)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*)-2-(4-브로모-페닐)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(4-브로모-페닐)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(2-디메틸카르바모일메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-{2-카르복시-2-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로필}-벤조산 메틸 에스테르,
(1S,2R)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(2-히드록시메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1'R*,2'S*)-2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-4-스피로-2'-{1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-1'-시클로프로판카르복실산},
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(2-메톡시카르보닐-에틸)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-{3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-옥소-프로필]-페닐}-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(3-옥소-3-티오모르폴린-4-일-프로필)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(3-카르복시메틸-페닐)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-{3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐}-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-[3-(메틸-피리딘-3-일메틸-아미노)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(2-디메틸카르바모일-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1aR*,7bS*)-5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술폰산 (2-옥소-1,2,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-1a-일)-아미드,
(1R*,2S*)-2-(3-메톡시카르보닐메틸-페닐)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-[3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-{3-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(3-디메틸아미노-프로피오닐아미노)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-{3-[3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-페닐}-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(4-벤질옥시-페닐)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(4-히드록시메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-히드록시-프로필)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(3-디메틸아미노-페닐)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-히드록시메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-[2-(3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-[2-(2-디메틸카르바모일-에틸)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-{2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-옥소-프로필]-페닐}-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-{3-[(4-trans-히드록시-시클로헥실카르바모일)-메틸]-페닐}-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-[3-(3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-{3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-옥소-프로필]-페닐}-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-[3-(3-히드록시-프로필)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*,3S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-4-메틸-피페라진-1-카르복실산 3-(3-{2-카르복시-2-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로필}-페닐)-프로필 에스테르,
(1R*,2S*)-모르폴린-4-카르복실산 3-(3-{2-카르복시-2-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로필}-페닐)-프로필 에스테르,
(1R*,2S*)-2-[2-(2-히드록시-에틸)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(4-메틸-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판 카르복실산,
(1R*,2S*)-모르폴린-4-카르복실산 2-(2-{2-카르복시-2-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로필}-페닐)-에틸 에스테르,
(1R*,2S*)-2-[2-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R,2S)-1-(7-플루오로-9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(4-모르폴린-4-일-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(3-히드록시-프로필)-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-모르폴린-4-일-프로필)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-{3-[(모르폴린-4-카르보닐)-아미노]-페닐}-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-{3-[(모르폴린-4-카르보닐)-아미노]-페닐}-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-[2-(3-히드록시-프로필)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-모르폴린-4-카르복실산 3-(2-{2-카르복시-2-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로필}-페닐)-프로필 에스테르,
(S)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 3-(2-{(1R*,2S*)-2-카르복시-2-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로필}-페닐)-프로필 에스테르,
(R)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 3-(2-{(1R*,2S*)-2-카르복시-2-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로필}-페닐)-프로필 에스테르,
(1S,2R)-1-[5-(4-메틸-피페리딘-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(3-{2-[(모르폴린-4-카르보닐)-아미노]-에틸}-페닐)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-[3-(2-모르폴린-4-일-아세틸아미노)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(2-모르폴린-4-일-아세틸아미노)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(2-히드록시-에틸)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(3-아세톡시-프로필)-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(4-아미노메틸-페닐)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(4-디메틸카르바모일-페닐)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)- 티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-[3-(모르폴린-4-술포닐아미노)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-[3-(2-히드록시-에틸)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(모르폴린-4-술포닐아미노)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-[3-(2-카르바모일옥시-에틸)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(3-아세톡시-프로필)-2-{4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-카르바모일]-페닐}-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(3-아세틸아미노-프로필)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-2-(3-피라졸-1-일-프로필)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,3S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2,2-디메틸-3-페닐-시클로 프로판카르복실산,
(1R*,3S*)-2,2-디메틸-3-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,1aS*,6aS*)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-1,1a,6,6a-테트라히드로-시클로프로파[a]인덴-1-카르복실산,
(1S,2R)-2-[4-(2-카르바모일-에틸)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-{4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-옥소-프로필]-페닐}-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-[4-(2-메틸카르바모일-에틸)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-[4-(2-디메틸카르바모일-에틸)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(3-히드록시메틸-페닐)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오 펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로필)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(3-아미노-프로필)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-(7-브로모-9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-2-메틸-1-[5-(4-메틸-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R,2S,3S)-2-메틸-3-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R,2S)-2-(4-아미노메틸-페닐)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R,2S)-2-(4-디메틸카르바모일메틸-페닐)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R,2S)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R,2S)-2-(4-카르바모일메틸-페닐)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R,2S)-2-(4-메틸카르바모일메틸-페닐)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R,2S)-2-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*)-2-(2-카르바모일옥시-에틸)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산 아미드,
(1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산 메틸아미드,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-프로필)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*,3S*)-2-에틸-3-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-[4-(2-아미노-에틸)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R,2S)-2-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-[4-(3-히드록시-프로필)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3- 일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(2-디메틸카르바모일옥시-에틸)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,1aS*,8bS*)1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산,
(1R*,2R*)-모르폴린-4-카르복실산 2-카르복시-1-페닐-2-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로필메틸 에스테르,
(1S,2R)-1-[5-(4-클로로-벤조일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*)-2-(2-이소프로폭시-에틸카르바모일옥시메틸)-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*)-2-페닐-2-[(R)-1-(테트라히드로-퓨란-2-일)메틸카르바모일옥시메틸]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*)-피페리딘-1-카르복실산 2-카르복시-1-페닐-2-[5-(5-트리플루오로메틸-이 속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로필메틸 에스테르,
(1R*,2R*)-2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술폰산 ((1S*,5S*,6S*)-2-옥소-6-페닐-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥스-1-일)-아미드,
(1R*,2R*)-2-(5-메틸-이속사졸-3-일)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(5-메틸-이속사졸-3-일)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*)-2-[5-(2-히드록시-에틸)-이속사졸-3-일]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-[5-(2-히드록시-에틸)-이속사졸-3-일]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*)-2-(5-히드록시메틸-이속사졸-3-일)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(5-히드록시메틸-이속사졸-3-일)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-이소부티릴아미노-프로필)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*)-2-디메틸카르바모일옥시메틸-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*)-2-에틸카르바모일옥시메틸-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-모르폴린-4-일메틸-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산 히드록시아미드,
(1S,2R,3R)-1-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-벤젠술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-벤젠술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산 히드록시아미드,
(1R*,2R*,3S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*,3S*)-2-에틸-3-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2- 술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S*,2R*,3R*)-2-에틸-3-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-페닐-2-피롤리딘-1-일메틸-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-페닐-2-피페리딘-1-일메틸-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*)-2-시클로프로필카르바모일옥시메틸-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*)-2-{[(2-히드록시-에틸)-메틸-카르바모일옥시]-메틸}-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*)-2-(2-히드록시-에틸카르바모일옥시메틸)-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*)-4-메틸-피페라진-1-카르복실산 2-카르복시-1-페닐-2-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로필메틸 에스테르,
(1R*,2R*)-2-카르바모일옥시메틸-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(2-디메틸아미노-에틸술파닐메틸)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-[5-(3-트리플루오로메틸-이속사졸-5-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*)-2-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-모르폴린-4-일메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-디에틸아미노메틸-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-((2R,6S)-2,6-디메틸-모 르폴린-4-일메틸)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(2-히드록시-에틸술파닐메틸)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-이미다졸-1-일메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(2-히드록시-에톡시메틸)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-2-(프로판-2-술포닐메틸)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-이소프로필술파닐메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,1aS*,7bS*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌-1-카르복실산,
(1R*,1aS*,7bS*)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌-1-카르복실산,
(1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-에톡시카르보닐메틸술파닐메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[5-(5-디플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[5-(3-디플루오로메틸-이속사졸-5-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,1aS*,7bS*)-1-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-벤젠술포닐아미노]-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌-1-카르복실산,
(1R*,2R*)-2-벤질옥시메틸-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-디메틸카르바모일메틸술파닐메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*)-2-카르복시메틸술파닐메틸-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸술파닐메틸)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,1aS*,7bS*)-1-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-벤젠술포닐아미노]-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌-1-카르복실산 히드록시아미드,
(1R*,2S*)-2-아미노메틸-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클 로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,1aS*,8bS*)-1-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-벤젠술포닐아미노]-1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산,
(1R*,1aS*,7bS*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌-1-카르복실산 히드록시아미드,
(1R*,1aS*,8bS*)-1-[5-(5-클로로-피리딘-2-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[5-(5-클로로-피리딘-2-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-2-메틸-1-[5-(4-메틸-이미다졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-2-{[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-시클로프로판카르복실산,
(1R*,1aS*,8bS*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-1a,2,3,8b-테트라히드로-1H-4-옥사-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산,
(1R*,1aS*,8bS*)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-1a,2,3,8b-테트라히드로-1H-4-옥사-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산,
(1S,2R)-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-퓨란-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-퓨란-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,1aS*,8bS*)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-퓨란-2-술포닐아미노]-1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산,
(1S,2R,3R)-2-메틸-1-[5-(5-메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,1aS*,8bS*)-1-[5-(5-메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(아세틸아미노-메틸)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(부티릴아미노-메틸)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3,3-디메틸-우레이도메틸)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[(시클로프로판카르보닐-아미노)-메틸]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[(시클로헥산카르보닐-아미노)-메틸]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-{[(모르폴린-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(5-디플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,1aS*,8bS*)-1-[5-(5-디플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(에톡시카르보닐아미노-메틸)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-2-{[((S)-테트라히드로-퓨란-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메톡시메틸-2-페닐-시클 로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(4-니트로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,1aS*,8bS*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로-4-아자-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산,
(1R*,1aS*,8bS*)-1-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-벤젠술포닐아미노]-1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산 히드록시아미드,
(1R*,1aS*,8bS*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산 히드록시아미드,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(이소프로필아미노-메틸)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-2-{[(티아졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-2-{[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]-메틸}-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[(3-히드록시-프로피오닐아미노)-메틸]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[(3-에틸-우레이도)-메틸]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(이소부티릴아미노-메틸)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[(2-메톡시-아세틸아미노)-메틸]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[(2-히드록시-아세틸아미노)-메틸]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-옥소-모르폴린-4-일메틸)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[4-(5-디플루오로메틸-이속사졸-3-일)-벤젠술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(4-아세틸아미노-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(5-메톡시메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페 닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-2-메틸-1-[5-(5-메톡시메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*)-2-카르복시메톡시메틸-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[5-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[5-(5-이소프로필-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*)-2-에톡시카르보닐메틸술파닐메틸-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*)-2-카르복시메틸술파닐메틸-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,1aS*,4R*,8bS*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-4-히드록시-1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산,
(1R*,1aS*,4S*,8bS*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-4-히드록시- 1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(5-브로모-피리미딘-2-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1aR*,8bS*)-5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술폰산 (2-옥소-2,3,4,8b-테트라히드로-1H-3-아자-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1a-일)-아미드,
(1S,2R)-1-[5-(5-플루오로-피리딘-2-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-2-메틸-1-[5-(5-메틸-옥사졸-2-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-메틸-1-[5-(5-메틸-옥사졸-2-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[5-(5-디메틸아미노-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-메틸-1-(5-모르폴린-4-일-티오펜-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(3-디플루오로메틸-이속사졸-5-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(5-디메틸아미노-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-(5-에티닐-티오펜-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-(5-아세틸-티오펜-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-(5-브로모-티오펜-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(2-메톡시-에톡시메틸)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,1aS*,8bS*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-4-메틸-1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로-4-아자-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산,
(1R*,1aS*,6aS*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-1,1a,6,6a-테트라히드로-시클로프로파[a]인덴-1-카르복실산,
(1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸술파닐메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[5-(5-시클로프로필-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[5-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-메틸-1-[4-(4-메틸-시클로헥실)-벤젠술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,1aS*,4R*,8bS*)-4-히드록시-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산,
(1R*,1aS*,4S*,8bS*)-4-히드록시-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산,
(1R*,1aS*,8bS*)-4-아세틸-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로-4-아자-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산,
(1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메탄술포닐메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[4-(4-클로로-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-2-메틸-1-[4-(4-메틸-시클로헥실)-피페라진-1-술포닐아미노]-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[5-(4-클로로-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-(8-클로로-3,4-디히드로-1H-벤조[4,5]이미다졸[1,2-a]피라진-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,1aS*,6aS*)-1-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-벤젠술포닐아미노]-1,1a,6,6a-테트라히드로-시클로프로파[a]인덴-1-카르복실산,
(1R*,1aS*,6aS*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-1,1a,6,6a-테트라히 드로-시클로프로파[a]인덴-1-카르복실산 히드록시아미드,
(1S,2R)-1-[5-(3,5-디클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-티오펜-2-술포닐아미노)-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-2-메틸-1-[5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-2-메틸-1-[5-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(3-아미노-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(3-메탄술포닐아미노-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[4-(4-클로로-페닐)-[1,4]디아제판-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-(5-퀴녹살린-2-일-티오펜-2-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[4-(5-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐 -시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[4-(4-브로모-페닐)-피페라진-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피페라진-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[4-(5-클로로-피리딘-2-일)-[1,4]디아제판-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-[1,4]디아제판-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-(4-벤조티아졸-2-일-피페라진-1-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-(4-벤족사졸-2-일-피페라진-1-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-2-메틸-1-[4-(5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-피페라진-1-술포닐아미노]-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(3,5-디플루오로-피리딘-2-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2- 페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-2-메틸-1-[5-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조티아졸-6-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-2-메틸-1-[5-(2-메틸-벤조티아졸-5-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-티오펜-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[4-(3-클로로-페닐)-[1,4]디아제판-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[4-(4-플루오로-페닐)-[1,4]디아제판-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-(4-벤조일아미노-벤젠술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-페닐-1-(4-페닐카르바모일-벤젠술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-2-메틸-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-피페라진-1-술포닐아미노]-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-2-메틸-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-3-옥소-피페라진-1-술포닐아미노]-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(4-클로로-3-니트로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-3-[5-((1S,2R)-1-카르복시-2-메틸-2-페닐-시클로프로필술파모일)-티오펜- 2-일]-벤조산 에틸 에스테르,
3-[5-((1S,2R)-1-카르복시-2-메틸-2-페닐-시클로프로필술파모일)-티오펜-2-일]-벤조산,
(1S,2R)-1-[5-(3-아세틸아미노-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[6-(4-메틸-피라졸-1-일)-피리딘-3-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[6-(4-메톡시-피라졸-1-일)-피리딘-3-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-2-메틸-1-[4-(2-메틸-벤조티아졸-5-일)-피페라진-1-술포닐아미노]-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-2-메틸-1-[4-(5-메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-술포닐아미노]-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,1aS*,7bS*)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌-1-카르복실산 히드록시아미드,
(1S,2R)-1-[5-(3-히드록시-3H-벤조트리아졸-5-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸- 2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(4-클로로-3-디메틸아미노-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-페닐-1-(6-페닐-이미다조[2,1-b]티아졸-2-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[6-(4-클로로-페닐)-이미다졸[2,1-b]티아졸-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[6-(4-플루오로-페닐)-이미다졸[2,1-b]티아졸-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[5-(4-메톡시-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[5-(1H-인돌-2-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[5-(4-브로모-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,1aS*,6aS*)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-1,1a,6,6a-테트라히드로-시클로프로파[a]인덴-1-카르복실산 히드록시아미드,
(1S,2R,3R)-1-[5-(3-아미노-4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐 -시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-(5-벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일-티오펜-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(4-클로로-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-(6-페닐-이미다조[2,1-b]티아졸-2-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[3-(3-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[4-(4-클로로-페닐)-3-옥소-피페라진-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[4-(6-클로로-피리다진-3-일)-피페라진-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-2-메틸-1-[3-옥소-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐아미노]-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-(5-브로모-1,3-디히드로-이소인돌-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-메틸-2-페닐-1-[4-(4-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-벤젠술포닐아미노] -시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-[4-(4-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-벤젠술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*,3S*)-1-(5-벤질-티오펜-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*,3S*)-1-[5-(3-히드록시-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
4-((1S,2R)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필술파모일)-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(1S,2R)-1-[4-(3-메틸-부틸)-피페라진-1-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-(4-에틸카르바모일-피페라진-1-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[4-(3-메틸-부티릴)-피페라진-1-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-[5-(3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-메틸-1-[5-(메틸-페닐-아미노)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-(5-벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-티오펜-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-메틸-2-페닐-1-(6-페닐-이미다조[2,1-b]티아졸-2-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-(6-메톡시메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-2-술포닐아미노)-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[6-(4-클로로-피라졸-1-일메틸)-이미다졸[2,1-b]티아졸-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
1-[5-((1S,2R,3R)-1-카르복시-2-메틸-3-페닐-시클로프로필술파모일)-티오펜-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르,
1-[5-((1S,2R,3R)-1-카르복시-2-메틸-3-페닐-시클로프로필술파모일)-티오펜-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-{5-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피라졸-1-일]-티오펜-2-술포닐아미노}-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[5-(4-메탄술포닐-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*,3S*)-1-[5-(3-히드록시메틸-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐- 시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-메틸-2-페닐-1-(5-피리딘-4-일-티오펜-2-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-메틸-2-페닐-1-(5-피리딘-3-일-티오펜-2-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-(4-벤질카르바모일-피페라진-1-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-2-메틸-1-[4-(3-메틸-부틸)-피페라진-1-술포닐아미노]-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-2-메틸-1-(4-페네틸-피페라진-1-술포닐아미노)-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
4-((1S,2R,3R)-1-카르복시-2-메틸-3-페닐-시클로프로필술파모일)-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르,
(1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로 프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[4-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-[4-((E)-3-페닐-알릴)-피페라진-1-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-(5-클로로-1,3-디히드로-이소인돌-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*,3R*)-2-메톡시메틸-3-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*,3S*)-2-메틸-1-[5-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-티오펜-2-술포닐메틸]-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*,3S*)-2-메틸-1-(5-페네틸-티오펜-2-술포닐아미노)-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-(5-피라졸-1-일-티오펜-2-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[5-(4-요오도-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-{5-[4-(1-클로로-비닐)-피라졸-1-일]-티오펜-2-술포닐아미노}-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[5-(4-아세틸-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-{5-[4-(1-히드록시-에틸)-피라졸-1-일]-티오펜-2-술포닐아미노}-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-(5-히드록시-1,3-디히드로-이소인돌-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[3-(3-클로로-벤질옥시)-피롤리딘-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[3-(4-클로로-벤질옥시)-피롤리딘-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[3-(2,5-디클로로-벤질옥시)-피롤리딘-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-(5-이소프로필아미노-1,3-디히드로-이소인돌-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[3-(2,4-디클로로-벤질옥시)-피롤리딘-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[6-(4-클로로-피라졸-1-일)-피리딘-3-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
3-[5-((1S,2R,3R)-1-카르복시-2-메틸-3-페닐-시클로프로필술파모일)-티오펜-2-일]-이속사졸-5-카르복실산 에틸 에스테르,
(1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-[6-(4-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-피리딘-3-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[6-(4-클로로-피라졸-1-일)-피리딘-3-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-페닐-1-[6-(4-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-피리딘-3-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산 ,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-메톡시-프로필)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-메톡시-프로필)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-메틸-2-페닐-1-[5-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-메틸-2-페닐-1-[5-((Z)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(4-클로로-3-히드록시메틸-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[5-(4-클로로-3-히드록시메틸-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(2,4-디클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(4-시아노-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-(7-클로로-9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-(7-클로로-9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-(5-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-티오펜-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-(5-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일-티오펜-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-메틸-2-페닐-1-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(4-아세틸-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(4-히드록시메틸-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-{5-[3-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-티오펜-2-술포닐아미노}-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-{5-[3-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-티오펜-2-술포닐아미노}-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-[5-(4-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[5-(5-카르바모일-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[5-(5-시아노-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[5-(4-시아노-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(3,4-디플루오로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(4-히드록시-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(4-아미노-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[5-(1H-벤조이미다졸-2-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-메틸-2-페닐-1-(5-페닐-벤조[b]티오펜-3-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-메틸-1-[5-(3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-메틸-1-[5-(1-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(3-메톡시-프로필)-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-(5-벤조티아졸-2-일-티오펜-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(3-히드록시메틸-4-메톡시-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(3-플루오로-4-히드록시메틸-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸- 2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-(2-페닐-3H-벤조이미다졸-5-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2R*,3S*)-2,3-디메틸-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*,3R*)-2,3-디메틸-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-메틸-2-페닐-1-[5-(4-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(4-플루오로-3-히드록시-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(3,4-디플루오로-5-히드록시-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(4-메탄술포닐-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[5-(5-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(4-브로모-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-{5-[3-(1,1-디플루오로-2-히드록시-에틸)-페닐]-티오펜-2-술포닐아미노}-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-1-[5-(5-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(4-클로로-페닐)-2-메틸-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(3-클로로-페닐)-2-메틸-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(2-메톡시-페닐)-2-메틸-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(3-메탄술포닐-페닐)-2-메틸-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(2-클로로-페닐)-2-메틸-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-메틸-2-피리딘-3-일-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-메틸-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-(4-클로로-페닐)-2-메틸-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-6-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R,3R)-2,3-디메틸-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
및
(1S,2R,3R)-1-{5-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-이속사졸-3-일]-티오펜-2-술포닐아미노}-2,3-디메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산;
[11] 상기 [1] 에 있어서, 화학식 1' 로 나타내는 화합물, 또는 그의 프로드러그 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 그의 프로드러그 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
Figure 112006041855801-PCT00013
[식 중,
R1 은 하기로부터 선택되며:
(1) 치환 C1 -6 알킬기,
및
(2) -(CH2)m-X-(CH2)n-A1,
(식 중,
m 및 n 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 0 및 1 내지 6 의 정수로부터 선택되며,
X 는 단일 결합, C1 -6 알킬렌기, C2 -6 알케닐렌기, C2 -6 알키닐렌기, -O-, -N(R5)-, -S(O)m1-, -CO-, -CON(R5)-, -N(R5)CO-, -SO2N(R5)-, -N(R5)SO2-, -N(R5)CON(R6)-, -N(R5)SO2N(R6)-, -OCON(R5)- 및 -N(R5)COO- 로부터 선택되며,
여기서
R5 및 R6 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자 및 C1 -6 알킬기로부터 선택되며,
m1 은 0 및 1 내지 2 의 정수로부터 선택되며,
A1 는 치환 C3 -14 탄화수소 고리기 및 치환 복소환기로부터 선택되며;
R2 및 R3 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 하기로부터 선택되며:
(1) 수소 원자,
(2) C1 -6 알킬기,
(3) 할로겐화 C1 -6 알킬기,
및
(4) -(CH2)p-X1-(CH2)q-A2,
단, R2 및 R3 은 동시에 수소 원자는 아니며,
식 중,
p 및 q 는 상동이거나 또는 상이하며, 각각 0 및 1 내지 6 의 정수로부터 선택되며,
X1 는 단일 결합, C1 -6 알킬렌기, C2 -6 알케닐렌기, C2 -6 알키닐렌기, -O-, -N(R7)-, -S(O)m2-, -CO-, -CON(R7)-, -N(R7)CO-, -SO2N(R7)-, -N(R7)SO2-, -N(R7)CON(R8)-, -N(R7)SO2N(R8)-, -OCON(R7)- 및 -N(R7)COO- 로부터 선택되며,
여기서,
R7 및 R8 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자 및 C1 -6 알킬기로부터 선택되며,
m2 는 0 및 1 내지 2 의 정수로부터 선택되며,
r 은 0 및 1 내지 2 의 정수로부터 선택되며,
A2 는 임의 치환 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 복소환기로부터 선택 되며;
R4 는 하기로부터 선택되며:
(1) -CO2R9,
(2) -C(O)NHOR9,
(3) -C(O)NH-SO2-R9,
(4) -C(O)NHR9,
(5) -SH,
(6) -CH2CO2R9,
(7) -C(O)R9,
(8) -N(OH)COR9,
(9) -SN2H2R9,
(10) -SONHR9,
(11) -CH2CO2H,
(12) -PO(OH)2,
(13) -PO(OH)NHR9,
(14) -CH2SH
및
(15) -CH2OH
여기서,
R9 는 수소 원자, 임의 치환 C1 -10 알킬기 및 임의 치환 C6 -14 아릴-C1 -6 알킬기로부터 선택된다];
[12] 상기 [11] 에 있어서, R1 이 -(CH2)m-X-(CH2)n-A1 이며, A1 이 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 프로드러그 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
(1) 임의 치환 융합 C6 -14 탄화수소 고리기,
(2) 임의 치환 융합 복소환기
및
(3) -V-W-Z
[식 중,
V 는 임의 치환 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 복소환기로부터 선택되며;
W 는 -(CH2)t-X2-(CH2)u- 이며;
여기서,
t 및 u 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 0 및 1 내지 6 의 정수로부터 선택되며,
X2 는 단일 결합, C1 -6 알킬렌기, C2 -6 알케닐렌기, C2 -6 알키닐렌기, -O-, -N(R10)-, -S(O)m3-, -CO-, -CON(R10)-, -N(R10)CO-, -SO2N(R10)-, -N(R10)SO2-, -N(R10)CON(R11)-, -N(R10)SO2N(R11)-, -OCON(R10)- 및 -N(R10)COO- 로부터 선택되며,
여기서,
R10 및 R11 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자 및 C1 -6 알킬기로부터 선택되며,
m3 는 0 및 1 내지 2 의 정수로부터 선택되며,
Z 는 임의 치환 C1 -6 알킬기, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, C1 -6 알콕시기, 히드록실기, 할로겐화 C1 -6 알킬기, 할로겐화 C1 -6 알콕시기, 카르복실기, C1 -6 알콕시-카르보닐기, 아미노기, 모노(C1-6 알킬)아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기, 임의 치환 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 복소환기로부터 선택된다];
[13] 상기 [12] 에 있어서, m 및 n 이 0 이며, X 가 단일 결합인 화합물, 또는 그의 프로드러그 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;
[14] 상기 [13] 에 있어서, t 및 u 가 0 인 화합물, 또는 그의 프로드러그 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;
[15] 상기 [14] 에 있어서, R4 가 -CO2R9 및 -C(O)NHOR9 로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 프로드러그 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;
[16] 상기 [15] 에 있어서, R9 가 수소 원자인 화합물, 또는 그의 프로드러그 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;
[17] 상기 [16] 에 있어서, R2 가 -(CH2)p-X1-(CH2)q-A2 인 화합물, 또는 그의 프로드러그 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;
[18] 상기 [11] 에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 프로드러그 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
(1S,2R)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-벤젠술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산 히드록시아미드,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-{3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐}-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4'-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(2-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R,2R)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R,2S)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R,2R)-2-벤질-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1S,2S)-2-벤질-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(3-페녹시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-[3-(4-클로로-페녹시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(3-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(2-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(2-페녹시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(4-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(4-페녹시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(3-니트로-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(3-아미노-페닐)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-피페리딘-4-일-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(3-이소부톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(3-디메틸아미노-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(3-브로모-페닐)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(3,5-디페녹시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-비페닐-3-일-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(3-벤질옥시카르보닐아미노-페닐)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(3-이소부톡시카르보닐아미노-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(비페닐-4-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4-페녹시-벤젠술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-벤젠술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-벤젠술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-페닐-1-[4-(2-프로필-2H-테트라졸-5-일)-벤젠술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[4-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-벤젠술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(디벤조퓨란-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(3-메탄술포닐아미노-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(5-펜타플루오로에틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(3-아세틸아미노-페닐)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(3-메톡시카르보닐아미노-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-4-{3-[2-카르복시-2-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-시클로프로필]-페닐아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
(1R*,2S*)-2-(3-벤질아미노-페닐)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(3-히드록시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-시클로헥실-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-페닐-1-(4-티오펜-2-일-벤젠술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-페닐-1-(4-티오펜-3-일-벤젠술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[4-(4-메틸-티오펜-2-일)-벤젠술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
5-[4-((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필술파모일)-페닐]-티오펜-2-카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(9-옥소-9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-4-[2-카르복시-2-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-시클로프로필]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
(1R*,2S*)-2-(3-벤젠술포닐아미노-페닐)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-시클 로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤젠술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-페닐-1-[4-(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤젠술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-페닐-1-(5-페닐-티오펜-2-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(2-히드록시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-페닐-1-[4-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-벤젠술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(5-브로모-티오펜-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-[3-(피리딘-2-일아미노)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미 노]-페닐}-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-{3-[(피리딘-4-카르보닐)-아미노]-페닐}-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-{3-[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페닐}-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-벤젠술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-[3-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-[3-(2-디메틸아미노-아세틸아미노)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-[3-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-메톡시-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-디메틸아미노-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(7-브로모-9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-[3-(2-피라졸-1-일-에톡시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-[3-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(2-이소프로필-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(7-플루오로-9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S*,2S*)-1-(7-플루오로-9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[4-(2-에틸-티아졸-4-일)-벤젠술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-[3-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(2-벤질옥시-페닐)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(2-벤질옥시-페닐)-1-[5-(4-클로로-페닐에티닐)-티오펜-2-술포닐아미 노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-2-페닐-1-(1-페닐-1H-피라졸-4-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-{3-[(3H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-페닐}-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-(7-브로모-9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[4-(2-메틸-티아졸-4-일)-벤젠술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[4-(1-히드록시-에틸)-벤젠술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(7-클로로-9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[3-(6-클로로-피리다진-3-일)-벤젠술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S*,2S*)-1-(7-클로로-9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실 산,
(1S,2R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-1H-피라졸-4-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[2-(4-클로로-페닐)-티아졸-5-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-{3-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-페닐}-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(2-히드록시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4'-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-{[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-메틸}-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-[3-(2-히드록시-아세틸아미노)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(4-클로로-페닐)-4-메틸-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R,2S)-1-(7-브로모-9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(3-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-[3-(피리딘-3-술포닐아미노)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-{3-[(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-페닐}-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-3-{2-카르복시-2-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로 필}-벤조산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(3-디메틸카르바모일메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-히드록시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(3-카르바모일메톡시-페닐)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(3-메틸카르바모일메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(3-카르복시메톡시-페닐)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(5-이소옥사졸-3-일-티오펜-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이소옥사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1S*,2R*)-1-(7-클로로-디벤조퓨란-3-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S*,2S*)-1-(7-클로로-디벤조퓨란-3-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(2-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(2,4-디클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-(2-벤조퓨란-2-일-에탄술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-니트로-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(3-아미노-페닐)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-{3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐}-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-메탄술포닐아미노-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1S,2R)-1-[5-(5-클로로-피리딘-2-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-트리플루오로메탄술포닐아미노-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-디메틸아미노-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-히드록시메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-우레이도-페닐)-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(피리딘-3-술포닐아미노)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(3-카르바모일-페닐)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[2-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-(2-카르복시메톡시-페닐)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미 노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-(3-페녹시-벤젠술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[3-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[3-(4-클로로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-2-[2-(벤질카르바모일-메톡시)-페닐]-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[2-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[2-(이소프로필카르바모일-메톡시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(피리딘-3-일아미노메틸)-페닐]-시클로프로판카르복실산, 및
(1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산;
[19] 상기 [1] 내지 [18] 중 임의의 화합물, 그의 프로드러그 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물;
[20] 상기 [1] 내지 [18] 중 임의의 화합물, 그의 프로드러그 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 함유하는 아그레카나아제 저해제;
[21] 상기 [1] 내지 [18] 중 임의의 화합물, 그의 프로드러그 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 함유하는 MMP 저해제;
[22] 상기 [21] 에 있어서, MMP-13 저해제인 MMP 저해제;
[23] 상기 [1] 내지 [18] 중 임의의 화합물, 그의 프로드러그 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 함유하는 골관절염의 예방 또는 치료제;
[24] 상기 [1] 내지 [18] 중 임의의 화합물, 그의 프로드러그 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 함유하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료제;
[25] 상기 [1] 내지 [18] 중 임의의 화합물, 그의 프로드러그 또는 그의 약 제학적으로 허용되는 염을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 골관절염의 예방 또는 치료 방법;
[26] 상기 [1] 내지 [18] 중 임의의 화합물, 그의 프로드러그 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료 방법;
[27] 상기 [23] 에 있어서, 다른 골관절염 치료제와 병용되는 치료제;
[28] 상기 [23] 에 있어서, 다른 류마티스 관절염 치료제와 병용되는 치료제;
[29] 상기 [24] 에 있어서, 다른 골관절염 치료제와 병용되는 방법;
[30] 상기 [24] 에 있어서, 다른 류마티스 관절염 치료제와 병용되는 방법;
[31] 상기 [25] 에 있어서, 다른 골관절염 치료제와 병용되는 방법;
[32] 상기 [25] 에 있어서, 다른 류마티스 관절염 치료제와 병용되는 방법;
[33] 상기 [26] 에 있어서, 다른 골관절염 치료제와 병용되는 방법;
[34] 상기 [26] 에 있어서, 다른 류마티스 관절염 치료제와 병용되는 방법.
발명의 상세한 설명
본 명세서에 사용된 각각의 치환기 및 부분의 정의는 하기와 같다.
본 명세서에서, "C1 -6" 은 탄소 원자 갯수가 1 내지 6 의 범위임을 의미한다.
"단일 결합" 은 직접적인 연결을 의미한다. -(CH2)m-X-(CH2)n-A1 에서, 예 를 들어, X 가 단일 결합인 경우, -(CH2)m-(CH2)n-A1 이다.
"할로겐 원자" 는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자이다.
"C1 -10 알킬기" 는 탄소수 1 내지 10 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, neo-펜틸, tert-펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등으로 예시된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다.
"C1 -6 알킬기" 는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 헥실 등으로 예시된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다.
"C2 -6 알케닐기" 는 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기이며, 에테닐(비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-에틸비닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1,2-디메틸-1-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 1-메틸-1-부테닐, 1-메틸-2- 부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 1-이소프로필비닐, 2,4-펜타디에닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2,4-헥사디에닐, 1-메틸-1-펜테닐 등으로 예시된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이는 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기이다.
"C2 -6 알키닐기" 는 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기이며, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐 등으로 예시된다.
"C1 -6 알콕시기" 는 그의 알킬 부분이 상기 정의된 C1 -6 알킬기인 알킬옥시기이다. 그의 예시에는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로필옥시, 부톡시, 이소부틸옥시, tert-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등이 포함된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이는 그의 알킬 부분이 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 알콕시기이다.
"할로겐화 C1 -6 알킬기" 는 상기 정의된 할로겐 원자로 치환된 점만 제외하고 상기 정의된 C1 -6 알킬기이다. 이들의 예시에는, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 브로모메틸, 클로로메틸, 1,2-디클로로메틸, 2,2-디클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 등이 포함된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이는 그의 알킬 부분이 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 할로겐화 알킬기이다.
"할로겐화 C1 -6 알콕시기" 는 상기 정의된 할로겐 원자로 치환된 점만 제외하고 상기 정의된 C1 -6 알콕시기이다. 이들의 예시에는, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 브로모메톡시, 클로로메톡시, 1,2-디클로로메톡시, 2,2-디클로로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 등이 포함된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이는 그의 알콕시 부분이 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기인 할로겐화 알콕시기이다.
"모노(C1-6 알킬)아미노기" 는 그의 알킬 부분이 상기 정의된 C1 -6 알킬기인 모노-알킬아미노기이다. 그의 예시에는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, tert-부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노 등이 포함된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이는 그의 알킬 부분이 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 모노-알킬아미노기이다.
"디(C1-6 알킬)아미노기" 는 그의 알킬 부분이 상기 정의된 C1 -6 알킬기인 디-알킬아미노기이다. 그의 예시에는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 등이 포함된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이는 그의 알킬 부분이 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 디-알킬아미노기이다.
"C1 -6 알콕시-카르보닐기" 는 그의 알콕시 부분이 상기 정의된 C1 -6 알콕시기인 알킬옥시카르보닐기이다. 그의 예시에는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부틸옥시카르보 닐, tert-부틸옥시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등이 포함된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이는 그의 알킬 부분이 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 알콕시카르보닐기이다.
"C1 -6 알콕시-C1 -6 알킬기" 는 그의 알콕시 부분이 상기 정의된 C1 -6 알콕시기이며, 그의 알킬 부분이 상기 정의된 C1 -6 알킬기인 알콕시-알킬기이다. 그의 예시에는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 부톡시메틸, 펜틸옥시메틸, 헥실옥시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 프로폭시에틸, 부톡시에틸, 펜틸옥시에틸, 헥실옥시에틸 등이 포함된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이는 그의 알콕시 부분이 직쇄 또는 분지쇄 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기이며, 그의 알킬 부분이 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 C1 -4 알콕시-C1 -4 알킬기이다.
"C1 -6 알킬-아미노카르보닐기" 는 그의 알킬 부분이 상기 정의된 C1 -6 알킬기인 모노-알킬-아미노-카르보닐기이다. 그의 예시에는 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, 부틸아미노카르보닐, 이소부틸아미노카르보닐, tert-부틸아미노카르보닐, 펜틸아미노카르보닐, 헥실아미노카르보닐 등이 포함된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이는 그의 알킬 부분이 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 C1 -4 알킬-아미노카르보닐기이다.
"C1 -6 알킬-카르보닐아미노기" 는 그의 알킬 부분이 상기 정의된 C1 -6 알킬기 인 모노-알킬카르보닐-아미노기이다. 그의 예시에는 메틸카르보닐아미노, 에틸카르보닐아미노, 프로필카르보닐아미노, 이소프로필카르보닐아미노, 부틸카르보닐아미노, 이소부틸카르보닐아미노, tert-부틸카르보닐아미노, 펜틸카르보닐아미노, 헥실카르보닐아미노 등이 포함된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이는 그의 알킬 부분이 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 모노-알킬카르보닐-아미노기이다.
"C1 -6 알킬술포닐기" 는 그의 알킬 부분이 상기 정의된 C1 -6 알킬기인 알킬술포닐기이다. 그의 예시에는 메탄술포닐, 에탄술포닐, 프로판술포닐, 부탄술포닐, 펜탄술포닐, 헥산술포닐 등이 포함된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이는 그의 알킬 부분이 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 알킬술포닐기이다.
"C1 -6 알킬술포닐아미노기" 는 그의 알킬 부분이 상기 정의된 C1 -6 알킬기인 알킬술포닐-아미노기이다. 그의 예시에는 메탄술포닐아미노, 에탄술포닐아미노, 프로판술포닐아미노, 부탄술포닐아미노, 펜탄술포닐아미노, 헥산술포닐아미노 등이 포함된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이는 그의 알킬 부분이 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 알킬술포닐아미노기이다.
"C1 -6 알킬렌기" 는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기이며, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등으로 예시된다.
"C2 -6 알케닐렌기" 는 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌기이며, 비닐렌, 프로페닐렌, 1-부테닐렌, 1,3-부타디에닐렌 등으로 예시된다.
"C2 -6 알키닐렌기" 는 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐렌기, 예컨대 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐렌기, 예를 들어 에티닐렌이다.
"C2 -6 아실기" 는 탄소수 2 내지 6 의 알카노일기이며, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 피발로일 등으로 예시된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이는 아세틸, 피발로일 등이다.
"치환 C1 -6 알킬기" 는 1 내지 5 개, 예를 들어 1 내지 3 개의 치환기(들)로 치환된 점을 제외한 상기 정의된 C1 -6 알킬기이다. 치환 C1 -6 알킬기의 치환기에는 하기의 것이 포함된다:
(i) 할로겐 원자,
(ii) 니트로기,
(iii) 시아노기,
(iv) C1 -6 알콕시기,
(v) 히드록실기,
(vi) 할로겐화 C1 -6 알콕시기,
(vii) 카르복실기,
(viii) C1 -6 알콕시-카르보닐기,
(ix) 아미노기,
(x) (모노C1 -6 알킬)아미노기,
(xi) 디(C1 -6 알킬)아미노기,
(xii) 임의 치환 C3 -14 탄화수소 고리기,
(xiii) 임의 치환된 복소환기,
(xiv) -W-Z (상기 정의된 바와 같음),
(xv) -W1-Z1 (하기 정의됨),
(xvi) 상기 언급된 군 B 로부터 선택되는 기,
(xvii) 상기 언급된 군 C 로부터 선택되는 기, 등.
"임의 치환 C1 -6 알킬기" 에는 상기 정의된 치환 C1 -6 알킬기 및 비치환 C1 -6 알킬기가 포함된다.
"임의 치환 C1 -10 알킬기" 는 상기 정의된 C1 -10 알킬기가 1 내지 5 개, 예를 들어 1 내지 3 개의 치환기(들)로 임의치환된 것이며, 비치환 C1 -10 알킬기를 포함한다. 임의치환된 C1 -10 알킬기의 치환기에는 치환 C1 -6 알킬기에 대해 상기 언급된 것과 유사한 치환기가 포함된다. 일부 구현예에서, 이는 상기 언급된 치환기들로 치환되거나 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다.
"C3 -14 탄화수소 고리기" 는 탄소수 3 내지 14 의 포화 또는 불포화 시클릭 탄화수소기이며, C6 -14 아릴기, C3 -10 시클로알킬기, C3 -8 시클로알케닐기 등이 포함된다.
"C6 -14 아릴기" 는 탄소수 6 내지 14 의 방향족 탄화수소기이다. 그의 예시에는 페닐, 나프틸, 아줄레닐, 안트릴, 페난트릴 등이 포함되며, 예를 들어, 일부 구현예는 페닐을 포함한다.
"C3 -10 시클로알킬기" 는 탄소수 3 내지 10 의 포화 시클로알킬기이다. 그의 예시에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸, 노르보르나닐 등이 포함되며, 예를 들어, 일부 구현예는 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이 포함된다.
"C3 -8 시클로알케닐기" 는 1 개 이상, 바람직하게는 1 또는 2 개의 이중 결합(들) 및 3 내지 8 개의 탄소 원자를 가진 시클로알케닐기이다. 그의 예시에는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥세닐 (예를 들어, 2,4-시클로헥사디엔-1-일, 2,5-시클로헥사디엔-1-일 등), 시클로헵테닐, 시클로옥테닐 등이 포함된다.
"치환 C3 -14 탄화수소 고리기" 는 1 내지 5 개, 예를 들어 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 점을 제외한 상기 정의된 C3 -14 탄화수소 고리기이다. 치환 C3 -14 탄화수소 고리기의 치환기에는 하기가 포함된다:
(i) 임의 치환 C1 -6 알킬기,
(ii) 할로겐 원자,
(iii) 니트로기,
(iv) 시아노기,
(v) C1 -6 알콕시기,
(vi) 히드록실기,
(vii) 할로겐화 C1 -6 알킬기,
(viii) 할로겐화 C1 -6 알콕시기,
(ix) 카르복실기,
(x) C1 -6 알콕시-카르보닐기,
(xi) 아미노기,
(xii) (모노C1 -6 알킬)아미노기,
(xiii) 디(C1 -6 알킬)아미노기,
(xiv) 임의 치환 C3 -14 탄화수소 고리기,
(xv) 임의 치환된 복소환기,
(xvi) -W-Z (상기 정의된 바와 같음),
(xvii) -W1-Z1 (하기 정의됨),
(xviii) 각각의 기호가 상기 정의된 바와 같은 화학식 -(CH2)m4-X4-(CH2)n4-R24 로 나타내는 기,
(xix) 하기 화학식으로 나타내는 기:
Figure 112006041855801-PCT00014
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다),
(xx) 상기 언급된 군 B 로부터 선택되는 기,
(xxi) 상기 언급된 군 C 로부터 선택되는 기, 등.
"치환 C3 -14 탄화수소 고리기" 는 치환기(들)과 함께 취해져 "임의 치환 융합 C6-14 탄화수소 고리기" 또는 "임의 치환 융합 복소환기" 를 형성할 수 있다.
"임의 치환 융합 C6 -14 탄화수소 고리기" 중의 "융합 C6 -14 탄화수소 고리기" 에는, 예를 들어, 탄소수 6 내지 14 의 포화 또는 불포화 (부분 불포화 및 완전 불포화 포함) 융합 탄화수소 고리기로서, 상기 정의된 C3 -14 탄화수소 고리기가 융합된 것이 포함된다. 그의 예시에는, 인데닐, 인다닐, 1,4-디히드로나프틸, 플루오레닐, 9-옥소-플루오레닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 (1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸, 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸 등), 퍼히드로나프틸 등이 포함된다. 예를 들어, 이는 페닐 및 상이한 고리기의 융합 고리기, 플루오레닐, 9-옥소-플루오레닐 등이다.
"임의 치환 융합 C6 -14 탄화수소 고리기" 의 치환기의 예시에는 "치환 C3 -14 탄 화수소 고리기" 에 대해 상기 언급된 것과 유사한 치환기가 포함된다.
"임의 치환 C3 -14 탄화수소 고리기" 에는 "C3 -14 탄화수소 고리기" 및 비치환 C3-14 탄화수소 고리기가 포함된다.
"복소환기" 는, 탄소 원자 이외에 고리를 치환하는 원소로서, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는, 하나 이상, 예를 들어 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가진 5-원 또는 6-원 포화 또는 불포화 (부분 불포화 및 완전 불포화 포함) 단환 복소환기이다.
"포화 단환 복소환기" 에는, 예를 들어, 피롤리디닐, 2-옥소-피롤리디닐, 테트라히드로퓨릴, 테트라히드로티에닐, 이미다졸리디닐, 2-옥소-이미다졸리디닐, 2,4-디옥소-이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-옥사티올라닐, 옥사졸리디닐, 2-옥소-옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 2-옥소-티아졸리디닐, 2,4-디옥소-티아졸리디닐, 4-옥소-2-티옥소-티아졸리디닐, 피페리디닐, 2-옥소피페리디닐, 피페라지닐, 2,5-디옥소피페라지닐, 헥사히드로피리다지닐, 3-옥소테트라히드로피리다지닐, 2-옥소테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 3-옥소모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 3-옥소티오모르폴리닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐, 4-옥소피페리디닐, 2,6-디옥소피페리디닐, 2-옥소-1,3-옥사지나닐, 2-옥소-1,3-티아지나닐, 아제티디닐, 1,4-디아제파닐,
Figure 112006041855801-PCT00015
등이 포함되며, 바람직하게는, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐이다.
"포화 단환 복소환기" 에는, 예를 들어, 피롤릴, 1,5-디히드로-2-옥소피롤릴, 퓨릴, 티에닐, 이미다졸릴, 1,2-디히드로-2-옥소이미다졸릴, 1,3-디히드로-2-옥소이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2-디히드로-3-옥소피라졸릴, 옥사졸릴, 2-옥소-옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸, 2-옥소티아졸, 이소티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 3-옥소-1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아지닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 2-티옥소-1,3,4-티아디아졸릴, 3-옥소-1,4-옥사지닐, 1,2,4-티아디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-티아디아졸릴, 퓨라자닐, 피리딜, 2-옥소피리딜, 4-옥소피리딜, 2-티옥소피리딜, 4-티옥소피리딜, 피리미디닐, 2-옥소피리미디닐, 3,4-디히드로-4-옥소피리미디닐, 2,4,6-트리옥소피리미디닐, 피리다지닐, 3-옥소피리다지닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 옥사졸리닐 (2-옥사졸리닐, 3-옥사졸리닐, 4-옥사졸리닐), 이속사졸리닐, 티아졸리닐, 이소티아졸리닐, 피라닐, 2-옥소피라닐, 4-옥소피라닐, 4-티옥소피라닐 등, 예컨대 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피 리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 및 옥사졸리닐이 포함된다.
"치환 복소환기" 는, 1 내지 5 개, 예를 들어 1 내지 3 개의 치환기(들)로 치환된 점을 제외하고 상기 정의된 복소환기이다. 그의 치환기로서, 예시에는 "치환 C3 -14 탄화수소 고리기" 에 대해 상기 언급된 것과 유사한 치환기들이 포함된다.
"치환 복소환기" 는 그의 치환기(들)과 함께 취해져 임의 치환 융합 복소환기를 형성할 수 있다.
"임의 치환 융합 복소환기" 에 사용된 "융합 복소환기" 에는, 예를 들어, 탄소 원자 외에, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는, 1 개 이상, 예를 들어 1 내지 4 개의 헤테로원자를 고리 치환 원소로서 가진 6-원 내지 14-원 포화 또는 불포화 (부분 불포화 및 완전 불포화 포함) 융합 복소환기가 포함된다. 융합 복소환기는 상기 정의된 포화 또는 불포화 복소환기 및 상기 정의된 C3 -14 탄화수소 고리기의 융합 고리기일 수 있거나, 또는 상기 정의된 포화 또는 불포화 복소환기들의 융합 고리기일 수 있다. 그의 예시에는, 인돌릴, 이소인돌릴, 2,3-디히드로인돌릴, 2,3-디히드로이소인돌릴, 1,3-디히드로-2-옥소이소인돌릴, 2,3-디히드로-1-옥소이소인돌릴, 1,3-디히드로-1,3-디옥소이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로벤조이소티아졸릴, 2-옥소벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 디벤조티오페닐, 4,5,6,7-테트라히드로벤조티오페닐, 벤조퓨라닐, 디벤조퓨 라닐, 이소벤조퓨라닐, 4,5,6,7-테트라히드로벤조퓨라닐, 4,5,6,7-테트라히드로이소벤조퓨라닐, 벤족사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 2-옥소벤족사졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로이소벤족사졸릴, 인돌리지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 1,2-디히드로-2-옥소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴놀리디닐, 카르바졸릴, 퓨릴, 프테리디닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 4,5,6,7-테트라히드로인돌릴, 4,5,6,7-테트라히드로이소인돌릴, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 3,4- 메틸렌디옥시피리딜, 4,5- 에틸렌디옥시피리미디닐, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 1,2,4-벤조트리아지닐, 6,7-디히드로피리디닐, 6,7-디히드로시클로펜타피라지닐, 6,7-디히드로시클로펜타피리다지닐, 6,7-디히드로시클로펜타피리미디닐, 2,3,4,5-테트라히드로벤조아제피닐,
Figure 112006041855801-PCT00016
등이 포함되며, 예를 들어, 일부 구현예에서는 벤조퓨라닐, 디벤조퓨라닐, 또는 이소퀴놀릴을 포함한다.
"임의 치환 융합 복소환기" 의 치환기의 예시에는 치환 복소환기에 대해 상기 언급한 것들과 유사한 치환기들이 포함된다.
"임의 치환된 복소환기" 에는 상기 정의된 "치환 복소환기" 및 비치환 복소환기가 포함된다.
"C6 -14 아릴-C1 -6 알킬기" 는 그의 알킬 부분이 상기 정의된 C1 -6 알킬기이며, 아릴 부분이 상기 정의된 C6 -14 아릴기인 아릴알킬기이다. 그의 예시에는, 벤질, 페네틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필, 4-페닐부틸 등이 포함된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이는 그의 알킬 부분이 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 알킬기이며, 아릴 부분이 페닐인 아릴알킬기이다.
"임의 치환 C6 -14 아릴-C1 -6 알킬기" 는 상기 정의된 C6 -14 아릴-C1 -6 알킬기가 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기(들)로 치환된 것이며, 비치환 C6 -14 아릴-C1-6 알킬기를 포함한다. 임의 치환 C6 -14 아릴-C1 -6 알킬기의 치환기에는 치환 C3-14 탄화수소 고리기에 대해 상기 언급된 것과 유사한 치환기들이 포함된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이는 상기 언급된 치환기들로 치환되거나 또는 비치환인 페닐-C1-4 알킬기이다.
화학식 1 의 바람직한 화합물의 화학식 1 에서의 각각의 기호는 하기에 설명한다.
화학식 1 의 본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R1 은 예를 들어 각각의 기호가 상기 정의된 바와 같은 -(CH2)m-X-(CH2)n-A1 이다.
m 및 n 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 예를 들어 0 또는 1 내지 2 의 정수, 바람직하게는 0 이다.
X 는 에를 들어 단일 결합 또는 C2 -6 알케닐렌기 (예를 들어, 비닐렌), 바람직하게는 단일 결합이다.
A1 은 예를 들어 하기 화학식의 기이다:
Figure 112006041855801-PCT00017
(식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다).
고리 A10 에서의 C3 -14 탄화수소 고리기는 예를 들어 C6 -14 아릴기, 바람직하게는 페닐이다.
고리 A10 에서의 복소환기는 예를 들어 포화 단환 복소환기 (예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페라지노일, 피페리디닐, 1,4-디아제파닐, 3-옥소-피페라지닐) 또는 불포화 단환 복소환기 (예를 들어, 티에닐, 메틸티에닐, 피라졸릴, 티아졸, 피리딜, 1,2,3,6-테트라히드로피리딜), 바람직하게는 티에닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페라지노일, 피페리디닐, 티에닐, 피리딜, 1,2,3,6-테트라히드로피리딜 또는 3-옥소-피페라지닐이다.
r 은 예를 들어 0 또는 2 내지 4 의 정수이다.
R22 는 -(CH2)m4-X4-(CH2)n4-R24 (식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다) 이다.
m4 및 n4 는 예를 들어 0 또는 1 내지 2 의 정수, 바람직하게는 0 이다.
X4 는 예를 들어 단일 결합, -O-, -CO-, C2 -6 알키닐렌기 (예를 들어, 에티닐렌) 또는 -CON(R5)- (바람직하게는, R5 는 수소 원자이다), 바람직하게는 단일 결합이다.
R24 는 예를 들어 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자), 할로겐화 C1 -6 알킬기 (예를 들어, 트리플루오로메틸) 또는 히드록실기로 임의 치환된 C1 -6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 1-히드록시에틸, 1-히드록시-1-메틸에틸) 이다.
치환기들 R22 은 r 이 2 내지 4 로부터 선택되는 정수인 경우, 상동이거나 또는 상이하고,
R23 은 하기이다:
Figure 112006041855801-PCT00018
(식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다).
m5 및 n5 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 예를 들어 0 또는 1 내지 2 의 정수, 바람직하게는 0 이다.
X5 는 예를 들어 단일 결합, -O-, -CO-, -S(O)m1- (바람직하게는 m1 은 2 이다) 또는 -CON(R5)- (바람직하게는 R5 는 수소 원자이다), 바람직하게는 단일 결합이다.
고리 A11 에서의 C3 -14 탄화수소 고리기는 예를 들어 C3 -10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸) 또는 C6 -14 아릴기 (예를 들어, 페닐), 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 페닐이다.
고리 A11 에서의 복소환기는 예를 들어 포화 단환 복소환기 (예를 들어, 피롤리디닐, 2-옥소-피롤리디닐, 2-옥소-피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐) 또는 불포화 단환 복소환기 (예를 들어, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸, 피리딜, 3,6-디히드로-2H-피리딜, 1,2,3,6-테트라히드로-피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 1,2,3-트리아졸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 4,5-디히드로-옥사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 이소옥사졸릴, 4,5-디히드로이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴) 이다.
고리 A11 은 상동이거나 또는 상이한 화학식 "-(CH2)m6-X6-(CH2)n6-R25" 의 1 내 지 5 개의 기로 임의치환된다. 치환기의 갯수는 예를 들어 1 또는 2 개이다.
m6 및 n6 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 예를 들어 0 또는 1 내지 2 의 정수, 바람직하게는 0 이다.
X6 은 예를 들어 단일 결합, -O-, -CO- 또는 -COO-, 바람직하게는 단일 결합이다.
R25 은 예를 들어 하기이다:
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자),
(b) 히드록실기,
(c) 시아노기,
(d) 카르복실기,
(e) 아미노기,
(f) 할로겐화 C1 -6 알킬기 (예를 들어, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸),
(g) 히드록실기로 임의치환된 C1 -6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸),
(h) 히드록실기로 임의치환된 C1 -6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시),
(i) 디(C1 -6 알킬)아미노기 (예를 들어, 디메틸아미노)
또는
(j) 상기 언급된 군 B 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기(들)로 임의치환된 C3 -14 탄화수소 고리기 (예를 들어, C6 -14 아릴기, 바람직하게는 페닐).
고리 A11 은 화학식 "-(CH2)m6-X6-(CH2)n6-R25" 의 기와 함께 취해져 임의 치환 융합 고리기를 형성할 수 있다. 임의 치환 융합 고리기는 예를 들어 상기 정의된 "임의 치환 융합 C6 -14 탄화수소 고리기", 상기 정의된 "임의 치환 융합 복소환기" 등이다.
"임의 치환 융합 C6 -14 탄화수소 고리기" 에서 사용된 "융합 C6 -14 탄화수소 고리기" 는 예를 들어 9H-플루오레닐 또는 9-옥소-9H-플루오레닐, 바람직하게는 9H-플루오레닐이다. 이들의 치환기는 예를 들어 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자) 이다. 치환기의 갯수는 예를 들어 1 개이다. 이들의 예시에는 9H-플루오렌-2-일, 9-옥소-9H-플루오렌-2-일, 7-브로모-9H-플루오렌-2-일, 7-플루오로-9H-플루오렌-2-일, 7-클로로-9H-플루오렌-2-일 등이 포함된다.
"임의 치환 융합 복소환기" 에서의 "융합 복소환기" 는 예를 들어 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 5-인돌리지닐, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]이소옥사졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 5-퀴녹살리닐, 2-옥소-2,3-디히드로-벤조티아졸릴, 1,4-벤조디옥사닐, 3H-벤조트리아졸릴, 벤조[2,1,3]티아디아졸릴, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴, 벤조[1,3]디옥사졸릴, 이미다조 [1,2-a]피리미디닐 등이다. 이의 치환기는 예를 들어 히드록실기, 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자, 불소 원자), C1 -6 알킬기 (예를 들어, 메틸), C1 -6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 등이다. 치환기의 갯수는 예를 들어 1 또는 2 개이다.
고리 A10 및 고리 A11 은 그의 치환기와 함께 취해져 임의 치환 융합 고리기를 형성할 수 있다. 임의 치환 융합 고리기는 예를 들어 상기 정의된 "임의 치환 융합 C6 -14 탄화수소 고리기", 상기 정의된 "임의 치환 융합 복소환기" 등이다.
"임의 치환 융합 C6 -14 탄화수소 고리기" 에서의 "융합 C6 -14 탄화수소 고리기" 는 예를 들어 9H-플루오레닐 또는 9-옥소-9H-플루오레닐, 바람직하게는 9H-플루오레닐이다. 그의 치환기는 예를 들어 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자) 등이다. 치환기의 갯수는 예를 들어 1 개이다. 그의 예시에는 9H-플루오렌-2-일, 9-옥소-9H-플루오렌-2-일, 7-브로모-9H-플루오렌-2-일, 7-플루오로-9H-플루오렌-2-일, 7-클로로-9H-플루오렌-2-일 등이 포함된다.
"임의 치환 융합 복소환기" 에서의 "복소환기" 는 예를 들어 벤조퓨라닐, 디벤조퓨라닐, 1,3,4,9-테트라히드로-β-카르볼리닐, 5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미디닐, 3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌릴, 2,3-디히드로-1H-이소인돌릴, 3,4-디히드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피라지닐, 이미다조[2,1-b]티아졸, 1,3-디히드로이소인돌릴, 이미다조티아졸, 3,4-디히드로이소퀴놀릴, 디히드로이소인돌릴, 벤조[b]티에닐, 벤조이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜 등이다. 그의 치환기는 예를 들어 히드 록실기, 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자), C1 -6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), 임의 치환 C3 -14 탄화수소 고리기 (예를 들어, 임의 치환 C3 -10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로헥실), 임의 치환 C6 -14 아릴기 (예를 들어, 페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐), 임의 치환된 복소환기 (예를 들어, 클로로피라졸릴), C1 -6 알콕시-C1 -6 알킬기 (예를 들어, 메톡시메틸) 또는 C1 -6 알킬-아미노기 (예를 들어, 이소프로필아미노) 이다. 치환기의 갯수는 예를 들어 1 또는 2 개이다.
화학식 1 의 본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R2 및 R3 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 -(CH2)p-X1-(CH2)q-A2 (식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다) 또는 -(CH2)m8-X8-(CH2)n8-R27 (식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다) 이며, 바람직하게는 이들 중 하나는 -(CH2)m8-X8-(CH2)n8-R27 (바람직하게는 수소 원자 또는 히드록실기로 임의치환된 C1 -6 알킬기임) 이며, 나머지 하나는 -(CH2)p-X1-(CH2)q-A2 각 기호는 상기 정의된 바와 같다) 이다.
p 및 q 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 예를 들어 0 또는 1 내지 2 의 정수, 바람직하게는 0 이다.
X1 은 예를 들어 단일 결합, -O-, -N(R5)- (바람직하게는 R5 는 수소 원자, 히드록실기로 임의 치환된 C1 -6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이다), -S(O)m1- (바람직하게는 m1 은 0 이다), -CO-, -COO-, -OCO-, -N(R5)CO- (바람직하게는 R5 는 수소 원자이다), -OCON(R5)- (바람직하게는 R5 는 수소 원자이다) 또는 -S(O)m1-(CH2)n1-CO- (바람직하게는 m1 은 0 이며 n1 은 1 이다), 바람직하게는 단일 결합이다.
A2 는 예를 들어 하기 화학식의 기이다:
Figure 112006041855801-PCT00019
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다).
고리 A12 에서의 C3 -14 탄화수소 고리기는 예를 들어 C6 -14 아릴기 (바람직하게는 페닐) 또는 C3 -8 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실) 이다.
고리 A12 에서의 복소환기는 예를 들어 포화 단환 복소환기 (예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로퓨릴, 2-옥사졸리도닐, 모르폴리닐, 3-옥소-모르폴리닐) 또는 불포화 단환 복소환기 (예를 들어, 피라졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 티아졸, 이소옥사졸릴) 이다.
고리 A12 는 상동이거나 또는 상이한 화학식 "-(CH2)m7-X7-(CH2)n7-R26" 의 1 내지 5 개의 기로 임의 치환된다. 치환기의 갯수는 예를 들어 1 또는 2 개이다.
m7 및 n7 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 예를 들어 0 또는 1 내지 2 의 정수, 바람직하게는 0 이다.
X7 은 예를 들어 단일 결합, -O-, -N(R5)-, -S(O)m1-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CON(R5)-, -N(R5)CO-, -N(R5)SO2-, -OCON(R5)- 또는 -N(R5)COO- (바람직하게는, R5 는 수소 원자 및 히드록실기로 임의치환된 C1 -6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이며, m1 은 2 이다), 바람직하게는 단일 결합이다.
R26 은 예를 들어 하기이다:
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자),
(b) 히드록실기,
(c) 니트로기,
(d) 카르복실기,
(e) 아미노기,
(f) 할로겐화 C1 -6 알킬기 (예를 들어, 트리플루오로메틸),
(g) 히드록실기로 임의 치환된 C1 -6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸, 히드록시메틸, 1-히드록시-1-메틸-에틸, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸),
(h) 히드록실기로 임의 치환된 C1 -6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, tert-부톡시),
(i) 모노(C1-6 알킬 )아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, t-부틸아미노),
(j) 디(C1 -6 알킬 )아미노기 (예를 들어, 디메틸아미노),
(k) C1 -6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메탄술포닐),
(l) 상기 언급된 군 B 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기(들)로 임의 치환된 C3 -14 탄화수소 고리기
(상기에서, "C3 -14 탄화수소 고리기" 는 예를 들어 C3 -10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로헥실) 또는 C6 -14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 이며, 그의 치환기는 예를 들어 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자), 히드록실기 또는 히드록실기로 임의 치환된 C1 -6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이며, 치환기의 갯수는 예를 들어 1 개이다);
또는
(m) 상기 언급된 군 B 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기(들)로 임의 치환된 복소환기
(여기서, 상기 "복소환기" 는 예를 들어 포화 단환 복소환기 (예를 들어, 피페리디닐, 피롤리디닐, 2-옥소-피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐), 불포화 단환 복소환기 (예를 들어, 피리딜, 피라졸릴, 티아졸, 이미다졸릴, 4,5-디히드로-옥사 졸릴) 등이며, 그의 치환기는 예를 들어 히드록실기로 임의 치환된 히드록실기, C1 -6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 히드록시메틸, 이소프로필) 또는 C1 -6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, tert-부톡시 카르보닐) 이며, 치환기의 갯수는 예를 들어 1 개이다).
고리 A12 는 화학식 "-(CH2)m7-X7-(CH2)n7-R26" 의 기와 함께 취해져 임의 치환 융합 고리기를 형성할 수 있다. 임의 치환 융합 고리기는 예를 들어 상기 정의된 "임의 치환 융합 C6 -14 탄화수소 고리기", 상기 정의된 "임의 치환 융합 복소환기" 등이다.
"임의 치환 융합 C6 -14 탄화수소 고리기" 에서의 "융합 C6 -14 탄화수소 고리기" 는 예를 들어 9H-플루오레닐 또는 9-옥소-9H-플루오레닐이다. 그의 치환기는 예를 들어 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자) 이며, 치환기의 갯수는 예를 들어 1 개이다.
"임의 치환 융합 복소환기" 에서의 "융합 복소환기" 는 예를 들어 테트라히드로이소퀴놀릴 또는 4-옥소-4H-벤조[d][1,2,3]트리아지닐이다. 그의 치환기는 예를 들어 C1 -6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소프로필) 또는 C6 -14 아릴기 (예를 들어, 벤질) 로 치환된 C1 -6 알킬기이며, 치환기의 갯수는 예를 들어 1 개이다.
-(CH2)m8-X8-(CH2)n8-R27 에서 m8 및 n8 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 0 또는 1 내지 2 의 정수이다.
X8 은 예를 들어 단일 결합, -O-, -N(R5)-, -S(O)m1-, -OCO-, -N(R5)CO-, -OCON(R5)- 또는 -S(O)m1-(CH2)n1-CO- (바람직하게는, R5 는 수소 원자, 히드록실기로 임의 치환된 C1 -6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이며, m1 은 0, 1 또는 2 이며, n1 은 1 이다).
R27 은 예를 들어 하기이다:
(a) 수소 원자
(b) 히드록실기,
(c) 카르복실기,
(d) 아미노기,
(e) 히드록실기로 임의치환된 C1 -6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸),
(f) 할로겐 원자로 임의치환된 C2 -6 알케닐기 (예를 들어, 비닐),
(g) 히드록실기로 임의치환된 C1 -6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, t-부톡시),
(h) 모노(C1-6 알킬)아미노기 (예를 들어, 에틸아미노),
또는
(i) 디(C1 -6 알킬)아미노기 (예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노).
A2 및 R27 은 함께 취해져 임의 치환 융합 고리기를 형성할 수 있다. R26 은 고리 A12 와 함께 R27 에 연결되어 임의 치환 융합 고리기를 형성할 수 있다. 임의 치환 융합 고리기는 예를 들어 상기 정의된 "임의 치환 융합 C6 -14 탄화수소 고리기", 상기 정의된 "임의 치환 융합 복소환기" 등이다. 그의 예시에는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 등이 포함된다. 그의 치환기는 예를 들어 상기 언급된 군 C 로부터 선택되는 치환기, 바람직하게는 C2 -6 아실기 (예를 들어, 아세틸) 이다. 치환기의 갯수는 예를 들어 1 개이다.
R2 및 R3 은 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 취해져 하기 고리를 형성할 수 있다:
Figure 112006041855801-PCT00020
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다).
m13 은 예를 들어 1 내지 4 의 정수, 바람직하게는 1 이다.
단, R2 와 R3 은 동시에 수소 원자는 아니다.
화학식 1 의 본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R20 및 R21 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 -(CH2)m10-X10-(CH2)n10-A3 (여기서, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다), 또는 -(CH2)m12-X12-(CH2)n12-R30 (여기서, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다), 바람직하게는 -(CH2)m12-X12-(CH2)n12-R30 (더욱 바람직하게는 수소 원자 또는 히드록실기로 임의 치환된 C1 -6 알킬기) 이다.
m10 및 n10 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 예를 들어 0 또는 1 내지 2 의 정수, 바람직하게는 0 이다.
X10 은 예를 들어 단일 결합이다.
A3 는 예를 들어, 하기 화학식의 기이다:
Figure 112006041855801-PCT00021
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다).
m12 및 n12 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 예를 들어 0 또는 1 내지 2 의 정수, 바람직하게는 0 이다.
X12 는 예를 들어 단일 결합이다.
R30 은 예를 들어 하기이다:
(a) 수소 원자,
(b) 히드록실기로 임의 치환된 C1 -6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 2-히드록시메틸)
또는
(c) C1 -6 알콕시-C1 -6 알킬기 (예를 들어, 메톡시메틸).
A2, R30 및 시클로프로판 고리는 함께 취해져 임의 치환 융합 고리를 형성할 수 있다. R26 은 고리 A12 및 시클로프로판 고리와 함께 R30 와 연결되어 임의로 추가 치환된 융합 고리를 형성할 수 있다.
"융합 고리" 는 예를 들어 상기 정의된 융합 C6 -14 탄화수소 고리기 중의 융합 C6 -14 탄화수소 고리 또는 상기 정의된 융합 복소환기 중의 융합 복소환 고리 (상기 정의된 C3 -14 탄화수소 고리기 및/또는 상기 정의된 복소환기가 시클로프로판 고리와 융합됨) 등이다. 이들의 예시에는, 1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐, 1,1a,6,6a-테트라히드로-시클로프로파[a]인덴, 1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌, 1a,2,3,8b-테트라히드로-1H-4-옥사-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐, 1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로-4-아자-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐 등이 포함된다. 융합 고리는 임의로는 추가 치환되며, 그의 치환기는 예를 들어 상기 언급된 군 C 로부터 선택되는 치환기, 바람 직하게는 히드록실기 또는 C2 -6 아실기 (예를 들어, 아세틸) 이다. 치환기의 갯수는 예를 들어 1 개이다.
R20 및 R21 은 그에 결합된 탄소 원자와 함께 취해져 하기 고리를 형성한다:
Figure 112006041855801-PCT00022
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다).
m14 은 예를 들어 1 내지 4 의 정수, 바람직하게는 1 이다.
화학식 1 의 본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R4 는 예를 들어 -CO2R9, -C(O)NHOR9 또는 -(CH2)r1-R50, 바람직하게는 -CO2R9 이며, 여기서 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
R9 는 예를 들어 수소 원자 또는 -(CH2)m9-X9-(CH2)n9-R28 (식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다) 이다.
m9 및 n9 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 예를 들어 0 또는 1 내지 2 의 정수이다.
X9 는 예를 들어 단일 결합이다.
R28 은 예를 들어 상기 언급된 군 B 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기(들)로 임의 치환된 C3 -14 탄화수소 고리기, 상기 언급된 군 B 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 복소환기 등이다.
r1 은 예를 들어 0 또는 1 내지 2 의 정수이다.
R28 및 R50 에서의 "임의 치환 C3 -14 탄화수소 고리기" 는 예를 들어 상기 정의된 "임의 치환 융합 C3 -14 탄화수소 고리기" 등이다.
R28 및 R50 에서의 "임의 치환된 복소환기" 는 예를 들어 상기 정의된 "임의 치환된 복소환기" 등이다. 그의 예시에는, 1-히드록시-1H-피리딘-2-온, 3-히드록시-1H-피리딘-2-온, 3-히드록시-1,2-디메틸-1H-피리딘-4-온, 3-히드록시-피란-4-온, 3-히드록시-2-메틸-피란-4-온, 3-히드록시-1H-피리딘-2-온, 1-히드록시-1H-피리딘-2-티온, 3-히드록시-1,2-디메틸-1H-피리딘-4-티온, 3-히드록시-1H-피리딘-2-티온, 3-히드록시-피란-4-티온, 3-히드록시-2-메틸-피란-4-티온, 3H-[1,3,4]티아디아졸-2-티온, 바르비투르산, 2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 티아졸리딘-2,4-디온, 이미다졸리딘-2,4-디온, 6H-1,3,4-티아진, 니트로피리미딘 등이 포함된다.
C(O)NHR9 의 R9, A2 및 시클로프로판 고리는 함께 취해져 임의로 추가 치환된 융합 고리를 형성할 수 있다. R26 은 고리 A12 및 시클로프로판 고리와 함께 -C(O)NHR9 의 R9 또는 R30 와 연결되어 임의로 추가 치환된 융합 고리를 형성할 수 있다.
"융합 고리" 는 예를 들어 상기 정의된 융합 C6 -14 탄화수소 고리기 중의 융합 C6 -14 탄화수소 고리 또는 상기 정의된 융합 복소환기 중의 융합 복소환 고리이며, 여기서 상기 정의된 C3 -14 탄화수소 고리기 및/또는 상기 정의된 복소환기는 시클로프로판 고리 등과 융합되어 있다. 그의 예시에는, 2-옥소-1,2,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌, 2-옥소-2,3,4,8b-테트라히드로-1H-3-아자-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐 등이 포함된다. "융합 고리" 는 임의로는 추가 치환되며, 그의 치환기는 예를 들어 상기 언급된 군 C 로부터 선택되는 치환기이다. 치환기의 갯수는 예를 들어 1 개이다.
-CO2R9 의 R9, R20 및 시클로프로판 고리는 함께 취해져 임의로 추가 치환된 융합 고리를 형성할 수 있다. "융합 고리" 는 예를 들어 상기 정의된 융합 C6 -14 탄화수소 고리기 중의 융합 C6 -14 탄화수소 고리 또는 상기 정의된 융합 복소환기 중의 융합 복소환 고리이며, 여기서 상기 정의된 C3 -14 탄화수소 고리기 및/또는 상기 정의된 복소환기는 시클로프로판 기 등과 융합되어 있다. 이들의 예시에는, 2-옥소-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥실 등이 포함된다. "융합 고리" 는 임의로는 추가 치환되며, 그의 치환기는 예를 들어 상기 언급된 군 C 로부터 선택되는 치환기이다. 치환기의 갯수는 예를 들어 1 개이다. 화학식 1 로 나타내는 화합물 로서, 하기 화합물이 바람직하다.
[화합물 A]
하기와 같은 화합물:
R1 은, 화학식 -(CH2)m-X-(CH2)n-A1 이며, 여기서, 각 기호는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 m 및 n 이 0 이며, X 는 단일 결합이며, A1 은 하기이며:
Figure 112006041855801-PCT00023
(식 중, 고리 A10, r 및 R22 는 상기 정의된 바와 같다),
R23 은 하기와 같으며:
Figure 112006041855801-PCT00024
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 m5 및 n5 는 0 이고, X5 는 단일 결합이다);
R2 는 화학식 -(CH2)p-X1-(CH2)q-A2 이며, 여기서, 각 기호는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 p 및 q 는 0 이며, X1 는 단일 결합이고, A2 는 하기 화학식의 기이며:
Figure 112006041855801-PCT00025
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다);
R20 및 R21 에서의 A3 는 하기 화학식의 기이며:
Figure 112006041855801-PCT00026
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다);
R4 는 -CO2R9 또는 -C(O)NHOR9 이며, 여기서 각 기호는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 R9 은 수소 원자이다.
화학식 1 로 나타내는 화합물로서, 하기 화학식 1' 로 나타내는 화합물이 또한 바람직하다:
[화학식 1']
Figure 112006041855801-PCT00027
[식 중,
R1 은 하기로부터 선택되며:
(1) 치환 C1 -6 알킬기,
및
(2) -(CH2)m-X-(CH2)n-A1,
여기서,
m 및 n 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 0 및 1 내지 6 의 정수로부터 선택되며,
X 는 단일 결합, C1 -6 알킬렌기, C2 -6 알케닐렌기, C2 -6 알키닐렌기, -O-, -N(R5)-, -S(O)m1-, -CO-, -CON(R5)-, -N(R5)CO-, -SO2N(R5)-, -N(R5)SO2-, -N(R5)CON(R6)-, -N(R5)SO2N(R6)-, -OCON(R5)- 및 -N(R5)COO- 로부터 선택되며,
여기서,
R5 및 R6 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 수소 원자 및 C1 -6 알킬기로부터 선택되며,
m1 은 0 및 1 내지 2 의 정수로부터 선택되며,
A1 은 치환 C3 -14 탄화수소 고리기 및 치환 복소환기로부터 선택되며;
R2 및 R3 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 하기로부터 선택되며:
(1) 수소 원자,
(2) C1 -6 알킬기,
(3) 할로겐화 C1 -6 알킬기,
및
(4) -(CH2)p-X1-(CH2)q-A2,
단, R2 및 R3 은 동시에 수소 원자는 아니며,
여기서,
p 및 q 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 0 및 1 내지 6 의 정수로부터 선택되며,
X1 은 단일 결합, C1 -6 알킬렌기, C2 -6 알케닐렌기, C2 -6 알키닐렌기, -O-, -N(R7)-, -S(O)m2-, -CO-, -CON(R7)-, -N(R7)CO-, -SO2N(R7)-, -N(R7)SO2-, -N(R7)CON(R8)-, -N(R7)SO2N(R8)-, -OCON(R7)- 및 -N(R7)COO- 로부터 선택되며,
여기서,
R7 및 R8 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 수소 원자 및 C1 -6 알킬기로부터 선택되며,
m2 는 0 및 1 내지 2 의 정수로부터 선택되며,
r 은 0 및 1 내지 2 의 정수로부터 선택되며,
A2 는 임의 치환 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 복소환기로부터 선택되며;
R4 는 하기로부터 선택되며:
(1) -CO2R9,
(2) -C(O)NHOR9,
(3) -C(O)NH-SO2-R9,
(4) -C(O)NHR9,
(5) -SH,
(6) -CH2CO2R9,
(7) -C(O)R9,
(8) -N(OH)COR9,
(9) -SN2H2R9,
(10) -SONHR9,
(11) -CH2CO2H,
(12) -PO(OH)2,
(13) -PO(OH)NHR9,
(14) -CH2SH
및
(15) -CH2OH
여기서,
R9 는 수소 원자, 임의 치환 C1 -10 알킬기 및 임의 치환 C6 -14 아릴-C1 -6 알킬기로부터 선택된다].
화학식 1' 의 본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R1 은 -(CH2)m-X-(CH2)n-A1 (식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다) 이다.
m 및 n 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 0 및 1 내지 2 의 정수로부터 선택되며, 바람직하게는 0 이다.
X 는 예를 들어 단일 결합이다.
A1 은 예를 들어 하기이다:
(1) 임의 치환 융합 C6 -14 탄화수소 고리기;
예컨대, 임의 치환 9H-플루오레닐 또는 임의 치환 9-옥소-9H-플루오레닐. 그의 치환기는 예를 들어 하나 이상의 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자) 이며, 치환기의 갯수는 예를 들어 1 개이다. 이들의 예시에는 9H-플루오렌-2-일, 9-옥소-9H-플루오렌-2-일, 7-브로모-9H-플루오렌-2-일, 7-플루오로-9H-플루오렌-2-일, 7-클로로-9H-플루오렌-2-일 등이 포함된다.
(2) 임의 치환 융합 복소환기;
예컨대, 임의 치환 벤조퓨라닐 또는 임의 치환 디벤조퓨라닐. 이들의 치환기는 예를 들어 하나 이상의 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자) 이며, 치환기의 갯수는 예를 들어 1 개이다. 이들의 예시에는 2-벤조퓨란-2-일, 디벤조퓨란-2-일, 디벤조퓨란-3-일, 7-클로로-디벤조퓨란-3-일, 8-클로로-디벤조퓨란-3-일 등이 포함된다;
또는
(3) -V-W-Z (식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다). V 에서의 임의 치환 C3 -14 탄화수소 고리기는 예를 들어 C6 -14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 이다.
V 에서의 임의 치환된 복소환기는 예를 들어 임의 치환 포화 단환 복소환기 (예를 들어, 피페라지닐) 또는 임의 치환 불포화 단환 복소환기 (예를 들어, 티에닐, 메틸티에닐, 피라졸릴, 티아졸) 이다. 이들의 치환기는 예를 들어 C1 -6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이다.
-(CH2)t-X2-(CH2)u- 로 나타내는 W 에서의 t 및 u 는 예를 들어 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 0 또는 1 내지 2 의 정수이며, 바람직하게는 0 이다.
W 에서의 X2 는 예를 들어 단일 결합, C2 -6 알키닐렌기 및 -O- 로부터 선택되며, 바람직하게는 단일 결합이다.
X2 에서의 C2 -6 알키닐렌기는 예를 들어 에티닐렌이다.
Z 는 예를 들어 임의 치환 C1 -6 알킬기, 할로겐 원자, 임의 치환 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 복소환기로부터 선택된다.
Z 에서의 임의 치환 C1 -6 알킬기는 예를 들어 히드록실기로 치환된 C1 -6 알킬기 (예를 들어, 1-히드록시에틸) 이다.
Z 에서의 할로겐 원자는 예를 들어 염소 원자, 브롬 원자 및 불소 원자로부터 선택된다.
Z 에서의 임의 치환 C3 -14 탄화수소 고리기는 예를 들어 임의 치환 C6 -14 아릴기, 예컨대 페닐로부터 선택된다. 그의 치환기는 예를 들어 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자), C1 -6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 디(C1 -6 알킬)아미노기 (예를 들어, 디메틸아미노) 로부터 선택되며, 치환기의 갯수는 예를 들어 1 또는 2 개이다. 그의 예시에는 페닐, 클로로페닐 (예를 들어, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐), 디클로로페닐 (예를 들어, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐), 브로모페닐, 메톡시페닐 (예를 들어, 4-메톡시페닐), 디메틸아미노 페닐 등이 포함된다.
Z 에서의 임의 치환된 복소환기는 예를 들어 임의 치환 불포화 단환 복소환기 (예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 티오페닐, 티아졸, 피리다지닐, 이소옥사졸릴, 피리딜) 로부터 선택된다. 그의 예시는 예를 들어 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자), C1 -6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필), 할로겐화 C1 -6 알킬기 (예를 들어, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸), C1 -6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), 디(C1 -6 알킬)아미노기 (예를 들어, 디메틸아미노), 카르복실기 및 C6 -14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 로부터 선택되며, 치환기의 갯수는 예를 들어 1 또는 2 개이다. 그의 예시에는, 5-트리플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-펜타플루오로에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 2-메틸-2H-테트라졸-5-일, 2-에틸-2H-테트라졸-5-일, 2-프로필-2H-테트라졸-5-일, 2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 4-메틸-티오펜-2-일, 5-카르복시-티오펜-2-일, 2-에틸-티아졸-4-일, 2-메틸-티아졸-4-일, 6-클로로-피리다진-3-일, 이속사졸-3-일, 5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일, 5-클로로-피리딘-2-일 등이 포함된다.
화학식 1' 의 본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R2 및 R3 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자, C1 -6 알킬기 및 -(CH2)p-X1-(CH2)q-A2 로부터 선택되 며, 한 구현예에서, 이들 중 하나는 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이며, 나머지는 -(CH2)p-X1-(CH2)q-A2 이다.
R2 및 R3 에서의 C1 -6 알킬기는 예를 들어 메틸이다.
p 및 q 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 예를 들어 0 및 1 내지 2 의 정수로부터 선택되며, 바람직하게는 0 이다.
X1 은 예를 들어 단일 결합이다.
A2 는 예를 들어 하기이다:
(1) 임의 치환 융합 C6 -14 탄화수소 고리기;
예컨대, 임의 치환 9H-플루오레닐 또는 임의 치환 9-옥소-9H-플루오레닐. 이들의 치환기는 예를 들어 하나 이상의 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자) 이며, 치환기의 갯수는 예를 들어 1 개이다. 이들의 예시에는, 9H-플루오렌-2-일, 9-옥소-9H-플루오렌-2-일, 7-브로모-9H-플루오렌-2-일, 7-플루오로-9H-플루오렌-2-일, 7-클로로-9H-플루오렌-2-일 등이 포함된다.
(2) 임의 치환 융합 복소환기;
예컨대, 임의 치환 테트라히드로이소퀴놀릴. 이들의 치환기는 예를 들어 C1 -6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소프로필) 및 C6 -14 아릴기 (예를 들어, 벤질) 로 치환된 C1 -6 알킬기로부터 선택되며, 치환기의 갯수는 예를 들어 1 개이다. 이 들의 예시에는 2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일, 2-이소프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일, 2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일 등이 포함된다;
또는
(3) -V1-W1-Z1
V1 는 임의 치환 C3 -14 탄화수소 고리기 또는 임의 치환된 복소환기이며;
W1 은 -X3-(CH2)t1-X4-(CH2)u1- 이며,
여기서,
t1 및 u1 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 0 및 1 내지 6 의 정수로부터 선택되며,
X3 및 X4 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 단일 결합, C1 -6 알킬렌기, C2 -6 알케닐렌기, C2 -6 알키닐렌기, -O-, -N(R12)-, -S(O)m4-, -CO-, -CON(R12)-, -N(R12)CO-, -SO2N(R12)-, -N(R12)SO2-, -N(R12)CON(R13)-, -N(R12)SO2N(R13)-, -OCON(R12)- 및 -N(R12)COO- 로부터 선택되며,
식 중, R12 및 R13 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자 및 C1 -6 알 킬기로부터 선택되며, m4 는 0 및 1 내지 2 의 정수로부터 선택되며,
Z1 는 임의 치환 C1 -6 알킬기, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, C1 -6 알콕시기, 히드록실기, 할로겐화 C1 -6 알킬기, 할로겐화 C1 -6 알콕시기, 카르복실기, C1 -6 알콕시-카르보닐기, 아미노기, (모노C1 -6 알킬)아미노기, 디(C1 -6 알킬)아미노기, 임의 치환 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 복소환기로부터 선택된다.
V1 에서의 임의 치환 C3 -14 탄화수소 고리기는 바람직하게는 임의 치환 C6 -14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로헥실) 이다.
V1 에서의 임의 치환된 복소환기는 예를 들어 임의 치환 포화 단환 복소환기 (예를 들어, 피페리디닐) 이다.
W1 에서의 t1 및 u1 는 상동이거나 또는 상이하며, 각각 예를 들어 0 및 1 내지 2 의 정수로부터 선택되며, 바람직하게는 0 이다.
W1 에서의 X3 및 X4 는 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 예를 들어 단일 결합, -O-, -CO-, -N(R12)-, -CON(R12)-, -N(R12)CO-, -N(R12)SO2- 및 -N(R12)COO- 로부터 선택되며, 여기서 R12 는 예를 들어 수소 원자 및 메틸로부터 선택된다.
Z1 은 예를 들어 임의 치환 C1 -6 알킬기, 할로겐 원자, 니트로기, 히드록실기, 할로겐화 C1 -6 알킬기, 아미노기, 디(C1 -6 알킬)아미노기, 임의 치환 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 복소환기로부터 선택된다.
Z1 에서의 임의 치환 C1 -6 알킬기는 예를 들어 메틸 또는 이소부틸이다.
Z1 에서의 할로겐 원자는 예를 들어 브롬 원자이다.
Z1 에서의 C1 -6 알콕시기는 예를 들어 tert-부톡시이다.
Z1 에서의 할로겐화 C1 -6 알킬기는 예를 들어 트리플루오로메틸이다.
Z1 에서의 디(C1-6 알킬)아미노기는 예를 들어 디메틸아미노이다.
Z1 에서의 임의 치환 C3 -14 탄화수소 고리기는 예를 들어 임의 치환 C6 -14 아릴기, 예를 들어 페닐이다. 이들의 치환기는 예를 들어 하나 이상의 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자) 이며, 치환기의 갯수는 예를 들어 1 개이다. 이들의 예시에는 페닐, 4-클로로페닐 등이 포함된다.
Z1 에서의 임의 치환된 복소환기는 예를 들어 임의 치환 포화 단환 복소환기 및 임의 치환 불포화 단환 복소환기로부터 선택된다.
Z1 에서의 임의 치환 포화 단환 복소환기는 예를 들어 임의 치환 피페리디닐기, 임의 치환 피롤리디닐기, 임의 치환 모르폴리닐기 및 임의 치환 피페라지닐기로부터 선택된다. 그의 치환기는 예를 들어 C1 -6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 및 C1 -6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐기) 로부터 선택되며, 치환기의 갯수는 예를 들어 1 개이다. 그의 예시에는, 1-메틸-피페리딘-4-일, 1-tert-부톡시카르보닐기-피페리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 4-메틸-피페라진-1-일 등이 포함된다.
Z1 에서의 임의 치환 포화 단환 복소환기는 예를 들어 임의 치환 피리딜기, 임의 치환 피라졸릴기 및 이미다졸릴기로부터 선택된다. 이들의 치환기는 예를 들어 C1 -6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이며, 치환기의 갯수는 예를 들어 1 개 이다. 이들의 예시에는 피리딘-3-일, 피라졸-1-일, 3H-이미다졸-4-일, 1H-이미다졸-2-일, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일 등이 포함된다.
화학식 1' 로 나타내는 화합물에서, R4 는 예를 들어 -CO2R9 및 -C(O)NHOR9, 예컨대 -CO2R9 (식 중, R9 는 예를 들어 수소 원자이다) 로부터 선택된다.
"약제학적으로 허용되는 염" 은 상기 언급된 화학식 1 의 화합물과 무독성 염을 형성하는 한 임의의 것이 될 수 있다. 상기 염은 상기 화합물과 무기산, 예컨대 염산, 황산, 인산, 브롬산 등; 또는 유기산, 예컨대 옥살산, 말론산, 시트 르산, 푸마르산, 락트산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 아스코르브산, 메틸술폰산, 벤질술폰산 등; 또는 무기 염기, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 등; 또는 유기 염기, 예컨대 메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 구아니딘, 콜린, 신코닌 N-메틸-D-글루카민 등; 또는 아미노산, 예컨대 라이신, 히스티딘, 아르기닌, 알라닌 등과의 염이다. 본 발명은 각 화합물의 수분 보유 생성물, 수화물 및 용매화물을 포함한다.
상기 언급된 화학식 1 의 화합물은 각종 이성질체를 갖는다. 예를 들어, E 화합물 및 Z 화합물은 기하학적 이성질체로서 존재하며, 상기 화합물이 비대칭 탄소를 갖는 경우, 비대칭 탄소로 인해 거울상이성질체 및 부분입체이성질체가 존재한다. 호변이성질체가 또한 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 상기 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 1 로 나타낸 화합물의 프로드러그 및 대사물을 포함한다.
"프로드러그" 는 화학적으로 변형된 약물 분자를 가진 유도체를 의미하며, 이는 그 자체로는 생리학적 활성을 나타내지 않으나, 투여 후 신체 내에서 원래 화합물로 변환됨으로써 고유의 효능을 나타낸다. 본 발명에서 "프로드러그" 는 화학적 또는 대사적 분해가 가능한 기를 가지며 가수분해 또는 용매화분해에 의해 약제학적 활성을 나타내는 시클로프로판 화합물 (1) 의 유도체를 의미한다. 예 를 들어, 화합물의 히드록실기가 -CO-알킬기, -CO2-알킬기, -CONH-알킬기, -CO-알케닐, -CO2-알케닐, -CONH-알케닐, -CO-아릴기, -CO2-아릴기, -CONH-아릴기, -CO-복소환, -CO2-복소환, -CONH-복소환 (알킬기, 알케닐, 아릴기, 복소환은 할로겐 원자, 알킬기, 히드록실기, 알콕시기, 카르복실기, 아미노기, 아미노산 잔기, -PO3H2, -SO3H, -OPO3H2, -OSO3H 등으로 임의치환된다), 또는 -CO-폴리에틸렌 글리콜 잔기, -CO2-폴리에틸렌 글리콜 잔기, -CO-폴리에틸렌 글리콜 모노 알킬 에테르 잔기, -CO2-폴리에틸렌 글리콜 모노 알킬 에테르 잔기, -PO3H2, 당류 (예를 들어, 글루코오스), 또는 프로드러그에 대해 기타 공지된 거대분자 등으로 치환된 것;
화합물의 아미노기가 -CO-알킬기, -CO2-알킬기, -CO-알케닐, -CO2-알케닐, -CO2-아릴기, -CO-아릴기, -CO-복소환, -CO2-복소환 (알킬기, 알케닐, 아릴기, 복소환은 할로겐 원자, 알킬기, 히드록실기, 알콕시기, 카르복실기, 아미노기, 아미노산 잔기, -PO3H2, -SO3H, -OPO3H2, -OSO3H 등에 의해 임의 치환됨), 또는 -CO-폴리에틸렌 글리콜 잔기, -CO2-폴리에틸렌 글리콜 잔기, -CO-폴리에틸렌 글리콜 모노 알킬 에테르 잔기, -CO2-폴리에틸렌 글리콜 모노 알킬 에테르 잔기, -PO3H2, 당류 (예를 들어, 글루코오스), 또는 프로드러그에 대해 기타 공지된 거대분자 등으로 치환된 것; 및
화합물의 카르복실기가 알콕시기, 아릴옥시기 (알콕시기, 아릴옥시기는 할로겐 원자, 알킬기, 히드록실기, 알콕시기, 카르복실기, 아미노기, 아미노산 잔기, -PO3H2, -SO3H, -OPO3H2, -OSO3H 등으로 임의 치환됨), 또는 폴리에틸렌 글리콜 잔기, 폴리에틸렌 글리콜 모노 알킬 에테르 잔기, 당류 (예를 들어, 글루코오스), 또는 프로드러그 등으로 기타 공지된 거대분자 등으로 치환된 것이 본 발명의 구현예의 예시로서 언급된다.
상기 프로드러그들은 당업계의 숙련가에 의해 자체 공지된 방법, 예컨대 에스테르화, 아실화, 알콕시카르보닐화 등으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 약제학적 제제로서 이용되는 경우, 본 발명의 화합물은 일반적으로 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 필러, 붕해제, 안정화제, 보존제, 완충제, 에멀전화제, 방향제, 착색제, 당화제, 증점제, 교정제, 가용화제 및 기타 첨가제, 예컨대 물, 식물성 오일, 알콜, 예컨대 에탄올, 벤질 알콜 등, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오스, 탄수화물, 예컨대 전분 등, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 라놀린, 석유 등과 혼합될 수 있으며, 투여 형태, 예를 들어 정제, 필, 분말, 과립, 좌제, 주사제, 점안제, 액체, 캡슐, 환제, 에어로졸, 엘릭서, 현탁제, 시럽 등으로 제조되어 전신적으로 또는 국소적으로 경구적으로 또는 비경구적으로 투여된다.
본 발명의 화합물의 투여량은 연령, 체중, 일반적인 상태, 치료 효과, 투여 경로 등에 좌우되며, 1 일 1 회 내지 수회 투여되는 투여량에 대해 성인 기준으로 일반적으로 1 mg 내지 1000 mg 이다.
본 발명의 화합물 (1) 은 아그레카나아제 저해제, MMP 저해제, 골관절염 (OA) 의 예방 또는 치료제, 류마티스 관절염 (RA) 의 예방 또는 치료제, 아그레카나아제에 의해 중재되는 장애, 예컨대 관절 손상, 반응성 관절염, 암, 천식, 알러지 반응, 만성 폐성심, 폐 경화증, 급성 호흡곤란 증후군 (ARDS), 폐 감염, 간질성 폐렴, 뼈흡수 장애 등의 예방 또는 치료제로서 포유류 (인간, 마우스, 래트, 토키, 개, 고양이, 소, 돼지, 원숭이 등) 에게 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 (1) 은 골관절염의 예방 또는 치료를 목적으로 하는 골관절염의 기타 치료제와 함께 포유류에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 (1) 은 류마티스 관절염의 예방 또는 치료를 목적으로 하는 류마티스 관절염의 기타 치료제와 함께 포유류에 투여될 수 있다.
"예방" 에는 질환의 재발 예방 및 질환의 초기 발생 예방이 모두 포함된다.
병용 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 골관절염의 기타 치료제 또는 류마티스 관절염의 기타 치료제 (이후, 병용 약물로 지칭함) 와 동시에 투여되거나 또는 특정 시간 간격을 두고 투여될 수 있다. 병용 투여의 경우, 본 발명의 화합물 및 병용 약물을 함유하는 약제학적 조성물이 투여될 수 있다. 대안적으로는, 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 병용 약물을 함유하는 약제학적 조성물이 따로따로 투여될 수 있다. 투여 경로는 상동이거나 또는 상이할 수 있다.
병용 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 1 일 1 회 또는 1 일 수 회 1 mg 내 지 1000 mg 의 단독 투여량으로 투여될 수 있거나, 또는 더 적은 투여량으로 투여될 수 있다. 병용 약물은 골관절염 또는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용으로 일반적으로 이용되는 투여량 또는 더 적은 투여량으로 투여될 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물 (1) 의 투여량으로서 아그레카나아제 저해 활성 또는 MMP 저해 활성을 가진 화합물 또는 그의 프로드러그 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이 아그레카나아제에 의해 매개되는 질환, 예컨대 골관절염, 류마티스 관절염 등에 대한 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 (1) 의 제조 방법의 예시는 하기에 제시되어 있다. 그러나, 본 발명의 화합물의 제조 방법은 하기 실시예에 한정되지 않는다.
하기 언급되는 반응에 관여하는 것 이외의 관능기를 필요한 경우 미리 보호하고 이후 단계에서 그것을 탈보호하는 것도 가능하다.
각각의 단계에서의 반응 후 처리는 통상적인 것일 수 있고, 전형적인 방법으로는, 에컨대 분리 및 정제, 결정화, 재결정화, 컬럼 크로마토그래피, 분취용 HPLC 등이 적당하게 선택되어 조합될 수 있다.
하기 제조 방법에서 출발 재료인 화합물 (2) 는 시판되어 입수가능하거나, 또는 당업자에게 자체 공지된 방법에 의해 용이하게 제조가능하다.
제조 방법 1
이 제조 방법은 R2 가 수소 원자이고 R4 가 히드록실기 또는 히드록시아미노기인 화합물 (1) 의 제조 방법이다.
Figure 112006041855801-PCT00028
{식 중, R1 및 R3 은 상기 정의된 바와 같고, Z 는 아미노기의 보호기 (예컨대, 벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등) 이다}
단계 A-1
일반적인 탈보호반응을 수행한다. 화학식 (2) 의 화합물을 용매 중에서 산의 존재하에서 반응시켜 화학식 (3) 의 화합물을 수득한다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 디옥산이다.
상기 반응에 사용되는 산으로서는, 예를 들어, 무기 산, 예컨대 염산, 황산, 질산 등; 및 유기산, 예컨대 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등을 언급할 수 있는데, 바람직하게는 염산이다.
반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 60℃ 이고, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 2 시간 내지 12 시간이다.
상기 수득된 화합물 (3) 을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
단계 A-2
일반적인 술포닐화반응을 수행한다. 화학식 (3) 의 화합물을 용매 중에서 염기의 존재하에서 화학식 (4) 의 화합물과 반응시켜 화학식 (1-a) 의 화합물을 수득하는데, 이는 목적 화합물 중 하나이다.
상기 반응에 사용되는 염기로서는, 예를 들어, 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등; 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등; 알칼리 금속 카르복실레이트류, 예컨대 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트 등; 알칼리 금속 인산염, 예컨대 인산나트륨, 인산칼륨 등; 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아미노피리딘 등을 언급할 수 있는데, 바람직하게는 트리에틸아민 및 N,N-디메틸아미노피리딘이다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세 테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 물 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 디옥산 및 물의 혼합 용매이다.
반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 60℃ 이고, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 일반적으로 2 시간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 4 시간 내지 12 시간이다.
단계 A-3
일반적인 아미드화반응을 수행한다. 화학식 (1-a) 의 화합물을 용매 중에서 염기의 존재하에서 축합제 (condensing agent) 를 사용하여 히드록시아민 유도체와 반응시켜 화학식 (1-b) 의 화합물을 수득하는데, 이는 목적 화합물 중 하나이다.
상기 반응에 사용되는 염기로서는, 예를 들어, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등; 알칼리 금속 카르복실레이트류, 예컨대 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트 등; 알칼리 금속 인산염, 예컨대 인산나트륨, 인산칼륨 등; 및 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린 등을 언급할 수 있는데, 바람직하게는 N-메틸모르폴린이다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤 젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 및 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매들은 테트라히드로푸란 및 N,N-디메틸포름아미드이다.
축합제로서는, 일반적인 펩티드 축합 방법 (예컨대, 산 염화물 방법, 혼합 산 무수물 방법 등) 에 사용되는 임의의 축합체를 사용할 수 있는데, 바람직하게는 에틸 클로로카르보네이트 및 N-메틸모르폴린의 조합물이다.
상기 반응에 사용되는 히드록시아민 유도체로서는, 예를 들어, O-(트리메틸실릴)히드록실아민 등을 언급할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 60℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 2 시간 내지 12 시간이다.
제조 방법 2
Figure 112006041855801-PCT00029
Figure 112006041855801-PCT00030
{식 중, R2' 로서는, R2 에 대한 것과 동일한 치환기를 언급할 수 있고;
R3' 로서는, R3 에 대한 것과 동일한 치환기를 언급할 수 있고;
R40 은 아미노기 또는 히드록시기이고;
R60 은 -OR9, -NHOR9, -NH-SO2-R9, -NHR9 또는 -R9 [식 중, R9 는 상기 정의된 바와 같다(단, R60 이 -OR9 일 경우, R9 는 수소 원자가 아니어야 함)] 이고;
U', X' 및 Y' 는 동일 또는 상이하고, 각각은 임의 치환된 C3 -14 탄화수소 고리기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고;
T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, T9, T10, T11, T12, V' 및 W' 는 이후의 관능기의 변환에 사용될 치환기들이고, 예를 들어, 수소 원자, 알킬기, 할로겐 원자, 할로알킬기, 아미노기, 히드록실기, 포르밀기, 알킬카르보닐기, 알킬보라닐기, 알콕시보라닐기, 히드록시보라닐기, 메틸티오기, 벤젠술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 니트로기, 시아노기, 알콕시카르보닐기, 아미도기, 아지도기, 알콕시기, 카르복실기 등을 언급할 수 있고, 관능기의 변환이 필요없는 경우, T1, T2, T3 및 T4 는 청구항의 화합물의 분자 중의 V' 또는 W' 에 잔류하며;
P1, P2 및 P4 는 카르복실기에 대한 통상적인 보호기들이며, 상기 보호기로서는, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, t-부틸기, 벤질기, p-메톡시벤질기, 알릴기, t-부틸디메틸실릴기 등을 언급할 수 있으며, 이때, 단계에 따라서는, P4 가 수소 원자일 수 있고;
P3 은 아미노기에 대한 통상적인 보호기이고, 상기 보호기로서는, t-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기 등을 언급할 수 있으며, 이때, 단계에 따라서는, P3 이 수소 원자일 수 있고;
P5 는 질소 원자에 대한 알킬형 보호기이고, 알릴기, 트리클로로에틸기, 트리메틸실릴에틸기, 벤질기 및 p-메톡시벤질기를 언급할 수 있으며, 이때, 단계에 따라서는, P5 가 수소 원자일 수 있고;
P6 은 히드록실기에 대한 통상적인 보호기이고, 상기 보호기로서는, 예를 들어, 에테르, 예컨대 테트라히드로피라닐기, 벤질기, 메톡시메틸기, 벤질옥시메틸기, 트리메틸실릴에틸옥시메틸기 등; 에스테르, 예컨대 피발로일기, 아세틸기, 벤조일기 등; 실릴 에테르 보호기, 예컨대 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기, t-부틸디페닐실릴기 등; 등을 언급할 수 있으며, 이때, 단계에 따라서는, P6 이 수소 원자일 수 있다}.
단계 1-1
본 단계에서는, 화학식 10 의 에폭시드를 염기의 존재하에서 MeSH 와 반응시켜 화학식 11 의 알콜을 수득한다. 상기 반응에 있어서, 염기가 사용되나, MeSH 의 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨 티오메톡시드를 또한 사용할 수 있다.
염기로서는, 예를 들어, 알킬 리튬, 예컨대 부틸 리튬, t-부틸 리튬, s-부틸 리튬 등; 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등; 금속 알콜레이트, 예컨대 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드 등; 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등; 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등; 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등; 알칼리 금속 카르복실레이트, 예컨대 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트 등; 알칼리 금속 인산염, 예컨대 인산나트륨, 인산칼륨 등; 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 등; 등을 언급할 수 있는데, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물이다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴, 물 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 알콜 용매이고, 메탄올 및 물의 혼합 용매가 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 80℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이다.
이렇게 수득한 화학식 11 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
단계 1-2
본 단계에서는, 단계 1-1 에서 수득한 화학식 11 의 알콜을 화학식 12 의 할라이드 또는 술포네이트로 변환시킨다.
이 단계에서 수득한 화합물 12 의 T10 또는 T11 은 메틸티오기(MeS 기)이고, T10 및 T11 중 하나는 Cl, Br, I, OMs, OTs, OSO2Ph, OTf 등의 이탈기이다. 치환기 R2', R3', R20, R21, T1 및 T2 에 따라서는, 화합물 12 는 이성질체 혼합물이 된다. 예를 들어, 화학식 11 의 알콜을 화학식 12 의 화합물 (식 중, T11 및 T10 중 하나는 Cl 임) 로 변환시키는 경우, 이 단계에서 사용되는 시약으로는, 티오닐 클로라이드, 옥시염화인, 오염화인, 염화수소 등이 있으며, 티오닐 클로라이드가 바람직하다. 이 경우, 상기 반응을 또한 염기의 존재하에서 수행할 수 있다.
염기로서는, 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 등; 등을 언급할 수 있는데, 피리딘이 바람직하다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 탄화수소 용매이고, 톨루엔이 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 50℃ 이고, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 6 시간이다.
이렇게 수득한 화학식 12 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
T11 및 T10 중 하나가 술포네이트인 경우, 염기의 존재하에서 술포닐 클로라이드를 이용하여 상기 화합물을 수득할 수 있다. 상기 술포닐 클로라이드로서는, 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 벤젠술포닐 클로라이드; 등을 언급할 수 있는데, 바람직하게는 메탄술포닐 클로라이드이다. 이 경우, 상기 반응을 염기의 존재하에서 수행한다.
염기로서는, 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 등; 등을 언급할 수 있는데, 피리딘이 바람직하다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 탄화수소 용매이고, 톨루엔이 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 50℃ 이고, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 6 시간이다.
이렇게 수득한 화학식 12 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
단계 1-3
본 단계에서는, 문헌 [Synthesis (1980, 9, 690-691)] 로부터 공지된 방법에 기초하여 화학식 13 의 알켄을 술페닐 할라이드와 반응시켜 화학식 12 의 화합물을 수득한다. 예를 들어, 술푸릴 클로라이드 및 디메틸 디술피드로부터 수득한 메탄술페닐 클로라이드를 반응 시약으로 사용하는 경우, 생성물 12 내의 T10 및 T11 중 하나는 메틸티오기(MeS 기)이고, 이들 중 하나는 Cl (이탈기) 이다. 치환기 R2', R3', R20, R21, T1 및 T2 에 따라서, 화합물 12 는 이성질체 혼합물이 된다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 에테르 용매이고, 1,2-디메톡시에탄이 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 50℃ 이고, 바람직하게는 -50℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이다.
이렇게 수득한 화학식 12 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
단계 1-4
본 단계에서는, 단계 1-2 또는 1-3 에서 수득한 화학식 14 의 화합물 내의 이탈기인 T10 및 T11 중 하나를 문헌 [Synthesis (1980, 9, 690-691)]로부터 공지된 방법에 기초하여 말론산 디에스테르로 치환하여 화학식 12 의 할라이드를 수득한다. 상기 반응을 염기의 존재하에서 수행한다.
염기로서는, 예를 들어, 알킬 리튬, 예컨대 부틸 리튬, t-부틸 리튬, s-부틸 리튬 등; 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등; 금속 알콜레이트, 예컨대 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 t-부톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드 등; 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등; 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등; 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 등; 등을 언급할 수 있다. 바람직한 염기는 금속 알콜레이트이고, 예를 들어, P1 및 P2 가 각각 에틸인 경우, 나트륨 에톡시드가 바람직하다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 알콜 용매이고, 예를 들어, P1 및 P2 가 각각 에틸기 인 경우에는, 에탄올이 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -50℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 0℃ 내지 실온 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이다.
이렇게 수득한 화학식 14 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
단계 1-5
본 단계에서는, 단계 1-4 에서 수득한 화학식 14 의 화합물 내의 2 가 황을 문헌 [Synthesis (1980, 9, 690-691)]로부터 공지된 방법에 기초하여 통상적인 방법으로 알킬화하여 화학식 15 의 술포늄 염을 수득한다. 술포늄 염 형성을 위한 시약으로서, 메틸 요오디드, 메틸 p-톨루엔술포네이트, 메틸 트리플루오로메탄술포네이트, 디메틸 술페이트; 등을 언급할 수 있는데, 바람직하게는 디메틸 술페이트 또는 메틸 p-톨루엔술포네이트이다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술 폭시드, 아세토니트릴, 물 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 탄화수소 용매이고, 무용매가 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 150℃ 이고, 바람직하게는 50℃ 내지 120℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 6 시간 내지 18 시간이다.
이렇게 수득한 화학식 15 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
단계 1-6
본 단계에서는, 단계 1-5 에서 수득한 화학식 15 의 화합물을 문헌 [Synthesis (1980, 9, 690-691)]로부터 공지된 방법에 기초하여 염기로 처리하여 시클로프로판 골격을 형성시키고, 이로써 화학식 16 의 화합물을 수득한다.
염기로서는, 예를 들어, 알킬 리튬, 예컨대 부틸 리튬, t-부틸 리튬, s-부틸 리튬 등; 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등; 금속 알콜레이트, 예컨대 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드 등; 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등; 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등; 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등; 알칼리 금속 카르복실레이트, 예컨대 나트륨 아 세테이트, 칼륨 아세테이트 등; 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 등; 등을 언급할 수 있다. 바람직한 염기는 금속 알콜레이트이고, 예를 들어, P1 및 P2 가 모두 에틸기인 경우에는, 나트륨 에톡시드가 더욱 바람직하다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에 바람직한 용매는 알콜 용매이고, 예를 들어, P1 및 P2 가 각각 에틸기인 경우, 에탄올이 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이다.
이렇게 수득한 화학식 16 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
단계 1-7
본 단계에서는, 화학식 13 의 알켄을 문헌 [Bull. Chem. Soc. Jpn. (2, 55, 2687-2688)] 으로부터 공지된 방법에 기초하여 촉매 및 염기의 존재하에서 브로모말론산 디에스테르와 반응시켜 화학식 16 의 화합물을 수득한다.
상기 촉매로서는, 염화구리, 브롬화구리, 요오드화구리 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 브롬화구리(II) 이다. 염기로서는, 예를 들어, 알킬 리튬, 예컨대 부틸 리튬, t-부틸 리튬, s-부틸 리튬 등; 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등; 금속 알콜레이트, 예컨대 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드 등; 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등; 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등; 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등; 알칼리 금속 카르복실레이트, 예컨대 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트 등; 알칼리 금속 인산염, 예컨대 인산나트륨, 인산칼륨 등; 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 등; 등을 언급할 수 있다. 바람직한 염기는 유기 염기이고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔이 더욱 바람직하다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴, 물 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 탄화수소 용매이고, 톨루엔이 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 6 시간 내지 24 시간이다.
이렇게 수득한 화학식 16 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
이 단계는 또한 디아조말론산 디에스테르를 사용하거나 또는 문헌 [Synlett (2001, 12, 1843-1846)] 으로부터 공지된 방법을 사용하여 통상적인 방법으로 수행될 수 있다. 후자의 경우에, 예를 들어, 화학식 13 의 알켄을 촉매의 존재하에서 비스(메톡시카르보닐)(페닐요오도노)메타나이드와 반응시켜 또한 화학식 16 의 화합물을 수득할 수 있다.
상기 촉매로서는, 로듐 착물 및 구리 착물을 사용할 수 있는데, 바람직하게는 로듐 (II) 아세테이트 이량체이다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴, 물 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 할로겐화 용매이고, 무용매가 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 실온 내지 180℃ 이고, 바람직하게는 80℃ 내지 150℃ 이다.
반응 시간은 10 분 내지 48 시간이고, 바람직하게는 10 분 내지 6 시간이다.
이렇게 수득한 화학식 16 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
단계 1-8
본 단계에서는, 화학식 17 의 고리형 술포네이트를 문헌 [Chirality (2000, 12, 551-557)] 으로부터 공지된 방법에 기초하여 말론산 디에스테르와 반응시켜 화학식 16 의 화합물을 수득한다.
상기 반응을 염기의 존재하에서 수행하는데, 염기로서는, 예를 들어, 알킬 리튬, 예컨대 부틸 리튬, t-부틸 리튬, s-부틸 리튬 등; 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등; 금속 알콜레이트, 예컨대 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드 등; 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등; 등을 언급할 수 있다. 바람직한 염기는 알칼리 금속 수소화물이고, 수소화나트륨이 더욱 바람직하다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 에테르 용매이고, 1,2-디메톡시에탄이 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이다.
이렇게 수득한 화학식 16 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
단계 1-9
본 단계에서는, 분자 내에 이중결합을 가진 화학식 19 의 말론산 디에스테르를 고리화하여 문헌 [J. Org. Chem. (2002, 67, 4062-4075)] 으로부터 공지된 방법에 기초하여 화학식 16 의 화합물을 수득한다. 즉, 이 단계는 화합물 19 를 염기의 존재하에서 술포닐 아지드로 처리하여 디아조말로네이트 유도체로 하고, 이를 그 후 리간드의 공존하에 전이금속 촉매로 처리하여 화합물 16 을 수득하는 것을 포함하는 2-단계 반응이다.
상기 첫번째 단계에 사용되는 염기로서는, 예를 들어, 알킬 리튬, 예컨대 부틸 리튬, t-부틸 리튬, s-부틸 리튬 등; 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등; 금속 알콜레이트, 예컨대 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드 등; 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 헥사메틸 디실라자이드, 리튬 헥사메틸 디실라자이드 등; 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨 수소카르보네이트, 탄산수소칼륨 등; 등을 언급할 수 있는데, 바람직하게는 탄산칼륨이다.
상기 술포닐 아지드로서는, 벤젠술포닐 아지드, p-톨루엔술포닐 아지드, p-아세틸아미노벤젠술포닐 아지드; 등을 언급할 수 있는데, 바람직하게는 p-톨루엔술포닐 아지드이다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 극성 용매이고, 아세토니트릴이 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이 다.
이렇게 수득한 디아조말로네이트를 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
이후의 고리화 반응에 사용되는 전이금속 촉매로는, 로듐 착물 및 구리 착물을 사용할 수 있는데, 바람직하게는 요오드화구리(I) 이다. 동시에 사용되는 리간드로서는, 트리메틸 포스파이트, 트리에틸 포스파이트 및 트리페닐 포스파이트를 언급할 수 있는데, 바람직하게는 트리에틸 포스파이트이다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 및 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등; 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 톨루엔이다.
반응 온도는 일반적으로 실온 내지 150℃ 이고, 바람직하게는 50℃ 내지 130℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 2 시간 내지 12 시간이다.
이렇게 수득한 화학식 16 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
단계 1-10
본 단계에서는, 화학식 18 의 알킬리덴말론산 디에스테르를 문헌 [J. Med. Chem. (1992, 35, 1410-1417)] 으로부터 공지된 방법에 기초하여 술포늄 메틸라이드와 반응시켜 화학식 16 의 화합물을 수득한다. 술포늄 메틸라이드는 트리메틸술폭소늄 또는 트리메틸수포늄 할라이드를 염기로 처리하여 제조한다.
염기로서는, 예를 들어, 알킬 리튬, 예컨대 부틸 리튬, t-부틸 리튬, s-부틸 리튬 등; 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등; 금속 알콜레이트, 예컨대 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드 등; 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등; 등을 언급할 수 있다. 바람직한 염기는 알칼리 금속 수소화물이고, 수소화나트륨이 더욱 바람직하다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 극성 용매이고, 디메틸 술폭시드가 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 0℃ 내지 60℃ 이다.
반응 시간은 30 분 내지 48 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이 다.
이렇게 수득한 화학식 16 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
단계 1-11
본 단계에서는, 단계 1-6, 1-7, 1-8, 1-9 또는 1-10 에서 수득되는 화학식 16 의 시클로프로판 디카르복실산 디에스테르의 에스테르들 중 하나를 선택적으로 가수분해하여 화학식 20 의 모노에스테르를 수득한다. 상기 선택성은 R2', R3', R20, R21, T1 및 T2 에 따라 다양하지만, 바람직하게는 입체장애가 덜하거나 또는 이웃 관능기들에 의해 보조되는 2 개의 에스테르 중 하나를 가수분해한다.
상기 가수분해 조건은 P1 및 P2 의 종류에 따라 다르지만, 예를 들어, P2 가 메틸기일 경우, 상기 염기는, 예를 들어, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 등; 및 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등; 등을 포함하며, 바람직하게는 수산화나트륨이다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 극성 용매, 예컨대 물 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 알콜 용매이고, 에탄올 또는 메탄올 및 물의 혼합 용매가 더욱 바람직 하다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 6 시간 내지 24 시간이다.
이렇게 수득한 화학식 20 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
P1 및 T2 가 조합되어 단일 결합을 형성하는 경우, 화학식 16 의 화합물은 락톤이고, 이 단계는 상기 화합물을 중간체 (Weinreb 아미드) 로 유도함으로써 수행될 수 있다. 이 경우에, 결과적인 화합물 20 의 CO2P1 부분은 CONMe(OMe) 이다. T2 는 락톤에서 유래한 히드록실기, 또는 상기 히드록실기에서 유래한 치환기, 예컨대 알킬 에테르이다.
단계 1-12
본 단계에서는, 단계 1-11 에서 수득되는 화학식 20 의 디카르복실산 모노에스테르를 화학식 21 의 화합물로 유도한다. 이 커티우스 재배열 (Curtius rearrangement) 반응에서는, 화합물 20 을 통상적인 방법에 의해 활성화 에스테르로 변환시키고 상기 에스테르를 금속 아지드와 반응시켜 수득되는 아실 아지드가 중간체로 사용될 수 있다. 대안적으로는, 화합물 21 을 또한 디페닐포폰산 아지드를 사용하여 화합물 20 으로부터 수득할 수 있다. 부가적으로, 이 단계를, 출발물질인 화합물 20 의 CO2P1 부분이 Weinreb 아미드 (CONMe(OMe)) 인 화합물에 적용할 수 있다.
염기로서는, 예를 들어, 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 등을 언급할 수 있는데, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 알콜 용매, 예컨대 벤질 알콜, 플루오레닐메틸 알콜, t-부틸 알콜 등; 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 상기 용매는 P3 에 따라 적절히 선택된다. 예를 들어, P3 이 t-부톡시카르보닐인 경우, t-부틸 알콜이 사용된다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 150℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 120℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 6 시간 내지 48 시간이다.
이렇게 수득한 화학식 21 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
단계 2-1
본 단계에서는, 화학식 22 의 알켄을, 문헌 [Synlett (2001, 12, 1843-1846)] 으로부터 공지된 방법 또는 통상적인 방법으로 촉매를 사용하여 말론산 디에스테르에서 유래한 디아조말론산 디에스테르를 사용한 방법에 의해 화학식 23 의 시클로프로판 유도체로 유도한다. 이 단계의 화학식에서, T9 는 보호된 히드록실기이다. 예를 들어, 디아조말론산 디에스테르를 사용하는 경우, 촉매는 바람직하게는 로듐 착물, 구리 착물 등이고, 로듐 (II) 아세테이트 이량체가 더욱 바람직하다. 상기 말론산 디에스테르로서는, 디에틸 말로네이트, 디메틸 말로네이트, 디벤질 말로네이트, 디-t-부틸 말로네이트 등을 언급할 수 있는데, 바람직하게는 디메틸 말로네이트이다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 탄화수소 용매이고, 무용매가 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 실온 내지 150℃ 이고, 바람직하게는 50℃ 내지 120℃ 이다.
반응 시간은 1 분 내지 48 시간이고, 바람직하게는 10 분 내지 3 시간이다.
이렇게 수득한 화학식 23 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
단계 2-2
본 단계에서는, 단계 2-1 에서 수득되는 화학식 23 의 화합물의 치환기 T9 (보호된 히드록실기) 의 보호기를 제거하여 화학식 24 의 락톤을 수득한다. 상기 반응 조건들은 T9 내의 보호기의 종류에 따라 적절히 선택된다. 예를 들어, 상기 보호기가 t-부틸디페닐실릴기인 경우, 산 또는 불화물을 이용한 탈보호반응이 가능하다.
상기 산으로서는, 염산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등을 언급할 수 있는데, 바람직하게는 트리플루오로아세트산이다.
상기 불화물 공급원으로서는, 불화수소, 불화수소-피리딘, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 불화칼륨, 불화세슘; 등을 언급할 수 있는데, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 플루오라이드이다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴, 물 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 에테르 용매이고, THF 가 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이다.
이렇게 수득한 화학식 24 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
단계 2-3
본 단계에서는, 화학식 25 의 에피클로로히드린을 말론산 디에스테르와 반응시켜 화학식 24 의 시클로프로판과 축합된 락톤 유도체를 수득한다. 이 단계에서 수득되는 화학식 24 의 화합물 중의 R2'는 메틸렌이다. 상기 반응을 염기의 존재하에서 수행한다. 말론산 디에스테르의 종류는 P1 에 따라 적절히 선택되는데, 디메틸 말로네이트, 디에틸 말로네이트, 디-t-부틸 말로네이트, 디벤질 말로네이트 등을 언급할 수 있고, 바람직하게는 디-t-부틸 말로네이트이다.
염기로서는, 예를 들어, 알킬 리튬, 예컨대 부틸 리튬, t-부틸 리튬, s-부틸 리튬 등; 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등; 금속 알콜레이트, 예컨대 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드 등; 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등; 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등; 등을 언급할 수 있는데, 바람직하게는 칼륨 t-부톡시드이다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 t-부틸 알콜 및 THF 의 혼합 용매이다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 150℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 80℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 6 시간 내지 24 시간이다.
이렇게 수득한 화학식 24 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
본 단계에는 또한 광학 분할 (optical resolution) 공정이 포함될 수 있다. P1 이 t-부틸기인 경우, 산을 이용한 탈보호반응을 수행하고, 상기 수득된 라세미 카르복실산을 키랄 아민의 부분입체이성질체 염으로 유도하고 재결정화한다. 상기 수득된 키랄 산을 다시 t-부틸 에스테르화반응에 적용하여 광학 활성의 화합물 24 를 수득한다. 산성 조건 하에서의 탈보호반응에 사용되는 산으로서는, 염산, 황산, 인산, 질산 등의 광물산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등의 유기산을 언급할 수 있는데, 바람직하게는 염산 또는 트리플루오로아세트산이다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 등; 등을 언급할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매들은 에틸 아세테이트 및 디옥산이다.
반응 온도는 일반적으로 실온 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 80℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 2 시간 내지 24 시간이다.
광학 분할에 사용되는 키랄 아민으로서는, 알칼로이드, 예컨대 신코닌 (cinchonine), 퀴니딘, 신코니딘(cinchonidine), 퀴닌, 브루신(brucine), 스트리키닌(strychinine) 등; 아미노산 또는 아미노산에서 유래한 알콜, 예컨대 알라닌, 페닐알라닌, 알라니놀, 페닐알라니놀 등; 펜에틸아민, 나프틸에틸아민; 등을 언급할 수 있는데, 바람직하게는 퀴니딘이다.
재결정화에 사용되는 용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, 2-부타논, 아세토니트릴, 물 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 재결정화에서 바람직한 용매는 에탄올이다.
t-부틸 에스테르화반응에 있어서, 산 촉매의 존재하에서 이소부텐을 사용하여 t-부틸 에스테르를 수득하는 방법, 또는 N,N-디메틸포름아미드 디-t-부틸아세탈을 사용하는 방법을 언급할 수 있다. 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 디-t-부틸아세탈을 사용하는 경우, 용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등; 등을 언급할 수 있는 데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 탄화수소 용매이고, 톨루엔이 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 실온 내지 150℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 110℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 2 시간 내지 12 시간이다.
이렇게 수득한 화학식 24 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
단계 2-4
본 단계에서는, 단계 2-2 또는 2-3 에서 수득되는 화학식 24 의 락톤을 개환하고, 필요에 따라 히드록실기를 보호한다. 반응 조건은 R2', R40 및 P6 의 종류에 따라 적절히 선택된다. 예를 들어, P6 이 t-부틸디메틸실릴기이고, R40 이 OH 인 경우, 본 단계에는 화합물 24 를 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 금속 수산화물로 가수분해하여 알칼리 금속 카르복실레이트를 수득하는 단계, 이후 새로이 형성된 히드록실기 및 카르복실기를 t-부틸디메틸실릴 클로라이드로 보호하는 단계, 및 카르복실산 실릴 에스테르를 염기로 선택적으로 가수분해하는 단계를 포함하는 3 개 반응이 포함된다.
락톤의 가수분해에 사용되는 알칼리 금속 탄산염으로서는, 탄산칼륨, 탄산나 트륨 등을 언급할 수 있다. 상기 알칼리 금속 수산화물로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨; 등을 언급할 수 있는데, 바람직하게는 수산화나트륨이다.
상기 가수분해에서 사용되는 용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 극성 용매, 예컨대 물 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 에테르 용매이고, THF 및 물의 혼합 용매가 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 80℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이다.
이어서 새로이 형성된 히드록실기를 t-부틸디메틸실릴기로 보호하는 것을 염기의 존재하에서 수행한다. 상기 염기로서는, 예를 들어, 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 이미다졸 등; 등을 언급할 수 있는데, 바람직하게는 이미다졸이다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 극성 용매이고, N,N-디메틸포름아미드가 더욱 바람직하다.
카르복실산 실릴 에스테르의 가수분해를 상기 언급한 반응과 함께 단일 용기 내에서 수행할 수 있다. 즉, 상기 언급한 반응의 완료 후에, 물 및 알콜 용매, 및 염기를 상기 반응에 첨가하면, 이로써 카르복실산 실릴 에스테르를 선택적으로 가수분해시킬 수 있다.
상기 알콜 용매로서는, 바람직하게는 메탄올을 사용할 수 있다.
염기로서는, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등; 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등; 등을 언급할 수 있다. 바람직한 염기는 알칼리 금속 카르보네이트이고, 탄산칼륨이 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이다.
이렇게 수득한 화학식 26 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
예를 들어, 상기 화학식 26 의 화합물 (식 중, R40 은 NH2 기이고 P6 은 수소 원자임) 은, 단계 2-3 에서 수득되는 화학식 24 의 락톤을 암모니아로 처리하여 수득할 수 있다.
상기 용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴, 물 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 메탄올, 물 및 THF 의 혼합 용매이다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 6 시간 내지 24 시간이다.
이렇게 수득한 화학식 26 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
단계 2-5
본 단계에서는, 단계 2-4 에서 수득되는 화학식 26 의 화합물을 화학식 27 의 고리형 우레탄으로 유도한다. 예를 들어, R40 이 OH 이고, P6 이 트리알킬실 릴-보호기인 경우, 화합물 27 을, 커티우스 재배열 반응 및 이어지는 트리알킬실릴 보호기의 탈보호반응으로 수득할 수 있다. 즉, 화합물 26 을 염기의 존재하에서 디페닐포폰산 아지드로 처리하여 이소시아네이트를 수득하고, 그 후 상기 반응에 불화물을 첨가하여 실릴기를 탈보호화함으로써 이를 화합물 27 로 유도한다.
염기로서는, 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 등; 등을 언급할 수 있는데, 바람직하게는 트리에틸아민이다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 극성 용매이고, N,N-디메틸포름아미드가 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 실온 내지 150℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 80℃ 이다.
반응 시간은 10 분 내지 48 시간이고, 바람직하게는 10 분 내지 6 시간이다.
커티우스 재배열반응 완료 후의 불화물 공급원으로서는, 불화수소, 불화수소-피리딘, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 불화칼륨, 불화세슘; 등을 언급할 수 있 는데, 바람직하게는 불화세슘이다. 이 반응의 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 80℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 6 시간이다.
이렇게 수득한 화학식 27 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
부가적으로, 예를 들어, 화학식 26 의 화합물 (식 중, R40 은 NH2 이고 P6 은 수소 원자임) 에 대하여 호프만 (Hofmann) 재배열 반응을 이용할 수 있다. 상기 호프만 재배열반응에 사용되는 산화제로서는, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, 술푸릴 클로라이드, 브롬, 요오도오벤젠 디아세테이트 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 요오도소벤젠 디아세테이트이다.
상기 반응을 염기의 존재하에서 수행할 수 있으며, 상기 염기로서는, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등; 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등; 등을 언급할 수 있는데, 바람직하게는 수산화나트륨이다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 및 물의 혼합 용매이다.
반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이다.
이렇게 수득한 화학식 27 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
단계 2-6
본 단계에서는, 단계 2-5 에서 수득되는 화학식 27 의 고리형 우레탄을 개환 반응시켜 화학식 21 의 N-보호된 알콜을 수득한다. 이 단계에서 수득한 화학식 21 의 화합물에서, T2 는 OH 이다. 예를 들어, R2'이 메틸렌이고 P3 이 t-부톡시카르보닐기인 경우, 이 단계는 2 개의 순차적인 반응을 포함한다. 첫번째 단계는 화합물 27 의 질소 원자를 t-부톡시카르보닐기로 보호하는 것이고, 두번째 단계는 고리형 우레탄의 가수분해이다. 이 경우에, 첫번째 단계에서 사용되는 부톡시카르보닐화 시약으로서는, 예를 들어, 디-t-부틸 디카르보네이트를 사용하고, 상기 반응을 필요에 따라 염기의 존재하에서 수행한다.
상기 첫번째 단계에서 사용되는 염기로서는, 예를 들어, 알킬 리튬, 예컨대 부틸 리튬, t-부틸 리튬, s-부틸 리튬 등; 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등; 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등; 등을 언급할 수 있다. 바람직한 염기는 알칼리 금속 수소화물 중 하나이고, 수소화나트륨이 더욱 바람직하다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 에테르 용매이고, THF 가 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
두번째 단계는 염기를 이용한 가수분해이다.
두번째 단계에서 사용되는 염기로서는, 예를 들어, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등; 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등; 등을 언급할 수 있는데, 바람직하게는 알칼리 금속 카르보네이트이고, 탄산세슘이 더욱 바람직하 다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 물 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 알콜 용매이고, 메탄올이 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 10 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 30 분 내지 6 시간이다.
이렇게 수득한 화학식 21 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
단계 3-1
본 단계에서는, 화학식 28 의 글리신 유도체를 염기의 존재하에서 디할로알칸 또는 디할로알켄과 반응시켜 화학식 21 의 시클로프로판 유도체를 수득한다. 디할로알칸 및 디할로알켄은 R20, R21, R2', R3', T1 및 T2 에 따라 적절히 선택한다.
염기로서는, 예를 들어, 알킬 리튬, 예컨대 부틸 리튬, t-부틸 리튬, s-부틸 리튬 등; 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등; 금속 알콜레이트, 예컨대 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드 등; 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등; 등을 언급할 수 있는데, 바람직하게는 금속 알콜레이트이고, 칼륨 t-부톡시드가 더욱 바람직하다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 에테르 용매이고, THF 가 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 50℃ 이고, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 1 시간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 8 시간이다.
이렇게 수득한 화학식 21 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
단계 4-1
본 단계에서는, 화학식 13 의 알켄을 문헌 [J. Org. Chem. (2004, 69, 1262-1269)] 으로부터 공지된 방법에 기초하여 요오도소벤젠 디아세테이트 및 촉매의 존재하에서 니트로아세트산 에스테르와 반응시키고, 이후의 환원 반응을 통해 화학식 21 의 화합물을 수득한다.
상기 반응에 사용되는 촉매는 로듐 착물 또는 구리 착물이고, 바람직하게는 로듐 (II) 피발레이트 이량체이다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴, 물 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 물 또는 무용매이다.
반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 40℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 2 시간 내지 24 시간이다.
이후의 반응에 이용되는 환원 조건으로서는, 팔라듐 촉매의 존재하에서의 수소화 반응, 산성 조건하에서 염화주석(II), 철, 아연 등을 사용한 환원 반응, 아세트산구리의 존재하에서 수소화붕소 나트륨을 이용한 환원 반응을 언급할 수 있는데, 바람직한 것은 염산의 존재하에서 아연을 사용한 조건이다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤 젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴, 물 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 알콜 용매이고, 이소프로필 알콜이 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 2 시간 내지 12 시간이다.
이렇게 수득한 화학식 21 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
단계 5-1
본 단계에서는, 단계 1-12, 2-6, 3-1 또는 4-1 에서 수득되는 화학식 21 의 에스테르를 통상적인 방법으로 화학식 29 의 카르복실산으로 유도한다. 상기 반응 조건들은 P1 에 따라 적절히 선택되며, 예를 들어, P1 이 메틸기 또는 에틸기인 경우, 통상적인 염기를 이용한 가수분해를 수행할 수 있다. 부가적으로, 예를 들어, P1 이 t-부틸기인 경우, 산을 이용한 탈보호반응을 수행할 수 있다. 이렇게 수득한 라세미 화합물 29 을 키랄 아민을 이용하여 광학 분할하여, 광학 활성의 화합물 29 를 수득한다.
염기성 조건하에서의 가수분해를 위해 사용되는 염기로서는, 예를 들어, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등; 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등; 등을 언급할 수 있는데, 바람직하게는 수산화나트륨이다. 산성 조건하에서의 탈보호반응에 사용되는 산으로서는, 광물산, 예컨대 염산, 황산, 인산, 질산 등; 유기산, 예컨대 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등; 등을 언급할 수 있는데, 바람직하게는 염산 또는 트리플루오로아세트산이다.
용매로서는, 예를 들어, 염기성 조건하에서의 가수분해를 위해서는, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 극성 용매, 예컨대 물 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 에테르 및 알콜의 혼합 용매이고, 메탄올, THF 및 물의 혼합 용매가 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 실온 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 80℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 2 시간 내지 24 시간이다. 산성 조건하에서의 탈보호반응에 있어서, 용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 등; 등을 언급할 수 있다. 바람직한 용매는 에틸 아세테이트, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 무용매이다.
이렇게 수득한 화학식 29 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
부가적으로, 상기 라세미체의 부분입체이성질체 염을 키랄 아민으로 재결정화하여 광학 활성의 화학식 29 의 화합물을 수득할 수 있다.
상기 키랄 아민으로서는, 알칼로이드, 예컨대 신코닌, 퀴니딘, 신코니딘, 퀴닌, 브루신, 스트리키닌 등; 아미노산 또는 아미노산에서 유래한 알콜, 예컨대 알라닌, 페닐알라닌, 알라니놀, 페닐알라니놀 등; 펜에틸아민, 나프틸에틸아민; 등을 언급할 수 있는데, 바람직하게는 퀴니딘이다.
재결정화에 사용되는 용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, 2-부타논, 아세토니트릴, 물 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 재결정화 에서 바람직한 용매는 이소프로필 알콜, 아세톤, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합 용매이다.
이 단계를 필요에 따라 수행하며 생략할 수도 있다. 상기 화학식 21 의 화합물을 화학식 30, 31 또는 32 의 화합물로 취급할 수 있다.
단계 5-2
본 단계에서는, 단계 5-1 에서 수득되는 화학식 29 의 카르복실산을 보호기 P4 를 사용하여 통상적인 방법으로 보호화한다. P4 는 P3, T1, 또는 T2 에 따라 적절히 선택되는데, 예를 들어, P4 가 t-부틸기인 경우, 산 촉매의 존재하에서 이소부텐을 사용하는 방법 또는 N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈을 사용하는 방법을 언급할 수 있다.
예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈이 사용되는 경우, 용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 탄화수소 용매이고, 톨루엔이 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 실온 내지 150℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 110℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 2 시간 내지 12 시간이다.
이렇게 수득한 화학식 30 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
이 단계는 필요에 따라 수행되거나, 또는 다음 단계 및 하기 단계들이 문제가 없는 경우 생략될 수 있으며, P4 가 수소 원자인 화학식 29 의 화합물을 이후의 단계들의 출발물질로 사용할 수 있다.
단계 5-3
본 단계에서는, 화학식 30 의 화합물의 R3' 상의 치환기 T1 및/또는 R2' 상의 치환기 T2 를 통상적인 조건하에서 각각 T3 및/또는 T4 로 변환시킨다.
예를 들어, R3' 이 방향족 고리이고 T1 이 할로겐 원자인 경우, 소위 Negishi 반응, Suzuki-Miyaura 반응 (Metal-catalyzed Cross Coupling Reactions; WILEY-VCH; New York, 1998), Buchwald 반응, Ullmann 반응 (Tetrahedron 2002, 11, 2041-2075; J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 6653-6655) 등을 적용할 수 있고, 이로써 T3 이 알콕시카르보닐 알킬, 카르보닐아미노기, 알콕시카르보닐기, 아릴기, 아릴아미노기, 알킬아미노기 또는 아릴 알콕시기인 화학식 31 의 화합물을 각각 수득 할 수 있다.
예를 들어, R2' 가 알킬 사슬이고 T2 가 히드록실기인 경우, 예를 들어, T4 가 아미노기 또는 알킬아미노기인 화학식 31 의 화합물을 통상적인 방법으로 수득할 수 있다. 이렇게 수득한 화학식 31 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
T1 및 T2 가 수소 원자이거나 또는 추가적인 변환이 필요하지 않은 경우, 이 단계를 생략하며, 화학식 30 의 화합물을 화학식 31 의 화합물로 취급할 수 있다.
단계 5-4
본 단계에서는, 화학식 31 의 화합물 내에서 질소-보호기인 P3 을 통상적인 방법으로 탈보호화한다. 단계(들) 5-1, 5-2 및/또는 5-3 이 생략되는 경우, 이 단계는 또한 화학식 21, 29 또는 30 의 화합물들의 P3 을 탈보호화하는 단계이다. 부가적으로, 이 단계를 CO2P4 부분이 Weinreb 아미드 (CONMe(OMe)) 인 화합물 31 에 적용할 수 있다. 상기 반응 조건은 P3 또는 P4 에 따라 적절히 선택되는데, 예를 들어, P3 이 t-부톡시카르보닐기이고 P4 가 t-부틸기인 경우, 탈보호반응을 산성 조건 하에서 수행할 수 있다.
상기 산으로서는, 광물산, 예컨대 염산, 황산, 인산 등; 유기산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등을 언급할 수 있는 데, 바람직하게는 p-톨루엔술폰산이다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴, 물 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 에테르 용매, 알콜 용매 또는 아세토니트릴이다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 72 시간이고, 바람직하게는 6 시간 내지 48 시간이다.
이렇게 수득한 화학식 32 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
P3 이 수소 원자인 경우, 이 단계는 필요하지 않으며, 상기 화학식 31 의 화합물을 화학식 32 의 화합물로 취급할 수 있다.
단계 5-5
본 단계에서는, 단계 5-4 에서 수득되는 화학식 32 의 화합물을 화학식 33 의 술폰아미드 또는 술파미드로 유도한다. 이 단계에서 수득되는 화학식 33 의 화합물 중의 T5 는 치환기이며, 이는 또한 다음 단계 5-6, 5-13 또는 6-7 에서 다른 관능기로 유도된다.
상기 화학식 33 의 화합물이 술폰아미드 유도체인 경우, 화학식 32 의 화합물과 ClSO2-(CH2)m-U-T5 또는 O(SO2-(CH2)m-U-T5)2 의, 예를 들어 염기의 존재하에서의 통상적인 반응으로 상기 화합물 33 을 수득할 수 있다.
염기로서는, 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 등; 등을 언급할 수 있는데, 바람직하게는 피리딘 또는 2,6-루티딘이다. 이들을 용매로 사용할 수도 있다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 할로겐화 용매 또는 에테르 용매이고, 클로로포름 또는 THF 가 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 72 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 48 시간이다.
상기 화학식 33 의 화합물이 술파미드 유도체인 경우, 문헌 [Tetrahedron (1996, 52, 14217-14227)] 에 공지된 방법에 기초하여, 2 개의 연속적인 반응으로 상기 유도체를 합성할 수 있다. 첫번째 단계는 2-할로에탄올을 염기의 존재하에서 클로로술포닐 이소시아네이트 및 그 후 화학식 32 의 화합물과 반응시켜 옥사졸리딘-2-온-3-일술파미드를 제조하는 것이고, 두번째 단계는 상기 수득한 화합물을 원하는 아민와 반응시켜 화학식 33 의 술파미드를 수득하는 것이다.
상기 2-할로에탄올로서는, 예를 들어, 2-클로로에탄올, 2-브로모에탄올 및 2-요오도에탄올 언급할 수 있는데, 바람직하게는 2-클로로에탄올이다.
염기로서는, 예를 들어, 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 등; 등을 언급할 수 있다. 바람직한 염기는 유기 염기이고, N-메틸모르폴린이 더욱 바람직하다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 극성 용매이고, 아세토니트릴이 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
상기 두번째 단계는 아민과의 친핵성 치환 반응이다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 극성 용매이고, 아세토니트릴이 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
이렇게 수득한 화학식 33 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
단계 5-6
본 단계에서는, 단계 5-5 에서 수득되는 화학식 33 의 화합물을 화학식 34 의 화합물과 반응시켜 화학식 35 의 화합물을 수득한다. 이 단계에서 수득되는 화학식 35 의 화합물 내의 T7 은 치환기인데 이는 단계 5-9, 5-14 또는 6-10 에서 다른 치환기로 유도될 수 있다. 부가적으로, 화학식 33 의 화합물 중의 U' 은 화학식 34 의 화합물과 반응하여 새로운 고리 X'를 형성함으로써 구조가 변하거나, 또는 그 구조를 유지할 수도 있다(U'=X').
이 반응을 이용하여 U'의 구조를 변화시키는 예 중 한가지로서는, U'-T5 가 2-아미노티아졸-4-일이고, 화학식 34 의 화합물이 α-위치에서 T7 을 가진 α'-할로아세톤인 경우를 언급할 수 있다. 이 경우에, U'-T5 는 6-위치에 CH2T7 을 가진 이미다조[2.1-b]티아졸-2-일기로 구조적으로 변한다. 이 경우에 용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴, 물 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있 다. 이 반응에서 바람직한 용매는 에스테르 용매이고, 에틸 아세테이트가 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 80℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 6 시간 내지 24 시간이다.
이렇게 수득한 화학식 35 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
단계 5-7
본 단계에서는, 단계 5-4 에서 수득되는 화학식 32 의 화합물을 화학식 33 의 화합물을 거치지 않고 화학식 35 의 화합물로 바로 유도한다. 이 단계에서 수득되는 화학식 35 의 화합물 내의 T7 은 단계 5-9, 5-14 또는 6-10 에서 다른 치환기로 변환될 수 있는 치환기이다. 상기 화학식 35 의 화합물이 술폰아미드 유도체인 경우, 예를 들어, ClSO2-(CH2)m-X'-(CH2)n-Y'-T7 또는 O(SO2-(CH2)m-X'-(CH2)n-Y'-T7)2 를 화학식 32 의 화합물과 반응시키고, 상기 화학식 35 의 화합물이 술파미드 유도체인 경우, 예를 들어, 단계 5-5 의 방법과 유사한 방법으로 화학식 32 의 화합물로부터 상기 화합물을 수득할 수 있다. 이렇게 수득한 화학식 35 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
단계 5-8
본 단계에서는, 단계 5-6 또는 5-7 에서 수득되는 화학식 35 의 화합물의 카르복실기-보호기를 통상적인 방법으로 탈보호화한다. 이 단계에서 수득되는 화학식 36 의 화합물 중의 T7 은 단계 5-9 에서 다른 치환기로 변환될 수 있는 치환기이다. 상기 반응 조건은 단계 5-1 의 반응 조건과 유사하다.
이렇게 수득한 화학식 36 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
단계 5-9
본 단계에서는, 단계 5-8 에서 수득되는 화학식 36 의 화합물 중의 T7 을 통상적인 방법으로 변형시켜 화학식 37 의 화합물을 수득한다. 이 단계에 의해, 화학식 36 의 화합물 내의 (CH2)m-X'-(CH2)n-Y'-T7 부분이 화학식 37 의 화합물의 R1 으로 변환된다. 이 단계에서, T3 및 T4 는 변화가 없으며 각각 V' 및 W' 이다. 상기 반응 조건은 T7 및 원하는 화합물의 종류에 따라 적절히 선택되며, 예를 들어, T7 이 Y'에 수반된 아미노기의 보호기인 경우, 이를 통상적인 방법으로 탈보호화할 수 있으며, 상기 아미노기를 통상적인 방법으로 아미드, 우레탄, 우레아, 알킬아민으로 유도할 수 있다. 예를 들어, Y'가 방향족 고리이고 T7 이 할로겐 원자인 경우, Y' 상의 T7 을 문헌에 공지된 방법들, 예컨대 소위 Sonogashira 반응, Heck 반응, Negishi 반응, Suzuki-Miyaura 반응 (Metal-catalyzed Cross Coupling Reactions; WILEY-VCH; New York, 1998), Buchwald 반응, Ullmann 반응 (Tetrahedron 2002, 11, 2041-2075; J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 6653-6655) 등에 의해 다른 치환기들로 유도할 수 있다. 이를 Sonogashira 반응에 의해 알킨으로, Heck 반응에 의해 알켄으로, Suzuki-Miyaura 반응에 의해 방향족 고리로, Buchwald 반응에 의해 아민으로, Ullmann 반응에 의해 에테르로 유도할 수 있다.
단계 5-10
본 단계에서는, 화학식 46 의 화합물의 수소 원자를 클로로술포닐기로 치환한다. 화학식 46 의 화합물을 술폰산 유도체로 유도한 후, 상기 유도체를 이어서 염소화하여 화학식 47 의 술포닐 클로라이드 유도체를 수득한다. 술포닐화제로서는, 황산, 클로로술폰산 및 클로로술폰산 트리메틸실릴 에스테르를 언급할 수 있다. 용매로서는, 무용매, 또는 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세트산, 황산 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 할로겐화 용매이고, 클로로포름이 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 72 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 48 시간이다.
이후의 염소화 반응은 술포닐 클로라이드 유도체에 대한 통상적인 합성 방법 이고, 상기 반응에 사용되는 염소화제로서는, 예를 들어, 티오닐 클로라이드, 옥시염화인, 오염화인 및 클로로술폰산 언급할 수 있는데, 티오닐 클로라이드가 바람직하다. 용매로서는, 무용매, 또는 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 무용매이고, 염소화제인 티오닐 클로라이드 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합 용매가 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 80℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 3 시간 내지 24 시간이다.
이렇게 수득한 화학식 47 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
단계 5-11
본 단계에서는, 단계 5-4 에서 수득되는화학식 32 의 아민을 화학식 48 의 술폰아미드 유도체 또는 술파미드 유도체로 유도한다. 부가적으로, 이 단계를 또한 CO2P4 부분이 Weinreb 아미드 (CONMe(OMe)) 인 화합물 32 에 적용할 수 있다. 화학식 48 의 화합물이 술폰아미드 유도체인 경우, 예를 들어, 단계 5-10 에서 수득되는 화학식 47 의 ClSO2-R1, 또는 O(SO2-R1)2 로 반응시켜 상기 유도체를 수득할 수 있다. 상기 반응 조건은 단계 5-5 에서와 동일하다. 화학식 48 의 화합물이 술파미드 유도체인 경우, 단계 5-5 와 동일한 절차를 적용할 수 있다.
이렇게 수득한 화학식 48 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
단계 5-12
본 단계에서는, 단계 5-11 에서 수득되는 화학식 48 의 화합물 중의 카르복실-보호기를 탈보호화하고, 화합물 48 중의 T4 를 W'로 변환시켜 화학식 37 의 화합물을 수득한다.
동일한 조건하에서 P4 를 탈보호화하고, 동시에 T4 를 다른 치환기로 유도한다. 부가적으로, P4 및 T4 를 함께 수합하여 단일 결합을 형성시키고, 화합물 48 이 락톤인 경우, 이 단계는 또한 상기 락톤을 가수분해하여 히드록시카르복실산으로 함으로써 수행될 수 있다. 이 경우에, 상기 반응을 염기에 의해 수행한다. 염기로서는, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등; 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등; 등을 언급할 수 있는데, 바람직하게는 수산화나트륨이다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로 푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 극성 용매, 예컨대 물 등; 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 바람직한 용매는 알콜 용매이고, 메탄올 및 물의 혼합 용매가 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 60℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이다.
이렇게 수득한 화학식 37 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
단계 5-13
본 단계에서는, 단계 5-5 에서 수득되는 화학식 33 의 화합물의 카르복실기를 탈보호화하고, 그 후 T5 를 통상적으로 공지된 방법으로 변형시켜 화학식 37 의 화합물을 수득한다. 이 단계에 의해, 화학식 33 의 화합물 중의 (CH2)m-U'-T5 부분이 화학식 37 의 화합물 중의 R1 로 변환된다. 이 단계에서, R3'에서의 치환기 T3 및 R2'에서의 치환기 T4 는 각각 V' 및 W' 와 동일하다.
상기 반응 조건은 T5 의 종류 및 원하는 화합물에 따라 적절히 선택된다. 예를 들어, 아미노기에 대한 환원성 알킬화, 알콕시카르보닐기의 환원에 의한 히드 록시메틸기로의 변환, 알콕시드의 치환에 의한 할로메틸기의 알콕시메틸기로의 변환 등을 언급할 수 있다. T5 가 U'에 포함된 아민의 보호기인 경우, 이를 통상적인 조건하에서 탈보호화하고, 상기 아민을 원하는 이소시아나이드와 반응시켜 우레아 유도체 37 을 수득한다. 이 경우에, 상기 탈보호반응의 조건은 단계 5-4 에서와 동일하다. 상기 이소시아나이드로서는, 메틸 이소시아네이트, 페닐 이소시아네이트 등을 언급할 수 있고, 이들과의 반응을 염기의 존재하에서 수행한다. 염기로서는, 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 2,6-루티딘 등; 등을 언급할 수 있는데, 바람직하게는 트리에틸아민이다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 에테르 용매이고, THF 가 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 1 시간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 6 시간이 다.
이렇게 수득한 화학식 37 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
단계 5-14
본 단계에서는, 단계 5-6 또는 5-7 에서 수득되는 화학식 35 의 화합물의 T7 을 통상적으로 공지된 방법으로 변형시키고, 동시에 카르복실기의 보호기인 P4 를 탈보호화하여 화학식 37 의 화합물을 수득한다. 이 단계에서, R3'에서의 치환기 T3 및 R2'에서의 치환기 T4 는 각각 V' 및 W'에 대응한다. 예를 들어, T7 이 니트로기이고 P4 가 t-부틸기인 경우, 통상적인 니트로기의 환원제를 산의 존재하에서 사용하여 상기 화학식 37 의 화합물을 수득할 수 있다. 이 경우에, 상기 통상적인 니트로기의 환원제로서, 예를 들어, 염화주석(II), 철, 아연을 언급할 수 있는데, 바람직하게는 염화주석(II)이다. 상기 산으로서는, 염산, 아세트산, 황산, 질산 등을 언급할 수 있는데, 바람직하게는 염산이다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 극성 용매, 예컨대 물 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 알콜 용매이고, 에탄올이 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 실온 내지 150℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이다.
이렇게 수득한 화학식 37 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
단계 5-15
본 단계에서는, 단계 5-9, 5-12, 5-13, 5-14 또는 6-11 에서 수득되는 화학식 37 의 카르복실산을 화학식 38 의 화합물로 유도한다. 예를 들어, R60 이 NHOH 기인 경우, 카르복실산을 용매 중에서 활성화 에스테르 또는 산 염화물로 변환시키고, 히드록실아민 또는 이의 등가물 (이때, 히드록실아민 또는 히드록실기가 보호되어 있음) 을 첨가하여 화학식 38 의 화합물을 수득한다. 이 단계를 염기의 존재하에서 수행할 수 있다. 히드록실기가 보호된 히드록실아민 등가물을 사용하는 경우, 상기 반응 후 탈보호반응이 필요하다.
상기 활성화 에스테르로서는, 아릴 이미다졸, 혼합 산 무수물, 히드록시벤조트리아졸 에스테르, 히드록시숙신이미드 에스테르 등 언급할 수 있는데, 이들은 공지의 방법들로 제조된다. 아실 클로라이드의 제조를 위하여는, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등이 사용된다. 상기 활성화 에스테르 또는 아실 클로라이드의 제조에 있어서 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 50℃ 이고, 바람직 하게는 -20℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 10 분 내지 6 시간이고, 바람직하게는 30 분 내지 6 시간이다. 상기 히드록실기가 보호된 히드록실아민 등가물로서는, O-(트리메틸실릴)히드록실아민, O-(벤질)히드록실아민; 등을 언급할 수 있는데, 바람직하게는 O-(트리메틸실릴)히드록실아민이다.
상기 히드록실기가 보호된 히드록실아민 등가물과의 반응의 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 50℃ 이고, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 10 분 내지 6 시간이고, 바람직하게는 30 분 내지 6 시간이다.
염기로서는, 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 등; 등을 언급할 수 있는데, 바람직하게는 N-메틸모르폴린이다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 에테르 용매이고, THF 가 더욱 바람직하다.
R4 가 -COR60 이 아닌 다른 치환기인 화학식 (1) 의 화합물을 원하는 경우, 화학식 38 또는 37 의 화합물로부터 공지 방법에 의해 이러한 화합물을 제조할 수 있다.
단계 6-1
본 단계에서는, 단계 2-5 에서 수득되는 화학식 27 의 고리형 우레탄을 술포닐화하고, 이어서 이를 친핵성제를 이용하여 개환 반응시켜 화학식 39 의 술폰아미드 유도체를 수득한다. 예를 들어, 상기 친핵성제가 염기 (히드록시드 이온) 인 경우, 이 단계에서 수득되는 화학식 39 의 화합물 중의 T8 은 히드록실기이다. 예를 들어, 상기 친핵성제가 알킬아민인 경우, 이 단계에서 수득되는 화학식 39 의 화합물 중의 T8 는 알킬카르바모일옥시기이다. 본 단계에서는, 게다가, 치환기들인 R3'상의 T1 및 산의 카르복실산 보호기인 P1 은 변함이 없고 각각 T3 및 P4 에 대응한다.
상기 술포닐화제는 원하는 R1 에 따라 적절히 선택되며, ClSO2-R1 또는 O(SO2-R1)2 가 상기 반응에 사용된다. 상기 반응을 염기의 존재하에서 수행하는데, 염기로서는, 예를 들어, 알킬 리튬, 예컨대 n-부틸 리튬, t-부틸 리튬, s-부틸 리튬 등; 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등; 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등; 등을 언급할 수 있는데, 바람직하게는 수소화 나트륨이다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 에테르 용매이고, THF 및 15-크라운-5-에테르의 혼합 용매가 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
예를 들어, 이후의 개환 반응들에서 친핵성제는 염기 (히드록실 음이온) 이고, 이 반응은 염기의 존재하에서의 통상적인 가수분해이고, 상기 반응에 사용되는 염기로서는, 예를 들어, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등; 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등; 등을 언급할 수 있는데, 바람직하게는 알칼리 금속 히드록시드이고, 수산화나트륨이 더욱 바람직하다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 물 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합 하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 극성 용매이고, THF, 메탄올 및 물의 혼합 용매가 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 10 분 내지 48 시간이고, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
이렇게 수득한 화학식 39 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
상기 친핵성제가 알킬아민인 경우, 상기 알킬아민으로서는, 예를 들어, 이소프로필아민, 모르폴린, 벤질아민 등을 언급할 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등 예컨대 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 에테르 용매이고, THF 가 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 80℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이 다.
이렇게 수득한 화학식 39 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
단계 6-2
본 단계에서는, 단계 6-1 에서 수득되는 화학식 39 의 화합물 중의 R2' 에서의 치환기 T8 을 통상적인 조건하에서 T12 로 유도한다. 예를 들어, R2'가 알킬 사슬이고 T8 이 히드록실기인 경우, 이 단계는, 상기 히드록실기 (T8) 를 통상적인 보호기로 보호하여 T12 로 변환시키는 것을 포함한다.
T12 는 P4 또는 T3, R1 에 따라 적절히 선택되고, 예를 들어, T12 가 테트라히드로피라닐 에테르로 보호된 히드록실기인 경우, 산 촉매의 존재하에서 3,4-디히드로-2H-피란을 사용하는 방법을 언급할 수 있다. 이 경우에, 상기 산으로서는, p-톨루엔술폰산, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트, 캄포르술폰산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 염산 등을 언급할 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 할로겐화 용매이고, 클로로포름이 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 실온 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 70℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 2 시간 내지 12 시간이다.
이렇게 수득한 화학식 40 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
이 단계를 필요에 따라 수행하거나 또는 생략할 수 있다. 이 경우에, 상기 화학식 39 의 화합물을 화학식 45 의 화합물로 취급할 수 있다.
단계 6-3
본 단계에서는, 단계 6-2 에서 수득되는 화학식 40 의 화합물 중의 술폰아미드기를 통상적인 방법으로 보호기 P5 로 보호화한다. P5 는 P4, T3, T12 또는 R1 에 따라 적절히 선택된다. 예를 들어, P5 가 2-트리메틸실릴에틸기인 경우, 2-트리메틸실릴에틸 알콜의 존재하에서 디에틸 아조디카르복실레이트 등의 Mitsunobu 시약들을 사용하는 방법을 언급할 수 있다. 이 경우에 용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡 시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 에테르 용매이고, THF 가 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 실온 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 96 시간이고, 바람직하게는 2 시간 내지 24 시간이다.
이렇게 수득한 화학식 41 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
단계 6-4
본 단계에서는, 단계 6-3 에서 수득되는 화학식 41 의 화합물의 R2'에서의 치환기 T12 를 화학식 42 의 화합물 중의 T4 로 유도한다. 예를 들어, 통상적인 방법에 의한 히드록실기의 탈보호반응 등을 언급할 수 있다. 이 경우에, T4 는 히드록실기이고, T12 로서는, 예를 들어, 테트라히드로피라닐 에테르에 의해 보호된 히드록실기, 아세톡시기, t-부톡시기, 또는 t-부틸디메틸실릴옥시기 등을 언급할 수 있다. 상기 반응 조건은 P4, P5, T3, T12 및 R1 에 따라 적절히 선택된다. 예를 들어, P4 가 t-부틸기인 경우, P5 는 2-트리메틸실릴에틸기이고, T12 는 테트라히드로피라닐 에테르로 보호된 히드록실기이며, 상기 탈보호반응을 산 촉매의 존재하에서 수행할 수 있다.
상기 산으로서는, 광물산, 예컨대 염산, 황산, 인산 등; 유기산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등을 언급할 수 있는데, 바람직하게는 p-톨루엔술폰산이다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴, 물 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 알콜 용매, 및 메탄올이 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 30 분 내지 48 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이 다.
이렇게 수득한 화학식 42 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
단계 6-5
본 단계에서는, 단계 6-4 에서 수득되는 화학식 42 의 화합물 중의 R3' 에서의 치환기 T3 및/또는 R2' 에서의 치환기 T4 를 통상적인 조건하에서 각각 V' 및/또는 W'로 변환시킨다. 예를 들어, R3' 이 벤젠 고리이고 T3 이 할로겐 원자인 경우, 소위 Negishi 반응, Suzuki-Miyaura 반응 (Metal-catalyzed Cross Coupling Reactions; WILEY-VCH; New York, 1998), Buchwald 반응, Ullmann 반응 (Tetrahedron 2002, 11, 2041-2075; J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 6653-6655) 등을 적용할 수 있고, 이에 의해 V'가 알콕시카르보닐 알킬, 아릴기, 아릴아미노기 또는 아릴 알콕시기인 화학식 43 의 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어, R2' 가 알킬 사슬이고 T4 가 히드록실기인 경우, 예를 들어, W'가 알콕시기 또는 아실옥시기인 화학식 43 의 화합물을 통상적인 방법으로 수득할 수 있다.
단계 6-6
본 단계에서는, 단계 5-5 에서 수득되는 화학식 33 의 화합물 중의 술폰아미드기를 통상적인 방법으로 보호기 P5 로 보호한다. P5 를 P4, T3, T4 또는 T5 에 따라 적절히 선택할 수 있지만, 예를 들어, P5 가 2-트리메틸실릴에틸기인 경우, 2-트리메틸실릴에틸 알콜의 존재하에서 디에틸 아조디카르복실레이트 등의 Mitsunobu 시약들을 사용하는 방법을 언급할 수 있다.
이 경우에 용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 에테르 용매이고, THF 가 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 실온 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 96 시간이고, 바람직하게는 2 시간 내지 24 시간이다.
이렇게 수득한 화학식 44 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
이 단계는 필요에 따라 수행되거나, 다음 단계 및 하기 단계들을 보호화 없이 진행할 경우 생략될 수 있다. 이 경우에, 상기 화학식 33 의 화합물을 P5 가 수소 원자인 화학식 44 의 화합물로 취급할 수 있다.
단계 6-7
본 단계에서는, 단계 6-6 에서 수득되는 화학식 44 의 화합물의 U' 에서의 치환기 T5 를 통상적인 조건하에서 다른 치환기로 유도하여 화학식 43 의 화합물을 수득한다. 본 단계에서는, R3' 에서의 치환기 T3 및 R2' 에서의 치환기 T4 는 변화없으며, 이들은 각각 V' 및 W'에 대응한다.
예를 들어, U'가 방향족 고리이고 T5 이 할로겐 원자인 경우, 소위 Negishi 반응, Suzuki-Miyaura 반응 (Metal-catalyzed Cross Coupling Reactions; WILEY-VCH; New York, 1998), Buchwald 반응, Ullmann 반응 (Tetrahedron 2002, 11, 2041-2075; J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 6653-6655) 등을 적용할 수 있으며, 이에 의해 예를 들어, 식 중 R1 이 비아릴기 또는 아릴아미노아릴기인 화학식 43 의 화합물을 수득할 수 있다.
단계 6-8
본 단계에서는, 단계 6-5 또는 6-7 에서 수득되는 화학식 43 의 화합물 중 술폰아미드의 보호기인 P5 를 통상적인 방법으로 탈보호화한다. 상기 반응 조건은 P4 에 따라 적절히 선택되며, 예를 들어, P4 가 t-부틸기이고 P5 가 2-트리메틸실릴에틸기인 경우, 탈보호반응을 산 또는 불화물을 사용하여 수행할 수 있다.
상기 산으로서는, 아세트산, 염산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 메탄 술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등을 언급할 수 있는데, 바람직하게는 트리플루오로아세트산이다. 상기 불화물 공급원으로서는, 불화수소, 불화수소-피리딘, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 불화칼륨 등을 언급할 수 있는데, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 플루오라이드이다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 극성 용매, 예컨대 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴, 물 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 에테르 용매이고, THF 가 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 120℃ 이고, 바람직하게는 실온 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이다.
이렇게 수득한 화학식 45 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
단계 6-6 이 생략되는 경우, 이 단계 역시 생략가능하다.
단계 6-9
본 단계에서는, 단계 5-11 에서 수득되는 화학식 48 의 화합물의 T3 및/또는 T4 를 V' 및/또는 W 로 변환시킨다. 반응 조건은 P4, T3, T4, V' 및 W'에 따라 적절히 선택되며, 예를 들어, R3' 및/또는 R2' 가 방향족 고리이고 T3 및/또는 T4 가 할로겐 원자인 경우, 소위 Negishi 반응, Suzuki-Miyaura 반응 (Metal-catalyzed Cross Coupling Reactions; WILEY-VCH; New York, 1998), Buchwald 반응, Ullmann 반응 (Tetrahedron 2002, 11, 2041-2075; J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 6653-6655) 등을 적용할 수 있으며, 이에 의해 식 중, V' 및/또는 W' 가 알콕시카르보닐 알킬기, 카르보닐아미노기, 알콕시카르보닐기, 아릴기, 아릴아미노기, 알킬아미노기 또는 아릴 알콕시기인 화학식 45 의 화합물을 수득할 수 있다.
부가적으로, 예를 들어, T3 및/또는 T4 가 니트로기인 경우, 이들을 통상적인 환원 조건하에서 아미노기로 변환시킬 수 있다. 그 후 환원성 알킬화를 수행하는 것도 가능하다. 상기 환원 조건으로서는, 팔라듐 촉매의 존재하에서의 수소화 반응, 염화주석(II), 철, 아연 등을 이용한 산성 조건 하에서의 환원 반응, 및 아세트산구리의 존재하에서 수소화붕소 나트륨을 사용한 환원 반응을 언급할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 환원제는 아세트산구리(II)의 존재하에서의 수소화붕소 나트륨이다.
용매로서는, 예를 들어, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로 푸란 (THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 등; 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌 등; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 등; 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 등; 등을 언급할 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응에서 바람직한 용매는 알콜 용매이고, 클로로포름 및 에탄올의 혼합 용매가 더욱 바람직하다.
반응 시간은 10 분 내지 12 시간이고, 바람직하게는 30 분 내지 6 시간이다.
예를 들어, T3 및/또는 T4 가 아지도기인 경우, 예를 들어, 상기 화합물을 통상적인 방법으로 V' 및/또는 W' 가 알킬아미노기 또는 아미노기인 화합물 45 로 유도할 수 있다. 예를 들어, W'가 알킬아미노기인 경우, 이 단계를, 통상적인 환원 단계를 통해 수득한 아미노기를 환원성 알킬화에 적용하여 수행한다. 이 경우에, 아지드 환원용 환원제는, 예를 들어, 트리알킬포스핀, 바람직하게는 트리페닐 포스핀이다. 이후의 환원성 알킬화를 통상적인 방법으로 수행한다.
이렇게 수득한 화학식 45 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다. 이 단계를 필요에 따라 수행하거나 생략할 수도 있다. 이 경우에, 화학식 48 의 화합물을 화학식 45 의 화합물로 취급할 수 있다.
단계 6-10
본 단계에서는, 단계 5-6 또는 5-7 에서 수득되는 화학식 35 의 화합물의 T7 을 통상적인 방법으로 변형시켜 화학식 45 의 화합물을 수득한다. 이 단계에 의해, 화학식 35 의 화합물 중의 (CH2)m-X'-(CH2)n-Y'-T7 부분이 화학식 45 의 화합물 중의 R1 으로 변환된다. 상기 반응 조건은 T7 및 원하는 화합물에 따라 적절히 선택된다. 예를 들어, 알콕시카르보닐기의 히드록시메틸기로의 변환, 할로메틸기의 알콕시메틸기로의 변환 등을 언급할 수 있다.
이렇게 수득한 화학식 45 의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
단계 6-11
본 단계에서는, 단계 6-8, 6-9 또는 6-10 에서 수득되는 화학식 45 의 화합물 중의 카르복실기의 보호기를 탈보호화하여 화학식 37 의 화합물을 수득한다. 이 단계는 또한 화합물 45 의 CO2P4 부분이 Weinreb 아미드 (CONMe(OMe)) 인 화합물에도 적용될 수 있다. 상기 반응 조건은 P4 의 종류에 따라 적절히 선택되고 단계 5-1 에서의 조건들과 동일하다. 부가적으로, 이 단계를 필요에 따라 수행하거나, 또는 P4 가 수소 원자일 경우 생략한다.
상기 상세한 설명에 기술된 제조 방법들은 본 발명의 화합물의 제조 방법의 실시예들 중에 있으며, 상기에서 설명된 것들 외의 다른 화합물들은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 통상적인 방법들을 조합하여 제조할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 및 이의 제조 방법은 하기에 서 실시예를 통해 상세히 설명된다. 본 발명이 이들 실시예들에 의해 제한되지 않음은 물론이다.
제조예 1-1
(2R*,3R*)-3-메틸술파닐-2-페닐-부탄-2-올 (단계 1-1)
Figure 112006041855801-PCT00031
메탄올 (100 mL) 중 트랜스-2,3-디메틸-2-페닐옥시란 (14 g, 76 mmol) 의 용액에, 15% 나트륨 메틸 메르캅탄 수용액 (61 mL, 190 mmol) 을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60℃ 로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 (50 mL) 로 2 회 추출하고, 물 (50 ml) 및 염화나트륨 포화수용액 (50 mL) 으로 순차적으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 용매를 증발시켜, 표제 화합물 (16 g, 수율 99%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
제조예 1-2
(1R*,2R*)-(1-클로로-1-메틸-2-메틸술파닐-프로필)벤젠
또는
(1R*,2R*)-(2-클로로-1-메틸-1-메틸술파닐-프로필)벤젠 (단계 1-2)
Figure 112006041855801-PCT00032
톨루엔 (3.0 mL) 중 제조예 1-1 에서 수득한 (2R*,3R*)-3-메틸술파닐-2-페닐-부탄-2-올 (1.0 g, 5.1 mmol) 의 용액에 톨루엔 (2.0 mL) 중 티오닐 클로라이드 (0.67 mL, 9.2 mmol) 의 용액을 아르곤 분위기 하의 0℃ 에서 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 표제 화합물의 두 종류의 위치이성질체의 혼합물 (1.0 g, 수율 100%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
제조예 1-3
1-(1-클로로-1-메틸-2-메틸술파닐-에틸)-4-플루오로-벤젠
또는
1-(2-클로로-1-메틸-1-메틸술파닐-에틸)-4-플루오로-벤젠 (단계 1-3)
Figure 112006041855801-PCT00033
상기 과정을 문헌 [Synthesis (1980, 9690-9691)] 에 기술된 방법에 따라 수행하였다.
-40℃ 로 냉각하면서, 질소 분위기 하에서 술푸릴 클로라이드 (2.9 mL, 37 mmol) 를 1,2-디메톡시에탄 (20 mL) 중 디메틸 디술파이드 (3.3 mL, 37 mmol) 의 용액에 적가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 수득한 용액을, 1,2-디메 톡시에탄 (20 mL) 중 4-플루오로-α-메틸스티렌 (10 g, 73 mmol) 의 용액에 적가하면서, -30℃ 미만의 온도를 유지시켰다. 실온에서 1 시간 동안의 교반 후, 용액을 증발시켜, 표제 화합물의 미정제 생성물을 수득하였다. 수득한 생성물을 추가로 정제하지 않고, 다음 단계에서 사용하였다.
제조예 1-4
디에틸 2-[1-(4-플루오로페닐)-1-메틸-2-메틸술파닐-에틸]말로네이트 (단계 1-4)
Figure 112006041855801-PCT00034
상기 과정을 문헌 [Synthesis (1980, 9690-9691)] 에 기술된 방법에 따라 수행하였다.
에탄올 (40 mL) 중 디에틸 말로네이트 (12 mL, 81 mmol) 의 용액에 21% 나트륨 에톡시드 에탄올 용액 (29 mL, 77 mmol) 을 질소 분위기 하에서 얼음 냉각시키면서 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 1 시간 동안 교반하고, 얼음으로 다시 냉각시켰다. 실시예 1-3 에서 수득한 1-(1-클로로-1-메틸-2-메틸술파닐-에틸)-4-플루오로벤젠 또는 1-(2-클로로-1-메틸-1-메틸술파닐-에틸)-4-플루오로벤젠의 미정제 생성물 (73 mmol) 을 상기 혼합물에 적가하면서, 4℃ 미만의 온도를 유지시켰다. 수득한 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 2N 염산 수용액을 첨가하여 잔류물을 중화시키고, 수층을 에틸 아세테 이트 (50 mL) 로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 이후, 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 20:1 내지 5:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (24 g, 수율 84%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
제조예 1-5
[3,3-비스-에톡시카르보닐-2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로필]디메틸술포늄 p-톨루엔술포네이트 (단계 1-5)
Figure 112006041855801-PCT00035
상기 과정을 문헌 [Synthesis (1980, 9690-9691)] 에 기술된 방법에 따라 수행하였다.
제조예 1-4 에서 수득한 디에틸 2-[1-(4-플루오로페닐)-1-메틸-2-메틸술파닐에틸]말로네이트 (1.0 g, 2.9 mmol) 및 메틸 p-톨루엔술포네이트 (0.47 mL, 3.1 mmol) 를 질소 분위기 하에서 혼합시키고, 혼합물을 100℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 수득한 용액을 실온으로 냉각하여, 표제 화합물의 미정제 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다. 수득한 미정제 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
제조예 1-6
2-(4-플루오로페닐)-2-메틸-시클로프로판-1,1-디카르복실산 디에틸 에스테르 (단계 1-6)
Figure 112006041855801-PCT00036
상기 과정을 문헌 [Synthesis (1980, 9690-9691)] 에 기술된 방법에 따라 수행하였다.
얼음 냉각 하 및 질소 분위기 하에서 에탄올 (1.6 mL, 4.4 mmol) 중 21% 나트륨 에톡시드의 용액을 에탄올 (10 mL) 중 [3,3-비스-에톡시카르보닐-2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로필]디메틸술포늄 p-톨루엔술포네이트 (제조예 1-5 에서 수득됨 ) 의 미정제 생성물 (2.9 mmol) 의 용액에 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 수득한 용액을 감압 하에서 농축시키고, 2N 염산 수용액을 첨가하여 잔류물을 중화시키고, 수성층을 에틸 아세테이트 (10 mL) 로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 이후, 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 20:1 내지 5:1) 로 정제하여 표제 화합물 (0.64 g, 수율 75%) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
제조예 1-7
2-메틸-2-페닐-시클로프로판-1,1-디카르복실산 디에틸 에스테르 (단계 1-7)
Figure 112006041855801-PCT00037
상기 과정을 문헌 [Bull. Chem. Soc. Jpn. (1982, 55, 2687-2688)] 에 기술 된 방법에 따라 수행하였다.
톨루엔 (700 mL) 중 α-메틸스티렌 (570 mL, 4.4 mol), 1,8-디아조비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (240 mL, 1.6 mol) 및 구리 (II) 브로마이드 (9.8 g, 44 mmol) 의 용액에 디에틸 브로모말로네이트 (210 g, 0.88 mol) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 수득한 용액을 염화암모늄 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 이후, 용액을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 20:1) 로 분리 및 정제하여, 표제 화합물 (110 g, 수율 45%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
제조예 1-7-2
(2R*,3R*)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판-1,1-디카르복실산 디메틸 에스테르 (단계 1-7)
Figure 112006041855801-PCT00038
상기 과정을 문헌 [Synlett (2001, 12, 1843-1846)] 에 기술된 방법에 따라 수행하였다.
공지된 방법에 따라 합성된 비스(메톡시카르보닐)(페닐요오도노)메타니드 (30 g, 90 mmol) 및 시스-β-메틸스틸렌 (60 g) 의 혼합물에 로듐 (II) 아세테이트 이합체 (0.16 g, 0.72 mmol) 를 첨가하였다. 120℃ 에서 20 분 동안의 교반 후 , 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 상기 과정을 2 회 반복하고, 수득한 생성물을 배합시켰다. 이후, 헥산:에틸 아세테이트 = 5:1 (360 mL) 의 혼합 용매 및 실리카 겔 (30 g) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 실리카 겔을 제거하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물 (38 g, 수율 85%) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
제조예 1-8
(R)-2-벤질-시클로프로판-1,1-디카르복실산 디메틸 에스테르 (단계 1-8)
Figure 112006041855801-PCT00039
1,2-디메톡시에탄 (12 mL) 중 (S)-4-벤질-[1,3,2]디옥사티올란 2,2-디옥시드 (1.6 g, 7.5 mmol) 의 용액 (문헌 [J. Am. Chem. Soc. (1988, 110, 7538-7539)] 에 따라 L-페닐락트산을 환원시켜 수득한 디올로부터 합성됨) 및 디메틸 말로네이트 (0.86 mL, 7.5 mmol) 를 아르곤 분위기 하의 0℃ 에서 1,2-디메톡시에탄 (25 mL) 중 수소화나트륨 (액체 파라핀 40% 첨가됨, 0.63 g, 16 mmol) 의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2.5 시간 동안 교반하였다. 수득한 용액에 염화암모늄 포화수용액 (20 mL) 을 첨가했다. 유기층을 디에틸 에테르 (10 mL) 로 2 회 추출하고, 염화나트륨 포화수용액 (30 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.88 g, 수율 47%) 을 수득하였다.
제조예 1-9
a) t-부틸(Z)-3-페닐-알릴 2-디아조말로네이트
Figure 112006041855801-PCT00040
말론산 t-부틸 에스테르 (Z)-3-페닐 알릴 에스테르 (15 g, 54 mmol) 에 아세토니트릴 (110 mL) 중 K2CO3 (8.3 g, 60 mmol), 톨릴술포닐아지드 (12 g, 60 mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc 로 희석시켰다. 물 (x 2) 및 식염수로 세정한 후, Na2SO4 로 건조시키고, 10:1 헥산/EtOAc 을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여, 16 g (100%) 의 의도한 생성물을 수득하였다.
b) (1R*,5R*,6R*)-2-옥소-6-페닐-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (단계 1-9)
Figure 112006041855801-PCT00041
상기 2-디아조말론산 t-부틸 에스테르 (Z)-3-페닐-알릴 에스테르 (16 g, 54 mmol) 에 톨루엔 (490 mL) 중 트리에틸 포스파이트 (0.090 g, 0.54 mmol) 및 구리 (I) 요오다이드 (0.10 g, 0.54 mmol) 를 첨가하였다. 130℃ 에서 5 시간 동안 가열 후, 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축시켰다. 디클로로메탄을 용리액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피를 통해 반응 혼합물을 정제하였다. 정제 결과, 5.2 g 의 의도한 부분입체이성질체 및 2.8 g 의 기타 부분입체이성질체를 수득하였다.
제조예 1-10
2-(3-벤질옥시페닐)-시클로프로판-1,1-디카르복실산 디메틸 에스테르 (단계 1-10)
Figure 112006041855801-PCT00042
상기 과정을 문헌 [J. Med. Chem. (1992, 35, 1410-1417)] 에 기술된 방법에 따라 수행하였다.
수조에 담근 채로, 디메틸 술폭시드 (180 mL) 중 수소화나트륨 (액체 파라핀 40% 첨가됨, 5.0 g, 0.13 mol) 의 현탁액에, 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (28 g, 0.13 mmol) 을 아르곤 분위기 하에서 점차적으로 첨가했고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이후, 앞서 언급한 참조 문헌에 기술된 방법에 의해 합성된 디메틸 2-(3-벤질옥시벤질리덴)말로네이트 (37 g, 0.11 mol) 를 적가하였다. 50℃ 에서 1 시간 동안 교반 후, 염화암모늄 포화수용액 (200 mL) 및 톨루엔 (100 mL) 을 수득한 용액에 첨가하였다. 혼합물을 층분리시켰고, 톨루엔 (100 mL) 으로 추출하였다. 유기층을 물 (100 mL) 및 염화나트륨 포화수용액 (20 mL) 으로 연 속적으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:클로로포름 = 4:1) 로 분리 및 정제하여, 표제 화합물 (31 g, 79%) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
제조예 1-11
(1R*,2R*,3R*)-2-메틸-3-페닐시클로프로판-1,1-디카르복실산 모노-메틸 에스테르 (단계 1-11)
Figure 112006041855801-PCT00043
메탄올 (390 mL) 중 제조예 1-7-2 에서 수득한 (2R*,3R*)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판-1,1-디카르복실산 디메틸 에스테르 (39 g, 0.16 mol) 의 용액에 4N 수산화나트륨 수용액 (160 mL, 0.62 mol) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시킨 후, 디에틸 에테르 및 물을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 유기층을 제거한 후, 진한 염산을 얼음 냉각하에서 수성층에 첨가하여, pH 수준이 약 1 이 되었다. 유기층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염화나트륨 포화수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 수득한 미정제 생성물을 톨룰엔으로 공비혼합시키고, 디에틸 에테르 및 헥산을 점차적으로 첨가하였다. 침전된 결정을 감압 하에서 여과 및 건조시켜, 표제 화합물 (35 g, 수율 96%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
제조예 1-11-2
(1R*,5S*,6S*)-2-옥소-6-페닐-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산(단계 1-11)
Figure 112006041855801-PCT00044
0.18 g (0.65 mmol) 의 (1R*, 5R*, 6R*)-2-옥소-6-페닐-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산 t-부틸 에스테르에 1 mL 의 트리플루오로아세트산 및 2 mL 의 디클로로에탄을 첨가하였다. 실온에서 20 분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 고진공 하에서 건조시켜, 0.14 g (98%) 의 의도한 산을 수득하였다.
제조예 1-11-3
a) (1R*,2R*,3R*)-2-히드록시메틸-1-(메톡시-메틸-카르바모일)-3-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르
Figure 112006041855801-PCT00045
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, N,O-디메틸 히드록실아민 HCl 의 용액을 20 mL 의 디클로로메탄 중에 현탁시켰다. 0℃ 로 냉각한 후, 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2M, 3.83 mL, 7.66 mmol) 을 적가하고, 혼합물을 0℃ 에서 45 분 동안 교반하였다. 10 mL 의 디클로로메탄 중 앞서 기술한 (1R*, 5R*, 6R*)-2-옥소-6-페닐-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.3 g, 1 mmol) 의 용액을 냉각된 교반 용액에 적가하였다. 0℃ 에서 5 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 얼음조에서 다시 냉각시키고, 10 mL 의 1N HCl 로 산성화시키고, 디클로로메탄 (x 3) 으로 추출하고, MgSO4 로 건조시키고, 농축시켜, 0.32 g (86%) 의 의도한 생성물을 맑은 오일로서 수득하였다.
b) (1R*,2R*,3R*)-2-메톡시메틸-1-(메톡시-메틸-카르바모일)-3-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르
Figure 112006041855801-PCT00046
상기 (1R*,2R*,3R*)-2-히드록시메틸-1-(메톡시-메틸-카르바모일)-3-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (0.050 g, 0.15 mmol) 를 1 mL 의 메틸 요오다이드에 용해시켰다. 상기 용액에 산화은 (0.69 g, 3.0 mmol) 을 첨가하고,혼합물을 N2 하의 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다 (암실 조건). 상기 반응이 미완결되어, 추가의 메틸 요오다이드 및 산화은을 첨가했다. 밤새 교반 후, 반응이 멈춘 것으로 나타났다. 셀라이트를 통해 촉매를 여과 제거하고, 잔류물을 에테르로 헹구어내었다. 여액을 맑을 오일로 농축시키고, 1:1 헥산/EtOAc 를 이용한 분취용 TLC 에 의해 정제하여, 30 mg 의 의도한 생성물을 수득하였다 (58%). 상기 반응을 다수회 반복하여, 더 많은 물질을 내놓았다. 주: 매우 과다한 양의 산화은을 사용하지 않은 경우, 상기 반응은 락톤 생성물로의 전환을 종종 야기하였다.
c) (1R*,2R*,3R*)-2-메톡시메틸-1-(메톡시-메틸-카르바모일)-3-페닐-시클로프로판카르복실산 (단계 1-11)
Figure 112006041855801-PCT00047
(1R*,2R*,3R*)-2-메톡시메틸-1-(메톡시-메틸-카르바모일)-3-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (30 mg, 0.086 mmol) 를 1 mL 의 트리플루오로아세트산 및 1 mL 의 디클로로메탄에 용해시켰다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 톨루엔으로 공비혼합시켰다. 사용 전, 생성물을 고진공 하에서 건조시켰다.
제조예 1-12
(1R*,2R*,3R*)-1-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (단계 1-12)
Figure 112006041855801-PCT00048
t-부틸알콜 (370 mL) 중 제조예 1-11 에서 수득한 2-메틸-3-페닐시클로프로판-1,1-디카르복실산 모노-메틸 에스테르 (36 g, 0.16 mol) 및 트리에틸아민 (35 mL, 0.25 mol) 의 용액에 디페닐포스포릴 아지드 (44 mL, 0.20 mol) 를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 혼합물을 점차적으로 가온하고, 7 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1 (750 mL) 의 혼합 용매 및 실리카 겔 (200 g) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이후, 실리카 겔을 제거하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물에 헥산을 첨가하고, 침전된 결정을 여과시켜, 표제 화합물 (35 g, 수율 74%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 1-12-2
[(1R*,5R*,6R*)-2-옥소-6-페닐-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥사-1-일]카르밤산 t-부틸 에스테르 (단계 1-12)
Figure 112006041855801-PCT00049
0.20 g (0.92 mmol) 의 (1R*,5R*,6R*)-2-옥소-6-페닐-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산에 tert-부틸 알콜 중 디페닐포스포릴 아지드 (0.33 g, 1.2 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.32 mL, 1.8 mmol) 을 첨가하였다. 90℃ 에서 2 시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (3:1 헥산/EtOAc) 로 정제하였다. 의도한 생성물을 백색 고체로서 단리시켰다 (0.23 g, 수율 85%).
제조예 1-12-3
[(1R*,2R*,3R*)-2-메톡시메틸-1-(메톡시-메틸-카르바모일)-3-페닐-시클로프로필]카르밤산 t-부틸 에스테르 (단계 1-12)
Figure 112006041855801-PCT00050
(1R*,2R*,3R*)-2-메톡시메틸-1-(메톡시-메틸-카르바모일)-3-페닐-1-시클로프로판카르복실산 (0.10 g, 0.34 mmol) 을 8 mL 의 t-부틸 알콜에 용해시켰다. 상기 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.15 g, 0.85 mmol) 및 4Å 분자체를 첨가하였다. 이후, 디페닐포스포릴 아지드 (0.11 mL, 0.51 mmol) 를 1 분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 로 밤새 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 에 붓고, EtOAc 로 추출하였다 (2 x). 배합된 유기층을 식염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (5:1 -> 1:1 헥산/EtOAc 구배) 를 사용하여 정제하여, 의도한 생성물을 수득하였다 (KMnO4 착색으로 약간 착색됨). 약 50% 의 의도한 생성물 및 50% 락톤을 함유하는 백색 고체 (69 mg, 56% 수율) 를 단리시켰다. 상기 물질로 다음 단계를 수행하였다. 주: 상기 반응을 매우 묽은 t-부틸 알콜에서 4Å 분자체를 사용하여 수행해, 우레아 부산물을 제공하는 유리 아민 및 후속 자가 축합을 방지했다.
제조예 2-1
2-[2-(t-부틸디페닐실라닐옥시)에틸]-2-페닐-시클로프로판-1,1-디카르복실산 디메틸 에스테르 (단계 2-1)
Figure 112006041855801-PCT00051
문헌 [Synth. Commun. (1987, 17, 1709-1716)] 에 기술된 방법에 따라 합성한, 디메틸 디아조말로네이트 (1.1 g, 7.0 mmol) 및 t-부틸디페닐-(3-페닐-3-부테닐옥시)-실란 (3.0 g, 7.0 mmol) 의 혼합물에 로듐 (II) 아세테이트 이합체 (62 mg, 0.14 mmol) 를 아르곤 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 10 분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 클로로포름 (4 mL) 으로 희석하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 4:1) 로 분리 및 정제하여, 표제 화합물 (2.5 g, 수율 70%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
제조예 2-2
(1R*,6R*)-2-옥소-6-페닐-3-옥사-비시클로[4.1.0]헵탄-1-카르복실산 메틸 에스테르 (단계 2-2)
Figure 112006041855801-PCT00052
테트라히드로푸란 (13 mL) 중 제조예 2-1 에서 수득한 2-[2-(t-부틸디페닐실 라닐옥시)에틸]-2-페닐-시클로프로판-1,1-디카르복실산 디메틸 에스테르 (1.3 g, 2.5 mmol) 의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 트리히드레이트 (1.2 g, 3.7 mmol) 를 아르곤 분위기 하의 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 수득한 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화나트륨 포화수용액으로 세정하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 배합된 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1 내지 1:1) 로 분리 및 정제하여, 표제 화합물 (0.41 g, 수율 67%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 2-3
(1R*,5S*)-2-옥소-5-페닐-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (단계 2-3)
Figure 112006041855801-PCT00053
질소 분위기 하에서, 칼륨 t-부톡시드 (110 g, 0.78 mol) 를 t-부틸 알콜 (1.5 L) 중 디-t-부틸 말로네이트 (170 g, 0.78 mol) 의 용액에 실온에서 3 분량으로 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 70℃ 로 가열했다. 이후, 문헌 [J. Org. Chem. (1962, 27, 2241-2243)] 에 기술된 방법에 의해 합성된, 테트라히드로푸란 (500 mL) 중 2-클로로메틸-2-페닐옥시란 (120 g) 의 용액을 90 분에 걸쳐 적가하였다. 70℃ 에서 12 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온 으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 10% 시트르산 수용액 (500 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2.0 L) 로 추출하고, 이어서 물 (500 mL) 및 염화나트륨 포화수용액 (200 mL) 으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 표제 화합물 (120 g, 3 단계, 수율 54%) 이 헥산:디이소프로필 에테르 = 1:1 (600 mL) 의 혼합 용액으로부터 백색 고체로서 재결정되었다.
제조예 2-3-2
(1R,5S)-2-옥소-5-페닐-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (단계 2-3)
Figure 112006041855801-PCT00054
에탄올 (210 mL) 중 제조예 2-3 에서 수득한 (1R*,5S*)-2-옥소-5-페닐-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산 t-부틸 에스테르의 t-부틸기를 탈보호하여 수득한 출발 물질 (7.0 g, 32 mmol) 의 현탁액에 퀴니딘 (10 g, 32 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과하여, 광학 활성 화합물을 퀴니딘염으로서 수득하였다. 퀴니딘염을 에틸 아세테이트 (80 mL) 및 물 (60 mL) 에 현탁시켰다. 이후, 1N 염산 수용액(20 mL, 20 mmol) 을 0℃ 에서 상기 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증 발 후, 광학 활성 카르복실산 화합물 (3.3 g, 수율 47%, 광학 순도 96%ee) 을 백색 비정질 형태로 수득하였다. 상기 화합물을 실시예 5-2 에서와 유사한 방법으로 에스테르화하여, 표제 화합물 [4.0 g, 수율 95%, [α]25 D -62.9° (c0.275, MeOH)] 을 백색 결정으로서 수득하였다.
제조예 2-4
a) 나트륨 (1R*,2S*)-1-t-부톡시카르보닐-2-히드록시메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실레이트
Figure 112006041855801-PCT00055
테트라히드로푸란 (300 mL) 중 제조예 2-3 에서 수득한 (1R*,5S*)-2-옥소-5-페닐-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (30 g, 0.11 mol) 의 용액에 4N 수산화나트륨 수용액 (29 mL, 0.11 mol) 을 실온에서 첨가하였다. 60℃ 에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이후, 혼합물을 톨루엔과 공비혼합시켜 물을 제거하였다. 표제 화합물 (39 g) 을 백색 비정질 형태로 수득하였다. 수득한 생성물을 추가로 정제하지 않고, 다음 단계에서 사용하였다.
b) (1R*,2S*)-2-(t-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2-페닐-시클로프로판-1,1-디카르복실산 모노-t-부틸 에스테르 (단계 2-4)
Figure 112006041855801-PCT00056
N,N-디메틸포름아미드 (190 mL) 중 앞서 언급한 실시예 a) 에서 수득한 나트륨 (1R*,2S*)-1-t-부톡시카르보닐-2-히드록시메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실레이트 (38 g, 0.11 mol) 의 현탁액에 이미다졸 (18 g, 0.27 mol) 을 아르곤 분위기 하의 0℃ 에서 첨가하고, t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (35 g, 0.24 mol) 를 추가로 2 분량으로 첨가하였다. 실온으로 가온한 후, 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 이후, 물 (76 mL) 및 메탄올 (76 mL) 을 0℃ 에서 상기 혼합물에 첨가한 후, 탄산칼륨 (30 g, 0.21 mol) 을 첨가하였다. 수득한 현탁액을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 톨루엔 (190 mL) 을 첨가하였고, 10% 시트르산 수용액 (400 mL) 을 사용하여 혼합물을 층분리시키면서, pH 를 약 5 로 조정하였다. 수성층을 톨루엔으로 2 회 추출하고, 배합된 유기층을 10% 시트르산 수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속적으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 생성물을 자일렌과 공비혼합시켜, t-부틸디메틸실란올을 제거하였다. 표제 화합물 (44 g) 을 백색 결정으로서 수득하였다. 수득한 생성물을 정제하지 않고, 다음 단계에서 사용하였다.
제조예 2-4-2
(1R*,2S*)-시스-1-카르바모일-2-(2-히드록시에틸)-2-페닐시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (제조예2-4)
Figure 112006041855801-PCT00057
테트라히드로푸란:메탄올=1:1 혼합물 (6 mL) 중 제조예 2-2 에서 수득한 (1R*,6R*)-2-옥소-6-페닐-3-옥사-비시클로[4.1.0]헵탄-1-카르복실산 메틸 에스테르 (0.29 g, 1.2 mmol) 의 용액에, 28% 암모니아수 (6 mL) 를 실온에서 첨가하고,혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 수득한 용액을 감압 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (0.32 g) 을 무색 오일로서 수득하였다. 수득한 생성물을 정제하지 않고, 다음 단계에서 사용하였다.
제조예 2-5
(1R*,6R*)-3-옥소-6-페닐-4-옥사-2-아자-비시클로[4.1.0]헵탄-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (제조예 2-5)
Figure 112006041855801-PCT00058
N,N-디메틸포름아미드 (310 mL) 중 제조예 2-4 에서 수득한 (1R*,2S*)-2-(t-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2-페닐-시클로프로판-1,1-디카르복실산 모노-t-부틸 에스테르 (42 g, 0.10 mol) 의 용액에 트리에틸아민 (15 mL, 0.11 mol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (24 mL, 0.11 mol) 를 연속해서 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 80℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 1 시간에 걸쳐 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이후, 세슘 플루오라이드 (30 g, 0.20 mol) 를 일시에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 수득한 현탁액에 물 (300 mL), 톨루엔 (150 mL), 디에틸 에테르 (150 mL) 및 테트라히드로푸란 (100 mL) 을 첨가하고, 불용성 고체를 여과했다. 여액을 층분리시키고, 수성층을 톨루엔으로 2 회 추출하였다. 잔류물을 1N 수산화나트륨 수용액 및 물로 연속적으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 수득한 잔류물을 및 앞서 언급한 고체를 배합했다. 헥산:디이소프로필 에테르 = 2:1 (150 mL) 의 혼합 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 수득한 결정을 여과한 후, 수득한 결정을 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물 (21 g, 3 단계s, 수율 73%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 2-5-2
(1R*,7R*)-3-옥소-7-페닐-4-옥사-2-아자비시클로[5.1.0]옥탄-1-카르복실산 메틸 에스테르 (단계 2-5)
Figure 112006041855801-PCT00059
에틸 아세테이트:아세토니트릴:물 = 1:2:1 혼합물 (12 mL) 중 제조예 2-4-2 에서 수득한 (1R*,2S*)-시스-1-카르바모일-2-(2-히드록시에틸)-2-페닐시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (0.30 g, 1.1 mmol) 의 용액에 요오도벤젠 디아세테이트 (0.48 g, 1.5 mmol) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 요오도벤젠 디아세테이트 (64 mg, 0.23 mmol) 를 추가로 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 수득한 용액을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 층분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 배합된 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 =40:1 내지 1:2) 로 분리 및 정제하여, 표제 화합물 (0.11 g, 35%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 2-6
(1R*,2R*)-1-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시메틸-2-페닐시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (단계 2-6)
Figure 112006041855801-PCT00060
테트라히드로푸란 (40 mL) 중 제조예 2-5 에서 수득한 (1R*,6R*)-3-옥소-6-페닐-4-옥사-2-아자-비시클로[4.1.0]헵탄-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (2.0 g, 6.9 mmol) 의 용액에 수소화나트륨 (액체 파라핀 40% 첨가됨, 0.61 g, 15 mmol) 을 질소 분위기 하의 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이후, 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 디-t-부틸 디카르보네이트 (2.4 g, 11 mmol) 의 용액 을 수득한 용액에 적가하였다. 0℃ 에서 5 분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 20 시간 동안 교반하였다. 이후, 아세트산 (1 mL) 및 물 (30 mL) 을 수득한 용액에 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 3 회 추출하였다. 잔류물을 물 (30 mL) 및 염화나트륨 포화수용액 (30 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 헥산 (20 mL) 을 수득한 잔사에 첨가하여, 결정의 침전을 얻었다. 결정을 감압 하에서 여과 및 건조하여, (1R*,6R*)-3-옥소-6-페닐-4-옥사-2-아자-비시클로[4.1.0]헵탄-1,2-디카르복실산 디-t-부틸 (2.1 g) 을 미정제 생성물로서 수득하였다.
수득한, 메탄올 (42 mL) 중 (1R*,6R*)-3-옥소-6-페닐-4-옥사-2-아자-비시클로[4.1.0]헵탄-1,2-디카르복실산 디-t-부틸 에스테르 (2.1 g, 5.5 mmol) 의 용액에 세슘 카르보네이트 (0.54 g, 1.7 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 감압 하에서 혼합물을 약 절반의 양으로 농축시킨 후, 염화나트륨 포화수용액 (40 mL) 을 수득한 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 로 3 회 추출하고, 물 (50 mL) 및 염화나트륨 포화수용액 (50 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 헥산 (20 mL) 을 수득한 잔류물에 첨가하여, 결정의 침전을 얻었다. 결정을 감압하에서 여과 및 건조하여, 표제 화합물 (1.9 g, 수율 74%) 을 무색 비정질 형태로서 수득하였다.
제조예 3-1
(1R*,2S*)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (단계 3- 1)
Figure 112006041855801-PCT00061
WO0009543 에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
제조예 4-1
1-아미노-1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로벤조[α]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 4-1)
Figure 112006041855801-PCT00062
니트로에틸 아세테이트 (3.8 mL, 34 mmol), 로듐 (II) 피발레이트 이합체 (0.11 g, 0.17 mmol) 및 요오도벤젠 디아세테이트 (12 g, 38 mmol) 를, 아르곤 분위기 하에서, 문헌 [J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1990, 18, 1270-1271)] 에 기술된 방법에 의해 합성한 6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐 (5.0 g, 35 mmol) 에 점차적으로 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 14 시간 동안 교반하였다. 수득한 용액을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 20:1) 로 분리 및 정제하여, 1-니트로-1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로벤조[α]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.5 g, 수율 17%) 를 수득하였다.
수득한, 이소프로필알콜 (140 mL) 중 1-니트로-1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로벤조[α]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.9 g, 7.0 mmol) 의 용액에 1N 염산 (70 mL, 70 mmol) 및 아연 분말 (9.1 g, 0.14 mol) 의 수용액을 점차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 수득한 용액을 0℃ 로 냉각시켰다. 이후, 탄산수소나트륨 포화수용액 (150 mL) 울 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 여과했다. 여액을 층분리시킨 후, 수성층을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 2 회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 30:1) 로 분리 및 정제하여, 표제 화합물 (1.5 g, 수율 87%) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
제조예 5-1
(1R*,2S*,3S*)-1-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산 (단계 5-1)
Figure 112006041855801-PCT00063
메탄올:테트라히드로푸란 = 15:1 혼합물 (610 mL) 중 제조예 1-12 에서 수득한 (1R*,2S*,3S*)-1-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (37 g, 0.12 mol) 의 용액에 4N 수산화나트륨 수용액 (95 mL, 0.38 mol) 을 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 4N 염산 수용액을 0℃ 에서 잔류물에 첨가하여, pH 수준이 약 3 이 되었다. 수성층을 에틸 아세테이트 (800 mL) 로 추출한 후, 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세정하였다. 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물 (38 g) 을 담황색 오일의 미정제 생성물로서 수득하였다. 수득한 생성물을 추가로 정제하지 않고, 다음 단계에서 사용하였다.
제조예 5-1-2
(1S,2R,3R)-1-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산 (단계 5-1)
Figure 112006041855801-PCT00064
이소프로필알콜 (380 mL) 중 제조예 5-1 에서 수득한 (1R*,2S*,3S*)-1-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산 (38 g) 의 용액에 퀴니딘 (40 g, 0.12 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 수득한 결정을 여과하여, 광학 활성 퀴니딘염 (28 g, 44 mmol) 을 백색 고체로서 수득하였다. 퀴니딘염을 에틸 아세테이트 (250 mL) 및 물 (250 mL) 중에 현탁시키고, 0℃ 에서 1N 염산 수용액(88 mL, 88 mmol) 을 첨가한 후에 현탁액을 교반하였다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 및 증발에 의해 표제 화합물 [13 g, 2 단계, 수율 37%, [α]25 D +111° (c1.00, MeOH), 광학 순도 97%ee] 을 백색 비정질 형태로서 수득하였다.
제조예 5-2
(1S,2R,3R)-1-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (단계 5-2)
Figure 112006041855801-PCT00065
아르곤 분위기 하에서, N,N-디메틸포름아미드 디-t-부틸아세탈 (5.0 mL, 21 mmol) 을 톨루엔 (15 mL) 중 제조예 5-1 에서 수득한 (1S,2R,3R)-1-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산 (1.5 g, 5.2 mmol) 의 용액에 80℃ 에서 15 분 간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 수득한 용액을 0℃ 로 냉각하였다. 탄산수소나트륨 포화수용액 (15 mL) 을 상기 혼합물에 첨가한 후에, 유기층을 물 (10 mL) 로 3 회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이후, 여과 및 증발에 의해 표제 화합물 (1.8 g, 수율 99%) 을 담황색 오일로서 수득하였다. 수득한 생성물을 추가로 정제하지 않고, 다음 단계에서 사용하였다.
제조예 5-3
(1R*,2S*)-1-t-부톡시카르보닐아미노-2-[2-(2-에톡시카르보닐-에틸)-페닐]-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (단계 5-3)
Figure 112006041855801-PCT00066
테트라히드로푸란 (0.5 mL) 중, 제조예 1-12 에서 기술한 바와 유사한 방법으로 수득한 (1R*,2S*)-2-(2-브로모-페닐)-1-t-부톡시카르보닐아미노-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (50 mg, 0.14 mmol) 의 용액에 디벤질리덴 아세톤 팔라듐 (7.8 mg, 14 μmol), 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-t-부틸포스피노)페로센 (9.6 mg, 14 μmol) 및 테트라히드로푸란 (0.81 mL, 0.41 mmol) 중 0.5M 3-에톡시-3-옥소프로필징크 브로마이드의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 1N 염산 수용액 (0.5 mL) 및 물 (5.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 로 2 회 추출하였다. 이후, 유기층을 물 (5.0 mL) 및 염화나트륨 포화수용액 (5.0 mL) 으로 연속적으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 5:1) 로 분리 및 정제하여, 표제 화합물 (50 mg, 수율 95%) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
제조예 5-4
(1S,2R,3R)-1-아미노-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (단계 5-4)
Figure 112006041855801-PCT00067
아르곤 분위기 하에서, p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (3.5 g, 18 mmol) 를 0℃ 에서 아세토니트릴 (30 mL) 중 제조예 5-2 에서 수득한 (1S,2R,3R)-1-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (3.2 g, 9.1 mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 수득한 용액을 0℃ 로 냉각하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (20 mL) 을 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (15 mL) 로 2 회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이후, 잔류물을 여과하고, 용매를 증발시켜, 표제 화합물의 미정제 생성물 (1.8 g, 수율 99%) 을 담황색 오일의 미정제 생성물로서 수득하였다. 수득한 생성물을 정제하지 않고, 다음 단계에서 사용하였다.
제조예 5-4-2
(1R*,2S*)-1-아미노-2-아지도메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (단계 5-4)
Figure 112006041855801-PCT00068
p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (5.2 g, 27 mmol) 을 아세토니트릴(40 mL) 중 (1R*,2S*)-2-아지도메틸-1-t-부톡시카르보닐아미노-2-페닐-시클로프로판카르복실 산 t-부틸 에스테르 (제조예 2-6 에서 일반적 방법의 단계 5-3 에 의해 수득한 (1R*,2S*)-1-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 만들어짐) 의 미정제 생성물 (5.0 g) 의 수용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 물 (16 mL) 을 첨가한 후, 혼합물을 7 시간 동안 추가로 교반하고, 에틸 아세테이트 (50 mL) 를 첨가하여 층분리시켰다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화수용액 (30 mL), 물 (30 mL) 및 염화나트륨 포화수용액 (50 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔류물을 여과하고, 용매를 증발시켜, 표제 화합물 (2.8 g) 의 미정제 생성물을 수득하였다. 수득한 생성물을 추가로 정제하지 않고, 다음 단계에서 사용하였다.
제조예 5-4-3
(1R*,5R*,6R*)-1-아미노-6-페닐-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (단계 5-4)
Figure 112006041855801-PCT00069
[(1R*,5R*,6R*)-2-옥소-6-페닐-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-카르복실산 t-부틸 에스테르 (0.22 g, 0.76 mmol) 을 4 mL 의 디클로로에탄 및 2 mL 의 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 상기 반응을 0℃ 에서 출발시키고, 반응 혼합물을 30 분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 농축 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (5 mL) 로 희석시키고, 디클로로메탄 (5 x 10 mL) 으로 추출하였다. 배합된 유기 층을 식염수 (x 2) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켜, 맑은 오일로서 유리 염기를 수득하였다 (수율 97%).
제조예 5-4-4
(1R*,2R*,3R*)-1-아미노-2-메톡시메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산메톡시-메틸-아미드 히드로클로라이드 (단계 5-4)
Figure 112006041855801-PCT00070
[(1R*, 2R*, 3R*)-2-메톡시메틸-1-(메톡시-메틸-카르바모일)-3-페닐-시클로프로필]-카르밤산 t-부틸 에스테르 (25 mg, 0.69 mmol) 를 디옥산 (4M) 중 4 mL 의 HCl 에 용해시켰다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용액을 고진공 하에서 농축 및 건조시켜, 100% 의 an HCl 염 생성물을 수득하였다.
제조예 5-5
(1S,2R,3R,)-1-(5-브로모티오펜-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (단계 5-5)
Figure 112006041855801-PCT00071
피리딘 (25 mL) 중 제조예 5-4 에서 수득한 (1S,2R,3R)-1-아미노-2-메틸-3- 페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (2.7 g,11 mmol) 의 용액에 5-브로모티오펜-2-술포닐 클로라이드 (3.4 g, 13 mmol) 를 실온에서 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 교반 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1) 로 분리 및 정제하여, 표제 화합물의 미정제 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다. 상기 미정제 생성물을 물로 세정하여, 표제 화합물 (2.9 g, 수율 58%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
제조예 5-5-2
4-[(1S,2R,3R)-1-t-부톡시카르보닐-2-메틸-3-페닐-시클로프로필술파모일]-피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (단계 5-5)
Figure 112006041855801-PCT00072
아세토니트릴(2 mL) 중 클로로술포닐 이소시아네이트 (18 μL, 0.20 mmol) 의 용액에 2-클로로에탄올 (14 μL, 0.20 mmol) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안, 이어서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 N-메틸모르폴린 (89 μL, 0.81 mmol) 및 (1S, 2R, 3R)-1-아미노-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (50 mg, 0.20 mmol) 를 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 50℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 미정 제 용액을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
아르곤 분위기 하에서, 상기 (1S,2R,3R)-2-메틸-1-(2-옥소-옥사졸리딘-3-술포닐아미노)-3-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (0.61 mmol) 및 t-부틸-1-피페라진카르복실산 (0.14 g, 0.73 mmol) 을 혼합하고, 혼합물을 가열하에 18 시간 동안 환류시켰다. 수득한 용액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:0 내지 5:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.24 g, 수율 79%) 을 수득하였다.
제조예 5-6
(1S,2R)-1-(6-브로모메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-2-술포닐아미노)-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (단계 5-6)
Figure 112006041855801-PCT00073
에틸 아세테이트 (6.4 mL) 중 (1S,2R)-1-(2-아미노-티아졸-5-술포닐아미노)-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (0.21 g, 0.58 mmol) 의 용액에 1,3-디브로모아세톤 (0.18 mL, 0.87 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1) 로 분리 및 정제하여, 표제 화합물 (68 mg, 수율 24%) 담황색 고체로서 수득하였다.
제조예 5-7
(1S,2R,3R)-1-[5-(4-요오도-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (단계 5-7)
Figure 112006041855801-PCT00074
클로로포름 (17 mL) 중 제조예 5-4 에서 수득한 (1S,2R,3R)-1-아미노-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (1.7 g, 6.7 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (1.4 mL, 10 mmol) 및 5-(4-요오도-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐 클로라이드 (3.0 g, 8.0 mmol) 를 수소 분위기 하의 실온에서 연속적으로 첨가하였다. 수득한 용액을 50℃ 로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 이후, 수득한 용액을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 7:3) 로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 미정제 생성물로서 수득하였다. 미정제 생성물을 디이소프로필 에테르:헥산 = 1:1 (30 mL) 로 슬러리-세정하여, 표제 화합물 (3.2 g, 수율 82%) 을 무색 비정질 형태로 수득하였다.
제조예 5-10
a) 1-(3-티오펜-2-일-이속사졸-5-일)-에탄온
Figure 112006041855801-PCT00075
문헌 [Heterocycles (1993, 35, 591-598)] 에 공지된 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
클로로포름 (100 mL) 중, 문헌 [Helv. Chim. Acta (1981, 64, 188-197)] 의 방법에 의해 합성한 4-니트로-벤조산 1-메틸렌-2-옥소-프로필 에스테르 (10 g, 43 mmol) 및 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. (2003, 13, 1795-1799)] 의 방법에 의해 합성한 2-티오펜카르보히드록시모일 클로라이드 (10 g, 62 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (9.0 mL, 62 mmol) 을 아르곤 분위기 하의 0℃ 에서 30 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이후, 트리에틸아민 (6.0 mL, 42 mmol) 을 적가하고, 혼합물을 실온으로 점차적으로 가온하였다.
실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 수득한 용액에 물 (100 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 층분리시키고, 클로로포름 (100 mL) 으로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액 (40 mL) 으로 세정하고, 1N 염산 수용액 (80 mL) 및 염화나트륨 포화수용액 (40 mL) 을 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:클로로포름 = 1:1) 로 분리 및 정제하여, 표제 화합물 (5.4 g, 수율 66%) 을 담갈색 결정으로서 수득하였다.
b) 5-(1,1-디플루오로에틸)-3-티오펜-2-일-이속사졸
Figure 112006041855801-PCT00076
아르곤 분위기 하에서, 디클로로메탄 (30 mL) 중 제조예 5-10-a) 에서 수득한 1-(3-티오펜-2-일-이속사졸-5-일)-에탄온 (6.0 g, 31 mmol) 의 현탁액에 디에틸아미노술퍼 트리플루오라이드 (DAST) (16 mL, 0.12 mol) 를 0℃ 에서 5 분에 걸쳐 적가하고, 현탁액을 점차적으로 실온으로 가온하였다. 실온에서 23 시간 동안 교반한 후, 수득한 용액을 분별깔때기로 이동시키고, 0℃ 로 냉각된 4N 수산화나트륨 수용액 (105 mL) 에 30 분에 걸쳐 적가하였다. 이후, 수득한 용액을 실온으로 점차적으로 가온하고, 셀라이트를 통해 여과했다. 여액을 층분리시키고, 클로로포름 (60 mL) 으로 추출하였다. 이후, 유기층을 탄산수소나트륨 포화수용액 (90 mL), 1N 염산 수용액(60 mL) 및 염화나트륨 포화수용액 (30 mL) 으로 연속적으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 15:1) 로 분리 및 정제하여, 표제 화합물 (6.2 g, 94%) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
c) 5-[5-(1,1-디플루오로에틸)-이속사졸-3-일]-티오펜-2-술폰산
Figure 112006041855801-PCT00077
아르곤 분위기 하에서, 클로로포름 (100 mL) 중 제조예 5-10-b) 에서 수득한 5-(1,1-디플루오로에틸)-3-티오펜-2-일-이속사졸 (6.2 g, 31 mmol) 의 용액에 클로 로술폰산 (2.5 mL, 38 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 수득한 용액을 감압 하에서 여과 및 건조시켜, 표제 화합물 (7.9 g, 수율 93%) 을 담갈색 분말로서 수득하였다.
d) 5-[5-(1,1-디플루오로에틸)-이속사졸-3-일]-티오펜-2-술폰산 클로라이드 (단계 5-10)
Figure 112006041855801-PCT00078
티오닐 클로라이드 (50 mL) 중 제조예 5-10-c) 에서 수득한 5-[5-(1,1-디플루오로에틸)-이속사졸-3-일]-티오펜-2-술폰산 (9.5 g, 32 mmol) 의 현탁액에 디메틸포름아미드 (1.0 mL) 를 아르곤 분위기 하에서 첨가하고, 상기 현탁액을 80℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 수득한 용액을 농축시키고, 클로로포름 (100 mL) 을 첨가했다. 클로로포름으로 잔류 용매를 공비 제거시킨 후, 클로로포름 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 2 회 추출하고, 물 (20 mL) 및 염화나트륨 포화수용액 (10 mL) 으로 연속적으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 15:1) 로 분리 및 정제하여, 표제 화합물 (6.9 g, 68%) 황색 고체로서 수득하였다.
제조예 5-11
(1S,2R,3R)-1-{5-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-이속사졸-3-일]-티오펜-2-술포닐아미노}-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (단계 5-11)
Figure 112006041855801-PCT00079
실온에서, 아르곤 대기 하에, 테트라히드로푸란 (60 mL) 중의, 제조예 5-4 에서 수득된 (1S,2R,3R)-1-아미노-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (3.0 g, 12 mmol) 의 용액에, 실시예 5-10 에서 수득된 5-[5-(1,1-디플루오로에틸)-이속사졸-3-일]-티오펜-2-술폰산 클로라이드 (3.8 g, 12 mmol) 및 2,6-루티딘 (3.1 mL, 27 mmol) 을 순차적으로 첨가하였다. 수득된 용액을 50℃ 로 가온시키고, 15 분간 교반하였다. 이어서, 수득된 용액에 포화 염화나트륨 수용액 (60 mL) 을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL) 로 두 번 추출하고, 2N 염산 수용액 (30 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (10 mL) 으로 순차적으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 및 증발시킨 후, 수득된 미정제 생성물을 분리해내고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1) 로 정제하였다. 미정제 생성물을 헥산 (60 mL) 으로 슬러리-세정 (slurry-wash) 하여, 표제 화합물 (3.8 g, 60%) 을 담황색 고체로 수득하였다.
제조예 5-11-2
(1R*,1aS*,8bS*)-1-[5-(4-클로로-페닐)티오펜-2-술포닐아미노]-1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산 에틸 에 스테르 (단계 5-11)
Figure 112006041855801-PCT00080
실온에서, 아르곤 대기 하에, 피리딘 (2.0 mL) 중의, 제조예 4-1 에서 수득된 (1R*,1aS*,8bS*)-1-아미노-1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.22 g, 0.91 mmol) 의 용액에 5-(4-클로로페닐)-티오펜-2-술포닐 클로라이드 (0.32 g, 1.1 mmol) 를 첨가하였다. 4 시간 교반한 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 분리해내고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.26 g, 수율 56%) 을 담황색 무정형 형태로 수득하였다.
제조예 5-11-3
(1S,2R,3R)-2-메틸-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐아미노]-3-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (단계 5-11)
Figure 112006041855801-PCT00081
0℃ 에서 아세토니트릴 (2 mL) 중의 클로로술포닐 이소시아네이트 (18 μL, 0.20 mmol) 의 용액에 2-클로로에탄올 (14 μL, 0.20 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃ 에서 30 분간 교반한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 N-메틸모르폴린 (89 μL, 0.81 mmol) 및 (1S, 2R, 3R)-1-아미노-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산 tert-부틸 에스테르 (50 mg, 0.20 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 미정제 (crude) 용액을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
상기 미정제 (1S, 2R, 2R)-2-메틸-1-(2-옥소-옥사졸리딘-3-술포닐아미노)-3-페닐-시클로프로판카르복실산 tert-부틸 에스테르 (120 mg, 0.30 mmol) 에 시판중인 1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진 (70 mg, 0.30 mmol) 을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 80℃ 에서 30 분간 가열하였다. N,N-디메틸아세트아미드 (0.5 mL) 를 첨가하여, 피페라진을 완전히 용해시켰다. 24 시간 동안 가열한 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 1:1 헥산/에틸 아세테이트 (Rf 0.7) 로 용출시킨 분취용 (preparative) TLC 를 이용하여 조 물질을 정제하여, 목적한 술파미드를 20% 의 단리 수율로 수득하였다.
제조예 5-11-4
5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술폰산[(1R*,5R*,6R*)-2-옥소-6-페닐-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-1-일]-아미드 (단계 5-11)
Figure 112006041855801-PCT00082
(1R*,5R*,6R*)-1-아미노-6-페닐-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (0.14 g, 0.74 mmol) 을 3 mL 의 피리딘에 용해시켰다. 0℃ 로 냉각시킨 후, 5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐 클로라이드 (0.31 g, 0.96 mmol) 를 한 분량으로 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 하룻밤 동안 교반하였다. 농축 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석시키고, 10% 시트르산, 물 (x2), 5% NaHCO3 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 농축 후, 미정제 생성물을 2:1 헥산/EtOAc 을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적한 생성물 0.26 g (75%) 을 수득하였다.
제조예 5-11-5
(1R*,2R*,3R*)-2-메톡시메틸-3-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (단계 5-11)
Figure 112006041855801-PCT00083
(1R*,2R*,3R*)-1-아미노-2-메톡시메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산 메톡시-메틸-아미드 히드로클로라이드 (22 mg, 0.082 mmol) 를 1 mL 의 피리딘에 용해시켰다. 상기 용액에 5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐 클로라이드 (25 mg, 0.079 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 농축 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석시키고, 포화 NaHCO3 (2x) 및 염수로 세정하였다. MgSO4 로 건조시킨 후, 상기 용액을 농축시키고, 분취용-TLC (1:1 헥산/EtOAc) 를 이용하여 정제하여, 13 mg 의 목적한 생성물 (32%) 을 수득하였다.
제조예 6-1
(1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-히드록시메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (단계 6-1)
Figure 112006041855801-PCT00084
0℃ 에서, 질소 대기 하에, 테트라히드로푸란 (50 mL) 중의, 제조예 2-5 에서 수득된 (1R*,6R*)3-옥소-6-페닐-4-옥사-2-아자-비시클로[4.1.0]헵탄-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (5.0 g, 17 mmol) 의 용액에 15-크라운-5 (0.34 mL, 1.7 mmol) 및 수소화나트륨 (액체 파라핀 40% 가 첨가된, 1.7 g, 41 mmol) 을 순차적으로 첨가하였다. 5 분간 교반한 후, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 더 교반하였다. 수득된 용액을 0℃ 로 냉각시키고, 5-(4-클로로페닐)-티오펜-2-술포닐 클로라이드 (6.1 g, 21 mmol) 를 첨가하였다. 0℃ 에서 15 분간 교반한 후, 상기 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 수득된 용액에 테트라히드로푸란 (50 mL), 메탄올 (100 mL) 및 2N 수산화나트륨 수용액 (17 mL, 69 mmol) 을 순차적으로 첨가하였다. 15 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 상기 혼합물을 원래 양의 반 정도로 농축시켰다. pH 수준이 약 6 으로 판독될 때까지, 수득된 용액에 5% 황산수소칼륨 수용액을 첨가하였다. 이어서, 상기 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 세 번 추출하고, 물 (30 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (30 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 증발시킨 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 7:3) 로 정제하여, 표제 화합물 (3.6 g, 수율 40%) 을 담황색 무정형 형태로 수득하였다.
제조예 6-2
(1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-2-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (단계 6-2)
Figure 112006041855801-PCT00085
실온에서, 질소 대기 하에서, 클로로포름 (45 mL) 중의, 제조예 6-1 에서 수득된 (1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-히드록시메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (4.5 g, 8.7 mmol) 의 용액에, 3,4-디히드로-2H-피란 (2.0 mL, 22 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (0.17 g, 0.87 mmol) 를 순차적으로 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (40 mL) 을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 수성층을 에틸 아세테이트 (20 mL) 로 세 번 추출하였다. 유기층을 물 (30 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (30 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 및 증발시킨 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 7:3) 로 정제하여, 표제 화합물 (4.9 g, 수율 93%) 을 담황색 분말로 수득하였다.
제조예 6-3
(1R*,2R*)-1-[[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-(2-트리메틸실라닐-에틸)-아미노]-2-페닐-2-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르(단계 6-3)
Figure 112006041855801-PCT00086
실온에서, 질소 대기 하에, 테트라히드로푸란 (49 mL) 중의, 제조예 6-2 에서 수득된 (1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-2-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (4.9 g, 8.0 mmol), 트리페닐포스핀 (3.2 g, 12 mmol) 및 2-트리메틸실릴에탄올 (1.7 mL, 12 mmol) 의 용액에 아조디카르복실산 디이소프로필 에스테르 (2.4 mL, 12 mmol) 를 적가하고, 그 혼합물을 15 시간 동안 교반하였다. 수득된 용액을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (5.1 g, 수율 91%) 을 담황색 무정형 형태로 수득하였다.
제조예 6-4
(1R*,2R*)-1-[[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-(2-트리메틸실라닐-에틸)-아미노]-2-히드록시메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (단계 6-4)
Figure 112006041855801-PCT00087
실온에서, 질소 대기 하에, 메탄올 (50 mL) 중의, 제조예 6-3 에서 수득된 (1R*,2R*)-1-[[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐](2-트리메틸실라닐-에틸)-아미노]-2-페닐-2-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (5.1 g, 7.3 mmol) 에 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (0.14 g, 0.73 mmol) 를 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 로 세 번 추출하였다. 유기층을 물 (30 mL) 로 두 번 세정하고, 또한 포화 염화나트륨 수용액 (30 mL) 으로 두 번 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 증발시킨 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 7:3) 로 정제하여, 표제 화합물 35 (4.5 g, 수율 99%) 를 담황색 무정형 형태로 수득하였다.
제조예 6-5
(1R*,2R*)-1-[[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-(2-트리메틸실라닐-에틸)-아미노]-2-메톡시메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (단계 6-5)
Figure 112006041855801-PCT00088
0℃ 에서, 질소 대기 하에, 테트라히드로푸란 (1.0 mL) 중의, 제조예 6-4 에서 수득된 (1R*,2R*)-1-[[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐]-(2-트리메틸실라닐-에틸)-아미노]-2-히드록시메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (0.10 g, 0.16 mmol) 의 용액에, 메틸 요오다이드 (20 μL, 0.32 mmol) 및 수소화나트륨 (액체 파라핀 40% 가 첨가된, 13 mg, 0.32 mmol) 를 순차적으로 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 상기 혼합물을 실온에서 26 시간 동안 추가로 교반하였다. 수득된 용액에 5% 황산수소칼륨 수용액 (1.0 mL) 및 에틸 아세테이트 (2.0 mL) 를 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2.0 mL) 로 세 번 추출하였다. 유기층을 물 (5.0 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (5.0 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 증발시킨 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 7:3) 로 정제하여, 표제 화합물 (99 mg, 수율 98%) 을 담황색 오일로 수득하였다.
제조예 6-6
(1R*,2S*)-1-[(5-브로모-티오펜-2-술포닐)-(2-트리메틸실라닐-에틸)-아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (단계 6-6)
Figure 112006041855801-PCT00089
아르곤 대기 하에서, 테트라히드로푸란 (9.0 mL) 중의, 제조예 5-5 에서와 유사한 방식으로 수득된 (1R*,2S*)-1-(5-브로모-티오펜-2-술포닐아미노)-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (0.90 g, 1.9 mmol) 의 용액에, 트리페닐포스핀 (0.75 g, 2.8 mmol), 2-트리메틸실릴에탄올 (0.33 mL, 2.8 mmol) 및 아조디카르복실산 디이소프로필 에스테르 (0.56 mL, 2.8 mmol) 를 순차적으로 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후, 수득된 잔류물을 분리해내고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 20:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.90 g, 수율 83%) 을 무색 오일로 수득하였다.
제조예 6-7
(1S,2R)-1-(5-벤조[1,3]디옥소-5-일-티오펜-2-술포닐아미노)-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (단계 6-7)
Figure 112006041855801-PCT00090
아르곤 대기 하에서, 1,2-디메톡시에탄 (1.0 mL) 중의, 제조예 5-5 에서와 유사한 방식으로 수득된 (1S,2R)-1-(5-브로모-티오펜-2-술포닐아미노)-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (52 mg, 0.11 mmol) 의 용액에 3,4-(메틸렌디옥시)페닐보론산 (24 mg, 0.15 mmol), 탄산칼륨 (46 mg, 0.33 mmol) 및 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 을 첨가하였다. 80℃ 에서 8 시 간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 셀라이트 (celite) 를 통해 여과하였다. 증발시킨 후, 수득된 잔류물을 분리해내고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (65 mg, 순도 80%) 을 무색 무정형 형태로 수득하였다.
제조예 6-7-2
(1R*,2S*)-2-메틸-1-[(5-모르폴린-4-일-티오펜-2-술포닐)-(2-트리메틸실라닐-에틸)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (단계 6-7)
Figure 112006041855801-PCT00091
아르곤 대기 하에서, 톨루엔 (1.0 mL) 중의, 제조예 6-6 에서 수득된 (1R*,2S*)-1-[(5-브로모-티오펜-2-술포닐)-(2-트리메틸실라닐-에틸)-아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (52 mg, 91 μmol) 의 용액에, 나트륨 t-부톡시드 (26 mg, 0.27 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (13 mg, 27 μmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (9.0 mg, 9.0 μmol) 및 모르폴린 (40 μL, 0.46 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 6 시간 동안 환류하면서 교반하였다. 수득된 현탁액을 0℃ 로 냉각시키고, 물 (1.0 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (5.0 mL) 로 두 번 추출하였다. 유기층을 물 (1.0 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (1.0 mL) 으로 순차적으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 및 증발시킨 후, 수득된 잔류물을 분리해내고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (36 mg, 수율 70%) 을 백색 고체로 수득하였다.
제조예 6-8
(1R*,2S*)-2-메틸-1-(5-모르폴린-4-일-티오펜-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (단계 6-8)
Figure 112006041855801-PCT00092
아르곤 대기 하에서, 제조예 6-7-2 에서 수득된 (1R*,2S*)-2-메틸-1-[(5-모르폴린-4-일-티오펜-2-술포닐)-(2-트리메틸실라닐-에틸)-아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (36 mg, 63 μmol) 에, 테트라히드로푸란 (1.0 mL) 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0 M 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 12 시간 동안 환류하면서 교반하였다. 수득된 용액을 0℃ 로 냉각시키고, 물 (1.0 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (5.0 mL) 로 두 번 추출하였다. 유기층을 물 (1.0 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (1.0 mL) 으로 순차적으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 및 증발시킨 후, 수득된 잔류물을 분리해내고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 3:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (22 mg, 수율 73%) 을 백색 고체로 수득하였다.
제조예 6-9
(1R*,2S*)-2-(3-아미노-페닐)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (단계 6-9)
Figure 112006041855801-PCT00093
에탄올:클로로포름 = 1:1 (5.0 mL) 혼합물 중의, 제조예 5-11 에서와 유사한 방식으로 수득된 (1R*,2S*)-2-(3-니트로-페닐)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (0.46 g, 0.82 mmol) 의 용액에 아세트산구리 (II) (0.23 g, 1.2 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 5 분간 교반하여, 균질한 푸른색 용액을 수득하였다. 이어서, 실온에서 나트륨 보로히드리드 (0.22 g, 5.8 mmol) 를 천천히 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. 수득된 용액을 디에틸 에테르 (5.0 mL) 및 에틸 아세테이트 (5.0 mL) 로 희석시키고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (10 mL) 으로 순차적으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 증발시킨 후, 잔류물에 에틸 아세테이트 및 헥산을 천천히 첨가하여 결정을 침전시켰다. 상기 결정을 여과시켜, 표제 화합물 (0.20 g, 수율 46%) 을 담황색 분말로 수득하였다.
제조예 6-9-2
1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(이소프로필아미노-메틸)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (단계 6-9)
Figure 112006041855801-PCT00094
아르곤 대기 하에서, 톨루엔 (22 mL) 중의, 제조예 5-4-2 에서 수득된 (1R*,2S*)-1-아미노-2-아지도메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 제조예 5-11 에서와 유사한 방식으로 제조된 2-아지도메틸-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (2.2 g, 4.0 mmol) 의 용액에 트리페닐포스핀 (1.1 g, 4.2 mmol) 을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 수득된 용액에 물 (20 mL) 을 첨가하고, 그 혼합물을 100℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 100:1 내지 20:1) 로 정제하여, 2-아미노메틸-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (1.8 g, 수율 86%) 를 수득하였다.
0℃ 에서, 아르곤 대기 하에서, 테트라히드로푸란 (1.0 mL) 중의, 상기 수득된 2-아미노메틸-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로 판카르복실산 t-부틸 에스테르 (60 mg, 0.12 mmol) 에 아세톤 (13 μL, 0.17 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (37 mg, 0.17 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 20 분간 교반하였다. 수득된 용액에 아세트산 (50 μL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 21 시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (2.0 mL) 을 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (3.0 mL) 로 추출하였다. 유기층을 물 (2.0 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (2.0 mL) 로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 및 증발시킨 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 25:2) 로 정제하여, 표제 화합물 (45 mg, 수율 69%) 을 담황색 오일로 수득하였다.
제조예 6-10
(1S,2R)-1-(6-메톡시메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-2-술포닐아미노)-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (단계 6-10)
Figure 112006041855801-PCT00095
아르곤 대기 하에서, 디메틸포름아미드 (3.0 mL) 중의, 제조예 5-6 에서 수득된 (1S,2R)-1-(6-브로모메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-2-술포닐아미노)-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (32 mg, 65 μmol) 의 용액에, 메탄올 (0.60 mL), 및 메탄올 (0.13 mL, 0.65 mmol) 중의 28% 나트륨 메톡시드 용액을 첨 가하고, 상기 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 (15 mL) 을 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (15 mL) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨을 건조시켰다. 여과 및 증발시킨 후, 수득된 잔류물을 분리해내고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:2) 로 정제하여, 표제 화합물 (25 mg, 수율 88%) 을 백색 고체로 수득하였다.
제조예 6-11
(1R*,2R*,3R*)-2-메톡시메틸-3-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산 (단계 6-11)
Figure 112006041855801-PCT00096
(1R*,2R*,3R*)-2-메톡시메틸-3-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (55 mg, 0.10 mmol) 을 6 mL 의 디클로로메탄에 용해시켰다. -78℃ 에서 디이소부틸알루미늄 히드리드 (1M, 0.22 mL, 0.22 mmol) 를 적가하였다. 상기 혼합물을 LC/MS 로 모니터링 (monitoring) 하고, 반응이 완료될 때까지 보충 디이소부틸알루미늄 히드리드를 반복적으로 첨가하였다. 메탄올로 켄칭 (quenching) 한 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 1N HCl 사이에서 분획하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 직접 다음 단계에 사용하였다.
미정제 혼합물 (0.1 mmol 로 추정됨) 을 12 mL 의 3:1 아세톤/물에 용해시켰다. 상기 용액에 NaClO2 (31 mg, 0.34 mmol, 3.4 당량), NaH2PO4 (12 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량) 및 2-메틸-2-부텐 (몇 방울) 을 첨가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 농축시키고, EtOAc 및 물 사이에서 분획하였다. 수용액을 추가로 EtOAc (x2) 로 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4 로 건조시키고 농축시켜, 황색 오일을 수득하였다. 상기 물질을 본 출원인의 정제 그룹에 넣어 정제시켰으며, 반복적인 정제 동안 꽤 많은 양의 물질이 손실되었다. 분취용 TLC 를 이용하여 추가 정제하여, 생성물 (2 mg) 을 50% 순도로 수득하였다.
실 시예 1
(1S,2R)-1-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-2-페닐시클로프로판카르복실산
a) (1S,2R)-1-아미노-2-페닐시클로프로판카르복실산
Figure 112006041855801-PCT00097
시판중인 (1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-페닐시클로프로판카르복실산 (130 mg, 0.45 mmol) 에 4N 염산 - 1,4-디옥산 용액 (2.0 mL, 16 v/w) 을 첨가 하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 여기에 디에틸 에테르 (1.0 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 5 분간 교반한 후, 생성된 결정을 여과에 의해 수거하였다. 상기 결정을 디에틸 에테르 (1.0 mL) 로 세정하고, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물 (81 mg, 백색 분말, 수율 84%) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO, 300MHz): 1.84(dd, J=6.0, 9.0Hz, 1H), 2.03(dd, J=6.0, 9.0Hz, 1H), 2.99(t, J=10.5Hz, 1H), 7.20-7.40(m, 5H), 8.29(br, 3H)
b) (1S,2R)-1-(4'-클로로비페닐-4-술포닐아미노)-2-페닐시클로프로판카르복실산
Figure 112006041855801-PCT00098
0℃ 에서, 1,4-디옥산:물 = 1:1 (3.2 mL, 40 v/w) 중의, 실시예 1-a) 에서 수득된 (1S,2R)-1-아미노-2-페닐시클로프로판카르복실산 (80 mg, 0.38 mol) 의 현탁액에 트리에틸아민 (0.18 mL, 1.3 mmol), 4-클로로비페닐술폰산 클로라이드 (110 mg, 1.1 mol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (9.0 mg, 0.20 mmol) 을 순차적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 상기 혼합물의 pH 가 약 1 에 도달할 때까지 1N 염산을 첨가하였다. 유기층을 에틸 아세테이트 (4.0 mL) 로 추출하고, 농축시켰다. 이어서, 수득된 미정제 생성물을 분리해내고, 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 7:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (60 mg, 백색 무정형 고체, 37%) 을 수득하였다.
실시예 1-2
1-[4-(2,4-디클로로벤질옥시)벤젠술포닐아미노]-2-페닐시클로프로판카르복실산 히드록시아미드
Figure 112006041855801-PCT00099
아르곤 대기 하에서, 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 수득된 1-[4-(2,4-디클로로벤질옥시)벤젠술포닐아미노]-2-페닐시클로프로판카르복실산 (120 mg, 0.24 mmol) 을 테트라히드로푸란 (1.2 mL, 10 v/w) 에 용해시키고, -20℃ 에서 여기에 2N 옥살릴 클로라이드의 메틸렌 클로라이드 용액 (0.13 mL, 0.26 mmol) 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드를 적가하였다. 1 시간에 걸쳐 0℃ 로 가온시키고, 여기에 O-(트리메틸실릴)히드록실아미노 (0.064 mL, 0.52 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.052 mL, 0.48 mmol) 을 순차적으로 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하고, 여기에 1N-염산 (1.0 mL) 및 물 (5.0 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (5.0 mL) 로 두 번 추출하였다. 유기층을 물 (5.0 mL) 및 포화 염수 (5.0 mL) 로 세정하고, 황산마그네슘 (1.0 g) 으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 하에 용매를 증발시키고, 수득된 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 10:1) 로 정제하였다. 용매를 증발시키고, 수득된 무색 오일에 디에틸 에테르를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수거하고, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물 (88 mg, 수율 73%) 을 백색 고체로 수득하였다.
용융점 164.0-169.0℃
( 실시예 1-3 내지 1-149)
실시예 1 및 1-2 에서와 동일한 방식으로, 실시예 1-3 내지 1-149 의 화합물을 수득하였다.
실시예 1 내지 1-149 의 화합물의 구조식은 하기 표 1-1 내지 1-30 에 나타낸다.
실 시예 2
4-[5-((1S,2R)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로판술파모일)-티오펜-2-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (단계 5-8)
Figure 112006041855801-PCT00100
제조예 5-1 에서와 유사한 방식으로, 4-{5-[(1S,2R)-1-메톡시카르보닐-2-페닐-시클로프로필술파밀]-티오펜-2-일}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (0.13 g, 0.24 mmol) 로부터 표제 화합물 (0.11 g, 수율 90%) 을 수득 하였다.
실시예 2-2
(1S,2R)-2-페닐-1-[5-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산 히드로클로라이드 (단계 5-9)
Figure 112006041855801-PCT00101
아르곤 대기 하에서, 메탄올 (0.86 mL) 중의, 실시예 2 에서 수득된 4-[5-((1S,2R)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로판술파모일)-티오펜-2-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (0.11 g, 0.22 mmol) 의 용액에, 4N 염산 디옥산 용액 (2.2 mL) 을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물 (0.11 g, 수율 100%) 을 수득하였다.
실시예 2-3
4-[5-((1S,2R)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로판술파모일)-티오펜-2-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르 (단계 5-9)
Figure 112006041855801-PCT00102
아르곤 대기 하에서, 클로로포름 (0.60 mL) 중의, 실시예 2-2 에서 수득된 (1S,2R)-2-페닐-1-[5-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산 히드로클로라이드 (30 mg, 69 μmol) 의 용액에 트리에틸아민 (39 μL, 0.28 mmol) 및 메틸 클로로카르보네이트 (6.4 μL, 83 μmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액, 소량의 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르를 상기 혼합물에 첨가하여 결정을 침전시키고, 수득된 결정을 여과하여, 표제 화합물 (13 mg, 수율 42%) 을 수득하였다.
실시예 2-4
(1S,2R,3R)-1-[5-(4-에티닐-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산 (단계 5-9)
Figure 112006041855801-PCT00103
실온에서, 질소 대기 하에서, 클로로포름 (1.0 mL) 중의, 제조예 5-7 에서 수득된 (1S,2R,3R)-1-[5-(4-요오도-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (0.10 g, 0.19 mmol) 의 탈보호 화합물의 용액에, 트리에틸아민 (0.13 mL, 0.94 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌 (54 μL, 0.38 mmol), 요오드화구리 (I) (1.8 mg, 9.4 μmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (6.6 mg, 9.4 μmol) 을 순차적으로 첨가하였다. 어떠한 변형도 가하지 않고 1 시간 동안 교반한 후, 5% 황산수소칼륨 수용액 (1 mL) 를 상기 혼합물에 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 mL) 로 세 번 추출하였다. 유기층을 물 (3 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (3 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 증발시킨 후, 수득된 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1) 로 정제하여, (1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-[5-(4-트리메틸실라닐에티닐-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산 (75 mg, 수율 79%) 을 갈색 오일로 수득하였다.
실온에서, 메탄올 (1.0 mL) 중의 (1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-[5-(4-트리메틸실라닐에티닐-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산 (66 mg, 0.13 mmol) 의 용액에 탄산칼륨 (36 mg, 0.26 mmol) 을 첨가하였다. 어떠한 변형도 가하지 않고 1 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물에 5% 황산수소칼륨 수용액 (3.0 mL) 을 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2.0 mL) 로 세 번 추출하였다. 유기층을 물 (3.0 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (3.0 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔류물을 여과 및 증발시킨 후, 클로로포름 (1.0 mL) 을 수득된 잔류물에 첨가하여 결정을 침전시켰다. 슬러리-세정 및 여과 후, 잔류물을 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물 (54 mg, 수율 98%) 을 담황색 분말로 수득하였다.
실시예 2-5
(1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산 (단계 6-11)
Figure 112006041855801-PCT00104
디클로로메탄 (1.5 mL) 중의, 제조예 5-11-3 에서 수득된 (1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (33 mg, 0.061 mmol) 의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.5 mL) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 과량의 트리플루오로아세트산을, 톨루엔과의 공비혼합 증류 (azeotropic distillation) (두 번) 에 의해 제거하였다. 톨루엔을 디클로로메탄과 두 번 공비혼합하여 제거하고, 고진공 (hivac.) 하에 건조시켰다. 상기 물질을 9:1 클로로포름/메탄올 (Rf 0.3) 로 용출시킨 분취용 TLC 로 정제하였다. 상기 생성물을 소량의 디클로로메탄에 용해시켜 추가로 정제하고, 헥산을 첨가하여 생성물을 백색 고체로 침전시켰다 (88% 수율).
실시예 2-6
(1S,2R)-2-메틸-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산 (단계 6-11)
Figure 112006041855801-PCT00105
클로로포름 (50 mL) 중의, 제조예 5-11 에서와 유사한 방식으로 수득된 (1S,2R)-2-메틸-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (5.0 g, 9.4 mmol) 의 용액에 트리플루오로아세트산 (25 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류 용매를 메탄올과 공비혼합하여 제거한 후, 잔류물을 소량의 메탄올에 용해시켰다. 0℃ 에서 상기 혼합물에 물을 첨가하여, 결정을 침전시켰다. 상기 결정을 여과하고 건조시켜, 표제 화합물 (4.3 g, 수율 97%, [α]25 D + 72.6°(c1.00, MeOH), m.p. 130-132℃) 을 백색 무정형 형태로 수득하였다.
실시예 2-7
(1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산 (단계 6-11)
Figure 112006041855801-PCT00106
제조예 5-11 에서와 유사한 방식으로 수득된 (1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (7.2 g, 14 mmol) 를 실시예 2-6 와 유사한 방식으로 탈보호시켜, 표제 화합물 [5.9 g, 수율 90%, [α]25 D 81.0°(c 1.10, MeOH)] 을 백색 결정으로 수득하였다.
실시예 2-8
(1R*,1aS*,8bS*)-1-[5-(4-클로로-페닐)티오펜-2-술포닐아미노]-1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산 (단계 6-11)
Figure 112006041855801-PCT00107
메탄올:테트라히드로푸란=1:1 (5.0 mL) 혼합물 중의, 제조예 5-11-2 에서 수득된 (1R*,1aS*,8bS*)-1-[5-(4-클로로-페닐)티오펜-2-술포닐아미노]-1,1a,2,3,4,8b- 헥사히드로벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.25 g, 0.50 mmol) 의 용액에 4N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL, 4.0 mmol) 을 첨가하고, 그 혼합물을 5 일 동안 환류하였다. 실온으로 되돌린 후, 상기 혼합물에 에틸 아세테이트 (5.0 mL) 및 1N 염산 수용액 (5.0 mL) 을 순차적으로 첨가하였다. 층으로 분리시킨 후, 수성층을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 두 번 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 및 증발시킨 후, 잔류물을 분리해내고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.15 g, 수율 65%) 을 백색 무정형 형태로 수득하였다.
실시예 2-9
(1S,2R,3R)-1-{5-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-이속사졸-3-일]-티오펜-2-술포닐아미노}-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산 (단계 6-11)
Figure 112006041855801-PCT00108
클로로포름 (40 mL) 중의, 제조예 5-11 에서 수득된 (1S,2R,3R)-1-{5-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-이속사졸-3-일]-티오펜-2-술포닐아미노}-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (4.1 g, 7.8 mmol) 의 용액에 트리플루오로아세트산 (20 mL) 을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름과 헥산의 혼합 용매와 공비혼합하고, 메탄올 (30 mL) 에 용해시켰다. 활성탄 (1 g) 으로 처리한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올 (30 mL) 에 용해시켰다. 0℃ 에서, 수득된 용액에 물을 첨가하여 결정을 침전시켰다. 상기 결정을 여과 및 건조시켜, 표제 화합물 [3.3 g, 수율 90%, [α]25 D +83.6°(c0.45, MeOH), m.p. 177-178℃] 을 백색 결정으로 수득하였다.
실시예 2-10
(1R*,2R*,3R*)-2-히드록시메틸-3-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산 (단계 5-12)
Figure 112006041855801-PCT00109
5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술폰산 [(1R*,5R*,6R*)-2-옥소-6-페닐-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-아미드 (53 mg, 11 mmol) 에 LiOH-H2O (11 mg, 0.27 mmol), 1 mL 의 THF 및 0.5 mL 의 물을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물 (2 mL) 로 희석시키고, 2N KHSO4 을 사용하여 pH 4 까지 산성화하였다. 생성물을 EtOAc 로 추출하고, 물 (x2), 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 농축 후, 생성물을 디클로로메탄/헥산 으로부터 침전시켜, 목적한 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (46 mg, 86% 수율).
실시예 2-11
(1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-(4-페닐카르바모일-피페라진-1-술파모일아미노)-시클로프로판카르복실산 (단계 5-13)
Figure 112006041855801-PCT00110
디옥산 (2.0 mL) 중의, 제조예 5-5-2 에서 수득된 4-((1S,2R,3R)-1-t-부톡시카르보닐-2-메틸-3-페닐-시클로프로필술파모일)-피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (0.24 g, 0.48 mmol), 디옥산 (0.20 mL) 및 4N 염산을 혼합하고, 그 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 수득된 용액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (5.0 mL) 로 슬러리-세정하여, (1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-(피페라진-1-술파모일아미노)-시클로프로판카르복실산 (0.15 g, 수율 84%) 을 백색 고체로 수득하였다.
0℃ 에서, 테트라히드로푸란 (1.0 mL) 중의, 수득된 (1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-(피페라진-1-술파모일아미노)-시클로프로판카르복실산 (20 mg, 53 μmol) 의 용액에 트리에틸아민 (11 μL, 80 mmol) 및 페닐 이소시아네이트 (8.7 μL, 80 μmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 수득된 용액에 10% 황산수소칼륨 수용액 (1.0 mL) 을 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2.0 mL) 로 두 번 추출하였다. 유기층을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 10:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (20 mg, 수율 80%) 을 무색 무정형 형태로 수득하였다.
실시예 2-12
(1S,2R)-1-[5-(3-아미노-4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (단계 5-14)
Figure 112006041855801-PCT00111
에탄올 (0.30 mL) 중의, 제조예 5-4 에서 수득된 (1S,2R,3R)-1-아미노-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 단계 5-5 및 5-6 의 제반 방법에 의해 수득된 (1S,2R)-1-[5-(4-클로로-3-니트로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르 (23 mg, 41 μmol) 의 용액에 주석 (tin) 디클로라이드 디히드레이트 (37 mg, 0.16 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 100℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 수득된 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (1.0 mL) 및 메탄올 (1.0 mL) 을 첨가하고, 그 혼합물을 여과 하였다. 용리액을 증발시키고, 잔류물을 분리해내고, 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 9:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (8.3 mg, 수율 43%) 을 백색 무정형 형태로 수득하였다.
실시예 2-13
(1R*,1aS*,6aS*)-1-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-벤젠술포닐아미노]-1,1a,6,6a-테트라히드로-시클로프로파[a]인덴-1-카르복실산 히드록시아미드 (단계 5-15)
Figure 112006041855801-PCT00112
제조예 6-11 에서와 유사한 방식으로 수득된 (1R*,1aS*,6aS*)-1-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-벤젠술포닐아미노]-1,1a,6,6a-테트라히드로-시클로프로판[a]인덴-1-카르복실산 (92 mg, 0.18 mmol) 을 톨루엔과 공비혼합한 후, 잔류물을 테트라히드로푸란 (2.0 mL) 에 용해시켰다. 아르곤 대기 하에서, -20℃ 에서 2 M 옥살릴 클로라이드 디클로로메탄 용액 (0.12 mL, 0.24 mmol) 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드를 순차적으로 적가하였다. 0℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, -20℃ 에서 O-(트리메틸실릴)히드록실아민 (59 μL, 0.48 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (40 μL, 0.36 mmol) 을 순차적으로 적가하였다. 0℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 수용액 (1.0 mL) 을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 로 두 번 추출하였다. 유기층을 물 (3.0 mL) 로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 및 증발시킨 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1) 로 정제하였다. 추가로, 디이소프로필 에테르를 수득된 잔류물에 첨가하여 침전시켰다. 여과 후, 감압 하에 백색 고체 (43 mg, 수율 46%) 를 수득하였다.
( 실시예 2-14 내지 2-625)
제조예에서 수득된 화합물로부터 또는 공지의 제조법에 의해 및 실시예 1, 1-2, 2-1 내지 2-13 과 유사한 방법을 이용하여, 실시예 2-14 내지 2-625 의 화합물을 제조하였다.
실시예 2 내지 2-625 의 화합물의 구조식은 하기 표 2-1 내지 2-125 에 나타낸다.
Figure 112006041855801-PCT00113
Figure 112006041855801-PCT00114
Figure 112006041855801-PCT00115
Figure 112006041855801-PCT00116
Figure 112006041855801-PCT00117
Figure 112006041855801-PCT00118
Figure 112006041855801-PCT00119
Figure 112006041855801-PCT00120
Figure 112006041855801-PCT00121
Figure 112006041855801-PCT00122
Figure 112006041855801-PCT00123
Figure 112006041855801-PCT00124
Figure 112006041855801-PCT00125
Figure 112006041855801-PCT00126
Figure 112006041855801-PCT00127
Figure 112006041855801-PCT00128
Figure 112006041855801-PCT00129
Figure 112006041855801-PCT00130
Figure 112006041855801-PCT00131
Figure 112006041855801-PCT00132
Figure 112006041855801-PCT00133
Figure 112006041855801-PCT00134
Figure 112006041855801-PCT00135
Figure 112006041855801-PCT00136
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하기는 본 발명의 화합물의 아그레카나아제-1 저해 작용, 매트릭스 메탈로프로테이나아제-1 (MMP-1) 저해 작용 및 매트릭스 메탈로프로테이나아제-13 (MMP-13) 저해 작용에 대해 수행된 실험 결과를 보여준다.
(약리학적 시험)
실험예 1: 아그레카나아제 -1 저해 작용
아그레카나아제 활성 측정을 위해 입자 검정이 이용되었다.
효소 및 기질을 트리스-HCl 완충액으로 희석하고, 시험 화합물을 디메틸 술폭시드 (DMSO) 로 희석했다.
시험 화합물 및 효소를 96-웰 플레이트에 추가하고, 아그레칸을 포함하는 폴리아크릴아미드 입자를 기질로서 첨가하고, 혼합물을 37℃ 에서 15 시간 동안 인큐베이션했다.
인큐베이션 후, 상청액을 또다른 플레이트로 옮기고, 1,9-디메틸메틸렌 블루와 혼합했다. 595 nm 에서의 흡광도를 측정하여 반응 상청액에 방출된 글리코사미노글리칸 (GAG) 의 양을 정량했다. 고래의 콘드로이틴 설페이트를 GAG 의 표준으로서 사용했다. 각 웰 중의 화합물의 저해 활성 (%) 을 효소가 없는 웰 및 저해제가 없는 웰의 값을 기준으로 계산했다. 화합물의 저해 활성은 IC50 (μM) 로서 나타냈다.
실험예 2: MMP -1 저해 작용
MMP-1 검정에 대하여, 96-웰 플레이트 포맷으로 변형된 유형 I 콜라겐 활성 측정 키트 (YAGAI YU-72013) 를 사용했다.
키트의 원리는 MMP-1 에 의해 절단된 후 에탄올에 가용성이 되는 콜라겐의 특징을 근거로 한다.
효소 및 기질은 트리스-HCl 완충액으로 희석하고, 시험 화합물은 디메틸 술폭시드 (DMSO) 로 희석했다.
효소 및 시험 화합물을 96-웰 플레이트에 추가하고, 플루오레신 이소티오시아네이트 (FITC)-표지 콜라겐 유형 I 을 기질로서 첨가하고, 혼합물을 37℃ 에서 3 시간 동안 인큐베이션했다.
반응은 에탄올을 포함하는 트리스-HCl 의 첨가로 종결했다. 원심분리 후, 변성된 기질을 포함하는 상청액을 또다른 96-웰 플레이트에 옮겼다. MMP-1 의 콜라게나아제 활성은 각 웰의 FITC 플루오레신 밀집도 (여기 파장 485 nm, 발광 파장 530 nm) 를 측정함으로써 결정했다. 각 웰 중의 화합물의 저해 활성 (%) 은 효소가 없는 웰 및 저해제가 없는 웰을 기준으로 했다. 화합물의 저해 활성은 IC50 (μM) 로서 나타냈다.
실험예 3
MMP-13 에 대한 시험 화합물의 저해 활성은 켄쳐 (quencher) 를 이용하는 MMP-13 특이적 형광 기질을 이용하여 측정했다.
효소 및 기질은 트리스-HCl 완충액으로 희석하고, 시험 화합물은 디메틸 술폭시드 (DMSO) 로 희석했다.
시험 화합물 및 효소 (Recombinant Human MMP-13: R&D systems, 511-MM) 를 96-웰 플레이트에 추가했다. 반응은 합성 기질 (7-MCA-Pro-CHA-Gly-NVal-His-Ala-DPA: 효소계 생성물, Met-06) 을 플레이트에 첨가하여 개시했다. 25℃ 에 서 1 시간 동안 인큐베이션 후, 반응은 아세트산을 함유하는 반응 종결 용액을 첨가함으로써 종결했다. 각 웰의 형광 밀집도 (Ex: 325 nm, Em: 405 nm) 및 각 웰의 화합물의 MMP-13 저해 활성 (%) 은 효소가 없는 웰 및 저해제가 없는 웰을 기준으로 계산했다. 화합물의 저해 활성은 IC50 (μM) 로 나타냈다.
상기 언급된 실험예 1 내지 3 의 결과는 표 3-1 내지 3-19 에서 나타낸다. 표에서, + 는 1 μM 미만을 의미하며, ++ 는 0.1 μM 미만을 의미하며, - 는 1 μM 미만을 의미하며, -- 은 10 μM 이상을 의미하며, 빈칸은 "시험하지 않음" 을 의미한다.
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상기 결과에서 기재된 본 발명의 화합물 (1) 은 월등한 아그레카나아제 저해 활성 및 MMP-13 저해 활성, 및 MMP-1 의 활성에 비해 더 높은 아그레카나아제에 대한 선택성을 갖는다.
산업적 이용가능성
본 발명에 따르면, 아그레카나아제에 의해 매개되는 질환, 예컨대 골관절염 (OA), 류마티스 관절염 (RA), 관절 손상, 반응성 관절염, 암, 천식, 알러지성 반응, 만성 폐 성심, 폐섬유증, 급성 호흡곤란 증후군 (ARDS), 폐감염, 간질 폐렴, 뼈흡수 장애 등의 예방 또는 치료제로서 유용한 화합물이 제공된다.

Claims (34)

  1. 화학식 1 의 시클로프로판 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1]
    Figure 112006041855801-PCT00287
    [식 중,
    R1 은 하기로부터 선택되며:
    (1) 치환 C1 -6 알킬기
    및
    (2) -(CH2)m-X-(CH2)n-A1,
    여기서,
    m 및 n 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 0 및 1 내지 6 의 정수로부터 선택되며,
    X 는 하기 군 A 로부터 선택되는 링커이며,
    군 A:
    (a) 단일 결합,
    (b) C1 -6 알킬렌기,
    (c) C2 -6 알케닐렌기,
    (d) C2 -6 알키닐렌기,
    (e) -O-,
    (f) -N(R5)-,
    (g) -S(O)m1-,
    (h) -CO-,
    (i) -COO-,
    (j) -OCO-,
    (k) -CON(R5)-,
    (l) -N(R5)CO-,
    (m) -SO2N(R5)-,
    (n) -N(R5)SO2-,
    (o) -N(R5)CON(R6)-,
    (p) -N(R5)SO2N(R6)-,
    (q) -OCON(R5)-,
    (r) -N(R5)COO-
    및
    (s) -S(O)m1-(CH2)n1-CO-;
    여기서
    R5 및 R6 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실기로 임의치환된 C1 -6 알킬기, C3 -14 탄화수소 고리기 및 복소환기로부터 선택되며,
    m1 는 0 및 1 내지 2 의 정수로부터 선택되며,
    n1 은 1 내지 2 의 정수로부터 선택되며,
    A1 은 치환 C3 -14 탄화수소 고리기 및 치환 복소환기로부터 선택되며;
    R2 및 R3 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 하기로부터 선택되거나:
    (1) -(CH2)p-X1-(CH2)q-A2,
    (식 중,
    p 및 q 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 0 및 1 내지 6 의 정수로부터 선 택되며,
    X1 은 상기 언급된 군 A 로부터 선택되는 링커이며,
    A2 는 임의 치환 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 복소환기로부터 선택된다),
    및
    (2) -(CH2)m8-X8-(CH2)n8-R27,
    (식 중,
    m8 및 n8 은 상동이거나 또는 상이하며, 0 및 1 내지 6 의 정수로부터 선택되며,
    X8 은 상기 언급된 군 A 로부터 선택되는 링커이며,
    R27 는 하기 군 B 로부터 선택되는 치환기이거나:
    군 B:
    (a) 수소 원자,
    (b) 할로겐 원자,
    (c) 히드록실기,
    (d) 니트로기,
    (e) 시아노기,
    (f) 카르복실기,
    (g) 아미노기,
    (h) 아미도기,
    (i) C2 -6 아실기,
    (j) 할로겐화 C1 -6 알킬기,
    (k) 히드록실기로 임의치환된 C1 -6 알킬기,
    (l) 할로겐 원자로 임의치환된 C2 -6 알케닐기,
    (m) C2 -6 알키닐기,
    (n) 히드록실기로 임의치환된 C1 -6 알콕시기,
    (o) C1 -6 알콕시-C1-6 알킬기,
    (p) C1 -6 알콕시-카르보닐기,
    (q) 할로겐 원자로 임의치환된 C1 -6 알킬-아미노카르보닐기,
    (r) 모노(C1-6 알킬)아미노기,
    (s) 디(C1-6 알킬)아미노기,
    (t) 할로겐 원자로 임의치환된 C1 -6 알킬-카르보닐아미노기,
    (u) C1 -6 알킬술포닐기
    및
    (v) C1 -6 알킬술포닐아미노기;
    또는 A2 및 R27 은 함께 취해져 임의 치환 융합 고리기를 형성할 수 있다),
    또는 R2 및 R3 은 그에 결합된 탄소 원자와 함께 취해져 하기 고리를 형성하고:
    Figure 112006041855801-PCT00288
    여기서, m13 은 1 내지 6 의 정수로부터 선택되며,
    단, R2 및 R3 는 동시에 수소 원자는 아니며;
    R4 는 하기로부터 선택되며:
    (1) -CO2R9,
    (2) -C(O)NHOR9,
    (3) -C(O)NH-SO2-R9,
    (4) -C(O)NHR9,
    (5) -SH,
    (6) -CH2CO2R9,
    (7) -C(O)R9,
    (8) -N(OH)COR9,
    (9) -SN2H2R9,
    (10) -SONHR9,
    (11) -CH2CO2H,
    (12) -PO(OH)2,
    (13) -PO(OH)NHR9,
    (14) -CH2SH,
    (15) -CH2OH,
    (16) -(CH2)r1-PO(OH)-(CH2)r2-R9,
    (17) -NHR9
    (18) -NH-NHR9
    및
    (19) -(CH2)r1-R50
    여기서,
    r1 및 r2 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 0 및 1 내지 6 의 정수로부터 선택되며,
    R9 는 하기로부터 선택되며:
    (1) 수소 원자,
    (2) 임의 치환 C1 -10 알킬기,
    (3) 임의 치환 C6 -14 아릴-C1 -6 알킬기
    및
    (4) -(CH2)m9-X9-(CH2)n9-R28
    여기서,
    m9 및 n9 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 0 및 1 내지 6 의 정수로부터 선택되며,
    X9 는 상기 언급된 군 A 로부터 선택되는 링커이며,
    R28 은 하기 군 C 로부터 선택되는 치환기이며:
    군 C:
    (a) 수소 원자,
    (b) 할로겐 원자,
    (c) 히드록실기,
    (d) 니트로기,
    (e) 시아노기,
    (f) 카르복실기,
    (g) 아미노기,
    (h) 아미도기,
    (i) C2 -6 아실기,
    (j) 할로겐화 C1 -6 알킬기,
    (k) 히드록실기로 임의치환된 C1 -6 알킬기,
    (l) 할로겐 원자로 임의치환된 C2 -6 알케닐기,
    (m) C2 -6 알키닐기,
    (n) 히드록실기로 임의치환된 C1 -6 알콕시기,
    (o) C1 -6 알콕시-C1 -6 알킬기,
    (p) C1 -6 알콕시-카르보닐기,
    (q) 할로겐 원자로 임의치환된 C1 -6 알킬-아미노카르보닐기,
    (r) 모노(C1-6 알킬)아미노기,
    (s) 디(C1-6 알킬)아미노기,
    (t) 할로겐 원자로 임의치환된 C1 -6 알킬-카르보닐아미노기,
    (u) C1 -6 알킬술포닐기,
    (v) C1 -6 알킬술포닐아미노기,
    (w) 상기 언급된 군 B 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기(들)로 임의치환된 C3 -14 탄화수소 고리기,
    (x) 상기 언급된 군 B 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기(들)로 임의치환된 복소환기,
    R50 은 임의 치환 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 복소환기로부터 선택되며;
    또는 C(O)NHR9 의 R9, A2 및 시클로프로판 고리는 함께 취해져 임의로 추가치환된 융합 고리를 형성할 수 있으며;
    R20 및 R21 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 하기로부터 선택되거나:
    (1) -(CH2)m10-X10-(CH2)n10-A3,
    (식 중,
    m10 및 n10 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 0 및 1 내지 6 의 정수로부터 선택되며,
    X10 는 상기 언급된 군 A 로부터 선택되는 링커이며,
    A3 는 임의 치환 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 복소환기로부터 선택된다),
    및
    (2) -(CH2)m12-X12-(CH2)n12-R30,
    (식 중,
    m12 및 n12 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 0 및 1 내지 6 의 정수로부터 선택되며,
    X12 는 상기 언급된 군 A 로부터 선택되는 링커이며,
    R30 은 상기 언급된 군 B 로부터 선택되는 치환기이거나;
    또는 A2, R30 및 시클로프로판 고리는 함께 취해져 임의로 추가 치환된 융합 고리를 형성할 수 있다),
    또는 -CO2R9 의 R9, R20 및 시클로프로판 고리는 함께 취해져 임의로 추가 치환된 융합 고리를 형성할 수 있거나,
    또는 R20 및 R21 는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져 하기 고리를 형성할 수 있다:
    Figure 112006041855801-PCT00289
    (식 중, m14 는 1 내지 6 의 정수로부터 선택된다)].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    A1 중의 치환 C3 -14 탄화수소 고리기 또는 치환 복소환기가 하기 화학식의 기이며:
    Figure 112006041855801-PCT00290
    [식 중,
    고리 A10 는 C3 -14 탄화수소 고리기 및 복소환기로부터 선택되며,
    r 은 1 내지 4 의 정수로부터 선택되며,
    R22 는 -(CH2)m4-X4-(CH2)n4-R24 이며,
    (여기서,
    m4 및 n4 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 0 및 1 내지 6 의 정수로부터 선택되며,
    X4 는 상기 언급된 군 A 로부터 선택되는 링커이며,
    R24 는 상기 언급된 군 B 로부터 선택되는 치환기이다),
    여기서, r 이 2 내지 4 의 정수로부터 선택되는 경우, 치환기 R22 는 상동이거나 또는 상이하며,
    R23 은 하기이다:
    Figure 112006041855801-PCT00291
    ,
    (식 중,
    m5 및 n5 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 0 및 1 내지 6 의 정수로부터 선택되며,
    X5 는 상기 언급된 군 A 로부터 선택되는 링커이며,
    고리 A11 은 C3 -14 탄화수소 고리기 및 복소환기로부터 선택되며, 고리 A11 는 상동이거나 또는 상이한 화학식 "-(CH2)m6-X6-(CH2)n6-R25" 의 1 내지 5 개의 기로 임의치환되며,
    상기 식 중,
    m6 및 n6 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 0 및 1 내지 6 의 정수로부터 선택되며,
    X6 는 상기 언급된 군 A 로부터 선택되는 링커이며,
    R25 는 상기 언급된 기 C 로부터 선택되는 치환기이거나;
    또는 고리 A10 및 고리 A11 은 그의 치환기와 함께 취해져 임의 치환 융합 고리기를 형성할 수 있다)];
    A2 중의 임의치환된 C3 -14 탄화수소 고리기 또는 임의치환된 복소환기는 하기 화학식의 기이며:
    Figure 112006041855801-PCT00292
    [식 중,
    고리 A12 는 C3 -14 탄화수소 고리기 및 복소환기로부터 선택되며, 고리 A12 은 상동이거나 또는 상이한 화학식 "-(CH2)m7-X7-(CH2)n7-R26" 의 1 내지 5 개의 기로 임 의치환되며,
    상기 식 중,
    m7 및 n7 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 0 및 1 내지 6 의 정수로부터 선택되며,
    X7 은 상기 언급된 군 A 로부터 선택되는 링커이며,
    R26 은 상기 언급된 기 C 로부터 선택되는 치환기이거나;
    또는 R26 은 고리 A12 와 함께 R27 과 연결되어 임의 치환 융합 고리기를 형성할 수 있거나,
    또는 R26 은 고리 A12 및 시클로프로판 고리와 함께 C(O)NHR9 의 R9 또는 R30 에 연결되어 임의로 추가 치환된 융합 고리를 형성할 수 있다];
    A3 중의 임의치환된 C3 -14 탄화수소 고리기 또는 임의치환된 복소환기는 하기 화학식의 기임:
    Figure 112006041855801-PCT00293
    [식 중,
    고리 A13 은 C3 -14 탄화수소 고리기 및 복소환기로부터 선택되며, 고리 A13 은 상동이거나 또는 상이한 화학식 "-(CH2)m11-X11-(CH2)n11-R29" 의 1 내지 5 개의 기로 임의치환되며,
    식 중,
    m11 및 n11 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 0 및 1 내지 6 의 정수로부터 선택되며,
    X11 은 상기 언급된 군 A 로부터 선택되는 링커이며,
    R29 는 상기 언급된 군 C 로부터 선택되는 치환기이다].
  3. 제 2 항에 있어서, R1 이 -(CH2)m-X-(CH2)n-A1 인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제 3 항에 있어서, m 및 n 이 0 이며, X 가 단일 결합인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제 4 항에 있어서, A1 이 하기의 기이며,
    Figure 112006041855801-PCT00294
    R23 은 하기의 기인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112006041855801-PCT00295
    (식 중, m5 및 n5 는 0 이며, X5 는 단일 결합이다).
  6. 제 5 항에 있어서, R4 가 -CO2R9 및 -C(O)NHOR9 로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제 6 항에 있어서, R9 가 수소 원자인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제 7 항에 있어서, R2 가 -(CH2)p-X1-(CH2)q-A2 인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제 8 항에 있어서, p 및 q 가 0 이며, X1 이 단일 결합인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    4-[5-((1S,2R)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필술파모일)-티오펜-2-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
    (1S,2R)-2-페닐-1-[5-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    4-[5-((1S,2R)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필술파모일)-티오펜-2-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르,
    (1S,2R,3R)-1-[5-(4-에티닐-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술 포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-메틸-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,1aS*,8bS*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-{5-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-이속사졸-3-일]-티오펜-2-술포닐아미노}-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*,3R*)-2-히드록시메틸-3-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-(4-페닐카르바모일-피페라진-1-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(3-아미노-4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,1aS*,6aS*)-1-[4-(3,5-디클로로-벤질옥시)-벤젠술포닐아미노]-1,1a,6,6a-테트라히드로-시클로프로파[a]인덴-1-카르복실산 히드록시아미드,
    (1R*,2S*)-1-[5-(2-메틸-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미 노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[3-(4-클로로-페녹시)-아제티딘-1-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(1-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-페닐-1-[5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(3,4-디클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-페닐-1-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-페닐-1-(5-p-톨릴-티오펜-2-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-플루오로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[2-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[2-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[2-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[2-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(5-메틸-티아졸-2-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(6-클로로-피리딘-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-페닐-1-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-페닐-1-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카 르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(피리딘-3-일아미노메틸)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(6-메톡시-피리다진-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-(5'-시아노-[2,2']비티오페닐-5-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(5-히드록시-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(3-벤질옥시-페닐)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(메틸-피리딘-3-일메틸-아미노)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-벤질-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-(5'-메틸-[2,2']비티오페닐-5-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(4'-메틸-비페닐-2-일)- 시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-시클로헥실-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(5-펜타플루오로에틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-비닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(4-옥소-4H-벤조[d][1,2,3]트리아진-3-일메틸)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-에틸-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(2-메틸-티아졸-4-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페녹시메틸-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-[2-(2-tert-부틸아미노-에톡시)-페닐]-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸-2-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(2-메틸-티아졸-5-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(5-클로로-피리딘-2-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-피라졸-1-일메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(5-클로로-피리딘-2-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-메톡시메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-시클로부틸-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-이소프로필-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-페닐-1-[5-(4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-시클로펜틸-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-tert-부틸-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(2-히드록시메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-히드록시-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(5-아세틸-티오펜-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-페닐-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-{3-[(2-메톡시-에틸)-메틸-카르바모일]-페닐}-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-피리딘-3-일-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-{2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-카르바모일]-페닐}-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[2-(2-히드록시-에틸카르바모일)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸카르바모일)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(2-히드록시-에틸카르바모일)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[2-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[2-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[2-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸카르바모일)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(2-메틸-옥사졸-5-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4-아세틸-벤젠술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(5-벤젠술포닐-티오펜-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(5-클로로-티오펜-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-페닐-1-(티오펜-2-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-{5-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-이속사졸-3-일]-티오펜-2-술포닐아미노}- 2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(5-메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(4-메틸-티아졸-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(2-메틸-옥사졸-4-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(5-클로로-2-메틸-옥사졸-4-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(2-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-페닐-1-[5-(5-프로필-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(2-모르폴린-4-일메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(5-에틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-페닐-1-(5-프로필카르바모일-티오펜-2-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(5-이소프로필카르바모일-티오펜-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(5-시클로펜틸카르바모일-티오펜-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-페닐-1-(5-페닐카르바모일-티오펜-2-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-페닐-1-[5-(3,3,3-트리플루오로-프로필카르바모일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(5-플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(5-디플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-(7-브로모-9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-(5'-디플루오로메틸-[2,2']비티오페닐-5-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    5-((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필술파모일)-티오펜-2-카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(5-에틸카르바모일-티오펜-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(5-시클로프로필카르바모일-티오펜-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-페닐-1-[5-(2,2,2-트리플루오로-에틸카르바모일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-{5-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-이속사졸-3-일]-티오펜-2-술포닐아미노}-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-[3-(2-아세톡시-에틸)-페닐]-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(2-히드록시-에틸)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(5-메톡시메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(5-펜타플루오로에틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-메틸-1-[5-(5-펜타플루오로에틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-(5-벤조[b]티오펜-2-일-티오펜-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-페닐-1-[5-(5-페닐-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(5-플루오로메틸-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-페닐-1-(5-프로피오닐-티오펜-2-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(5-부티릴-티오펜-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-(5-벤조[b]티오펜-3-일-티오펜-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(5-디플루오로메틸-이소티아졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(5-플루오로메틸-이소티아졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(5-플루오로메틸-이소티아졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-(5-벤조퓨란-2-일-티오펜-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-이소프로필-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-{5-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-이소티아졸-3-일]-티오펜-2-술포닐아미노}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-페닐-1-(1,3,4,9-테트라히드로-베타-카르볼린-2-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-페닐-1-(3-페닐-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-페닐-1-(2-페닐-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-에틸-2-페닐-시클로프로 판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(3-히드록시-3-메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(5-클로로-피리딘-2-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-(5-펜트-1-이닐-티오펜-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-페닐-1-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-(5-인돌리진-2-일-티오펜-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-(3-브로모-페닐)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[4-(5-플루오로메틸-이속사졸-3-일)-벤젠술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2S)-2-((R)-3-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-5-일)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2S)-2-((S)-3-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-5-일)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2- 술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-페닐-1-((E)-2-페닐-에텐술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-(7-플루오로-9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-(7-클로로-9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4-페녹시-피페리딘-1-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-페닐-1-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-에틸-1-(7-플루오로-9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2,2-디메틸-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-페닐-1-(4-페닐-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[4-(4-클로로-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R,2S)-2-(3-브로모-페닐)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[(E)-2-(4-클로로-페닐)-에텐술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[4-(5-디플루오로메틸-이속사졸-3-일)-벤젠술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[(E)-2-(3-클로로-페닐)-에텐술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-페닐-1-[5-(4,5,6,7-테트라히드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[4-(5-브로모-피리미딘-2-일)-피페라진-1-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(8-클로로-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4-벤조티아졸-2-일-피페라진-1-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4-벤질-피페라진-1-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[4-(4-클로로-벤조일)-피페라진-1-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[4-(3-클로로-벤조일)-피페라진-1-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-페닐-1-[(E)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에텐술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-페닐-1-[(E)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에텐술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(2-옥소-피페리딘-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(5-아미노-티오펜-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-(2-시클로헥실-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(2-브로모-페닐)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R,2S)-2-(2-브로모-페닐)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-(3-브로모-페닐)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-니트로-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-페닐-1-[5-(3-트리플루오로메틸-이속사졸-5-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-{3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐}-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-(3-아미노-페닐)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    3-{(1R,2S)-2-카르복시-2-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로필}-벤조산,
    (1S,2R)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-디메틸아미노-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-(2-브로모-페닐)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-[2-(2-카르복시-에틸)-페닐]-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-[3-(2-카르복시-에틸)-페닐]-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(3-카르복시메틸-페닐)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-히드록시메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(메틸-피리딘-3-일메틸-아미노)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-3-{2-카르복시-2-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로필}-벤조산 메틸 에스테르,
    (1R*,2S*)-2-페닐-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐메틸]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-술포닐메틸]-2-페닐-시클로프로판카르 복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐메틸]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-메톡시카르보닐메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-디메틸카르바모일메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-시클로프로판카르복실산,
    (1R,2S)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-(2-브로모-페닐)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[2-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-{2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-{2-카르복시-2-[5-(4-클로로-페닐)
    -티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로필}-벤조산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(3-니트로-페닐)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(3-아미노-페닐)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*)-2-(4-브로모-페닐)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(4-브로모-페닐)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(2-디메틸카르바모일메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-{2-카르복시-2-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로필}-벤조산 메틸 에스테르,
    (1S,2R)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(2-히드록시메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1'R*,2'S*)-2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-4-스피로-2'-{1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-1'-시클로프로판카르복실산},
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(2-메톡시카르보닐-에틸)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-{3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-옥소-프로필]-페닐}-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(3-옥소-3-티오모르 폴린-4-일-프로필)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(3-카르복시메틸-페닐)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-{3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐}-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-[3-(메틸-피리딘-3-일메틸-아미노)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(2-디메틸카르바모일-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1aR*,7bS*)-5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술폰산 (2-옥소-1,2,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-1a-일)-아미드,
    (1R*,2S*)-2-(3-메톡시카르보닐메틸-페닐)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-[3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-{3-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(3-디메틸아미노-프로피오닐아미노)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-{3-[3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-페닐}-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(4-벤질옥시-페닐)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(4-히드록시메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-히드록시-프로필)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(3-디메틸아미노-페닐)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-히드록시메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-[2-(3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-[2-(2-디메틸카르바모일-에틸)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-{2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-옥소-프로필]-페닐}-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-{3-[(4-trans-히드록시-시클로헥실카르바모일)-메틸]-페닐}-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-[3-(3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-{3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-옥소-프로필]-페닐}-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-[3-(3-히드록시-프로필)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*,3S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-4-메틸-피페라진-1-카르복실산 3-(3-{2-카르복시-2-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로필}-페닐)-프로필 에스테르,
    (1R*,2S*)-모르폴린-4-카르복실산 3-(3-{2-카르복시-2-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로필}-페닐)-프로필 에스테르,
    (1R*,2S*)-2-[2-(2-히드록시-에틸)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(4-메틸-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-모르폴린-4-카르복실산 2-(2-{2-카르복시-2-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로필}-페닐)-에틸 에스테르,
    (1R*,2S*)-2-[2-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R,2S)-1-(7-플루오로-9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실 산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(4-모르폴린-4-일-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(3-히드록시-프로필)-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-모르폴린-4-일-프로필)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-{3-[(모르폴린-4-카르보닐)-아미노]-페닐}-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-{3-[(모르폴린-4-카르보닐)-아미노]-페닐}-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-[2-(3-히드록시-프로필)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-모르폴린-4-카르복실산 3-(2-{2-카르복시-2-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로필}-페닐)-프로필 에스테르,
    (S)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 3-(2-{(1R*,2S*)-2-카르복시-2-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로필}-페닐)-프로필 에스테르,
    (R)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 3-(2-{(1R*,2S*)-2-카르복시-2-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로필}-페닐)-프로필 에스테르,
    (1S,2R)-1-[5-(4-메틸-피페리딘-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(3-{2-[(모르폴린-4-카르보닐)-아미노]-에틸}-페닐)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-[3-(2-모르폴린-4-일-아세틸아미노)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸- 이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(2-모르폴린-4-일-아세틸아미노)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(2-히드록시-에틸)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(3-아세톡시-프로필)-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(4-아미노메틸-페닐)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(4-디메틸카르바모일-페닐)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-[3-(모르폴린-4-술포닐아미노)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-[3-(2-히드록시-에틸)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(모르폴린-4-술포닐아미노)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-[3-(2-카르바모일옥시-에틸)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(3-아세톡시-프로필)-2-{4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-카르바모일]-페닐}-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(3-아세틸아미노-프로필)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-2-(3-피라졸-1-일-프로필)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,3S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2,2-디메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,3S*)-2,2-디메틸-3-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,1aS*,6aS*)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-1,1a,6,6a-테트라히드로-시클로프로파[a]인덴-1-카르복실산,
    (1S,2R)-2-[4-(2-카르바모일-에틸)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-{4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-옥소-프로필]-페닐}-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-[4-(2-메틸카르바모일-에틸)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-[4-(2-디메틸카르바모일-에틸)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(3-히드록시메틸-페닐)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로필)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(3-아미노-프로필)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-(7-브로모-9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-1-[5-(4-메틸-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R,2S,3S)-2-메틸-3-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R,2S)-2-(4-아미노메틸-페닐)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R,2S)-2-(4-디메틸카르바모일메틸-페닐)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R,2S)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R,2S)-2-(4-카르바모일메틸-페닐)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R,2S)-2-(4-메틸카르바모일메틸-페닐)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R,2S)-2-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*)-2-(2-카르바모일옥시-에틸)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미 노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산 아미드,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산 메틸아미드,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-프로필)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*,3S*)-2-에틸-3-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-[4-(2-아미노-에틸)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R,2S)-2-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-[4-(3-히드록시-프로필)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(2-디메틸카르바모일옥시-에틸)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,1aS*,8bS*)1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산,
    (1R*,2R*)-모르폴린-4-카르복실산 2-카르복시-1-페닐-2-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로필메틸 에스테르,
    (1S,2R)-1-[5-(4-클로로-벤조일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*)-2-(2-이소프로폭시-에틸카르바모일옥시메틸)-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*)-2-페닐-2-[(R)-1-(테트라히드로-퓨란-2-일)메틸카르바모일옥시메틸]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*)-피페리딘-1-카르복실산 2-카르복시-1-페닐-2-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로필메틸 에스테르,
    (1R*,2R*)-2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술폰산 ((1S*,5S*,6S*)-2-옥소-6-페닐-3-옥사-비시클로[3.1.0]헥스-1-일)-아미드,
    (1R*,2R*)-2-(5-메틸-이속사졸-3-일)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(5-메틸-이속사졸-3-일)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*)-2-[5-(2-히드록시-에틸)-이속사졸-3-일]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-[5-(2-히드록시-에틸)-이속사졸-3-일]-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*)-2-(5-히드록시메틸-이속사졸-3-일)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(5-히드록시메틸-이속사졸-3-일)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-이소부티릴아미노-프로필)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*)-2-디메틸카르바모일옥시메틸-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*)-2-에틸카르바모일옥시메틸-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-모르폴린-4-일메틸-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산 히드록시아미드,
    (1S,2R,3R)-1-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-벤젠술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-벤젠술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산 히드록시아미드,
    (1R*,2R*,3S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*,3S*)-2-에틸-3-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S*,2R*,3R*)-2-에틸-3-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-페닐-2-피롤리딘-1-일메틸-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)- 티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-페닐-2-피페리딘-1-일메틸-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*)-2-시클로프로필카르바모일옥시메틸-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*)-2-{[(2-히드록시-에틸)-메틸-카르바모일옥시]-메틸}-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*)-2-(2-히드록시-에틸카르바모일옥시메틸)-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*)-4-메틸-피페라진-1-카르복실산 2-카르복시-1-페닐-2-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로필메틸 에스테르,
    (1R*,2R*)-2-카르바모일옥시메틸-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(2-디메틸아미노-에틸술파닐메틸)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-[5-(3-트리플루오로메틸-이속사졸-5-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*)-2-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-모르폴린-4-일메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-디에틸아미노메틸-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-((2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(2-히드록시-에틸술파닐메틸)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-이미다졸-1-일메틸-2-페 닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(2-히드록시-에톡시메틸)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-2-(프로판-2-술포닐메틸)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-이소프로필술파닐메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,1aS*,7bS*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌-1-카르복실산,
    (1R*,1aS*,7bS*)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌-1-카르복실산,
    (1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-에톡시카르보닐메틸술파닐메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[5-(5-디플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[5-(3-디플루오로메틸-이속사졸-5-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,1aS*,7bS*)-1-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-벤젠술포닐아미노]-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌-1-카르복실산,
    (1R*,2R*)-2-벤질옥시메틸-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-디메틸카르바모일메틸술파닐메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*)-2-카르복시메틸술파닐메틸-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸술파닐메틸)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,1aS*,7bS*)-1-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-벤젠술포닐아미노]-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌-1-카르복실산 히드록시아미드,
    (1R*,2S*)-2-아미노메틸-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,1aS*,8bS*)-1-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-벤젠술포닐아미노]-1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산,
    (1R*,1aS*,7bS*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌-1-카르복실산 히드록시아미드,
    (1R*,1aS*,8bS*)-1-[5-(5-클로로-피리딘-2-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[5-(5-클로로-피리딘-2-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-1-[5-(4-메틸-이미다졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-2-{[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,1aS*,8bS*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-1a,2,3,8b-테트라히드로-1H-4-옥사-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산,
    (1R*,1aS*,8bS*)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-1a,2,3,8b-테트라히드로-1H-4-옥사-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산,
    (1S,2R)-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-퓨란-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-퓨란-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,1aS*,8bS*)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-퓨란-2-술포닐아미노]-1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-1-[5-(5-메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,1aS*,8bS*)-1-[5-(5-메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(아세틸아미노-메틸)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(부티릴아미노-메틸)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3,3-디메틸-우레이도메틸)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[(시클로프로판카르보닐 -아미노)-메틸]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[(시클로헥산카르보닐-아미노)-메틸]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-{[(모르폴린-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(5-디플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,1aS*,8bS*)-1-[5-(5-디플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(에톡시카르보닐아미노-메틸)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-2-{[((S)-테트라히드로-퓨란-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메톡시메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(4-니트로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,1aS*,8bS*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로-4-아자-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산,
    (1R*,1aS*,8bS*)-1-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-벤젠술포닐아미노]-1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산 히드록시아미드,
    (1R*,1aS*,8bS*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산 히드록시아미드,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(이소프로필아미노-메틸)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-2-{[(티아졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-2-{[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]-메틸}-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[(3-히드록시-프로피오닐아미노)-메틸]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[(3-에틸-우레이도)-메 틸]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(이소부티릴아미노-메틸)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[(2-메톡시-아세틸아미노)-메틸]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[(2-히드록시-아세틸아미노)-메틸]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-옥소-모르폴린-4-일메틸)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[4-(5-디플루오로메틸-이속사졸-3-일)-벤젠술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(4-아세틸아미노-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(5-메톡시메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-1-[5-(5-메톡시메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*)-2-카르복시메톡시메틸-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2- 페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[5-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[5-(5-이소프로필-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*)-2-에톡시카르보닐메틸술파닐메틸-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*)-2-카르복시메틸술파닐메틸-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,1aS*,4R*,8bS*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-4-히드록시-1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산,
    (1R*,1aS*,4S*,8bS*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-4-히드록시-1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(5-브로모-피리미딘-2-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시 클로프로판카르복실산,
    (1aR*,8bS*)-5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술폰산 (2-옥소-2,3,4,8b-테트라히드로-1H-3-아자-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1a-일)-아미드,
    (1S,2R)-1-[5-(5-플루오로-피리딘-2-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-1-[5-(5-메틸-옥사졸-2-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-메틸-1-[5-(5-메틸-옥사졸-2-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[5-(5-디메틸아미노-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-메틸-1-(5-모르폴린-4-일-티오펜-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(3-디플루오로메틸-이속사졸-5-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(5-디메틸아미노-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-(5-에티닐-티오펜-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-(5-아세틸-티오펜-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-(5-브로모-티오펜-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(2-메톡시-에톡시메틸)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,1aS*,8bS*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-4-메틸-1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로-4-아자-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산,
    (1R*,1aS*,6aS*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-1,1a,6,6a-테트라히드로-시클로프로파[a]인덴-1-카르복실산,
    (1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸술파닐메틸-2-페닐- 시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[5-(5-시클로프로필-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[5-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-메틸-1-[4-(4-메틸-시클로헥실)-벤젠술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,1aS*,4R*,8bS*)-4-히드록시-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산,
    (1R*,1aS*,4S*,8bS*)-4-히드록시-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산,
    (1R*,1aS*,8bS*)-4-아세틸-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-1,1a,2,3,4,8b-헥사히드로-4-아자-벤조[a]시클로프로판[c]시클로헵텐-1-카르복실산,
    (1R*,2R*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메탄술포닐메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[4-(4-클로로-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-1-[4-(4-메틸-시클로헥실)-피페라진-1-술포닐아미노]-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[5-(4-클로로-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-(8-클로로-3,4-디히드로-1H-벤조[4,5]이미다졸[1,2-a]피라진-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,1aS*,6aS*)-1-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-벤젠술포닐아미노]-1,1a,6,6a-테트라히드로-시클로프로파[a]인덴-1-카르복실산,
    (1R*,1aS*,6aS*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-1,1a,6,6a-테트라히드로-시클로프로파[a]인덴-1-카르복실산 히드록시아미드,
    (1S,2R)-1-[5-(3,5-디클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-티오펜-2-술포닐아미노)-2-메틸-2-페닐-시클로 프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-1-[5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-1-[5-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(3-아미노-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(3-메탄술포닐아미노-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[4-(4-클로로-페닐)-[1,4]디아제판-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-(5-퀴녹살린-2-일-티오펜-2-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[4-(5-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[4-(4-브로모-페닐)-피페라진-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피페라진-1-술포닐아미노]-2-메틸-3- 페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[4-(5-클로로-피리딘-2-일)-[1,4]디아제판-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-[1,4]디아제판-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-(4-벤조티아졸-2-일-피페라진-1-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-(4-벤족사졸-2-일-피페라진-1-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-1-[4-(5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-피페라진-1-술포닐아미노]-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(3,5-디플루오로-피리딘-2-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-1-[5-(2-옥소-2,3-디히드로-벤조티아졸-6-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-1-[5-(2-메틸-벤조티아졸-5-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-3-페닐 -시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-티오펜-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[4-(3-클로로-페닐)-[1,4]디아제판-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[4-(4-플루오로-페닐)-[1,4]디아제판-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-(4-벤조일아미노-벤젠술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-페닐-1-(4-페닐카르바모일-벤젠술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-피페라진-1-술포닐아미노]-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-3-옥소-피페라진-1-술포닐아미노]-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(4-클로로-3-니트로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-3-[5-((1S,2R)-1-카르복시-2-메틸-2-페닐-시클로프로필술파모일)-티오펜-2-일]-벤조산 에틸 에스테르,
    3-[5-((1S,2R)-1-카르복시-2-메틸-2-페닐-시클로프로필술파모일)-티오펜-2-일]-벤조산,
    (1S,2R)-1-[5-(3-아세틸아미노-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클 로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[6-(4-메틸-피라졸-1-일)-피리딘-3-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[6-(4-메톡시-피라졸-1-일)-피리딘-3-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-1-[4-(2-메틸-벤조티아졸-5-일)-피페라진-1-술포닐아미노]-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-1-[4-(5-메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-술포닐아미노]-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,1aS*,7bS*)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌-1-카르복실산 히드록시아미드,
    (1S,2R)-1-[5-(3-히드록시-3H-벤조트리아졸-5-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(4-클로로-3-디메틸아미노-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-페닐-1-(6-페닐-이미다조[2,1-b]티아졸-2-술포닐아미노)-시클로프로판 카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[6-(4-클로로-페닐)-이미다졸[2,1-b]티아졸-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[6-(4-플루오로-페닐)-이미다졸[2,1-b]티아졸-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[5-(4-메톡시-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[5-(1H-인돌-2-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[5-(4-브로모-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,1aS*,6aS*)-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-1,1a,6,6a-테트라히드로-시클로프로파[a]인덴-1-카르복실산 히드록시아미드,
    (1S,2R,3R)-1-[5-(3-아미노-4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-(5-벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일-티오펜-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(4-클로로-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-(6-페닐-이미다조[2,1-b]티아졸-2-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[3-(3-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[4-(4-클로로-페닐)-3-옥소-피페라진-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[4-(6-클로로-피리다진-3-일)-피페라진-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-1-[3-옥소-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-술포닐아미노]-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-(5-브로모-1,3-디히드로-이소인돌-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-메틸-2-페닐-1-[4-(4-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-벤젠술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-[4-(4-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-벤젠술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*,3S*)-1-(5-벤질-티오펜-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르 복실산,
    (1R*,2S*,3S*)-1-[5-(3-히드록시-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    4-((1S,2R)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필술파모일)-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (1S,2R)-1-[4-(3-메틸-부틸)-피페라진-1-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-(4-에틸카르바모일-피페라진-1-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[4-(3-메틸-부티릴)-피페라진-1-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-[5-(3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-메틸-1-[5-(메틸-페닐-아미노)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-(5-벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-티오펜-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-메틸-2-페닐-1-(6-페닐-이미다조[2,1-b]티아졸-2-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-(6-메톡시메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-2-술포닐아미노)-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[6-(4-클로로-피라졸-1-일메틸)-이미다졸[2,1-b]티아졸-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    1-[5-((1S,2R,3R)-1-카르복시-2-메틸-3-페닐-시클로프로필술파모일)-티오펜-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르,
    1-[5-((1S,2R,3R)-1-카르복시-2-메틸-3-페닐-시클로프로필술파모일)-티오펜-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-{5-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피라졸-1-일]-티오펜-2-술포닐아미노}-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[5-(4-메탄술포닐-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*,3S*)-1-[5-(3-히드록시메틸-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-메틸-2-페닐-1-(5-피리딘-4-일-티오펜-2-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-메틸-2-페닐-1-(5-피리딘-3-일-티오펜-2-술포닐아미노)-시클로프로판카 르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-(4-벤질카르바모일-피페라진-1-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-1-[4-(3-메틸-부틸)-피페라진-1-술포닐아미노]-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-1-(4-페네틸-피페라진-1-술포닐아미노)-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    4-((1S,2R,3R)-1-카르복시-2-메틸-3-페닐-시클로프로필술파모일)-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[4-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-[4-((E)-3-페닐-알릴)-피페라진-1-술포닐아미노]-시클 로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-(5-클로로-1,3-디히드로-이소인돌-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*,3R*)-2-메톡시메틸-3-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*,3S*)-2-메틸-1-[5-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-티오펜-2-술포닐메틸]-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*,3S*)-2-메틸-1-(5-페네틸-티오펜-2-술포닐아미노)-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-(5-피라졸-1-일-티오펜-2-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[5-(4-요오도-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-{5-[4-(1-클로로-비닐)-피라졸-1-일]-티오펜-2-술포닐아미노}-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[5-(4-아세틸-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-{5-[4-(1-히드록시-에틸)-피라졸-1-일]-티오펜-2-술포닐아미노}-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-(5-히드록시-1,3-디히드로-이소인돌-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[3-(3-클로로-벤질옥시)-피롤리딘-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[3-(4-클로로-벤질옥시)-피롤리딘-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[3-(2,5-디클로로-벤질옥시)-피롤리딘-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-(5-이소프로필아미노-1,3-디히드로-이소인돌-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[3-(2,4-디클로로-벤질옥시)-피롤리딘-1-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[6-(4-클로로-피라졸-1-일)-피리딘-3-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    3-[5-((1S,2R,3R)-1-카르복시-2-메틸-3-페닐-시클로프로필술파모일)-티오펜-2-일]-이속사졸-5-카르복실산 에틸 에스테르,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-[6-(4-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-피리딘-3-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[6-(4-클로로-피라졸-1-일)-피리딘-3-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-페닐-1-[6-(4-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-피리딘-3-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산 ,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-메톡시-프로필)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-메톡시-프로필)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-메틸-2-페닐-1-[5-((E)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-메틸-2-페닐-1-[5-((Z)-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(4-클로로-3-히드록시메틸-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[5-(4-클로로-3-히드록시메틸-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(2,4-디클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로 프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(4-시아노-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-(7-클로로-9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-(7-클로로-9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-(5-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-티오펜-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-(5-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일-티오펜-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-메틸-2-페닐-1-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(4-아세틸-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(4-히드록시메틸-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-{5-[3-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-티오펜-2-술포닐아미노}-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-{5-[3-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-티오펜-2-술포닐아미노}-2-메틸-2- 페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-[5-(4-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[5-(5-카르바모일-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[5-(5-시아노-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[5-(4-시아노-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(3,4-디플루오로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(4-히드록시-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(4-아미노-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[5-(1H-벤조이미다졸-2-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-메틸-2-페닐-1-(5-페닐-벤조[b]티오펜-3-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-메틸-1-[5-(3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-티오펜-2-술포닐아미노]- 2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-메틸-1-[5-(1-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(3-메톡시-프로필)-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-(5-벤조티아졸-2-일-티오펜-2-술포닐아미노)-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(3-히드록시메틸-4-메톡시-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(3-플루오로-4-히드록시메틸-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-(2-페닐-3H-벤조이미다졸-5-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2R*,3S*)-2,3-디메틸-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*,3R*)-2,3-디메틸-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-메틸-2-페닐-1-[5-(4-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(4-플루오로-3-히드록시-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(3,4-디플루오로-5-히드록시-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(4-메탄술포닐-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[5-(5-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(4-브로모-피라졸-1-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로 판카르복실산,
    (1S,2R)-1-{5-[3-(1,1-디플루오로-2-히드록시-에틸)-페닐]-티오펜-2-술포닐아미노}-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-1-[5-(5-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-3-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(4-클로로-페닐)-2-메틸-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(3-클로로-페닐)-2-메틸-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(2-메톡시-페닐)-2-메틸-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(3-메탄술포닐-페닐)-2-메틸-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(2-클로로-페닐)-2-메틸-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-메틸-2-피리딘-3-일-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-메틸-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-(4-클로로-페닐)-2-메틸-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-2-메틸-3-페닐-1-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-6-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R,3R)-2,3-디메틸-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-티오 펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산, 및
    (1S,2R,3R)-1-{5-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-이속사졸-3-일]-티오펜-2-술포닐아미노}-2,3-디메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산.
  11. 제 1 항에 있어서, 화학식 1' 로 나타내는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염:
    [화학식 1']
    Figure 112006041855801-PCT00296
    [식 중,
    R1 은 하기로부터 선택되며:
    (1) 치환 C1 -6 알킬기,
    및
    (2) -(CH2)m-X-(CH2)n-A1,
    여기서,
    m 및 n 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 0 및 1 내지 6 의 정수로부터 선택되며,
    X 는 단일 결합, C1 -6 알킬렌기, C2 -6 알케닐렌기, C2 -6 알키닐렌기, -O-, -N(R5)-, -S(O)m1-, -CO-, -CON(R5)-, -N(R5)CO-, -SO2N(R5)-, -N(R5)SO2-, -N(R5)CON(R6)-, -N(R5)SO2N(R6)-, -OCON(R5)- 및 -N(R5)COO- 로부터 선택되며,
    여기서
    R5 및 R6 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자 및 C1 -6 알킬기로부터 선택되며,
    m1 은 0 및 1 내지 2 의 정수로부터 선택되며,
    A1 는 치환 C3 -14 탄화수소 고리기 및 치환 복소환기로부터 선택되며;
    R2 및 R3 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 하기로부터 선택되며:
    (1) 수소 원자,
    (2) C1 -6 알킬기,
    (3) 할로겐화 C1 -6 알킬기,
    및
    (4) -(CH2)p-X1-(CH2)q-A2,
    단, R2 및 R3 은 동시에 수소 원자는 아니며,
    상기에서,
    p 및 q 는 상동이거나 또는 상이하며, 각각 0 및 1 내지 6 의 정수로부터 선택되며,
    X1 는 단일 결합, C1 -6 알킬렌기, C2 -6 알케닐렌기, C2 -6 알키닐렌기, -O-, -N(R7)-, -S(O)m2-, -CO-, -CON(R7)-, -N(R7)CO-, -SO2N(R7)-, -N(R7)SO2-, -N(R7)CON(R8)-, -N(R7)SO2N(R8)-, -OCON(R7)- 및 -N(R7)COO- 로부터 선택되며,
    여기서,
    R7 및 R8 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자 및 C1 -6 알킬기로부터 선택되며,
    m2 는 0 및 1 내지 2 의 정수로부터 선택되며,
    r 은 0 및 1 내지 2 의 정수로부터 선택되며,
    A2 는 임의 치환 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 복소환기로부터 선택되며;
    R4 는 하기로부터 선택되며:
    (1) -CO2R9,
    (2) -C(O)NHOR9,
    (3) -C(O)NH-SO2-R9,
    (4) -C(O)NHR9,
    (5) -SH,
    (6) -CH2CO2R9,
    (7) -C(O)R9,
    (8) -N(OH)COR9,
    (9) -SN2H2R9,
    (10) -SONHR9,
    (11) -CH2CO2H,
    (12) -PO(OH)2,
    (13) -PO(OH)NHR9,
    (14) -CH2SH
    및
    (15) -CH2OH
    여기서,
    R9 는 수소 원자, 임의 치환 C1 -10 알킬기 및 임의 치환 C6 -14 아릴-C1 -6 알킬기로부터 선택된다].
  12. 제 11 항에 있어서, R1 이 -(CH2)m-X-(CH2)n-A1 이며, A1 이 하기로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염:
    (1) 임의 치환 융합 C6 -14 탄화수소 고리기,
    (2) 임의 치환 융합 복소환기,
    및
    (3) -V-W-Z
    [식 중,
    V 는 임의 치환 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 복소환기로부터 선택되고;
    W 은 -(CH2)t-X2-(CH2)u- 이며
    여기서,
    t 및 u 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각은 0 및 1 내지 6 의 정수로부터 선택되며,
    X2 는 단일 결합, C1 -6 알킬렌기, C2 -6 알케닐렌기, C2 -6 알키닐렌기, -O-, -N(R10)-, -S(O)m3-, -CO-, -CON(R10)-, -N(R10)CO-, -SO2N(R10)-, -N(R10)SO2-, -N(R10)CON(R11)-, -N(R10)SO2N(R11)-, -OCON(R10)- 및 -N(R10)COO- 로부터 선택되며,
    상기에서,
    R10 및 R11 은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자 및 C1 -6 알킬기로부터 선택되며,
    m3 는 0 및 1 내지 2 의 정수로부터 선택되며,
    Z 는 임의 치환 C1 -6 알킬기, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, C1 -6 알콕시기, 히드록실기, 할로겐화 C1 -6 알킬기, 할로겐화 C1 -6 알콕시기, 카르복실기, C1 -6 알콕시-카르보닐기, 아미노기, (모노C1 -6 알킬)아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기, 임의 치환 C3 -14 탄화수소 고리기 및 임의 치환된 복소환기로부터 선택된다].
  13. 제 12 항에 있어서, m 및 n 은 0 이며, X 는 단일 결합인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제 13 항에 있어서, t 및 u 는 0 인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제 14 항에 있어서, R4 가 -CO2R9 및 -C(O)NHOR9 로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제 15 항에 있어서, R9 가 수소 원자인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제 16 항에 있어서, R2 가 -(CH2)p-X1-(CH2)q-A2 인 화합물 또는 그의 약제학 적으로 허용되는 염.
  18. 제 11 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    (1S,2R)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-벤젠술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산 히드록시아미드,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-{3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐}-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(2-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R,2R)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R,2S)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R,2R)-2-벤질-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2S)-2-벤질-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(3-페녹시-페닐)-시클로프로판카 르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-[3-(4-클로로-페녹시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(3-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(2-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(2-페녹시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(4-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(4-페녹시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(3-니트로-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(3-아미노-페닐)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-피페리딘-4-일-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(3-이소부톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(3-디메틸아미노-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(3-브로모-페닐)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(3,5-디페녹시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-비페닐-3-일-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(3-벤질옥시카르보닐아미노-페닐)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미 노)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(3-이소부톡시카르보닐아미노-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(비페닐-4-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4-페녹시-벤젠술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-브로모-비페닐-4-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-벤젠술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-벤젠술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-페닐-1-[4-(2-프로필-2H-테트라졸-5-일)-벤젠술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[4-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-벤젠술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(디벤조퓨란-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(3-메탄술포닐아미노-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(5-펜타플루오로에틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(3-아세틸아미노-페닐)-1-(4-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(3-메톡시카르보닐아미노-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-4-{3-[2-카르복시-2-(4-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-시클로프로필]-페닐아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
    (1R*,2S*)-2-(3-벤질아미노-페닐)-1-(4-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(3-히드록시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-시클로헥실-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-페닐-1-(4-티오펜-2-일-벤젠술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-페닐-1-(4-티오펜-3-일-벤젠술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[4-(4-메틸-티오펜-2-일)-벤젠술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    5-[4-((1R*,2S*)-1-카르복시-2-페닐-시클로프로필술파모일)-페닐]-티오펜-2-카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(9-옥소-9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-4-[2-카르복시-2-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-시클로프로필]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
    (1R*,2S*)-2-(3-벤젠술포닐아미노-페닐)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤젠술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-페닐-1-[4-(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤젠술포닐아미노]-시클로 프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-페닐-1-(5-페닐-티오펜-2-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(2-히드록시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-페닐-1-[4-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-벤젠술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(5-브로모-티오펜-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-[3-(피리딘-2-일아미노)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-페닐}-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-{3-[(피리딘-4-카르보닐)-아미노]-페닐}-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-{3-[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페닐}-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-벤젠술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카 르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-[3-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-[3-(2-디메틸아미노-아세틸아미노)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-[3-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-메톡시-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-디메틸아미노-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(7-브로모-9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-[3-(2-피라졸-1-일-에톡시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-[3-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(2-이소프로필-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일)-1-(4-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(7-플루오로-9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S*,2S*)-1-(7-플루오로-9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[4-(2-에틸-티아졸-4-일)-벤젠술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-[3-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(2-벤질옥시-페닐)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(2-벤질옥시-페닐)-1-[5-(4-클로로-페닐에티닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-2-페닐-1-(1-페닐-1H-피라졸-4-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-{3-[(3H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-페닐}-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-(7-브로모-9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[4-(2-메틸-티아졸-4-일)-벤젠술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[4-(1-히드록시-에틸)-벤젠술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(7-클로로-9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[3-(6-클로로-피리다진-3-일)-벤젠술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S*,2S*)-1-(7-클로로-9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-1H-피라졸-4-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일아미 노)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[2-(4-클로로-페닐)-티아졸-5-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-{3-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-페닐}-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(2-히드록시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-{[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-메틸}-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-[3-(2-히드록시-아세틸아미노)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(4-클로로-페닐)-4-메틸-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R,2S)-1-(7-브로모-9H-플루오렌-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(3-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-[3-(피리딘-3-술포닐아미노)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-{3-[(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-페닐}-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-3-{2-카르복시-2-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로필}-벤조산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(3-디메틸카르바모일메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-히드록시-페닐)-시클 로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(3-카르바모일메톡시-페닐)-1-(4-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(4'-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-2-(3-메틸카르바모일메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(3-카르복시메톡시-페닐)-1-(4-클로로-비페닐-4-술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(5-이소옥사졸-3-일-티오펜-2-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-페닐-1-[5-(5-트리플루오로메틸-이소옥사졸-3-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1S*,2R*)-1-(7-클로로-디벤조퓨란-3-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S*,2S*)-1-(7-클로로-디벤조퓨란-3-술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(2-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(2,4-디클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-(2-벤조퓨란-2-일-에탄술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-니트로-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(3-아미노-페닐)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-{3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐}-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-메탄술포닐아미노-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1S,2R)-1-[5-(5-클로로-피리딘-2-일)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-트리플루오로메탄술포닐아미노-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-디메틸아미노-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-히드록시메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-(3-우레이도-페닐)-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(피리딘-3-술포닐아미노)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(3-카르바모일-페닐)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[2-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-(2-카르복시메톡시-페닐)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-(3-페녹시-벤젠술포닐아미노)-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[3-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[3-(4-클로로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실 산,
    (1R*,2S*)-1-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-술포닐아미노]-2-페닐-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-2-[2-(벤질카르바모일-메톡시)-페닐]-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[2-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[2-(이소프로필카르바모일-메톡시)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-[3-(피리딘-3-일아미노메틸)-페닐]-시클로프로판카르복실산,
    및
    (1R*,2S*)-1-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-2-메틸-2-페닐-시클로프로판카르복실산.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물.
  20. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 함유하는 아그레카나아제 저해제.
  21. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 함유하는 MMP 저해제.
  22. 제 21 항에 있어서, MMP-13 저해제인 MMP 저해제.
  23. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 함유하는 골관절염 예방 또는 치료제.
  24. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 함유하는 류마티스 관절염 예방 또는 치료제.
  25. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 골관절염의 예방 또는 치료 방법.
  26. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료 방법.
  27. 제 23 항에 있어서, 다른 골관절염 치료제와 병용되는 제.
  28. 제 23 항에 있어서, 다른 류마티스 관절염 치료제와 병용되는 제.
  29. 제 24 항에 있어서, 다른 골관절염 치료제와 병용되는 제.
  30. 제 24 항에 있어서, 다른 류마티스 관절염 치료제와 병용되는 제.
  31. 제 25 항에 있어서, 다른 골관절염 치료제와 병용되는 방법.
  32. 제 25 항에 있어서, 다른 류마티스 관절염 치료제와 병용되는 방법.
  33. 제 26 항에 있어서, 다른 골관절염 치료제와 병용되는 방법.
  34. 제 26 항에 있어서, 다른 류마티스 관절염 치료제와 병용되는 방법.
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