JP7217712B2 - Lsd1阻害剤、その製造方法及び応用 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年1月24日に提出された中国特許出願CN201710060400.5、2017年8月24日に提出された中国特許出願CN201710736745.8、及び2017年12月28日に提出された中国特許出願CN201711460525.3の優先権を主張し、それらの全ての内容が引用により本願に組み入れられる。
本発明は、リジン特異的デメチラーゼ1(LSD1)阻害剤としてのシクロプロピルアミン類化合物、及びそのLSD1関係疾患の治療のための医薬品の製造における応用に関する。具体的に、式(I)で表される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
本発明は、式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体を提供する。
fは1又は2であり、
rは0、1又は2であり、
eは0、1又は2であり、
pは0又は1であり、
mは0、1又は2であり、
nは1又は2であり、
R1、R2はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、-COOHから選択され、或いは1、2又は3個のRによって任意に置換されたC1-3アルキルから選択され、
或いは、R1とR2とは一緒になって、3~6員環を形成し、
R3はH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、-COOH、-CONH2、-L-R5から選択され、或いは、1、2又は3個のRによって任意に置換されたC1-6アルキル、フェニル、5~12員環ヘテロアリール、C3-7シクロアルキル及び4~8員環ヘテロシクロアルキルから選択され、
R4はHから選択され、或いは、1、2又は3個のRによって任意に置換されたC1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキルから選択され、
R5は1、2又は3個のRによって任意に置換されたフェニル、5~10員環ヘテロアリール、C3-10シクロアルキル、4~10員環ヘテロシクロアルキル、5~6員環ヘテロシクロアルキル-C(=O)-及び5~6員環ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル-から選択され、
R6はHから選択され、或いは、1、2又は3個のRによって任意に置換されたC1-6アルキル及びC1-6ヘテロアルキルから選択され、
Lは-C(=O)-から選択され、或いは、1、2又は3個のRによって任意に置換された-C1-6アルキル-、-5~9員環ヘテロアリール-、-4~8員環ヘテロシクロアルキル-、-フェニル-及び-C3-6シクロアルキル-から選択され、
RはH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、NH2-C(=O)-から選択され、或いは、1、2又は3個のR’によって置換されたC1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、フェニル、5~6員環ヘテロアリール、フェニル-C(=O)-、C3-6シクロアルキル-C(=O)-、C3-6シクロアルキル-C(=O)-NH、C3-6シクロアルキル-NH-C(=O)-及びC 3-6シクロアルキル-C1-3アルキル-から選択され、
R’はF、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、C1-3アルキル、1~3個のハロゲンによって置換されたC1-3アルキル、C1-3アルキル-NH-、N,N-ジ(C1-3アルキル)-アミノ基、C1-3アルキル-O-C(=O)-、C3-6シクロアルキル及びC1-3アルコキシから選択され、
前記5~12員環ヘテロアリール、4~8員環ヘテロシクロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、5~10員環ヘテロアリール、5~6員環ヘテロアリール、5~6員環ヘテロシクロアルキル、4~10員環ヘテロシクロアルキルにおける「ヘテロ」は、それぞれ独立して-NH-、-S-、N、-O-、=O、-C(=O)-、-NH-C(=O)-、-O-C(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-、-C(=O)-NH-から選択され、
以上のいずれの場合でも、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して1、2、3又は4から選択される。
式中、
e、f、m、n、R5、Rは本発明で定義した通りであり、
q1、q2はそれぞれ独立して1又は2から選択される。
fは1又は2から選択され、
rは0、1又は2から選択され、
eは0、1又は2から選択され、
pは0又は1から選択され、
mは0、1又は2から選択され、
nは1又は2から選択され、
R1、R2はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、-COOHから選択され、或いは、1、2又は3個のRによって任意に置換されたC1-3アルキルから選択され、
或いは、R1とR2とは一緒になって、3~6員環を形成し、
R3はH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、-COOH、-CONH2、-L-R5から選択され、或いは、1、2又は3個のRによって任意に置換されたC1-6アルキル、フェニル、5~12員環ヘテロアリール、C3-7シクロアルキル、4~8員環ヘテロシクロアルキルから選択され、
R4はHから選択され、或いは、1、2又は3個のRによって任意に置換されたC1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキルから選択され、
R5は1、2又は3個のRによって任意に置換されたフェニル、5~10員環ヘテロアリール、C3-10シクロアルキル、4~10員環ヘテロシクロアルキル、フェニル、5~6員環ヘテロシクロアルキル-C(=O)-、5~6員環ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル-から選択され、
R6はHから選択され、或いは、1、2又は3個のRによって任意に置換されたC1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキルから選択され、
Lは-C(=O)-から選択され、或いは、1、2又は3個のRによって任意に置換された-C1-6アルキル-、-5~9員環ヘテロアリール-、-4~8員環ヘテロシクロアルキル-、-フェニル-、-3~6員環シクロアルキル-から選択され、
RはH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOHから選択され、或いは、1、2又は3個のR’によって置換されたC1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、フェニル、5~6員環ヘテロアリール、フェニル-C(=O)-、C3-6シクロアルキル-C(=O)-、C3-6シクロアルキル-C(=O)-NH-から選択され、
R’はF、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、C1-3アルキル、1~3個のハロゲンによって置換されたC1-3アルキル、C1-3アルキル-NH-、N,N-ジ(C1-3アルキル)-アミノ基、C1-3アルキル-O-C(=O)-又はC3-6シクロアルキルから選択され、
前記5~12員環ヘテロアリール、4~8員環ヘテロシクロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、5~10員環ヘテロアリール、5~6員環ヘテロアリール、5~6員環ヘテロシクロアルキル、4~10員環ヘテロシクロアルキルにける「ヘテロ」は、それぞれ独立して-NH-、-S-、N、-O-、=O、-C(=O)-、-NH-C(=O)-、-O-C(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-から選択され、
以上のいずれの場合でも、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して1、2、3又は4から選択される。
式中、
e、f、m、n、R5、Rは本発明で定義した通りであり、
q1、q2はそれぞれ独立して1又は2から選択される。
fは1又は2から選択され、
rは0、1又は2から選択され、
eは0、1又は2から選択され、
pは0又は1から選択され、
mは0、1又は2から選択され、
nは1又は2から選択され、
R1、R2はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、-COOHから選択され、或いは、1、2又は3個のRによって任意に置換されたC1-3アルキルから選択され、
或いは、R1とR2とは一緒になって、3~6員環を形成し、
R3はH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、-COOH、-CONH2、-L-R5から選択され、或いは、1、2又は3個のRによって任意に置換されたC1-6アルキル、フェニル、5~12員環ヘテロアリール、C3-7シクロアルキル、4~8員環ヘテロシクロアルキルから選択され、
R4はHから選択され、或いは、1、2又は3個のRによって任意に置換されたC1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキルから選択され、
R5は1、2又は3個のRによって任意に置換されたフェニル、5~9員環ヘテロアリール、C3-7シクロアルキル、4~8員環ヘテロシクロアルキルから選択され、
R6はHから選択され、或いは、1、2又は3個のRによって任意に置換されたC1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキルから選択され、
Lは1、2又は3個のRによって任意に置換されたC1-6アルキル、5~9員環ヘテロアリール、4~8員環ヘテロシクロアルキルから選択され、
RはH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOHから選択され、或いは、1、2又は3個のR’によって置換されたC1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-から選択され、
R’はF、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2、COOHから選択され、
前記5~12員環ヘテロアリール、4~8員環ヘテロシクロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、5~9員環ヘテロアリールにおける「ヘテロ」は、それぞれ独立して-NH-、-S-、N、-O-、=Oから選択され、
以上のいずれの場合でも、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して1、2、3又は4から選択される。
式中、e、f、m、n、R5、Rは本発明で定義した通りであり、q1、q2はそれぞれ独立して1又は2から選択される。
特に説明しない限り、本文で使用される下記の用語及びフレーズは、下記の意味を指す。特定の用語およびフレーズは、特に定義されない場合に、不確かまたは不明瞭であると理解すべきではなく、その普通の意味で理解すべきである。また、本文に商品名が現れる場合は、それに対応する商品またはその有効成分を指すものである。ここで用いられる用語「薬学的に許容される」は、化合物、材料、組成物及び/又は剤形に向けられることで、信頼できる医学判断の範囲内で、ヒトと動物の組織と接触して使うのに適用されて、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応またはその他の問題または合併症がなくて、合理的な利益/リスク比率が釣り合うものである。
楔形実線結合
楔形破線結合
ストレート実線結合
ストレート破線結合
波線
楔形実線結合
楔形破線結合
或いは
波線
ストレート実線結合
ストレート破線結合
化合物1-1(10.60g、93.7mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、0℃で炭酸セシウム(61.1g、187mmol)及び化合物1-2(21.1g、112mmol)を分割添加し、反応液を0℃で30分間撹拌し、室温まで昇温してさらに2時間撹拌した。反応液に水(50mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水で洗浄し(50mL×1)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.34)分離精製して化合物1-3(2.10g)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ4.26(q、J=6.8Hz、2H)、1.68(t、J=3.2Hz、2H)、1.62(t、J=3.2Hz、2H)、1.33(t、J=6.8Hz、3H)。
化合物1-3(2.10g、15.9mmol)をメタノール(20mL)に溶解させ、0℃で水素化ホウ素リチウム(0.492g、22.6mmol)を分割添加し、反応液を室温まで昇温し1時間撹拌した。反応液に水(10mL)を添加し、塩酸(1mol/L)を滴下し、pH~7に調整し、酢酸エチル(50mL×5)で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水で洗浄し(50mL×1)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、化合物1-4(2.20g)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ3.63(s、2H)、2.20(s、1H)、1.29(dd、J1=5.2Hz、J2=2.0Hz、2H)、0.99(dd、J1=5.2Hz、J2=2.0Hz、2H)。
化合物1-4(1.90g、19.5mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解させ、0℃で塩化メタンスルホニル(4.70g、41.0mmol)とトリエチルアミン(4.16g、41.1mmol)を滴下し、反応液を室温で1時間撹拌した。水(10mL)及び水酸化ナトリウム溶液(5mL、1mol/L)で反応をクエンチさせ、1N塩酸溶液を添加してpH~6に調整し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水で洗浄し(50mL×1)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.30)により分離精製して、化合物1-5(330mg)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ4.14(s、2H)、3.09(s、3H)、1.43-1.40(m、2H)、1.16-1.13(m、2H)。
化合物A-1(221mg、0.954mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させ、0℃で水素化ナトリウム(76.1mg、1.90mmol、60%)を添加し、0.5時間撹拌し、さらに化合物1-5(200mg、1.14mmol)を添加し、反応液を室温で24時間撹拌した。反応液に水(50mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗物を薄層クロマトグラフィー(4:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.46)により分離精製して、化合物1-6(145mg)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.30-7.26(m、2H)、7.21-7.17(m、1H)、7.14-7.12(m、2H)、3.45-3.38(m、2H)、2.99-2.95(m、1H)、2.17-2.12(m、1H)、1.44(s、9H)、1.35-1.25(m、4H)、1.05-0.99(m、2H)、MS-ESI計算値[M+H]+313、実測値313。
化合物1-6(70.0mg、0.224mmol)を酢酸エチル(2mL)に溶解させ、0℃で塩酸/酢酸エチル(4mol/L、4mL)を滴下し、反応液を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、粗物を分取高速液体クロマトグラフィーにより分離精製して、化合物1(38.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ7.37-7.30(m、2H)、7.25-7.23(m、1H)、7.20-7.17(m、2H)、3.47-3.39(m、2H)、3.08-3.04(m、1H)、2.58-2.53(m、1H)、1.61-1.55(m、1H)、1.49-1.42(m、3H)、1.31-1.28(m、2H)、MS-ESI計算値[M+H]+213、実測値213。
化合物1-6(100mg、0.321mmol)、トリメチルシリルアジド(147mg、1.28mmol)及びジ-n-ブチルスズオキシド(26.3mg、0.105mmol)を無水ジオキサン(2mL)に溶解させ、マイクロ波で140℃に加熱し、2.5時間反応させた。反応液を濃縮して化合物2-2(120mg)を得た。MS-ESI計算値[M+H]+356、実測値356。
化合物2-2(80mg、0.225mmol)を無水ジクロロメタン(2mL)に溶解させ、0℃でトリフルオロ酢酸(2mL)を滴下した。反応液を0℃で1時間撹拌し反応させ、減圧下で濃縮し、得られた粗物を分取高速液体クロマトグラフィーにより分離精製して、化合物2(46.0mg、)を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ7.32-7.28(m、2H)、7.24-7.20(m、1H)、7.17-7.15(m、2H)、3.78-3.70(m、2H)、3.11-3.06(m、1H)、2.57-2.54(m、1H)、1.59-1.54(m、1H)、1.43-1.38(m、5H)、MS-ESI計算値[M+H]+256、実測値256。
化合物1-6(70.0mg、0.224mmol)をメタノール(5mL)に溶解させ、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(67.8mg、1.79mmol)及び二塩化コバルト(116mg、0.896mmol)を分割添加し、反応液を室温で3時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(20mL)、1N NaOH溶液(1mL)を順に添加し、珪藻土によりろ過した。ろ液を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗物を薄層クロマトグラフィー(10:1 ジクロロメタン/メタノール、Rf=0.32)により分離精製して化合物4-2(45.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.28-7.25(m、2H)、7.19-7.16(m、1H)、7.08-7.06(m、2H)、3.54-3.50(m、1H)、3.03(brs、2H)、2.76-2.74(m、1H)、2.60(d、J=13.6Hz、1H)、2.41(d、J=13.6Hz、1H)、2.11-2.06(m、1H)、1.04(s、9H)、1.28-1.17(m、3H)、0.50-0.46(m、2H)、0.39-0.30(m、2H)。
実施例1の工程5を参照して、化合物4(24.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ7.31-7.28(m、2H)、7.23-7.18(m、3H)、3.39-3.28(m、2H)、3.17-3.12(m、2H)、3.06-3.02(m、1H)、2.75-2.70(m、1H)、1.73-1.68(m、1H)、1.38-1.33(m、1H)、0.95-0.92(m、2H)、0.89-0.86(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+217、実測値217。
化合物4-2(100mg、0.316mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解させ、パラホルムアルデヒド(42.7mg、0.474mmol)を添加し、反応液を室温で1時間撹拌した。さらに酢酸(18.9mg、0.316mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(200mg、0.316mmol)を添加し、反応液を室温で23時間撹拌した。反応液に水(10mL)を添加し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗物を分取高速液体クロマトグラフィーにより分離精製して、化合物5-2(30.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.30-7.24(m、2H)、7.18-7.15(m、1H)、7.11-7.09(m、2H)、3.52-3.44(m、1H)、3.30-3.26(m、1H)、2.79-2.75(m、1H)、2.14(s、6H)、2.09-2.05(m、1H)、1.34(s、9H)、1.32-1.17(m、4H)、0.59-0.51(m、2H)、0.40-0.35(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+345、実測値345。
実施例1の工程5を参照して、化合物5(13.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ7.32-7.28(m、2H)、7.23-7.19(m、3H)、3.45-3.30(m、4H)、3.10-3.06(m、1H)、2.95(s、6H)、2.80-2.75(m、1H)、1.77-1.72(m、1H)、1.37-1.32(m、1H)、1.03-1.01(m、2H)、0.95-0.90(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+245、実測値245。
実施例5の工程1を参照して、化合物6-2(38.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.30-7.25(m、2H)、7.21-7.17(m、1H)、7.06-7.03(m、2H)、3.49-3.45(m、1H)、3.08-3.01(m、2H)、2.99-2.92(m、1H)、2.80-2.74(m、2H)、2.68-2.65(m、1H)、2.16-2.11(m、1H)、1.50-1.40(m、12H)、1.29-1.24(m、3H)、0.96-0.90(m、2H)、0.73-0.68(m、1H)、0.59-0.54(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+345、実測値345。
実施例1の工程5を参照して、化合物6(18mg)を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ7.32-7.28(m、2H)、7.23-7.18(m、3H)、3.44-3.31(m、2H)、3.19-3.06(m、5H)、2.77-2.72(m、1H)、1.75-1.70(m、1H)、1.38-1.33(m、4H)、0.95-0.90(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+245、実測値245。
化合物4-2(84.0mg、0.265mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解させ、0℃で水素化ナトリウム(31.8mg、0.796mmol、60%)を添加し、1時間撹拌し、さらにヨードエタン(91.1mg、0.584mmol)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(9.81mg、0.0265mmol)を添加し、反応液を室温で2時間撹拌した。反応液に水(10mL)を添加し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を薄層クロマトグラフィー(10:1 ジクロロメタン/メタノール、Rf=0.36)により分離精製して化合物7-2(40.0mg)を得た。MS-ESI計算値[M+H]+373、実測値373。
実施例1の工程5を参照して、化合物7(8.00mg)を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ7.32-7.28(m、2H)、7.24-7.18(m、3H)、3.47-3.37(m、4H)、3.31-3.25(m、4H)、3.13-3.09(m、1H)、2.76-2.71(m、1H)、1.74-1.69(m、1H)、1.38-1.29(m、7H)、1.04-0.97(m、2H)、0.96-0.93(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+273、実測値273。
化合物1-1(5.30g、46.8mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解させ、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(15.7g、103mmol)を添加して0.5時間撹拌し、さらに化合物8-2(10.4g、51.5mmol)を添加し、反応液を80℃で12時間撹拌した。室温に冷却し、反応液に水(150mL)を添加し、酢酸エチル(250mL×2)で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水(250mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.68)により分離精製して、化合物8-3(3.20g)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ4.26(q、J=6.8Hz、2H)、2.74-2.67(m、2H)、2.64-2.57(m、2H)、2.29-2.11(m、2H)、1.31(t、J=6.8Hz、3H)。
実施例1の工程2を参照して、8-4(1.54g)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ3.80(s、2H)、2.54-2.47(m、2H)、2.35-2.15(m、4H)。
実施例1の工程3を参照して、8-5(1.81g)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ4.35(s、2H)、3.13(s、3H)、2.62-2.57(m、2H)、2.28-2.10(m、4H)。
実施例1の工程4を参照して、8-6(450mg)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.30-7.21(m、2H)、7.19-7.16(m、1H)、7.14-7.06(m、2H)、3.45-3.41(m、1H)、2.89-2.81(m、1H)、2.51-2.25(m、2H)、2.23-2.05(m、6H)、1.41(s、9H)、1.34-1.31(m、2H)。
実施例の工程5を参照して、化合物8(38.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ7.34-7.30(m、2H)、7.26-7.19(m、3H)、3.68(s、2H)、3.13-3.09(m、1H)、2.61-2.56(m、3H)、2.43-2.36(m、2H)、2.29-2.12(m、2H)、1.63-1.57(m、1H)、1.45-1.40(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+227、実測値227。
実施例4の工程1を参照して、化合物9-2(150mg)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.28-7.24(m、2H)、7.19-7.15(m、1H)、7.08-7.06(m、2H)、3.53(d、J=14.4Hz、1H)、3.23(d、J=14.4Hz、1H)、2.78(d、J=13.6Hz、1H)、2.65(d、J=13.6Hz、1H)、2.60-2.58(m、4H)、2.14-2.09(m、1H)、2.05-2.00(m、1H)、191-1.82(m、2H)、1.76-1.70(m、2H)、1.39(s、9H)、1.34-1.29(m、1H)、1.23-1.18(m、1H)。
実施例1の工程5を参照して、9(18.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ7.37-7.30(m、2H)、7.25-7.20(m、3H)、3.49(s、2H)、3.28(s、2H)、3.12-3.09(m、1H)、2.77-2.72(m、1H)、2.13-2.05(m、6H)、1.76-1.70(m、1H)、1.42-1.36(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+231、実測値231。
化合物4-2(80.0mg、0.253mmol)及び10-2(31.4mg、0.253mmol)を無水ジクロロメタン(2mL)に溶解させ、反応液に酢酸(45.5mg、0.758mmol)を添加し、30℃で1時間反応させた後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(161mg、0.758mmol)を添加し、その後、30℃で1時間反応させた。反応液にジクロロメタン(10mL)を添加して希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(5mL×3)、水(5mL×2)及び飽和食塩水(10mL×2)で順に洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗物を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10:1)により分離精製して化合物10-3(56.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.46-7.40(m、1H)、7.30-7.28(m、1H)、7.24-7.04(m、6H)、7.03-6.97(m、1H)、3.89-3.76(m、2H)、3.60-3.45(m、1H)、3.13-3.00(m、1H)、2.81-2.72(m、1H)、2.54(d、J=12.8Hz、1H)、2.37(d、J=12.8Hz、1H)、2.12-2.05(m、1H)、1.40(s、9H)、1.25-1.12(m、2H)、0.60-0.52(m、1H)、0.46-0.33(m、3H)。MS-ESI計算値[M+H]+425、実測値425。
化合物10-3(56.0mg、132μmol)を酢酸エチル(1mL)に溶解させ、0℃で塩酸/酢酸エチル(4mol/L、3mL)を添加し、反応液を室温で1時間撹拌した。反応液を直接に減圧下で濃縮し、得られた粗物を分取高速液体クロマトグラフィー法により分離精製して化合物10(28.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ7.50-7.39(m、2H)、7.36-7.29(m、2H)、7.29-7.09(m、5H)、4.26(s、2H)、3.33-3.19(m、2H)、3.19-3.07(m、2H)、2.95-2.85(m、1H)、2.53-2.44(m、1H)、1.51-1.42(m、1H)、1.37-1.30(m、1H)、0.84(s、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+325、実測値325。
実施例10の工程1を参照して、化合物11-3(26.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.30-7.26(m、2H)、7.26-7.23(m、1H)、7.06-7.02(m、2H)、6.88-6.81(m、1H)、6.12-6.06(m、2H)、4.11-4.00(m、2H)、3.46(d、J=15.2Hz、1H)、3.01(d、J=15.2Hz、1H)、2.82-2.72(m、1H)、2.66-2.59(m、1H)、2.53-2.42(m、1H)、2.16-2.09(m、1H)、1.45(s、9H)、1.23-1.14(m、2H)、0.72-0.61(m、3H)、0.53-0.42(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+396、実測値396。
実施例10の工程2を参照して、11(8.00mg)を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ7.39-7.34(m、2H)、7.32-7.27(m、1H)、7.21-7.17(m、2H)、6.94-6.90(m、1H)、6.38-6.30(m、1H)、6.25-6.18(m、1H)、4.27-4.19(m、2H)、3.31-3.20(m、2H)、3.13-3.03(m、2H)、2.95-2.89(m、1H)、2.56-2.47(m、1H)、1.56-1.48(m、1H)、1.42-1.34(m、1H)、0.88-0.81(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+296、実測値296。
実施例10の工程1を参照して、化合物12-3(30.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.31-7.27(m、1H)、7.26-7.15(m、3H)、7.13-6.98(m、3H)、4.19-3.97(m、1H)、3.78-3.40(m、2H)、3.32-2.82(m、2H)、2.80-2.65(m、2H)、2.18-2.10(m、1H)、1.43-1.38(m、9H)、1.24-1.12(m、2H)、0.96-0.77(m、2H)、0.72-0.67(m、1H)、0.62-0.49(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+397、実測値397。
実施例10の工程2を参照して、化合物12(6.00mg)を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ8.77-8.73(m、1H)、7.69(s、1H)、7.40-7.33(m、2H)、7.33-7.26(m、1H)、7.22-7.17(m、2H)、4.42(s、2H)、3.40-3.28(m、2H)、3.28-3.17(m、2H)、3.03-2.96(m、1H)、2.60-2.57(m、1H)、1.60-1.50(m、1H)、1.45-1.37(m、1H)、0.92(s、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+297、実測値297。
実施例10の工程1を参照して、化合物13-3(50.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.31-7.27(m、1H)、7.26-7.22(m、1H)、7.21-7.15(m、1H)、7.10-7.00(m、2H)、3.64-3.37(m、4H)、3.40-3.20(m、1H)、3.10-2.91(m、2H)、2.82-2.72(m、1H)、2.65-2.46(m、3H)、2.40-2.30(m、1H)、2.13-1.97(m、2H)、1.65-1.55(m、1H)、1.45(s、9H)、1.42(s、9H)、1.29-1.10(m、2H)、0.64-0.30(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+500、実測値500。
実施例10の工程2を参照して、化合物13(9.00mg)を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ7.41-7.35(m、2H)、7.33-7.27(m、1H)、7.24-7.17(m、2H)、3.68-3.57(m、1H)、3.51-3.43(m、1H)、3.42-3.29(m、3H)、3.25-3.11(m、4H)、3.09-2.99(m、2H)、2.84-2.72(m、1H)、2.63-2.57(m、1H)、2.41-2.29(m、1H)、1.89-1.73(m、1H)、1.65-1.52(m、1H)、1.48-1.39(m、1H)、0.97-0.86(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+300、実測値300。
実施例10の工程1を参照して、化合物14-3(30.0mg)を得た。MS-ESI計算値[M+H]+426、実測値426。
実施例10の工程2を参照して、化合物14(1.30mg)を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ8.02(s、1H)、7.39-7.34(m、2H)、7.32-7.27(m、1H)、7.21-7.17(m、2H)、4.56-4.50(m、2H)、4.19(q、J=7.2Hz、2H)、3.50-3.36(m、2H)、3.34-3.23(m、2H)、3.07-3.00(m、1H)、2.61-2.53(m、1H)、1.61-1.53(m、1H)、1.47-1.42(m、1H)、1.39(t、J=7.2Hz、3H)、0.95(s、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+326、実測値326。
実施例10の工程1を参照して、化合物15-3(40.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.66(s、1H)、7.91(d、J=8.0Hz、1H)、7.63(d、J=8.0Hz、1H)、7.29-7.25(m、2H)、7.21-7.15(m、1H)、7.11-7.03(m、2H)、3.87-3.78(m、2H)、3.64-3.52(m、1H)、3.12-2.96(m、1H)、2.84-2.74(m、1H)、2.54(d、J=12.4Hz、1H)、2.27(d、J=12.4Hz、1H)、2.13-2.05(m、1H)、1.42(s、9H)、1.27-1.18(m、2H)、0.60-0.51(m、1H)、0.42-0.29(m、3H)。MS-ESI計算値[M+H]+476、実測値476。
実施例10の工程2を参照して、化合物15(23.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ8.74(d、J=1.6Hz、1H)、8.20(dd、J1=1.6Hz、J2=8.4Hz、1H)、7.93(d、J=8.4Hz、1H)、7.37-7.30(m、2H)、7.29-7.22(m、1H)、7.19-7.12(m、2H)、4.42-4.32(m、2H)、3.40-3.27(m、2H)、3.27-3.16(m、2H)、3.02-2.93(m、1H)、2.59-2.50(m、1H)、1.55-1.48(m、1H)、1.42-1.33(m、1H)、0.95-0.85(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+376、実測値376。
実施例10の工程1を参照して、化合物16-3(50.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.76-7.69(m、1H)、7.35-7.27(m、2H)、7.27-7.23(m、1H)、7.23-7.15(m、1H)、7.15-7.03(m、2H)、4.18-3.99(m、2H)、3.77-3.42(m、1H)、3.10-2.98(m、1H)、2.86-2.48(m、3H)、2.19-2.03(m、1H)、1.54-1.32(m、9H)、1.31-1.04(m、3H)、0.60-0.52(m、1H)、0.46-0.34(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+414、実測値414。
実施例10の工程2を参照して、化合物16(14.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ7.82(d、J=3.6Hz、1H)、7.66(d、J=3.6Hz、1H)、7.34-7.29(m、2H)、7.27-7.22(m、1H)、7.16-7.12(m、2H)、4.59(s、2H)、3.37-3.27(m、2H)、3.25-3.16(m、2H)、2.97-2.92(m、1H)、2.55-2.47(m、1H)、1.54-1.46(m、1H)、1.40-1.33(m、1H)、0.87(s、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+314、実測値314。
実施例10の工程1を参照して、化合物17-3(40.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.29-7.24(m、2H)、7.21-7.13(m、1H)、7.10-7.03(m、2H)、6.95(s、1H)、4.15-4.05(m、2H)、3.66-3.58(m、2H)、3.55-3.45(m、1H)、3.30-3.17(m、2H)、3.02-2.90(m、1H)、2.80-2.71(m、1H)、2.70-2.59(m、2H)、2.53-2.42(m、1H)、2.26-2.12(m、2H)、1.41(s、9H)、1.28-1.13(m、2H)、0.60-0.48(m、1H)、0.40-0.23(m、3H)。MS-ESI計算値[M+H]+437、実測値437。
実施例10の工程2を参照して、化合物17(14.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ7.55(s、1H)、7.37-7.31(m、2H)、7.30-7.23(m、1H)、7.20-7.13(m、2H)、4.33(s、2H)、4.28-4.23(m、2H)、3.39-3.25(m、2H)、3.22-3.09(m、4H)、3.00-2.94(m、1H)、2.81-2.71(m、2H)、2.57-2.50(m、1H)、1.57-1.46(m、1H)、1.42-1.37(m、1H)、0.89(s、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+337、実測値337。
実施例10の工程1を参照して、化合物18-3(80.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.03-8.00(m、1H)、7.99-7.96(m、1H)、7.48(d、J=8.4Hz、2H)、7.42(d、J=8.4Hz、1H)、7.25-7.23(m、1H)、7.21-7.14(m、1H)、7.07-7.03(m、2H)、3.90(s、3H)、3.57-3.48(m、1H)、3.08-2.97(m、1H)、2.79-2.73(m、1H)、2.61(d、J=12.4Hz、1H)、2.42(d、J=12.4Hz、1H)、2.12-2.05(m、1H)、2.01-1.93(m、1H)、1.40(s、9H)、1.25-1.13(m、3H)、0.61-0.47(m、3H)、0.43-0.36(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+465、実測値465。
実施例10の工程2を参照して、化合物18-4(60.0mg)を得た。MS-ESI計算値[M+H]+365、実測値365。
化合物18-4(60.0mg、0.165mmol)をテトラヒドロフラン(3mL)及び水(1mL)に溶解させ、水酸化リチウム(139mg、3.29mmol)を反応液に添加し、室温で16時間撹拌し、50℃で16時間撹拌した。反応液を室温まで降温し、稀塩酸(1mol/L)でpH~5に調整し、減圧下で濃縮し、得られた粗物を分取高速液体クロマトグラフィー法により分離精製して、18(7.00mg)を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ8.02(d、J=8.0Hz、2H)、7.47(d、J=8.0Hz、2H)、7.27-7.22(m、2H)、7.16-7.11(m、1H)、7.07-7.02(m、2H)、4.20(s、2H)、3.13(s、2H)、2.87(s、2H)、2.42-2.36(m、1H)、1.94-1.88(m、1H)、1.10-1.02(m、2H)、0.68-0.61(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+351、実測値351。
化合物8-6(1.8g、5.51mmol)を無水エタノール(20mL)に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩(767mg、11.1mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(2.85g、22.2mmol)を添加し、反応液を80℃で12時間撹拌した。減圧下で濃縮して溶剤を除去し、残留混合物を水(100mL)に溶解させ、酢酸エチルで抽出し(80mL×3)、有機相を飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf1=0.5、Rf2=0.3)により分離精製して化合物19-2(760mg)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.25-7.23(m、2H)、7.17-7.14(m、1H)、7.08-7.07(m、2H)、4.51(brs、2H)、3.79-3.75(m、1H)、3.50-3.47(m、1H)、2.83-2.79(m、1H)、2.39-2.26(m、2H)、2.11-1.87(m、5H)、1.39(s、9H)、1.30-1.16(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+360、実測値360。
安息香酸(24.5mg、0.201mmol)及びカルボニルジイミダゾール(35.2mg、0.217mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させ、30℃で窒素ガス保護下で2時間撹拌した。反応液に化合物19-2(60.0mg、0.167mmol)を添加し、反応液を110℃に昇温して10時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、反応液に水(30mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物19-3(80.0mg)を得た。MS-ESI計算値[M+H]+446、実測値446。
化合物19-3(80mg、0.179mmol)を無水ジクロロメタン(2mL)に溶解させ、0℃でトリフルオロ酢酸(2mL)を滴下した。反応液を0℃で1時間撹拌し、減圧下で濃縮して溶剤を除去し、粗物を分取高速液体クロマトグラフィー法により分離精製して化合物19(30.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ8.17(d、J=7.2Hz、2H)、7.68-7.58(m、3H)、7.28-7.15(m、5H)、3.88(s、2H)、3.09-3.08(m、1H)、2.69-2.69(m、2H)、2.59-2.57(m、1H)、2.43-2.41(m、2H)、2.24-2.21(m、2H)、1.60-1.57(m、1H)、1.39-1.32(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+346、実測値346。
実施例19の工程1を参照して、化合物20-2(300mg)を得た。MS-ESI計算値[M+H]+345、実測値345。
実施例19の工程3を参照して、化合物20(60.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、 Methonal-d4)δ7.31-7.27(m、2H)、7.22-7.17(m、3H)、3.58(s、2H)、3.04-3.01(m、1H)、2.65-2.61(m、1H)、2.52-2.47(m、2H)、2.21-2.01(m、4H)、1.65-1.55(m、1H)、1.36-1.31(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+245、実測値245。
実施例19の工程2を参照して、化合物21-2(75.0mg)を得た。MS-ESI計算値[M+H]+480、実測値480。
実施例19の工程3を参照して、21(38.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ8.14(d、J=8.8Hz、2H)、7.63(d、J=8.8Hz、2H)、7.29-7.25(m、2H)、7.20-7.14(m、3H)、3.87(s、2H)、3.07-3.05(m、1H)、2.67-2.65(m、2H)、2.58-2.56(m、1H)、2.44-2.41(m、2H)、2.23-2.19(m、2H)、1.59-1.57(m、1H)、1.38-1.36(m、1H)。MS-ESI 計算値[M+H]+380、実測値380。
実施例19の工程2を参照して、化合物22-2(80.0mg)を得た。MS-ESI計算値[M+H]+480、実測値480。
実施例19の工程3を参照して、22(35.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ8.15(d、J=8.4Hz、1H)、7.67-7.63(m、2H)、7.55-7.53(m、1H)、7.28-7.26(m、2H)、7.21-7.15(m、3H)、3.89(s、2H)、3.09-3.08(m、1H)、2.70-2.67(m、3H)、2.47-2.42(m、2H)、2.25-2.21(m、2H)、1.62-1.59(m、1H)、1.39-1.37(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+380、実測値380。
実施例19の工程2を参照して、化合物23-2(70.0mg)を得た。MS-ESI計算値[M+H]+464、実測値464。
実施例19の工程3を参照して、23(31.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ8.19(t、J=1.6Hz、1H)、7.73-7.71(m、1H)、7.42-7.38(m、2H)、7.27-7.25(m、2H)、7.20-7.15(m、3H)、3.89(s、2H)、3.09-3.08(m、1H)、2.69-2.67(m、2H)、2.59-2.58(m、1H)、2.46-2.43(m、2H)、2.24-2.21(m、2H)、1.62-1.59(m、1H)、1.38-1.36(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+364、実測値364。
実施例19の工程2を参照して、化合物24-2(70.0mg)を得た。MS-ESI計算値[M+H]+464、実測値464。
実施例19の工程3を参照して、化合物24(36.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ8.00(d、J=8.0Hz、1H)、7.89-7.88(m、1H)、7.65-7.64(m、1H)、7.45-7.44(m、1H)、7.27-7.25(m、2H)、7.21-7.15(m、3H)、3.88(s、2H)、3.09-3.07(m、1H)、2.69-2.66(m、2H)、2.59-2.58(m、1H)、2.45-2.43(m、2H)、2.25-2.21(m、2H)、1.62-1.60(m、1H)、1.39-1.37(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+364、実測値364。
実施例19の工程2を参照して、化合物25-2(70.0mg)を得た。MS-ESI計算値[M+H]+464、実測値464。
実施例19の工程3を参照して、25(31.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ8.25-8.19(m、2H)、7.38-7.33(m、2H)、7.28-7.26(m、2H)、7.21-7.15(m、3H)、3.87(s、2H)、3.09-3.07(m、1H)、2.67-2.65(m、2H)、2.59-2.56(m、1H)、2.42-2.41(m、2H)、2.24-2.20(m、2H)、1.60-1.58(m、1H)、1.39-1.35(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+364、実測値364。
実施例19の工程2を参照して、化合物26-2(70.0mg)を得た。MS-ESI計算値[M+H]+447、実測値447。
実施例19の工程3を参照して、化合物26(42.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ9.62(s、1H)、9.26(d、J=8.0Hz、1H)、9.16(d、J=5.6Hz、1H)、8.36-8.32(m、1H)、7.26-7.23(m、2H)、7.16-7.13(m、3H)、3.91(s、2H)、3.08-3.06(m、1H)、2.70-2.63(m、3H)、2.50-2.49(m、2H)、2.23-2.22(m、2H)、1.67-1.65(m、1H)、1.35-1.34(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+347、実測値347。
実施例19の工程2を参照して、化合物27-2(80.0mg)を得た。MS-ESI計算値[M+H]+515、実測値515。
実施例19の工程3を参照して、化合物27(42.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ9.42(s、1H)、8.75-8.73(m、1H)、8.08(d、J=8.4Hz、1H)、7.27-7.23(m、2H)、7.17-7.13(m、3H)、3.91(s、2H)、3.07-3.06(m、1H)、2.72-2.67(m、2H)、2.56-2.55(m、1H)、2.48-2.46(m、2H)、2.26-2.22(m、2H)、1.61-1.60(m、1H)、1.38-1.36(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+415、実測値415。
化合物9-2(50.0mg、0.151mmol)及び28-2(16.2mg、0.151mmol)を無水ジクロロメタン(2.00mL)に溶解させ、反応液に酢酸(27.3mg、0.454mmol)を添加し、30℃で1時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(96.2mg、0.454mmol)を添加し、30℃でさらに16時間撹拌した。反応液にジクロロメタン(10mL)を添加して希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(5mL×3)、水(5mL×2)及び飽和食塩水(10mL×2)のそれぞれで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗物を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10:1、Rf=0.34)により分離精製して化合物28-3(35.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.54(s、1H)、8.47(d、J=4.8Hz、1H)、7.71(d、J=6.8Hz、1H)、7.26-7.23(m、3H)、7.18-7.15(m、1H)、7.06-7.04(m、2H)、3.78-3.69(m、2H)、3.69-3.51(m、1H)、3.26-3.23(m、1H)、2.64-2.57(m、1H)、2.56(s、2H)、2.09-2.02(m、2H)、1.82-1.75(m、5H)、1.38(s、9H)、1.32-1.31(m、1H)、1.30-1.19(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+422、実測値422。
化合物28-3(35.0mg、83.0μmol)を無水ジクロロメタン(2mL)に溶解させ、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(36.9mg、0.166mmol)を添加し、反応液を0℃で30分間撹拌した。反応液に一滴の水を添加してクエンチさせ、減圧下で濃縮し、得られた粗物を分取高速液体クロマトグラフィー法により分離精製して、化合物28(32.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ8.93(s、1H)、8.80(d、J=6.0Hz、1H)、8.69(d、J=8.4Hz、1H)、8.07-8.04(m、1H)、7.32-7.28(m、2H)、7.24-7.22(m、1H)、7.21-7.13(m、2H)、4.52(s、2H)、3.46(s、2H)、3.40(s、2H)、3.00-2.95(m、1H)、2.58-2.51(m、1H)、2.03-1.94(m、6H)、1.53-1.50(m、1H)、1.39-1.35(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+322、実測値322。
実施例28の工程1を参照して、化合物29-3(40.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.49(d、J=6.8Hz、1H)、7.33(d、J=8.0Hz、1H)、7.26-7.19(m、3H)、7.17-7.14(m、2H)、7.08-7.06(m、2H)、3.87(s、2H)、3.60-3.56(m、1H)、3.30-3.26(m、1H)、2.68-2.63(m、3H)、2.12-2.09(m、1H)、2.04-1.99(m、1H)、1.87-1.74(m、5H)、1.38(s、9H)、1.33-1.29(m、1H)、1.22-1.16(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+455、実測値455。
実施例28の工程2を参照して、化合物29(31mg)を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ7.49-7.47(m、2H)、7.41-7.29(m、4H)、7.25-7.22(m、1H)、7.14-7.13(m、2H)、4.42(s、2H)、3.40(s、2H)、3.35(s、2H)、2.93-2.89(m、1H)、2.51-2.50(m、1H)、2.00-1.95(m、6H)、1.49-1.46(m、1H)、1.37-1.33(m、1H)。 MS-ESI計算値[M+H]+355、実測値355。
実施例28の工程1を参照して、化合物30-3(33.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.88(d、J=6.8Hz、1H)、7.62-7.60(m、1H)、7.55-7.53(m、1H)、7.49(d、J=6.8Hz、1H)、7.25-7.22(m、2H)、7.14-7.10(m、3H)、4.78-4.77(m、2H)、4.42-4.48(m、1H)、4.10-4.07(m、1H)、3.67-3.63(m、1H)、3.44-3.38(m、1H)、2.93-2.90(m、1H)、2.20-1.89(m、7H)、1.45-1.41(m、1H)、1.33(s、9H)、1.28-1.27(m、1H)。MS-ESI 計算値[M+H]+446、実測値446。
実施例28の工程2を参照して、化合物30(21.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ7.89(d、J=8.0Hz、1H)、7.72-7.70(m、1H)、7.61-7.56(m、2H)、7.26-7.20(m、3H)、7.11-7.08(m、2H)、4.92(s、2H)、3.84(s、2H)、3.43(s、2H)、2.97-2.94(m、1H)、2.54-2.48(m、1H)、2.18-1.85(m、6H)、1.55-1.50(m、1H)、1.40-1.35(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+346、実測値346。
実施例28の工程1を参照して、化合物31-3(70.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.98(d、J=8.0Hz、2H)、7.43(d、J=8.0Hz、2H)、7.26-7.23(m、2H)、7.16-7.15(m、1H)、7.06-7.05(m、2H)、3.90(s、3H)、3.81-3.76(m、2H)、3.57-3.53(m、1H)、3.28-3.24(m、1H)、2.64-2.62(m、1H)、2.57-2.56(m、2H)、2.12-2.07(m、1H)、2.06-1.99(m、1H)、1.83-1.76(m、5H)、1.38(s、9H)、1.33-1.30(m、1H)、1.19-1.17(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+479、実測値479。
実施例28の工程2を参照して、化合物31-4(50.0mg)を得た。MS-ESI計算値[M+H]+379、実測値379。
化合物31-4(50.0mg、0.132mmol)をテトラヒドロフラン(3mL)及び水(1mL)に溶解させ、反応液に水酸化リチウム(111mg、2.64mmol)を添加し、反応液を室温で一晩中撹拌した。反応液を1Nの塩酸でpH6に調製して、そのまま減圧下で濃縮し、粗物を分取高速液体クロマトグラフィー法により分離精製して、化合物31(31.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ7.90(d、J=8.8Hz、2H)、7.49(d、J=8.8Hz、2H)、7.24-7.20(m、2H)、7.17-7.15(m、1H)、7.05-7.03(m、2H)、4.25(s、2H)、3.31(s、2H)、3.21(s、2H)、2.81-2.78(m、1H)、2.42-2.38(m、1H)、1.90-1.84(m、6H)、1.41-1.30(m、1H)、1.26-1.22(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+365、実測値365。
実施例28の工程1を参照して、化合物32-3(27.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.31(d、J=4.8Hz、1H)、7.39(d、J=8.8Hz、1H)、7.32(s、1H)、7.26-7.23(m、2H)、7.17-7.13(m、1H)、7.06-7.04(m、2H)、6.67-6.65(m、1H)、6.51-6.50(m、1H)、4.22-4.13(m、2H)、3.53-3.50(m、1H)、3.22-3.14(m、1H)、2.63-2.61(m、1H)、2.58(s、2H)、2.08-2.05(m、1H)、1.98-1.93(m、1H)、1.76-1.59(m、5H)、1.37(s、9H)、1.31-1.28(m、1H)、1.17-1.13(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+461、実測値461。
実施例28の工程2を参照して、化合物32(3.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ8.30(d、J=7.2Hz、1H)、7.50(d、J=9.2Hz、1H)、7.34(s、1H)、7.25-7.21(m、2H)、7.17-7.13(m、1H)、7.03-6.98(m、2H)、6.78-6.75(m、1H)、6.64-6.62(m、1H)、4.21(s、2H)、2.76(s、2H)、2.69(s、2H)、2.19-2.15(m、1H)、1.90-1.85(m、2H)、1.79-1.74(m、5H)、0.94-0.89(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+361、実測値361。
実施例28の工程1を参照して、化合物33-3(25.0mg)を得た。MS-ESI計算値[M+H]+489、実測値489。
実施例28の工程2を参照して、化合物33(20.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ7.76(d、J=8.0Hz、1H)、7.64-7.63(m、2H)、7.58-7.52(m、1H)、7.31-7.27(m、2H)、7.23-7.21(m、1H)、7.14-7.12(m、2H)、4.44(s、2H)、3.41(s、2H)、3.39(s、2H)、2.95-2.92(m、1H)、2.54-2.49(m、1H)、2.00-1.94(m、6H)、1.50-1.49(m、1H)、1.36-1.33(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+389、実測値389。
実施例28の工程1を参照して、化合物34-3(20.0mg)を得た。MS-ESI計算値[M+H]+489、実測値489。
実施例28の工程2を参照して、化合物34(12.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ7.68(d、J=8.4Hz、2H)、7.58(d、J=8.4Hz、2H)、7.27-7.24(m、2H)、7.20-7.18(m、1H)、7.10-7.08(m、2H)、4.29(s、2H)、3.36(d、J=2.0Hz、2H)、3.23(s、2H)、2.90-2.87(m、1H)、2.49-2.47(m、1H)、1.93-1.85(m、6H)、1.45-1.42(m、1H)、1.31-1.27(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+389、実測値389。
実施例28の工程1を参照して、化合物35-3(77.0mg)を得た。MS-ESI計算値[M+H]+439、実測値439。
実施例28の工程2を参照して、化合物35(12.2mg)を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ7.47-7.43(m、2H)、7.43-7.29(m、2H)、7.24-7.12(m、5H)、4.33(s、2H)、3.39(s、2H)、3.29(s、2H)、2.91-2.88(m、1H)、2.50-2.47(m、1H)、1.96-1.94(m、6H)、1.48-1.45(m、1H)、1.36-1.33(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+339、実測値339。
窒素ガス保護下で、化合物35-3(30.0mg、0.680mmol)をメタノールに溶解させ、37%ホルムアルデヒド水溶液(27.7mg、0.342mmol)及び酢酸(20.5mg、0.342mmol)を添加し、反応液を25℃で10分間撹拌した後、さらにシアノ水素化ほう素ナトリウム(12.9mg、0.205mmol)を添加し、反応液を25℃で50分間撹拌した。反応液に50mL水を添加し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(80mL×1)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗物を薄層クロマトグラフィー(4:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.34)により分離精製して、36-3(30.0mg)を得た。MS-ESI計算値[M+H]+453、実測値453。
実施例28の工程2を参照して、化合物36(14.5mg)を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ7.43-7.42(m、2H)、7.29-7.21(m、2H)、7.16-7.10(m、5H)、4.34(s、2H)、3.44(s、2H)、3.34(s、2H)、2.92-2.89(m、1H)、2.79(s、3H)、2.53-2.47(m、1H)、1.91-1.90(m、4H)、1.89-1.88(m、2H)、1.50-1.48(m、1H)、1.35-1.32(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+353、実測値353。
実施例28の工程1の合成方法を参照して、化合物37-3(127mg)を得た。MS-ESI計算値[M+H]+490、実測値490。
実施例28の工程2を参照して、化合物37(12.5mg)を得た。1H NMR(400MHz、CH3OD)δ9.03(d、J=1.6Hz、1H)、8.46(dd、J1=1.6、J2=8.0Hz、1H)、7.94(d、J=8.0Hz、1H)、7.34-7.31(m、2H)、7.24-7.21(m、3H)、4.56(s、2H)、3.59(d、J=4.0Hz、2H)、3.54(s、2H)、3.18-3.16(m、1H)、2.82-2.80(m、1H)、2.15-2.13(m、6H)、1.82-1.76(m、1H)、1.41-1.38(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+390、実測値390。
実施例36の工程1を参照して、化合物38-3(53.0mg)を得た。MS-ESI計算値[M+H]+504、実測値504。
実施例28の工程2を参照して、化合物38(20.4mg)を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ8.72(d、J=2.0Hz、1H)、8.17(dd、J1=2.0、J2=8.0Hz、1H)、7.87(d、J=8.0Hz、1H)、7.29-7.25(m、2H)、7.21-7.18(m、1H)、7.12-7.10(m、2H)、4.45(s、2H)、3.47-3.43(m、4H)、2.97-2.95(m、1H)、2.73(s、3H)、2.53-2.52(m、1H)、2.04-1.92(m、6H)、1.52-1.49(m、1H)、1.36-1.32(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+404、実測値404。
窒素ガス保護下で、化合物9-2(100mg、0.302mmol)をイソプロパノール(5mL)に溶解させ、さらにトリエチルアミン(153mg、1.51mmol)及びメチルアクリレート(78.2mg、0.907mmol)を添加し、反応液を封管下80℃に加熱し、12時間撹拌した。反応液に水(20mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×1)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(20mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.21)により分離精製して、化合物39-2(30.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.26-7.23(m、2H)、7.17-7.15(m、1H)、7.07-7.05(m、2H)、3.66(s、3H)、3.51-3.47(m、1H)、3.24-3.20(m、1H)、2.83(t、J=7.2Hz、2H)、2.66-2.62(m、1H)、2.57-2.56(m、2H)、2.46(t、J=7.2Hz、2H)、2.10-2.05(m、1H)、1.84-1.74(m、8H)、1.38(s、9H)。
化合物39-2(30.0mg、72μmol)を水(1mL)及びテトラヒドロフラン(4mL)に溶解させ、さらに水酸化リチウム一水和物(8.6mg、0.360mmol)を添加し、反応液を25℃で12時間撹拌した。1M塩酸水溶液で水相をpH5に調整し、ジクロロメタン/メタノール(10:1)(20mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(20mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物39-3(20.0mg)を得た。MS-ESI計算値[M+H]+403、実測値403。
実施例28の工程2を参照して、化合物39(11.1mg)を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ7.32-7.29(m、2H)、7.25-7.23(m、1H)、7.16-7.14(m、2H)、3.44(s、2H)、3.32(t、J=6.8Hz、2H)、3.28(s、2H)、2.98-2.97(m、1H)、2.78(t、J=6.8Hz、2H)、2.56-2.51(m、1H)、2.00-1.95(m、6H)、1.53-1.52(m、1H)、1.38-1.36(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+303、実測値303。
実施例36の工程1を参照して、化合物40-2(70.0mg)を得た。MS-ESI計算値[M+H]+431、実測値431。
実施例39の工程2を参照して、化合物40-3(70.0mg)を得た。MS-ESI計算値[M+H]+417、実測値417。
実施例28の工程2を参照して、化合物40(22.5mg)を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ7.35-7.31(m、2H)、7.27-7.23(m、1H)、7.19-7.17(m、2H)、3.58(s、2H)、3.44-3.34(m、4H)、3.06-3.03(m、1H)、2.90-2.80(m、5H)、2.63-2.58(m、1H)、2.14-1.98(m、6H)、1.59-1.58(m、1H)、1.41-1.39(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+317、実測値317。
窒素ガス保護下で化合物9-2(35mg、0.106mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、さらに4-フルオロアセトフェノン(14.6mg、0.106mmol)及びオルトチタン酸テトラエチル(48.3mg、0.212mmol)を添加し、反応液を60℃で11時間撹拌した後、さらに水素化ホウ素ナトリウム(12.0mg、0.317mmol)及びメタノール(1mL)を添加し、反応液を25℃で1時間撹拌した。反応液に水(20mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×1)で抽出した。有機相を飽和食塩水(20mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗物を薄層クロマトグラフィー(20:1 ジクロロメタン/メタノール、Rf=0.54)により分離精製して、化合物41-3(20.0mg)を得た。MS-ESI計算値[M+H]+453、実測値453。
実施例28の工程2を参照して、化合物41(3.2mg)を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ7.42-7.40(m、2H)、7.24-7.22(m、2H)、7.18-7.14(m、1H)、7.07-7.05(m、4H)、4.38-4.33(m、1H)、3.29-3.11(m、3H)、2.88-2.85(m、1H)、2.79-2.76(m、1H)、2.46-2.37(m、1H)、1.89-1.70(m、6H)、1.57(d、J=6.8Hz、3H)、1.44-1.35(m、1H)、1.27-1.21(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+353、実測値353。
実施例41の工程1を参照して、化合物42-3(25.0mg)を得た。MS-ESI計算値[M+H]+453、実測値453。
実施例28の工程2を参照して、化合物42(4.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ7.44-7.43(m、1H)、7.28-7.25(m、1H)、7.21-7.19(m、2H)、7.10-7.08(m、5H)、4.64-4.59(m、1H)、3.32-3.27(m、3H)、2.97-2.93(m、1H)、2.84-2.80(m、1H)、2.48-2.39(m、1H)、1.91-1.80(m、6H)、1.62(d、J=6.8Hz、3H)、1.47-1.37(m、1H)、1.29-1.25(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+353、実測値353。
実施例41の工程1を参照して、化合物43-3(30.0mg)を得た。MS-ESI計算値[M+H]+460、実測値460。
実施例28の工程2を参照して、化合物43(3.4mg)を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ7.82(d、J=1.6Hz、1H)、7.76-7.70(m、2H)、7.57-7.53(m、1H)、7.30-7.28(m、2H)、7.24-7.20(m、1H)、7.12-7.10(m、2H)、4.51-4.45(m、1H)、3.31-3.17(m、3H)、2.94-2.91(m、1H)、2.85-2.84(m、1H)、2.50-2.40(m、1H)、1.94-1.80(m、6H)、1.65(d、J=6.8Hz、3H)、1.48-1.40(m、1H)、1.32-1.28(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+360、実測値360。
窒素ガス保護下で、化合物9-2(70.0mg、0.212mmol)をジメチルスルホキシド(5mL)に溶解させ、25℃でジイソプロピルエチルアミン(82.1mg、0.635mmol)及び化合物44-2(49.3mg、0.318mmol)を添加し、反応液を100℃で12時間撹拌した。反応液に水(20mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(20mL×1)で抽出し、有機相を飽和食塩水(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー(1:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.5)により分離精製して、化合物44-3を得た。MS-ESI計算値[M+H]+466、実測値466。
実施例39の工程2を参照して、化合物44-4を得た。MS-ESI計算値[M+H]+452、実測値452。
実施例28の工程2を参照して、化合物44を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ7.90-7.86(m、1H)、7.30(d、J=6.8Hz、1H)、7.16-7.07(m、4H)、7.00-6.98(m、2H)、3.52(s、2H)、3.39(s、2H)、2.89-2.85(m、1H)、2.44-2.39(m、1H)、1.99-1.93(m、6H)、1.49-1.44(m、1H)、1.30-1.25(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+352、実測値352。
窒素ガス保護下で、化合物45-1(2.00g、28.5mmol)をメタノール(20mL)に溶解させ、25℃でアンモニア水(17.0g、485mmol)、シアン化ナトリウム(1.75g、35.7mmol)及び塩化アンモニウム(3.05g、57.1mmol)を添加し、反応液を25℃で12時間撹拌した。反応液に水(30mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(80mL×1)で抽出し、有機相を飽和食塩水(80mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物45-2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.66-2.58(m、2H)、2.17-2.02(m、4H)、1.84(br s、2H)。
化合物45-2(1.65g、17.2mmol)を二炭酸ジ-tert-ブチル(5mL)に溶解させ、反応液を90℃で12時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.6)により分離精製して、化合物45-3を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.78-2.73(m、2H)、2.42-2.33(m、2H)、2.20-2.08(m、1H)、1.91-1.83(m、1H)、1.53(s、18H)。
窒素ガス保護下で、化合物45-3(500mg、1.69mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解させ、-78℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(1Mのトルエン溶液、6.76mL、6.76mmol)を添加し、反応液を-78℃で3時間撹拌した。反応液に水(20mL)を添加し、濾過し、ジクロロメタン(20mL×1)で抽出し、有機相を飽和食塩水(30mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物45-4を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.53(s、1H)、2.39-2.35(m、2H)、2.28-2.26(m、2H)、1.86-1.81(m、2H)、1.36(s、18H)。
実施例28の工程1を参照して、化合物45-6を得た。MS-ESI計算値[M+H]+317、実測値317。
実施例28の工程2を参照して、化合物45を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ7.36-7.30(m、2H)、7.27-7.22(m、3H)、3.73(s、2H)、3.19-3.15(m、1H)、2.78-2.73(m、1H)、2.49-2.37(m、4H)、2.20-2.07(m、2H)、1.78-1.72(m、1H)、1.48-1.42(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+217、実測値217。
窒素ガス保護下で、化合物46-1(200mg、1.39mmol)をマロン酸ジメチル(3mL)に溶解させ、25℃でトルエン-4-スルホン酸(12.0mg、69.5μmol)を添加し、反応液を140℃で12時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.7)により分離精製して、化合物46-2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.63(d、J=2.0Hz、1H)、7.38(d、J=8.4Hz、1H)、7.26(dd、J=2.0、8.4Hz、1H)、3.96(s、2H)、3.72(s、3H)。
実施例1の工程1を参照して、化合物46-3を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.69(d、J=2.0Hz、1H)、7.46(d、J=8.4Hz、1H)、7.34(dd、J=2.0、8.4Hz、1H)、3.78(s、3H)、1.84-1.81(m、2H)、1.71-1.68(m、2H)。
実施例1の工程2を参照して、化合物46-4を得た。MS-ESI計算値[M+H]+224、実測値224。
窒素ガス保護下で、化合物46-4(24.0mg、0.11mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解させ、25℃でデス-マーチン試薬(91.0mg、0.215mmol)を添加し、反応液を25℃で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム(20mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(20mL×1)で抽出し、有機相を飽和食塩水(20mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物46-5を得た。MS-ESI計算値[M+H]+222、実測値222。
化合物46-5(24.0mg、0.180mmol)及びA-2(40.0mg、0.180mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解させ、反応液に酢酸(32.5mg、0.541mmol)を添加し、25℃で1時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(115mg、0.541mmol)を添加し、25℃でさらに11時間撹拌した。反応液にジクロロメタン(20mL)を添加して希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(20mL×1)、飽和食塩水(20mL×1)で順に洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー法により分離精製して、化合物46を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ7.58(d、J=2.0Hz、1H)、7.46(d、J=8.4Hz、1H)、7.31(d、J=2.0Hz、1H)、7.20-7.19(m、2H)、7.10-7.09(m、1H)、7.01-6.99(m、2H)、3.25-3.13(m、2H)、2.49-2.45(m、1H)、1.95-1.90(m、1H)、1.46-1.43(m、2H)、1.22-1.16(m、2H)、1.11-1.09(m、1H)、1.02-0.97(m、1H)。 MS-ESI計算値[M+H]+339、実測値339。
実施例46の工程1を参照して、化合物47-2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.65(d、J=8.4Hz、1H)、7.57(d、J=2.0Hz、1H)、7.35(dd、J=2.0、8.4Hz、1H)、4.04(s、2H)、3.81(s、3H)。
実施例1の工程1を参照して、化合物47-3を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.61(d、J=8.4Hz、1H)、7.56(d、J=2.0Hz、1H)、7.33(dd、J=2.0、8.4Hz、1H)、3.78(s、3H)、1.83-1.80(m、2H)、1.70-1.67(m、2H)。
実施例1の工程2を参照して、化合物47-4を得た。MS-ESI計算値[M+H]+224、実測値224。
実施例46の工程4を参照して、化合物47-5を得た。MS-ESI計算値[M+H]+222、実測値222。
実施例46の工程5を参照して、化合物47を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ7.55-7.52(m、2H)、7.32(dd、J=2.0、8.4Hz、1H)、7.20-7.16(m、2H)、7.10-7.06(m、1H)、7.00-6.98(m、2H)、3.23-3.14(m、2H)、2.48-2.44(m、1H)、1.94-1.90(m、1H)、1.47-1.41(m、2H)、1.19-1.10(m、3H)、1.09-0.96(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+339、実測値339。
化合物45-6(4.00g、12.6mmol)を無水ジクロロメタン(40mL)に溶解させ、0℃でトリエチルアミン(3.84g、37.9mmol)及びクロロぎ酸アリル(1.83g、15.2mmol)を添加した。反応液を25℃で2時間撹拌した。反応液に水(50mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(20mL×1)で抽出した。有機相を飽和食塩水(50mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.8)により分離精製して、化合物48-3を得た。MS-ESI計算値[M+H]+401、実測値401。
化合物48-3(4.00g、9.99mmol)を無水ジクロロメタン(50mL)に溶解させ、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(4.44g、20.0mmol)を添加した。反応液を0℃で0.5時間撹拌した。反応液に水(1mL)を添加し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.1)により分離精製して、化合物48-4を得た。MS-ESI計算値[M+H]+301、実測値301。
実施例28の工程1を参照して、化合物48-6を得た。MS-ESI計算値[M+H]+416、実測値416。
窒素ガス保護下で、化合物48-6(32mg、77.0μmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、ジエチルアミン(56.3mg、0.077mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(8.90mg、7.70μmol)を添加し、反応液を70℃で12時間撹拌し、反応液に水(20mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(20mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー法により分離精製して、化合物48を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ7.81-7.79(m、2H)、7.75-7.73(m、2H)、7.24-7.20(m、2H)、7.16-7.12(m、3H)、4.35-4.27(m、2H)、3.84(s、2H)、3.14-3.04(m、1H)、2.78-2.66(m、1H)、2.55-2.47(m、2H)、2.41-2.28(m、2H)、2.13-1.96(m、2H)、1.76-1.66(m、1H)、1.35-1.30(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+332、実測値332。
窒素ガス保護下で、化合物1-6(4.00g、12.8mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解させ、-78℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(1Mのトルエン溶液、25.6mL、25.6mmol)を添加し、反応液を-78℃で3時間撹拌した。反応液に飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液(100mL)を添加し、25℃で12時間撹拌し、混合物をジクロロメタン(100mL×1)で抽出し、有機相を飽和食塩水(100mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(4:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.7)により分離精製して、化合物49-2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.00(s、1H)、7.26-7.24(m、2H)、7.12-7.08(m、1H)、7.03-7.01(m、2H)、3.71-3.63(m、2H)、2.63-2.59(m、1H)、2.07-2.02(m、1H)、1.34(s、9H)、1.25-1.19(m、2H)、1.14-1.08(m、4H)。
実施例28の工程1を参照して、化合物49-4を得た。MS-ESI計算値[M+H]+434、実測値434。
実施例28の工程2を参照して、化合物49を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ8.94(s、1H)、8.77(d、J=6.0Hz、1H)、8.05(d、J=6.0Hz、1H)、7.32-7.28(m、2H)、7.24-7.20(m、3H)、4.91-4.66(m、2H)、4.3-3.3(m、8H)、3.18-3.14(m、1H)、2.85-2.75(m、1H)、1.80-1.75(m、1H)、1.39-1.34(m、1H)、1.15-1.08(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+334、実測値334。
実施例28の工程1を参照して、化合物50-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+477、実測値477。
実施例28の工程2を参照して、化合物50を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ7.33-7.30(m、6H)、7.26-7.18(m、3H)、4.69-4.49(m、4H)、3.70-3.47(m、2H)、3.41-3.35(m、1H)、3.26-3.05(m、3H)、2.73-2.68(m、1H)、1.73-1.64(m、1H)、1.42-1.35(m、1H)、1.00-0.84(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+377、実測値377。
化合物51-2(45.2mg、0.190mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解させ、トリエチルアミン(19.3mg、0.190mmol)を添加し、反応液を0.5時間撹拌し、さらに反応液に化合物49-2(50.0mg、0.159mmol)及び酢酸(28.6mg、0.476mmol)を添加し、25℃で0.5時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(101mg、0.176mmol)を添加し、25℃でさらに11時間撹拌した。反応液にジクロロメタン(20mL)を添加して希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(20mL×1)、飽和食塩水(20mL×1)で順に洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー(2:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.3)により分離精製して、化合物51-3を得た。MS-ESI計算値[M+H]+501、実測値501。
実施例28の工程2を参照して、化合物51を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ7.66-7.62(m、2H)、7.51-7.49(m、1H)、7.33-7.29(m、2H)、7.25-7.19(m、3H)、4.88-4.86(m、1H)、4.53-4.49(m、1H)、4.10-3.90(m、1H)、3.85-3.47(m、5H)、3.27-3.22(m、2H)、3.13-3.12(m、1H)、2.79-2.72(m、1H)、1.82-1.68(m、1H)、1.36-1.31(m、1H)、1.11-0.96(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+401、実測値401。
実施例51の工程1を参照して、化合物52-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+495、実測値495。
実施例28の工程2を参照して、化合物52を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ7.37-7.31(m、6H)、7.26-7.22(m、3H)、3.87-3.82(m、2H)、3.55-3.52(m、1H)、3.45-3.40(m、1H)、3.37-3.34(m、1H)、3.30-3.27(m、1H)、3.20-3.12(m、3H)、2.96-2.90(m、1H)、2.83-2.77(m、1H)、2.36-2.27(m、2H)、2.12-2.09(m、2H)、1.79-1.74(m、1H)、1.41-1.35(m、1H)、1.06-1.03(m、2H)、1.00-0.95(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+395、実測値395。
実施例51の工程1を参照して、化合物53-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+491、実測値491。
実施例39の工程2を参照して、化合物53-3を得た。MS-ESI計算値[M+H]+477、実測値477。
実施例28の工程2を参照して、化合物53を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ7.97-7.96(m、2H)、7.42-7.39(m、1H)、7.33-7.29(m、2H)、7.25-7.19(m、3H)、4.87-4.80(m、1H)、4.51-7.48(m、1H)、4.12-3.88(m、1H)、3.86-3.46(m、4H)、3.33-3.21(m、3H)、3.15-3.05(m、1H)、2.88-2.79(m、1H)、1.82-1.67(m、1H)、1.38-1.31(m、1H)、1.11-0.97(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+377、実測値377。
実施例28の工程1を参照して、化合物54-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+443、実測値443。
実施例39の工程2を参照して、化合物54-3を得た。MS-ESI計算値[M+H]+429、実測値429。
実施例28の工程2を参照して、化合物54を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ7.34-7.30(m、2H)、7.26-7.21(m、3H)、3.80-3.64(m、2H)、3.50-3.46(m、1H)、3.39-3.36(m、1H)、3.29-3.22(m、2H)、3.15-3.11(m、1H)、3.06-2.91(m、2H)、2.79-2.74(m、1H)、2.70-2.58(m、1H)、2.28-2.13(m、4H)、1.77-1.72(m、1H)、1.40-1.35(m、1H)、1.03-0.93(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+329、実測値329。
実施例28の工程1を参照して、化合物55-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+487、実測値487。
実施例28の工程2を参照して、化合物55を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ7.38-7.35(m、2H)、7.29-7.20(m、3H)、7.11-7.09(m、2H)、6.81(d、J=8.0Hz、1H)、3.59-3.53(m、2H)、3.39-3.36(m、2H)、3.30-3.20(m、2H)、3.08-3.04(m、2H)、3.02-2.98(m、1H)、2.60-2.50(m、1H)、1.64-1.58(m、1H)、1.39-1.34(m、1H)、0.95-0.86(m、2H)、0.81-0.73(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+387、実測値387。
実施例28の工程1を参照して、化合物56-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+505、実測値505。
実施例28の工程2を参照して、化合物56を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ8.03(d、J=8.0Hz、2H)、7.45(d、J=8.0Hz、2H)、7.35-7.31(m、2H)、7.27-7.22(m、3H)、3.93-3.81(m、2H)、3.55-3.52(m、1H)、3.45-3.41(m、2H)、3.30-3.26(m、1H)、3.18-3.15(m、2H)、3.08-2.94(m、1H)、2.81-2.76(m、1H)、2.37-2.34(m、2H)、2.18-2.13(m、2H)、1.78-1.73(m、1H)、1.42-1.31(m、2H)、1.05-1.03(m、2H)、0.99-0.97(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+405、実測値405.
実施例28の工程1を参照して、化合物57-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+477、実測値477。
実施例28の工程2を参照して、化合物57を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ7.39-7.30(m、6H)、7.28-7.20(m、3H)、4.81-4.77(m、2H)、4.70-4.51(m、1H)、3.88-3.62(m、3H)、3.47-3.43(m、1H)、3.24-3.21(m、2H)、3.09-3.08(m、1H)、2.78-2.70(m、1H)、1.80-1.68(m、1H)、1.43-1.34(m、1H)、1.04-0.97(m、3H)、0.95-0.80(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+377、実測値377。
実施例28の工程1を参照して、化合物58-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+447、実測値447。
実施例28の工程2を参照して、化合物58を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ7.34-7.30(m、2H)、7.26-7.22(m、7H)、3.97-3.95(m、2H)、3.63-3.57(m、2H)、3.54-3.47(m、2H)、3.36-3.33(m、2H)、3.22-3.18(m、1H)、3.10-3.00(m、4H)、2.82-2.78(m、1H)、1.80-1.76(m、1H)、1.41-1.37(m、1H)、1.10-1.06(m、2H)、0.95-0.91(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+347、実測値347。
実施例28の工程1を参照して、化合物59-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+433、実測値433。
実施例28の工程2を参照して、化合物59を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ7.35-7.26(m、6H)、7.25-7.20(m、3H)、4.76-4.46(m、2H)、3.97-3.45(m、5H)、3.20-3.16(m、2H)、3.10-3.09(m、2H)、2.84-2.70(m、1H)、1.81-1.67(m、1H)、1.38-1.31(m、1H)、1.11-0.97(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+333、実測値333。
実施例28の工程1を参照して、化合物60-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+447、実測値447。
実施例28の工程2を参照して、化合物60を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ7.39-7.28(m、6H)、7.24-7.14(m、3H)、4.33-3.77(m、2H)、3.75-3.34(m、2H)、3.20-2.87(m、5H)、2.75-2.37(m、2H)、2.09-1.96(m、2H)、1.86-1.48(m、2H)、1.31-1.29(m、1H)、0.86-0.10(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+347、実測値347。
実施例51の工程1を参照して、化合物61-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+420、実測値420。
実施例19の工程3を参照して、化合物61を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ9.10-8.93(m、2H)、8.22-8.21(m、1H)、7.32-7.21(m、5H)、5.28-5.21(m、4H)、3.92-3.80(m、2H)、3.67-3.49(m、2H)、3.14-3.12(m、1H)、2.84-2.81(m、1H)、1.81-1.77(m、1H)、1.40-1.30(m、1H)、1.12-1.09(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+320、実測値320。
化合物1-6(500mg、1.60mmol)を無水エタノール(10mL)に溶解させ、窒素ガス保護下で塩酸ヒドロキシルアミン(222mg、3.20mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(827mg、6.40mmol)を添加し、反応液を80℃で12時間撹拌した。反応液を0℃に降温し、水(30mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(25mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(25mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.2)により分離精製して、化合物62-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+346、実測値346。
化合物62-3(63.7mg、0.278mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させ、カルボニルジイミダゾール(48.8mg、0.301mmol)を添加し、30℃で2時間撹拌し、化合物62-2(80.0mg、0.232mmol)を添加し、110℃で12時間撹拌した。反応液を0℃に降温し、水(20mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(25mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(25mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を分取薄層クロマトグラフィー(2:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.6)により分離精製して、化合物62-4を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+561、実測値561。
化合物62-4(91.0mg、0.169mmol)を無水ジクロロメタン(5mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(77.0mg、0.676mmol)を添加し、20℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、粗物を高速液体クロマトグラフィー法により分離精製して、62を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ7.32-7.29(m、2H)、7.24-7.21(m、1H)、7.18-7.16(m、2H)、3.74-3.64(m、2H)、3.49-3.40(m、3H)、3.24-3.19(m、2H)、3.11-3.07(m、1H)、2.67-2.62(m、1H)、2.35-2.32(m、2H)、2.15-2.02(m、2H)、1.68-1.63(m、1H)、1.45-1.35(m、5H)を得た。MS-ESI計算値[M+H]+339、実測値339。
4-フルオロ安息香酸(73.0mg、0.521mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させ、30℃で窒素ガス保護下でカルボニルジイミダゾール(91.5mg、0.564mmol)を添加し、2時間撹拌し、反応液に化合物62-2(150mg、0.434mmol)を添加し、反応液を110℃に昇温し、10時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、反応液に水(30mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を分取薄層クロマトグラフィーにより分離精製して、化合物63-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+472、実測値472。
化合物63-2(160mg、0.356mmol)を無水ジクロロメタン(3mL)に溶解させ、0℃でトリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。反応液を0℃で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、粗物を高速液体クロマトグラフィー法により分離精製して、化合物63を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ8.17-8.14(m、2H)、7.36-7.26(m、4H)、7.25-7.14(m、3H)、3.79-3.68(m、2H)、3.13-3.11(m、1H)、2.57-2.52(m、1H)、1.59-1.54(m、3H)、1.43-1.38(m、3H)。MS-ESI 計算値[M+H]+350、実測値350。
実施例63の工程1を参照して、化合物 64-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+479、実測値479。
実施例63の工程2を参照して、化合物64を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ8.26(d、J=8.0Hz、2H)、7.97(d、J=8.0Hz、2H)、7.27-7.23(m、2H)、7.18-7.12(m、3H)、3.80-3.66(m、2H)、3.11-3.08(m、1H)、2.53-2.49(m、1H)、1.58-1.54(m、3H)、1.40-1.36(m、3H)。MS-ESI計算値[M+H]+357、実測値357。
実施例63の工程1を参照して、化合物65-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+488、実測値488。
実施例63の工程2を参照して、化合物65を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ8.09(d、J=8.4Hz、2H)、7.63(d、J=8.4Hz、2H)、7.29-7.25(m、2H)、7.20-7.13(m、3H)、3.79-3.67(m、2H)、3.13-3.10(m、1H)、2.56-2.52(m、1H)、1.59-1.53(m、3H)、1.43-1.39(m、3H)。MS-ESI計算値[M+H]+366、実測値366。
実施例63の工程1を参照して、化合物66-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+523、実測値523。
実施例63の工程2を参照して、化合物66を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ9.36(s、1H)、8.68(d、J=8.0Hz、1H)、8.06(d、J=8.0Hz、1H)、7.26-7.22(m、2H)、7.16-7.12(m、3H)、3.85-3.70(m、2H)、3.23-3.15(m、1H)、2.56-2.52(m、1H)、1.62-1.57(m、3H)、1.45-1.39(m、3H)。MS-ESI計算値[M+H]+401、実測値401。
実施例63の工程1を参照して、化合物67-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+496、実測値496。
化合物67-2(130mg、0.262mol)を水(8mL)及びテトラヒドロフラン(2mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム(41.9mg、1.05mmol)を添加し、反応液を40℃で4時間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、反応液に水(50mL)を添加し、塩酸(1mol/L)でpH3に調整した。混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物67-3を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+504、実測値504。
実施例63の工程2を参照して、化合物67を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ7.34-7.30(m、2H)、7.26-7.22(m、1H)、7.19-7.17(m、2H)、3.73-3.64(m、2H)、3.11-3.07(m、1H)、2.97-2.90(m、1H)、2.64-2.59(m、1H)、2.39-2.33(m、1H)、2.19-2.11(m、4H)、1.67-1.51(m、5H)、1.45-1.37(m、5H)。MS-ESI計算値[M+H]+382、実測値382。
化合物68-1(4.50g、19.6mmol)を無水エタノール(50mL)に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.73g、39.3mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(10.2g、78.6mmol)を添加し、反応液を80℃で12時間撹拌した。減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.4)により分離精製して、化合物68-2を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.72(s、1H)、7.74-7.65(m、2H)、7.47-7.44(m、2H)、5.84(brs、2H)。
化合物1(640mg、3.01mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(778mg、6.02mmol)及びクロロぎ酸アリル(544mg、4.51mmol)を添加した。反応液を20℃で1時間撹拌した。減圧下で濃縮して化合物68-4を得た。MS-ESI計算値[M+H]+297、実測値297。
化合物68-4(900mg、3.04mmol)を塩酸/メタノール(4mol/L 10mL)に溶解させ、30℃で1時間撹拌した。60℃まで昇温し、11時間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、反応液に濃硫酸(1mL)を滴下し、反応液を70℃まで昇温し、36時間撹拌した。減圧下で濃縮して、残留物を水(50mL)に溶解し、飽和炭酸ナトリウムでpH9に調整し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を薄層クロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.4)により分離精製して、化合物68-5を得た。MS-ESI計算値[M+H]+330、実測値330。
実施例67の工程2を参照して、化合物68-6を得た。MS-ESI計算値[M+H]+316、実測値316。
実施例63の工程1を参照して、化合物68-7を得た。MS-ESI計算値[M+H]+542、実測値542。
化合物68-7(110mg、0.203mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させ、窒素ガス保護下で亜鉛ジシアニド(47.7mg、0.406mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(9.7mg、20.3μmol)及びビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(5.8mg、10.2μmol)を添加した。反応液を90℃で12時間撹拌した。減圧下で濃縮し、粗物を薄層クロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.5)により分離精製して、化合物68-8を得た。MS-ESI計算値[M+H]+441、実測値441。
化合物68-8(47.0mg、0.107mmol)を無水テトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、窒素ガス保護下でジエチルアミン(78.0mg、1.07mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12.3mg、10.6μmol)を添加した。反応液を80℃で2時間撹拌した。反応液濾過し、ろ液減圧下で濃縮し、粗物を高速液体クロマトグラフィー法により分離精製して、化合物68を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ8.22(d、J=8.4Hz、2H)、7.90(d、J=8.4Hz、2H)、7.28-7.24(m、2H)、7.20-7.14(m、3H)、3.90-3.77(m、2H)、3.21-3.17(m、1H)、2.59-2.55(m、1H)、1.75-1.73(m、2H)、1.62-1.59(m、3H)、1.44-1.42(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+357、実測値357。
実施例68の工程1を参照して、化合物69-2を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.74(s、1H)、7.69-7.67(m、2H)、7.45-7.42(m、2H)、5.87(brs、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+171、実測値171。
実施例63の工程1を参照して、化合物69-3を得た。MS-ESI計算値[M+H]+450、実測値450。
実施例68の工程7を参照して、化合物69を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ8.04(d、J=8.8Hz、2H)、7.54(d、J=8.8Hz、2H)、7.29-7.26(m、2H)、7.21-7.15(m、3H)、3.88-3.76(m、2H)、3.20-3.16(m、1H)、2.60-2.55(m、1H)、1.73-1.71(m、2H)、1.64-1.58(m、3H)、1.45-1.40(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+366、実測値366。
化合物68-6(88.0mg、0.279mmol)を塩化ホスホリル(1mL)に溶解させ、窒素ガス保護下で4-クロロベンゾヒドラジド(47.6mg、0.279mmol)を添加し、反応液を100℃で2時間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、反応液を水(30mL)に滴下し、飽和炭酸ナトリウムでpH=8に調整した。混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を薄層クロマトグラフィー(2:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.5)により分離精製して、合物70-3を得た。MS-ESI計算値[M+H]+450、実測値450。
実施例68の工程7を参照して、化合物70を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ7.98(d、J=8.4Hz、2H)、7.59(d、J=8.4Hz、2H)、7.28-7.24(m、2H)、7.19-7.14(m、3H)、3.85-3.72(m、2H)、3.17-3.13(m、1H)、2.59-2.57(m、1H)、1.65-1.59(m、3H)、1.55-1.53(m、2H)、1.41-1.39(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+366、実測値366。
化合物71-1(1.70g、9.60mmol)を無水メタノール(20mL)に溶解させ、0℃で濃硫酸(2mL)を滴下した。反応液を80℃で12時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解させ、飽和炭酸ナトリウムでpH=9に調整し、混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物71-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+192、実測値192。
化合物71-2(1.00g、5.23mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、炭酸セシウム(6.82g、20.9mmol)及び1,2-ジブロモエタン(1.97g、10.5mmol)を添加し、反応液を50℃で12時間撹拌した。室温に冷却し、反応液に水(100mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.6)により分離精製して、化合物71-3を得た。MS-ESI計算値[M+H]+218、実測値218。
化合物71-3(800mg、3.68mmol)をメタノール(10mL)に溶解させ、0℃で水素化ホウ素リチウム(321mg、14.7mmol)を分割添加し、反応液を20℃に昇温して1時間撹拌し、50℃で11時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水(100mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.3)により分離精製して、化合物71-4を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.61-7.53(m、3H)、7.30-7.28(m、1H)、3.95(d、J=6.8Hz、2H)、2.60(t、J=6.8Hz、1H)、1.50(dd、J1=5.2Hz、J2=1.2Hz、2H)、1.18(dd、J1=5.2Hz、J2=1.2Hz、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+190、実測値190。
化合物71-4(250mg、1.32mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解させ、0℃でデス-マーチン試薬(649mg、1.45mmol、95%)を添加し、反応液を25℃で12時間撹拌した。反応液に飽和重炭酸ナトリウム(30mL)及び飽和チオ硫酸ナトリウム(30mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗物を薄層クロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.5)により分離精製して、化合物71-5を得た。MS-ESI計算値[M+H]+188、実測値188。
化合物71-5(140mg、0.751mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解させ、化合物A-2(100mg、0.751mmol)及び酢酸(135mg、2.25mmol)を添加し、反応液を30℃で1時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(477mg、2.25mmol)を添加し、反応液を30℃で1時間撹拌した。反応液にジクロロメタン(50mL)を添加した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム(20mL×3)、水(20mL×2)、飽和食塩水(20mL×2)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を高速液体クロマトグラフィー法により分離精製して、化合物71を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ7.72-7.71(m、1H)、7.68-7.66(m、2H)、7.41-7.37(m、1H)、7.32-7.22(m、3H)、7.16-7.14(m、2H)、3.71(s、2H)、3.15-3.09(m、1H)、2.54-2.48(m、1H)、1.74-1.69(m、2H)、1.57-1.52(m、1H)、1.47-1.37(m、3H)。MS-ESI 計算値[M+H]+305、実測値305。
実施例71の工程2を参照して、化合物72-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+232、実測値232。
実施例1の工程2を参照して、化合物72-3を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.80-7.78(m、1H)、7.60-7.57(m、2H)、7.35-7.33(m、1H)、4.12(s、2H)、2.77-2.71(m、2H)、2.41-2.40(m、2H)、2.26-2.20(m、2H)。
実施例46の工程4を参照して、化合物72-4を得た。MS-ESI計算値[M+H]+202、実測値202。
実施例46の工程5を参照して、化合物72を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ7.75-7.74(m、1H)、7.57-7.56(m、2H)、7.32-7.30(m、1H)、7.15-7.13(m、2H)、7.06-7.05(m、1H)、6.89-6.87(m、2H)、3.36-3.35(m、2H)、2.67-2.63(m、2H)、2.47-2.36(m、2H)、2.25-2.21(m、1H)、2.18-1.95(m、2H)、1.71-1.69(m、1H)、0.92-0.88(m、1H)、0.83-0.79(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+319、実測値319。
化合物73-1(2.00g、12.9mmol)及び化合物73-2(685mg、6.43mmol)を酢酸(1mL)に溶解させ、混合物を120℃で48時間撹拌した。反応液を室温に降温し、水(30mL)を添加し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でpH=9に調整し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.8)により分離精製して、化合物73-3を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.92(d、J=8.4Hz、2H)、7.41(d、J=8.4Hz、2H)、2.31(s、3H)、2.15(s、3H)。
化合物73-3(420mg、2.02mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解させ、N-クロロスクシンイミド(269mg、2.02mmol)を添加した。反応液を60℃で12時間撹拌した。反応液に水(50mL)を添加し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.5)により分離精製して、化合物73-4を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.95(d、J=8.4Hz、2H)、7.43(d、J=8.4Hz、2H)、4.55(s、2H)、2.43(s、3H)。
化合物73-4(300mg、1.24mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、シアン化カリウム(121mg、1.86mmol)及びヨウ化カリウム(144mg、0.869mmol)を添加した。反応液を85℃で12時間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、水(50mL)を添加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗物を薄層クロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.2)により分離精製して、化合物73-5を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.93(d、J=8.8Hz、2H)、7.44(d、J=8.8Hz、2H)、3.65(s、2H)、2.45(s、3H)。
実施例71の工程2を参照して、化合物73-6を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.87(d、J=8.8Hz、2H)、7.41(d、J=8.8Hz、2H)、2.58(s、3H)、1.66-1.60(m、4H)。
化合物73-6(45.0mg、0.174mmol)を無水ジクロロメタン(2mL)に溶解させ、-78℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(1Mのトルエン溶液、696μL、0.696mmol)を滴ずつ添加し、-78℃で2時間反応させ、反応液に水(10mL)を添加し、濾過し、ジクロロメタン(10mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.6)により分離精製して、化合物73-7を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.12(s、1H)、7.95-7.82(m、2H)、7.34-7.32(m、2H)、2.30(s、3H)、1.58-1.56(m、2H)、1.47-1.46(m、2H)。
実施例46の工程5を参照して、化合物73を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ7.94-7.92(m、2H)、7.52-7.49(m、2H)、7.26-7.24(m、2H)、7.20-7.19(m、1H)、7.14-7.12(m、2H)、3.46-3.40(m、2H)、3.11-3.10(m、1H)、2.50-2.47(m、1H)、2.43(s、3H)、1.53-1.50(m、1H)、1.37-1.35(m、1H)、1.15-1.08(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+379、実測値379。
化合物74-1(5.00g、30.3mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)に溶解させ、0℃で水素化ナトリウム(60%、2.54g、63.6mmol)を添加し、0.5時間撹拌し、1,3-ジブロモ-2,2-ジメトキシプロパン(9.51g、36.3mmol)を添加した。反応液を60℃に加熱し、16時間撹拌した。室温に冷却し、反応液に水(300mL)を添加し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.4)により分離精製して、化合物74-2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.59-8.50(m、2H)、7.66-7.62(m、1H)、7.27-7.25(m、1H)、4.14(q、J=7.2Hz、2H)、3.21(s、3H)、3.19-3.17(m、2H)、3.14(s、3H)、2.59-2.55(m、2H)、1.22-1.18(t、J=7.2Hz、3H)。MS-ESI計算値[M+H]+266、実測値266。
化合物74-2(600mg、2.26mmol)をアセトン(10mL)に溶解させ、硫酸(2mol/L、11.3mL)を添加し、反応液を30℃で12時間撹拌した。反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加してpH=8に調整し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(25mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.4)により分離精製して、化合物74-3を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+242、実測値242。
化合物74-3(130mg、0.590mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解させ、0℃で(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド(0.200mL、1.48mmol)を滴ずつ添加した。反応液を30℃で12時間撹拌した。反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を分取薄層クロマトグラフィー(1:1 石油エーテル/酢酸エチルRf=0.5)により分離精製して、化合物74-4を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.53-8.47(m、2H)、7.61-7.55(m、1H)、7.28-7.22(m、1H)、4.11-4.05(q、J=7.2Hz、2H)、3.50-3.39(m、2H)、3.05-2.93(m、2H)、1.14-1.11(t、J=7.2Hz、3H)。
化合物74-4(50mg、0.210mmol)を無水メタノール(3mL)に溶解させ、0℃で水素化ホウ素リチウム(9.03mg、0.410mmol)を添加した。反応液を30℃で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(10mL)で希釈し、塩酸(1mol/L、5mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を分取薄層クロマトグラフィー(1:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.2)により分離精製して、化合物74-5を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.31-8.26(m、2H)、7.52-7.50(m、1H)、7.26-7.21(m、1H)、3.76(s、2H)、2.99-2.80(m、4H)。
オキサリルクロリド(105mg、0.831mmol)を無水ジクロロメタン(2mL)に溶解させ、-78℃でジメチルスルホキシド(130mg、1.66mmol)の無水ジクロロメタン(2mL)溶液を滴ずつ添加した。反応液を-78℃で0.5時間撹拌し、化合物74-5(36.0mg、0.181mmol)の無水ジクロロメタン(1mL)溶液を滴ずつ添加し、-78℃でさらに1時間撹拌し、トリエチルアミン(0.440mL、3.18mmol)を滴ずつ添加し、反応液を-78℃で2時間撹拌した。0℃に昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を添加し、ジクロロメタン(25mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(25mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を分取薄層クロマトグラフィー(1:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.3)により分離精製して、化合物74-6を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.80(s、1H)、8.62-8.51(m、2H)、7.55(d、J=8.0Hz、1H)、7.39-7.36(m、1H)、3.47-3.38(m、2H)、3.05-2.95(m、2H)。
化合物74-6(20.0mg、0.101mmol)及び化合物A-2(13.5mg、0.101mmol)を無水ジクロロメタン(2mL)に溶解させ、氷酢酸(18.3mg、0.304mmol)を添加し、反応液を30℃で1時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(64.5mg、0.304mmol)を添加し、さらに1時間撹拌した。反応液をジクロロメタン(10mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(10mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(25mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を高速液体クロマトグラフィー法により分離精製して、化合物74を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ9.12(s、1H)、8.88(d、J=8.0Hz、1H)、8.80(d、J=8.0Hz、1H)、8.21-8.17(m、1H)、7.32-7.29(m、2H)、7.25-7.21(m、1H)、7.18(d、J=7.2Hz、2H)、3.90(s、2H)、3.39-3.33(m、2H)、3.31-3.24(m、2H)、3.05-3.01(m、1H)、2.73-2.69(m、1H)、1.72-1.66(m、1H)、1.38-1.34(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+315、実測値315。
75-1(10.0g、68.0mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解させ、0℃でカルボニルジイミダゾール(11.0g、68.0mmol)を分割添加し、反応液を0℃で0.5時間撹拌し、塩酸ヒドロキシルアミン(6.63g、68.0mmol)及びトリエチルアミン(6.88g、68.0mmol)を分割添加し、反応液を0℃でさらに1時間撹拌し、25℃まで昇温し、12時間撹拌した。0℃に降温し、塩酸(1mol/L、50mL)を添加してクエンチし、混合物をジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.5)により分離精製して、化合物75-2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.80(d、J=8.0Hz、2H)、7.73(d、J=8.0Hz、2H)、3.54(s、3H)、3.40(s、3H)。
水素化ナトリウム(60%、1.77g、44.2mmol)を無水テトラヒドロフラン(50mL)に添加し、0℃でアセト酢酸エチル(4.93g、37.9mmol)を滴ずつ添加し、反応液を0℃で0.5時間撹拌し、-78℃に降温し、n-ブチルリチウム(2mol/Lのn-ヘキサン溶液、13.9mL、34.7mmol)を滴ずつ添加し、-78℃で10分間撹拌し、化合物75-2(6.00g、31.2mmol)を滴ずつ添加し、さらに30分間撹拌し、0℃に昇温し、1時間撹拌し、水(50mL)を滴下してクエンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.2)により分離精製して、化合物75-3を得た。
化合物75-3(8.00g、30.9mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(2.36g、34.0mmol)をピリジン(50mL)に溶解させ、反応液を25℃、窒素ガス保護下で0.5時間撹拌し、110℃に加熱して1時間撹拌した。反応液を0℃に降温し、塩酸(1mol/L、200mL)を滴下し、混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.8)により分離精製して、化合物75-4を得た。
炭酸セシウム(2.54g、7.80mmol)を無水テトラヒドロフラン(5mL)に添加し、0℃で化合物75-4(400mg、1.56mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)溶液を滴ずつ添加し、0.5時間撹拌し、1,2-ジブロモエタン(351mg、1.87mmol)を滴ずつ添加した。反応液を50℃に昇温し、16時間撹拌し、0℃に降温し、飽和塩化アンモニウム水溶液(15mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を分取薄層クロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.43)により分離精製して、化合物75-5を得た。
実施例46の工程3を参照して、化合物75-6を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.86(d、J=8.0Hz、2H)、7.76(d、J=8.0Hz、2H)、6.42(s、1H)、3.85(s、2H)、1.51-1.08(m、4H)。
化合物75-6(50.0mg、0.208mmol)を無水ジクロロメタン(5mL)に溶解させ、25℃でデス-マーチン試薬(97.1mg、0.229mmol)を添加し、反応液を25℃で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム(5mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を分取薄層クロマトグラフィー(1:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.7)により分離精製して、化合物75-7を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.15(s、1H)、7.96(d、J=8.0Hz、2H)、7.78(d、J=8.0Hz、2H)、7.03(s、1H)、1.86-1.84(m、2H)、1.77-1.75(m、2H)。
実施例74の工程6を参照して、化合物75を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ7.93(d、J=8.0Hz、2H)、7.83(d、J=8.0Hz、2H)、7.20-7.16(m、2H)、7.08-7.04(m、1H)、7.01-6.99(m、2H)、6.80(s、1H)、3.08-3.01(m、2H)、2.45-2.42(m、1H)、1.92-1.88(m、1H)、1.14-0.94(m、6H)。MS-ESI計算値[M+H]+356、実測値356。
実施例46の工程1を参照して、化合物76-2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.76-7.71(m、1H)、7.56-7.51(m、1H)、7.39-7.32(m、2H)、4.04(s、2H)、3.79(s、3H)。
実施例1の工程1を参照して、化合物76-3を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.72-7.68(m、1H)、7.54-7.52(m、1H)、7.38-7.31(m、2H)、3.76(s、3H)、1.81-1.78(m、2H)、1.69-1.66(m、2H)。
実施例1の工程2を参照して、化合物76-4を得た。MS-ESI計算値[M+H]+190、実測値190。
実施例46の工程4を参照して、粗化合物76-5を得た。MS-ESI計算値[M+H]+188、実測値188。
実施例74の工程6を参照して、化合物76を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ7.58-7.57(m、1H)、7.52-7.45(m、1H)、7.33-7.29(m、2H)、7.21-7.17(m、2H)、7.10-7.07(m、1H)、7.02-6.99(m、2H)、3.20-3.13(m、2H)、2.48-2.44(m、1H)、1.96-1.90(m、1H)、1.46-1.42(m、2H)、1.18-1.08(m、3H)、1.01-0.95(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+305、実測値305。
実施例28の工程1を参照して、化合物77-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+371、実測値371。
実施例62の工程3を参照して、化合物77を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ7.32-7.29(m、2H)、7.24-7.19(m、3H)、3.83(s、2H)、3.50-3.35(m、4H)、3.11-3.07(m、3H)、2.78-2.70(m、1H)、2.20-2.05(m、4H)、1.74-1.71(m、1H)、1.39-1.36(m、1H)、0.98-0.93(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+271、実測値271。
実施例28の工程1を参照して、化合物78-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+385、実測値385。
実施例62の工程3を参照して、化合物78を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ7.34-7.30(m、2H)、7.26-7.20(m、3H)、3.70-3.65(m、2H)、3.48-3.44(m、1H)、3.38-3.36(m、1H)、3.26-3.23(m、2H)、3.14-3.12(m、1H)、2.97-2.92(m、2H)、2.76-2.74(m、1H)、2.01-1.92(m、5H)、1.75-1.74(m、1H)、1.54-1.51(m、1H)、1.40-1.35(m、1H)、1.02-0.91(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+285、実測値285。
実施例51の工程1を参照して、化合物79-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+421、実測値421。
実施例62の工程3を参照して、化合物79を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ7.31-7.28(m、2H)、7.23-7.20(m、3H)、3.85-3.77(m、2H)、3.58-3.55(m、1H)、3.47-3.42(m、2H)、3.38-3.34(m、1H)、3.31-3.24(m、2H)、3.21-3.17(m、1H)、2.84-2.79(m、1H)、2.74-2.59(m、2H)、2.44-2.30(m、2H)、1.80-1.74(m、1H)、1.36-1.29(m、1H)、1.07(s、2H)、0.95(s、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+321、実測値321。
実施例51の工程1を参照して、化合物80-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+453、実測値453。
実施例62の工程3を参照して、化合物80を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ7.30-7.28(m、2H)、7.23-7.19(m、3H)、3.87-3.84(m、2H)、3.51-3.47(m、1H)、3.40-3.32(m、2H)、3.27-3.24(m、1H)、3.15-3.12(m、1H)、3.07-3.05(m、2H)、2.77-2.74(m、1H)、2.62-2.56(m、1H)、2.17-2.13(m、4H)、1.75-1.73(m、1H)、1.35-1.34(m、1H)、1.02-1.00(m、2H)、0.96-0.93(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+353、実測値353。
実施例28の工程1を参照して、化合物81-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+410、実測値410。
実施例62の工程3を参照して、化合物81を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ7.32-7.28(m、2H)、7.24-7.19(m、3H)、3.77-3.74(m、2H)、3.50-3.48(m、1H)、3.40-3.37(m、2H)、3.28-3.13(m、3H)、3.04-3.02(m、2H)、2.78-2.73(m、1H)、2.48-2.34(m、3H)、2.23-2.19(m、1H)、1.75-1.70(m、1H)、1.38-1.33(m、1H)、1.02-1.00(m、2H)、0.94-0.91(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+310、実測値310。
実施例62の工程1を参照して、化合物82-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+330、実測値330。
実施例62の工程2を参照して、化合物82-3を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+545、実測値545。
化合物82-3(460mg、0.880mmol)を無水ジクロロメタン(5mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(200mg、1.76mmol)を添加し、反応液を20℃で0.5時間撹拌し、0℃に降温し、反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液(20mL)を滴下し、混合物をジクロロメタン(25mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(25mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物82-4を得た。MS-ESI計算値[M+H]+423、実測値423。
実施例28の工程1を参照して、化合物82-5を得た。MS-ESI計算値[M+H]+571、実測値571。
実施例48の工程4を参照して、化合物82-6を得た。MS-ESI計算値[M+H]+487、実測値487。
実施例54の工程2を参照して、化合物82を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ8.13(d、J=8.4Hz、2H)、7.75(d、J=8.4Hz、2H)、7.32-7.28(m、2H)、7.24-7.15(m、3H)、4.49-4.47(m、2H)、3.74-3.60(m、3H)、3.54-3.31(m、3H)、3.27-3.24(m、1H)、3.09-3.05(m、1H)、2.69-2.56(m、1H)、2.45-2.12(m、4H)、1.71-1.58(m、1H)、1.41-1.36(m、5H)。MS-ESI計算値[M+H]+473、実測値473。
実施例51の工程1を参照して、化合物83-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+435、実測値435。
実施例28の工程2を参照して、化合物83を得た。1H NMR(400MHz、Methonal-d4)δ9.19(s、1H)、8.85(s、1H)、7.30-7.29(m、2H)、7.23-7.20(m、3H)、4.69-4.43(m、1H)、4.07-3.47(m、7H)、3.19-2.80(m、3H)、1.80-1.73(m、1H)、1.39-1.10(m、6H)。MS-ESI計算値[M+H]+335、実測値335。
窒素ガス保護下で、化合物9-2(50.0mg、0.151mmol)をジメチルスルホキシド(1mL)に溶解させ、25℃でジイソプロピルエチルアミン(58.7mg、0.454mmol)及び化合物84-1(32.0mg、0.227mmol)を添加し、反応液を110℃で12時間撹拌し、反応液に水(10mL)及び1N塩酸水溶液(10mL)を添加し、ジクロロメタン(20mL×5)で抽出し、飽和食塩水(50mL×1)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー(10:1 ジクロロメタン/メタノール、Rf=0.1)により分離精製して、化合物84-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+452、実測値452。
窒素ガス保護下で、化合物84-2(50.0mg、0.111mmol)を無水ジクロロメタン(5mL)に溶解させ、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(49.2mg、0.222mmol)を添加し、反応液を0℃で0.5時間撹拌し、反応液を25℃、0.5mL水でクエンチし、減圧下で濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィー法(塩酸)により分離精製して、化合物84(4.40mg)を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ8.28(s、1H)、8.12-8.10(m、1H)、7.21-7.12(m、3H)、7.04-7.02(m、2H)、6.97-6.94(m、1H)、3.52(s、2H)、3.41(s、2H)、2.93-2.89(m、1H)、2.46-2.40(m、1H)、2.03-1.86(m、6H)、1.49-1.43(m、1H)、1.32-1.27(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+352、実測値352。
窒素ガス保護下で、化合物85-1(2.00g、16.9mmol)を無水テトラヒドロフラン(30mL)に溶解させ、-78℃でメチルリチウム(1Mのメチルテトラヒドロフラン溶液、20.3mL、20.3mmol)を添加し、反応液を-78℃で1時間撹拌し、-78℃でテトラヒドロフラン(15mL)に溶解されたエピブロモヒドリン(2.78g、20.3mmol)を反応液に滴下し、反応液を-78℃で1時間撹拌し、-70℃でさらにメチルマグネシウムブロミド(3Mのテトラヒドロフラン溶液、6.8mL、20.3mmol)を添加し、反応液を25℃で12時間撹拌し、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(60mL)を添加し、酢酸エチル(60mL×1)で抽出し、飽和食塩水(60mL×1)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物85-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+175、実測値175。
窒素ガス保護下で化合物85-2(1.44g、8.30mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解させ、-78℃で(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド(2.66g、16.5mmol)を滴下し、反応液を25℃で12時間撹拌し、反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)を添加し、ジクロロメタン(50mL×1)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.7)により分離精製して、化合物85-3を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.68(d、J=2.0Hz、1H)、8.57-8.56(m、1H)、7.71-7.68(m、1H)、7.33-7.30(m、1H)、5.47-5.27(m、1H)、3.31-3.24(m、2H)、2.83-2.73(m、2H)。
窒素ガス保護下で、化合物85-3(300mg、1.70mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解させ、-78℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(1Mのトルエン溶液、3.4mL、3.40mmol)を添加し、反応液を-78℃で3時間撹拌した。反応液に水(20mL)を添加し、濾過し、母液をジクロロメタン(20mL×1)で抽出し、飽和食塩水(30mL×1)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー(1:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.3)により分離精製して、化合物85-4を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.59(s、1H)、8.58-8.57(m、1H)、8.45(d、J=2.0Hz、1H)、7.50-7.48(m、1H)、7.36-7.33(m、1H)、5.19-5.05(m、1H)、3.26-3.19(m、2H)、2.68-2.59(m、2H)。
窒素ガス保護下で化合物85-4(70.0mg、0.391mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解させ、酢酸(70.4mg、1.17mmol)及び化合物A-2(52.0mg、0.391mmol)を添加し、反応液を25℃で1時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(248mg、1.17mmol)を添加し、反応液を25℃で11時間撹拌し、反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液(20mL)を添加し、ジクロロメタン(20mL×1)で抽出し、飽和食塩水(20mL×1)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー(10:1 ジクロロメタン/メタノール、Rf=0.5)によって生成物を得て、さらに分取高速液体クロマトグラフィー法(塩酸)により分離精製して、化合物85を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ8.70-8.69(m、1H)、8.53-8.52(m、1H)、8.49-8.47(m、1H)、7.93-7.89(m、1H)、7.27-7.18(m、3H)、6.97-6.95(m、2H)、5.37-5.17(m、1H)、3.70(s、2H)、3.05-2.93(m、2H)、2.79-2.62(m、3H)、2.35-2.29(m、1H)、1.41-1.36(m、1H)、1.26-1.21(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+297、実測値297。
実施例85の工程3を参照して、化合物86-1を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.61(s、1H)、8.59-8.56(m、2H)、7.60-7.57(m、1H)、7.37-7.34(m、1H)、4.44-4.38(m、1H)、2.89-2.81(m、2H)、2.74-2.69(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+178、実測値178。
実施例85の工程4を参照して、化合物86を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ8.79(d、J=1.6Hz、0.5H)、8.64(d、J=1.6Hz、0.5H)、8.60-8.58(m、0.5H)、8.50-8.47(m、1H)、8.45-8.43(m、0.5H)、7.91-7.86(m、1H)、7.24-7.16(m、3H)、6.94-6.92(m、2H)、4.51-4.43(m、0.5H)、4.12-4.05(m、0.5H)、3.73-3.68(m、2H)、2.92-2.81(m、2H)、2.68-2.64(m、1H)、2.39-2.28(m、3H)、1.39-1.34(m、1H)、1.23-1.17(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+295、実測値295。
窒素ガス保護下で、化合物19-2(90.2mg、0.501mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解させ、N,N-カルボニルジイミダゾール(88.0mg、0.543mmol)を一括で添加し、反応液を30℃で2時間撹拌し、さらに化合物19-2(150mg、0.417mmol)を一括で添加し、反応液を110℃で10時間撹拌し、反応液を25℃に降温し、反応液に水(30mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×1)で抽出し、飽和食塩水(20mL×2)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー(4:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.7)によって化合物87-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+504、実測値504。
実施例84の工程2を参照して、化合物87を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.09(d、J=9.2Hz、2H)、7.32-7.29(m、2H)、7.24-7.22(m、1H)、7.19-7.17(m、2H)、7.10(d、J=9.2Hz、2H)、4.80-4.73(m、1H)、3.87(s、2H)、3.11-3.06(m、1H)、2.70-2.65(m、2H)、2.58-2.52(m、1H)、2.45-2.37(m、2H)、2.28-2.20(m、2H)、1.61-1.53(m、1H)、1.43-1.41(m、1H)、1.39-1.37(m、6H)。MS-ESI計算値[M+H]+404、実測値404。
実施例87の工程1を参照して、化合物88-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+530、実測値530。
実施例84の工程2を参照して、化合物88を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.30-8.28(m、2H)、7.55-7.53(m、2H)、7.31-7.27(m、2H)、7.22-7.17(m、3H)、3.90(s、2H)、3.12-3.08(m、1H)、2.74-2.66(m、2H)、2.59-2.54(m、1H)、2.49-2.38(m、2H)、2.29-2.21(m、2H)、1.63-1.57(m、1H)、1.43-1.37(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+430、実測値430。
実施例87の工程1を参照して、化合物89-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+512、実測値512。
実施例84の工程2を参照して、化合物89を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.24-8.20(m、2H)、7.39-7.37(m、2H)、7.32-7.28(m、2H)、7.24-7.22(m、0.25H)、7.21-7.17(m、3H)、7.06(s、0.5H)、6.88(s、0.25H)、3.90(s、2H)、3.12-3.09(m、1H)、2.73-2.66(m、2H)、2.59-2.54(m、1H)、2.48-2.39(m、2H)、2.28-2.21(m、2H)、1.62-1.57(m、1H)、1.43-1.38(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+412、実測値412。
窒素ガス保護下で、化合物90-1(76.2mg、0.501mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解させ、N,N-カルボニルジイミダゾール(88.0mg、0.543mmol)を一括で添加し、反応液を30℃で2時間撹拌し、さらに化合物19-2(150mg、0.417mmol)を一括で添加し、反応液を110℃で10時間撹拌し、反応液を25℃に降温し、反応液に水(30mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×1)で抽出し、飽和食塩水(20mL×2)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物90-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+476、実測値476。
実施例84の工程2を参照して、化合物90を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.09-8.07(m、1H)、7.68-7.64(m、1H)、7.33-7.13(m、7H)、3.98(s、3H)、3.89(s、2H)、3.14-3.10(m、1H)、2.73-2.66(m、2H)、2.59-2.55(m、1H)、2.44-2.38(m、2H)、2.28-2.20(m、2H)、1.62-1.56(m、1H)、1.44-1.39(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+376、実測値376。
実施例87の工程1を参照して、化合物91-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+493、実測値493。
実施例84の工程2を参照して、化合物91を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.35(dd、J=0.8、8.0Hz、1H)、8.05(dd、J=0.8、8.0Hz、1H)、7.97-7.93(m、1H)、7.90-7.86(m、1H)、7.30-7.26(m、2H)、7.21-7.18(m、3H)、3.91(s、2H)、3.16-3.12(m、1H)、2.74-2.66(m、2H)、2.61-2.56(m、1H)、2.52-2.44(m、2H)、2.32-2.18(m、2H)、1.64-1.59(m、1H)、1.43-1.37(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+371、実測値371。
実施例90の工程1を参照して、化合物92-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+493、実測値493。
実施例84の工程2を参照して、化合物92を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.50-8.49(m、1H)、8.46-8.43(m、1H)、8.06-8.04(m、1H)、7.85-7.81(m、1H)、7.30-7.27(m、2H)、7.22-7.16(m、3H)、3.92(s、2H)、3.13-3.09(m、1H)、2.75-2.67(m、2H)、2.58-2.53(m、1H)、2.50-2.41(m、2H)、2.29-2.21(m、2H)、1.62-1.57(m、1H)、1.43-1.38(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+371、実測値371。
実施例90の工程1を参照して、化合物93-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+548、実測値548。
実施例84の工程2を参照して、化合物93を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.07-8.05(m、1H)、7.99-7.98(m、1H)、7.48-7.46(m、1H)、7.31-7.27(m、2H)、7.22-7.16(m、3H)、3.90(s、2H)、3.12-3.08(m、1H)、2.73-2.65(m、2H)、2.61-2.56(m、1H)、2.49-2.41(m、2H)、2.29-2.20(m、2H)、1.64-1.56(m、1H)、1.42-1.37(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+426、実測値426。
実施例87の工程1を参照して、化合物94-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+555、実測値555。
実施例84の工程2を参照して、化合物94を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.08-8.06(m、1H)、7.68-7.67(m、1H)、7.30-7.26(m、3H)、7.21-7.17(m、3H)、3.94(s、3H)、3.93(s、2H)、3.13-3.09(m、1H)、2.73-2.68(m、2H)、2.60-2.55(m、1H)、2.51-2.44(m、2H)、2.30-2.22(m、2H)、1.64-1.58(m、1H)、1.44-1.38(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+433、実測値433。
実施例87の工程1を参照して、化合物95-1を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+493、実測値493。
窒素ガス保護下で、化合物95-1(50.0mg、0.106mmol)をジメチルスルホキシド(5mL)に溶解させ、30%過酸化水素(120mg、1.06mmol)及び炭酸カリウム(29.4mg、0.213mmol)を添加し、反応液を25℃で2時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム(20mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×1)で抽出し、飽和食塩水(20mL×1)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物95-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+511、実測値511。
実施例84の工程2を参照して、化合物95を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.20-8.18(m、2H)、8.07-8.05(m、2H)、7.17-7.13(m、2H)、7.05-7.02(m、1H)、6.99-6.97(m、2H)、3.32-3.31(m、2H)、2.62-2.50(m、2H)、2.36-2.32(m、1H)、2.31-2.22(m、2H)、2.14-2.06(m、2H)、1.87-1.83(m、1H)、1.06-1.01(m、1H)、0.95-0.90(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+389、実測値389。
化合物96-1(2.50g、19.6mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解させ、0℃で亜硝酸tert-ブチル(3.03g、29.4mmol)及びトリメチルシリルアジド(3.39g、29.4mmol)を添加し、0℃で2時間撹拌し、反応液にN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)を添加して希釈し、減圧下で濃縮して、化合物96-2のN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)溶液を得た。
窒素ガス保護下で、化合物96-2(3.00g、19.5mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)溶液に硫酸銅(II)五水和物(1Mの水溶液、4.3mL、4.30mmol)、L-アスコルビン酸ナトリウム(1.94g、9.77mmol)及び化合物96-3(2.30g、27.4mmol)を添加し、反応液を25℃で12時間撹拌し、反応液に水(30mL)を添加し、酢酸エチル(40mL×1)で抽出し、水相を1M塩酸水溶液でpH=3~5の間に調整し、酢酸エチル(30mL×4)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物96-4を得た。MS-ESI計算値[M+H]+238、実測値238。
化合物96-4(2.30g、4.26mmol)をメタノール(20mL)に溶解させ、0℃で濃硫酸(0.209g、2.13mmol)を添加し、反応液を80℃で4時間撹拌し、25℃に降温し、反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液(50mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×1)で抽出し、飽和食塩水(50mL)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.6)により分離精製して、化合物96-5を得た。MS-ESI計算値[M+H]+252、実測値252。
化合物96-5(245mg、0.974mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させ、25℃で炭酸セシウム(1.27g、3.89mmol)及び1,2-ジブロモエタン(365.8mg、1.95mmol)を添加し、反応液を65℃で12時間撹拌し、25℃に降温し、反応液に水(20mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×1)で抽出し、飽和食塩水(20mL)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.7)により分離精製して、化合物96-6を得た。MS-ESI計算値[M+H]+278、実測値278。
化合物96-6(113mg、0.407mmol)を無水メタノール(5mL)に溶解させ、25℃で水素化ホウ素リチウム(35.5mg、1.63mmol)を添加し、反応液を65℃で12時間撹拌し、25℃に降温し、反応液に水(20mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×1)で抽出し、飽和食塩水(20mL)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー(2:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.2)により分離精製して、化合物96-7を得た。MS-ESI計算値[M+H]+250、実測値250。
化合物96-7(8.00mg、0.032mmol)を無水ジクロロメタン(2mL)に溶解させ、25℃でデス-マーチン試薬(27.2mg、0.064mmol)を添加し、反応液を25℃で1時間撹拌し、反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液(20mL)を添加し、ジクロロメタン(20mL×1)で抽出し、飽和食塩水(20mL)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物96-8を得た。MS-ESI計算値[M+H]+248、実測値248。
実施例85の工程4を参照して、化合物96を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.44(s、1H)、7.86-7.83(m、2H)、7.63-7.60(m、2H)、7.32-7.28(m、2H)、7.24-7.19(m、1H)、7.18-7.16(m、2H)、3.73-3.65(m、2H)、3.14-3.10(m、1H)、2.57-2.52(m、1H)、1.59-1.55(m、1H)、1.43-1.38(m、1H)、1.31-1.27(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+365、実測値365。
窒素ガス保護下で、化合物97-1(26.9mg、0.183mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させ、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(27.0mg、0.200mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-アセトアルデヒド塩酸塩(38.3mg、0.200mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(43.0mg、0.333mmol)を添加し、反応液を25℃で0.5時間撹拌し、さらに化合物48-4(50.0mg、0.166mmol)を添加し、反応液を25℃で11.5時間撹拌し、反応液に水(20mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×1)で抽出し、飽和食塩水(20mL)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.4)により分離精製して、化合物97-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+430、実測値430。
窒素ガス保護下で、化合物97-2(14.0mg、0.033mmol)を無水テトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、ジエチルアミン(23.8mg、0.222mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.80mg、0.003mmol)を添加し、反応液を70℃で12時間撹拌し、反応液に水(20mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×1)で抽出し、飽和食塩水(20mL)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィー法(塩酸)により分離精製して、化合物97を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.06-8.04(m、2H)、7.89-7.87(m、2H)、7.34-7.30(m、2H)、7.26-7.22(m、1H)、7.20-7.17(m、2H)、3.79(s、2H)、3.10-3.06(m、1H)、2.56-2.52(m、1H)、2.47-2.42(m、4H)、2.10-2.04(m、2H)、1.59-1.53(m、1H)、1.41-1.38(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+346、実測値346。
化合物98-1(100mg、0.822mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解させ、トリエチルアミン(83.4mg、0.824mmol)を添加し、反応液を0.5時間撹拌し、さらに反応液に化合物49-2(100mg、0.317mmol)及び酢酸(57.1mg、0.951mmol)を添加し、25℃で0.5時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(202mg、0.951mmol)を添加し、25℃でさらに11時間撹拌した。反応液にジクロロメタン(20mL)を添加して希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(20mL×1)、飽和食塩水(20mL×1)のそれぞれで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.2)により分離精製して、化合物98-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+385、実測値385。
実施例84の工程2を参照して、化合物98を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.34-7.30(m、2H)、7.25-7.21(m、3H)、3.95-3.77(m、1.5H)、3.58-3.56(m、0.5H)、3.45-3.38(m、3H)、3.33-3.16(m、2.5H)、3.14-3.10(m、1H)、2.78-2.75(m、1.5H)、2.70-2.50(m、1H)、2.35-2.25(m、1H)、1.76-1.72(m、2H)、1.38-1.36(m、1H)、1.19-1.18(m、3H)、1.00-0.96(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+285、実測値285。
窒素ガス保護下で、化合物99-1(0.930g、3.97mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解させ、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.73g、7.93mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(48.5mg、0.397mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.602g、5.95mmol)を添加し、反応液を25℃で12時間撹拌した。反応液に水(20mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×1)で抽出し、飽和食塩水(20mL×1)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(4:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.6)により分離精製して、化合物99-2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.42-7.36(m、2H)、7.16-7.08(m、1H)、4.67-4.59(m、4H)、1.51(s、9H)。
窒素ガス保護下で、化合物99-2(0.450g、1.51mmol)をジメチルスルホキシド(4.5mL)及びメタノール(4.5mL)に溶解させ、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(125mg、0.302mmol)、酢酸パラジウム(II)(67.8mg、0.302mmol)及びトリエチルアミン(1.53g、15.09mmol)を添加し、反応液を15 PSIの一酸化炭素雰囲気で80℃で12時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、反応液に水(20mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、飽和食塩水(20mL×3)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(4:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.5)により分離精製して、化合物99-3を得た。MS-ESI計算値[M+H]+278、実測値278。
化合物99-3(410mg、1.48mmol)を酢酸エチル(5mL)に溶解させ、25℃で塩酸(4Mの酢酸エチル溶液、5mL、20mmol)を添加し、反応液を25℃で1時間撹拌し、反応液を減圧下で濃縮して化合物99-4を得た。MS-ESI計算値[M+H]+178、実測値178。
実施例98の工程1を参照して、化合物99-5を得た。MS-ESI計算値[M+H]+477、実測値477。
化合物99-5(85.0mg、0.178mmol)を無水テトラヒドロフラン(4mL)及び水(1mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム(100mg、2.50mmol)を添加し、反応液を40℃で46時間撹拌し、25℃に降温し、反応液に水(20mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×1)で抽出し、飽和食塩水(20mL)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物99-6を得た。MS-ESI計算値[M+H]+463、実測値463。
実施例84の工程2を参照して、化合物99を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.10-8.08(m、2H)、7.56-7.54(m、1H)、7.33-7.29(m、2H)、7.25-7.20(m、3H)、5.25-5.05(m、2H)、4.86-4.60(m、2H)、3.77-3.74(m、2H)、3.56-3.53(m、1H)、3.45-3.42(m、1H)、3.13-3.09(m、1H)、2.84-2.79(m、1H)、1.81-1.75(m、1H)、1.39-1.34(m、1H)、1.09-1.05(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+363、実測値363。
窒素ガス保護下で、化合物100-1(100mg、0.335mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解させ、亜鉛ジシアニド(78.8mg、0.671mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(77.5mg、0.067mmol)を添加し、反応液を80℃で12時間撹拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液(20mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×1)で抽出し、飽和食塩水(20mL×1)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.3)により精製し、化合物100-2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.51-7.45(m、2H)、7.33-7.26(m、1H)、4.67-4.62(m、4H)、1.45(s、9H)。
窒素ガス保護下で、化合物100-2(52.0mg、0.213mmol)を無水ジクロロメタン(4mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(1.54g、13.5mmol)を添加し、反応液を25℃で2時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して化合物100-3を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.83(s、1H)、7.79-7.77(m、1H)、7.64-7.62(m、1H)、4.74-4.72(m、4H)。
実施例98の工程1を参照して、化合物100-4を得た。MS-ESI計算値[M+H]+444、実測値444。
実施例84の工程2を参照して、化合物100を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.84-7.81(m、2H)、7.66-7.64(m、1H)、7.35-7.30(m、2H)、7.26-7.20(m、3H)、5.25-4.96(m、2H)、4.86-4.65(m、2H)、3.74-3.66(m、2H)、3.51-3.41(m、2H)、3.14-3.08(m、1H)、2.71-2.66(m、1H)、1.71-1.66(m、1H)、1.43-1.38(m、1H)、1.13-1.05(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+344、実測値344。
実施例99の工程2を参照して、化合物101-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+292、実測値292。
実施例99の工程3を参照して、化合物101-3を得た。MS-ESI計算値[M+H]+192、実測値192。
実施例98の工程1を参照して、化合物101-4を得た。MS-ESI計算値[M+H]+491、実測値491。
化合物101-4(67.0mg、0.137mmol)を無水テトラヒドロフラン(4mL)及び水(1mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム(100mg、2.50mmol)を添加し、反応液を25℃で168時間撹拌し、反応液に水(20mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×1)で抽出し、飽和食塩水(20mL)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物101-5を得た。MS-ESI計算値[M+H]+477、実測値477。
実施例84の工程2を参照して、化合物101を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.95-7.93(m、2H)、7.40-7.38(m、1H)、7.3-7.29(m、2H)、7.25-7.19(m、3H)、4.75-4.40(m、2H)、4.00-3.50(m、6H)、3.12-3.10(m、3H)、2.90-2.70(m、1H)、1.84-1.70(m、1H)、1.38-1.33(m、1H)、1.12-0.90(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+377、実測値377。
実施例87の工程3を参照して、化合物102-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+512、実測値512。
実施例99の工程2を参照して、化合物102-3を得た。MS-ESI計算値[M+H]+491、実測値491。
化合物102-3(67.0mg、0.137mmol)を無水テトラヒドロフラン(4mL)及び水(1mL)に溶解させ、一水合水酸化リチウム(57.3mg、1.37mmol)を添加し、反応液を25℃で48時間撹拌し、反応液に水(20mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×1)で抽出し、飽和食塩水(20mL)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物102-4を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+499、実測値499。
実施例84の工程2を参照して、化合物102を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ9.35-9.33(m、1H)、8.77-8.68(m、1H)、8.44-8.37(m、1H)、7.28-7.24(m、2H)、7.17-7.14(m、3H)、3.89-3.85(m、1H)、3.76-3.73(m、1H)、3.17-3.16(m、1H)、2.61-2.59(m、1H)、1.64-1.59(m、2H)、1.50-1.38(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+377、実測値377。
窒素ガス保護下で、化合物103-1(400mg、1.99mmol)をメタノール(10mL)に溶解させ、0℃で濃硫酸(97.6mg、0.995mmol)を添加し、反応液を80℃で2時間撹拌した。25℃に降温し、反応液を減圧下で濃縮し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(20mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×1)で抽出し、飽和食塩水(20mL×1)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物103-2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.94-7.91(m、2H)、7.62-7.59(m、2H)、3.94(s、3H)。
窒素ガス保護下で、化合物103-3(200mg、0.902mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、トリエチルアミン(95.8mg、0.947mmol)を添加し、反応液を25℃で0.5時間撹拌し、さらに化合物103-2(213mg、0.992mmol)を添加し、炭酸セシウム(588mg、1.80mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(41.3mg、0.045mmol)及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(52.2mg、0.090mmol)を添加し、反応液を100℃で11.5時間撹拌し、反応液に水(20mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×1)で抽出し、飽和食塩水(20mL×1)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.5)、化合物103-4を得た。MS-ESI計算値[M+H]+320、実測値320。
実施例99の工程3を参照して、化合物103-5を得た。MS-ESI計算値[M+H]+264、実測値264。
実施例87の工程3を参照して、化合物103-6を得た。MS-ESI計算値[M+H]+573、実測値573。
化合物103-6(56.0mg、0.098mmol)を無水テトラヒドロフラン(4mL)及び水(1mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム(100mg、2.5mmol)を添加し、反応液を50℃で72時間撹拌し、25℃に降温し、反応液に水(20mL)を添加し、水相を1Mの塩酸水溶液でpH=5に調整し、酢酸エチル(20mL×1)で抽出し、飽和食塩水(20mL)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物103-7を得た。MS-ESI計算値[M+H]+559、実測値559。
実施例84の工程2を参照して、化合物103を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.13-8.11(m、2H)、7.54-7.52(m、2H)、7.35-7.31(m、2H)、7.27-7.24(m、1H)、7.19-7.17(m、2H)、3.95-3.91(m、2H)、3.75-3.67(m、2H)、3.60-3.55(m、2H)、3.49-3.42(m、1H)、3.13-3.09(m、1H)、2.59-2.54(m、1H)、2.42-2.39(m、2H)、2.30-2.21(m、2H)、1.62-1.57(m、1H)、1.50-1.49(m、2H)、1.45-1.40(m、1H)、1.38-1.35(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+459、実測値459。
実施例103の工程2を参照して、化合物104-3を得た。MS-ESI計算値[M+H]+321、実測値321。
実施例99の工程3を参照して、化合物104-4を得た。MS-ESI計算値[M+H]+265、実測値265。
実施例87の工程3を参照して、化合物104-5を得た。MS-ESI計算値[M+H]+574、実測値574。
化合物104-5(35.0mg、0.061mmol)を無水テトラヒドロフラン(4mL)及び水(1mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム(62.4mg、1.56mmol)を添加し、反応液を50℃で12時間撹拌し、25℃に降温し、反応液に水(20mL)を添加し、水相を1Mの塩酸水溶液でpH=5に調整し、酢酸エチル(20mL×1)で抽出し、飽和食塩水(20mL)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物104-6を得た。MS-ESI計算値[M+H]+560、実測値560。
実施例84の工程2を参照して、化合物104を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.39-8.38(m、1H)、8.30-8.28(m、1H)、8.07-8.04(m、1H)、7.35-7.31(m、2H)、7.27-7.23(m、1H)、7.18-7.16(m、2H)、4.18-4.15(m、2H)、3.74-3.65(m、2H)、3.44-3.38(m、3H)、3.12-3.08(m、1H)、2.58-2.53(m、1H)、2.29-2.27(m、2H)、2.03-1.94(m、2H)、1.60-1.57(m、1H)、1.47-1.45(m、2H)、1.43-1.39(m、1H)、1.36-1.35(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+460、実測値460。
実施例87の工程3を参照して、化合物105-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+503、実測値503。
実施例84の工程2を参照して、化合物105を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.35-7.31(m、2H)、7.27-7.23(m、1H)、7.19-7.17(m、2H)、4.46-4.42(m、1H)、4.02-3.99(m、1H)、3.74-3.65(m、2H)、3.42-3.35(m、2H)、3.12-3.02(m、2H)、2.60-2.55(m、1H)、2.23-2.19(m、3H)、2.18-2.12(m、2H)、1.90-1.85(m、1H)、1.79-1.71(m、1H)、1.63-1.57(m、1H)、1.47-1.44(m、2H)、1.42-1.40(m、1H)、1.38-1.35(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+381、実測値381。
化合物106-1(320mg、1.53mmol)を無水テトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、トリエチルアミン(279mg、2.75mmol)を添加し、0℃で塩化メタンスルホニル(228mg、1.99mmol)を添加し、反応液を25℃で1時間撹拌し、反応液に水(20mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×1)で抽出し、飽和食塩水(20mL)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物106-2と化合物106-3との混合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.82-7.79(m、1H)、4.60-4.57(m、2H)、4.36-4.33(m、2H)、3.55-3.54(m、3H)、1.46-1.45(m、9H)。
化合物106-2と化合物106-3との混合物(340mg、1.18mmol)を酢酸イソプロピル(5mL)に溶解させ、酢酸イソプロピル(5mL)に溶解されたベンゼンスルホン酸(205.9mg、1.30mmol)を滴下し、反応液を30℃で1時間撹拌し、15℃で12時間撹拌し、反応液濾過し、ケーキを酢酸イソプロピル(5mL)で一回洗浄して、化合物106-4を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ10.03-9.91(m、2H)、7.83(s、1H)、7.63-7.61(m、5H)、4.59-4.53(m、2H)、4.33-4.25(m、2H)、3.62(s、3H)。
実施例98の工程1を参照して、化合物106-5を得た。MS-ESI計算値[M+H]+487、実測値487。
窒素ガス保護下で、化合物106-5(50.0mg、0.103mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解させ、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(45.7mg、0.206mmol)を滴下し、反応液0℃で0.5時間撹拌し、反応液を25℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)によってクエンチし、ジクロロメタン(10mL×2)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィー法(中性)により分離精製して、化合物106を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.60(s、1H)、7.22-7.19(m、2H)、7.12-7.08(m、1H)、7.04-7.02(m、2H)、4.08-4.02(m、2H)、3.84-3.78(m、2H)、3.37(s、3H)、2.81-2.67(m、4H)、2.44-2.40(m、1H)、1.93-1.86(m、1H)、1.10-1.05(m、1H)、1.01-0.96(m、1H)、0.51-0.37(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+387、実測値387。
窒素ガス保護下で、化合物82-4(60.0mg、0.142mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解させ、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(70.2mg、0.185mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(36.7mg、0.284mmol)及び化合物107-1(38.4mg、0.213mmol)を添加し、反応液を25℃で1時間撹拌し、反応液に水(20mL)を添加し、ジクロロメタン(20mL×1)で抽出し、飽和食塩水(20mL×1)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー(1:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.4)により精製して、化合物107-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+585、実測値585。
窒素ガス保護下で、化合物107-2(55.0mg、0.094mmol)を無水テトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、ジエチルアミン(68.8mg、0.941mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10.9mg、0.009mmol)を添加し、反応液を70℃で12時間撹拌し、反応液に水(20mL)を添加し、1M塩酸水溶液でpH=5に調整し、酢酸エチル(20mL×1)で抽出し、水相を飽和重炭酸ナトリウムでpH=8に調整し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物107-3を得た。MS-ESI計算値[M+H]+501、実測値501。
化合物107-3(40.0mg、0.080mmol)を無水テトラヒドロフラン(10mL)及び水(4mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム(160mg、4.0mmol)を添加し、反応液を50℃で12時間撹拌し、減圧下で濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィー法(塩酸)により分離精製して、化合物107を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.15-8.13(m、2H)、7.55-7.53(m、2H)、7.35-7.31(m、2H)、7.27-7.24(m、1H)、7.19-7.17(m、2H)、4.60-4.52(m、1H)、3.74-3.65(m、3H)、3.39-3.36(m、2H)、3.21-3.19(m、1H)、3.12-3.08(m、1H)、2.56-2.51(m、1H)、2.28-2.16(m、1H)、2.10-2.00(m、1H)、1.90-1.80(m、2H)、1.59-1.54(m、1H)、1.49-1.45(m、2H)、1.43-1.40(m、1H)、1.35-1.34(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+487、実測値487。
窒素ガス保護下で、化合物108-1(500mg、3.49mmol)を無水メタノール(10mL)に溶解させ、塩化チオニル(1.66g、14.0mmol)を添加し、反応液を25℃で2時間撹拌し、反応液を減圧下で濃縮して化合物108-2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.68-8.22(m、3H)、3.69(s、3H)、3.25-3.11(m、1H)、2.37-2.34(m、1H)、2.28-2.25(m、2H)、2.15-2.11(m、2H)、1.63-1.47(m、4H)。
窒素ガス保護下で、化合物108-2(470mg、2.99mmol)をメタノール(10mL)に溶解させ、37%ホルムアルデヒド水溶液(594mg、7.32mmol)、酢酸ナトリウム(245mg、2.99mmol)及び10%湿潤パラジウム炭素(70.0mg)を添加し、反応液を15PSIの水素雰囲気、25℃で4時間撹拌し、反応液を濾過し、有機相を減圧下で濃縮し、反応液に飽和炭酸カリウム水溶液(20mL)を添加し、クロロホルム(20mL×1)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10:1 ジクロロメタン/メタノール、数滴のアンモニア水でアルカリ性にする、Rf=0.1)により分離精製して、化合物108-3を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ3.60(s、3H)、2.21(s、6H)、2.19-2.06(m、2H)、2.00-1.89(m、4H)、1.44-1.34(m、2H)、1.19-1.11(m、2H)。
化合物108-3(270mg、1.46mmol)を無水テトラヒドロフラン(5mL)及び水(1mL)に溶解させ、一水合水酸化リチウム(306mg、7.29mmol)を添加し、反応液を25℃で12時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残留物を1M塩酸水溶液でpH=5に調整し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン:メタノール=10:1(20mL)を添加し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物108-4を得た。1H NMR(400MHz、CDOD)δ2.15(s、6H)、2.09-2.03(m、1H)、1.89-1.84(m、3H)、1.78-1.75(m、2H)、1.30-1.19(m、2H)、1.15-1.05(m、2H)。
化合物108-4(200mg、0.963mmol)を無水ジクロロメタン(5mL)に溶解させ、塩化チオニル(458mg、3.85mmol)を添加し、反応液を25℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮して化合物108-5を得た。
窒素ガス保護下で、化合物108-5(131mg、0.579mmol)をクロロホルム(6mL)に溶解させ、ピリジン(980mg、12.4mmol)及び化合物62-2(100mg、0.289mmol)を添加し、反応液を80℃で1時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、反応液に1M塩酸水溶液を添加してpH=5に調整し、ジクロロメタン:メタノール=10:1(20mL×1)で抽出し、飽和食塩水(20mL×1)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物108-6を得た。MS-ESI計算値[M+H]+481、実測値481。
実施例84の工程2を参照して、化合物108を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.35-7.31(m、2H)、7.28-7.22(m、1H)、7.19-7.17(m、2H)、3.73-3.64(m、2H)、3.11-3.08(m、1H)、3.05-2.98(m、1H)、2.90(s、6H)、2.59-2.54(m、1H)、2.35-2.33(m、2H)、2.26-2.20(m、2H)、1.79-1.68(m、4H)、1.61-1.56(m、1H)、1.46-1.44(m、2H)、1.42-1.38(m、2H)、1.36-1.34(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+381、実測値381。
化合物109-1(500mg、2.39mmol)をN,Nジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、炭酸セシウム(1.56g、4.78mmol)及びヨウ化メチル(509mg、3.58mmol)を添加し、反応液を25℃で12時間撹拌し、反応液に水(20mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×1)で抽出し、飽和食塩水(20mL)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し(1:1 石油エーテル/酢酸エチル、化合物109-2 Rf=0.4、化合物109-3 Rf=0.3)、化合物109-2(180mg)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.04-7.00(m、1H)、4.42-4.33(m、4H)、3.83(s、3H)、1.44-1.43(m、9H)。MS-ESI計算値[M+H]+224、実測値224。化合物109-3を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.18-7.14(m、1H)、4.42-4.31(m、4H)、3.75-3.74(m、3H)、1.44-1.43(m、9H)。MS-ESI計算値[M+H]+224、実測値224。
化合物109-2(180mg、0.806mmol)を酢酸エチル(5mL)に溶解させ、塩酸(4M酢酸エチル溶液、5mL、20mmol)を滴下し、反応液を25℃で2時間撹拌し、反応液を減圧下で濃縮して化合物109-4を得た。MS-ESI計算値[M+H]+124、実測値124。
実施例98の工程1を参照して、化合物109-5を得た。MS-ESI計算値[M+H]+423、実測値423。
実施例84の工程2を参照して、化合物109を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.56(s、1H)、7.38-7.30(m、2H)、7.26-7.20(m、3H)、4.98-4.95(m、2H)、4.50-4.42(m、2H)、3.93(s、3H)、3.83-3.38(m、4H)、3.12-3.08(m、1H)、2.82-2.77(m、1H)、1.80-1.74(m、1H)、1.40-1.35(m、1H)、1.06-1.03(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+323、実測値323。
実施例109の工程2を参照して、化合物110-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+124、実測値124。
実施例98の工程1を参照して、化合物110-3を得た。MS-ESI計算値[M+H]+423、実測値423。
実施例84の工程2を参照して、化合物110を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.41(s、1H)、7.34-7.30(m、2H)、7.26-7.21(m、3H)、5.10-5.00(m、2H)、4.64-4.47(m、2H)、3.90(s、3H)、3.75-3.72(m、2H)、3.57-3.38(m、2H)、3.14-3.10(m、1H)、2.83-2.78(m、1H)、1.80-1.75(m、1H)、1.41-1.36(m、1H)、1.07-1.03(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+323、実測値323。
化合物111-1(48.4mg、0.285mmol)を無水メタノール(10mL)に溶解させ、トリエチルアミン(28.9mg、0.285mmol)を添加し、反応液を0.5時間撹拌し、さらに反応液に化合物49-2(100mg、0.285mmol)及び酢酸(57.4mg、0.856mmol)を添加し、50℃で0.5時間撹拌し、シアノ水素化ほう素ナトリウム(53.8mg、0.856mmol)を添加し、50℃でさらに11時間撹拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液(20mL)を添加し、回転乾燥でメタノールを除去し、残留物をジクロロメタン/メタノール(10:1)(20mL×1)で洗浄し、有機相を飽和食塩水(20mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー(2:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.5)により分離精製して、化合物111-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+433、実測値433。
実施例84の工程2を参照して、化合物111を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.34-7.31(m、2H)、7.27-7.21(m、3H)、5.50-5.36(m、1H)、4.56-4.48(m、1H)、4.34-4.24(m、1H)、3.58-3.55(m、2H)、3.50-3.43(m、1H)、3.38(s、2H)、3.07-3.03(m、1H)、2.82-2.73(m、2H)、2.44-2.28(m、1H)、1.72-1.66(m、1H)、1.42-1.37(m、1H)、0.98-0.87(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+333、実測値333。
実施例98の工程1を参照して、化合物112-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+479、実測値479。
化合物112-2(97.0mg、0.203mmol)を無水テトラヒドロフラン(8mL)及び水(2mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム(200mg、20.0mmol)を添加し、反応液を25℃で12時間撹拌し、反応液に水(20mL)を添加し、1N塩酸水溶液でpH=5に調整し、酢酸エチル(20mL×1)で抽出し、飽和食塩水(20mL)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物112-3を得た。MS-ESI計算値[M+H]+465、実測値465。
実施例84の工程2を参照して、化合物112を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.38-7.31(m、7H)、7.27-7.25(m、1H)、7.22-7.20(m、2H)、4.34-4.30(m、1H)、3.60-3.57(m、1H)、3.50-3.41(m、2H)、3.29-3.23(m、2H)、3.07-3.04(m、1H)、3.01-2.98(m、1H)、2.75-2.73(m、1H)、1.69-1.64(m、1H)、1.43-1.37(m、1H)、0.99-0.91(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+365、実測値365。
実施例111の工程1を参照して、化合物113-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+451、実測値451。
実施例84の工程2を参照して、化合物113を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.34-7.30(m、2H)、7.26-7.19(m、3H)、3.84-3.78(m、2H)、3.49-3.41(m、2H)、3.15-3.11(m、1H)、3.03-2.92(m、2H)、2.89-2.78(m、1H)、2.75-2.70(m、1H)、2.49-2.36(m、1H)、2.24-2.21(m、1H)、1.535-1.50(m、1H)、1.42-1.37(m、1H)、0.87-0.82(m、1H)、0.79-0.74(m、1H)、0.68-0.63(m、1H)、0.59-0.54(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+351、実測値351。
実施例111の工程1を参照して、化合物114-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+429、実測値429。
実施例84の工程2を参照して、化合物114を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.35-7.31(m、2H)、7.27-7.11(m、3H)、4.12-4.06(m、3H)、3.50-3.42(m、1H)、3.11-3.05(m、2H)、2.97-2.93(m、1H)、2.73-2.68(m、1H)、2.33-2.31(m、3H)、2.26-2.19(m、1H)、1.84-1.79(m、1H)、1.64(s、3H)、1.45-1.39(m、1H)、1.07-1.03(m、3H)、0.96-0.94(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+329、実測値329。
実施例108の工程5を参照して、化合物115-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+481、実測値481。
実施例108の工程6を参照して、化合物115を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.35-7.31(m、2H)、7.27-7.24(m、1H)、7.19-7.17(m、2H)、3.73-3.64(m、2H)、3.37-3.34(m、1H)、3.11-3.03(m、2H)、2.90(s、6H)、2.59-2.54(m、1H)、2.35-2.33(m、2H)、2.25-2.23(m、2H)、1.79-1.68(m、4H)、1.62-1.56(m、1H)、1.46-1.34(m、5H)。MS-ESI計算値[M+H]+381、実測値381。
実施例108の工程2を参照して、化合物116-2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ3.69(s、3H)、2.26(s、6H)、2.15-2.14(m、2H)、1.76-1.54(m、8H)。
実施例108の工程3を参照して、化合物116-3を得た。1H NMR(400MHz、CDOD)δ3.30-3.23(m、1H)、2.85(s、6H)、2.74-2.69(m、1H)、2.33-2.31(m、2H)、2.05-1.99(m、2H)、1.75-1.64(m、4H)。
実施例108の工程4を参照して、化合物116-4を得た。
実施例108の工程5を参照して、化合物116-5を得た。MS-ESI計算値[M+H]+481、実測値481。
実施例84の工程2を参照して、化合物116を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.35-7.31(m、2H)、7.27-7.24(m、1H)、7.20-7.18(m、2H)、3.76-3.66(m、2H)、3.38-3.36(m、1H)、3.31-3.28(m、1H)、3.13-3.09(m、1H)、2.84(s、6H)、2.64-2.58(m、1H)、2.41-2.38(m、2H)、2.07-2.03(m、2H)、2.01-1.93(m、2H)、1.80-1.71(m、2H)、1.65-1.60(m、1H)、1.51-1.49(m、2H)、1.41-1.41(m、1H)、1.39-1.36(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+381、実測値381。
化合物117-1(200mg、1.03mmol)を無水ジクロロメタン(4mL)に溶解させ、トリエチルアミン(313mg、3.10mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(119mg、1.14mmol)を添加し、反応液を25℃で12時間撹拌し、反応液に水(20mL)を添加し、ジクロロメタン(20mL×1)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し(2:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.6)、化合物117-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+226、実測値226。
実施例108の工程3を参照して、化合物117-3を得た。MS-ESI計算値[M+H]+265、実測値265。
実施例87の工程1を参照して、化合物117-4を得た。MS-ESI計算値[M+H]+521、実測値521。
実施例84の工程2を参照して、化合物117を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.35-7.31(m、2H)、7.27-7.24(m、1H)、7.19-7.17(m、2H)、3.89-3.85(m、1H)、3.74-3.66(m、2H)、3.18-3.16(m、1H)、3.11-3.08(m、1H)、2.58-2.53(m、1H)、2.14-2.11(m、2H)、1.95-1.89(m、2H)、1.81-1.76(m、2H)、1.69-1.56(m、4H)、1.50-1.47(m、2H)、1.45-1.40(m、1H)、1.37-1.34(m、2H)、0.86-0.82(m、2H)、0.76-0.71(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+421、実測値421。
化合物118-1(2.00g、17.7mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解させ、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(5.92g、38.9mmol)を滴ずつ添加し、0℃で0.5時間撹拌し、1,5-ジブロモペンタン(4.47g、19.5mmol)を滴ずつ添加した。80℃に昇温して2時間撹拌した。反応液を25℃に冷却し、反応液に水(300mL)を添加し、酢酸エチル(400mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(250mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.8)により分離精製して、化合物118-2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ4.29-4.21(q、J=7.2Hz、2H)、2.13-2.09(m、2H)、1.83-1.68(m、8H)、1.34-1.30(t、J=7.2Hz、3H)。
化合物118-2(3.00g、16.6mmol)を無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶解させ、0℃で水素化ホウ素リチウム(721mg、33.1mmol)を添加し、反応液を25℃で2時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(200mL)、塩酸水溶液(50mL、1mol/L)を添加した。その後、水(300mL)を添加し、酢酸エチル(200mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(300mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物118-3を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ3.62(s、2H)、2.04-2.01(m、3H)、1.80-1.76(m、3H)、1.64-1.61(m、2H)、1.31-1.26(m、2H)。
オキサリルクロリド(2.31g、18.2mmol)を無水ジクロロメタン(30mL)に溶解させ、-78℃でジメチルスルホキシド(2.84g、36.3mmol)の無水ジクロロメタン(6mL)溶液を滴ずつ添加した。-78℃で0.5時間撹拌し、化合物118-3(550mg、3.95mmol)の無水ジクロロメタン(12mL)溶液を滴ずつ添加し、-78℃で1時間撹拌し、その後、トリエチルアミン(7.03g、69.5mmol)を滴ずつ添加し、-78℃で2時間撹拌した。塩酸水溶液(30mL、1mol/L)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.2)により分離精製して、化合物118-4を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.48(s、1H)、2.04-2.03(m、2H)、1.81-1.78(m、3H)、1.66-1.62(m、3H)、1.28-1.23(m、2H)。
化合物118-4(100mg、0.729mmol)及び化合物A-2(97.1mg、0.729mmol)を無水ジクロロメタン(1mL)に溶解させ、酢酸(131mg、2.19mmol)を添加した。反応液を30℃で1時間撹拌した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.46g、2.19mmol)を添加し、反応液を30℃で1時間撹拌した。反応液をジクロロメタン(10mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mL×3)、水(10mL×2)、飽和食塩水(10mL×2)で順次に洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.7)により分離精製して、化合物118-5を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.18-7.10(m、2H)、7.09-7.07(m、1H)、6.97-6.95(m、2H)、2.79(s、2H)、2.37-2.35(m、1H)、2.04-1.93(m、2H)、1.85-1.80(m、1H)、1.78-1.71(m、2H)、1.71-1.61(m、3H)、1.20-1.13(m、3H)、1.03-0.90(m、2H)。
化合物118-5(86.0mg、0.338mmol)を無水メタノール(2mL)に溶解させ、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(102mg、2.70mmol)及び二塩化コバルト(0.18g、1.35mmol)を添加し、25℃で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(15mL)で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液(10mL、1mol/L)を添加し、硅藻土を添加して濾過し、ろ液に水(10mL)を添加し、酢酸エチル(15mL×3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、高速液体クロマトグラフィー法(酸性、塩酸体系)により精製して、化合物118を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.24-7.20(m、2H)、7.15-7.13(m、3H)、3.30-3.24(m、1H)、3.12-3.12(m、1H)、2.76-2.74(m、2H)、2.74-2.72(m、1H)、2.72-2.71(m、1H)、1.71-1.67(m、1H)、1.49-1.45(m、10H)、1.29-1.27(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+259、実測値259。
炭酸セシウム(9.86g、30.3mmol)を無水ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解させ、0℃で化合物119-1(1.00g、6.05mmol)を添加し、反応物を0℃で0.5時間撹拌し、その後、0℃で1,3-ジブロモプロパン(1.47g、7.26mmol)を分割添加し、反応物を50℃で12時間撹拌した。その後、反応物を0℃で水(100mL)によりクエンチさせ、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.5)により分離精製して、化合物119-2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.48-8.39(m、2H)、7.53-7.51(m、1H)、7.17-7.14(m、1H)、4.01(q、J=6.8Hz、2H)、2.78-2.75(m、2H)、2.44-2.41(m、2H)、2.02-1.98(m、1H)、1.85-1.83(m、1H)、1.08(t、J=6.8Hz、3H)。
化合物119-2(780mg、3.80mmol)を無水メタノール(10mL)に溶解させ、0℃で水素化ホウ素リチウム(165mg、7.60mmol)を分割添加し、反応物を30℃で3時間撹拌し、0℃で反応液に塩酸水溶液(20mL、1mol/L)を添加し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.2)により分離精製して、化合物119-3を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.44-8.38(m、2H)、7.56-7.46(m、1H)、7.25-7.21(m、1H)、3.81(s、2H)、2.39-2.29(m、4H)、2.28-2.17(m、2H)。
実施例118の工程3を参照して、化合物119-4を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.64(s、1H)、8.57-8.47(m、2H)、7.51-7.48(m、1H)、7.35-7.32(m、1H)、2.83-2.78(m、2H)、2.52-2.47(m、2H)、2.13-2.03(m、2H)。
実施例118の工程4を参照して、化合物119を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.92(s、1H)、8.81(d、J=5.6Hz、1H)、8.65(d、J=8.0Hz、1H)、8.14(dd、J=5.6、8.0Hz、1H)、7.33-7.29(m、2H)、7.24-7.20(m、1H)、7.18-7.16(m、2H)、3.91(s、2H)、3.06-3.02(m、1H)、2.68-2.56(m、5H)、2.40-2.27(m、1H)、2.10-2.00(m、1H)、1.70-1.62(m、1H)、1.38-1.34(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+279、実測値279。
化合物120-1(200mg、1.15mmol)を無水ジクロロメタン(5mL)に溶解させ、-78℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(2.30mL、1mol/L)を添加し、-78℃で2時間反応させ、-78℃で飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を添加し、反応液を室温に昇温し、炭酸ナトリウムでpH7に調整し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.8)により分離精製して、化合物120-2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.23(s、1H)、7.26-7.24(m、2H)、6.92-6.89(m、2H)、3.81(s、3H)、1.56-1.53(m、2H)、1.38-1.36(m、2H)。
実施例118の工程4を参照して、化合物120を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.40-7.38(m、2H)、7.31-7.28(m、2H)、7.24-7.21(m、1H)、7.12-7.10(m、2H)、6.94-6.90(m、2H)、3.79(s、3H)、3.46-3.39(m、2H)、2.89-2.85(m、1H)、2.48-2.43(m、1H)、1.51-1.45(m、1H)、1.31-1.26(m、1H)、1.09-1.00(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+294、実測値294。
実施例120の工程1を参照して、化合物121-2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.41(s、1H)、7.38-7.35(m、2H)、7.29-7.24(m、3H)、2.55-2.51(m、2H)、1.91-1.83(m、2H)、1.82-1.64(m、4H)。
実施例118の工程4を参照して、化合物121を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.50-7.48(m、2H)、7.42(t、J=7.6Hz、2H)、7.33-7.27(m、3H)、7.24-7.20(m、1H)、7.09(d、J=7.6Hz、2H)、3.58(s、2H)、2.75-2.72(m、1H)、2.47-2.42(m、1H)、2.18-2.15(m、2H)、2.05-1.99(m、2H)、1.88-1.83(m、2H)、1.73-1.72(m、2H)、1.49-1.43(m、1H)、1.24-1.21(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+292、実測値292。
実施例120の工程1を参照して、化合物122-2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.54(s、1H)、7.40-7.37(m、2H)、7.30-7.28(m、1H)、7.19-7.15(m、2H)、2.75-2.71(m、2H)、2.46-2.37(m、2H)、2.05-1.94(m、2H)。
実施例118の工程4を参照して、化合物122を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.42-7.38(m、2H)、7.33(d、J=7.6Hz、2H)、7.30-7.26(m、3H)、7.22-7.19(m、1H)、7.09(d、J=7.6Hz、2H)、3.66(s、2H)、2.78-2.78(m、1H)、2.54-2.37(m、5H)、2.25-2.13(m、1H)、1.98-1.88(m、1H)、1.50-1.45(m、1H)、1.28-1.24(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+278、実測値278。
実施例120の工程1を参照して、化合物123-2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.46(s、1H)、7.29-7.26(m、2H)、7.03-7.00(m、2H)、2.68-2.63(m、2H)、2.32-2.29(m、2H)、1.97-1.88(m、2H)。
化合物123-2(138mg、0.709mmol)及び化合物A-2(94.4mg、0.709mmol)を無水ジクロロメタン(2mL)に溶解させ、酢酸(128mg、2.13mmol)を添加した。反応液を30℃で1時間撹拌した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(451mg、2.13mmol)を添加し、反応液を30℃で1時間撹拌した。反応液を0℃で飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)によりクエンチさせ、ジクロロメタン(25mL×2)で抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水(25mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、高速液体クロマトグラフィー法(酸性、塩酸体系)によって、化合物123を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.40(d、J=8.4Hz、2H)、7.35-7.28(m、4H)、7.24-7.21(m、1H)、7.12(d、J=8.4Hz、2H)、3.68(s、2H)、2.83-2.81(m、1H)、2.53-2.42(m、5H)、2.26-2.15(m、1H)、2.00-1.90(m、1H)、1.54-1.49(m、1H)、1.32-1.28(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+312、実測値312。
化合物125-1(61.7mg、0.501mmol)を無水ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解させ、カルボニルジイミダゾール(88.0mg、0.542mmol)を添加し、反応液を30℃で2時間反応させ、その後、化合物19-2(150mg、0.417mmol)を添加し、110℃で12時間反応させ、反応液を0℃で水(20mL)によりクエンチさせ、その後、酢酸エチル(25mL×2)で抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水(25mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、125-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+469、実測値469。
化合物125-2(120mg、0.269mmol)を無水ジクロロメタン(3mL)に溶解させ、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(120mg、0.537mmol)を添加し、反応液を0℃で0.5時間反応させ、0℃で反応液に水(0.2mL)を添加してクエンチさせ、減圧下で濃縮し、高速液体クロマトグラフィー法(酸性、塩酸体系)により精製して、化合物125を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.90(d、J=8.0Hz、1H)、8.48(d、J=8.0Hz、1H)、8.37-8.33(m、1H)、7.93-7.90(m、1H)、7.33-7.27(m、2H)、7.22-7.17(m、3H)、3.93(s、2H)、3.14-3.10(m、1H)、2.76-2.68(m、2H)、2.63-2.57(m、1H)、2.53-2.45(m、2H)、2.30-2.22(m、2H)、1.86-1.60(m、1H)、1.43-1.39(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+347、実測値347。
実施例125の工程1を参照して、化合物126-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+537、実測値537。
実施例125の工程2を参照して、化合物126を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ9.09(d、J=5.2Hz、1H)、8.54(s、1H)、8.04(d、J=5.2Hz、1H)、7.30-7.26(m、2H)、7.20-7.15(m、3H)、3.93(s、2H)、3.13-3.09(m、1H)、2.78-2.69(m、2H)、2.55-2.42(m、3H)、2.31-2.23(m、2H)、1.60-1.54(m、1H)、1.43-1.40(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+415、実測値415。
実施例125の工程1を参照して、化合物127-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+525、実測値525。
実施例125の工程2を参照して、化合物127を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ9.49(s、1H)、8.95(s、1H)、8.35-8.26(m、2H)、7.31-7.28(m、2H)、7.22-7.17(m、3H)、3.93(m、2H)、3.15-3.11(m、1H)、3.28-3.69(m、2H)、2.57-2.55(m、1H)、2.49-2.41(m、2H)、2.31-2.23(m、2H)、1.61-1.56(m、1H)、1.45-1.39(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+403、実測値403。
実施例125の工程1を参照して、化合物128-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+470、実測値470。
実施例125の工程2を参照して、化合物128を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ9.10-9.09(m、2H)、7.79-7.77(m、1H)、7.32-7.28(m、2H)、7.23-7.18(m、3H)、3.93(s、2H)、3.15-3.09(m、1H)、2.76-2.69(m、2H)、2.60-2.54(m、1H)、2.51-2.43(m、2H)、2.31-2.22(m、2H)、1.63-1.54(m、1H)、1.44-1.41(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+348、実測値348。
実施例125の工程1を参照して、化合物129-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+499、実測値499。
実施例125の工程2を参照して、化合物129を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.97(d、J=2.4Hz、1H)、8.38(dd、J=2.4、8.8Hz、1H)、7.32-7.29(m、2H)、7.24-7.21(m、3H)、7.03-7.01(d、J=8.8Hz、1H)、4.07(s、3H)、3.90(s、2H)、3.12-3.08(m、1H)、2.73-2.66(m、2H)、2.56-2.51(m、1H)、2.46-2.40(m、2H)、2.28-2.23(m、2H)、1.60-1.54(m、1H)、1.44-1.39(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+377、実測値377。
実施例125の工程1を参照して、化合物130-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+469、実測値469。
実施例125の工程2を参照して、化合物130を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ9.65(s、1H)、9.30(d、J=7.6Hz、1HH)、9.18(d、J=7.6Hz、1H)、8.39-8.36(m、1H)、7.29-7.25(m、2H)、7.19-7.16(m、3H)、3.94(s、2H)、3.10-3.09(m、1H)、2.77-2.63(m、3H)、2.52-2.49(m、2H)、2.29-2.22(m、2H)、1.68-1.65(m、1H)、1.40-1.37(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+347、実測値347。
実施例125の工程1を参照して、化合物131-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+537、実測値537。
実施例125の工程2を参照して、化合物131を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ9.04(d、J=4.8Hz、1H)、8.43(s、1H)、8.34(d、J=4.8Hz、1H)、7.29-7.25(m、2H)、7.19-7.08(m、3H)、3.97(s、2H)、3.11-3.08(m、1H)、2.73-2.68(m、2H)、2.55-2.43(m、3H)、2.30-2.22(m、2H)、1.61-1.55(m、1H)、1.42-1.39(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+415、実測値415。
実施例125の工程1を参照して、化合物132-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+536、実測値536。
実施例125の工程2を参照して、化合物132を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.37(d、J=8.0Hz、2H)、7.95(d、J=8.0Hz、2H)、7.31-7.27(m、2H)、7.24-7.16(m、3H)、3.91(s、2H)、3.12-3.08(m、1H)、2.75-2.67(m、2H)、2.56-2.51(m、1H)、2.49-2.41(m、2H)、2.29-2.22(m、2H)、1.60-1.55(m、1H)、1.43-1.39(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+414、実測値414。
実施例125の工程1を参照して、化合物134-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+568、実測値568。
化合物134-2(46.0mg、0.843mmol)を無水ジクロロメタン(3mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(127mg、1.11mmol)を添加し、25℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、高速液体クロマトグラフィー法(酸性、塩酸体系)により精製して、化合物134を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.01-8.00(m、1H)、7.87-7.85(m、1H)、7.80-7.77(m、2H)、7.32-7.28(m、2H)、7.24-7.22(m、1H)、7.21-7.17(m、2H)、3.88(s、2H)、3.11-3.07(m、1H)、2.72-2.65(m、2H)、2.59-2.53(m、1H)、2.43-2.37(m、2H)、2.27-2.22(m、2H)、1.59-1.58(m、1H)、1.40-1.38(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+390、実測値390。
実施例125の工程1を参照して、化合物135-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+526、実測値526。
化合物135-2(56.0mg、0.111mmol)及び水酸化リチウム(13.3mg、0.556mmol)をテトラヒドロフラン(3mL)及び水(1mL)に溶解させ、25℃で2時間撹拌し、反応液に塩酸水溶液(5mL、1mol/L)を添加してクエンチし、酢酸エチル(5mL×2)で抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水(5mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物135-3を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+512、実測値512。
化合物135-3(45.0mg、91.9μmol)を無水ジクロロメタン(2mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(52.4mg、0.460mmol)を添加し、25℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、高速液体クロマトグラフィー法(酸性、塩酸体系)により精製して、化合物135を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.75(s、1H)、8.38-8.31(m、2H)、7.77-7.73(m、1H)、7.30-7.26(m、2H)、7.21-7.15(m、3H)、3.90(s、2H)、3.10-3.08(m、1H)、2.75-2.68(m、2H)、2.62-2.57(m、1H)、2.50-2.42(m、2H)、2.29-2.21(m、2H)、1.65-1.60(m、1H)、1.39-1.37(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+390、実測値390。
実施例125の工程1を参照して、化合物136-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+513、実測値513。
実施例135の工程3を参照して、化合物136を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ9.96(s、2H)、8.46(d、J=8.4Hz、2H)、8.08(d、J=8.4Hz、2H)、7.31-7.28(m、2H)、7.23-7.18(m、3H)、3.93(s、2H)、3.13-3.10(m、1H)、2.76-2.68(m、2H)、2.66-2.61(m、1H)、2.53-2.47(m、2H)、2.30-2.23(m、2H)、1.68-1.63(m、1H)、1.43-1.40(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+413、実測値413。
化合物137-1(700mg、3.03mmol)を無水メタノール(10mL)に溶解させ、0℃で水素化ホウ素リチウム(132mg、6.06mmol)を分割添加し、反応物を30℃で16時間撹拌し、0℃で反応液に水(10mL)を添加し、酢酸エチル(25mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(25mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(2:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.2)により分離精製して、化合物137-2を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.80(d、J=6.8Hz、1H)、7.62-7.54(m、2H)、7.35-7.33(m、1H)、4.12(d、J=6.8Hz、2H)、2.79-2.71(m、2H)、2.44-2.37(m、2H)、2.31-2.14(m、2H)。
化合物137-2(210mg、1.03mmol)を無水ジクロロメタン(5mL)に溶解させ、デス-マーチン酸化剤(482mg、1.14mmol)を添加し、15℃2時間撹拌し、反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を添加してクエンチし、気体が放出しなくなるまで、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(10mL)を添加し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物137-3を得た。MS-ESI計算値[M+H]+202、実測値202。
化合物137-3(215mg、1.07mmol)及び化合物A-2(157mg、1.18mmol)を無水ジクロロメタン(5mL)に溶解させ、酢酸(193mg、3.21mmol)を添加した。反応液を20℃で1時間撹拌した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(680mg、3.21mmol)を添加し、反応液を20℃1時間撹拌した。反応液をジクロロメタン(10mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mL×3)、水(10mL×2)、飽和食塩水(10mL×2)で順次に洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、高速液体クロマトグラフィー法(中性体系)により分離し、塩酸水溶液(0.5mL、4mol/L)により塩を形成し、減圧下で濃縮して化合物137を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.76-7.74(m、1H)、7.60-7.55(m、2H)、7.32-7.29(m、1H)、7.16-7.13(m、2H)、7.08-7.04(m、1H)、6.89-6.87(m、2H)、3.36-3.35(m、2H)、2.70-2.63(m、2H)、2.43-2.35(m、2H)、2.25-2.20(m、1H)、2.17-2.02(m、2H)、1.71-1.67(m、1H)、0.92-0.88(m、1H)、0.83-0.80(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+319、実測値319。
実施例125の工程1を参照して、化合物138-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+561、実測値561。
化合物138-2(100mg、0.186mmol)を無水ジクロロメタン(5mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(84.7mg、0.743mmol)を添加し、20℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、高速液体クロマトグラフィー法(酸性、塩酸体系)により化合物138を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.33-7.29(m、2H)、7.25-7.21(m、1H)、7.18-7.16(m、2H)、3.75-3.57(m、4H)、3.42-3.36(m、2H)、3.14-3.07(m、2H)、2.68-2.62(m、1H)、2.29-2.25(m、1H)、2.03-1.88(m、3H)、1.68-1.63(m、1H)、1.47-1.37(m、5H)。MS-ESI計算値[M+H]+339、実測値339。
実施例125の工程1を参照して、化合物139-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+561、実測値561。
実施例138の工程2を参照して、化合物139を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.32-7.29(m、2H)、7.24-7.21(m、1H)、7.18-7.16(m、2H)、3.74-3.49(m、4H)、3.42-3.36(m、2H)、3.14-3.07(m、2H)、2.70-2.61(m、1H)、2.28-2.26(m、1H)、2.03-1.88(m、3H)、1.67-1.62(m、1H)、1.47-1.37(m、5H)。MS-ESI計算値[M+H]+339、実測値339。
実施例125工程1によって粗物を得て、薄層クロマトグラフィーにより精製して化合物140-2(2:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.7)を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+490、実測値490。140-3(2:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.6)。MS-ESI計算値[M+Na]+490、実測値490。
化合物140-2(115mg、0.246mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)及び水(0.5mL)に溶解させ、水酸化リチウム(103mg、2.46mmol)を添加し、50℃で12時間撹拌し、0℃で反応液に塩酸水溶液(5mL、1mol/L)を添加してクエンチし、酢酸エチル(10mL×2)で抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物140-4を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+476、実測値476。同様な方法を参照して、化合物140-3から製造により化合物141-1を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+476、実測値476。
化合物140-4(108mg、0.238mmol)を無水ジクロロメタン(2mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(54.3mg、0.476mmol)を添加し、20℃で0.5時間撹拌し、減圧下で濃縮し、高速液体クロマトグラフィー法(酸性、塩酸体系)により化合物140、即ち実施例140を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.33-7.30(m、2H)、7.25-7.22(m、1H)、7.19-7.17(m、2H)、3.76-3.65(m、3H)、3.39-3.31(m、1H)、3.13-3.10(m、1H)、2.77-2.71(m、2H)、2.67-2.59(m、3H)、1.69-1.64(m、1H)、1.48-1.38(m、5H)。MS-ESI計算値[M+H]+354、実測値354。同様な方法を参照して、化合物141-1から製造により化合物141、即ち実施例141を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.32-7.29(m、2H)、7.24-7.21(m、1H)、7.17-7.15(m、2H)、3.72-3.62(m、3H)、3.28-3.21(m、1H)、3.10-3.06(m、1H)、2.77-2.55(m、5H)、1.67-1.58(m、1H)、1.45-1.36(m、5H)。MS-ESI計算値[M+H]+354、実測値354。
化合物142-1(200mg、1.40mmol)をアセトン(5mL)及び水(1mL)に溶解させ、二炭酸ジ-tert-ブチル(396mg、1.82mmol)、炭酸カリウム(232mg、1.68mmol)を添加し、20℃で12時間撹拌し、反応液を0℃で塩酸水溶液(10mL、1mol/L)に添加し、酢酸エチル(10mL×2)で抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(10:1 ジクロロメタン/メタノール、Rf=0.6)により分離精製して、化合物142-2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ3.48-3.47(m、1H)、2.51-2.48(m、1H)、1.98-1.94(m、2H)、1.72-1.54(m、6H)、1.45(s、9H)。
実施例125の工程1を参照して、化合物142-3を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+575、実測値575。
実施例140の工程3を参照して、化合物142を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.34-7.30(m、2H)、7.26-7.22(m、1H)、7.21-7.19(m、2H)、3.76-3.66(m、2H)、3.32-3.27(m、2H)、3.13-3.09(m、1H)、2.71-2.66(m、1H)、2.30-2.26(m、2H)、2.00-1.92(m、4H)、1.78-1.64(m、3H)、1.52-1.47(m、2H)、1.43-1.38(m、3H)。MS-ESI計算値[M+H]+353、実測値353。
実施例142の工程1を参照して、化合物143-2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ4.40(s、1H)、3.43(m、1H)、2.30-2.24(m、2H)、2.07-2.04(m、6H)、1.45(s、9H)。
実施例125の工程1を参照して、化合物143-3を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+575、実測値575。
実施例140の工程3を参照して、化合物143を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.32-7.29(m、2H)、7.24-7.22(m、1H)、7.15-7.13(m、2H)、3.54-3.43(m、3H)、3.06-2.94(m、3H)、2.10-2.06(m、4H)、1.60-1.44(m、7H)、1.23-1.23(m、3H)。MS-ESI計算値[M+H]+353、実測値353。
窒素ガス保護下で、化合物144-1(5.80g、59.7mmol)を無水ジクロロメタン(100mL)に溶解させ、デス-マーチン試薬(26.6g、62.7mmol)を添加し、反応液を25℃で1時間撹拌し、反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液(200mL)を添加し、ジクロロメタン(100mL×1)で抽出し、飽和食塩水(100mL×1)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し(5:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.6)、化合物144-2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.31(s、1H)、1.71-1.68(m、4H)。
化合物144-3(41.2g、288mmol)を無水ジクロロメタン(400mL)に溶解させ、酢酸(1.73g、28.8mmol)及び化合物144-2(33.8g、316mmol)を反応液に添加し、反応液を25℃で1時間撹拌し、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(91.5g、432mmol)を添加し、反応液を25℃で11時間撹拌し、反応液に飽和重炭酸ナトリウム(500mL)を添加し、ジクロロメタン(500mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、回転乾燥した後に水(500mL)を添加し、1N塩酸水溶液で約pH=3に調整し、メチルtert-ブチルエーテル(500mL×1)で抽出し、水相を飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH=8前後に調整し、ジクロロメタン(500mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水(500mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して化合物144-4を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.29-7.26(m、2H)、7.19-7.16(m、1H)、7.06-7.04(m、2H)、2.83(s、2H)、2.51-2.48(m、1H)、2.01-1.96(m、1H)、1.28-1.24(m、2H)、1.18-1.13(m、1H)、1.05-1.01(m、1H)、0.88-0.79(m、2H)。
化合物144-4(3.80g、17.9mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)及び水(6mL)に溶解させ、二炭酸ジ-tert-ブチル(4.30g、19.7mmol)及び一水合水酸化リチウム(0.901g、21.5mmol)を反応液に添加し、反応液を25℃で12時間撹拌し、反応液を減圧下で濃縮し、1N塩酸水溶液でpH=5前後に調整し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水(40mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し(5:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.7)、化合物144-5を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.23-7.21(m、2H)、7.13-7.10(m、1H)、7.07-7.05(m、2H)、3.42-3.31(m、2H)、2.90-2.88(m、1H)、2.10-2.05(m、1H)、1.37(s、9H)、1.28-1.16(m、4H)、1.00-0.90(m、2H)。
化合物144-5(2.00g、5.89mmol)を無水エタノール(40mL)に溶解させ、反応液にヒドロキシルアミン塩酸塩(818mg、11.8mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(3.04g、23.6mmol)を添加し、反応液を80℃で12時間撹拌した。減圧下で濃縮して溶剤を除去し、得られた粗物を酢酸エチル(50mL)及び水(50mL)に溶解させ、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液(50mL×1)、飽和塩化ナトリウム溶液(50mL×1)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物144-6を得た。MS-ESI計算値[M+H]+346、実測値346。
化合物143-2(174mg、0.715mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させ、30℃、窒素ガス保護下でカルボニルジイミダゾール(127mg、0.781mmol)を添加して2時間撹拌し、反応液に化合物144-6(250mg、0.651mmol)を添加し、反応液を110℃に昇温し、10時間撹拌し反応させた。反応液を室温まで冷却し、反応液に水(50mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(2:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.4)により分離精製して、化合物144-7を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+575、実測値575。
化合物144-7(260mg、0.470mmol)を無水ジクロロメタン(8mL)に溶解させ、0℃でトリフルオロ酢酸(4mL)を滴下した。反応液を0℃で0.5時間撹拌し反応させ、減圧下で濃縮し、高速液体クロマトグラフィー法(酸性、塩酸体系)により精製して、化合物144を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.32-7.29(m、2H)、7.25-7.21(m、1H)、7.17-7.14(m、2H)、3.70-3.62(m、2H)、3.21-3.14(m、1H)、3.09-3.05(m、1H)、3.01-2.95(m、1H)、2.57-2.52(m、1H)、2.26-2.22(m、2H)、2.18-2.15(m、2H)、1.75-1.64(m、2H)、1.61-1.54(m、3H)、1.44-1.41(m、2H)、1.39-1.36(m、1H)、1.34-1.32(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+353、実測値353。
実施例144の工程3を参照して、化合物145-2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ4.64(brs、1H)、3.63-3.58(m、1H)、2.53-2.51(m、1H)、1.92-1.89(m、2H)、1.76-1.59(m、6H)、1.45(s、9H)。MS-ESI計算値[M-Boc+H]+144、実測値144。
実施例144の工程5を参照して、化合物145-3を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+575、実測値575。
実施例144の工程6を参照して、化合物145を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.32-7.29(m、2H)、7.25-7.21(m、1H)、7.17-7.15(m、2H)、3.73-3.63(m、2H)、3.28-3.25(m、2H)、3.08-3.07(m、1H)、2.61-2.55(m、1H)、2.26-2.22(m、2H)、1.98-1.92(m、4H)、1.72-1.66(m、2H)、1.62-1.57(m、1H)、1.48-1.45(m、2H)、1.42-1.36(m、1H)、1.35-1.34(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+353、実測値353。
実施例144の工程3を参照して、化合物146-2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ4.76(brs、1H)、4.36-4.30(m、1H)、3.08-3.04(m、1H)、2.72-2.60(m、2H)、2.26-2.20(m、2H)、1.45(s、9H)。MS-ESI計算値[M-56+H]+160、実測値160。
実施例144の工程5を参照して、化合物146-3を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+547、実測値547。
実施例144の工程6を参照して、化合物146を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.32-7.28(m、2H)、7.24-7.21(m、1H)、7.16-7.14(m、2H)、4.08-4.05(m、1H)、3.92-3.87(m、1H)、3.73-3.63(m、2H)、3.09-3.06(m、1H)、2.77-2.70(m、4H)、2.59-2.54(m、1H)、1.61-1.56(m、1H)、1.47-1.45(m、2H)、1.41-1.34(m、3H)。MS-ESI計算値[M+H]+325、実測値325。
実施例144の工程3を参照して、化合物147-2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ4.89(brs、1H)、4.11-3.95(m、1H)、2.90-2.83(m、1H)、2.30-2.19(m、1H)、1.98-1.65(m、5H)、1.45(s、9H)。MS-ESI計算値[M-56+H]+174、実測値174。
実施例144の工程5を参照して、化合物147-3を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+561、実測値561。
実施例144の工程6を参照して、化合物147を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.32-7.29(m、2H)、7.25-7.21(m、1H)、7.16-7.15(m、2H)、3.77-3.74(m、1H)、3.71-3.62(m、2H)、3.56-3.50(m、1H)、3.08-3.05(m、1H)、2.68-2.63(m、1H)、2.59-2.54(m、1H)、2.28-2.20(m、2H)、2.16-2.08(m、1H)、2.04-1.96(m、1H)、1.90-1.84(m、1H)、1.61-1.56(m、1H)、1.44-1.41(m、2H)、1.40-1.36(m、1H)、1.35-1.33(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+339、実測値339。
実施例144の工程3を参照して、化合物148-2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ4.73(brs、1H)、3.46-3.32(m、1H)、2.90-2.83(m、1H)、2.29-2.26(m、1H)、1.99-1.96(m、2H)、1.87-1.84(m、1H)、1.44(s、9H)、1.34-1.28(m、3H)、1.24-1.06(m、1H)。MS-ESI計算値[M+Na]+266、実測値266。
実施例144の工程5を参照して、化合物148-3を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+575、実測値575。
実施例144の工程6を参照して、化合物148(60.0mg)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.32-7.29(m、2H)、7.25-7.23(m、1H)、7.16-7.14(m、2H)、3.71-3.62(m、2H)、3.28-3.24(m、1H)、3.18-3.11(m、1H)、3.08-3.04(m、1H)、2.57-2.52(m、1H)、2.44-2.41(m、1H)、2.16-2.08(m、2H)、2.04-1.99(m、1H)、1.70-1.64(m、1H)、1.61-1.54(m、2H)、1.49-1.32(m、7H)。MS-ESI計算値[M+H]+353、実測値353。
実施例144の工程5を参照して、製造により粗物を得て、薄層クロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.4)により精製して、化合物149-1を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+490、実測値490。化合物149-2、(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.32)。MS-ESI計算値[M+Na]+490、実測値490。
化合物149-1(200mg、0.427mol)を水(8mL)及びテトラヒドロフラン(2mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム(68.4mg、1.71mmol)を添加し、反応液を40℃で4時間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、反応液に水(50mL)を添加し、塩酸(1mol/L)でpH3に調整し、混合物を酢酸エチル/テトラヒドロフラン=3/1で抽出し(50mL×3)、有機相を飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物149-3を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+476、実測値476。同様な方法を参照して、化合物149-2から製造により化合物150-1を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+476、実測値476。
実施例144の工程6の化合物149-3を参照して、製造により化合物149、即ち実施例149を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.32-7.29(m、2H)、7.25-7.21(m、1H)、7.16-7.14(m、2H)、3.77-3.70(m、1H)、3.67-3.61(m、2H)、3.28-2.23(m、1H)、3.09-3.05(m、1H)、2.71-2.57(m、4H)、2.55-2.49(m、1H)、1.58-1.52(m、1H)、1.46-1.44(m、2H)、1.42-1.36(m、1H)、1.32-1.30(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+354、実測値354。同様な方法を参照して、化合物150-1から製造により化合物150、即ち実施例150を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.32-7.28(m、2H)、7.24-7.21(m、1H)、7.16-7.14(m、2H)、3.85-3.77(m、1H)、3.72-3.62(m、2H)、3.29-2.26(m、1H)、3.10-3.06(m、1H)、2.77-2.69(m、2H)、2.66-2.59(m、2H)、2.57-2.51(m、1H)、1.59-1.54(m、1H)、1.48-1.44(m、2H)、1.42-1.36(m、1H)、1.35-1.32(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+354、実測値354。
実施例144の工程5を参照して、化合物151-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+587、実測値587。
実施例144の工程6を参照して、化合物151を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.32-7.28(m、2H)、7.25-7.21(m、1H)、7.16-7.14(m、2H)、3.73-3.61(m、4H)、3.09-3.05(m、1H)、2.66-2.59(m、2H)、2.56-2.40(m、5H)、2.29-2.24(m、1H)、2.20-2.15(m、1H)、1.59-1.53(m、1H)、1.44-1.41(m、2H)、1.40-1.36(m、1H)、1.33-1.31(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+365、実測値365。
実施例144の工程5を参照して、化合物152-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+621、実測値621。
実施例144の工程6を参照して、化合物152を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.32-7.29(m、2H)、7.25-7.21(m、1H)、7.17-7.15(m、2H)、4.57(t、J=6.4Hz、1H)、3.72-3.64(m、2H)、3.60-3.50(m、2H)、3.05-3.04(m、1H)、2.61-2.56(m、1H)、1.63-1.58(m、1H)、1.49-1.46(m、2H)、1.41-1.36(m、3H)。MS-ESI計算値[M+H]+343、実測値343。
実施例144の工程5を参照して、化合物153-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+635、実測値635。
実施例144の工程6を参照して、化合物153を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.32-7.29(m、2H)、7.25-7.21(m、1H)、7.16-7.14(m、2H)、4.13(t、J=6.8Hz、1H)、3.74-3.61(m、2H)、3.16-3.05(m、3H)、2.56-2.51(m、1H)、2.44-2.33(m、2H)、1.59-1.54(m、1H)、1.46-1.33(m、5H)。MS-ESI計算値[M+H]+357、実測値357。
実施例144の工程5を参照して、化合物154-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+549、実測値549。
実施例144の工程6を参照して、化合物154を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.33-7.28(m、2H)、7.25-7.21(m、1H)、7.20-7.15(m、2H)、4.70(d、J=6.0Hz、1H)、3.77-3.66(m、2H)、3.10-3.06(m、1H)、2.66-2.61(m、1H)、2.44-2.35(m、1H)、1.66-1.61(m、1H)、1.52-1.49(m、2H)、1.45-1.37(m、3H)、1.12(t、J=6.8Hz、3H)、1.03(t、J=6.8Hz、3H)。MS-ESI計算値[M+H]+327、実測値327。
実施例144の工程5を参照して、化合物155-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+579、実測値579。
実施例144の工程6を参照して、化合物155を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.33-7.29(m、2H)、7.25-7.21(m、1H)、7.17-7.15(m、2H)、3.69-3.61(m、2H)、3.08-3.04(m、1H)、2.55-2.50(m、1H)、2.16-2.12(m、6H)、1.94-1.90(m、6H)、1.58-1.52(m、1H)、1.43-1.37(m、3H)、1.32-1.30(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+379、実測値379。
実施例144の工程5を参照して、化合物156-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+587、実測値587。
実施例144の工程6を参照して、化合物156を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.32-7.29(m、2H)、7.24-7.21(m、1H)、7.17-7.15(m、2H)、3.70-3.61(m、2H)、3.51-3.43(m、1H)、3.42-3.35(m、2H)、3.27-3.23(m、2H)、3.13-3.04(m、3H)、2.60-2.48(m、3H)、1.87-1.79(m、2H)、1.62-1.56(m、1H)、1.44-1.41(m、2H)、1.39-1.36(m、1H)、1.34-1.32(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+365、実測値365。
実施例144の工程5を参照して、化合物157-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+587、実測値587。
実施例144の工程6を参照して、化合物157を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.32-7.29(m、2H)、7.25-7.21(m、1H)、7.16-7.15(m、2H)、3.70-3.61(m、3H)、3.57-3.53(m、2H)、3.09-3.02(m、5H)、2.57-2.52(m、1H)、2.24-2.16(m、2H)、2.10-2.05(m、2H)、1.60-1.54(m、1H)、1.44-1.36(m、3H)、1.34-1.32(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+365、実測値365。
実施例144の工程5を参照して、化合物158-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+601、実測値601。
実施例144の工程6を参照して、化合物158を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.32-7.28(m、2H)、7.24-7.20(m、1H)、7.16-7.14(m、2H)、3.86(s、2H)、3.80(s、2H)、3.70-3.61(m、2H)、3.08-3.04(m、1H)、3.00-2.93(m、1H)、2.57-2.52(m、1H)、2.14-2.11(m、2H)、2.07-2.03(m、2H)、1.75-1.61(m、4H)、1.60-1.54(m、1H)、1.42-1.35(m、3H)、1.34-1.31(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+379、実測値379。
化合物159-1(2.00g、9.99mmol)を無水ジクロロメタン(30mL)に溶解させ、0℃で炭酸水素ナトリウム溶液(2.52g、29.9mmol、水6mL)を添加し、臭化シアン溶液(1.27g、11.9mmol、ジクロロメタン3mL)を滴下した。0℃で10分間撹拌した後に25℃まで昇温し、3時間撹拌し反応させた。反応液を水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL×1)、飽和塩化ナトリウム溶液(30mL×1)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物159-2を得た。MS-ESI計算値[M-56+H]+170、実測値170。
化合物144-6(100mg、0.260mmol)及び化合物159-2(117mg、0.520mmol)を無水テトラヒドロフラン(15mL)に溶解させ、室温下で二塩化亜鉛のジエチルエーテル溶液(1M、312μL)を添加し、25℃℃で3時間撹拌し反応させた。室温下でp―トルエンスルホン酸一水合物(54.5mg、0.286mmol)を添加し、反応液を70℃に昇温し10時間撹拌した。反応液に水(50mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(2:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.4)により分離精製して、化合物159-3を得た。MS-ESI計算値[M+H]+554、実測値554。
実施例144の工程6を参照して、化合物159を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.32-7.28(m、2H)、7.25-7.21(m、1H)、7.15-7.14(m、2H)、4.18-4.14(m、2H)、3.61-3.51(m、2H)、3.24-3.17(m、2H)、3.07-3.03(m、1H)、2.55-2.50(m、1H)、2.11-2.08(m、2H)、1.69-1.53(m、4H)、1.40-1.36(m、3H)、1.22-1.16(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+354、実測値354。
化合物144-6(500mg、1.45mmol)及びピリジン(194mg、2.46mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解させ、混合物を-15℃に冷却し、塩化トリクロロアセチル(316mg、1.74mmol)をゆくっりと滴下した。反応液を25℃に昇温し10時間撹拌した。反応液に水(50mL)を添加し、室温で30分間撹拌し、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(2:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.6)により分離精製して、化合物160-1を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+494、実測値494。
化合物160-1(200mg、0.423mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(164mg、1.27mmol)及び化合物160-2(169mg、0.846μmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させ、混合物を60℃に加熱し、12時間撹拌し反応させた。反応液を0℃に冷却した後に水(50mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(2:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.4)により分離精製して、化合物160-3を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+604、実測値604。
実施例144の工程6を参照して、化合物160を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.33-7.29(m、2H)、7.25-7.21(m、1H)、7.17-7.15(m、2H)、4.70-4.66(m、1H)、4.30-4.27(m、1H)、3.77-3.69(m、2H)、3.51-3.45(m、1H)、3.36-3.33(m、1H)、3.11-2.99(m、2H)、2.58-2.53(m、1H)、2.18-2.09(m、2H)、1.69-1.55(m、3H)、1.49-1.47(m、2H)、1.44-1.38(m、3H)。MS-ESI計算値[M+H]+382、実測値382。
実施例144の工程5を参照して、化合物161-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+476、実測値476。
実施例144の工程6を参照して、化合物161を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.74(s、1H)、7.32-7.29(m、2H)、7.25-7.21(m、1H)、7.16-7.14(m、2H)、3.72-3.63(m、2H)、3.62-3.57(m、1H)、3.23-3.18(m、1H)、3.09-3.04(m、2H)、2.88-2.78(m、2H)、2.57-2.52(m、1H)、2.48-2.42(m、1H)、2.22-2.13(m、1H)、1.60-1.54(m、1H)、1.44-1.35(m、5H)。MS-ESI計算値[M+H]+376、実測値376。
実施例144の工程5を参照して、化合物162-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+476、実測値476。
実施例144の工程6を参照して、化合物162を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.36(s、1H)、7.29-7.26(m、2H)、7.21-7.17(m、1H)、7.15-7.12(m、2H)、4.27(t、J=6.0Hz、2H)、3.81-3.70(m、2H)、3.14-3.09(m、3H)、2.58-2.53(m、1H)、2.18-2.07(m、4H)、1.62-1.51(m、3H)、1.45-1.38(m、3H)。MS-ESI計算値[M+H]+376、実測値376。
実施例144の工程5を参照して、化合物163-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+575、実測値575。
実施例144の工程6を参照して、化合物163を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.32-7.29(m、2H)、7.25-7.21(m、1H)、7.17-7.15(m、2H)、3.72-3.62(m、2H)、3.41-3.38(m、2H)、3.10-2.97(m、3H)、2.92(d、J=7.2Hz、2H)、2.59-2.54(m、1H)、2.24-2.15(m、1H)、2.04-1.97(m、2H)、1.61-1.50(m、3H)、1.45-1.33(m、5H)。MS-ESI計算値[M+H]+353、実測値353。
実施例144の工程5を参照して、化合物164-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+559、実測値559。
実施例144の工程6を参照して、化合物164-3を得た。MS-ESI計算値[M+H]+437、実測値437。
化合物164-3(130mg、0.298mmol)及び化合物164-4(58.7mg、0.357mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解させ、酢酸(53.7mg、0.893mmol)を添加した。反応液を30℃で1時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(189mg、0.893mmol)を添加し、さらに1時間撹拌し反応させた。反応液をジクロロメタン(100mL)に添加し、有機相を飽和炭酸ナトリウム(50mL×3)、飽和食塩水(50mL×2)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液減圧下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(1:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.5)により分離精製して、化合物164-5を得た。MS-ESI計算値[M+H]+585、実測値585。
窒素ガス保護下で化合物164-5(80mg、0.137mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、ジエチルアミン(100mg、1.37mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(15.8mg、13.7μmol)を添加し、反応液を80℃で2時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物164-6を得た。MS-ESI計算値[M+H]+501、実測値501。
実施例149の工程2を参照して、化合物164を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.12(d、J=8.0Hz、2H)、7.66(d、J=8.0Hz、2H)、7.32-7.28(m、2H)、7.24-7.21(m、1H)、7.16-7.14(m、2H)、4.38(s、2H)、3.71-3.61(m、2H)、3.51-3.48(m、2H)、3.13-3.05(m、3H)、2.90(d、J=6.8Hz、2H)、2.57-2.51(m、1H)、2.22-2.16(m、1H)、2.04-2.01(m、2H)、1.70-1.54(m、3H)、1.45-1.32(m、5H)。MS-ESI計算値[M+H]+487、実測値487。
実施例63の工程1を参照して、化合物167-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+496、実測値496。
化合物167-2(1.50g、3.03mol)を水(8mL)及びテトラヒドロフラン(2mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム(484mg、12.1mmol)を添加し、反応液を40℃で4時間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、反応液に水(100mL)を添加し、塩酸(1mol/L)でpH3に調整した。混合物を酢酸エチル:テトラヒドロフラン=3:1で抽出し(50mL×3)、有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物167-3を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+504、実測値504。
実施例63の工程2を参照して、化合物167-4を得た。MS-ESI計算値[M+H]+382、実測値382。
化合物167-4キラルカラムによって分離し、クロマトカラムChiralpak AD(粒子径3um)、移動相:A:CO2、B:メタノール(0.05%ジエチルアミン)により、メタノール比例がまず5%に保持し、0.2分間後に、5%から40%までの勾配で1.05分間溶出し、最終にメタノールを5%として、0.35分間洗い流し、流動速度:4mL/分(保持時間:1.627分)とし、分離した後に、高速液体クロマトグラフィー法(酸性、塩酸体系)により精製して、化合物167を得た。旋光[a]=-76.753(0.07g/100mL 26℃)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.32-7.29(m、2H)、7.25-7.21(m、1H)、7.19-7.15(m、2H)、3.70-3.61(m、2H)、3.09-3.05(m、1H)、2.96-2.90(m、1H)、2.56-2.51(m、1H)、2.37-2.31(m、1H)、2.18-2.10(m、4H)、1.66-1.50(m、5H)、1.42-1.36(m、3H)、1.32-1.27(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+382、実測値382。
実施例149の工程2を参照して、化合物170を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.14(d、J=8.4Hz、2H)、7.73(d、J=8.4Hz、2H)、7.31-7.28(m、2H)、7.24-7.14(m、3H)、4.46(s、2H)、3.74-3.59(m、3H)、3.54-3.33(m、3H)、3.28-3.22(m、1H)、3.08-3.05(m、1H)、2.59-2.54(m、1H)、2.44-2.11(m、4H)、1.61-1.56(m、1H)、1.41-1.28(m、5H)。MS-ESI計算値M+H]+473、実測値473。
実施例144の工程5を参照して、化合物173-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+530、実測値530。
実施例149の工程2を参照して、化合物173-3を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+516、実測値516。
実施例144の工程6を参照して、化合物173を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.32-7.29(m、2H)、7.25-7.21(m、1H)、7.16-7.14(m、2H)、3.70-3.58(m、3H)、3.09-2.97(m、2H)、2.60-2.47(m、2H)、2.45-2.31(m、5H)、2.25-2.23(m、2H)、1.57-1.51(m、1H)、1.45-1.42(m、2H)、1.40-1.37(m、1H)、1.31-1.29(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+394、実測値394。
実施例144の工程5を参照して、化合物174-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+482、実測値482。
実施例149の工程2を参照して、化合物174-3を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+490、実測値490。
実施例144の工程6を参照して、化合物174を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.32-7.29(m、2H)、7.24-7.21(m、1H)、7.16-7.15(m、2H)、3.70-3.61(m、2H)、3.55-3.40(m、1H)、3.10-3.06(m、1H)、3.02-2.93(m、1H)、2.58-2.51(m、1H)、2.46-2.33(m、1H)、2.26-1.90(m、5H)、1.59-1.54(m、1H)、1.45-1.42(m、2H)、1.40-1.35(m、1H)、1.32-1.30(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+368、実測値368。
実施例144の工程5を参照して、化合物175-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+504、実測値504。
実施例144の工程6を参照して、化合物175を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.32-7.29(m、2H)、7.25-7.21(m、1H)、7.17-7.15(m、2H)、3.65(s、2H)、3.43-3.39(m、1H)、3.12-3.04(m、2H)、2.54-2.49(m、1H)、2.13-2.00(m、3H)、1.90-1.85(m、1H)、1.58-1.49(m、5H)、1.43-1.35(m、3H)、1.31-1.25(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+382、実測値382。
実施例144の工程5を参照して、化合物176-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+502、実測値502。
実施例149の工程2を参照して、化合物176-3を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+488、実測値488。
実施例144の工程6を参照して、化合物176を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.33-7.29(m、2H)、7.25-7.22(m、1H)、7.16-7.14(m、2H)、3.71-3.61(m、2H)、3.09-3.06(m、1H)、2.52-2.46(m、7H)、1.56-1.50(m、1H)、1.45-1.35(m、3H)、1.32-1.29(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+366、実測値366。
実施例144の工程5を参照して、化合物177-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+522、実測値522。
実施例149の工程2を参照して、化合物177-3を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+530、実測値530。
実施例144の工程6を参照して、化合物177を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.33-7.31(m、2H)、7.25-7.22(m、1H)、7.17-7.15(m、2H)、3.68-3.61(m、2H)、3.09-3.05(m、1H)、2.54-2.49(m、1H)、2.03-1.90(m、12H)、1.57-1.52(m、1H)、1.44-1.37(m、3H)、1.32-1.27(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+408、実測値408。
実施例144の工程5を参照して、化合物178-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+504、実測値504。
実施例149の工程2を参照して、化合物178-3を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+490、実測値490。
実施例144の工程6を参照して、化合物178を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.32-7.29(m、2H)、7.24-7.21(m、1H)、7.16-7.15(m、2H)、3.71-3.62(m、2H)、3.55-3.40(m、1H)、3.10-3.06(m、1H)、3.03-2.95(m、1H)、2.57-2.52(m、1H)、2.46-2.33(m、1H)、2.26-1.88(m、5H)、1.60-1.51(m、1H)、1.45-1.41(m、2H)、1.40-1.36(m、1H)、1.34-1.31(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+368、実測値368。
化合物179-1(5g、35.7mmol)を無水ジクロロメタン(200mL)に溶解させ、0℃で3-クロロ過安息香酸(9.23g、42.8mmol、80%純度)を添加した。反応液25℃まで昇温し、さらに24時間撹拌し反応させた。反応液にクロロホルム(100mL)及び飽和炭酸ナトリウム(100mL)を添加し、混合物を30分間撹拌し、分液し、有機相を飽和炭酸ナトリウム(3×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.8)により分離精製して、化合物179-2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ3.66(s、3H)、3.22-3.12(m、2H)、2.53-2.49(m、0.5H)、2.25-2.14(m、2H)、2.03-1.86(m、2H)、1.80-1.72(m、1H)、1.65-1.52(m、1H)、1.45-1.35(m、0.5H)。
化合物179-2(5.00g、32.0mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解させ、反応液にアジ化ナトリウム(2.71g、41.6mmol)及び塩化アンモニウム(3.08g、57.6mmol)を添加した。混合物を70℃で6時間撹拌し反応させた。反応液を水(300mL)でクエンチし、酢酸エチル(200mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物179-3を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ3.70-3.61(m、4H)、3.57-3.28(m、1H)、2.78-2.72(m、1H)、2.37-2.23(m、1H)、2.12-1.85(m、1H)、1.69-1.31(m、4H)。
化合物179-3(7.00g、35.1mmol)及び炭酸ジ-tert-ブチル(7.67g、35.1mmol)をメタノール(150mL)に溶解させ、窒素ガス保護下で湿潤パラジウムカーボン(700mg、10%純度)を添加し、反応液を水素ガスで数回で置換し、反応液を水素ガス(15psi)、25℃で12時間撹拌し反応させた。パラジウムカーボンをろ過し除去し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.2)により分離精製して、化合物179-4を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+296、実測値296。
化合物179-4(1.60g、5.85mmol)を無水ジクロロメタン(30mL)に溶解させ、0℃でビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(1.94g、8.78mmol)を添加した。反応液を25℃で12時間撹拌し反応させた。反応液を水(50mL)でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウムでpH9に調整し、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.4)により分離精製して、化合物179-5を得た。MS-ESI計算値[M-Boc+H]+176、実測値176。
実施例149の工程2を参照して、化合物179-6を得た。MS-ESI計算値[M-56+H]+206、実測値206。
実施例144の工程5を参照して、化合物179-7を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+593、実測値593。
実施例144の工程6を参照して、化合物179を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.32-7.29(m、2H)、7.25-7.21(m、1H)、7.16-7.14(m、2H)、4.68-4.51(m、1H)、3.75-3.49(m、5H)、3.07-3.05(m、1H)、2.58-2.51(m、2H)、2.34-2.20(m、2H)、2.04-1.94(m、1H)、1.86-1.55(m、3H)、1.42-1.34(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+371、実測値371。
実施例149の工程2を参照して、化合物180-1を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+282、実測値282。
実施例144の工程5を参照して、化合物180-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+591、実測値591。
実施例144の工程6を参照して、化合物180を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.32-7.29(m、2H)、7.24-7.21(m、1H)、7.17-7.15(m、2H)、3.78-3.63(m、3H)、3.57-3.49(m、1H)、3.25-3.20(m、0.5H)、3.08-3.06(m、1H)、3.01-2.94(m、0.5H)、2.63-2.47(m、2H)、2.27-2.18(m、1H)、2.02-1.79(m、3H)、1.70-1.58(m、2H)、1.46-1.35(m、5H)。MS-ESI計算値[M+H]+369、実測値369。
実施例144の工程5を参照して、化合物181-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+512、実測値512。
実施例149の工程2を参照して、化合物181-3を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+498、実測値498。
実施例144の工程6を参照して、化合物181を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.23-8.15(m、4H)、7.27-7.23(m、2H)、7.18-7.13(m、3H)、3.82-3.69(m、2H)、3.15-3.11(m、1H)、2.61-2.58(m、1H)、1.65-1.49(m、3H)、1.45-1.37(m、3H)。MS-ESI計算値[M+H]+376、実測値376。
化合物64-2(260mg、0.569mmol)及び無水炭酸カリウム(157mg、1.14mmol)をジメチルスルホキシド(2mL)に溶解させ、0℃で過酸化水素(645mg、5.70mmol、30%純度)を添加した。混合物を25℃で12時間撹拌し反応させた。0℃で反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(50mL)及び飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)を添加し、30分間撹拌し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル、Rf=0.5)により分離精製して、化合物182-1を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.13(d、J=8.4Hz、2H)、7.94(d、J=8.4Hz、2H)、7.18-7.15(m、2H)、7.09-7.01(m、3H)、6.16(brs、1H)、5.73(brs、1H)、3.96-3.76(m、2H)、2.83-2.79(m、1H)、2.11-2.05(m、1H)、1.40(s、9H)、1.34-1.29(m、2H)、1.22-1.06(m、4H)。MS-ESI計算値[M+Na]+497、実測値497。
実施例144の工程6を参照して、化合物182を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.18(d、J=8.4Hz、2H)、8.06(d、J=8.4Hz、2H)、7.28-7.25(m、2H)、7.19-7.14(m、3H)、3.82-3.69(m、2H)、3.15-3.11(m、1H)、2.59-2.54(m、1H)、1.62-1.50(m、3H)、1.42-1.38(m、3H)。MS-ESI計算値[M+H]+375、実測値375。
化合物181-3(100mg、0.210mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させ、反応液にジメチルアミン塩酸塩(18.9mg、0.231mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(79.9mg、0.210mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(81.5mg、0.630mmol)を添加した。混合物を25℃で12時間撹拌し反応させた。0℃で反応液に水(30mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(1:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.3)により分離精製して、化合物183-1を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+525、実測値525。
実施例144の工程6を参照して、化合物183を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.18(d、J=8.4Hz、2H)、7.65(d、J=8.4Hz、2H)、7.28-7.24(m、2H)、7.16-7.13(m、3H)、3.82-3.69(m、2H)、3.14-3.11(m、4H)、3.01(s、3H)、2.62-2.57(m、1H)、1.65-1.60(m、1H)、1.58-1.51(m、2H)。1.47-1.36(m、3H)。MS-ESI計算値[M+H]+403、実測値403。
実施例183の工程1を参照して、化合物184-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+537、実測値537。
実施例144の工程6を参照して、化合物184を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.15(d、J=8.4Hz、2H)、7.98(d、J=8.4Hz、2H)、7.33-7.24(m、2H)、7.19-7.07(m、3H)、3.90-3.57(m、2H)、3.15-3.11(m、1H)、2.90-2.86(m、1H)、2.60-2.55(m、1H)、1.67-1.54(m、3H)、1.45-1.32(m、3H)、0.87-0.78(m、2H)、0.69-0.62(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+415、実測値415。
実施例144の工程5を参照して、化合物185-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+472、実測値472。
実施例144の工程6を参照して、化合物185を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.12-8.09(m、1H)、7.74-7.69(m、1H)、7.42-7.35(m、2H)、7.29-7.25(m、2H)、7.20-7.13(m、3H)、3.79-3.67(m、2H)、3.12-3.10(m、1H)、2.53-2.49(m、1H)、1.58-1.50(m、3H)、1.43-1.38(m、3H)。MS-ESI計算値[M+H]+350、実測値350。
化合物1(600mg、2.65mmol)を無水ジクロロメタン(5mL)に溶解させ、25℃でジイソプロピルエチルアミン(685mg、5.30mmol)、クロロぎ酸アリル(479mg、3.98mmol)を添加し、反応液20℃で1時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.6)により分離精製して、化合物186-1を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.28-7.26(m、2H)、7.19-7.15(m、3H)、5.96-5.90(m、1H)、5.30-5.19(m、2H)、4.70-4.61(m、2H)、3.97-3.94(m、1H)、3.51-3.47(m、1H)、2.89-2.85(m、1H)、2.52-2.41(m、2H)、2.28-2.16(m、4H)、2.05-2.03(m、1H)、1.38-1.26(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+311、実測値311。
実施例182の工程1を参照して、化合物186-2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.28-7.24(m、2H)、7.20-7.16(m、1H)、7.12-7.11(m、2H)、5.96-5.86(m、1H)、5.30-5.18(m、2H)、4.66-4.56(m、2H)、3.92(d、J=14.8Hz、1H)、3.62(d、J=14.8Hz、1H)、2.76-2.72(m、1H)、2.44-2.28(m、2H)、2.21-2.01(m、3H)、1.95-1.86(m、2H)、1.31-1.26(m、2H)。MS-ESI計算値[M+Na]+351、実測値351。
化合物186-2(110mg、0.335mmol)及び化合物186-3(140mg、0.670mmol)をジクロロエタンに溶解させ、ヘキサフルオロアンチモン酸銀(115mg、0.335mmol)を添加した後に、100℃に加熱し48時間撹拌し反応させた。ろ過し減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.4)により分離精製して、化合物186-4を得た。MS-ESI計算値[M+H]+439、実測値439。
化合物186-4(50.0mg、0.114mmol)を無水テトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、ジエチルアミン(83.4mg、1.14mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(13.2mg、11.4μmol)を添加し、反応液を80℃で3時間撹拌した。ろ過し減圧下で濃縮して、化合物186-5を得た。MS-ESI計算値[M+H]+355、実測値355。
実施例149の工程2を参照して、化合物186を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.133-7.29(m、2H)、7.25-7.18(m、3H)、3.82(s、2H)、3.17-3.13(m、1H)、2.67-2.59(m、6H)、2.36-2.14(m、4H)、1.64-1.59(m、1H)、1.42-1.37(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+327、実測値327。
実施例144の工程5を参照して、化合物187-2を得た。MS-Ek
実施例144の工程6を参照して、化合物187を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.27-8.21(m、1H)、7.31-7.14(m、7H)、3.88(s、2H)、3.08-3.06(m、1H)、2.72-2.64(m、2H)、2.56-2.52(m、1H)、2.45-2.40(m、2H)、2.26-2.18(m、2H)、1.61-1.55(m、1H)、1.40-1.35(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+382、実測値382。
実施例144の工程5を参照して、化合物188-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+526、実測値526。
実施例149の工程2を参照して、化合物188-3を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+512、実測値512。
実施例144の工程6を参照して、化合物188を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.28-8.21(m、4H)、7.30-7.26(m、2H)、7.22-7.15(m、3H)、3.89(s、2H)、3.11-3.07(m、1H)、2.74-2.66(m、2H)、2.56-2.51(m、1H)、2.47-2.38(m、2H)、2.28-2.20(m、2H)、1.59-1.54(m、1H)、1.42-1.33(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+390、実測値390。
実施例144の工程5を参照して、化合物189-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+551、実測値551。
実施例144の工程6を参照して、化合物189を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.37(s、1H)、8.34(d、J=9.2Hz、1H)、7.34(d、J=9.2Hz、1H)、7.29-7.25(m、2H)、7.20-7.14(m、3H)、4.98-4.91(m、1H)、3.67(s、2H)、3.08-3.06(m、1H)、2.71-2.62(m、2H)、2.57-2.52(m、1H)、2.46-2.37(m、2H)、2.26-2.18(m、2H)、1.61-1.56(m、1H)、1.45(d、J=6.0Hz、6H)、1.40-1.35(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+429、実測値429。
実施例144の工程5を参照して、化合物190-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+511、実測値511。
実施例144の工程6を参照して、化合物190を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.34(s、1H)、8.20(d、J=8.4Hz、1H)、7.93(d、J=6.8Hz、1H)、7.33-7.24(m、2H)、7.19-7.14(m、3H)、3.89(s、2H)、3.08-3.06(m、1H)、2.72-2.64(m、2H)、2.58-2.53(m、1H)、2.47-2.42(m、2H)、2.26-2.21(m、2H)、1.62-1.57(m、1H)、1.40-1.34(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+389、実測値389。
実施例144の工程5を参照して、化合物191-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+522、実測値522。
実施例144の工程6を参照して、化合物191を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.31-7.15(m、7H)、3.89(s、2H)、3.09-3.05(m、1H)、2.72-2.65(m、2H)、2.53-2.48(m、1H)、2.44-2.38(m、2H)、2.25-2.21(m、2H)、1.57-1.52(m、1H)、1.42-1.37(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+400、実測値400。
実施例144の工程5を参照して、化合物192-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+493、実測値493。
実施例144の工程6を参照して、化合物192を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.31(d、J=8.4Hz、2H)、7.98(d、J=8.4Hz、2H)、7.29-7.25(m、2H)、7.20-7.14(m、3H)、3.89(s、2H)、3.10-3.06(m、1H)、2.73-2.65(m、2H)、2.58-2.53(m、1H)、2.48-2.40(m、2H)、2.27-2.19(m、2H)、1.61-1.58(m、1H)、1.41-1.35(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+371、実測値371。
実施例144の工程5を参照して、化合物193-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+511、実測値511。
実施例144の工程6を参照して、化合物193を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.35(t、J=6.8Hz、1H)、7.90(dd、J=10.0Hz、J=1.2Hz、1H)、7.81(dd、J=10.0Hz、J=1.2Hz、1H)、7.29-7.25(m、2H)、7.20-7.13(m、3H)、3.90(s、2H)、3.09-3.05(m、1H)、2.73-2.65(m、2H)、2.54-2.49(m、1H)、2.47-2.39(m、2H)、2.27-2.19(m、2H)、1.58-1.53(m、1H)、1.41-1.36(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+389、実測値389。
化合186-1(100mg、0.322mmol)を酢酸エチル(10mL)に溶解させ、化合物194-1(120mg、0.644mmol)を添加し、反応液を30℃で12時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(50mL)を添加し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム(20mL×2)及び飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物194-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+345、実測値345。
化合物194-2(100mg、0.290mmol)を無水トルエン(5mL)に溶解させ、25℃で化合物194-3(62.1mg、0.377mmol)を添加した。反応液を100℃に加熱して3時間撹拌し反応させた。反応液を減圧下で濃縮して化合物194-4を得た。MS-ESI計算値[M+H]+455、実測値455。
実施例186の工程4を参照して、化合物194-5を得た。MS-ESI計算値[M+H]+371、実測値371。
実施例149の工程2を参照して、化合物194を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.32-7.28(m、2H)、7.24-7.16(m、3H)、3.87(s、2H)、3.17-3.13(m、1H)、2.67(m、3H)、2.58-2.51(m、5H)、2.23-2.17(m、2H)、1.64-1.59(m、1H)、1.42-1.38(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+343、実測値343。
化合物49-2(100mg、0.317mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解させ、反応液に化合物195-1(81.5mg、0.380mmol)及び酢酸(57.1mg、0.951mmol)を添加し、30℃で1時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(201mg、0.951mmol)を添加し、30℃でさらに1時間撹拌した。反応液にジクロロメタン(30mL)を添加して希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(30mL×3)、水(30mL×2)、飽和食塩水(30mL×2)のそれぞれで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.3)により精製して化合物195-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+514、実測値514。
実施例144の工程6を参照して、化合物195を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.32-7.29(m、2H)、7.24-7.18(m、3H)、3.52-3.45(m、2H)、3.38-3.33(m、2H)、3.29-3.25(m、1H)、3.19-3.10(m、2H)、2.74-2.69(m、1H)、2.06-1.91(m、8H)、1.72-1.67(m、1H)、1.39-1.34(m、1H)、0.98-0.94(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+314、実測値314。
実施例195の工程1を参照して、化合物196-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+471、実測値471。
実施例149の工程2を参照して、化合物196-3を得た。MS-ESI計算値[M+H]+443、実測値443。
実施例144の工程6を参照して、化合物196を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.32-7.28(m、2H)、7.24-7.18(m、3H)、3.69-3.64(m、2H)、3.52-3.38(m、2H)、3.26-3.10(m、3H)、3.00-2.94(m、2H)、2.76-2.71(m、1H)、2.38-2.34(m、2H)、2.03-1.91(m、2H)、1.73-1.68(m、1H)、1.39-1.31(m、4H)、1.01-0.86(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+343、実測値343。
実施例195の工程1を参照して、化合物197-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+457、実測値457。
実施例149の工程2を参照して、化合物197-3を得た。MS-ESI計算値[M+H]+443、実測値443。
実施例144の工程6を参照して、化合物197を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.32-7.28(m、2H)、7.24-7.18(m、3H)、3.44-3.34(m、2H)、3.25-3.14(m、3H)、3.09-3.05(m、1H)、2.75-2.70(m、1H)、2.34-2.22(m、3H)、2.15-2.12(m、2H)、1.74-1.68(m、1H)、1.60-1.44(m、4H)、1.39-1.34(m、1H)、0.97-0.90(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+343、実測値343。
実施例195の工程1を参照して、化合物198-1を得た。MS-ESI計算値[M+H]+433、実測値433。
実施例144の工程6を参照して、化合物198を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.34-7.30(m、4H)、7.26-7.19(m、6H)、3.48-3.34(m、4H)、3.06-3.02(m、2H)、2.72-2.68(m、2H)、1.77-1.66(m、2H)、1.38-1.33(m、2H)、0.93(s、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+333、実測値333。
化合物199-1(20.0g、177mmol)を無水アセトニトリル(300mL)に溶解させ、0℃で無水炭酸カリウム(61.1g、442mmol)及び化合物199-2(66.4g、354mmol)を添加し、反応液を70℃で24時間撹拌した。反応液をろ過し固体を除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.7)により分離精製して、化合物199-3を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ4.27(q、J=6.8Hz、2H)、1.67-1.64(m、2H)、1.58-1.54(m、2H)、1.34(t、J=6.8Hz、3H)。
化合物199-3(6.00g、43.1mmol)をエタノール(60mL)に溶解させ、反応液に濃塩酸(8.73g、86.2mmol、8.6mL、36%純度)を添加し、反応液を25℃で24時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して化合物199-4を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ4.13(q、J=6.8Hz、2H)、1.98(brs、2H)、1.29-1.23(m、5H)、0.99-0.96(m、2H)。
化合物199-4(2.00g、15.5mmol)を無水ジクロロメタン(40mL)に溶解させ、トリエチルアミン(1.57g、15.5mmol)及び炭酸ジ-tert-ブチル(3.38g、15.5mmol)を添加した。反応液を20℃で24時間撹拌し反応させた。減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.6)により分離精製して、化合物199-5を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ5.11(brs、1H),4.15(q、J=7.2Hz、2H)、1.56-1.48(m、2H)、1.45(s、9H)、1.24(t、J=7.2Hz、3H)、1.17-1.08(m、2H)。
化合物199-5(1.80g、7.85mmol)を無水メタノール(20mL)に溶解させ、0℃で水素化ホウ素リチウム(513mg、23.6mmol)を添加し、反応液を70℃で12時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液(200mL)を添加し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(100×2mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.3)により分離精製して、化合物199-6を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ5.07(brs、1H)、3.59(s、2H)、3.42(brs、1H)、1.45(s、9H)、0.84-0.83(m、4H)。
化合物199-6(250mg、1.34mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解させ、0℃でデス-マーチン試薬(597mg、1.41mmol)を添加し、反応液を25℃で12時間撹拌した。反応液に飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(30mL)を添加し、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(30×2mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.7)により分離精製して、化合物199-7を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.18(brs、1H)、5.15(brs、1H)、1.52-1.48(m、2H)、1.46(s、9H)、1.34-1.28(m、2H)。
実施例195の工程1を参照して、化合物199-8を得た。MS-ESI計算値[M+H]+303、実測値303。
実施例144の工程6を参照して、化合物199を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.33-7.29(m、2H)、7.25-7.18(m、3H)、3.60(s、2H)、3.06-3.02(m、1H)、2.78-2.73(m、1H)、1.78-1.72(m、1H)、1.43-1.38(m、1H)、1.22(s、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+203、実測値203。
実施例186の工程1を参照して、化合物200-2を得た。MS-ESI計算値[M-56+H]+331、実測値331。
実施例144の工程6を参照して、化合物200-3を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.30-7.29(m、2H)、7.22-7.18(m、1H)、7.15-7.14(m、2H)、6.00-5.90(m、1H)、5.33-5.20(m、2H)、4.70-4.60(m、2H)、3.61-3.50(m、1H)、3.21-3.17(m、1H)、2.84-2.81(m、1H)、2.23-2.16(m、1H)、1.32-1.24(m、2H)、0.66-0.53(m、3H)、0.45-0.40(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+287、実測値287。
実施例195の工程1を参照して、化合物200-5を得た。MS-ESI計算値[M+H]+435、実測値435。
実施例186の工程4を参照して、化合物200-6を得た。MS-ESI計算値[M+H]+351、実測値351。
実施例149の工程2を参照して、化合物200を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.09(d、J=8.4Hz、2H)、7.79(d、J=8.4Hz、2H)、7.33-7.29(m、2H)、7.25-7.19(m、3H)、4.62-4.54(m、2H)、3.81-3.68(m、2H)、3.09-3.05(m、1H)、2.79-2.74(m、1H)、1.81-1.76(m、1H)、1.43-1.31(m、5H)。MS-ESI計算値[M+H]+337、実測値337。
実施例195の工程1を参照して、化合物201-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+415、実測値415。
実施例144の工程6を参照して、化合物201を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.32-7.26(m、2H)、7.24-7.19(m、3H)、4.15-3.89(m、2H)、3.53-3.34(m、6H)、3.22-3.09(m、2H)、2.77-2.72(m、1H)、2.51-2.30(m、2H)、1.73-1.72(m、1H)、1.39-1.34(m、1H)、0.98-0.95(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+315、実測値315。
実施例195の工程1を参照して、化合物202-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+399、実測値399。
実施例144の工程6を参照して、化合物202を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.32-7.28(m、2H)、7.23-7.19(m、3H)、3.89-3.84(m、1H)、3.62(d、J=11.2Hz、1H)、3.52-3.33(m、5H)、3.12-3.11(m、1H)、2.97-2.94(m、1H)、2.79-2.72(m、1H)、1.99-1.95(m、2H)、1.76-1.69(m、1H)、1.37-1.31(m、1H)、1.28(s、3H)、1.24(s、3H)、0.97-0.94(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+299、実測値299。
実施例195の工程1を参照して、化合物203-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+401、実測値401。
実施例144の工程6を参照して、化合物203を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.32-7.28(m、2H)、7.23-7.19(m、3H)、4.61-4.51(m、2H)、4.44-4.26(m、2H)、3.88-3.64(m、1H)、3.58-3.34(m、4H)、3.07-3.01(m、1H)、2.77-2.72(m、1H)、1.76-1.69(m、1H)、1.38-1.32(m、1H)、0.95-0.92(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+301、実測値301。
窒素ガス保護下で化合物49-2(80.0mg、0.254mmol)及び204-1(46.2mg、0.279mmol)をジクロロメタン(6mL)に溶解させ、酢酸(45.7mg、0.761mmol)を添加し、反応液を26℃で1時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(161mg、0.761mmol)を添加し、反応液を26℃でさらに1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム溶液(15mL)を添加し、ジクロロメタン(25mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(50mL×1)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー(5:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.6)により分離精製して、化合物204-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+429、実測値429。
窒素ガス保護下で化合物204-2(60.0mg、0.140mmol)をテトラヒドロフラン(6mL)と水(2mL)との混合溶液に溶解させ、水酸化リチウム二水和物(29.4mg、0.700mmol)を一括で添加し、反応液を26℃で12時間撹拌した。塩酸水溶液(1mol/L)を添加してpH3~4に調整し、ジクロロメタン(25mL×3)で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水(40mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー(8:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.1)により分離精製して、化合物204-3を得た。MS-ESI計算値[M+H]+415、実測値415。
窒素ガス保護下で化合物204-3(56.0mg、0.135mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(46.2mg、0.405mmol)を添加し、反応液を18℃で1時間撹拌した。減圧下で濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィー(塩酸)により分離精製して、化合物204を得た。1H NMR(400MHz、CH3OD)δ7.34-7.27(m、2H)、7.26-7.17(m、3H)、4.53-4.40(m、1H)、4.11-4.00(m、1H)、3.80-3.35(m、4H)、3.29-3.21(m、1H)、3.12-2.97(m、1H)、2.85-2.69(m、1H)、2.56-2.68(m、1H)、2.31-2.10(m、3H)、1.81-1.68(m、1H)、1.43-1.34(m、1H)、1.08-0.88(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+315、実測値315。
窒素ガス保護下で化合物205-1(66.0mg、0.328mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解させ、N,N-カルボニルジイミダゾール(57.6mg、0.355mmol)を添加し、反応液を30℃で2時間撹拌した。さらに化合物82-2(90.0mg、0.273mmol)を添加し、反応液を110℃で10時間撹拌した。反応液に水(10mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水で洗浄し(40mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物205-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+517、実測値517。
窒素ガス保護下で化合物205-2(110mg、0.222mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(101mg、0.890mmol)を添加し、反応液を20℃で0.5時間撹拌した。減圧下で濃縮して化合物205-3を得た。MS-ESI計算値[M+H]+395、実測値395。
実施例204の工程1を参照して、化合物205-5を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+565、実測値565。
窒素ガス保護下で化合物205-5(104mg、0.192mmol)を無水テトラヒドロフラン(6mL)に溶解させ、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(22.1mg、19.1μmol)及びジエチルアミン(140mg、1.92mmol)を添加し、反応液を80℃で3時間撹拌した。減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー(1:10 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.2)により分離精製して、化合物205-6を得た。MS-ESI計算値[M+H]+459、実測値459。
窒素ガス保護下で化合物205-6(63.0mg、0.137mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)と水(2mL)との混合溶液に溶解させ、水酸化ナトリウム(11.0mg、0.275mmol)を一括で添加し、反応液を50℃で36時間撹拌した。塩酸溶液(1mol/L)を添加してpH1~2に調整し、減圧下で濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィー(塩酸)により分離精製して、化合物205を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ8.06(d、J=8.2Hz、2H)、7.61-7.51(m、2H)、7.32-7.20(m、3H)、7.08-7.00(m、2H)、4.61-4.46(m、4H)、4.42-4.19(m、3H)、3.84-3.76(m、1H)、3.66-3.54(m、1H)、3.08-3.00(m、1H)、2.48-2.39(m、1H)、1.53-1.39(m、2H)、1.36-1.24(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+445、実測値445。
実施例205の工程1を参照して、化合物206-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+585、実測値585。
窒素ガス保護下で化合物206-2(170mg、302μmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(138mg、121mmol)を添加し、反応液を20℃で1時間撹拌した。減圧下で濃縮して化合物206-3を得た。MS-ESI計算値[M+H]+463、実測値463。
実施例204の工程1を参照して、化合物206-5を得た。MS-ESI計算値[M+H]+611、実測値611。
実施例205の工程4を参照して、化合物206-6を得た。MS-ESI計算値[M+H]+527、実測値527。
窒素ガス保護下で化合物206-6(50.0mg、95.0μmol)をテトラヒドロフラン(4mL)と水(4mL)との混合溶液に溶解させ、水酸化ナトリウム(19.0mg、0.475mmol)を一括で添加し、反応液を50℃で9時間撹拌した。1N塩酸溶液を添加してpH1~2に調整し、減圧下で濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィー(塩酸)により分離精製して、化合物206を得た。1H NMR(400MHz、CH3OD)δ8.13(d、J=8.2Hz、2H)、7.68(d、J=8.2Hz、2H)、7.36-7.27(m、2H)、7.27-7.19(m、1H)、7.19-7.12(m、2H)、4.44-4.35(m、2H)、3.87-3.74(m、1H)、3.74-3.61(m、2H)、3.48-3.33(m、2H)、3.20-2.95(m、3H)、2.61-2.48(m、2H)、2.40-2.14(m、4H)、2.04-1.80(m、3H)、1.64-1.53(m、1H)、1.50-1.27(m、5H)。MS-ESI計算値[M+H]+513、実測値513。
実施例204の工程1を参照して、化合物207-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+ 512、実測値512。
窒素ガス保護下で化合物207-2(55.0mg、0.107mmol)をジクロロメタン(6mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(49.0mg、0.440mol)を添加し、反応液を20℃で1時間撹拌した。減圧下で濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィー(塩酸)により分離精製して、化合物207を得た。1H NMR(400MHz、CH3OD)δ7.34-7.26(m、2H)、7.26-7.17(m、3H)、4.17-4.05(m、1H)、4.01-3.86(m、1H)、3.74-3.61(m、2H)、3.61-3.33(m、10H)、3.22-3.07(m、1H)、2.82-2.70(m、1H)、1.79-1.66(m、1H)、1.42-1.31(m、1H)、1.07-0.87(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+312、実測値312。
窒素ガス保護下で化合物208-1(292mg、1.28mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、N,N-カルボニルジイミダゾール(241mg、1.49mmol)を添加し、反応液を30℃で2時間撹拌した。さらに化合物82-2(350mg、1.06mmol)を添加し、反応液を110℃で12時間撹拌した。反応液に水(10mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水(40mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物208-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+545、実測値545。
実施例207の工程2を参照して、化合物208-3を得た。MS-ESI計算値[M+H]+424、実測値424。
窒素ガス保護下で化合物208-3(67.0mg、0.159mmol)を無水ジクロロメタン(12mL)に溶解させ、0℃で化合物208-4(33.2mg、0.317mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(3.87mg、31.7μmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(82.0mg、0.634mmol)を添加し、反応液を20℃で1.5時間撹拌した。減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.7)により分離精製して、化合物208-5を得た。MS-ESI計算値[M+H]+491、実測値491。
実施例205の工程4を参照して、化合物208を得た。1H NMR(400MHz、CH3OD)δ7.35-7.28(m、2H)、7.27-7.20(m、1H)、7.19-7.13(m、2H)、4.46-4.30(m、2H)、3.72-3.61(m、2H)、3.48-3.32(m、2H)、3.12-3.04(m、1H)、3.03-2.89(m、1H)、2.56-2.46(m、1H)、2.23-2.03(m、2H)、2.02-1.95(m、1H)、1.88-1.62(m、2H)、1.59-1.51(m、1H)、1.47-1.37(m、3H)、1.35-1.29(m、2H)、0.94-0.77(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+407、実測値407。
窒素ガス保護下で化合物209-1(1.89g、17.3mmol)及び144-8(2.31g、17.3mmol)をジクロロメタン(8mL)に溶解させ、酢酸(104mg、1.73mmol)を添加し、反応液を30℃で1時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(5.51mg、26.0mmol)を添加し、反応液を30℃でさらに4時間撹拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム溶液を添加してPH9~10に調整し、ジクロロメタン(40mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(70mL×1)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.3)により分離精製して、化合物209-2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.20-7.15(m、2H)、7.12-7.04(m、1H)、7.00-6.93(m、2H)、2.98-2.90(m、2H)、2.45-2.34(m、3H)、2.16-1.95(m、4H)、1.89-1.84(m、1H)、1.09-0.98(m、1H)、0.97-0.87(m、1H)。
窒素ガス保護下で化合物209-2(0.50g、2.21mmol)に二炭酸ジ-tert-ブチル(964mg、4.42mmol)を添加し、90℃で12時間撹拌した。この混合物をカラムクロマトグラフィー(5:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.6)により分離精製して、化合物209-3を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.23-7.18(m、2H)、7.13-6.97(m、3H)、3.95-3.70(m、1H)、3.44-3.27(m、1H)、2.85-2.72(m、1H)、2.52-2.30(m、2H)、2.20-2.08(m、3H)、2.07-1.90(m、2H)、1.37-1.29(m、9H)、1.27-1.14(m、2H)。
窒素ガス保護下で化合物209-3(0.70g、2.14mmol)を無水エタノール(20mL)に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩(298mg、4.29mmol)及びN,N-ジメチルイソプロピルエチルアミン(1.11g、8.58mmol)を添加し、反応液を80℃で12時間撹拌した。水(30mL)で反応をクエンチし、酢酸エチル(30mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(30mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.4)により分離精製して、化合物209-4を得た。MS-ESI計算値[M+H]+360、実測値360。
実施例205の工程1を参照して、化合物209-6を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+589、実測値589。
実施例207の工程2を参照して、化合物209を得た。1H NMR(400MHz、CH3OD)δ7.36-7.27(m、2H)、7.27-7.21(m、1H)、7.23-7.16(m、2H)、3.83(s、2H)、3.37-3.32(m、2H)、3.11-3.01(m、1H)、2.69-2.53(m、3H)、2.44-2.29(m、4H)、2.23-2.12(m、2H)、2.06-1.92(m、4H)、1.84-1.71(m、2H)、1.68-1.55(m、1H)、1.42-1.32(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+367、実測値367。
実施例204の工程1を参照して、化合物210-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+429、実測値429。
実施例204の工程2を参照して、化合物210-3を得た。MS-ESI計算値[M+H]+415、実測値415。
実施例204の工程3を参照して、化合物210を得た。1H NMR(400MHz、CH3OD)δ7.34-7.26(m、2H)、7.25-7.18(m、3H)、4.55-4.49(m、1H)、4.12-3.99(m、1H)、3.80-3.35(m、4H)、3.30-3.19(m、1H)、3.12-2.93(m、1H)、2.84-2.71(m、1H)、2.63(m、1H)、2.29-2.05(m、3H)、1.82-1.68(m、1H)、1.44-1.33(m、1H)、1.08-0.89(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+315、実測値315。
実施例204の工程1を参照して、化合物211-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+357、実測値357。
実施例204の工程3を参照して、化合物211(14.1mg)を得た。1H NMR(400MHz、CH3OD)δ7.33-7.26(m、2H)、7.26-7.17(m、3H)、4.39-4.14(m、4H)、3.48-3.33(m、3H)、3.30-3.24(m、1H)、3.11-3.01(m、1H)、2.81-2.74(m、1H)、2.73-2.61(m、1H)、2.44-2.29(m、1H)、1.79-1.68(m、1H)、1.42-1.30(m、1H)、0.91(s、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+257、実測値257。
実施例204の工程1を参照して、化合物212-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+385、実測値385。
実施例204の工程3を参照して、化合物212を得た。1H NMR(400MHz、CH3OD)δ7.37-7.29(m、2H)、7.28-7.19(m、3H)、3.92-3.71(m、3H)、3.61-3.42(m、1H)、3.24-3.07(m、2H)、3.00-2.85(m、1H)、2.84-2.68(m、1H)、2.43-2.28(m、1H)、2.23-2.08(m、2H)、1.93-1.66(m、2H)、1.65-1.51(m、3H)、1.50-1.09(m、2H)、1.09-0.84(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+285、実測値285。
実施例204の工程1を参照して、化合物213-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+385、実測値385。
実施例204の工程3を参照して、化合物213を得た。1H NMR(400MHz、CH3OD)δ7.33-7.26(m、2H)、7.25-7.18(m、3H)、3.90-3.73(m、3H)、3.58-3.42(m、1H)、3.23-3.04(m、2H)、2.97-2.85(m、1H)、2.83-2.68(m、1H)、2.40-2.25(m、1H)、2.22-2.07(m、2H)、1.92-1.65(m、2H)、1.64-1.52(m、3H)、1.43-1.08(m、2H)、1.07-0.97(m、3H)、0.94-0.85(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+285、実測値285。
実施例205の工程1を参照して、化合物214-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+575、実測値575。
実施例207の工程2を参照して、化合物214(13.4mg)を得た。1H NMR(400MHz、CH3OD)δ7.34-7.27(m、2H)、7.27-7.20(m、1H)、7.19-7.13(m、2H)、3.76-3.61(m、2H)、3.58-3.40(m、2H)、3.12-3.03(m、1H)、2.63-2.53(m、1H)、2.49-2.39(m、1H)、2.15-1.96(m、2H)、1.96-1.75(m、3H)、1.64-1.48(m、3H)、1.47-1.33(m、5H)。MS-ESI計算値[M+H]+353、実測値353。
実施例205の工程1を参照して、化合物215-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+531、実測値531。
実施例205の工程2を参照して、化合物215-3を得た。MS-ESI計算値[M+H]+409、実測値409。
実施例204の工程1を参照して、化合物215-5を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+579、実測値579。
実施例205の工程4を参照して、化合物215-6を得た。MS-ESI計算値[M+H]+473、実測値473。
実施例205の工程5を参照して、化合物215を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ8.07(d、J=8.0Hz、2H)、7.60(d、J=8.0Hz、2H)、7.30-7.18(m、3H)、7.07-6.09(m、2H)、4.73-3.39(m、3H)、4.00-3.73(m、3H)、3.64-3.46(m、3H)、3.10-2.98(m、1H)、2.64-2.19(m、3H)、1.52-1.37(m、2H)、1.36-1.27(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+459、実測値459。
実施例204の工程1を参照して、化合物216-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+414、実測値414。
実施例204の工程3を参照して、化合物216を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ7.41-7.24(m、3H)、7.23-7.16(m、2H)、3.85-3.55(m、4H)、3.38-3.30(m、2H)、3.29-3.07(m、2H)、3.04-2.97(m、1H)、2.95-2.70(m、2H)、2.61-2.51(m、1H)、1.61-1.51(m、1H)、1.46-1.28(m、7H)、1.03-0.80(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+314、実測値314。
実施例204の工程1を参照して、化合物217-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+ 415、実測値415。
実施例204の工程3を参照して、化合物217を得た。1H NMR(400MHz、CH3OD)δ7.34-7.27(m、2H)、7.26-7.15(m、3H)、4.18-4.05(m、2H)、3.68-3.45(m、4H)、3.43-3.33(m、2H)、3.16-3.10(m、1H)、2.80-2.64(m、3H)、1.77-1.66(m、1H)、1.44-1.32(m、1H)、1.28-1.20(m、6H)、1.09-0.84(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+ 315、実測値315。
実施例205の工程1を参照して、化合物218-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+490、実測値490。
実施例204の工程3を参照して、化合物218を得た。1H NMR(400MHz、CH3OD)δ7.35-7.28(m、2H)、7.27-7.20(m、1H)、7.19-7.11(m、2H)、3.73-3.47(m、4H)、3.45-3.35(m、1H)、3.12-3.02(m、1H)、2.86-2.63(s、3H)、2.87-2.62(m、2H)、2.59-2.50(m、1H)、2.40-2.28(m、1H)、2.18-2.03(m、1H)、1.62-1.52(m、1H)、1.47-1.31(m、5H)。MS-ESI計算値[M+H]+367、実測値367。
実施例205の工程1を参照して、化合物219-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+601、実測値601。
実施例204の工程3を参照して、化合物219を得た。1H NMR(400MHz、CH3OD)δ7.35-7.27(m、2H)、7.27-7.20(m、1H)、7.19-7.12(m、2H)、3.86-3.74(m、1H)、3.74-3.60(m、2H)、3.22-3.15(m、2H)、3.14-3.04(m、3H)、2.62-2.51(m、1H)、2.48-2.36(m、2H)、2.33-2.20(m、2H)、2.04-1.94(m、2H)、1.91-1.83(m、2H)、1.63-1.52(m、1H)、1.50-1.29(m、5H)。MS-ESI計算値[M+H]+379、実測値379。
実施例205の工程1を参照して、化合物220-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+575、実測値575。
実施例207の工程2を参照して、化合物220を得た。1H NMR(400MHz、CH3OD)δ7.36-7.27(m、2H)、7.27-7.19(m、1H)、7.18-7.12(m、2H)、3.73-3.62(m、2H)、3.29-3.25(m、1H)、3.19-3.05(m、2H)、2.58-2.49(m、1H)、2.47-2.36(m、1H)、2.17-1.99(m、3H)、1.70-1.54(m、3H)、1.52-1.32(m、7H)。MS-ESI計算値[M+H]+353、実測値353。
窒素ガス保護下で化合物49-2(150mg、0.476mmol)及び221-1(61.0mg、0.476mmol)をジクロロメタン(8mL)に溶解させ、酢酸(85.7mg、1.43mmol)を添加し、反応液を26℃で20時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(302mg、1.43mmol)を添加し、反応液を26℃でさらに36時間撹拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム溶液(15mL)を添加し、ジクロロメタン(25mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(50mL×1)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー(1:3 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.2)により分離精製して、化合物221-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+429、実測値429。
窒素ガス保護下で化合物221-2(60.0mg、0.140mmol)をジクロロメタン(6mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(64.0mg、0.561mmol)を添加し、反応液を20℃で3時間撹拌した。減圧下で濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィー(塩酸)により分離精製して、化合物221を得た。1H NMR(400MHz、CH3OD)δ7.34-7.26(m、2H)、7.26-7.16(m、3H)、4.40-4.07(m、3H)、4.07-3.85(m、2H)、3.84-3.67(m、2H)、3.55-3.37(m、1H)、3.29-3.18(m、1H)、3.03(s、3H)、2.96-2.56(m、3H)、1.88-1.60(m、1H)、1.60-1.46(m、6H)、1.41-1.29(m、1H)、1.23-1.01(m、3H)、0.93-0.80(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+328、実測値328。
実施例205の工程1を参照して、化合物222-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+496、実測値496。
実施例207の工程2を参照して、化合物222を得た。1H NMR(400MHz、CH3OD)δ7.34-7.27(m、2H)、7.27-7.20(m、1H)、7.19-7.12(m、2H)、3.72-3.62(m、2H)、3.20-3.11(m、1H)、3.10-3.04(m、1H)、2.57-2.48(m、1H)、2.19-2.07(m、4H)、2.04-1.88(m、4H)、1.56(m、1H)、1.46-1.37(m、3H)、1.35-1.32(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+374、実測値374。
窒素ガス保護下で化合物223-1(153mg、0.919mmol)及び223-1a(150mg、0.707mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解させ、炭酸カリウム(195mg、1.41mmol)を一括で添加し、反応液を20℃で2時間撹拌した。ろ過して固体を除去し、母液に水(40mL)を添加し、反応液を酢酸エチル(40mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(90mL×1)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物223-2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ4.11(q、J=7.0Hz、2H)、3.48-3.40(m、2H)、3.28-3.23(m、2H)、3.23-3.12(m、2H)、2.89-2.84(m、2H)、2.81-2.72(m、2H)、2.42-2.32(m、2H)、1.38(s、9H)、1.20(t、J=7.0Hz、3H)。
窒素ガス保護下で化合物223-2(203mg、0.680mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(155mg、1.36mmol)を添加し、反応液を20℃で1.5時間撹拌した。減圧下で濃縮して化合物223-3を得た。1H NMR(400MHz、CH3OD)δ4.89-4.58(m、2H)、4.38-4.26(m、2H)、4.24(s、1H)、3.92-3.61(m、2H)、3.61-3.51(m、2H)、3.50-3.32(m、5H)、1.37-1.30(m、3H)。
実施例204の工程1を参照して、化合物223-4を得た。MS-ESI計算値[M+H]+498実測値498。
実施例206の工程5を参照して、化合物223-5を得た。MS-ESI計算値[M+H]+470、実測値470。
実施例207の工程2を参照して、化合物223を得た。1H NMR(400MHz、CH3OD)δ7.34-7.27(m、2H)、7.26-7.17(m、3H)、4.43-4.16(m、2H)、4.16-3.98(m、2H)、3.97-3.88(m、2H)、3.87-3.56(m、3H)、3.55-3.35(m、7H)、3.25-3.06(m、1H)、2.80-2.69(m、1H)、1.78-1.63(m、1H)、1.42-1.30(m、1H)、1.08-0.87(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+370、実測値370。
実施例205の工程1を参照して、化合物224-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+589、実測値589。
実施例207の工程2を参照して、化合物224を得た。1H NMR(400MHz、CH3OD)δ7.36-7.28(m、2H)、7.28-7.21(m、1H)、7.24-7.16(m、2H)、3.76-3.64(m、2H)、3.21-3.11(m、1H)、3.10-3.02(m、1H)、2.68-2.56(m、1H)、2.48-2.39(m、2H)、1.99-1.92(m、2H)、1.75-1.60(m、3H)、1.57-1.39(m、5H)、1.37-1.31(m、5H)。MS-ESI計算値[M+H]+367、実測値367。
実施例208の工程1を参照して、化合物225-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+589、実測値589。
窒素ガス保護下で化合物225-2(130mg、0.229mmol)をジクロロメタン(6mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(26.2mg、0.229mmol)を添加し、反応液を20℃で1.5時間撹拌した。減圧下で濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーにより分離精製して、化合物225を得た。1H NMR(400MHz、CH3OD)δ7.34-7.28(m、2H)、7.26-7.20(m、1H)、7.20-7.12(m、2H)、3.73-3.61(m、2H)、3.13-3.01(m、2H)、2.81(d、J=6.8Hz、2H)、2.60-2.51(m、1H)、2.10-2.00(m、2H)、1.95-1.79(m、3H)、1.64-1.54(m、1H)、1.49-1.33(m、7H)、1.30-1.20(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+367、実測値367。
窒素ガス保護下で化合物224-3(97.0mg、0.230mmol)を無水ジクロロメタン(16mL)に溶解させ、0℃でトリエチルアミン(46.5mg、0.459mmol)及びトリフルオロ酢酸無水物(96.4mg、0.459mmol)を添加し、反応液を20℃で18時間撹拌した。減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー(5:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.6)により分離精製して、化合物226-1を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+541、実測値541。
窒素ガス保護下で化合物226-1(50.0mg、96.4μmol)を無水テトラヒドロフラン(8mL)に溶解させ、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(11.1mg、9.64μmol)及びジエチルアミン(70.5mg、0.964mmol)を添加し、反応液を80℃で2.5時間撹拌した。減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー(1:2 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.4)により分離精製して、化合物226を得た。1H NMR(400MHz、CH3OD)δ7.34-7.27(m、2H)、7.27-7.20(m、1H)、7.22-7.12(m、2H)、4.38(m、1H)、4.44-4.30(m、1H)、3.74-3.59(m、2H)、3.51-3.34(m、2H)、3.23-3.04(m、2H)、2.57-2.45(m、1H)、2.27-2.12(m、2H)、1.90-1.72(m、2H)、1.60-1.50(m、1H)、1.48-1.37(m、3H)、1.35-1.28(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+435、実測値435。
窒素ガス保護下で化合物114-10(5.00g、16.0mmol)をジクロロメタン(16mL)に溶解させ、-78℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(2.49g、17.6mmol)を添加し、反応液を-78℃で1.5時間撹拌した。反応液に飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液(150mL)及びジクロロメタン(70mL)を添加し、常温で30分間撹拌した。ジクロロメタン(200mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(300mL×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(5:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.5)により分離精製して、化合物227-1を得た。MS-ESI計算値[M-100+H]+216、実測値216。
窒素ガス保護下で化合物227-1(80.0mg、0.254mmol)及び227-2(90.5mg、0.355mmol)をジクロロメタン(8mL)に溶解させ、酢酸(30.5mg、0.507mmol)を添加し、反応液を30℃で1時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(161mg、0.761mmol)を添加し、反応液を30℃でさらに3時間撹拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム溶液(30mL)を添加し、ジクロロメタン(40mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(70mL×1)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー(2:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.5)により分離精製して、化合物227-3を得た。MS-ESI計算値[M+H]+518、実測値518。
窒素ガス保護下で化合物227-3(70.0mg、0.135mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)と水(4mL)との混合溶液に溶解させ、水酸化ナトリウム(27.0mg、0.676mmol)を一括で添加し、反応液を50℃で20時間撹拌した。1N塩酸溶液を添加してpH1~2に調整し、減圧下で濃縮して、化合物227-4を得た。MS-ESI計算値[M+H]+504、実測値504。
実施例205の工程2を参照して、化合物227を得た。1H NMR(400MHz、CH3OD)δ7.69(d、J=7.8Hz、1H)、7.37(d、J=7.8Hz、1H)、7.34-7.27(m、3H)、7.26-7.20(m、1H)、7.17(d、J=7.2Hz、2H)、7.13(t、J=7.2Hz、1H)、7.08-7.02(m、1H)、4.36-4.28(m、1H)、3.57(d、J=6.0Hz、2H)、3.43-3.32(m、2H)、3.18-3.12(m、1H)、3.08-3.02(m、1H)、2.99-2.92(m、1H)、2.73-2.64(m、1H)、1.67-1.54(m、1H)、1.36-1.30(m、1H)、0.93-0.79(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+404、実測値404。
窒素ガス保護下で化合物227-1(120mg、0.380mmol)及び228-1(53.9mg、0.533mmol)を無水エタノール(8mL)に溶解させ、酢酸(45.7mg、0.761mmol)を添加し、反応液を50℃で1時間撹拌し、シアノ水素化ほう素ナトリウム(71.7mg、1.14mmol)を添加し、反応液を50℃でさらに15時間撹拌した。減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー(4:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.5)により分離精製して、化合物228-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+401、実測値401。
窒素ガス保護下で化合物228-2(76.0mg、0.190mmol)をジクロロメタン(8mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(86.5mg、0.759mmol)を添加し、反応液を20℃で2時間撹拌した。減圧下で濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーにより分離精製して、化合物228を得た。1H NMR(400MHz、CH3OD)δ7.35-7.27(m、2H)、7.27-7.17(m、3H)、5.44-5.34(m、1H)、4.27-4.06(m、2H)、3.92-3.77(m、2H)、3.18-3.12(m、1H)、3.07-2.95(m、2H)、2.82-2.69(m、3H)、1.73-1.62(m、1H)、1.40-1.30(m、1H)、1.04-0.92(m、2H)、0.90-0.77(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+301、実測値301。
窒素ガス保護下で化合物227-1(180mg、0.571mmol)及び229-1(121mg、0.799mmol)を無水エタノール(8mL)に溶解させ、酢酸(68.5mg、1.14μmol)を添加し、反応液を30℃で1時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(363mg、1.71mmol)を添加し、反応液を30℃でさらに2時間撹拌した。減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー(5:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.6)により分離精製して、化合物229-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+ 415、実測値415。
実施例207の工程2を参照して、化合物229を得た。1H NMR(400MHz、CH3OD)δ7.34-7.28(m、2H)、7.27-7.17(m、3H)、4.52-4.40(m、1H)、4.10-3.98(m、1H)、3.74-3.57(m、2H)、3.48-3.32(m、2H)、3.30-3.24(m、1H)、3.09-2.99(m、1H)、2.80-2.70(m、1H)、2.68-2.55(m、1H)、2.27-2.08(m、3H)、1.78-1.67(m、1H)、1.44-1.36(m、1H)、1.06-0.92(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+315、実測値315。
窒素ガス保護下で化合物227-1(100mg、0.317mmol)及び230-1(88.9mg、0.444mmol)を無水ジクロロメタン(8mL)に溶解させ、酢酸(38.1mg、0.634mmol)を添加し、反応液を30℃で1時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(202mg、0.951mmol)を添加し、反応液を30℃でさらに11時間撹拌した。減圧下で濃縮して化合物230-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+500、実測値500。
実施例206の工程2を参照して、化合物230を得た。1H NMR(400MHz、CH3OD)δ7.34-7.27(m、2H)、7.27-7.17(m、3H)、3.99-3.63(m、4H)、3.62-3.32(m、8H)、3.17-3.12(m、1H)、2.77-2.65(m、1H)、2.49-2.23(m、2H)、1.74-1.62(m、1H)、1.40-1.32(m、1H)、1.10-0.86(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+300、実測値300。
実施例205の工程1を参照して、化合物231-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+561、実測値561。
実施例207の工程2を参照して、化合物231を得た。1H NMR(400MHz、CH3OD)δ7.36-7.27(m、2H)、7.27-7.20(m、1H)、7.20-7.14(m、2H)、3.75-3.62(m、2H)、3.52-3.37(m、3H)、3.25-3.14(m、2H)、3.11-3.04(m、1H)、2.62-2.53(m、1H)、2.38-2.27(m、2H)、2.13-1.97(m、2H)、1.64-1.55(m、1H)、1.48-1.32(m、5H)。MS-ESI計算値[M+H]+339、実測値339。
実施例208の工程1を参照して、化合物232-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+575、実測値575。
窒素ガス保護下で化合物232-2(112mg、0.145mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(12mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(8.71mg、0.218mmol)を添加し、反応液0℃で0.5時間撹拌し、0℃でヨウ化メチル(246mg、1.73mmol)を添加し、反応液を20℃でさらに2.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)を添加し、酢酸エチル(40mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(80mL×1)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.37)により分離精製して、化合物232-3を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+589、実測値589。
実施例207の工程2を参照して、化合物232を得た。1H NMR(400MHz、CH3OD)δ7.35-7.27(m、2H)、7.27-7.20(m、1H)、7.19-7.13(m、2H)、3.72-3.60(m、2H)、3.19-2.88(m、3H)、2.72(s、3H)、2.55(m、1H)、2.36-2.17(m、4H)、1.74-1.62(m、2H)、1.62-1.47(m、3H)、1.46-1.30(m、5H)。MS-ESI計算値[M+H]+367、実測値367。
実施例205の工程1を参照して、化合物233-1を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+589、実測値589。
実施例207の工程2を参照して、化合物233を得た。1H NMR(400MHz、CH3OD)δ7.35-7.27(m、2H)、7.27-7.21(m、1H)、7.22-7.16(m、2H)、3.81(s、2H)、3.25-3.16(m、1H)、3.09-2.99(m、2H)、2.66-2.51(m、3H)、2.40-2.27(m、4H)、2.24-2.13(m、4H)、1.84-1.68(m、2H)、1.66-1.53(m、3H)、1.44-1.34(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+367、実測値367。
化合物235-1(1g、6.94mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、0℃でトリエチルアミン(2.81g、27.8mmol)を添加し、15分間撹拌し、ブロモベンジル(4.15g、24.3mmol)を添加し、混合物を0℃で15分間撹拌し反応させた後に、さらに25℃に昇温し、11.5時間撹拌し反応させた。反応液を水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム(50mL×1)、塩化ナトリウム溶液(50mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(10:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.78)により分離精製して、化合物235-2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.36-7.28(m、10H)、5.18(s、4H)、2.63-2.59(m、4H)、2.07-1.98(m、2H)。
化合物235-2(6.00g、18.5mmol)を無水ジクロロメタン(120mL)に溶解させ、-78℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5Mのトルエン溶液、24.7mL、36.9mmol)を滴下し、反応液を-78℃で2時間撹拌した。-78℃で塩酸(1M、36.9mL)及び水(100mL)を添加して反応をクエンチし、混合物を25℃で30分間撹拌し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム(100mL)、飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.5)により分離精製して、化合物235-3を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.81(s、1H)、7.40-7.34(m、5H)、5.23(s、2H)、2.52-2.48(m、4H)、2.05-1.88(m、2H)。
化合物144-4(6.00g、22.7mmol)を無水ジクロロメタン(50mL)に溶解させ、0℃でジイソプロピルエチルアミン(5.88g、45.5mmol)及びクロロぎ酸アリル(4.11g、34.12mmol)を添加した。反応液を25℃で1時間撹拌した。減圧下で濃縮して溶剤を除去し、水(60mL)を添加し、酢酸エチル(80mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、クエン酸(10%、150mL)、飽和食塩水(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物235-5を得た。MS-ESI計算値[M+H]+297、実測値297。
化合物235-5(8.71g、21.51mmol)を無水エタノール(50mL)に溶解させ、反応液にヒドロキシルアミン塩酸塩(3.74g、53.77mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(13.90g、107.54mmol)を添加し、反応液を80℃で11時間撹拌した。減圧下で濃縮して溶剤を除去し、得られた粗物を酢酸エチル(50mL)及び水(50mL)に溶解させ、酢酸エチルで抽出し(50mL×3)、有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液(100mL×1)、飽和塩化ナトリウム溶液(100mL×1)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物235-6を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.28-7.25(m、2H)、7.20-7.18(m、1H)、7.16-7.141(m、2H)、5.95-5.91(m、1H)、5.30-5.17(m、2H)、4.85(s、2H)、4.62-4.60(m、2H)、3.70-3.67(m、1H)、3.35-3.31(m、1H)、2.87-2.83(m、1H)、2.16-2.13(m、1H)、1.27-1.24(m、2H)、1.10-0.99(m、1H)、0.89-0.88(m、1H)、0.71-0.70(m、1H)、0.61-0.60(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+330、実測値330。
窒素ガス保護下で化合物235-7(681.12mg、2.97mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解させ、N,N-カルボニルジイミダゾール(578.06mg、3.56mmol)を添加し、反応液を30℃で2時間撹拌した。さらに化合物235-6(1.1g、2.97mmol)を添加し、反応液を110℃で10時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水(50mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.41)により精製して、化合物235-8を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+523、実測値523。
化合物235-8(1.50g、2.87mmol)を酢酸エチル(5mL)及び塩酸酢酸エチル(4M、10mL)に溶解させ、反応液を20℃で1時間撹拌した。減圧下で濃縮して化合物235-9を得た。MS-ESI計算値[M+H]+423、実測値423。
化合物235-9(1.3g、2.83mmol)、トリエチルアミン(859mg、8.50mmol)及び化合物235-3(618mg、2.83mmol)を無水ジクロロメタン(30mL)に溶解させ、無水硫酸ナトリウム(1.21g、8.50mmol)を添加し、反応液を25℃で5時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.50g、7.08mmol)を添加し、さらに7時間撹拌した。反応液をジクロロメタン(100mL)で希釈し、有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液(50mL×2)、飽和食塩水(50mL×2)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物235-10を得た。MS-ESI計算値[M+H]+625、実測値625。
窒素ガス保護下で化合物235-10(1.80g、2.73mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解させ、ジエチルアミン(2.00g、27.3mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(315mg、0.273mmol)を添加し、反応液を80℃で3時間撹拌した。濾過し、ろ液に水(50mL)を添加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(30mL×1)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.49)により分離精製して、化合物235-11を得た。MS-ESI計算値[M+H]+541、実測値541。
化合物235-11(900mg、1.01mmol)及び水酸化ナトリウム(202mg、5.06mmol)を水(4mL)及びメタノール(8mL)に溶解させ、反応液を60℃で12時間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、塩酸(1mol/L)でpH5に調整し、混合物をジクロロメタン/メタノール=9/1で抽出し(20mL×3)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を高速液体クロマトグラフィー法(酸性、塩酸体系)により分離精製して、化合物235を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ7.39-7.30(m、3H)、7.13-7.12(m、2H)、3.84-3.76(m、1H)、3.66-3.63(m、5H)、3.27-3.21(m、3H)、3.11-3.09(m、1H)、2.55-2.51(m、3H)、2.28-2.05(m、8H)、1.44-1.33(m、6H)。MS-ESI計算値[M+Na]+451、実測値451。
化合物236-1(10.0g、97.9mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(41.8g、323mmol)を無水ジクロロメタン(200mL)に溶解させ、-5℃で塩化チオニル(12.8g、108mmol)を滴下し、反応液を-5℃、窒素ガス保護下で3時間撹拌した。反応液を0℃で水(300mL)によりクエンチし、混合物をジクロロメタンで抽出し(200mL×2)、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水で洗浄し(200mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.78)により分離精製して、化合物236-2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)5.28(d、J=12.0Hz、2H)、3.08(d、J=12.0Hz、2H)、0.87-0.83(m、2H)、0.51-0.47(m、2H)。
化合物236-2(3.00g、20.3mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させ、反応液にシアン化ナトリウム(1.19g、24.3mmol)及びヨウ化カリウム(0.672g、4.05mmol)を添加し、反応液を110℃で12時間撹拌した。反応液を0℃に冷却して水(50mL)でクエンチし、さらに酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物236-3を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)3.50(s、2H)、2.56(s、2H)、0.63-0.57(m、4H)。
化合物236-3(1.75g、15.8mmol)を無水ジクロロメタン(40mL)に溶解させ、0℃、窒素ガス保護下でデス-マーチンペルヨージナン(8.01g、18.9mmol)を添加し、反応液を20℃に昇温し、16時間撹拌し反応させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)を添加し、溶液中に気泡が発生しなくなったとき、さらに澱粉ヨウ化カリウム試験紙が青色に変色しなくなるまで反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(50mL)を添加し、溶液を30分間撹拌し、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物236-4を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.60(s、1H)、2.78(s、2H)、1.38-1.27(m、4H)。
化合物236-4(2.5g、22.9mmol)を無水ジクロロメタン(30mL)に溶解させ、その後に酢酸(125mg、2.08mmol)及び144-3(2.77g、20.8mmol)を添加した。反応液を25℃で1時間撹拌し反応させ、その後にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(6.62g、31.2mmol)を添加し、反応液をさらに11時間撹拌した。反応が完了した後に、反応液に飽和炭酸ナトリウム溶液(20mL)を添加し、気泡が発生しなくなった時、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、有機相を合わせて減圧下で濃縮し、残留物に水(20mL)を添加し、さらに1Mの塩酸でPH=3に調整し、メチルtert-ブチルエーテル(20mL×2)で抽出し、水相をさらに飽和炭酸ナトリウム溶液でPH=8に調整し、酢酸エチル(20mL×3)で洗浄し、有機相を合わせ、さらに飽和食塩水(20mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物236-5を得た。MS-ESI計算値[M+H]+227、実測値227。
化合物236-5(1.6g、7.07mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解させ、さらに二炭酸ジ-tert-ブチル(1.85g、8.48mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.43g、14.1mmol)を添加し、反応液を25℃で4時間撹拌し反応させた。反応液に10%のクエン酸(10mL)を添加し、水(100mL)を添加し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物236-6を得た。MS-ESI計算値[M-56+H]+271、実測値271。
化合物236-6(100mg、0.306mmol)を無水メタノール(3mL)に溶解させ、0℃で塩化コバルト(159mg、1.23mmol)を添加し、水素化ホウ素ナトリウム(92.7mg、2.45mmol)をゆくっりと添加し、反応液を20℃で1時間撹拌し反応させた。反応液を珪藻土で濾過し、ろ液に水(10mL)を添加し、さらに酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗化合物236-7を得た。MS-ESI計算値[M+H]+331、実測値331。
化合物236-7(80mg、0.242mmol)を酢酸エチル(2mL)に溶解させ、0℃で塩酸酢酸エチル(0.5mL)を滴下した。反応液を0℃で1時間撹拌し反応させ、減圧下で濃縮して溶剤を除去し、粗物を高速液体クロマトグラフィー法(酸性、塩酸体系)により精製して、化合物236を得た。1H NMR(400MHz、MeOD)δ7.33-7.29(m、2H)、7.25-7.22(m、1H)、7.21-7.18(m、2H)、3.15-3.11(m、4H)、3.02-2.98(m、1H)、2.68-2.63(m、1H)、1.83-1.79(m、2H)、1.67-1.62(m、1H)、1.39-1.34(m、1H)、0.75-0.72(m、2H)、0.65-0.63(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+231、実測値231。
化合物235-9(300mg、0.653mmol)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させ、0℃窒素ガス保護下で化合物237-1(213mg、0.980mmol)を添加した。その後にトリ-n-プロピルリン酸無水物(50%の酢酸エチル溶液、1.17mL、1.96mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(338mg、0.980mmol)を添加した。反応液を60℃の油浴で1時間撹拌した。0℃で反応液に水(20mL)を添加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を分取薄層クロマトグラフィー(2:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.53)により分離精製して、化合物237-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+622、実測値622。
実施例235の工程8を参照して、化合物237-3を得た。MS-ESI計算値[M-Boc+H]+438、実測値438。
実施例236の工程7を参照して、化合物237を得た。1H NMR(400MHz、MeOD)δ7.34-7.31(m、2H)、7.27-7.24(m、1H)、7.23-7.17(m、2H)、4.52-4.35(m、2H)、4.06-3.96(m、1H)、3.69-3.41(m、2H)、3.39-3.36(m、2H)、3.11-3.09(m、2H)、2.58-2.53(m、1H)、2.22-2.17(m、3H)、1.91-1.72(m、2H)、1.61-1.56(m、1H)、1.45-1.34(m、5H)、1.14-1.11(m、3H)、1.04-1.02(m、3H)。MS-ESI計算値[M+H]+438、実測値438。
実施例237の工程1を参照して、化合物238-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+594、実測値594。
実施例235の工程8を参照して、化合物238-3を得た。MS-ESI計算値[M+H]+510、実測値510。
実施例236の工程7を参照して、化合物238を得た。1H NMR(400MHz、MeOD)δ7.35-7.31(m、2H)、7.27-7.24(m、1H)、7.19-7.16(m、2H)、4.49-4.39(m、2H)、3.97-3.90(m、1H)、3.73-3.64(m、2H)、3.51-3.35(m、2H)、3.15-3.08(m、2H)、2.59-2.53(m、1H)、2.23-2.14(m、2H)、1.90-1.77(m、2H)、1.61-1.56(m、1H)、1.49-1.34(m、8H)。MS-ESI計算値[M+H]+410、実測値410。
実施例237の工程1を参照して、化合物239-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+567、実測値567。
化合物239-2(40mg、70.6μmol)を無水ジクロロメタン(1mL)に溶解させ、反応液にトリフルオロ酢酸(924mg、8.1mmol)を添加し、反応液を0℃で1時間撹拌した。減圧下で濃縮して溶剤を除去し、粗物を高速液体クロマトグラフィー法(酸性、塩酸体系)により精製して、化合物239を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.35-7.31(m、2H)、7.27-7.23(m、1H)、7.18-7.16(m、2H)、3.72-3.63(m、2H)、3.10-3.06(m、1H)、3.00-2.94(m、1H)、2.87-2.85(m、2H)、2.57-2.52(m、1H)、2.22-2.18(m、2H)、1.99-1.97(m、2H)、1.78-1.55(m、4H)、1.45-1.22(m、7H)。MS-ESI計算値[M+H]+367、実測値367。
実施例237の工程1を参照して、化合物240-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+589、実測値589。
実施例239の工程2を参照して、化合物240を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.32-7.29(m、2H)、7.25-7.21(m、1H)、7.16-7.14(m、2H)、3.71-3.63(m、2H)、3.13-2.99(m、2H)、2.86-2.80(m、2H)、2.56-2.51(m、1H)、2.06-2.03(m、2H)、1.91-1.82(m、3H)、1.59-1.54(m、1H)、1.46-1.12(m、9H)。MS-ESI計算値[M+H]+367、実測値367。
ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.61g、23.1mmol)を無水エタノール(30mL)に添加し、炭酸水素ナトリウム(2.65g、31.5mmol)を添加し、0℃で15分間撹拌し反応させ、その後に化合物241-1(2.00g、21.0mmol)を添加し、0℃で20分間撹拌し反応させた。反応液に水(60mL)を添加し、酢酸エチル(30mL×4)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.5)により分離精製して、化合物241-2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.26(s、1H)、7.04(s、1H)、1.65-1.62(m、2H)、1.38-1.35(m、2H)。
化合物241-2(890mg、8.08mmol)をジクロロメタン(40mL)に溶解させ、反応液にN-クロロスクシンイミド(1.08g、8.08mmol)に添加し、反応液を25℃で2時間撹拌した。NMRモニタリングにより原料の残りを示し、さらに25℃で12時間撹拌し、NMRモニタリングにより反応が完了したことを示した。反応液に水(50mL)を添加し、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物241-3を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.71(s、1H)、1.71-1.66(m、2H)、1.65-1.60(m、2H)。
化合物241-4(1g、4.40mmol)及び炭酸カリウム(1.82g、13.2mmol)をメタノール(30mL)に溶解させ、241-5(929mg、4.84mmol)を添加した。反応液を25℃で12時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(60mL)を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物241-6を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ4.41(br s、1H)、3.45-3.35(m、1H)、2.20-2.19(m、1H)、2.03-1.95(m、5H)、1.73-1.47(m、2H)、1.43(s、9H)、1.11-1.08(m、2H)。
化合物241-6(630mg、2.82mmol)及び化合物241-3(816mg、5.64mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解させ、炭酸カリウム(780mg、5.64mmol)及びヨウ化第一銅(107mg、0.564mmol)を添加した。反応液を窒素ガス保護下、25℃で2時間撹拌した。反応液に水(50mL)を添加し、その後に酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.25)により分離精製して、化合物241-7を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ6.79(d、J=7.6Hz、1H)、6.24(s、1H)、3.7-3.21(m、1H)、2.70-2.64(m、1H)、1.95-1.84(m、2H)、1.85-1.82(m、4H)、1.60-1.54(m、2H)、1.40-1.38(m、2H)、1.37(s、9H)、1.31-1.18(m、2H)。MS-ESI計算値[M-56+H]+276、実測値276。
化合物241-7(496mg、1.50mmol)をトルエン(20mL)に溶解させ、-78℃に冷却し、その後に水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5Mのトルエン溶液、2.00mL、3.00mmol)を添加し、反応液を-78℃で1時間撹拌した。-78℃でメタノール(1mL)を添加して反応をクエンチし、温度が0℃に戻った時に30%酒石酸カリウムナトリウム水溶液(30mL)を添加し、25℃で12時間撹拌し、その後に酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.4)により分離精製して、化合物241-8を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.17(s、1H)、6.81(d、J=7.6Hz、1H)、6.41(s、1H)、3.25-3.22(m、1H)、2.71-2.68(m、1H)、2.07-1.94(m、2H)、1.89-1.82(m、2H)、1.71-1.64(m、2H)、1.59-1.53(m、2H)、1.49-1.41(m、2H)、1.40(s、9H)、1.38-1.25(m、2H)。MS-ESI計算値[M-56+H]+279、実測値279。
化合物241-8(500mg、1.50mmol)及び化合物144-3(199mg、1.50mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解させ、酢酸(89.8mg、1.50mmol)を添加した。25℃で2時間撹拌した後に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(634mg、2.99mmol)を添加し、反応液を25℃でさらに1時間撹拌した。反応液に水(50mL)を添加し、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.3)により分離精製して、化合物241-9を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ7.23-7.19(m、2H)、7.11-7.09(m、1H)、7.02-7.00(m、2H)、6.78(d、J=7.6Hz、1H)、6.08(s、1H)、3.27-3.14(m、1H)、2.92-2.80(m、2H)、2.69-2.54(m、1H)、2.31-2.24(m、1H)、1.98-1.77(m、5H)、1.38(s、9H)、1.33(br s、2H)、1.31-1.21(m、2H)、0.96-0.82(m、6H)。MS-ESI計算値[M+H]+452、実測値452。
化合物241-9(415mg、0.919mmol)を塩酸(4Mの酢酸エチル溶液、5mL)に溶解させ、25℃でさらに0.5時間撹拌した。減圧下で濃縮して溶剤を除去し、得られた粗物を水(40mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH8に調整し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を高速液体クロマトグラフィー法(酸性、塩酸体系)により精製して、化合物241を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.32-7.29(m、2H)、7.24-7.21(m、1H)、7.16-7.14(m、2H)、5.97(s、1H)、3.59(s、2H)、3.16-3.13(m、1H)、3.04-3.02(m、1H)、2.89-2.72(m、1H)、2.58-2.45(m、1H)、2.18-2.14(m、4H)、1.59-1.53(m、5H)、1.37-1.36(m、1H)、1.33-1.25(m、2H)、1.21-1.20(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+352、実測値352。
化合物242-1(250mg、1.11mmol)を無水エタノール(6mL)に溶解させ、反応液にヒドロキシルアミン塩酸塩(194mg、2.79mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1Mのテトラヒドロフラン溶液、5.57mL、5.57mmol)を添加し、反応液を80℃で15時間撹拌した。反応液を30℃に冷却し、減圧下で濃縮して溶剤を除去し、得られた粗物を酢酸エチル(30mL)及び水(20mL)に溶解させ、酢酸エチル(25mL×3)で抽出し、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液(30mL×1)、飽和塩化ナトリウム溶液(30mL×1)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物242-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+258、実測値258。
化合物144-5(8.00g、25.6mmol)を無水トルエン(60mL)に溶解させ、-78℃で窒素ガス保護下で水素化ジイソブチルアルミニウム(1Mのトルエン溶液、51.2mL、51.2mmol)を滴ずつ添加し、反応液を-78℃で3時間撹拌した。反応液に-60℃でメタノール(15mL)を添加し反応をクエンチし、気体が発生しなくなるまで30分間撹拌した。室温で塩酸(1N、150mL)でpH3に調整し、30℃で16時間撹拌した。澄ませた後に酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液(80mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を分取薄層クロマトグラフィー(5:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.52)により分離精製して、化合物242-3を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+338、実測値338。
化合物242-3(3.08g、9.76mmol)をtert-ブタノール(45mL)に溶解させ、0℃で亜塩素酸ナトリウム(2.65g、29.3mmol)、2-メチル-2-ブテン(2.74g、39.0mmol)及びリン酸二水素ナトリウム(3.51g、29.3mmol)の水(40mL)の溶液を添加した。反応液を30℃で16時間撹拌し反応させた。反応液を減圧下で濃縮してtert-ブタノールを除去し、反応液に水(15mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を(10:1 石油エーテル/酢酸エチル、11mL)で結晶化精製により、化合物242-4を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+354、実測値354。
化合物242-4(231mg、0.698mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させ、30℃、窒素ガス保護下でカルボニルジイミダゾール(136mg、0.837mmol)を添加して2時間撹拌し、反応液に化合物242-2(214mg、0.767mmol)を添加し、反応液を110℃に昇温し、10時間撹拌し反応させた。反応液を室温まで冷却し、反応液に水(60mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を分取薄層クロマトグラフィー(2:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.8)により分離精製して、化合物242-5を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+575、実測値575。
化合物242-5(161mg、0.277mmol)を無水ジクロロメタン(16mL)に溶解させ、0℃でトリフルオロ酢酸(8mL)を滴下した。反応液を0℃で1時間撹拌し反応させ、減圧下で濃縮して溶剤を除去し、粗物を高速液体クロマトグラフィー法(酸性、塩酸体系)により精製して、化合物242を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.33-7.29(m、2H)、7.25-7.22(m、1H)、7.18-7.16(m、2H)、3.79-3.72(m、2H)、3.15-3.10(m、2H)、2.80-2.75(m、1H)、2.62-2.58(m、1H)、2.20-2.17(m、4H)、1.67-1.54(m、9H)、1.43-1.37(m、1H)。MS-ESI計算値[M+H]+353、実測値353。
化合物243-1(5.00g、20.6mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)に溶解させ、ヒドラジン(1.57g、85%、26.7mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(4.17g、30.8mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(5.91g、30.8mmol)をそれぞれ添加し、25℃で60時間撹拌し反応させた。反応液に水(150mL)を添加し、反応をクエンチし、酢酸エチル(200mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(300mL×2)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.3)により分離精製して、化合物243-2を得た。MS-ESI計算値[M-56+H]+202、実測値202。
化合物242-4(250mg、0.754mmol)、化合物243-2(366mg、0.830mmol)を無水ジオキサン(50mL)に溶解させ、30℃、窒素ガス保護下でプロピルホスホン酸無水物(環状トリマー)(50%酢酸エチル溶液、1.35mL、2.26mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(292mg、2.26mmol)を添加し、70℃に昇温して1時間撹拌し反応させ、さらに反応液にプロピルホスホン酸無水物(環状トリマー)(50%酢酸エチル溶液、1.35mL、2.26mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(292mg、2.26mmol)を添加し、135℃に昇温して24時間撹拌し反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して溶剤を除去し、残留物を水(20mL)に溶解させ、酢酸エチル(25mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(40mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を分取薄層クロマトグラフィー(1:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.83)により分離精製して、化合物243-3を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.16-7.24(m、2H)、7.11-7.07(m、1H)、6.98-6.96(m、2H)、4.34-43.1(m、1H)、3.75-3.52(m、2H)、3.41-3.39(m、1H)、2.72-2.70(m、1H)、2.60-2.55(m、1H)、2.06-2.03(m、4H)、1.45(s、9H)、1.36(s、9H)、1.27-0.87(m、10H)。MS-ESI計算値[M+H]+553、実測値553。
実施例242の工程5を参照して、化合物243を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.37-7.26(m、3H)、7.04-7.02(m、2H)、3.87-3.84(m、1H)、3.61-3.57(m、1H)、3.17-3.05(m、1H)、3.04-3.02(m、1H)、2.65-2.58(m、1H)、2.46-2.43(m、1H)、2.11-2.09(m、4H)、1.59-1.39(m、10H)。MS-ESI計算値[M+H]+353、実測値353。
化合物244-1(8.00g、29.3mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解させ、これを0℃に冷却し、溶液にデス-マーチンペルヨージナン(16.7g、32.2mmol)を添加し、20℃、窒素ガス保護下で12時間撹拌し反応させた。反応液に飽和重炭酸ナトリウム溶液(200mL)を添加し、気泡が発生しなくなるまで撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(300mL)を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル(500mL×2)で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(500mL×1)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.5)により分離精製して、化合物244-2を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+294、実測値294。
化合物244-2(1.00g、3.00mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、これを0℃に冷却し、溶液に(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド(2.42g、15.0mmol)を添加し、反応を20℃で12時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)を添加して反応をクエンチし、水相をジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液でpH値が7になるように洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物244-3を得た。MS-ESI計算値[M-56+H]+238、実測値238。
化合物244-3(1.06g、3.60mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)と水(5mL)との混合溶液に溶解させ、20℃、窒素ガス保護下で水酸化ナトリウム(432mg、10.8mmol)を添加し、かつ12時間撹拌し、反応液を減圧下で濃縮して溶剤を除去し、塩酸(1M)でpH値が5になるように調整し、酢酸エチル(15mL×3)で抽出し、有機相をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物244-4を得た。MS-ESI計算値[M-56+H]+224、実測値224。
化合物244-4(444mg、1.59mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させ、20℃、窒素ガス保護下でカルボニルジイミダゾール(352mg、2.17mmol)を添加し、かつ2時間撹拌し、反応液に化合物144-6(500mg、1.45mmol)を添加し、反応液を110℃に昇温し、10時間撹拌し反応させた。反応液を室温まで冷却し、反応液に水(50mL)を添加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.56)により分離精製して、化合物244-5を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+611、実測値611。
化合物244-5(388mg、0.411mmol)を酢酸エチル(3mL)に溶解させ、20℃、窒素ガス保護下で塩酸(4M酢酸エチル溶液、3mL、12.0mmol)を添加し、かつ0.5時間撹拌し、反応液を減圧下で濃縮し、その粗物を高速液体クロマトグラフィー(塩酸体系)により分離精製して、化合物244を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ7.31-7.21(m、3H)、7.06-7.04(m、2H)、3.84-3.71(m、2H)、3.58-3.54(m、1H)、3.45-3.40(m、1H)、3.03-3.00(m、1H)、2.51-2.42(m、2H)、2.20-1.98(m、4H)、1.92-1.82(m、1H)、1.50-1.40(m、2H)、1.37-1.23(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+389、実測値389。
化合物245-1(10.0g、58.8mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解させ、反応液に飽和水酸化ナトリウム溶液(20mL)を添加し、反応液を60℃で10時間撹拌した。室温で塩酸(1M)によりpH値が5になるように調整し、その後に水(300mL)を添加し、さらに酢酸エチル(300mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(300mL×1)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物245-2を得た。
実施例244の工程4を参照して、化合物245-3を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+474、実測値474。
化合物245-3(200mg、387μmol)及びチタン酸テトラエチル(265mg、1.16mmol)をテトラヒドロフラン(8mL)に溶解させ、(R)-(+)-tert-ブチルスルフィンアミド(56.3mg、0.464mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解させた後に、体系に滴下し、75℃で2時間撹拌し、反応体系を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)に滴下してクエンチさせ、濾過し、ろ液を酢酸エチル(30mL×1)で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(30mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.4)により分離精製して、化合物245-4を得た。
化合物245-4(154mg、0.278mmol)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解させ、体系を-78℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド(3Mのエチルエーテル溶液、99.3mg、0.833mmol)を体系に滴下し、-78℃に保持し1時間反応させた後に、体系を25℃まで徐々に昇温し、3時間反応させ、飽和塩化アンモニウム溶液(3mL)を添加してクエンチし、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(10mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物245-5を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+593、実測値593。
実施例244の工程5を参照して、化合物245を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ7.29-7.19(m、3H)、7.03-7.01(m、2H)、3.70-3.53(m、2H)、3.00-2.98(m、1H)、2.91-2.86(m、1H)、2.40-2.39(m、1H)、1.96-1.90(m、2H)、1.83-1.77(m、2H)、1.69-1.66(m、4H)、1.48-1.43(m、1H)、1.34-1.22(m、8H)。MS-ESI計算値[M+H]+367、実測値367。
化合物246-1(2.00g、8.98mmol)をジクロロメタン(30mL)に溶解させ、炭酸水素ナトリウム(2.26g、26.9mmol)を水(6mL)に溶解させ、反応液に添加し、体系を0℃に冷却した後に、臭化シアン(1.14g、10.8mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解させて反応体系に添加し、体系を25℃に昇温し、3時間撹拌し反応させた。室温で水(50mL)を添加して希釈し、その後に沈殿、ろ過し、水相をジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL×1)及び飽和塩化ナトリウム溶液(30mL×1)のそれぞれで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物246-2を得た。MS-ESI計算値[M-56+H]+156、実測値156。
化合物144-6(200mg、0.579mmol)及び化合物246-2(245mg、1.16mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解させ、塩化亜鉛(1Mのエチルエーテル溶液、1.16mL、1.16mmol)を反応体系に添加し、反応として30℃で1時間撹拌し反応させ、その後に70℃に昇温し、3時間撹拌し反応させ、その後にp-トルエンスルホン酸一水和物(121mg、0.637mmol)を添加し、70℃で4時間撹拌し反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、得られた生成物を水(50mL)で希釈した後に、酢酸エチル(40mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(40mL×2)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.42)により分離精製して、化合物246-3を得た。MS-ESI計算値[M+H]+540、実測値540。
実施例244の工程5を参照して、化合物246を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.35-7.31(m、2H)、7.28-7.24(m、1H)、7.18-7.16(m、2H)、3.87(t、J=5.6Hz、4H)、3.65-3.54(m、2H)、3.38(t、J=5.6Hz、4H)、3.10-3.06(m、1H)、2.57-2.52(m、1H)、1.60-1.55(m、1H)1.43-1.38(m、3H)、1.27-1.25(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+340、実測値340。
実施例246の工程1を参照して、化合物247-2を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ3.20(t、J=5.2Hz、4H)、2.35(t、J=5.2Hz、4H)、2.18(s、3H)。MS-ESI計算値[M+H]+126、実測値126。
実施例246の工程2を参照して、化合物247-3を得た。MS-ESI計算値[M+H]+454、実測値454。
実施例244の工程5を参照して、化合物247を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.35-7.31(m、2H)、7.28-7.24(m、1H)、7.18-7.16(m、2H)、3.65-3.50(m、6H)、3.35-3.30(m、4H)、3.10-3.06(m、1H)、2.99(s、3H)、2.57-2.52(m、1H)1.60-1.55(m、1H)、1.43-1.38(m、3H)、1.27-1.25(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+354、実測値354。
ヒドロキシルアミン塩酸塩(336mg、4.84mmol)をエタノール(6mL)と水(2mL)との混合溶液に添加し、炭酸ナトリウム(933mg、8.80mmol)を添加し、25℃で15分間撹拌し反応させ、その後に、化合物248-1(1g、4.40mmol)を添加し、25℃で12時間撹拌し反応させた。減圧下で濃縮して有機溶剤を除去し、反応液に水(50mL)を添加し、酢酸エチル(40mL×3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(40mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物248-2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.48(br s、1H)、7.33(d、J=6.0Hz、1H)、4.53-4.30(m、1H)、3.49-3.31(m、1H)、2.24-2.05(m、2H)、1.95-1.83(m、2H)、1.45(s、9H)、1.40-1.25(m、2H)、1.22-1.08(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+243、実測値243。
化合物248-2(600mg、2.48mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解させ、反応液にN-クロロスクシンイミド(331mg、2.48mmol)を添加し、反応液を35℃で2時間撹拌した。NMRモニタリングにより原料の残りを示し、さらに35℃で12時間撹拌し、NMRモニタリングにより反応が完了したことを示した。反応液に水(30mL)を添加し、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(20mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物248-3を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.07(br s、1H)、4.70-4.22(m、1H)、3.62-3.26(m、1H)、2.44-2.28(m、1H)、2.20-2.00(m、4H)、1.60-1.50(m、2H)、1.45(s、9H)、1.22-1.06(m、2H)。
化合物242-3(750mg、2.38mmol)及び炭酸カリウム(986mg、7.13mmol)をメタノール(10mL)に溶解させ、248-4(503mg、2.62mmol)を添加した。反応液を25℃で12時間撹拌した。減圧下で濃縮して溶剤を除去し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(20mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.5)により分離精製して、化合物248-5を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.29-7.25(m、2H)、7.22-7.09(m、3H)、3.60-3.14(m、2H)、3.05-2.95(m、1H)、2.18-2.05(m、1H)、1.78(s、1H)、1.45(s、9H)、1.34-1.18(m、2H)、0.99-0.67(m、4H)。MS-ESI計算値[M+Na]+334、実測値334。
化合物248-5(200mg、0.642mmol)及び化合物248-3(355mg、1.28mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、炭酸カリウム(266mg、1.93mmol)及びヨウ化第一銅(24.5mg、0.128mmol)を添加した。反応液を窒素ガス保護下、25℃で12時間撹拌した。反応液に水(50mL)を添加し、その後に酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を分取シリカゲルプレート(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.4)により分離精製して、化合物248-6を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.28-7.24(m、2H)、7.21-7.14(m、1H)、7.05-7.04(m、2H)、6.00(s、1H)、4.49-4.33(m、1H)、3.85-3.70(m、1H)、3.57-3.28(m、2H)、2.77-2.66(m、1H)、2.63-2.49(m、1H)、2.17-2.05(m、3H)、2.01-1.90(m、2H)、1.57-1.47(m、2H)、1.45(s、9H)、1.39(s、9H)、1.22-1.09(m、5H)、1.08-0.84(m、3H)。MS-ESI計算値[M+Na]+574、実測値574。
化合物248-6(204mg、370μmol)をメタノール(4mL)に溶解させ、その後に塩酸/メタノール(4M、4mL)を添加し、20℃で0.5時間撹拌し、LCMSにより原料の残りを示し、さらに20℃で12時間撹拌した。減圧下で濃縮して溶剤を除去し、得られた粗物を水(40mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH値が8になるように調整し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を高速液体クロマトグラフィー法(酸性、塩酸体系)により精製して、化合物248を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.35-7.27(m、2H)、7.27-7.19(m、1H)、7.19-7.12(m、2H)、6.31(s、1H)、3.62(s、2H)、3.25-3.09(m、1H)、3.06-2.97(m、1H)、2.76-2.63(m、1H)、2.59-2.48(m、1H)、2.22-2.00(m、4H)、1.66-1.46(m、5H)、1.41-1.28(m、5H)。MS-ESI計算値[M+H]+352、実測値352。
化合物144-5(400mg、1.12mmol)を無水メタノール(12mL)に溶解させ、0℃で反応液に水素化ホウ素ナトリウム(339mg、8.96mmol)及び二塩化コバルト(582mg、4.48mmol)を添加し、反応液を20℃で1時間撹拌した。珪藻土で濾過し、ろ液を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物249-1を得た。MS-ESI計算値[M+H]+317、実測値317。
化合物249-1(413mg、1.02mmol)を酢酸エチル(2mL)に溶解させ、0℃で塩酸/酢酸エチル(4M、10.2mL)を滴下した。反応液を0℃で窒素ガス保護下で0.5時間撹拌し反応させ、減圧下で濃縮して溶剤を除去し、粗物を高速液体クロマトグラフィー法(酸性、塩酸体系)により精製して、化合物249を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ7.35-7.32(m、2H)、7.28-7.24(m、1H)、7.18-7.16(m、2H)、3.34-3.24(m、2H)、3.11-3.02(m、2H)、2.99-2.95(m、1H)、2.59-2.54(m、1H)、1.58-1.52(m、1H)、1.40-1.34(m、1H)、0.87-0.82(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+217、実測値217。
化合物143-2(3.75g、15.2mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解させ、30℃窒素ガス保護下でカルボニルジイミダゾール(2.68g、16.5mmol)を添加し、かつ2時間撹拌し、反応液に化合物235-6(5.00g、13.8mmol)を添加し、反応液を110℃に昇温し、10時間撹拌し反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して溶剤DMF(10mL)を除去し、反応液に水(200mL)を添加し、酢酸エチル(150mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(200mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をカラムクロマトグラフィー(2:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.8)により分離精製して、化合物250-1を得た。1H NMR(400MHz、CD3Cl)δ7.28-7.24(m、2H)、7.20-7.16(m、1H)、7.11-7.09(m、2H)、5.98-5.88(m、1H)、5.30-5.18(m、2H)、4.66-4.57(m、2H)、4.51-4.42(m、1H)、3.93(d、J=14.8Hz、1H)、3.73(d、J=14.8Hz、1H)、3.51-3.38(m、1H)、2.76-2.66(m、2H)、2.18-2.09(m、5H)、1.82-1.70(m、1H)、1.67-1.57(m、2H)、1.46(s、9H)、1.22-1.18(m、3H)、1.16-1.07(m、2H)、1.00-0.85(m、1H)。MS-ESI計算値[M+Na]+537、実測値537。
化合物250-1(1.07g、1.92mmol)を酢酸エチル(3mL)に溶解させ、0℃で塩酸/酢酸エチル(4M、12mL)を滴下した。反応液を0℃、窒素ガス保護下で1時間撹拌し反応させ、減圧下で濃縮して化合物250-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+437、実測値437。
化合物250-2(120mg、0.252mmol)、化合物250-3(47.6mg、0.252mmol)を無水ジオキサン(3mL)に溶解させ、0℃で反応液にプロピルホスホン酸無水物(環状トリマー)(50%酢酸エチル溶液、449μL、0.755mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(130mg、1.01mmol)を添加し、60℃に昇温し、窒素ガス保護下で1時間撹拌し反応させた。LCMS検出により化合物250-2の反応が完了しなく、反応液を0℃に冷却し、さらに反応液にプロピルホスホン酸無水物(環状トリマー)(50%酢酸エチル溶液、449μL、0.755mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(130mg、1.01mmol)を添加し、かつ60℃に昇温して1時間撹拌し反応させた。反応液を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(30mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物250-4を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+630、実測値630。
実施例235の工程8を参照して、物化合物250-5を得た。MS-ESI計算値[M+H]+524、実測値524。
実施例236の工程7を参照して、物化合物250を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ7.31-7.29(m、2H)、7.28-7.22(m、1H)、7.05-7.03(m、2H)、3.93(q、J=7.2Hz、1H)、3.70-3.55(m、3H)、3.02-2.98(m、1H)、2.81-2.73(m、1H)、2.44-2.39(m、1H)、2.04-1.92(m、4H)、1.58-1.47(m、3H)、1.44(d、J=7.2Hz、3H)、1.38-1.24(m、7H)。MS-ESI計算値[M+H]+424、実測値424。
実施例250の工程3を参照して、化合物251-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+636、実測値636。
実施例235の工程8を参照して、物化合物251-3を得た。MS-ESI計算値[M+H]+552、実測値552。
実施例236の工程7を参照して、化合物251を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ7.33-7.29(m、2H)、7.27-7.24(m、1H)、7.06-7.04(m、2H)、3.72-3.57(m、4H)、3.04-3.00(m、1H)、2.85-2.75(m、1H)、2.46-2.41(m、1H)、2.18-2.10(m、1H)、2.07-1.94(m、4H)、1.58-1.46(m、3H)、1.42-1.26(m、7H)、1.00-0.97(m、6H)。MS-ESI計算値[M+H]+452、実測値452。
実施例235の工程4を参照して、化合物252-1を得た。MS-ESI計算値[M+H]+360、実測値360。
実施例235の工程5を参照して、化合物252-2を得た。MS-ESI計算値[M+H]+567、実測値567。
実施例236の工程7を参照して、化合物252を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ7.36-7.32(m、2H)、7.28-7.25(m、1H)、7.16-7.15(m、2H)、3.21-3.12(m、3H)、3.03-2.97(m、2H)、2.86-2.82(m、2H)、2.53-2.48(m、1H)、2.21-2.17(m、2H)、2.12-2.09(m、2H)、1.65-1.47(m、5H)、1.40-1.34(m、1H)、0.75-0.68(m、4H)。MS-ESI計算値[M+H]+367、実測値367。
実施例246の工程1を参照して、化合物253-2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ4.15(q、J=6.8Hz、2H)、3.43-3.39(m、2H)、3.09-3.03(m、2H)、2.42-2.35(m、1H)、1.97-1.93(m、2H)、1.84-1.80(m、2H)、1.24(t、J=6.8Hz、3H)。MS-ESI計算値[M+H]+183、実測値183。
実施例246の工程2を参照して、化合物253-3を得た。MS-ESI計算値[M+H]+511、実測値511。
実施例235の工程9を参照して、化合物253-4を得た。MS-ESI計算値[M+H]+483、実測値483。
実施例244の工程5を参照して、化合物253を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ7.30-7.22(m、3H)、7.01-6.99(m、2H)、3.74-3.71(m、2H)、3.65-3.44(m、2H)、3.06-3.03(m、3H)、2.62-2.59(m、1H)、2.45-2.39(m、1H)、1.93-1.89(m、2H)1.59-1.47(m、3H)、1.29-1.16(m、5H)。MS-ESI計算値[M+H]+383、実測値383。
-78℃で化合物254-1(10.0g、41.1mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)溶液にリチウムジイソプロピルアミド(2.0MのTHF溶液、32.9mL、65.8mmol)を添加し、反応液を-78℃で反応10分間反応させた後に、1時間内で-40℃に昇温し、反応液を-78℃に冷却した後にクロロメチルエーテル(4.96g、61.7mmol)を滴下し、添加が完了した後、-78℃でさらに2.5時間反応させ、その後に1時間内で25℃に昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(300mL)を添加して反応をクエンチし、その後に酢酸エチル(200mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(300mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム(15g)で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.45)により分離精製して、化合物254-2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ3.91-3.78(m、2H)、3.74(s、3H)、3.39(s、2H)、3.31(s、3H)、3.05-2.87(m、2H)、2.10-2.07(m、2H)、1.48-1.40(s、11H)。
実施例235の工程9を参照して、化合物254-3を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ4.01-3.83(m、2H)、3.44(s、2H)、3.34(s、3H)、3.16-2.98(m、2H)、2.06-2.05(m、2H)、1.49-1.38(m、11H)。
実施例235の工程5を参照して、化合物254-4を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+589、実測値589。
実施例235の工程6を参照して、化合物254-5を得た。MS-ESI計算値[M+H]+467、実測値467。
実施例235の工程7を参照して、化合物254-6を得た。MS-ESI計算値[M+H]+669、実測値669。
実施例235の工程8を参照して、化合物254-7を得た。MS-ESI計算値[M+H]+585、実測値585。
実施例235の工程9を参照して、化合物254を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ7.36-7.31(m、2H)、7.26-7.25(m、1H)、7.15-7.13(m、2H)、3.71-3.58(m、4H)、3.50-3.39(m、4H)、3.22(s、3H)、3.05-2.97(m、2H)、2.52-2.40(m、5H)、2.27-2.20(m、1H)、2.11-1.94(m、6H)、1.54-1.49(m、1H)、1.42-1.25(m、5H)。MS-ESI計算値[M+H]+495、実測値495。
炭酸水素ナトリウム(442mg、5.26mmol)をヒドロキシルアミン塩酸塩(366mg、5.26mmol)の水(5mL)溶液に添加した。気泡が発生しなくなった時に、化合物242-3(1.58g、5.01mmol)が無水エタノール(10mL)に溶解された混合液を滴ずつ添加し、反応液を20℃で1時間撹拌した。減圧下で濃縮して溶剤を除去し、得られた粗物を水(30mL)に溶解し、酢酸エチル(40mL×3)で抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液(100mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物255-1を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+353、実測値353。
化合物255-1(1.65g、4.99mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、N-クロロスクシンイミド(667mg、4.99mmol)を添加し、反応液を20℃、窒素ガス保護下で1時間撹拌した。反応液に水(150mL)を添加してクエンチし、酢酸エチル(150mL×3)で抽出し、有機相を水(300mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物255-2を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ11.63(s、1H)、7.28-7.24(m、2H)、7.18-7.10(m、3H)、3.62(d、J=14.4Hz、1H)、3.28(d、J=14.4Hz、1H)、2.67-2.63(m、1H)、2.08-2.04(m、1H)、1.33(s、9H)、1.24-1.15(m、2H)、0.96-0.91(m、2H)、0.85-0.80(m、1H)、0.75-0.74(m、1H)。MS-ESI計算値[M+Na]+387、実測値387。
化合物255-3(5.00g、20.6mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解させ、これを0℃に冷却し、溶液に水素化ホウ素ナトリウム(1.55g、41.1mmol)を添加した後に、体系を70℃に昇温し、3時間撹拌し反応させた。反応液に水(50mL)を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(50mL×2)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.1)により分離精製して、化合物255-4を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ3.51(d、J=6.4Hz、2H)、1.74-1.60(m、4H)、1.52-1.41(m、12H)、1.20-1.10(m、2H)。MS-ESI計算値[M-56+H]+160、実測値160。
化合物255-4(1.43g、6.65mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解させ、これを0℃に冷却し、溶液にデス-マーチン試薬(3.38g、7.98mmol)を添加し、10℃窒素ガス保護下で4時間撹拌し反応させた。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(50mL)及び飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)をそれぞれ添加し、反応をクエンチし、酢酸エチル(80mL×3)で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(100mL×2)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗化合物255-5を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.66(d、J=4.8Hz、1H)、4.13-3.99(m、2H)、2.95-2.83(m、2H)、2.74-2.38(m、1H)、1.90-1.87(m、2H)、1.70-1.50(m、2H)、1.46(m、9H)。
化合物255-5(1.12g、5.27mmol)及び炭酸カリウム(2.18g、15.8mmol)をメタノール(10mL)に溶解させ、(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホン酸ジメチル(1.21g、6.32mmol)を添加し、かつ20℃で12時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)を添加し、反応をクエンチし、その後に酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.7)により分離精製して、化合物255-6を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ3.72-3.68(m、2H)、3.22-3.16(m、2H)、2.62-2.56(m、1H)、2.11(d、J=2.4Hz、1H)、1.82-1.77(m、2H)、1.64-1.55(m、2H)、1.46(s、9H)。
化合物255-6(558mg、2.67mmol)をメタノール(5mL)に溶解させ、15℃で塩酸(4Mのメタノール溶液、5mL、20.0mmol)を添加し、0.5時間撹拌し、反応液を減圧下で濃縮し、粗化合物255-7を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ3.36-3.31(m、2H)、3.14-3.08(m、2H)、2.85-2.79(m、1H)、2.59(d、J=2.4Hz、1H)、2.09-2.03(m、2H)、1.87-1.78(m、2H)。
化合物255-7(399mg、2.74mmol)、化合物235-3(598mg、2.74mmol)及びトリエチルアミン(832mg、8.22mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、無水硫酸ナトリウム(1.17g、8.22mmol)を添加し、体系を25℃で3時間撹拌した後にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.45g、6.85mmol)を添加し、体系を25℃で9時間撹拌した。反応液に水(20mL)を添加して反応をクエンチし、その後にジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(30mL×1)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.4)により分離精製して、化合物255-8を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.41-7.29(m、5H)、5.18(s、2H)、2.70(s、2H)、2.64-2.59(m、2H)、2.51-2.44(m、2H)、2.35-2.25(m、1H)、2.13-2.08(m、2H)、2.06-2.05(m、1H)、2.03-1.98(m、2H)、1.95-1.81(m、2H)、1.75-1.68(m、2H)、1.59-1.50(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+312、実測値312。
化合物255-8(350mg、1.12mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、炭酸カリウム(466mg、3.37mmol)及びヨウ化第一銅(42.8mg、0.225mmol)を添加し、体系を15℃で0.5時間撹拌した。化合物255-2(820mg、2.25mmol)を反応体系に添加し、体系を15℃でさらに5.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)を添加して反応をクエンチし、その後に酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(10mL×1)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.2)により分離精製して化合物255-9を得た。MS-ESI計算値[M+H]+640、実測値640。
化合物255-9(320mg、0.500mmol)をメタノール(10mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム(100mg、2.5mmol)が水(5mL)に溶解された溶液を添加した。反応液を60℃で12時間撹拌し反応させた。反応液を減圧下で濃縮してメタノールを除去し、反応液に水(20mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、水相を1MのHClでpH=3に調整し、さらに酢酸エチル(20mL×4)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物255-10を得た。MS-ESI計算値[M+H]+550、実測値550。
化合物255-10(340mg、0.585mmol)を無水ジクロロメタン(8mL)に溶解させ、0℃でトリフルオロ酢酸(4mL)を滴下した。反応液を0℃、窒素ガス保護下で2時間撹拌し反応させ、減圧下で濃縮して溶剤を除去し、粗物を高速液体クロマトグラフィー法(中性体系)により精製して、化合物255を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.33-7.29(m、2H)、7.25-7.21(m、1H)、7.17-7.15(m、2H)、6.08(s、1H)、3.65-3.59(m、6H)、3.27-3.15(m、2H)、3.06-3.02(m、1H)、2.60-2.54(m、3H)、2.25-2.19(m、6H)、2.15-1.94(m、3H)、1.59-1.54(m、1H)、1.40-1.35(m、1H)、1.32-1.28(m、2H)、1.26-1.22(m、2H)。MS-ESI計算値[M+H]+450、実測値450。
実験例1:酵素活性評価
本試験の目的は、LSD1に対する化合物のin vitro阻害活性を検出することである。本試験では、使用された酵素をヒト由来LSD1とし、標準基質をヒストンH3(1-21)K4me2ペプチド(10μM)とし、HCI-2509(SP2509)を参照化合物として使用し、酵素蛍光カップリング法により、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HPR)と蛍光試薬Amplex Redを組み合わせてLSD1とFADとの結合によって脱メチル化活性を生成した後に産生されるH2O2を検出することで、化合物の活性を検出した。10μMからの3倍希釈により、化合物及び参照化合物HCI-2509の10濃度におけるIC50値を検出した。化合物は、基質を添加して反応を開始させる前に、酵素と30分間プレインキュベートした。蛍光検出器:EnVision、励起波長:Ex/Em=535/590nM。
実験目的:
H1417細胞に対する試験化合物の細胞増殖阻害活性を検出することである。
RPMI 1640培地、ウシ胎児血清、Promega CellTiter-Glo試薬。H1417細胞は、ATCCから購入されたものである。Envisionマルチラベルカウンター(PerkinElmer)。
H1417細胞を1ウェルあたり30mlの細胞懸濁液中に1000細胞があるように、黒色の384ウェルプレートに播種した。試験化合物をEpmotionで10番目の濃度まで3倍希釈、すなわち10mmolから0.5mmolに希釈し、二重測定実験を設定した。中間プレートに198μLの培地を加え、対応する位置に従って各ウェルの2μLの勾配希釈化合物を中間プレートに移し、均一に混合した後、各ウェルの20μLを細胞プレートに移した。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーター中で10日間インキュベートした。1ウェルあたり25μLのPromega CellTiter-Glo試薬を細胞プレートに添加し、室温で10分間インキュベートして発光シグナルを安定化させた。Envisionマルチラベルカウンターにより読み取った。
方程式(Max-Ratio)/(Max-Min)*100%により原始データを阻害率に換算し、4つのパラメータを用いた曲線当てはめによってIC50の値を得ることができる。(XLFIT5における205モデルで得られる、iDBS)
本発明化合物は、H1417細胞に対する細胞増殖阻害活性が顕著である。
実験目的:
C57BL/6マウスにおける試験化合物のin vivo薬物動態
C57BL/6マウス(雄性、7~9週齢、Shanghai SLAC Laboratory Animal Co.,Ltd)
標準的な方案を使用して、静脈内及び経口投与後のげっ歯類動物の薬物動態学的特性をテストし、実験において、候補化合物を澄明さな溶液に処方し、そしてマウスに静脈内注射及び経口により単回投与した。静脈注射及び経口の溶媒は10%のヒドロキシプロピルベータシクロデキストリンの水溶液又は生理食塩水溶液である。このプロジェクトでは6匹の雄C57BL/6マウスを使用し、3匹のマウスに1mg/kgの用量で静脈内投与し、0時間(投与前)及び投与後0.0833、0.25、0.5、1、2、4、7、24時間での血漿サンプルを採取し、他の3匹のマウスに2mg/kgの用量で胃内に経口投与し、0時間(投与前)及び投与後0.5、1、2、3、4、6、24時間の血漿サンプルを採取することにより、24時間内の全血サンプルを採取し、3000gで15分間遠心分離し、上清を分離して血漿サンプルを得て、内部ラベルを含む4倍容量のアセトニトリル溶液を加えてタンパク質を沈殿させ、遠心して上清を採取し、同等体積の水を加えてから遠心して上清を採取し、LC-MS/MS分析方法によって血中濃度の定量分析を行い、そしてピーク濃度(Cmax)、クリアランス率(CL)、半減期(T1/2)、組織分布(Vdss)、薬物血中濃度-時間曲線下面積(AUC0-last)、バイオアベイラビリティ(F)などの薬物動態パラメータを計算した。
本発明化合物は、良好な経口バイオアベイラビリティ、経口暴露、半減期及びクリアランス率などを含む薬物動態学的特性を有する。
実験目的:
hERGカリウムイオンチャネルに対する試験実施例の効果を、完全自動化パッチクランプ法によって検出した。
4.1.細胞培養
4.1.1.CHO-hERG細胞を175cm2のカルチャーボトルに培養し、細胞密度が60~80%に増加した後、培養液を除去し、7mLのPBS(リン酸緩衝生理食塩水)で1回洗浄し、次いで3mLの消化液を添加して消化した。
表5(表4.1):細胞内液及び外液の組成成分
単細胞高抵抗封着及びホールセルモード形成のプロセスは、すべてQpatch装置によって自動的に行われ、ホールセル記録モードを取得した後、細胞を-80mVにクランプし、5秒間+40mVの脱分極刺激を与える前に、50ミリ秒の-50mVのプリアンプを与え、次に5秒間-50mVに再分極し、次に-80mVに戻した。この電圧刺激を15秒ごとに印加し、2分間の記録後に、細胞外液を5分間記録し、その後に投与プロセスを開始し、化合物濃度を最低試験濃度から開始し、各試験濃度に2.5分間を与えた。各濃度について少なくとも3個の細胞(n≧3)を試験した。
4.4.1.20mMの化合物母液を細胞外液で希釈し、5μLの20mMの化合物母液を2495μLの細胞外液に添加し、40μMに500倍希釈し、その後に0.2%DMSOを含む細胞外液中で3倍連続希釈を連続して行い、試験する最終濃度を得た。
実験データは、XLFitソフトウェアによって分析された。
実施例化合物は、hERG IC50値の結果が表6(表4.2)に示されている。
本発明化合物は、hERGカリウムイオンチャネルに対する阻害効果がない。
5.1実験目的:
本実験の目的は、ヒト小細胞肺癌NCI‐H1417細胞皮下異種移植腫瘍のCB‐17 SCIDマウスモデルにおける本発明の部分化合物のin vivo薬効を評価することである。
種:マウス
品系:CB-17 SCIDマウス
週齢及び体重:6~8週齢、体重18~23グラム
性別:雌性
販売業者:北京華阜康生物科技股▲ふん▼有限公司
細胞培養:
ヒト小細胞肺癌NCI-H1417細胞をin vitroでモノクローナル培養し、培養条件は、RPMI-1640培地(Sigma‐aldrich、R0883)に10%ウシ胎児血清を添加し、37℃、5%CO2培養した。細胞飽和度が80%~90%になった時に、細胞を採取し、カウントし、接種した。
0.2mL 10×106個のNCI-H1417細胞を各マウスの右背中に皮下接種した(PBS:Matrigel=1:1)。腫瘍接種の21日後、平均体積が107mm3に達したときに群分けて投与を開始した。
実験用溶媒として10%ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン溶液を使用し、調製方法は、100gのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを1000mLの広口瓶に量り取り、800mLの超純水を加え、完全に溶解するまで一晩撹拌してから1000mLにした。試験物を溶媒に溶解し、一定濃度の均一溶液に調製し、4℃で保存した。
実験的指標は、腫瘍増殖が抑制されているか、遅延されているか、または治癒されているかを調べることである。ノギスを用いて週に2回腫瘍直径を測定した。腫瘍体積は以下の公式によって計算される。V=0.5a×b2、そしてa及びbはそれぞれ腫瘍の長径及び短径を表す。化合物の抗腫瘍効果はTGI(%)で評価した。TGI(%)は腫瘍増殖阻害率を反映する。
TGI(%)=[1‐(ある治療群の投与終了時の平均腫瘍体積-当該治療群の投与開始時の平均腫瘍体積)/(溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積-溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積)]×100%。
本発明化合物は、ヒト小細胞肺癌NCI‐H1417異種移植腫瘍モデルに対して優れた腫瘍阻害効果がある。
Claims (15)
- 以下の群から選択される化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体であって、
fは、1又は2であり、
eは、0、1又は2であり、
mは、0、1又は2であり、
nは、1又は2であり、
q1、q2は、それぞれ独立して1又は2であり、
R5は、1、2又は3個のRによって任意に置換されたフェニル、5~10員ヘテロアリール、C3-10シクロアルキル、シクロへキシル-CH2-、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル-C(=O)-及び5~6員ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル-からなる群から選択され、
Rは、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、-COOH、NH2-C(=O)-からなる群から選択され、或いは、1、2又は3個のR’によって任意に置換されたC1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、フェニル、5~6員ヘテロアリール、フェニル-C(=O)-、C3-6シクロアルキル-C(=O)-、C3-6シクロアルキル-C(=O)-NH-、C3-6シクロアルキル-NH-C(=O)-及びC3-6シクロアルキル-C1-3アルキル-からなる群から選択され、
R’は、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、C1-3アルキル、1~3個のハロゲンによって置換されたC1-3アルキル、C1-3アルキル-NH-、N,N-ジ(C1-3アルキル)-アミノ、C1-3アルキル-O-C(=O)-、C3-6シクロアルキル及びC1-3アルコキシからなる群から選択され、
前記C1-6ヘテロアルキル、5~10員ヘテロアリール、5~6員ヘテロアリール、5~6員ヘテロシクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキルにおける「ヘテロ」は、それぞれ独立して-NH-、-S-、N、-O-、=O、-C(=O)-、-NH-C(=O)-、-O-C(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-、-C(=O)-NH-からなる群から選択され、
以上のいずれの場合でも、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立的に1、2、3又は4である、ことを特徴とする化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体。 - Rは、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、NH2-C(=O)-からなる群から選択され、或いは、1、2又は3個のR’によって任意に置換されたメチル、エチル、プロピル、イソブチル、tert-ブチル、C1-6アルコキシ、フェニル-C1-3アルキル-、フェニル、ピリジニル、1,2,4-トリアゾリル、フェニル-C(=O)-、C1-3アルキル-C(=O)-、C1-3アルキル-NH-、シクロプロピル-C(=O)-、C1-3アルキル-O-C(=O)-C1-3アルキル-、C1-3アルキル-O-C(=O)-、C1-3アルキル-S(=O)2-、シクロプロピル-C(=O)-NH-、シクロプロピル-NH-C(=O)-、C1-3アルキル-NH-C(=O)-、シクロブチル-CH2-及びC1-3アルキル-C(=O)-NH-からなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体。
- R5は、1、2又は3個のRによって任意に置換されたフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、シクロヘキシル、シクロブチル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ピペリジニル-2-ケト基、7-アザスピロ[3.5]ノニル、シクロヘキシル-CH2-、3a,7a-ジヒドロ-1H-インドリル、ピラゾリル、ピリジニル、3a,7a-ジヒドロベンゾ[d]チアゾリル、ピリミジニル、シクロペンチル、スピロ[3.3]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、2-アザスピロ[3.5]ノニル、ピペリジニル-C(=O)-、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピペリジニル-CH2-、ビシクロ[1.1.1]ペンチル及びピペラジニルからなる群から選択されることを特徴とする請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体。
- 有効治療量の有効成分としての請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体、及び、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体、及び、他の薬学的有効成分、任意に、抗腫瘍薬剤、又は、シスプラチンを含む医薬組成物。
- LSD1関連疾患の治療における使用のための請求項10又は11に記載の医薬組成物。
- LSD1関連疾患の治療における使用のための請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体。
- 前記LSD1関連疾患が、肺がんである、請求項13に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体。
- 前記LSD1関連疾患が、小細胞肺がんである、請求項13に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体。
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