CN109563093B - 作为crth2抑制剂的三并环类化合物 - Google Patents

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Abstract

提供一种作为CRTH2抑制剂的式(I)所示的三并环类化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或溶剂化物，以及其在治疗与CRTH2受体相关的疾病中的应用。

Description

作为CRTH2抑制剂的三并环类化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年07月21日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201610581810.X号中国发明专利申请的权益，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。
技术领域
本申请涉及作为CRTH2抑制剂的三并环类化合物及其在治疗与CRTH2受体相关的疾病中的应用。
背景技术
CRTH2(DP2或GPR44)是G蛋白偶联受体，和前列腺素(Prostaglandin)(PGD2)结合后会参与Th2淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的活化和趋化作用，抑制Th2淋巴细胞的凋亡，刺激产生IL4、IL5和IL13。这些白细胞介素参与重要的生物反应，包括嗜酸性粒细胞的募集和存活、粘液分泌、气道高反应性和免疫球蛋白E(IgE)的产生。
雷马曲班(Ramatroban)是TP(thromboxane-type prostanoid receptor)受体的拮抗剂，具有极强的血管、支气管平滑肌收缩作用和血小板活化作用。雷马曲班是较弱的CRTh2受体拮抗剂。雷马曲班已在日本批准治疗过敏性鼻炎。
WO2005044260报道了化合物OC459；以及WO2005123731报道了化合物QAW-039。
Figure GPA0000262101000000031
发明概述
一方面，本申请提供了式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或溶剂化物，
Figure GPA0000262101000000032
其中，
T1选自N或CH；
T2选自单键、N、NH、CH2、CH；
T3和T4分别独立地选自C、CR3、或N；
T5选自N或CH；
R1和R2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OH或-NH2，或分别独立地选自任选地被1、2或3个R取代的如下基团：C1-6烷基、C1-3烷基-S(＝O)2-、C1-3烷基-S(＝O)-、C1-3烷基-C(＝O)-、苯基、5～6元杂芳基、苯基-L1-或5～6元杂芳基-L1-；或者，
R1与R2和它们所连接的环原子一起形成任选地被1、2或3个R取代的5～6元环；
L1选自-S(＝O)2-、-S(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-或-C(＝O)NH-；
R6和R7中的一个为-L-COOH，则另一个选自H或任选地被1、2或3个R取代的C1-3烷基；
L选自单键或-CH2-；
每个R3独立地选自H或任选地被1、2或3个R取代的C1-3烷基；
R4选自H、卤素、-OH或-NH2，或选自任选地被1、2或3个R取代的如下基团：C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R5选自H或任选地被1、2或3个R取代的如下基团：C1-3烷基、C1-3烷氧基；
每个R独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-OH或-COOH，或独立地选自任选地被1、2或3个R’取代的如下基团：-NH2、C1-6烷基、C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、或5～6元杂芳基；
每个R’独立地选自F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-COOH、Me、Et、-CF3、-CHF2、-CH2F、-NHCH3或-N(CH3)2。
另一方面，本申请提供了药物组合物，其包含本申请的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其互变异构体、或其立体异构体、或其溶剂化物，以及药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请提供了治疗哺乳动物的由CRTH2受体介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人，给予治疗有效量的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、或其互变异构体、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其药物组合物。
另一方面，本申请涉及式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、或其互变异构体、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其药物组合物在制备用于预防或治疗由CRTH2受体介导的疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请涉及用于预防或治疗由CRTH2受体介导的疾病的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、或其互变异构体、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其药物组合物。
发明详述
在以下的说明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其它方法、部件、材料等的情况下可实现实施方案。
除非本申请中另外要求，在整个说明书和其后的权利要求书中，词语“包括(comprise)”及其英文变体例如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。
在整个本说明书中提到的“一实施方案”或“实施方案”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
应当理解，在本申请说明书和附加的权利要求书中用到的单数形式的冠词“一”(对应于英文“a”、“an”和“the”)包括复数的对象，除非文中另外明确地规定。因此，例如提到的包括“催化剂”的反应包括一种催化剂，或两种或多种催化剂。还应当理解，术语“或”通常以其包括“和/或”的含义而使用，除非文中另外明确地规定。
本申请提供了式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或溶剂化物，
Figure GPA0000262101000000051
其中，
T1选自N或CH；
T2选自单键、N、NH、CH2、CH；
T3和T4分别独立地选自C、CR3、或N；
T5选自N或CH；
R1和R2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OH或-NH2，或分别独立地选自任选地被1、2或3个R取代的如下基团：C1-6烷基、C1-3烷基-S(＝O)2-、C1-3烷基-S(＝O)-、C1-3烷基-C(＝O)-、苯基、5～6元杂芳基、苯基-L1-或5～6元杂芳基-L1-；或者，
R1与R2和它们所连接的环原子一起形成任选地被1、2或3个R取代的5～6元环；
L1选自-S(＝O)2-、-S(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-或-C(＝O)NH-；
R6和R7中的一个为-L-COOH，则另一个选自H或任选地被1、2或3个R取代的C1-3烷基；
L选自单键或-CH2-；
每个R3独立地选自H或任选地被1、2或3个R取代的C1-3烷基；
R4选自H、卤素、-OH或-NH2，或选自任选地被1、2或3个R取代的如下基团：C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R5选自H或任选地被1、2或3个R取代的如下基团：C1-3烷基、C1-3烷氧基；
每个R独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-OH或-COOH，或独立地选自任选地被1、2或3个R’取代的如下基团：-NH2、C1-6烷基、C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、或5～6元杂芳基；以及
每个R’独立地选自F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-COOH、Me、Et、-CF3、-CHF2、-CH2F、-NHCH3或-N(CH3)2。
本申请的一些方案中，每个R独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-OH或-COOH，或独立地选自任选地被1、2或3个R’取代的：-NH2或C1-4烷基。
本申请的一些方案中，每个R独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、Me、Et、-CF3、-CHF2、-CH2F、-NHCH3、-N(CH3)2、
Figure GPA0000262101000000052
本申请的一些方案中，R1和R2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OH或-NH2，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的如下基团：C1-3烷基、C1-3烷基-S(＝O)2-、C1-3烷基-S(＝O)-、C1-3烷基-C(＝O)-、苯基-L1-或5～6元杂芳基-L1-。
本申请的一些方案中，R1和R2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OH或-NH2，或分别独立地选自任选地被1、2或3个R取代的如下基团：C1-3烷基、C1-3烷基-S(＝O)2-、C1-3烷基-S(＝O)-、C1-3烷基-C(＝O)-、苯基-L1-、吡啶基-L1-或嘧啶基-L1-。
本申请的一些方案中，R1和R2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OH或NH2，或分别独立地选自任选地被1、2或3个R取代的如下基团：Me、Et、
Figure GPA0000262101000000061
本申请的一些方案中，R1和R2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、Me、-CF3、Et、
Figure GPA0000262101000000062
本申请的一些方案中，L1为-S(＝O)2-。
本申请的一些方案中，R5选自H、-CF3或MeO；
本申请的一些方案中，结构单元
Figure GPA0000262101000000063
选自
Figure GPA0000262101000000064
Figure GPA0000262101000000065
本申请的一些方案中，结构单元
Figure GPA0000262101000000066
选自：
Figure GPA0000262101000000067
Figure GPA0000262101000000068
本申请的一些方案中，结构单元
Figure GPA0000262101000000069
选自：
Figure GPA00002621010000000610
Figure GPA00002621010000000611
Figure GPA0000262101000000071
本申请的一些方案中，结构单元
Figure GPA0000262101000000072
选自：
Figure GPA0000262101000000073
Figure GPA0000262101000000074
本申请的一些方案中，R1与R2和它们所连接的环原子一起形成任选地被1、2或3个R取代的：苯环、环丁砜环或环戊砜环。
本申请的一些方案中，当R1与R2和它们所连接的环原子一起形成5～6元环时，则结构单元
Figure GPA0000262101000000075
选自
Figure GPA0000262101000000076
本申请的一些方案中，当R1与R2和它们所连接的环原子一起形成5～6元环时，则结构单元
Figure GPA0000262101000000077
选自
Figure GPA0000262101000000078
本申请的一些方案中，当R1与R2和它们所连接的环原子一起形成5～6元环时，则结构单元
Figure GPA0000262101000000081
选自
Figure GPA0000262101000000082
Figure GPA0000262101000000083
本申请的一些方案中，当R1与R2和它们所连接的环原子一起形成5～6元环时，则结构单元
Figure GPA0000262101000000084
选自
Figure GPA0000262101000000085
本申请的一些方案中，当R1与R2和它们所连接的环原子一起形成5～6元环时，则结构单元
Figure GPA0000262101000000086
选自
Figure GPA0000262101000000087
本申请的一些方案中，每个R3独立地选自H或Me。
本申请的一些方案中，R4选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、甲氧基、或二氟甲氧基。
本申请的一些方案中，R4选自H、F、Cl、Br、I、-OH、或-NH2。
本申请的一些方案中，所述式(I)化合物选自式(II)化合物
Figure GPA0000262101000000088
其中，R1、R2、R3、R4、L和T1如式(I)中所定义。
本申请的一些方案中，所述式(I)化合物选自式(III)化合物
Figure GPA0000262101000000091
其中，R1、R2、R3、R4、L和T1如式(I)中所定义。
本申请的一些方案中，所述式(I)化合物选自式(IV)化合物
Figure GPA0000262101000000092
其中，R1、R2、R4、L和T1如式(I)中所定义。
另一方面，本申请提供了式(V)所示的化合物、其药学上可接受的盐及其互变异构体，
Figure GPA0000262101000000093
其中，
T11选自N或CH；
T21选自N、NH、CH2或CH；
L选自单键或-CH2-；
R11和R21分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OH或-NH2，或分别独立地选自任选地被1、2或3个R8取代的如下基团：C1-6烷基、C1-6杂烷基、苯基、5～6元杂芳基、苯基-L1-或5～6元杂芳基-L1-；
L1选自-S(＝O)2-、-S(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-或-C(＝O)NH-；或者
R11与R21连接形成一个任选地被1、2或3个R8取代的5～6元环；
R31选自H或任选地被1、2或3个R8取代的C1-3烷基；
R41选自H、卤素、-OH或-NH2，或选自任选地被1、2或3个R8取代的如下基团：C1-3烷基或C1-3杂烷基；
R8选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH2或-COOH，或选自任选地被1、2或3个R8’取代的C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基或5～6元杂芳基；
R8’选自F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-COOH、Me、Et、-CF3、-CHF2、-CH2F、-NHCH3或-N(CH3)2；
“杂”表示杂原子或杂原子团，其选自-C(＝O)NH-、-NH-、＝N-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2NH-、-S(＝O)NH-、-O-、-S-、＝O、＝S、-O-N＝、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-NHC(＝O)NH-；并且所述杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
在本申请的一些方案中，在所述式(V)化合物中，R8选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH2、-COOH，或选自任选被1、2或3个R8’取代的C1-4烷基。
在本申请的一些方案中，在所述式(V)化合物中，R8选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、Me、Et、-CF3、-CHF2、-CH2F、-NHCH3、-N(CH3)2、
Figure GPA0000262101000000101
在本申请的一些方案中，在所述式(V)化合物中，R11和R21分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2，或分别独立地选自任选地被1、2或3个R8取代的如下基团：C1-3烷基、C1-3杂烷基、苯基-L1-或5～6元杂芳基-L1-。
在本申请的一些方案中，在所述式(V)化合物中，R11和R21分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2，或分别独立地选自任选地被1、2或3个R8取代的如下基团：C1-3烷基、C1-3烷基-S(＝O)2-、C1-3烷基-S(＝O)-、C1-3烷基-C(＝O)-、苯基-L1-、吡啶基-L1-或嘧啶基-L1-。
在本申请的一些方案中，在所述式(V)化合物中，R11和R21分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2，或分别独立地选自任选地被1、2或3个R8取代的如下基团：Me、Et、
Figure GPA0000262101000000102
在本申请的一些方案中，在所述式(V)化合物中，R11和R21分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、Me、-CF3、Et、
Figure GPA0000262101000000103
在本申请的一些方案中，在所述式(V)化合物中，结构单元
Figure GPA0000262101000000104
选自
Figure GPA0000262101000000105
Figure GPA0000262101000000106
在本申请的一些方案中，在所述式(V)化合物中，所述结构单元
Figure GPA0000262101000000107
选自：
Figure GPA0000262101000000111
在本申请的一些方案中，在所述式(V)化合物中，所述结构单元
Figure GPA0000262101000000112
选自：
Figure GPA0000262101000000113
在本申请的一些方案中，在所述式(V)化合物中，所述R11与R21连接形成一个任选被1、2或3个R8取代的：苯环或环丁砜环。
在本申请的一些方案中，在所述式(V)化合物中，所述R11与R21连接时，所述结构单元
Figure GPA0000262101000000114
选自
Figure GPA0000262101000000115
在本申请的一些方案中，在所述式(V)化合物中，所述R11与R21连接时，所述结构单元
Figure GPA0000262101000000116
选自
Figure GPA0000262101000000117
在本申请的一些方案中，在所述式(V)化合物中，所述R31选自H或Me。
在本申请的一些方案中，在所述式(V)化合物中，所述R41选自H、F、Cl、Br、I、-OH或-NH2。
在本申请的一些方案中，在所述式(V)化合物中，所述结构单元
Figure GPA0000262101000000118
选自
Figure GPA0000262101000000119
在本申请的一些方案中，在所述式(V)化合物中，所述结构单元
Figure GPA0000262101000000121
选自
Figure GPA0000262101000000122
在本申请的一些方案中，在所述式(V)化合物中，所述结构单元
Figure GPA0000262101000000123
选自
Figure GPA0000262101000000124
本申请的一些方案中，所述式(I)化合物选自：
Figure GPA0000262101000000125
Figure GPA0000262101000000131
Figure GPA0000262101000000141
Figure GPA0000262101000000151
或其药学上可接受的盐、或其互变异构体、或其立体异构体、或其溶剂化物。
另一方面，本申请提供了药物组合物，其包含本申请的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其互变异构体、或其立体异构体、或其溶剂化物。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请提供了治疗哺乳动物的由CRTH2受体介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人，给予治疗有效量的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、或其互变异构体、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其药物组合物。
另一方面，本申请涉及式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、或其互变异构体、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其药物组合物在制备用于预防或治疗由CRTH2受体介导的疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请涉及用于预防或治疗由CRTH2受体介导的疾病的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、或其互变异构体、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，所述与CRTH2受体相关的疾病优选为过敏性疾病，例如哮喘和过敏性鼻炎。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“药学上可接受的”是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本申请化合物的盐，由本申请发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本申请的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机铵盐或镁盐或类似的盐。当本申请的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge etal.，″Pharmaceutical Salts″，Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本申请的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱加成盐或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的母体形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本申请化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸盐或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属盐或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如与无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟萘酸、羟乙磺酸、乳酸、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁酸、酒石酸和对甲苯磺酸。
本申请的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离的酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
本申请的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本申请的范围之内。
本申请的化合物可以存在特定的立体异构体形式，例如几何异构体、对映异构体、非对映异构体、构象异构体等。本申请设想所有的这类化合物，包括互变异构体、顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些都属于本申请的范围之内。烷基等取代基中可以存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本申请的范围之内。
可以通过手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本申请某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本申请的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本申请的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本申请的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本申请的有效量的活性物质、不干扰该活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质。代表性的载体包括水、油和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、助悬剂、增粘剂、透皮促进剂等。关于载体的其他信息，可以参考Remington：The Science and Practiceof Pharmacy，21st Ed.，Lippincott，Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“辅料”通常是指配制有效的药物组合物所需要的载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。术语“任选地被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。例如，结构单元
Figure GPA0000262101000000171
表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-，以及任选地被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
除非另有规定，“环”包括单环、联环、螺环、稠环或桥环。环上原子的数目通常被定义为组成环的成员的数目，例如，“5～7元环”是指由5～7个原子组成环。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基、吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环基”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮原子和硫原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮原子和硫原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、苯并黄嘌呤基、酚噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩并噁唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、芳基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的(如烷基)、单元或多元不饱和的(如烯基、炔基、芳基)，可以是单取代或多取代的，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C1-C12表示1至12个碳，C1-12选自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12；C3-12选自C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12。)。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯基、萘基等。在一些实施例中，术语“烃基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烃基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基，3-丁炔基等。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，由一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，由一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮原子和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于杂烃基的任何内部位置，包括该烃基附着于分子其余部分的位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基等等)本身或与其他术语联合分别表示环状的“烃基”、“杂烃基”。此外，就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷基、杂环烷基)而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烃基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烃基的非限制性实例包括1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基，可以是单取代(如-CH2F)或多取代的(如-CF3)，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的例子包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如，n-丙基和异丙基)，丁基(如，n-丁基，异丁基，s-丁基，t-丁基)，戊基(如，n-戊基，异戊基，新戊基)等。
除非另有规定，环烷基包括任何稳定的单环状或多环状烃基，任何碳原子都是饱和的，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。
除非另有规定，术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。
“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基，除非另有规定，C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。
除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，它可以是单环或多环(比如1至3个环；其中至少一个环是芳族的)，它们稠合在一起或共价连接。
术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮原子和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、具体实施方式与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请所使用的溶剂可经市售获得。本申请采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种氨基保护基团；BOC代表叔丁基羰基，是一种氨基保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2，5-二酮；n-Bu4NE代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基氨基锂。
化合物经人工或者
Figure GPA0000262101000000202
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
实施例
下面通过实施例对本申请进行详细描述，但并不意味着对本申请进行任何限制。本文已经详细地描述了本申请，其中也公开了其具体实施例，对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请的精神和范围的情况下针对本申请的实施例进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1
Figure GPA0000262101000000201
第一步
将化合物1a(100.00g，528.51mmol)溶于四氢呋喃(1000mL)中，0℃下缓慢分批加入四氢铝锂(24.07g，634.21mmol)。反应液在此温度下搅拌1.5小时后，依次滴加水(24mL)、10％的氢氧化钠溶液(24mL)和水(72mL)。经无水硫酸钠干燥并过滤，减压浓缩至干，得到油状粗产物，再经乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(300mL，v/v＝50/1)打浆，得到化合物1b(59.00g，收率：75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(br.s.，1H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22-7.16(m，1H)，7.15-7.07(m，1H)，6.41-6.40(m，1H)，4.81(s，2H)，1.97(br.s.，1H).MS-ESI计算值[M+H]+148，实测值148。
第二步
将化合物1b(58.00g，394.10mmol)溶于二氯甲烷(800mL)中，0℃下缓慢分批加入二氧化锰(239.84g，2.76mol)。反应液在25-30℃下搅拌16小时。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷(200mL×2)洗涤，合并的滤液减压浓缩干后，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯100-60％)分离纯化得到化合物1c(34.00g，收率：57％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.86(s，1H)，9.19(br.s.，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49-7.44(m，1H)，7.43-7.36(m，1H)，7.30-7.29(m，1H)，7.21-7.15(m，1H).MS-ESI计算值[M+H]+146，实测值146。
第三步
将化合物1c(40.00g，275.56mmol)溶于二氯甲烷(1000mL)中，分批加入三苯基膦亚基乙酸乙酯(100.80g，289.34mmol)。反应液在25-30℃下搅拌16小时后减压浓缩干，再经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯100-90％)纯化，得到化合物1d(26.80g，淡黄色固体，收率：43％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(br.s.，1H)，7.69(d，J＝16.2Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39-7.33(m，1H)，7.30-7.25(m，1H)，7.15-7.08(m，1H)，6.82(d，J＝1.6Hz，1H)，6.26(d，J＝16.0Hz，1H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H).MS-ESI计算值[M+H]+216，实测值216。
第四步
将化合物1d(26.80g，124.51mmol)溶于二甲基甲酰胺(300mL)中，加入碳酸铯(87.22g，267.70mmol)和溴乙酸叔丁酯(40.07g，205.44mmol)。反应液在60℃下搅拌16小时后冷却至室温，倒入水(1.5L)中淬灭，乙酸乙酯(500mL×2)萃取。有机相减压浓缩干，再经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯100-90％)得到化合物1e(40.00g，红色油状物，收率：90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29-7.25(m，1H)，7.25(d，J＝1.2Hz，1H)，7.16-7.10(m，1H)，7.00(s，1H)，6.47(d，J＝15.6Hz，1H)，4.85(s，2H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，1.44(s，9H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H).MS-ESI计算值[M+H]+330，实测值330。
第五步
将化合物1e(40.00g，121.44mmol)溶于乙酸乙酯(360mL)中，加入湿的钯碳(4.00g，10％，含水：50％)。反应液在氢气(50psi)氛围中在25-30℃下搅拌16小时后经硅藻土过滤，浓缩得到化合物1f(40.50g，黄色油状物，收率：93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21-7.13(m，2H)，7.11-7.05(m，1H)，6.29(s，1H)，4.72(s，2H)，4.20-4.14(m，2H)，3.08-2.97(m，2H)，2.84-2.75(m，2H)，1.43(s，9H)，1.30-1.26(m，3H).MS-ESI计算值[M+H]+332，实测值332。
第六步
将化合物1f(20.00g，60.35mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，冷却至-10℃，慢慢滴加叔丁醇钾(16.93g，150.88mmol)的四氢呋喃(400mL)溶液。反应液升温至25-30℃并搅拌2.5小时后，加入1N盐酸(150mL)淬灭，将四氢呋喃蒸发干，用乙酸乙酯(250mL×2)萃取。有机相减压浓缩干，经快速硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯100-90％)，得到化合物1g(8.00g，黄色油状物，收率：46％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25-7.11(m，3H)，6.38(s，1H)，5.40(s，1H)，3.37-3.25(m，2H)，2.99-2.89(m，1H)，2.73-2.63(m，1H)，1.39(s，9H).MS-ESI计算值[M+H]+286，实测值286。
第七步
将化合物1g(4.00g，14.02mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(530.31mg，14.02mmol)。反应液升温至25-30℃并搅拌1小时后，加入1N盐酸调节pH至6-7，将四氢呋喃蒸发干，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有机相减压浓缩干，得到化合物1h(4.00g，黄色固体，收率：85％)。MS-ESI计算值[M+H]+288，实测值288。
第八步
将化合物1h(4.00g，13.92mmol)和三乙胺(2.82g，27.84mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入甲烷磺酰氯(2.46g，21.48mmol)。反应液在25-30℃下搅拌1小时后直接浓缩干，溶于二甲基甲酰胺(100mL)中，加入二氮杂二环(6.36g，41.76mmol)，加热至100℃并搅拌16小时。反应液冷却至室温，倒入水(500mL)中，用乙酸乙酯(75mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干后，经快速硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯100-95％)纯化，得到化合物1i(1.80g，黄色油状物，收率：48％)。MS-ESI计算值[M+H]+270，实测值270。
第九步
将化合物1i(1.80g，6.68mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)中，加入湿的钯碳(0.20g，10％，含水：50％)。反应液在氢气(50psi)氛围中在25-30℃下搅拌16小时后经硅藻土过滤，浓缩得到化合物1j(1.75g，淡黄色固体，收率：94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54-7.48(m，1H)，7.13-7.04(m，3H)，6.22(s，1H)，4.96-4.86(m，1H)，3.16-2.82(m，2H)，2.40-2.21(m，2H)，1.93-1.84(m，2H)，1.37(s，9H).MS-ESI计算值[M+H]+272，实测值272。
第十步
将化合物1j(30mg，0.11mmol)和化合物1k(22mg，0.12mmol)溶于1，2-二氯乙烷(3mL)中，0℃下加入三乙基硅烷(64mg，0.55mmol)和三氟乙酸(38mg，0.33mmol)。反应液在25℃下搅拌16小时后加入水(5mL)淬灭，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7，用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。有机相合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干后，经硅胶板层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到化合物1l(36mg，黄色油状物，收率：74％)。MS-ESI计算值[M+H]+440，实测值440。
第十一步
将化合物1l(36mg，0.082mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入盐酸/乙酸乙酯(4M，2mL)。反应液在25℃下搅拌16小时后，直接减压浓缩干，经高效液相色谱法分离纯化，得到化合物1(8mg，收率：26％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.80-7.78(m，2H)，7.47-7.45(m，2H)，7.33-7.30(m，1H)，7.17-7.11(m，1H)，7.08-7.05(m，1H)，7.01-6.94(m，1H)，5.14-5.04(m，1H)，4.29-4.08(m，2H)，3.05(s，3H)，3.04-2.99(m，1H)，2.84-2.74(m，1H)，2.46-2.26(m，2H)，2.00-1.82(m，2H).MS-ESI计算值[M+H]+384，实测值384。
实施例2
Figure GPA0000262101000000221
参照实施例1的合成方法化合物1j与化合物2a反应得到化合物2(8mg，收率：24％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.35-8.34(m，1H)，8.03-8.01(m，2H)，7.77-7.69(m，1H)，7.67-7.59(m，2H)，7.51-7.49(m，1H)，7.34(m，1H)，7.16-7.14(m，1H)，7.07-7.04(m，1H)，7.00-6.95(m，1H)，6.93-6.87(m，1H)，5.16-5.06(m，1H)，4.52(s，2H)，2.87-2.77(m，1H)，2.69-2.59(m，1H)，2.46-.25(m，2H)，1.95-1.76(m，2H).MS-ESI计算值[M+H]+447，实测值447。
实施例3
Figure GPA0000262101000000231
参照实施例1的合成方法化合物1j与化合物3a反应得到化合物3(13mg，收率：41％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.33-8.32(m，1H)，8.07-7.99(m，2H)，7.56-7.54(m，1H)，7.39-7.29(m，3H)，7.18-7.12(m，1H)，7.08-6.99(m，2H)，6.94-6.87(m，1H)，5.16-5.08(m，1H)，4.56(s，2H)，2.94-2.84(m，1H)，2.75-2.65(m，1H)，2.47-2.25(m，2H)，1.98-1.79(m，2H).MS-ESI计算值[M+H]+465，实测值465。
实施例4
Figure GPA0000262101000000232
参照实施例1的合成方法化合物1j与化合物4a反应得到化合物4(14mg，收率：40％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.35-8.34(m，1H)，7.97-7.94(m，2H)，7.64-7.62(m，2H)，7.58-7.56(m，1H)，7.41-7.33(m，1H)，7.18-7.13(m，1H)，7.09-6.99(m，2H)，6.94-6.88(m，1H)，5.16-5.08(m，1H)，4.56(s，2H)，2.93-2.85(m，1H)，2.74-2.64(m，1H)，2.42-2.41(m，1H)，2.36-2.27(m，1H)，1.95-1.83(m，2H).MS-ESI计算值[M+H]+481，实测值481。
实施例5
Figure GPA0000262101000000233
参照实施例1的合成方法化合物1j与化合物5a反应得到化合物5(3mg，收率：8％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.44(d，J＝9.2Hz，1H)，7.22-7.13(m，2H)，7.12-7.03(m，3H)，6.99-6.92(m，1H)，5.08(br.s.，1H)，4.19(s，2H)，2.97-2.88(m，1H)，2.79-2.71(m，1H)，2.47-2.29(m，2H)，1.93(d，J＝9.2Hz，2H).MS-ESI计算值[M+H]+392，实测值392。
实施例6
Figure GPA0000262101000000241
参照实施例1的合成方法化合物1j与化合物6a反应得到化合物6(29mg，收率：41％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25-8.24(m，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.37-7.34(m，1H)，7.22-7.14(m，2H)，7.12-7.04(m，1H)，7.01-6.94(m，1H)，5.18-5.08(m，1H)，4.33(s，2H)，3.13(s，3H)，2.98-2.90(m，1H)，2.82-2.72(m，1H)，2.48-2.30(m，2H)，1.97-1.89(m，2H).MS-ESI计算值[M+H]+452，实测值452。
实施例7
Figure GPA0000262101000000242
第一步
将化合物1j(2.40g，8.84mmol)溶于四氢呋喃(60mL)中，在0℃下慢慢分批加入四氢铝锂(336mg，8.84mmol)。反应液升温至25℃并搅拌1小时后依次滴加水(0.4mL)、15％的氢氧化钠溶液(1.2mL)和水(0.4mL)，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物7a(1.75g，黄色油状物，收率：92％)。MS-ESI计算值[M+H]+202，实测值202。
第二步
将化合物7a(1.75g，8.70mmol)和三乙胺(1.76g，17.40mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，在0℃下加入甲烷磺酰氯(1.20g，10.44mmol)，反应液在0-25℃下搅拌2小时后直接减压浓缩干。将残渣溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加入氰化钠(2.81g，57.34mmol)。反应液加热至60℃并搅拌16小时后倒入水(500mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经快速硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯100～80％)纯化，得到化合物7b(1.58g，黄色固体，收率：74％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.19-7.15(m，1H)，7.14-7.08(m，1H)，6.21(s，1H)，4.92-4.79(m，1H)，3.13-2.99(m，2H)，2.97-2.85(m，1H)，2.71-2.63(m，1H)，2.42-2.33(m，1H)，2.32-2.21(m，1H)，2.06-1.84(m，2H).MS-ESI计算值[M+H]+211，实测值211。
第三步
将化合物7b(1.58g，6.36mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入盐酸/甲醇溶液(4M，42mL)，反应液在25-30℃下搅拌16小时后，直接减压浓缩干，经快速硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯100-90％)分离纯化，得到化合物7c(1.19g，橙色固体，收率：73％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.05(m，2H)，6.17(s，1H)，5.03-4.93(m，1H)，3.74(s，3H)，3.10-2.95(m，2H)，2.94-2.84(m，1H)，2.70-2.62(m，1H)，2.21-2.05(m，2H)，1.96-1.86(m，2H).MS-ESI计算值[M+H]+244，实测值244。
第四步
将化合物7c(50mg，0.21mmol)和化合物1k(45mg，0.25mmol)溶于1，2-二氯乙烷(5mL)中，0℃下加入三乙基硅烷(119mg，1.03mmol)和三氟乙酸(70mg，0.62mmol)。反应液在25℃下搅拌16小时后加入水(5mL)淬灭，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7，用二氯甲烷(10ml×2)萃取。有机相合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，得到化合物7d(50mg，黄色油状物，收率：59％)。MS-ESI计算值[M+H]+412，实测值412。
第五步
将化合物7d(50mg，0.12mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入氢氧化钠(49mg，1.21mmol)的水(5mL)溶液，反应液加热至80℃并搅拌2小时后滴加1N盐酸中和至pH5-6。将大部分甲醇蒸发干，用乙酸乙酯(25mL×2)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到固体粗产物。粗产物经乙酸乙酯(5mL×2)洗涤得到化合物7(30mg，收率：59％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.81-7.79(m，2H)，7.46-7.43(m，2H)，7.35-7.31(m，2H)，7.11-7.08(m，1H)，7.01-6.95(m，1H)，5.00-4.92(m，1H)，4.20-4.09(m，2H)，3.06(s，4H)，2.92-2.84(m，1H)，2.80-2.70(m，1H)，2.70-2.61(m，1H)，2.20-2.13(m，2H)，2.00-1.91(m，2H).MS-ESI计算值[M+H]+398，实测值398。
实施例8
Figure GPA0000262101000000251
参照实施例7的方法由化合物7c和化合物6a合成得到化合物8(67mg，收率：69％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.24-8.23(m，1H)，7.96-7.90(m，1H)，7.38-7.36(m，1H)，7.27-7.25(m，1H)，7.19-7.17(m，1H)，7.14-7.10(m，1H)，7.00-6.95(m，1H)，5.04-4.96(m，1H)，4.32-4.31(m，2H)，3.13(s，3H)，3.01-2.86(m，2H)，2.77-2.64(m，2H)，2.23-2.13(m，2H)，2.08-1.89(m，2H).MS-ESI计算值[M+H]+466，实测值466。
实施例9
Figure GPA0000262101000000261
第一步
将化合物1g(6.00g，21.03mmol)溶于甲苯(200mL)中，加入硅胶粉(30.04g，500.04mmol)，混合物加热至115-120℃并搅拌5小时。反应液直接减压浓缩干，经快速硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯100-80％)分离纯化，得到化合物9a(2.56g，淡黄色固体，收率：64％)。MS-ESI计算值[M+H]+186，实测值186。
第二步
将化合物9a(1.80g，9.72mmol)和三苯基膦亚基乙酸乙酯(4.58g，13.13mmol)溶于甲苯(50mL)中，反应液加热至100℃并搅拌16小时后直接浓缩，经快速硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯100-90％)分离纯化，得到化合物9b(1.32g，黄色油状物，收率：52％)。MS-ESI计算值[M+H]+256，实测值256。
第三步
将化合物9b(1.32g，5.17mmol)溶于乙酸乙酯(25mL)中，加入湿的钯碳(130mg，10％，含水：50％)，反应液在氢气(50psi)氛围中在25-30℃下搅拌16小时。反应液通过硅藻土过滤，滤液浓缩干后经快速硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯100-90％)分离纯化，得到化合物9c(1.27g，淡黄色固体，收率：93％)。MS-ESI计算值[M+H]+258，实测值258。
第四步
参照实施例7的方法由化合物9c和化合物1k合成得到化合物9(20mg，收率：27％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.81-7.79(m，2H)，7.46-7.44(m，2H)，7.34-7.32(m，1H)，7.28-7.26(m，1H)，7.10-7.06(m，1H)，7.00-6.93(m，1H)，4.40-4.32(m，1H)，4.22-4.08(m，2H)，3.60-3.52(m，1H)，3.06(s，4H)，2.86-2.78(m，1H)，2.58-2.45(m，3H)，2.16-7.12(m，1H)，1.63-1.61(m，1H).MS-ESI计算值[M+H]+398，实测值398。
实施例10
Figure GPA0000262101000000262
参照实施例7的方法由化合物9c和化合物10a合成得到化合物10(7mg，收率：10％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.93-8.90(m，1H)，8.29-8.22(m，2H)，8.20-8.13(m，1H)，7.98-7.90(m，1H)，7.68-7.66(m，1H)，7.37-7.33(m，2H)，7.18-7.10(m，1H)，7.06-6.99(m，1H)，4.76-4.63(m，3H)，4.46-4.40(m，1H)，3.69-3.61(m，1H)，3.21-3.11(m，1H)，2.9-2.87(m，1H)，2.56-2.54(m，2H)，2.20-2.17(m，1H)，1.74-1.62(m，1H).MS-ESI计算值[M+H]+371，实测值371。
实施例11
Figure GPA0000262101000000271
参照实施例7的方法由化合物9c和化合物2a合成得到化合物10(29mg，收率：42％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.36-8.35(m，1H)，8.09-8.07(m，2H)，7.71-7.65(m，1H)，7.63-7.55(m，2H)，7.42-7.40(m，1H)，7.30-7.28(m，1H)，7.21-7.12(m，3H)，7.05-6.99(m，1H)，4.61(s，2H)，4.40-4.36(m，1H)，3.68-3.62(m，1H)，2.97-2.90(m，1H)，2.75-2.71(m，1H)，2.58(s，3H)，2.11-2.09(m，1H)，1.67-1.60(m，1H).MS-ESI计算值[M+H]+461，实测值461。
实施例12
Figure GPA0000262101000000272
参照实施例7的方法由化合物9c和化合物5a合成得到化合物12(21mg，收率：27％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.45-7.39(m，1H)，7.26-7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16-7.14(m，1H)，7.09-6.96(m，3H)，6.95-6.90(m，1H)，4.35-4.27(m，1H)，4.14(br.s.，2H)，3.55-3.44(m，1H)，2.96-2.83(m，1H)，2.72-2.64(m，1H)，2.52-2.39(m，3H)，2.11-2.02(m，1H)，1.62-1.44(m，1H).MS-ESI计算值[M+H]+406，实测值406。
实施例13
Figure GPA0000262101000000281
参照实施例7的方法由化合物9c和化合物3a合成得到化合物13(39mg，收率：69％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.34-8.32(m，1H)，8.06-8.02(m，2H)，7.54-7.46(m，3H)，7.45-7.40(m，1H)，7.32-7.30(m，1H)，7.14-7.12(m，1H)，7.06-7.02(m，1H)，6.94-6.87(m，1H)，4.58-4.46(m，2H)，4.35-4.27(m，1H)，3.59-3.57(m，1H)，2.98-2.90(m，1H)，2.76-2.67(m，1H)，2.45-2.30(m，3H)，2.02-1.99(m，1H)，1.56-1.54(m，1H).MS-ESI计算值[M+H]+479，实测值479。
实施例14
Figure GPA0000262101000000282
参照实施例7的方法由化合物9c和化合物4a合成得到化合物14(39mg，收率：69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33-8.30(m，1H)，8.01-7.98(m，2H)，7.56-7.53(m，2H)，7.47-4.43(m，1H)，7.31-7.29(m，1H)，7.23-7.13(m，3H)，7.08-7.01(m，1H)，4.64(s，2H)，4.43-4.34(m，1H)，3.68-3.63(m，1H)，2.99-2.95(m，1H)，2.79-2.71(m，1H)，2.65-2.47(m，3H)，2.18-2.06(m，1H)，1.65-1.63(m，1H).MS-ESI计算值[M+H]+495，实测值495。
实施例15
Figure GPA0000262101000000283
参照实施例7的方法由化合物9c和化合物6a合成得到化合物15(67mg，收率：73％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25-8.24(m，1H)，7.94-7.88(m，1H)，7.35-7.25(m，2H)，7.17-7.14(m，1H)，7.13-7.05(m，1H)，6.99-6.93(m，1H)，4.42-4.38(m，1H)，4.37-4.26(m，2H)，3.63-3.57(m，1H)，3.13(s，3H)，2.99-2.95(m，1H)，2.80-2.74(m，1H)，2.60-2.46(m，3H)，2.18-2.06(m，1H)，1.70-1.56(m，1H).MS-ESI计算值[M+H]+466，实测值466。
实施例16
Figure GPA0000262101000000291
第一步
将化合物9a(2.20g，11.88mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，0℃下分批加入硼氢化钠(449mg，11.88mmol)。反应液升温至25-30℃并搅拌0.5小时后，滴加1N盐酸溶液淬灭至pH6-7，将大部分四氢呋喃蒸发掉，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物16a(2.20g，黄色油状物，粗品)。MS-ESI计算值[M+H]+188，实测值188。
第二步
按照化合物7b的合成方法从化合物16a得到化合物16b(380mg，黄色固体，收率：15％)。MS-ESI计算值[M+H]+197，实测值197。
第三步
按照化合物7c的合成方法从化合物16b得到化合物16c(440mg，红色粗品)。MS-ESI计算值[M+H]+230，实测值230。
第四步
按照化合物7的合成方法从化合物16c和化合物6a合成得到化合物16(45mg，收率：46％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.24(s，1H)，7.96-7.88(m，1H)，7.38-7.36(m，1H)，7.29-7.27(m，1H)，7.18-7.16(m，1H)，7.13-7.11(m，1H)，7.01-6.94(m，1H)，4.46-4.38(m，1H)，4.32(s，2H)，4.18-4.10(m，1H)，3.13(s，4H)，3.04-2.92(m，1H)，2.89-2.81(m，1H)，2.42-2.29(m，1H)，2.11-1.97(m，1H).MS-ESI计算值[M+H]+452，实测值452。
第五步
化合物16经手性拆分得到对映异构体化合物。
SFC手性拆分条件：
柱子：ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D.5μm
流动相：A：二氧化碳，B：甲醇(0.05％二乙胺)
梯度：流动相B在5.5分钟内从5％到40％，并保持在40％持续3分钟，然后5％的B保持1.5分钟。
流速：2.5mL/分钟
柱温；40℃。
16peak1相对保留时间5.086分钟。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.23(s，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，6.97(d，J＝7.6Hz，1H)，4.43-4.39(m，1H)，4.31(s，2H)，4.14-4.08(m，1H)，3.12(s，3H)，3.01-2.79(m，2H)，2.31(brs，1H)，2.03-1.99(m，2H).MS-ESI计算值[M+H]+452，实测值452。
16peak2相对保留时间5.342分钟。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.24(s，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(d，J＝7.2Hz，1H)，6.98(d，J＝7.2Hz，1H)，4.43-4.39(m，1H)，4.32(s，2H)，4.14-4.09(m，1H)，3.13(s，3H)，3.01-2.80(m，2H)，2.32(brs，1H)，2.03-1.93(m，2H).MS-ESI计算值[M+H]+452，实测值452。
实施例17
Figure GPA0000262101000000301
按照化合物7的合成方法从化合物16c和化合物4a合成得到化合物17(52mg，收率：54％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.3δ-8.34(m，1H)，7.91-7.88(m，2H)，7.61-7.59(m，2H)，7.56-7.53(m，1H)，7.42-7.34(m，1H)，7.33-7.31(m，1H)，7.11-7.08(m，1H)，7.03-7.01(m，1H)，6.96-6.88(m，1H)，4.55-7.54(m，2H)，4.41-4.33(m，1H)，4.15-4.06(m，1H)，3.07(br.s.，1H)，2.98-2.87(m，1H)，2.82-2.68(m，1H)，2.32-2.29(m，1H)，2.04-1.98(m，1H).MS-ESI计算值[M+H]+481，实测值481。
实施例18
Figure GPA0000262101000000302
第一步
将化合物16c(237mg，1.03mmol)溶于四氢呋喃中(10mL)中，然后反应液降温至-78℃，再缓慢滴加二异丙基氨基锂(1.55mmol，0.77mL)，加完后，于-78℃搅拌0.5小时，再缓慢滴加碘甲烷(0.4mL，6.34mmol)，加完后，于-78℃搅拌反应50分钟，再缓慢升温至室温，搅拌反应2小时。向反应体系中缓慢加入1mL水以淬灭反应，用饱和氯化铵溶液调节pH至7，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，有机相合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干后，经硅胶板层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到化合物18a(180mg，黄色固体，收率：72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54-7.52(m，1H)，7.33-7.31(m，1H)，7.19-7.07(m，2H)，6.23-6.22(m，1H)，4.56-4.53(m，1H)，3.79-3.77(m，1H)，3.72(s，3H)，3.08-2.96(m，2H)，2.38-2.29(m，1H)，1.90(m，1H)，1.42(s，3H).MS-ESI计算值[M+H]+244，实测值244。
第二步
按照化合物7的合成方法从化合物18a和化合物6a合成得到化合物18(10mg，收率：11％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(s，1H)，8.01-7.99(m，1H)，7.44-7.42(m，1H)，7.21-7.18(m，2H)，7.09-7.07(m，1H)，6.99-6.93(m，1H)，4.54-4.51(m，1H)，4.25(s，2H)，3.78-3.75(m，1H)，3.27(s，3H)，2.95-2.86(m，1H)，2.80-2.66(m，1H)，2.25-2.18(m，1H)，1.91-1.82(m，1H)，1.35(s，3H).MS-ESI计算值[M+H]+466，实测值466。
实施例19
Figure GPA0000262101000000311
按照化合物7的合成方法从化合物18a和化合物19a合成得到化合物19(130mg，收率：15％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.67(s，1H)，7.95-7.84(m，2H)，7.47-7.33(m，2H)，7.10-6.95(m，2H)，4.50-4.47(m，1H)，4.13(s，2H)，3.72-3.69(m，1H)，3.21(s，3H)，3.08-3.06(m，1H)，2.88-2.79(m，1H)，2.28-2.20(m，1H)，1.90-1.81(m，1H)，1.34(s，3H).MS-ESI计算值[M+H]+399，实测值399。
实施例20
Figure GPA0000262101000000312
按照化合物7的合成方法从化合物18a和化合物20a合成得到化合物20(24mg，产率：
55％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.55(s，1H)，7.77-7.75(m，1H)，7.66-7.64(m，1H)，7.34-7.31(m，2H)，7.11-7.08(m，1H)，7.02-6.99(m，1H)，4.60-4.56(m，1H)，4.16(s，2H)，3.73-3.70(m，1H)，3.05-2.91(m，2H)，2.38-2.35(m，1H)，1.92-1.88(m，1H)，1.42(s，3H).MS-ESI计算值[M+H]+389，实测值389。
实施例21
Figure GPA0000262101000000313
按照化合物7的合成方法从化合物18a和化合物21a合成得到化合物21(30mg，产率：66％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.66-7.63(m，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.34-7.31(m，3H)，7.09-7.07(m，1H)，7.00-6.97(m，1H)，4.59-4.55(m，1H)，4.13(s，2H)，3.73-3.69(m，1H)，3.01(s，3H)，2.95-2.91(m，2H)，2.38-2.35(m，1H)，1.90-1.87(m，1H)，1.42(s，3H).MS-ESI计算值[M+H]+416，实测值416。
实施例22
Figure GPA0000262101000000321
第一步
参照实施例1，实施例9和实施例16的方法由化合物22a经多步反应得到化合物22b(405mg，黄色固体，产率：89％)。MS-ESI计算值[M+H]+264，实测值264。
第二步
按照化合物7的合成方法从化合物22b和化合物6a合成得到化合物22(17mg，收率：21％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.26(s，1H)，7.99-7.93(m，1H)，7.37-7.35(m，1H)，7.27-7.25(m，1H)，7.13-7.12(m，1H)，7.09-7.07(m，1H)，4.42-4.38(m，1H)，4.30(s，2H)，4.19-4.14(m，1H)，3.23-3.15(m，1H)，3.14(s，3H)，3.03-2.93(m，1H)，2.89-2.77(m，1H)，2.40-2.28(m，1H)，2.14-1.99(m，1H).MS-ESI计算值[M+H]+486，实测值486。
第三步
化合物22经手性拆分得到对映异构体化合物。
SFC手性拆分条件：
柱子：(R，R)Whelk-01 100×4.6mm I.D.，3μm
梯度：40％的含0.05％二乙胺的乙醇和二氧化碳
流速：2.5mL/min
柱温：40℃
22 peak1保留时间：5.930分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(s，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25-7.23(m，2H)，7.10-7.08(m，1H)，4.38-4.35(m，1H)，4.24(s，2H)，4.12-4.05(m，1H)，3.27(s，3H)，3.10-3.07(m，1H)，2.86-2.77(m，2H)，2.22-2.19(m，1H)，1.93-1.91(m，1H).MS-ESI计算值[M+H]+486，实测值486。
22 peak2保留时间：3.659；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，7.96-7.93(m，1H)，7.36-7.34(m，1H)，7.28-7.26(m，1H)，7.137.07(m，2H)，4.42-4.37(m，1H)，4.29(s，2H)，4.18-4.13(m，1H)，3.18-3.17(m，1H)，3.14(s，3H)，2.99-2.83(m，2H)，2.33-2.31(m，1H)，2.05-2.03(m，1H).MS-ESI计算值[M+H]+486，实测值486。
实施例23
Figure GPA0000262101000000331
按照化合物7的合成方法从化合物22b和化合物23a合成得到化合物23(25mg，收率：42％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.72-7.70(m，1H)，7.65-7.63(m，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.43-7.41(m，1H)，7.07-7.05(m，1H)，4.33-4.28(m，1H)，4.14-3.98(m，3H)，3.21(s，3H)，3.14-3.05(m，1H)，3.05-2.95(m，1H)，2.92-2.79(m，1H)，2.27-2.16(m，1H)，1.94-1.92(m，1H).MS-ESI计算值[M+H]+436，实测值436。
实施例24
Figure GPA0000262101000000332
第一步
将化合物24a(1.32g，7.41mmol)溶于甲醇(35mL)中，分批加入氯化亚砜(1.32g，11.12mmol)，反应液加热至60℃并搅拌4小时后，直接浓缩干得到化合物24b(1.40g，白色固体，产率：97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(d，J＝1.2Hz，1H)，8.03-7.98(m，1H)，7.95-7.90(m，1H)，7.52(d，J＝5.6Hz，1H)，7.43(d，J＝5.6Hz，1H)，3.96(s，3H).
第二步
将化合物24b(1.40g，7.28mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，0℃下加入间氯过氧苯甲酸(4.43g，21.84mmol，80％)，反应液在30℃下搅拌16小时后加入饱和硫代硫酸钠溶液(20mL)淬灭，用碳酸钠溶液调节pH至7-8。有机相再用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，得到化合物24c(1.73g，白色固体，产率：89％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26-8.18(m，1H)，8.03(s，1H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28(d，J＝7.2Hz，1H)，6.80(d，J＝6.8Hz，1H)，3.97(s，3H).
第三步
将化合物24c(200mg，0.89mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入湿的钯碳(20mg，10％，含水：50％)，反应液在氢气(15psi)氛围中在室温下搅拌16小时后过滤，滤液减压浓缩干，得到化合物24d(200mg，白色固体，产率：99％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.16-8.11(m，2H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.62-3.56(m，2H)，3.48-3.43(m，2H).
第四步
将化合物24d(150mg，0.66mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在5-15℃下慢慢滴加二异丁基氢化铝的甲苯(或二氯甲烷)溶液(2.65mmol，1M，2.65mL)，反应液在此温度下搅拌4小时后，依次加入水(10mL)和1N盐酸(5mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，经薄层硅胶色谱层析板(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)分离纯化，得到化合物24e(80mg，白色固体，产率：60％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.66(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52-7.46(m，2H)，4.70(s，2H)，3.58-3.50(m，2H)，3.43-3.36(m，2H).
第五步
将化合物24e(80.00mg，403.55mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入二氧化锰(281mg，3.23mmol)，反应液在室温下搅拌3小时后过滤，滤液直接浓缩干得到化合物24f(71mg，白色固体，产率：89％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.10(s，1H)，8.02-7.96(m，1H)，7.95-7.89(m，2H)，3.62-3.45(m，4H).
第六步
参照实施例7的方法由化合物24f和化合物22b合成得到化合物24(34mg，收率：56％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.63-7.61(m，1H)，7.47-7.46(m，1H)，7.43-7.40(m，1H)，7.37-7.34(m，1H)，7.32(s，1H)，7.06-7.04(m，1H)，4.34-4.30(m，1H)，4.13-3.97(m，3H)，3.57-3.48(m，2H)，3.29-3.23(m，2H)，3.14-3.06(m，1H)，3.04-2.98(m，1H)，2.93-2.81(m，1H)，2.28-2.17(m，1H)，1.99-1.85(m，1H).MS-ESI计算值[M+H]+430，实测值430。
实施例25
Figure GPA0000262101000000341
第一步
参照实施例1，实施例9和实施例16的方法由化合物25a经多步反应得到化合物25b(950mg，白色固体，产率：69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.16(m，2H)，6.91-6.89(m，1H)，6.18(s，1H)，4.41-4.36(m，1H)，4.10-4.05(m，1H)，3.79(s，3H)，3.15-3.07(m，3H)，2.35-2.33(m，1H)，2.01-1.97(m，1H).MS-ESI计算值[M+H]+248，实测值248。
第二步
按照化合物7的合成方法从化合物25b和化合物6a合成得到化合物25(64mg，产率：56％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.27-8.26(m，1H)，7.97-7.95(m，1H)，7.37-7.34(m，1H)，7.31-7.29(m，1H)，6.88-6.82(m，2H)，4.44-4.40(m，1H)，4.31(s，2H)，6.19-4.14(m，1H)，3.16-3.13(m，4H)，3.01-2.95(m，1H)，2.87-2.84(m，1H)，2.34-2.33(m，1H)，2.07-2.05(m，1H).MS-ESI计算值[M+H]+470，实测值470。
第三步
化合物25经过手性拆分得到化合物。
SFC手性拆分条件：
柱子：(R，R)Whelk-01 100×4.6mm I.D.，3μm
梯度：40％的含0.05％二乙胺的乙醇和二氧化碳
流速：2.5mL/min
柱温：40℃
25 peak1保留时间：2.731分钟；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36-7.32(m，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87-6.81(m，2H)，4.42-4.38(m，1H)，4.29(s，2H)，4.17-4.12(m，1H)，3.14-3.12(m，4H)，2.99-2.83(m，2H)，2.32-2.31(m，1H)，2.06-2.02(m，1H).MS-ESI计算值[M+H]+470，实测值470。
25 peak2保留时间：4.038分钟；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.27(s，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37-7.34(m，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89-6.83(m，2H)，4.44-4.40(m，1H)，4.31(s，2H)，4.19-4.14(m，1H)，3.16-3.14(m，4H)，3.01-2.84(m，2H)，2.36-2.33(m，1H)，2.08-2.04(m，1H).MS-ESI计算值[M+H]+470，实测值470。
实施例26
Figure GPA0000262101000000351
按照化合物7的合成方法从化合物25b和化合物23a合成得到化合物26(43mg，收率：73％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.67-7.65(m，1H)，7.63-7.60(m，1H)，7.38-7.33(m，1H)，7.30-7.27(m，1H)，7.04-7.00(m，1H)，6.87-6.82(m，1H)，4.38-4.33(m，1H)，4.15-4.06(m，3H)，3.16-3.04(m，5H)，2.94-2.84(m，1H)，2.39-2.30(m，1H)，2.10-1.98(m，1H).MS-ESI计算值[M+H]+420，实测值420。
实施例27
Figure GPA0000262101000000352
参照实施例7的方法由化合物25b和化合物10a合成得到化合物27(12mg，收率：46％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.89-8.87(m，1H)，8.31-8.29(m，1H)，8.24-8.22(m，1H)，8.16-8.12(m，1H)，7.95-7.87(m，1H)，7.62-7.60(m，1H)，7.38-7.34(m，1H)，7.10-7.07(m，1H)，6.92-6.87(m，1H)，4.67(s，2H)，4.40-4.36(m，1H)，4.19-4.14(m，1H)，3.20-3.06(m，2H)，3.00-2.89(m，1H)，2.40-2.31(m，1H)，2.15-2.01(m，1H).MS-ESI计算值[M+H]+375，实测值375。
实施例28
Figure GPA0000262101000000361
参照实施例7的方法由化合物25b和化合物24f合成得到化合物28(62mg，收率：80％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.59-7.56(m，1H)，7.36-7.36(m，1H)，7.33-7.26(m，1H)，7.02-6.98(m，1H)，6.89-6.83(m，1H)，4.40-4.35(m，1H)，4.17-4.07(m，3H)，3.52-3.48(m，2H)，3.32-3.30(m，2H)，3.18-3.03(m，2H)，2.92-2.84(m，1H)，2.41-2.30(m，1H)，2.09-2.01(m，1H).MS-ESI计算值[M+H]+414，实测值414。
实施例29
Figure GPA0000262101000000362
第一步
在0℃下，向化合物1b(64.00g，434.87mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(600mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(84.30g，652.30mmol)，然后分批缓慢加入叔丁基二甲基氯硅烷(78.65g，521.84mmol)，在0℃下搅拌1小时。向反应液中加入水(600mL)以淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(300mL×3)。有机相用饱和食盐水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物。粗产物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚，95％-90％)纯化，得到化合物29a(109.00g，淡黄色固体，96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(br.s.，1H)，7.58-7.56(m，1H)，7.39-7.37(m，1H)，7.18-7.15(m，1H)，7.09(m，1H)，6.32(s，1H)，4.89(s，2H)，0.95(s，9H)，0.12(s，6H).
第二步
在0℃下，将氢化钠(1.99g，49.70mmol，60％)加入化合物29a(10.00g，38.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液中，搅拌5分钟，然后加入缩水甘油酸甲酯29b(7.81g，76.50mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液，在0℃下搅拌3小时。反应液用乙酸乙酯(200mL)稀释，依次用饱和氯化铵水溶液(100mL×2)和饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压除去溶剂。残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯100-50％)纯化，得化合物29c(4.50g，棕色油状物，收率：32％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60-7.58(m，1H)，7.38-7.36(m，1H)，7.24-7.21(m，1H)，7.13-7.10(m，1H)，6.44(s，1H)，4.92-4.88(m，2H)，4.67-4.62(m，2H)，4.49-4.47(m，1H)，3.77(m，3H)，0.94(s，9H)，0.15(s，6H).
第三步
将四丁基氟化铵(13.00mmol，13mL，1M)加入化合物29c(4.50g，12.40mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，在20℃下搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯(40mL)稀释，饱和食盐水(40mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压除去溶剂。残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯100-30％)纯化，得到浅黄色固体化合物29d(1.70g，浅黄色固体，收率：55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63-7.61(m，1H)，7.38-7.36(m，1H)，7.28-7.24(m，1H)，7.17-7.13(m，1H)，6.53(s，1H)，4.81(s，2H)，4.69-4.62(m，2H)，4.48-4.46(m，1H)，3.84(s，3H).
第四步
在0℃下，将戴斯-马丁氧化剂(6.36g，15.00mmol)加入化合物29d(1.70g，6.82mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，在0℃下搅拌1小时后，升温至20℃，再搅拌1小时。反应液用二氯甲烷(50mL)稀释，依次用饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL×2)，饱和碳酸氢钠水溶液(50mL×2)和饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压除去溶剂。残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯100-50％)纯化，得棕色固体化合物29e(750mg，棕色固体，收率：45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.81(s，1H)，7.79-7.77(m，1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.38(s，1H)，7.2-7.22(m，2H)，5.80(s，2H)，3.97(s，3H).
第五步
将醋酸铵(1.15g，14.90mmol)加入化合物29e(730mg，2.98mmol)的乙酸(30mL)溶液中，升温至60℃，并搅拌2小时。反应液减压除去溶剂，用乙酸乙酯(100mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL×3)和饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压除去溶剂。残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯100-50％)纯化，得化合物29f(420mg，黄色固体，收率：62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.15(s，1H)，9.03(s，1H)，8.07-8.04(m，1H)，7.95-7.93(m，1H)，7.54-7.52(m，2H)，7.11(s，1H)，4.04(s，3H).
第六步
按照化合物7的合成方法从化合物29f和化合物1k合成得到化合物29(2mg，收率：7％)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.53(s，1H)，9.23(s，1H)，8.39-8.37(m，1H)，7.93-7.86(m，3H)，7.66-7.57(m，4H)，4.77(s，2H)，3.08(s，3H).MS-ESI计算值[M+H]+381，实测值381。
实施例30
Figure GPA0000262101000000371
按照化合物7的合成方法从化合物29f和化合物19a合成得到化合物30(2mg，收率：8％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.56(s，1H)，9.32(s，1H)，8.78(s，1H)，8.41-8.39(m，1H)，7.98-7.97(s，2H)，7.94-7.92(m，1H)，7.68-7.64(m，1H)，7.61-7.57(m，1H)，4.82(s，2H)，3.20(s，3H).MS-ESI计算值[M+H]+382，实测值382。
实施例31
Figure GPA0000262101000000381
按照化合物7的合成方法从化合物29f和化合物6a合成得到化合物31(8mg，收率：49％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.58(s，1H)，9.17(s，1H)，9.63-9.61(m，1H)，8.25(s，1H)，7.97-7.95(m，1H)，7.57-7.55(m，1H)，7.51-7.43(m，2H)，7.29-7.27(m，1H)，4.81(s，2H)，3.27(s，3H).MS-ESI计算值[M+H]+449，实测值449。
实施例32
Figure GPA0000262101000000382
第一步
将化合物1c(200mg，1.38mmol)溶于3mL的N，N-二甲基甲酰胺中，然后依次加入碳酸铯(1.12g，3.45mmol)和溴丙酸叔丁酯32a(288mg，1.38mmol)。所得反应液在25℃下搅拌5小时。反应完毕后，将反应液倒入10mL水中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干后，经硅胶板层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)分离纯化，得到化合物32b(137mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.21-7.19(m，1H)，7.08-7.13(m，1H)，6.43(s，1H)，5.61(t，J＝5.2Hz，1H)，4.49-4.46(m，1H)，4.27-4.24(m，1H)，3.66-3.64(m，1H)，2.43(d，J＝5.6Hz，1H)，2.41-2.45(m，1H)，1.52(s，9H).MS-ESI计算值[M+H]+274，实测值274。
第二步
三乙基硅烷(193mg，1.66mmol)和三氟乙酸(118mg，1.04mmol)在0℃下搅拌0.5小时，然后将化合物32b(40mg，0.15mmol)的5mL 1，2-二氯乙烷溶液缓慢滴加至上述溶液中。所得反应液在25℃下搅拌2小时。反应完毕后用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至4-5，再用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，得到化合物32c(29mg)。产物不经纯化直接用于下一步反应。MS-ESI计算值[M+H]+202实测值202。
第三步
参照实施例1的合成方法化合物32c与化合物6a反应得到化合物32(12mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39-7.46(m，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)7.27(d，J＝8.0Hz，1H)7.07(t，J＝7.6Hz，1H)，6.93-6.99(m，1H)，4.52(s，2H)，3.92-4.01(m，1H)，3.83-3.91(m，1H)，3.29(s，3H)，2.90-3.07(m，2H)，2.33(brs，1H).MS-ESI计算值[M+H]+438实测值438。
实施例33
Figure GPA0000262101000000391
第一步
将化合物33a(25.00g，114.15mmol)溶于甲醇中(250mL)中，再缓慢滴加浓硫酸(5.60g，57.08mmol)，加完后，于70℃下搅拌回流5小时。反应完毕后，向反应体系中添加饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7，减压浓缩除去大量的甲醇，用乙酸乙酯(250mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干后，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)纯化，得到化合物33b(25.00g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.93(s，3H)7.04(t，J＝8.8Hz，1H)7.59-7.62(m，1H)，8.04-8.07(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+234，实测值234。
第二步
将化合物33b(24.00g，102.99mmol)溶于甲醇(300mL)中，然后依次加入N，N-二甲基甲酰胺(100mL)，三乙胺(100mL)和[1，1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(12.62g，15.45mmol)。反应液在80℃下在一氧化碳气氛(50psi)中搅拌16小时后，反应液过滤，减压浓缩至干，加水100ml进行稀释，用乙酸乙酯(500mL×2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干后，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)纯化，到化合物33c(11.00g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.95(s，3H)，3.97(s，3H)，7.20-7.24(m，1H)，8.21-8.23(m，1H)，8.63-8.65(m，1H).MS-ESI计算值[M+H]+213，实测值213。
第三步
将化合物33c(11.00g，51.85mmol)溶于二甲基亚砜(50mL)中，然后加入甲基亚磺酸钠(5.82g，57.04mmol)。反应液在90℃下搅拌16小时后，将反应液倒入冰水(300mL)中，用乙酸乙酯(400mL×2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干后，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化，得到化合物33d(11.00g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.93(s，3H)，3.93(s，3H)，3.97(s，3H)，8.21-8.29(m，1H)，8.30-8.36(m，1H)，8.37(s，1H).MS-ESI计算值[M+H]+273，实测值273。
第四步
将化合物33d(10.00g，36.73mmol)溶于四氢呋喃(300mL)中，然后于-78℃缓慢滴加六甲基二硅基氨基锂(7.99g，47.75mmol)。反应液在-78℃下搅拌3小时后，用饱和氯化铵溶液淬灭并调节pH至7，减压浓缩除去大部分四氢呋喃后，用乙酸乙酯(500mL×2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干后，得到化合物33e(8.00g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.02(s，3H)，4.17(s，2H)，3.97(s，3H)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，8.59-8.61(m，1H)，8.66(s，1H).MS-ESI计算值[M+H]+241，实测值241。
第五步
将化合物33e(4.00g，16.65mmol)溶于乙腈(50mL)中，然后加入无水碳酸钠(5.29g，49.95mmol)，加完后于20℃搅拌0.5小时，再加入1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮化二环[2，2，2]辛烷双(四氟硼酸)盐(12.98g，36.63mmol)。反应液在20℃下搅拌0.5小时后，用饱和氯化铵溶液淬灭并调节pH至7，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干后，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化，得到化合物33f(3.40g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.05(s，3H)，8.18(d，J＝8.0Hz，1H)，8.73(d，J＝8.4Hz，1H)，8.77(s，1H).MS-ESI计算值[M+H]+277，实测值277。
第六步
将化合物33f(1.50g，5.43mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，然后于0℃缓慢加入硼氢化钠(230mg，6.08mmol)。反应液在0℃下搅拌2小时后用1N盐酸淬灭并调节pH至7，减压浓缩除去大部分四氢呋喃后，乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干后经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化，得到化合物33g(1.20g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.93(s，3H)，5.72(m，1H)，8.24-8.25(m，3H).MS-ESI计算值[M+H]+279，实测值279。
第七步
将化合物33g(1.20g，4.31mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，然后于0℃缓慢滴入二乙氨基三氟化硫(1.39g，8.62mmol)，反应液在20℃下搅拌16小时后用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并调节pH至7，用二氯甲烷(10mL×2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干后，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化，得到化合物33h(180mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.02(s，3H)，5.95-6.13(m，1H)，8.01-7.99(m，1H)，8.40-8.46(m，2H).MS-ESI计算值[M+H]+277，实测值277。
第八步
将化合物33h(480mg，1.71mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，然后于0℃缓慢滴入二异丁基氢化铝(603.67mg，4.28mmol)，然后反应液在20℃下搅拌5小时，用1N盐酸淬灭并调节pH至7，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干后经硅胶板层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)分离纯化，得到化合物33i(180mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，5.89-6.08(m，1H)，4.90(s，2H).MS-ESI计算值[M+H]+253，实测值253。
第九步
将化合物33i(180mg，0.71mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后加入二氧化锰(496mg，5.71mmol)，反应液在20℃下搅拌2小时，反应液过滤，减压浓缩干后得到化合物33j(160mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.17(s，1H)，8.24-8.33(m，2H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，5.99-6.18(m，1H).MS-ESI计算值[M+H]+251，实测值251。
第十步
参照实施例7的合成方法化合物33j与化合物25b反应得到化合物33(5mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63-7.75(m，2H)，7.31(dd，J＝8.8Hz，J＝4.4Hz，1H)，7.02(d，J＝10.0Hz，1H)，6.82-6.93(m，1H)，6.11-6.36(m，1H)，4.37(dd，J＝12.0Hz，J＝4.8Hz，1H)，4.20(s，2H)，4.09-4.16(m，1H)，2.98-3.18(m，2H)，2.81-2.93(m，1H)，2.31(s，1H)，1.98-2.08(m，1H).MS-ESI计算值[M+H]+469，实测值469。
实施例34
Figure GPA0000262101000000411
第一步
化合物34a参照实施例1的合成方法经反应得到化合物34b(2.00g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.82(s，1H)，9.14(s，1H)，7.37(d，J＝9.2Hz，1H)，7.21(d，J＝1.2Hz，1H)，7.06-7.13(m，2H)，3.87(s，3H).MS-ESI计算值[M+H]+176，实测值176。
第二步
参照实施例1的合成方法化合物34b与化合物34c反应得到化合物34d(3.20g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.85(s，1H)，7.26-7.29(m，1H)，7.25(s，1H)，7.07-7.16(m，2H)，6.17(s，1H)，5.40-5.49(m，2H)，4.84(s，1H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，3.88(s，3H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H).MS-ESI计算值[M+H]+288，实测值288。
第三步
在氮气保护下，将二碘化钐的四氢呋喃溶液(174mL，174mmol，1M)和六甲基磷酰三胺(20mL)依次加入到三口瓶中。化合物34d(2.00g，6.96mmol)的叔丁醇(1mL)和四氢呋喃(60mL)溶液在-10-0℃下在2小时内缓慢滴加到上述溶液中。滴加完毕后，将反应液在20℃下搅拌14小时。反应完毕后，用饱和碳酸氢钠溶液(200mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化，得到化合物34e(290mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(d，J＝9.2Hz，1H)，7.07(d，J＝2.4Hz，1H)，6.92-6.90(m，1H)，6.44(s，1H)，5.19(t，J＝3.2Hz，1H)，4.49-4.46(m，1H)，4.22-4.29(m，2H)，3.93(t，J＝11.6Hz，1H)，3.57-3.54(m，1H)，2.54-2.51(m，1H)，2.06-2.13(m，1H)，2.03-2.06(m，1H)，1.31-1.36(m，3H).MS-ESI计算值[M+H]+290，实测值290。
第四步
化合物34e参照实施例32的合成方法经反应得到化合物34f(50mg)，产物不经纯化直接用于一步反应。MS-ESI计算值[M+H]+274，实测值274。
第五步
参照实施例6的合成方法化合物34f与化合物6a反应得到化合物34(13mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.24(s，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31-7.27(m，2H)，6.77(d，J＝8.8Hz，1H)，6.68(s，1H)，4.39-4.36(m，1H)，4.29(s，2H)4.06-4.16(m，1H)，3.70(s，3H)，3.14(brs，4H)，2.98-2.93(m，1H)，2.84-2.80(m，1H)，2.31(brs，1H)，2.03(brs，1H).MS-ESI计算值[M+H]+482，实测值482。
实施例35
Figure GPA0000262101000000421
第一步
将化合物34f(290mg，1.06mmol)溶于3mL二氯甲烷中，在0℃下缓慢滴加三溴化硼(797mg，3.18mmol)。所得反应液在20℃下搅拌16小时。反应结束后，加甲醇(20mL)淬灭，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至6-7。减压浓缩除去大部分甲醇后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干后经硅胶板层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)分离纯化，得到化合物35a(24mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝2.4Hz，1H)，6.73-6.71(m，1H)，6.10(s，1H)，4.52(s，1H)，4.37-3.34(m，1H)，4.21-4.29(m，2H)，4.05-4.02(m，1H)，2.90-3.17(m，3H)，2.30-2.39(m，1H)，1.98-1.94(m，1H)，1.33-1.31(m，3H).MS-ESI计算值[M+H]+260，实测值260。
第二步
将化合物35a(40mg，0.15mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，在0℃下缓慢加入氢化钠(12mg，0.31mmol)。所得反应液在0℃搅拌0.5小时，再持续通入二氟一氯甲烷气体并在该气体下在20℃继续反应1.5小时。反应完毕后，把反应液缓慢倒入冰水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干后，经硅胶板层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)分离纯化，得到化合物35b(10mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(d，J＝2.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，6.97-6.95(m，1H)，6.28-6.68(m，1H)，6.21(s，1H)，4.40-4.37(m，1H)，4.21-4.29(m，2H)，4.10-4.07(m，1H)，2.88-3.19(m，3H)，2.30-2.42(m，1H)，1.93-2.08(m，1H)，1.29-1.35(m，3H).MS-ESI计算值[M+H]+310，实测值310。
第三步
参照实施例6的合成方法化合物35b与化合物6a反应得到化合物35(9mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(s，1H)，8.03-8.01(m，1H)，7.21(brs，1H)，7.02-7.00(m，1H)，6.93-6.83(m，3H)，4.32-4.09(m，4H)，3.27(s，3H)，2.67(s，2H)，2.33(s，2H)，2.02(s，1H).MS-ESI计算值[M+H]+518，实测值518。
实施例36
Figure GPA0000262101000000431
第一步
在0℃下，向化合物36a(25.00g，134.31mmol)的甲醇(200mL)溶液中缓慢滴加液溴(21.68g，135.66mmol)。所得反应液继续搅拌0.5小时后，在0℃下向反应体系中加入饱和硫代硫酸钠溶液(200mL)以淬灭反应。向反应液中加水(1000mL)稀释，过滤，滤饼用水(200mL×3)洗涤并减压干燥，得到化合物36b(34.30g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(s，1H)，7.20(s，1H)，6.90(brs，2H).
第二步
在0℃下，向化合物36b(4.00g，15.09mmol)的50mL二氯甲烷溶液中加入二异丙基乙胺(2.54g，19.62mmol)和三氟乙酸酐(3.49g，16.60mmol)。所得反应液在25℃下搅拌10小时后，在0℃下向反应体系中加入饱和氯化钠溶液(100mL)以淬灭反应，加入100mL饱和氯化钠溶液稀释，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物。残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化，得到化合物36c(5.20g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.78(brs，1H)，8.72(s，1H)，8.56(s，1H).
第三步
化合物36c按照实施例33中化合物33c的合成方法经反应得到化合物36d(2.87g)。
第四步
在0℃下，向化合物36d(2.85g，11.67mmol)的浓盐酸(42.89mL，12N)和50mL乙酸的溶液中缓慢滴加亚硝酸钠(1.21g，17.51mmol)的20mL水溶液，搅拌1小时后，向反应体系中加入氯化亚铜(3.47g，35.01mmol)的浓盐酸(42.89mL，12N)悬浊液。所得反应液继续搅拌1小时后，将反应体系在200mL饱和氯化钠溶液和250mL乙酸乙酯中分散，分离出有机相，有机相依次用饱和氯化钠溶液(100mL×3)和饱和碳酸氢钠溶液(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物。残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化，得到化合物36e(2.60g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.59(s，1H)，8.32(s，1H)，3.93(s，3H)
第五步
向化合物36e(2.60g，9.86mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入甲基亚磺酸钠盐(3.02g，29.58mmol)。所得反应液在50℃下搅拌1小时后，向反应体系中加入水(100mL)以淬灭反应，过滤，所得固体用水洗涤，然后将该固体溶于乙酸乙酯(100mL)中，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物。残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化，得到化合物36f(2.50g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.68(s，1H)，8.42(s，1H)，3.93(s，3H)，3.50(s，3H).
第六步
化合物36f按照实施例33中化合物33e的合成方法经反应得到化合物36g(1.45g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，8.87(s，1H)，4.76(s，2H).
第七步
在0℃下，向化合物36g(1.45g，5.27mmol)的甲醇(30mL)溶液中分批加入硼氢化钠(219mg，5.80mmol)。所得反应液继续搅拌0.5小时后，在0℃下向反应体系中加入饱和氯化铵溶液(100mL)，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化，得到化合物36h(1.20g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(s，1H)，8.50(s，1H)，6.68-6.66(d，J＝6.0Hz，1H)，5.54-5.50(m，1H)，4.20-4.15(m，1H)，4.20-4.15(m，1H).
第八步
在0℃下，向化合物36h(1.20g，4.33mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入甲基磺酰氯(595mg，5.20mmol)和三乙胺(876mg，8.66mmol)。所得反应液在25℃下搅拌1小时后，向反应体系中加入饱和氯化钠溶液(100mL)以淬灭反应，并用乙酸乙酯(200mL)稀释，分离出有机相后用饱和氯化钠溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物。残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化，得到化合物36i(1.10g)。
第九步
化合物36i按照实施例24中化合物24d的合成方法经反应得到化合物36j(900mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，8.47(s，1H)，3.79-3.76(m，2H)，3.52-3.49(m，2H).
第十步
在氮气保护和-78℃下，向化合物36j(200mg，0.77mmol)的5mL二氯甲烷溶液中缓慢滴加DIBAL-H(1.15mL，1.15mmol，1M)。所得反应液在-78℃搅拌1小时后，向反应体系中加入饱和氯化铵溶液(50mL)以淬灭反应，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物。残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化，得到化合物36k(150mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.31-10.30(d，J＝2.0Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.25(s，1H)，3.77-3.74(m，2H)，3.55-3.52(m，2H).
第十步
按照实施例7中的合成方法，化合物36k和化合物25b反应得到化合物36(38mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(s，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.14(s，1H)，6.96-6.89(m，2H)，4.38-4.35(m，1H)，4.20(s，2H)，4.08-4.03(m，1H)，3.60-3.57(m，2H)，3.26-3.25(m，2H)，3.07-3.06(m，1H)，2.91-2.77(m，2H)，2.21-2.20(m，1H)，1.91-1.90(m，1H).MS-ESI计算值[M+H]+482，实测值482。
实施例37
Figure GPA0000262101000000451
第一步
按照实施例7的合成方法，化合物36k和化合物22b反应得到化合物37(10mg)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.05(s，1H)，7.36-7.34(m，1H)，7.16-7.08(m，3H)，4.41-4.37(m，1H)，4.28(s，2H)，4.18-4.16(m，1H)，3.54-3.51(m，2H)，3.27-3.23(m，2H)，3.01-2.97(m，1H)，2.84-2.81(m，2H)，2.32-2.31(m，1H)，2.01-2.00(m，1H).MS-ESI计算值[M+H]+498，实测值498。
实施例38
Figure GPA0000262101000000452
第一步
化合物38a参照实施例33中化合物33c的合成方法经反应得到化合物38b(5.80g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25-5.24(d，J＝6.4Hz，1H)，8.15-8.08(m，2H)，7.64-7.63(d，J＝6.4Hz，1H)，7.43-7.39(t，J＝8.0，1H)，4.00(s，3H).
第二步
化合物38b参照实施例24中的合成方法，经过多步反应得到化合物38c(320mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.20(s，1H)，8.09-8.07(m，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，3.84(t，J＝6.8Hz，2H)，3.55(t，J＝6.8Hz，2H).
第三步
按照实施例7中的合成方法，化合物38c和化合物25b反应得到化合物38(3mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.55-7.53(m，1H)，7.40-7.38(m，1H)，7.34-7.33(m，1H)，7.29-7.27(m，1H)，7.06-7.03(m，1H)，6.86(s，1H)，4.28-4.27(m，1H)，4.05-3.96(m，3H)，3.59(s，2H)，3.33-3.32(m，2H)，2.94-2.69(m，3H)，2.15(s，1H)，1.85-1.76(m，1H).MS-ESI计算值[M+H]+414，实测值414。
实施例39
Figure GPA0000262101000000461
第一步
化合物1a按照实施例34的合成方法经反应得到化合物39a(275mg)。MS-ESI计算值[M+H]+244，实测值244。
第二步
按照实施例7中的合成方法，化合物39a和化合物39b反应得到化合物39(34mg)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.96-8.95(m，1H)，8.14-8.12(m，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(m，1H)，7.02-6.97(m，1H)，4.42-4.35(m，1H)，4.33-4.31(m，2H)，4.10(m，1H)，3.15(s，3H)，3.14-3.08(m，2H)，2.97-2.87(m，1H)，2.36(m，1H)，2.09-1.99(m，1H).MS-ESI计算值[M+H]+385，实测值385。
实施例40
Figure GPA0000262101000000462
第一步
化合物40a(3.10g，11.90mmol)和甲硫醇钠(918mg，13.09mmol)的二氧六环(30mL)溶液在110℃下搅拌16小时。反应完毕，将反应液倒入水(150mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到化合物40b(2.91g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，7.43(s，1H)，2.57(s，3H).
第二步
向化合物40b(2.91g，10.69mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(8.68g，42.76mmol，纯度：85％)，反应液在25℃搅拌5小时。反应完毕，反应液加水(50mL)以淬灭反应，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到化合物40c(4.14g，粗品)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.01(s，1H)，8.33(s，1H)，3.27(s，3H).
第三步
化合物40c按照实施例33中化合物33c的合成方法经反应得到化合物40d(1.38g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(s，1H)，7.08(s，1H)，4.03(s，3H)，3.93(s，3H).
第四步
在0℃下，向化合物40d(1.28g，4.52mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入四氢铝锂(500mg，13.18mmol)。所得反应液升温至25℃并搅拌1小时。反应完毕，向反应液中依次加入水(0.5mL)、15％氢氧化钠溶液(0.5mL)和水(1.5mL)以淬灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯(25mL×3)洗涤。合并滤液，浓缩得到化合物40e(910mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(s，1H)，6.99(s，1H)，4.79(s，2H)，3.98(s，3H).
第五步
化合物40e按照实施例24中的合成方法经反应得到化合物40f(161mg，收率：18％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.23(s，1H)，8.91(s，1H)，7.06(s，1H)，4.08(s，3H).
第六步
按照化合物7的合成方法从化合物39a和化合物40f合成得到化合物40(50mg)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.71(s，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.11(t，J＝7.6Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.01-6.95(m，1H)，4.41(m，1H)，4.16-4.11(m，3H)，3.86(s，3H)，3.18-3.08(m，1H)，3.05-2.94(m，1H)，2.88-2.77(m，1H)，2.40-2.30(m，1H)，2.09-2(m，1H).MS-ESI计算值[M+H]+405，实测值405。
实施例41
Figure GPA0000262101000000471
第一步
按照实施例7的合成方法由化合物39a和41a合成得到化合物41(32mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.63(d，J＝1.6Hz，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(dd，J＝1.6Hz，J＝8.0Hz，1H)，7.38-7.33(m，2H)，7.23-7.19(m，1H)，7.13-7.11(m，1H)，4.45-4.41(m，1H)，4.21-4.15(m，3H)，3.19(s，3H)，3.15-3.05(m，2H)，2.90-2.87(m，1H)，2.42-2.40(m，1H)，2.11-2.09(m，1H).MS-ESI计算值[M+H]+385，实测值385。
实施例42
Figure GPA0000262101000000481
第一步
向化合物42a(30.00g，185.01mmol)的甲醇(250mL)溶液中加入二氯亚砜(33.02g，277.52mmol)。所得反应液加热至80℃并搅拌16小时。反应完毕，将反应液浓缩干，加入乙酸乙酯(200mL)打浆，过滤，得到化合物42b(31.60g)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.87-8.85(m，1H)，8.61-8.59(m，1H)，7.67(m，1H)，7.54(s，1H)，4.01(s，3H).MS-ESI计算值[M+H]+177，实测值177。
第二步
参照实施例34的合成方法，由化合物42b经多步反应得到化合物42c(390mg)。MS-ESI计算值[M+H]+245，实测值245。
第三步
按照化合物7的合成方法，由化合物42c和化合物6a合成得到化合物42(5mg)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.38-8.36(m，1H)，8.30(s，1H)，8.26(d，J＝7.6Hz，1H)，8.03-7.98(m，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，4.63(m，1H)，4.49(m，1H)，4.47(s，2H)，3.16(s，3H)，3.11-2.94(m，2H)，2.66(s，1H)，2.41(m，1H)，2.16(m，1H).MS-ESI计算值[M+H]+453，实测值453。
实施例43
Figure GPA0000262101000000482
第一步
化合物43a按照实施例33中的合成方法经反应得到化合物43b(7.80g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，8.03-8.00(dd，J＝6.0Hz，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.32-3.28(m，2H)，3.04-3.00(m，2H).
第二步
将化合物43b(7.00g，31.49mmol)分批缓慢地加入到双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(35mL)中。所得反应液在90℃下搅拌4小时。反应完毕，将反应液冷却至室温，加入二氯甲烷(40mL)稀释反应液，在0℃条件下，将反应液缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中以淬灭反应。用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)，得到化合物43c(5.80g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(s，1H)，7.94-7.91(m，1H)，7.25-7.23(m，1H)，3.93(s，3H)，3.22-3.19(m，2H)，2.65-2.54(m，2H).
第三步
将化合物43c(5.56g，22.93mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，0℃下加入间氯过氧苯甲酸(9.31g，45.85mmol，85％)。所得反应液在25℃下搅拌3小时。反应完毕后，将反应液过滤，滤液加入饱和硫代硫酸钠溶液(20mL)以淬灭反应，有机相再用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)，得到化合物43d(4.40g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H)，8.36-8.34(m，1H)，8.05-8.03(m，1H)，4.00(s，3H)，3.65-3.62(m，2H)，3.12-3.06(m，2H).
第四步
化合物43d按照实施例33中的合成方法经反应得到化合物43e(3.70g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.14(s，1H)，8.31(s，1H)，8.23-8.21(m，1H)，8.15-8.13(m，1H)，3.68-3.64(m，2H)，3.12-3.06(m，2H).
第五步
按照实施例7的合成方法，由化合物43e和化合物25b经过多步反应合成得到化合物43(37mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.79-7.76(m，1H)，7.64(s，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.31-7.28(m，1H)，6.99-6.96(m，1H)，6.89-6.82(m，1H)，4.39-4.34(m，1H)，4.21-4.07(m，3H)，3.68-3.62(m，2H)，3.15-2.94(m，4H)，2.89-2.79(m，1H)，2.37-2.30(m，1H)，2.07-1.96(m，1H).MS-ESI计算值[M+H]+464，实测值464。
实施例44
Figure GPA0000262101000000491
第一步
化合物44a按照实施例38中的合成方法经反应得到化合物44b(180mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.06(s，1H)，8.23(s，1H)，8.13-8.10(m，1H)，7.58-7.56(m，1H)，3.60-3.56(m，2H)，3.51-3.48(m，2H).
第二步
按照化合物7的合成方法由化合物44b和化合物25b合成得到化合物44(36mg)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.54-7.44(m，2H)，7.37-7.35(m，1H)，7.32-7.28(m，1H)，6.99-6.96(m，1H)，6.88-6.83(m，1H)，4.40-4.35(m，1H)，4.16-4.06(m，3H)，3.54-3.48(m，2H)，3.36-3.34(m，2H)，3.14-3.02(m，2H)，2.93-2.81(m，1H)，2.40-2.30(m，1H)，2.05-1.95(m，1H).MS-ESI计算值[M+H]+414，实测值414。
生物活性测试
实验方法：
本实验委托美国DiscoverX公司通过β-arrestin检测方法完成。实验方法和结果如下：将
Figure GPA0000262101000000502
的CHO-K1 CRTH2β-arrestin细胞(DiscoverX，目录号93-0291C2)在标准条件下生长，并在白壁的384微孔板以5000个细胞/孔接种，每孔用20微升的CellPlating Reagent1.测试前将细胞在37℃/5％CO2下孵育过夜。将测试化合物在DMSO中以3倍的稀释系数进行一系列稀释，得到连续稀释的8个浓度的测试化合物。测试前不久，对前述连续稀释的测试化合物再用测试缓冲液进一步稀释成测试浓度的5倍。将5微升进一步稀释后的测试化合物加入到细胞中并在37℃下孵育30分钟。溶媒浓度为1％。再将5微升的6XEC80激动剂(PGD2)的缓冲液加入到细胞中并在37℃下孵育90分钟。通过一次性添加15微升(50％v/v)PathHunter检测混合液试剂和随后进行的一小时孵育来生成测定信号。通过PerkinElmer EnvisionTM仪器的化学发光信号来阅读微孔板。测试化合物的生物活性是通过CBIS数据分析套件(ChemInnovation，CA)分析的，以IC50值显示。实验结果如表1中所示。
表1
Figure GPA0000262101000000501
Figure GPA0000262101000000511
注：+＞1.0μM；++0.1～1.0μM；+++＜0.1μM；
结论：本申请化合物对CRTH2受体有强的拮抗作用。

Claims (13)

1.式(III)所示的化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，
Figure FDA0003133651440000011
其中，
结构单元
Figure FDA0003133651440000012
选自
Figure FDA0003133651440000013
R1和R2分别独立地选自H，或分别独立地选自任选地被1、2或3个R取代的如下基团：Me、Et、
Figure FDA0003133651440000014
L选自单键；
R3选自H；
R4选自H、卤素、-OH或-NH2，或选自任选地被1、2或3个R取代的如下基团：C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R5选自H；
每个R独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、Me、Et、-CF3、-CHF2、-CH2F、-NHCH3、-N(CH3)2、
Figure FDA0003133651440000015
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、甲氧基或二氟甲氧基。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R4选自H、F、Cl、甲氧基或二氟甲氧基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2分别独立地选自H、Me、-CF3、Et、
Figure FDA0003133651440000016
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述结构单元
Figure FDA0003133651440000021
选自：
Figure FDA0003133651440000022
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，所述结构单元
Figure FDA0003133651440000023
选自：
Figure FDA0003133651440000024
Figure FDA0003133651440000025
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述结构单元
Figure FDA0003133651440000026
选自：
Figure FDA0003133651440000027
8.式(V)所示的化合物、其药学上可接受的盐及其互变异构体，
Figure FDA0003133651440000028
其中，
结构单元
Figure FDA0003133651440000029
选自：
Figure FDA00031336514400000210
R41选自H、卤素、-OH或-NH2，或选自任选地被1、2或3个R8取代的如下基团：C1-3烷基或C1-3杂烷基；
“杂”表示杂原子，其选自-O-，并且所述杂原子的数目选自1；
R8选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、Me、Et、-CF3、-CHF2、-CH2F、-NHCH3、-N(CH3)2、
Figure FDA0003133651440000031
所述结构单元
Figure FDA0003133651440000032
选自
Figure FDA0003133651440000033
9.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物选自：
Figure FDA0003133651440000034
或其药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体。
10.药物组合物，其包含权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，以及药学上可接受的辅料。
11.权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，或权利要求10所述的药物组合物在制备用于预防或治疗由CRTH2受体介导的疾病的药物中的用途。
12.如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述与CRTH2受体相关的疾病为过敏性疾病。
13.如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述与CRTH2受体相关的疾病为哮喘和过敏性鼻炎。
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Denomination of invention: Triaromatic compounds as CRTH2 inhibitors

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