TWI766873B - 作為ｃｒｔｈ２抑制劑的吲哚衍生物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供作為CRTH2抑制劑的式(I)所示的吲哚類化合物或其藥學上可接受的鹽或互變異構體，以及其在治療與CRTH2受體相關的疾病中的應用。
Description
本發明係有關於作為CRTH2抑制劑的吲哚類化合物及其在治療與CRTH2受體相關的疾病中的應用。
CRTH2(DP2或GPR44)是G蛋白偶聯受體，和前列腺素(Prostaglandin)(PGD2)結合後會參與Th2淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和嗜鹼性粒細胞的活化和趨化作用，抑制Th2淋巴細胞的凋亡，刺激產生IL4、IL5和IL13。這些白細胞介素參與重要的生物反應，包括嗜酸性粒細胞的募集和存活，黏液分泌、氣道高反應性和免疫球蛋白E(IgE)的產生。
雷馬曲班(Ramatroban)是TP(thromboxane-type prostanoid receptor)受體的拮抗劑，具有極強的血管、支氣管平滑肌收縮作用和血小板活化作用。雷馬曲班是較弱的CRTh2受體拮抗劑。雷馬曲班已在日本批准治療過敏性鼻炎。
WO2005044260報導了化合物OC459；以及WO2005123731報導了化合物QAW-039。
一方面，本發明提供了式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構體或溶劑化物，
其中，A為任選地被一個或多個R1取代的
每個T’分別獨立地選自N、CH或C；T1、T2、T3和T4分別獨立地選自N、-NH-、-CH2-、CH或C；m選自0或1；n選自0、1或2；每個R1獨立地選自F、Cl、Br、I或-OH，或獨立地選自任選地被1、2或3個R取代的如下基團：-NH2、C1-3烷基、C1-3烷基-S(=O)2-、C3-6環烷基、苯基或5~6元雜芳基；每個T分別獨立地選自N或C(R3)；每個R3獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH或NO2，或獨立地選自任選地被1、2或3個R取代的如下基團：NH2、C1-3烷基、C1-3烷基醯氨基或C3-6環烷基醯氨基；
R4選自四唑基、-COOH或-C(O)-O-C1-3烷基；R5選自H、C1-3烷基或苯基；L選自單鍵或任選地被R取代的亞甲基；每個R獨立地選自F、Cl、Br、I、-CN、-OH或-COOH，或獨立地選自任選地被1、2或3個R’取代的如下基團：-NH2、C1-6烷基、C3-6環烷基、3~6元雜環烷基、苯基或5~6元雜芳基；每個R’獨立地選自F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-COOH、Me、Et、-CF3、-CHF2、-CH2F、-NHCH3或-N(CH3)2。
另一方面，本發明提供了藥物組合物，其包含本發明的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其互變異構體或其溶劑化物，以及藥學上可接受的輔料。
另一方面，本發明提供了治療哺乳動物的由CRTH2受體介導的疾病的方法，包括對需要此治療的哺乳動物，優選人，給予治療有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其互變異構體或其溶劑化物、或其藥物組合物。
另一方面，本發明係有關於式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其互變異構體或其溶劑化物、或其藥物組合物在製備用於預防或治療CRTH2受體介導的疾病的藥物中的用途。
另一方面，本發明係有關於用於預防或治療CRTH2受體介導的疾病的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其互變異構體或其溶劑化物、或其藥物組合物。
在以下的說明中，包括某些具體的細節以對各個揭示的實施方案提供全面的理解。然而，本發明所屬技術領域中具有通常知識者會認識到，不採用一個或多個這些具體的細節，而採用其它方法、部件、材料等的情況下可實現實施方案。
除非本發明中另外要求，在整個說明書和其後的申請專利範圍中，詞語“包括(comprise)”及其英文變體例如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”應解釋為開放式的、含括式的意義，即“包括但不限於”。
在整個本說明書中提到的“一實施方案”或“實施方案”或“在另一實施方案中”或“在某些實施方案中”意指在至少一實施方案中包括與此實施方案所述的相關的具體參考要素、結構或特徵。因此，在整個說明書中不同位置出現的短語“在一實施方案中”或“在實施方案中”或“在另一實施方案中”或“在某些實施方案中”不必全部指同一實施方案。此外，具體要素、結構或特徵可以任何適當的方式在一個或多個實施方案中結合。
應當理解，在本發明說明書和附加的申請專利範圍中用到的單數形式的冠詞“一”(對應於英文“a”、“an”和“the”)包括複數的對象，除非文中另外明確地規定。因此，例如提到的包括“催化劑”的反應包括一種催化劑，或兩種或多種催化劑。還應當理解，術語“或”通常以其包括“和/或”的含義而使用，除非文中另外明確地規定。
本發明提供了式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構體或溶劑化物，
其中，A為任選地被一個或多個R1取代的
每個T’分別獨立地選自N、CH或C；T1、T2、T3和T4分別獨立地選自N、-NH-、-CH2-、CH或C；m選自0或1；n選自0、1或2；每個R1獨立地選自F、Cl、Br、I或-OH，或獨立地選自任選地被1、2或3個R取代的如下基團：-NH2、C1-3烷基、C1-3烷基-S(=O)2-、C3-6環烷基、苯基、或5~6元雜芳基；每個T分別獨立地選自N或C(R3)；每個R3獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-OH或-NO2，或獨立地選自任選地被1、2或3個R取代的如下基團：-NH2、C1-3烷基、C1-3烷基醯氨基、或C3-6環烷基醯氨基；R4選自四唑基、-COOH或-C(O)-O-C1-3烷基；
R5選自H、C1-3烷基、或苯基；L選自單鍵或任選地被R取代的亞甲基；每個R獨立地選自F、Cl、Br、I、-CN、-OH或-COOH，或獨立地選自任選地被1、2或3個R’取代的如下基團：-NH2、C1-6烷基、C3-6環烷基、3~6元雜環烷基、苯基或5~6元雜芳基；每個R’獨立地選自F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-COOH、Me、Et、-CF3、-CHF2、-CH2F、-NHCH3或-N(CH3)2。
本發明的一些方案中，每個R獨立地選自F、Cl、Br、I、-CN、-OH或-COOH，或獨立地選自任選地被1、2或3個R’取代的-NH2或C1-4烷基。
本發明的一些方案中，每個R獨立地選自：F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、Me、Et、-CF3、-CHF2、
-CH2F、-NHCH3、-N(CH3)2、
本發明的一些方案中，L可以連接至A中除-S(=O)2-部分以外的滿足化合價要求的任一位置。
本發明的一些方案中，每個R1獨立地選自F、Cl、Br、I或-OH，或獨立地選自任選地被1、2或3個R取代的如下基團：-NH2、C1-3烷基、C1-3烷基-S(=O)2-、C3-6環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基或異噁唑基。
本發明的一些方案中，每個R1獨立地選自F、Cl、Br、I或-OH，或獨立地選自任選地被1、2或3個R取代的如
下基團：Me、NH2、
本發明的一些方案中，每個R1獨立地選自F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、Me、-CF3、
本發明的一些方案中，每個R1獨立地選自F、Cl、Me、-CF3、
本發明的一些方案中，A選自任選地被一個或多個R1取代的
、或
本發明的一些方案中，A選自任選地被一個或多個R1取代的
、或
本發明的一些方案中，A選自任選地被一個或多個
R1取代的
、或
本發明的一些方案中，A選自任選地被一個或多個R1取代的
或
本發明的一些方案中，A選自任選地被一個或多個R1取代的
或
本發明的一些方案中，A選自任選地被一個或多個
R1取代的
、或
、或
本發明的一些方案中，每個R3獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-OH或-NO2，或獨立地選自任選地被1、2或3個R取代的如下基團：-NH2、Me、Et、甲醯氨基或環丙基醯氨基。
本發明的一些方案中，每個R3獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、Me、-CF3、甲醯氨基或環丙基醯氨基。
本發明的一些方案中，每個R3獨立地選自H、F、Cl、Br、Me、-CF3、-NO2、甲醯氨基或環丙基醯氨基。
本發明的一些方案中，L選自單鍵、-CH2-或-CH(CH3)-。
本發明的一些方案中，式(I)化合物為式(II)化合物，
其中，R3、R4、R5、L和A如式(I)中所定義，以及L可以連接至A中除-S(=O)2-部分以外的滿足化合價要求的任一位置。
本發明的一些方案中，式(I)化合物為式(III)化合物，
其中，R3、R4、R5、L和A如式(I)中所定義，以及L可以連接至A中除-S(=O)2-部分以外的滿足化合價要求的任一位置。
本發明的一些方案中，式(I)化合物為式(IV)化合物，
其中，R3、R4、R5、L和A如式(I)中所定義，以及L可以連接至A中除-S(=O)2-部分以外的滿足化合價要求的任一位置。
本發明的一些方案中，上述式(I)化合物為式(V)化合物，
其中，R3、R4、R5、L和A如式(I)中所定義，以及L可以連接至A中除-S(=O)2-部分以外的滿足化合價要求的任一位置。
本發明的一些方案中，式(I)化合物為式(VI)化合物，
其中，R3、L和A如式(I)中所定義，以及L可以連接至A中除-S(=O)2-部分以外的滿足化合價要求的任一位置。
本發明的一些方案中，式(I)所示的化合物可以選自：
或其藥學上可接受的鹽或其互變異構體或其溶劑化物。
另一方面，本發明提供了藥物組合物，其包含本發明的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其互變異構體或其溶劑化物。在一些實施方案中，本發明的藥物組合物還包括
藥學上可接受的輔料。
另一方面，本發明提供了治療哺乳動物的由CRTH2受體介導的疾病的方法，包括對需要此治療的哺乳動物，優選人，給予治療有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其互變異構體或其溶劑化物、或其藥物組合物。
另一方面，本發明係有關於式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其互變異構體或其溶劑化物、或其藥物組合物在製備用於預防或治療CRTH2受體介導的疾病的藥物中的用途。
另一方面，本發明係有關於用於預防或治療CRTH2受體介導的疾病的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其互變異構體或其溶劑化物、或其藥物組合物。
在本發明的一些實施方案中，所述與CRTH2受體相關的疾病優選為過敏性疾病，例如哮喘和過敏性鼻炎。
定義和說明
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
術語“藥學上可接受的”是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險
比相稱。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以透過用足夠量的鹼與這類化合物進行接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機銨鹽、鎂鹽或類似的鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以透過用足夠量的酸與這類化合物進行接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括無機酸鹽，此無機酸包含例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氫根，磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等；以及有機酸鹽，此有機酸包含如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等類似的酸；還包含氨基酸(如精氨酸等)的鹽，以及如葡糖醛酸等有機酸的鹽(參見Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本申請的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團，從而可以被轉換成任一鹼加成鹽或酸加成鹽。
優選地，以常規方式使鹽與鹼或酸接觸，再分離母體化合物，由此再生化合物的母體形式。化合物的母體形式與其各種鹽的形式的不同之處在於某些物理性質，例如在極性溶劑中的溶解度不同。
本文所用的“藥學上可接受的鹽”屬於本發明化合
物的衍生物，其中，通過與酸成鹽或與鹼成鹽的方式修飾此母體化合物。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限於：鹼基比如胺的無機酸鹽或有機酸鹽、酸根比如羧酸的鹼金屬鹽或有機鹽等等。藥學上可接受的鹽包括常規的無毒性的鹽或母體化合物的季銨鹽，例如與無毒的無機酸或有機酸所形成的鹽。常規的無毒性的鹽包括但不限於那些衍生自無機酸和有機酸的鹽，此無機酸或有機酸選自2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氫根、碳酸、檸檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸鹽、羥萘酸、羥乙磺酸、乳酸、十二烷基磺酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、亞乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、對氨基苯磺酸、硫酸、單寧酸、酒石酸和對甲苯磺酸。
本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離的酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。一般地，優選醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水介質。
本發明的某些化合物可以以非溶劑化形式或者溶劑化形式存在，包含水合物形式。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化的形式相當，都包含在本發明的範圍之內。
本發明的化合物可以存在特定的幾何異構體或立
體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包含互變異構體、順式和反式異構體、(-)-和(+)-對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可以存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物均包括在本發明的範圍之內。
可以透過手性合成或手性試劑或者其他習知技術製備光學活性的(R)-和(S)-異構體以及D和L異構體。如果想得到本發明某化合物的一種對映體，可以通過不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團(如氨基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後通過本領域的習知方法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是通過使用色譜法完成的，此色譜法採用手性固定相，並任選地與化學衍生法相結合(例如由胺生成氨基甲酸鹽)。
本發明的化合物可以在一個或多個構成此化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包含在本發明的範圍之內。
術語“藥學上可接受的載體”是指能夠遞送本發明
的有效量的活性物質、不干擾此活性物質的生物活性並且對宿主或者患者無毒副作用的任何製劑或載體介質。代表性的載體包括水、油和礦物質、膏基、洗劑基質、軟膏基質等。這些基質包括懸浮劑、助懸劑、增黏劑、透皮促進劑等。關於載體的其他資訊，可以參考Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams & Wilkins(2005)，文獻的內容透過引用的方式併入本文。
術語“輔料”通常是指配製有效的藥物組合物所需要的載體、稀釋劑和/或介質。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“有效量”或“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本發明所屬技術領域中具有通常知識者根據常規試驗確定。
術語“活性成分”、“治療劑”，“活性物質”或“活性劑”是指一種化學實體，它可以有效地治療目標紊亂、疾病或病症。
“任選”或“任選地”指的是隨後描述的事件或狀況可能但不是必需出現的，並且此描述包含其中此事件或狀況發生的情況以及此事件或狀況不發生的情況。術語“被取代的”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，可以包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。術語“任選地被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學
上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變數(例如R)在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則此基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當一個連接基團的數量為0時，比如-(CR9R9)0-，表示此連接基團為單鍵。
當其中一個變數選自單鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如A-L-Z中L代表單鍵時表示該結構實際上是A-Z。
當一個取代基為空缺時，表示此取代基是不存在的，比如A-X中X為空缺時表示此結構實際上是A。當一個取代基的鍵交叉連接到一個環上的兩個原子時，這種取代基可以與這個環上的任意原子相鍵合。當所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到化學結構通式中包含但未具體提及的化合物時，這種取代基可以通過其任何原子相鍵合。取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物
的情況下才是被允許的。例如，結構單元
或
表示其可在環己基或者環己二烯上的任意一個位置發生取代。
除非另有規定，術語“雜”表示雜原子或雜原子團(即含有雜原子的原子團)，包含碳(C)和氫(H)以外的原子以及含有這些雜原子的原子團，例如包含氧(O)、氮(N)、
硫(S)、矽(Si)、鍺(Ge)、鋁(Al)、硼(B)、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-，以及任選地被取代的-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2N(H)-或-S(=O)N(H)-。
除非另有規定，“環”表示包括單環、聯環、螺環、稠環或橋環。環上原子的數目通常被定義為組成環的成員的數目，例如，“5~7元環”是指由5~7個原子組成環。除非另有規定，該環任選地包含1~3個雜原子。因此，“5~7元環”包含例如苯基、吡啶和呱啶基；另一方面，術語“5~7元雜環基”包含吡啶基和呱啶基，但不包含苯基。術語“環”還包含含有至少一個環的環系，其中的每一個“環”均獨立地符合上述定義。
除非另有規定，術語“雜環”或“雜環基”意指穩定的含雜原子或雜原子團的單環、雙環或三環，它們可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和的(芳族的)，它們包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的雜原子，其中上述任意雜環可以稠合到一個苯環上形成雙環。氮原子和硫原子可任選被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已經定義過的其他取代基)。此雜環可以附著到任何雜原子或碳原子的側基上從而形成穩定的結構。如果產生的化合物是穩定的，本文所述的雜環可以發生碳位或氮位上的取代。雜環中的氮原子任選地被季銨化。一個優選方案是，當雜環中S及O原子的總數超過1時，這些雜原子彼此不相鄰。另一個優選方案是，雜環中S及O原子的總數不超過1。如本文所用，術語“芳族雜環
基團”或“雜芳基”意指穩定的5、6、7元單環或雙環或7、8、9或10元雙環雜環基的芳香環，它包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的雜原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已經定義過的其他取代基)。氮原子和硫原子可任選被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。值得注意的是，芳香雜環上S和O原子的總數不超過1。橋環也包含在雜環的定義中。當一個或多個原子(即C、O、N或S)連接兩個不相鄰的碳原子或氮原子時形成橋環。值得注意的是，一個橋總是將單環轉換成三環。橋環中，環上的取代基也可以出現在橋上。
雜環化合物的實例包含但不限於：吖啶基、吖辛因基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並巰基呋喃基、苯並巰基苯基、苯並噁唑基、苯並噁唑啉基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異噁唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯並二氫吡喃基、色烯、噌啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃並[2,3-b]四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯並呋喃基、異吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、亞甲二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基，八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、羥吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、苯並黃嘌呤基、酚噁嗪基、酞嗪基、呱嗪基、呱啶基、呱啶酮基、4-呱啶
酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶並噁唑基、吡啶並咪唑基、吡啶並噻唑基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、異噻唑基噻吩基、噻吩並噁唑基、噻吩並噻唑基、噻吩並咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫噸基。還包含稠環和螺環化合物。
除非另有規定，術語“烴基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、芳基等等)本身或者作為另一取代基的一部分表示直鏈的、支鏈的或環狀的烴原子團或其組合，可以是完全飽和的(如烷基)、單元或多元不飽和的(如烯基、炔基、芳基)，可以是單取代或多取代的，可以是一價(如甲基)、二價(如亞甲基)或者多價(如次甲基)，可以包括二價或多價原子團，具有指定數量的碳原子(如C1-C12表示1至12個碳，C1-12選自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12；C3-12選自C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12)。“烴基”包含但不限於脂肪烴基和芳香烴基，此脂肪烴基包括鏈狀和環狀，具體包含但不限於烷基、烯基、炔基，此芳香烴基包含但不限於6-12元的芳香烴基，例如苯基、萘基等。在一些實施例中，術語“烴基”表示直鏈的或支鏈的原子團或它們的組合，可以是完全飽和的、單元或多元不飽和的，
可以包含二價和多價原子團。飽和烴原子團的實例包含但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、環己基、(環己基)甲基、環丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子團的同系物或異構體。不飽和烴基具有一個或多個雙鍵或三鍵，其實例包含但不限於乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基，3-丁炔基等。
除非另有規定，術語“雜烴基”或者其下位概念(比如雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜芳基等等)本身或者與另一術語聯合表示穩定的直鏈的、支鏈的或環狀的烴原子團或其組合，由一定數目的碳原子和至少一個雜原子組成。在一些實施例中，術語“雜烷基”本身或者與另一術語聯合表示穩定的直鏈的、支鏈的烴原子團或其組合物，由一定數目的碳原子和至少一個雜原子組成。在一個典型實施例中，雜原子選自B、O、N和S，其中氮原子和硫原子任選地被氧化，氮原子任選地被季銨化。雜原子或雜原子團可以位於雜烴基的任何內部位置，包括該烴基附著於分子其餘部分的位置，但術語“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)屬於慣用表達，是指分別透過一個氧原子、氨基或硫原子連接到分子的其餘部分的那些烷基基團。實例包括但不限於-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-CH2-CH=N-OCH3和-CH=CH-N(CH3)-CH3。至多兩個雜原子可
以是連續的，例如-CH2-NH-OCH3。
除非另有規定，術語“環烴基”、“雜環烴基”或者其下位概念(比如芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、環炔基、雜環炔基等等)本身或與其他術語聯合分別表示環狀的“烴基”、“雜烴基”。此外，就雜烴基或雜環烴基(比如雜烷基、雜環烷基)而言，雜原子可以佔據此雜環附著於分子其餘部分的位置。環烴基的實例包含但不限於環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環庚基等。雜環烴基的非限制性實例包括1-(1,2,5,6-四氫吡啶基)、1-呱啶基、2-呱啶基，3-呱啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃吲哚-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基，1-呱嗪基和2-呱嗪基。
除非另有規定，術語“烷基”用於表示直鏈或支鏈的飽和烴基，可以是單取代(如-CH2F)或多取代的(如-CF3)，可以是一價(如甲基)、二價(如亞甲基)或者多價(如次甲基)。烷基的例子包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如，n-丙基和異丙基)，丁基(如，n-丁基，異丁基，s-丁基，t-丁基)，戊基(如，n-戊基，異戊基，新戊基)等。
除非另有規定，環烷基包括任何穩定的單環狀或多環狀烴基，任何碳原子都是飽和的，可以是單取代或多取代的，可以是一價、二價或者多價。這些環烷基的實例包括，但不限於，環丙基、降冰片烷基、[2.2.2]二環辛烷、[4.4.0]二環癸烷等。
除非另有規定，術語“芳基”表示多不飽和的芳族烴
取代基，可以是單取代或多取代的，可以是一價、二價或者多價，它可以是單環或多環(比如1至3個環；其中至少一個環是芳族的)，它們稠合在一起或共價連接。
術語“雜芳基”是指含有一至四個雜原子的芳基。在一個示範性實例中，雜原子選自B、N、O和S，其中氮原子和硫原子任選地被氧化，氮原子任選地被季銨化。雜芳基可通過雜原子連接到分子的其餘部分。芳基或雜芳基的非限制性實施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯並噻唑基、嘌呤基、2-苯並咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。
本發明的化合物可以通過本發明所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的多種合成方法來製備，包含下面列舉的具體實施方式、具體實施方式與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式、以及本發明所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包含但不限於本發明的實施例。
本發明所使用的溶劑可經市售獲得。本發明採用下述縮略詞：aq代表水；HATU代表O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽；EDC代表N-(3-二甲基氨
基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；m-CPBA代表3-氯過氧苯甲酸；eq代表當量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二異丙酯；DMF代表N,N-二甲基甲醯胺；DMSO代表二甲亞碸；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一種氨基保護基團；BOC代表叔丁基羰基，是一種氨基保護基團；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氫化鈉；r.t.代表室溫；O/N代表過夜；THF代表四氫呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二異丙基乙胺；SOCl2代表氯化亞碸；CS2代表二硫化碳；TsOH代表對甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺醯基)苯磺醯胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基銨；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔點；LDA代表二異丙基氨基鋰。
化合物經人工或者ChemDraw®軟體命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
下面透過實施例對本發明進行詳細描述，但並不意味著對本發明進行任何限制。本文已經詳細地描述了本發明，其中也揭示了其具體實施例，對本發明所屬技術領域中具有通常知識者而言，在不脫離本發明的精神和範圍的情況下針對本發明的實施例進行各種變化和改進將是顯而易見的。
實施例1
第一步
將化合物1a(50.00g，324.28mmol)溶於甲醇(1L)中，加入氫氧化鈉(38.91g，972.84mmol)的水(150mL)溶液，5-10℃下攪拌15分鐘後，加入碘甲烷(80.54g,567.49mmol)。反應液加熱至回流，並攪拌16小時。反應液濃縮乾後加入水(300mL)，用1N的鹽酸調節pH至3-4，透過過濾收集析出的固體得到化合物1b(51.00g，淡黃色固體，產率：91%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.97(br.s.,1H),7.94-7.86(m,1H),7.58-7.50(m,1H),7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.24-7.16(m,1H),2.39(s,3H)。
第二步
將化合物1b(51.00g,303.19mmol)溶於甲醇(1L)中，加入氯化亞碸(108.21g，909.57mmol)，反應液加熱至回流，並攪拌16小時。反應液濃縮乾後溶於乙酸乙酯(500mL)，
用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，調節pH至7。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮至乾，得到化合物1c(55.00g，淡黃色固體，94%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.90(d,J=7.6Hz,1H),7.62-7.54(m,1H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.23(t,J=7.6Hz,1H),3.82(s,3H),2.42(s,3H)。
第三步
將化合物1c(55.00g,301.80mmol)溶於二氯甲烷(1L)中，0℃下加入間氯過氧苯甲酸(153.18g,754.50mmol,80%)，反應液在5-15℃下攪拌5小時後加入飽和硫代硫酸鈉溶液(150mL)淬滅，用碳酸鈉溶液調節pH至8-9。有機相再用飽和碳酸氫鈉水溶液(500mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮至乾得到粗產物。粗產物用石油醚/乙酸乙酯(200mL,v/v=10/1)的混合溶劑打漿，過濾，得到化合物1d(62.90g，白色固體，97%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15-8.10(m,1H),7.72-7.64(m,3H),3.97(s,3H),3.34(s,3H)。
第四步
將化合物1d(55.00g,256.72mmol)溶於四氫呋喃(1L)中，-78℃下慢慢滴加六甲基二矽基氨基鋰(308.06mmol,1M,308.06mL)。反應液升溫至5-15℃並攪拌3小時後，加入水(500mL)淬滅，用1N鹽酸溶液調節pH至6-7，用乙酸乙酯(800mL×2)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮至乾，得到粗產物，粗產物用乙酸乙酯(200mL)重結晶，得到化合物1e(39.00g，黃色固體，74%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06-7.99(m,2H),7.99-7.93(m,1H),7.87-7.81(m,
1H),4.11(s,2H)。
第五步
將化合物1e(3.50g,23.46mmol)和化合物1f(4.28g,23.46mmol)溶於1,2-二氯乙烷(250mL)中，加入三氟乙酸(70mg,0.62mmol)。反應液在50℃下攪拌16小時。反應液用飽和碳酸氫鈉溶液(250mL)洗滌，二氯甲烷(150ml×2)萃取。有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮至乾，再經快速矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯100-60%)分離純化得到化合物1g(4.4g，黃色固體，產率：36%)。MS-ESI計算值[M+H]+ 314，實測值314。
第六步
將化合物1g(4.40g,14.04mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中，加入碳酸銫(6.86g,21.06mmol)，邊攪拌邊慢慢滴加溴乙酸乙酯(2.81g,16.85mmol)。反應液在15-20℃下攪拌16小時後倒入水(300mL)中，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。有機相用飽和食鹽水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮至乾得到化合物1h(5.5g，黃色固體，產率：98%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85-7.78(m,1H),7.61-7.48(m,2H),7.36(d,J=7.2Hz,1H),7.24-7.16(m,1H),7.12-7.08(m,1H),7.04-6.96(m,1H),6.58(s,1H),4.87(d,J=3.2Hz,2H),4.26(q,J=7.2Hz,2H),2.45(s,3H),1.30(t,J=7.2Hz,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 400，實測值400。
第七步
將化合物1h(1.60g,4.01mmol)溶於四氫呋喃(50
mL)中，加入氫氧化鋰(840.40mg,20.03mmol)的水(10mL)溶液，反應液在25℃攪拌2小時後，滴加1N鹽酸中和至pH 4-5，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，再用石油醚/乙酸乙酯(20mL,v/v=2/1)的混合溶劑純化，得到化合物1(1.4g，產率：94%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.87-7.78(m,1H),7.69-7.59(m,2H),7.47-7.37(m,2H),7.09-6.95(m,2H),6.93(s,1H),5.07(d,J=2.4Hz,2H),2.45(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 372，實測值372。
實施例2
第一步
將化合物1h(1.50g,3.76mmol)溶於乙醇/乙酸乙酯(150mL,v/v=2/1)的混合溶劑中，加入濕的鈀碳(150mg,10%，含水：50%)。反應液在氫氣(15psi)氛圍中在25℃下攪拌16小時後經矽藻土過濾，濾液濃縮，得到化合物2a(1.50g，黃色固體，產率：94%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.91-7.81(m,1H),7.58-7.44(m,2H),7.17-7.05(m,2H),6.92-6.84(m,1H),6.44(br.s.,1H),5.06(t,J=8.4Hz,1H),4.81(s,2H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),3.88-3.60(m,2H),2.38(br.s.,3H),1.30(t,J=7.2Hz,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 402，實測值402。
第二步
將化合物2a(1.50g,3.74mmol)溶於四氫呋喃(50mL)中，加入氫氧化鋰(783.91mg,18.68mmol)的水(10mL)溶液，反應液在25℃攪拌2小時後滴加1N鹽酸中和至pH 4-5，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，再用石油醚/乙酸乙酯(20mL,v/v=2/1)的混合溶劑純化，得到化合物2(1.30g，產率：89%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.89-7.79(m,1H),7.64-7.53(m,2H),7.31-7.23(m,1H),7.21-7.11(m,1H),6.89-6.75(m,1H),6.37(br.s.,1H),5.19(t,J=8.4Hz,1H),4.95(s,2H),4.04-3.94(m,1H),3.64-3.54(m,1H),2.40(br.s.,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 374，實測值374。
實施例3
按照實施例1的方法由化合物1e和化合物3a合成得到化合物3(22mg，產率：35%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.82-7.80(m,1H),7.67-7.55(m,2H),7.42-7.40(m,1H),7.36-7.30(m,1H),7.22-7.16(m,1H),6.90(br.s.,2H),5.02(br.s.,2H),2.43(s,3H).MS-ESI計算值[M+H]+ 372，實測值372。
實施例4
按照實施例1的方法由化合物1e和化合物4a合成得到化合物4(12mg，產率：34%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.86-7.79(m,1H),7.70-7.56(m,2H),7.48(d,J=1.6Hz,1H),7.44-7.38(m,1H),7.36-7.34(m,1H),7.13-7.07(m,1H),6.94(s,1H),5.06-5.05(d,2H),2.45(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 388，實測值388。
實施例5
按照實施例1的方法由化合物1e和化合物5a合成得到化合物5(24mg，產率：39%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.88-7.79(m,1H),7.70-7.59(m,2H),7.42-7.40(m,2H),7.34-7.33(m,1H),7.22-7.16(m,1H),6.95(s,1H),5.07-5.06(m,2H),2.45(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 388，實測值388。
實施例6
第一步
在室溫條件下，向化合物1f(10.00g,67.04mmol)和碳酸銫(32.77g,100.56mmol)的100mL的N,N-二甲基甲醯胺的溶液中滴加溴乙酸乙酯(13.44g,80.45mmol)。反應液在60℃下反應3小時。反應完畢，將200mL飽和碳酸氫鈉溶液加入到反應液中，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，用矽膠色譜柱純化(石油醚/乙酸乙酯100-50%)，得到目標化合物6a(15.00g，淡黃色油狀，產率：95%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.19-7.17(m,1H),7.07-7.05(m,1H),6.89-6.87(m,1H),6.26(s,1H),4.75(s,2H),4.23(m,2H),2.38(s,3H),1.25(m,3H)。
第二步
按照實施例1的方法由化合物6a和化合物6b合成得到化合物6c(60mg，白色固體，60%)。MS-ESI計算值[M+H]+ 414，實測值414。
第三步
按照實施例1的方法由化合物6c合成得到化合物
6(10mg，產率：18%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.06-7.99(m,1H),7.60-7.50(m,2H),7.36-7.28(m,1H),7.21-7.13(m,1H),6.93-6.87(m,1H),6.84-6.78(m,1H),6.29-6.27(m,1H),4.99-4.98(m,2H),4.27-4.26(m,2H),2.27(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 386，實測值386。
實施例7
按照實施例2的方法由化合物6c合成得到化合物7(54mg，產率：71%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.94-7.92(m,1H),7.49-7.41(m,1H),7.40-7.33(m,1H),7.28-7.18(m,1H),7.06-7.05(m,1H),6.86-6.75(m,1H),6.49(br.s.,1H),4.96(s,2H),4.64(br.s.,1H),3.71-3.60(m,1H),3.54-3.44(m,1H),2.90(br.s.,1H),2.59-2.33(m,4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 388，實測值388。
實施例8
按照實施例1的方法由化合物6a和化合物8a合成得到化合物8(19mg，產率：33%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.02-8.00(m,1H),7.59-7.56(m,1H),7.33-7.32(m,1H),7.12
(s,1H),6.93-6.82(m,1H),6.83-6.80(m,1H),6.36-6.33(m,1H),5.01-5.00(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.28(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 422，實測值422。
實施例9
按照實施例1的方法將三氟乙酸替換成對甲苯磺酸，由化合物1f和化合物9a合成得到化合物9(4mg，產率：10%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.18-8.08(m,1H),7.63-7.47(m,2H),7.29-7.19(m,1H),7.14-7.12(m,1H),6.94-6.88(m,1H),6.86-6.82(m,1H),6.33-6.31(m,1H),4.94(s,2H),3.95-3.92(m,2H),2.70-2.57(m,2H),2.19(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 400，實測值400。
實施例10
第一步
將化合物10a(13.30g,84.42mmol)溶於二氯甲烷
(75mL)和甲醇(30mL)中，0℃下慢慢滴加三甲基矽基重氮甲烷(126.64mmol,63.32mL，2M)。反應液升至5-15℃並攪拌2小時。反應液直接濃縮至乾，經快速矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯100-60%)分離純化得到化合物10b(9.80g，棕色油狀物，產率：68%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.03(s,1H),8.58(d,J=5.6Hz,1H),7.42(d,J=5.6Hz,1H),3.96(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 172，實測值172。
第二步
將化合物10b(9.80g,57.12mmol)和甲基亞磺酸鈉(14.58g,142.80mmol)溶於二甲基亞碸(100mL)，反應液加熱至100℃並攪拌3小時。冷卻到室溫後，將反應液倒入水(600mL)中，用乙酸乙酯(400mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(400mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物10c(8.10g，粉紅色固體，產率：66%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.05(s,1H),9.01(d,J=5.2Hz,1H),8.00(d,J=5.2Hz,1H),4.02(s,3H),3.41(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 216，實測值216。
第三步
將化合物10c(8.00g,37.17mmol)溶於四氫呋喃(200mL)中，-78℃下慢慢加入六甲基矽基氨基鋰(44.60mmol,1M,44.60mL)。反應液升至室溫並攪拌3小時後加入水(200mL)淬滅，再加入1N鹽酸調節pH至6-7，乙酸乙酯(250mL×2)萃取。有機相用飽和食鹽水(250mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物10d(4.36g，黃色固體，產
率：64%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.36(s,1H),9.19(d,J=5.2Hz,1H),7.92-7.90(m,1H),4.12(s,2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 184，實測值184。
第四步
將化合物10d(78mg,0.43mmol)和化合物6a(100mg,0.43mmol)溶於1,2-二氯乙烷(10mL)中，加入三乙基矽烷(247mg,2.13mmol)和對甲苯磺酸一水化合物(121mg,0.64mmol)。反應液加熱至60℃並攪拌16小時。反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)洗滌，二氯甲烷(10ml×2)萃取。有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，再經薄層矽膠色譜層析板(石油醚/乙酸乙酯=2/1)分離純化得到化合物10e(98mg，黃色固體，產率：20%)。MS-ESI計算值[M+H]+ 401，實測值401。
第五步
按照實施例1的方法由化合物10e合成得到化合物10(10mg，產率：19%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.91(br.s.,1H),8.67(br.s.,1H),7.89(d,J=2.8Hz,1H),7.51-7.40(m,1H),7.11-6.99(m,3H),5.06(br.s.,1H),3.83(s,1H),2.55-2.47(m,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 373，實測值373。
實施例11
按照實施例10的方法由化合物11a經三步反應得到化合物11b，然後按照實施例1的方法由化合物11b和化合物6a合成得到化合物11(17mg，產率：29%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.69(d,J=4.8Hz,1H),7.86(d,J=7.6Hz,1H),7.66-7.58(m,1H),7.46-7.38(m,1H),7.08(s,1H),7.07-6.97(m,2H),5.08(s,2H),2.47(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 373，實測值373。
實施例12
第一步
在0℃下，將化合物12a(2.00g,9.61mmol)加入到氯化亞碸(2.29g,19.20mmol)的甲醇(20mL)溶液中，升溫至30℃，並攪拌16小時。反應液減壓除去溶劑，然後用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)和飽和食鹽水(50mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓除去溶劑，得無色液體化合物12b(1.20g，無色液體，產率：56%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.25-8.24(m,1H),7.80-7.78(m,1H),7.30-7.25(m,1H),3.97(s,3H)。
第二步
將甲基亞磺酸鈉(827mg,8.10mmol)加入化合物12b的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中，升溫至90℃，並攪拌2小時。反應液倒入水(30mL)中，攪拌10分鐘，過濾，得化合物12c(910mg，白色固體，產率：60%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30-8.28(m,1H),7.98(s,1H),7.95-7.93(m,1H),4.02(s,3H),3.39(s,3H)。
第三步
在0℃下，將氫化鈉(135mg,3.39mmol,60%)加入化合物12c(910mg,3.22mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中，升溫至20℃，並攪拌1小時。用飽和氯化銨水溶液(5mL)淬滅反應，然後用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓除去溶劑。將殘餘物加入乙酸乙酯(0.5mL)和石油醚(20mL)的混合液中，攪拌10分鐘，過濾，得化合物12d(650mg，黃色固體，產率：81%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30(s,1H),8.22-8.15(m,2H),4.19(s,2H)。
第四步
按照實施例1的方法由化合物12d和化合物1f合成得到化合物12e(50mg，黃色固體，產率：52%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94-7.92(m,1H),7.86-7.84(m,1H),7.63(s,1H),7.33-7.30(m,1H),7.05-7.03(m,1H),6.99-6.98(m,1H),6.66(s,1H),2.51(s,3H)。
第五步
將碳酸銫(64mg,0.20mmol)加入化合物12e(50
mg,0.13mmol)和溴乙酸叔丁酯(31mg,0.16mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液中，在30℃下，攪拌16小時。反應液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(5mL×2)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓除去溶劑。殘餘物經厚製層析板(石油醚/乙酸乙酯=4/1)純化得化合物12f(40mg，黃色固體，產率：40%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.95-7.93(m,1H),7.86-7.84(m,1H),7.59(s,1H),7.22-7.21(m,1H),7.09-7.03(m,2H),6.69(s,1H),4.78(s,2H),2.44(s,3H),1.47(s,9H)。
第六步
在0℃下，將三氟乙酸(0.2mL)加入化合物12f(50mg,0.10mmol)的2mL二氯甲烷溶液中，升溫至30℃，攪拌4小時。反應液減壓除去溶劑。殘餘物經製備高效液相色譜柱純化，得化合物12(23mg，產率：52%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.98-7.96(m,1H),7.89-7.87(m,1H),7.59(s,1H),7.27-7.24(m,1H),7.12-7.06(m,2H),6.73(s,1H),4.98(s,2H),2.48(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 440，實測值440。
實施例13
按照實施例12的方法由化合物13a經過多步反應得到13(20mg，產率：42%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09
(s,1H),7.83-7.81(m,1H),7.52-7.50(m,1H),7.25-7.23(m,1H),7.09-7.06(m,2H),6.73(s,1H),4.97(s,2H),2.48(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 440，實測值440。
實施例14
按照實施例12的方法由化合物12d和化合物4a得到化合物14(10mg，產率：12%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.95-7.93(m,1H),7.86-7.84(m,1H),7.57(s,1H),7.32-7.30(m,2H),7.17-7.15(m,1H),6.70(s,1H),4.89(s,2H),2.46(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 456，實測值456。
實施例15
按照實施例12的方法由化合物12d和化合物15a得到化合物15(20mg，產率：25%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.95-7.93(m,1H),7.85-7.83(m,1H),7.64(s,1H),7.22-7.18(m,2H),7.13-7.11(m,1H),6.69(s,1H),4.94(s,2H),2.45(s,3H),2.40(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 436，實測值436。
實施例16
按照實施例12的方法由化合物12d和化合物3a得到化合物16(25mg，產率：31%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97-7.95(m,1H),7.88-7.86(m,1H),7.59(s,1H),7.36-7.34(m,1H),7.03-6.98(m,2H),6.72(s,1H),4.93(s,2H),2.47(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 440，實測值440。
實施例17
按照實施例12的方法由化合物13b和化合物5a得到化合物17(30mg，產率：81%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07(s,1H),7.82-7.80(m,1H),7.48-7.46(m,1H),7.38(s,1H),7.24-7.22(m,2H),6.73(s,1H),4.95(s,2H),2.46(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 456，實測值456。
實施例18
按照實施例12的方法由化合物13b和化合物4a
得到化合物18(20mg，產率：45%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06(s,1H),7.79-7.77(m,1H),7.46-7.45(m,1H),7.32-7.30(m,2H),7.16-7.14(m,1H),6.72(s,1H),4.92(s,2H),2.45(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 456，實測值456。
實施例19
按照實施例12的方法由化合物13b和化合物15a得到化合物19(9mg，產率：33%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06(s,1H),7.78-7.76(m,1H),7.53-7.51(m,1H),7.20-7.18(m,2H),7.13-7.11(m,1H),6.70(s,1H),4.93(s,2H),2.44(s,3H),2.41(s,3H).MS-ESI計算值[M+H]+ 436，實測值436。
實施例20
按照實施例12的方法由化合物13b和化合物3a得到化合物20(7mg，產率：26%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06(s,1H),7.79-7.77(m,1H),7.49-7.47(m,1H),7.34-7.33(m,1H),7.02-6.92(m,2H),6.72(s,1H),4.91(s,2H),2.46(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 440，實測值440。
實施例21
第一步
按照實施例12的方法由化合物21a經過多步反應得到化合物21b(1.00g，淺黃色固體，產率：83%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.93(s,1H),7.66-7.64(m,1H),7.24-7.18(m,2H),7.07-7.01(m,2H),6.55(s,1H),4.77(s,2H),2.44(s,3H),1.47(s,9H)。
第二步
在氮氣保護下，將1,1’-雙(二叔丁基膦)二茂鐵二氯化鈀(9mg,0.01mmol)加入化合物21a(70mg,0.14mmol)，4-吡啶硼酸(19mg,0.15mmol)和磷酸鉀(73mg,0.35mmol)的四氫呋喃(1mL)和水(0.2mL)的混合液中，升溫至60℃，攪拌1.5小時。混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋，飽和食鹽水(10mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓除去溶劑。殘餘物經厚製層析板(石油醚/乙酸乙酯=4/1)純化，得化合物21b(65mg，黃色固體，產率：92%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08(s,1H),7.80-7.70(m,3H),7.50-7.48(m,1H),
7.21-7.20(m,1H),7.13-7.10(m,1H),7.02-7.00(m,1H),6.63(s,1H),4.79(s,2H),2.48(s,3H),1.48(s,9H)。
第三步
按照實施例12的方法由化合物21b得到化合物21(25mg，產率：47%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.86-8.85(m,2H),8.46(s,1H),8.30-8.28(m,2H),8.21-8.19(m,1H),7.68-7.66(m,1H),7.46-7.44(m,1H),7.14-7.04(m,3H),5.13(s,2H),2.51(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 449，實測值449。
實施例22
按照實施例21的方法由化合物21b和化合物22a反應得到化合物22(20mg，產率：44%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.98(s,1H),7.69-7.67(m,1H),7.44-7.41(m,2H),7.23-7.21(m,2H),7.17-7.13(m,2H),7.05-7.03(m,1H),6.62(s,1H),4.95(s,2H),2.47(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 500，實測值500。
實施例23
按照實施例21的方法由化合物21b和化合物23a反應得到化合物23(15mg，產率：48%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.19(s,1H),8.07(s,1H),8.00(s,1H),7.84-7.82(m,1H),7.44-7.42(m,2H),7.11-7.08(m,1H),7.04-7.01(m,1H),6.90(s,1H),5.10(s,2H),3.97(s,3H),2.49(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 452，實測值452。
實施例24
按照實施例21的方法由化合物21b和化合物24a反應得到化合物24(7mg，產率：52%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.62-8.61(m,1H),8.52(s,1H),8.29-8.26(m,1H),8.09-8.08(m,1H),7.74-7.72(m,1H),7.55-7.53(m,1H),7.43-7.42(m,1H),7.11-7.09(m,1H),7.02-7.01(m,2H),5.10(s,2H),2.50(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 467，實測值467。
實施例25
按照實施例21的方法由化合物21b和化合物25a反應得到化合物25(30mg，產率：56%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.76(s,1H),8.62-8.60(m,1H),8.05(s,1H),7.82-7.80(m,1H),7.60-7.59(m,2H),7.46-7.44(m,1H),7.13-7.11(m,1H),7.10(s,1H),7.08-7.03(m,1H),5.12(s,2H),2,51(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 483，實測值483。
實施例26
第一步
在0℃條件下，向化合物26a(15.20g,81.63mmol)的150mL二氯甲烷溶液中滴加草醯氯(20.72g,163.26mmol,14.29mL)和1mL的N,N-二甲基甲醯胺。在0℃下反應1小時，濃縮。向濃縮物中加入200mL的二氯甲烷和三氯化鋁(32.65g,244.89mmol)，室溫攪拌16小時，反應完畢。將反應液倒入200mL的冰水中，二氯甲烷萃取(100mL×3)，有機相用飽
和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯100-50%)，得到目標化合物26b(9.1g，黃色固體，產率：71%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.44(dd,J=2.6,J=7.6Hz,1H),7.37(d,J=7.6Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),3.87(s,2H)。
第二步
在0℃條件下，向化合物26b(8.50g,50.54mmol)的150mL二氯甲烷溶液中加入間氯過氧苯甲酸(32.71g,151.62mmol,80%)。反應液在室溫下攪拌2小時。反應完畢，將600mL飽和碳酸氫鈉溶液加入到反應液中，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯100-50%)，得到目標化合物26c(7.90g，淡黃色固體，產率：78%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.12-8.10(m,1H),8.04-8.02(m,1H),7.62(m,1H),4.16(s,2H)。
第三步
按照實施例1的方法由化合物26c和化合物1f反應得到化合物26d(85mg，淡黃色油狀液體，產率：42%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75-7.68(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.16(m,1H),7.03-6.95(m,2H),6.89-6.81(m,2H),6.55(s,1H),2.43(s,3H)。
第四步
按照實施例1的方法由化合物26d經過多步反應得到化合物26(18mg，產率：19%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)
δ 7.91-7.85(m,1H),7.37(d,J=9.6Hz,2H),7.26-7.16(m,2H),7.02(s,1H),6.92(d,J=9.6Hz,1H),2.46(s,3H)。MS-ESI計算值[M+Na]+ 412，實測值412。
實施例27
按照實施例1的方法由化合物26c和化合物4a合成得到化合物27(40mg，產率：25%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.93-7.86(m,1H),7.50(s,1H),7.43-7.33(m,2H),7.19-7.11(m,2H),7.05(s,1H),5.02-4.97(m,2H),2.47(s,3H)。MS-ESI計算值[M+Na]+ 428，實測值428。
實施例28
按照實施例1的方法由化合物26c和化合物15a合成得到化合物28(35mg，產率：20%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.89-7.83(m,1H),7.36(s,1H),7.31-7.26(m,1H),7.19-7.12(m,2H),7.10-7.05(m,1H),6.97(s,1H),5.02(s,2H),2.43(s,3H),2.39(s,3H)。MS-ESI計算值[M+Na]+ 408，實測值408。
實施例29
按照實施例1的方法由化合物26c和化合物5a合成得到化合物29(15mg，產率：12%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.94-7.87(m,1H),7.46-7.40(m,2H),7.37-7.36(m,1H),7.25-7.22(m,1H),7.18-7.12(m,1H),7.09(s,1H),5.10-5.04(m,2H),2.47(s,3H)。MS-ESI計算值[M+Na]+ 428，實測值428。
實施例30
按照實施例1的方法由化合物26c和化合物3a合成得到化合物30(23mg，產率：18%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.92-7.86(m,1H),7.48-7.35(m,2H),7.24-7.20(m,1H),7.08-7.03(m,2H),7.03-6.96(m,1H),4.99-4.94(m,2H),2.47(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 390，實測值390。
實施例31
按照實施例21的合成方法可以得到化合物31(20mg，產率：28%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36(s,1H),8.13-8.11(m,1H),7.57-7.55(m,1H),7.20-7.28(m,1H),7.07-7.03(m,2H),6.77(s,1H),4.96(s,2H),3.15(s,3H),2.47(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 450，實測值450。
實施例32
按照實施例1的方法由化合物1e和化合物32a合成得到化合物32(35mg，產率：30%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.83-7.81(m,2H),7.66-7.60(m,2H),7.475-7.458(m,1H),7.414-7.381(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.13-7.09(m,1H),6.89(s,1H),5.05(s,2H),2.47(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 354，實測值354。
實施例33
第一步
參照實施例26的合成方法由化合物33a得到化合物33b(粗品，2.00g，紅色固體)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99-7.90(m,3H),4.15(s,2H)。
第二步
按照實施例12的方法由化合物33b和化合物1f得到化合物33(14mg，產率：22%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.76-7.74(m,1H),7.55-7.53(m,1H),7.28(s,1H),7.23-7.20(m,1H),7.12-7.00(m,2H),6.63(s,1H),4.93(s,2H),2.44(s,3H).MS-ESI計算值[M+H]+ 406，實測值406。
實施例34
按照實施例12的方法由化合物33b和化合物5a得到化合物34(7mg，產率：8%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.87-7.85(m,1H),7.70-7.68(m,1H),7.46-7.44(m,1H),7.38-7.35(m,2H),7.25-7.22(m,1H),7.08(s,1H),5.10(s,2H),2.47(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 422，實測值422。
實施例35
按照實施例12的方法由化合物33b和化合物3a得到化合物35(47mg，產率：45%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.84-7.82(m,1H),7.67-7.65(m,1H),7.39-7.32(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.02(s,1H),6.96-6.91(m,1H),5.07(s,2H),2.45(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 406，實測值406。
實施例36
按照實施例12的方法由化合物33b和化合物15a得到化合物36(52mg，產率：51%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.82-7.80(m,1H),7.66-7.63(m,1H),7.41-7.39(m,1H),7.31-7.28(m,1H),7.15(s,1H),7.08-7.06(m,1H),6.95(s,1H),5.03(s,2H),2.43(s,3H),2.38(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 402，實測值402。
實施例37
按照實施例12的方法由化合物33b和化合物4a得到化合物37(32mg，產率：32%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.85-7.83(m,1H),7.69-7.66(m,1H),7.53-7.51(m,1H),7.38-7.32(m,2H),7.15-7.13(m,1H),7.05(s,1H),5.09(s,2H),2.46(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 422，實測值422。
實施例38
按照實施例12的方法由化合物33b和化合物38a得到化合物38(10mg，產率：18%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.87-7.82(m,2H),7.70-7.68(m,1H),7.56-7.53(m,1H),7.44-7.42(m,1H),7.36-7.35(m,1H),7.12(s,1H),5.21(s,2H),2.51(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 456，實測值456。
實施例39
第一步
將化合物39a(10.00g，69.15mmol)溶於乙腈(180mL)中，加入碳酸鉀(28.67g，207.44mmol)和溴乙酸乙酯(12.70g，76.06mmol)到反應液中，反應液在50℃下繼續攪拌10小時。反應液直接過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物39b(粗品，16.00g，黃色油狀)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.41(s,1H),7.31-7.21(m,3H),4.21(q,J=7.2Hz,2H),3.67(s,2H),1.27(t,J=7.2Hz,3H)。
第二步
將化合物39b(16.00g，69.35mmol)溶於甲醇(200mL)和水(40mL)中，加入一水合氫氧化鋰(11.64g，277.40mmol)，反應在25℃下攪拌10小時。反應液減壓濃縮，用2N鹽酸水溶液調節pH=4，過濾，乾燥濾餅，得到化合物39c(11.00g，白色固體，產率：78%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.39(s,1H),7.29-7.20(m,3H),3.69(s,2H)。
第三步
參照實施例26的合成方法由化合物39c得到化合物39d(粗品，420mg，紅色固體)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.98-7.96(m,2H),7.80-7.78(m,1H),4.13(s,2H)。
第四步
按照實施例12的方法由化合物39d和化合物1f合成得到化合物39(21mg，產率：22%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.91-7.90(m,1H),7.67-7,64(m,1H),7.44-7.40(m,2H),7.06-6.99(m,3H),5.09(s,2H),2.46(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 406，實測值406。
實施例40
按照實施例12的方法由化合物39d和化合物4a合成得到化合物40(12mg，產率：21%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.91-7.90(m,1H),7.66-7.63(m,1H),7.51-7.50(m,1H),7.41-7.34(m,2H),7.15-7.12(m,1H),7.00(s,1H),5.09(s,2H),2.46(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 422，實測值422。
實施例41
按照實施例12的方法由化合物39d和化合物3a合成得到化合物41(17mg，產率：26%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.89-7.88(m,1H),7.64-7.61(m,1H),7.40-7.38(m,
1H),7.35-7.32(m,1H),7.22-7.19(m,1H),6.97(s,1H),6.93-6.88(m,1H),5.04(s,2H),2.43(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 406，實測值406。
實施例42
按照實施例12的方法由化合物39d和化合物15a合成得到化合物42(52mg，產率：56%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.89-7.88(m,1H),7.64-7.62(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.31-7.28(m,1H),7.17(s,1H),7.08-7.06(m,1H),6.92(s,1H),5.04(s,2H),2.44(s,3H),2.39(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 402，實測值402。
實施例43
第一步
將化合物43a(1.32g,7.41mmol)溶於甲醇(35mL)中，分批加入氯化亞碸(1.32g,11.12mmol)，反應液加熱至60
℃並攪拌4小時後，直接濃縮至乾得到化合物43b(1.40g，白色固體，產率：97%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.54(d,J=1.2Hz,1H),8.03-7.98(m,1H),7.95-7.90(m,1H),7.52(d,J=5.6Hz,1H),7.43(d,J=5.6Hz,1H),3.96(s,3H)。
第二步
將化合物43b(1.40g,7.28mmol)溶於二氯甲烷(50mL)中，0℃下加入間氯過氧苯甲酸(4.43g,21.84mmol,80%)，反應液在30℃下攪拌16小時後加入飽和硫代硫酸鈉溶液(20mL)淬滅，用碳酸鈉溶液調節pH至7-8。有機相再用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮至乾得到化合物43c(1.73g，白色固體，產率：89%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.26-8.18(m,1H),8.03(s,1H),7.80(d,J=7.6Hz,1H),7.28(d,J=7.2Hz,1H),6.80(d,J=6.8Hz,1H),3.97(s,3H)。
第三步
將化合物43c(200mg,0.89mmol)溶於甲醇(20mL)，加入濕的鈀碳(20mg,10%，含水：50%)，反應液在氫氣(15psi)氛圍和室溫下攪拌16小時後過濾，濾液減壓濃縮至乾得到化合物43d(200mg，白色固體，產率：99%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.16-8.11(m,2H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),3.95(s,3H),3.62-3.56(m,2H),3.48-3.43(m,2H)。
第四步
將化合物43d(150mg,0.66mmol)溶於四氫呋喃(5mL)中，在5-15℃下慢慢滴加二異丁基氫化鋁溶液(2.65mmol,
1M,2.65mL)，反應液攪拌4小時後，加入水(10mL)和1N鹽酸(5mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，經薄層矽膠色譜層析板(石油醚/乙酸乙酯=1/1)分離純化得到化合物43e(80mg，白色固體，產率：60%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.66(d,J=7.6Hz,1H),7.52-7.46(m,2H),4.70(s,2H),3.58-3.50(m,2H),3.43-3.36(m,2H)。
第五步
將化合物43e(80.00mg,403.55mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，加入二氧化錳(281mg,3.23mmol)，反應液在室溫下攪拌3小時後過濾，濾液直接濃縮乾得到化合物43f(71mg，白色固體，產率：89%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.10(s,1H),8.02-7.96(m,1H),7.95-7.89(m,2H),3.62-3.45(m,4H)。
第六步
按照實施例1的方法由化合物43f和化合物6b合成得到化合物43(44mg，產率：31%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.57-7.55(m,1H),7.38-7.36(m,1H),7.26(s,1H),7.25-7.19(m,1H),7.00-6.92(m,1H),6.87-6.79(m,1H),4.93(s,2H),4.15(s,2H),3.51-3.43(m,2H),3.30-3.26(m,2H),2.35(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 388，實測值388。
實施例44
第一步
按照實施例43的方法由化合物43c經過2步反應得到化合物44a(71mg，白色固體，產率：41%)。MS-ESI計算值[M+H]+ 195，實測值195。
第二步
按照實施例1的方法由化合物44a和化合物6a合成得到化合物44(4mg，產率：7%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.58(d,J=7.6Hz,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.33(d,J=6.8Hz,1H),7.29(s,1H),7.26-7.20(m,1H),7.02-6.96(m,1H),6.90(d,J=6.8Hz,1H),6.88-6.82(m,1H),4.94(s,2H),4.17(s,2H),2.35(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 386，實測值386。
實施例45
第一步
按照實施例1的方法由化合物45a和化合物1f合
成得到化合物45b(100mg，產率：39%)。
第二步
在室溫條件下，向化合物45b(300mg,0.76mmol)的1mL乙酸溶液中加過硼酸鈉四水合物(292mg,1.90mmol)。反應液在45℃下反應1小時。反應完畢，將30mL飽和碳酸氫鈉溶液加入到反應液中，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，用薄層色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯100-10%)得到目標化合物45c(45mg，淡黃色油狀，產率：15%)。
第三步
按照實施例1的方法由化合物45c合成得到化合物45(7mg，產率：18%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.66(s,1H),7.50-7.44(m,1H),7.42-7.37(m,1H),7.28-7.20(m,3H),7.12-7.11(m,1H),6.89-6.84(m,1H),4.93-4.92(m,2H),4.55-4.44(m,1H),2.43(s,3H),1.71-1.69(m,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 400，實測值400。
實施例46
第一步
將化合物46a(25.00g,114.15mmol)溶於甲醇中(250mL)，再緩慢滴加濃硫酸(5.60g,57.08mmol)。所得反應液於70℃攪拌回流5小時。反應完畢後，向反應體系中加飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至7，減壓濃縮除去大量的甲醇，用乙酸乙酯(250mL×2)萃取。合併有機相，乾燥，減壓濃縮乾，經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)純化得到化合物46b(25.00g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.93(s,3H)7.04(t,J=8.8Hz,1H)7.59-7.62(m,1H),8.04-8.07(m,1H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 234，實測值234。
第二步
將化合物46b(24.00g,102.99mmol)溶於甲醇(300mL)中，然後加入N,N-二甲基甲醯胺(100mL)，三乙胺(100mL)和[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(12.62g,15.45mmol)。反應液在80℃和一氧化碳氣氛(50psi)下攪拌16小時後，反應液過濾，減壓濃縮，用乙酸乙酯(500mL×2)萃取。有機相合併，乾燥，減壓濃縮乾後，經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)純化到化合物46c(11.00g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.95(s,3H),3.97(s,3H),7.20-7.24(m,1H),8.21-8.23(m,1H),8.63-8.65(m,1H).MS-ESI計算值[M+H]+ 213，實測值213。
第三步
將化合物46c(11.00g,51.85mmol)溶於二甲基亞碸(50mL)中，然後加入甲基亞磺酸鈉(5.82g,57.04mmol)。所得反應液在90℃下攪拌16小時後倒入冰水(300mL)中，用乙酸乙酯(400mL×2)萃取。有機相合併，乾燥，減壓濃縮乾後，經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)分離純化得到化合物46d(11.00g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.93(s,3H),3.93(s,3H),3.97(s,3H),8.21-8.29(m,1H),8.30-8.36(m,1H),8.37(s,1H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 273，實測值273。
第四步
將化合物46d(10.00g,36.73mmol)溶於四氫呋喃(300mL)中，然後於-78℃緩慢滴加六甲基二矽基氨基鋰(7.99g,47.75mmol)。所得反應液在-78℃下攪拌3小時後，用飽和氯化銨溶液淬滅並調節pH至7，減壓濃縮除去大部分四氫呋喃
後，用乙酸乙酯(500mL×2)萃取。有機相合併，乾燥，減壓濃縮乾後，得到化合物46e(8.00g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.02(s,3H),4.17(s,2H),3.97(s,3H),8.09(d,J=8.0Hz,1H),8.59-8.61(m,1H),8.66(s,1H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 241，實測值241。
第五步
將化合物46e(4.00g,16.65mmol)溶於乙腈(50mL)中，然後加入無水碳酸鈉(5.29g,49.95mmol)，加完後於20℃攪拌0.5小時，再加入1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二環2,2,2辛烷雙(四氟硼酸)鹽(12.98g,36.63mmol)。所得反應液在20℃下攪拌0.5小時後，用飽和氯化銨溶液淬滅並調節pH至7，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有機相合併，乾燥，減壓濃縮乾後，經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)分離純化後得到化合物46f(3.40g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.05(s,3H),8.18(d,J=8.0Hz,1H),8.73(d,J=8.4Hz,1H),8.77(s,1H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 277，實測值277。
第六步
將化合物46f(1.50g,5.43mmol)溶於四氫呋喃(30mL)中，然後於0℃緩慢加入硼氫化鈉(230mg,6.08mmol)。所得反應液在0℃下攪拌2小時後用1N鹽酸淬滅並調至pH至7，減壓濃縮除去大部分四氫呋喃後，乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有機相合併，乾燥，減壓濃縮乾後，經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)分離純化得到化合物46g(1.20g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.93(s,3H),5.72(m,1H),8.24-8.25
(m,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 279，實測值279。
第七步
將化合物46g(1.20g,4.31mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，然後於0℃緩慢滴入二乙基三氟化硫(1.39g,8.62mmol)。所得反應液在20℃下攪拌16小時後，用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅並調至pH至7，用二氯甲烷(10mL×2)萃取。合併有機相，乾燥，減壓濃縮乾後，經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)分離純化得到化合物46h(180mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.02(s,3H),5.95-6.13(m,1H),8.00(dd,J=8.4Hz,J=1.2Hz,1H),8.40-8.46(m,2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 277，實測值277。
第八步
將化合物46h(480mg,1.71mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，然後於0℃緩慢滴入二異丁基氫化鋁(603.67mg,4.28mmol)。所得反應液在20℃下攪拌5小時，用1N鹽酸淬滅並調至pH至7，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取。有機相合併，乾燥，減壓濃縮乾後經矽膠板層析(石油醚/乙酸乙酯=2/1)分離純化得到化合物46i(180mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.75(d,J=8.0Hz,1H),5.89-6.08(m,1H),4.90(s,2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 253，實測值253。
第九步
將化合物46i(180mg,0.71mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，然後加入二氧化錳(496mg,5.71mmol)。所得反應液
在20℃下攪拌2小時，反應液過濾，減壓濃縮乾後得到化合物46j(160mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.17(s,1H),8.24-8.33(m,2H),8.11(d,J=8.0Hz,1H),5.99-6.18(m,1H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 251，實測值251。
第十步
將化合物46j(52mg,0.21mmol)和化合物46k(60mg,0.23mmol)溶於1,2-二氯乙烷(5mL)中，0℃下加入三乙基矽烷(193mg,1.66mmol)和三氟乙酸(118mg,1.04mmol)。反應液在60℃下攪拌2小時後加入水(5mL)淬滅，飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至7，用二氯甲烷(50mL×2)萃取。有機相合併，乾燥，減壓濃縮乾後經矽膠板層析(石油醚/乙酸乙酯=4/1)分離純化得到化合物46l(50mg)。MS-ESI計算值[M+H]+ 498，實測值498。
第十一步
將化合物46l(40mg,0.08mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，然後加入三氟乙酸(9mg,0.0091mmol)，反應液在20℃下攪拌2小時，減壓濃縮乾後，經高效液相色譜分離純化得到化合物46(24mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.12(d,J=8.0Hz,1 H),7.71-7.80(m,2H)7.38(dd,J=8.4,J=4.4Hz,1H)7.22(d,J=7.6Hz,1H),6.89(t,J=8.4Hz,1H),6.67-6.85(m,1H),4.97(s,2H),4.24(s,2H),2.33(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 442，實測值442。
實施例47
第一步
將化合物47a(18.60g,80.85mmol)溶於濃鹽酸(200mL,12N)中，在-10~0℃下，緩慢滴加亞硝酸鈉(6.69g,97.02mmol)的水溶液，反應液在0℃下攪拌1小時。在0℃下將此反應液滴加到氯化亞銅(800mg,8.09mmol)與二氧化硫(15.54g,242.55mmol)的混合物中。所得反應液在0℃下攪拌1小時，再升溫至20℃攪拌3小時，反應完畢後，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。有機相合併，乾燥，減壓濃縮乾後，經矽膠柱析(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)分離純化得到化合物47b(4.10g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,J=8.4Hz,1H),7.83-7.91(m,2H),4.01(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 314，實測值314。
第二步
20℃下將二異丙基乙胺(1.28g,9.89mmol)滴加到化合物47b(3.10g,9.89mmol)和化合物47c(1.74g,10.38mmol)的30mL二氯甲烷溶液中。所得反應液繼續攪拌1小時。反應完畢，將溶劑除去後得到的粗產物，用矽膠柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)純化，得到化合物47d(2.80g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.81(d,J=2.0Hz,1H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.54(dd,J=8.4,J=2.0Hz,1H)6.96(d,J=8.0Hz,1H),6.61(t,J=6.4Hz,1H),6.25(dd,J=8.0,J=2.0Hz,1H),6.14(d,J=2.0Hz,1H),4.19(d,J=6.4Hz,2H),3.95(s,3H),3.75(s,3H),3.62(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 445，實測值445。
第三步
化合物47d參照實施例46化合物46i的合成方法反應得到化合物47e(1.85g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.57(s,1H)7.45(dd,J=8.4,J=2.0Hz,1H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),6.25-6.33(m,2H),5.55(t,J=5.6Hz,1H),4.83(d,J=6.8Hz,2H),4.07-4.12(m,2H),3.78(s,3H),3.71(s,3H),2.63-2.72(m,1H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 417，實測值417。
第四步
將化合物47e(1.85g,4.44mmol)溶於四氫呋喃(300mL)中，在氮氣保護下，加入三苯基膦(2.33g,8.88mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(1.80g,8.88mmol)，反應液20℃攪拌16小時。反應完畢後加水(30mL)淬滅，減壓濃縮除去大部分
四氫呋喃後，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。有機相合併，乾燥，減壓濃縮乾後，經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)分離純化得到化合物47f(2.80g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.62-7.71(m,2H),7.48(brs,1H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),6.47-6.52(m,2H),4.44(s,2H),4.23(s,2H),3.85(s,3H),3.82(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 399，實測值399。
第五步
化合物47f參照實施例46中化合物46c的合成方法反應得到化合物47g(2.11g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.18(d,J=8.0Hz,1 H),8.14-8.21(m,1 H),8.01(s,1 H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.34(d,J=8.8Hz,1H),6.48-6.53(m,2H),4.48(s,2H),4.30(s,2H),3.96(s,3H),3.87(s,3H),3.82(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 378，實測值378。
第六步
化合物47g參照實施例46中46i的合成方法反應得到化合物47h(810mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.31-7.36(m,2H),6.47-6.53(m,2H),5.31(s,1H),4.77(brs,2H),4.44(s,2H),4.23(s,2H),3.86(s,3H),3.82(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 350，實測值350。
第七步
化合物47h參照實施例43中化合物43f的合成方法反應得到化合物47i(640mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.09(s,1H),7.98-8.05(m,2H),7.85(s,1H),7.34(d,J=9.2
Hz,1H),6.48-6.53(m,2H),4.49(s,2H),4.34(s,2H),3.87(s,3H),3.83(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 348，實測值348。
第八步
化合物47i與化合物6a參照實施例6中化合物6c的合成方法反應得到化合物47j(13mg)。MS-ESI計算值[M+H]+ 417，實測值417。
第九步
化合物47j參照實施例1的合成方法反應得到化合物47(9mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.67(d,J=8.0Hz,2H),7.39(brs,J=8.8Hz,1H),7.34(s,1H),7.16(dd,J=9.6,J=2.4Hz,1H),6.87(td,J=9.6,J=2.4Hz,1H),4.96(s,2H),4.32(d,J=4.8Hz,2H),4.12(s,2H),2.35-2.35(m,1H),2.32(s,2H),2.07(s,1 H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 389，實測值389。
實施例48
第一步
將化合物48a(5.80g,19.25mmol)溶於四氫呋喃(150mL)中，在0℃下，分批加入氫化鈉(1.54g,38.50mmol,60%)。所得反應液在20℃攪拌3小時，反應完畢後加飽和氯化銨溶液淬滅，調節pH到6~7，減壓濃縮除去大部分四氫呋喃後，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。有機相合併，乾燥，減壓濃縮乾後得到化合物48b(5.00g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21(d,J=8.4Hz,1H),8.06-8.12(m,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),4.39(s,2H),3.95-4.01(m,3H),3.00(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 270，實測值270。
第二步
將化合物48b(3.00g,11.14mmol)溶於四氫呋喃(30mL)中，在0℃下，分批加入硼氫化鈉(506mg,13.37mmol)。所得反應液在20℃攪拌0.5小時，反應完畢後，加飽和氯化銨溶液淬滅，調節pH到6~7，減壓濃縮除去大部分四氫呋喃後，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合併有機相，乾燥，減壓濃縮乾後，經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)分離純化得到化合物48c(2.70g)。MS-ESI計算值[M+H]+ 272，實測值272。
第三步
在-10℃下將甲烷磺醯氯(1.70g,14.84mmol)緩慢滴加到化合物48c(1.30g,4.79mmol)和三乙胺(2.42g,23.96mmol)的30mL二氯甲烷溶液中。所得反應液升溫至20℃並繼續攪拌1小時。然後加入1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(3.65g,23.96mmol)。所得反應液在20℃繼續攪拌1小時。反
應完畢後於0℃下，加飽和氯化銨溶液淬滅，調節pH到6~7，用二氯甲烷(30mL×2)萃取。有機相合併，乾燥，減壓濃縮乾後，經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)分離純化得到化合物48d(1.13g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75-7.91(m,2H),7.51(d,J=8.0Hz,1H),7.33(d,J=10.0Hz,1H),6.88(d,J=10Hz,1H),3.98(s,3H),3.58(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 254，實測值254。
第四步
化合物48d參照實施例43中化合物43e的合成方法反應得到化合物48e(90mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.21(s,1H),7.13-7.18(m,1H),6.99-7.06(m,1H),6.75(d,J=10.0Hz,1H),4.81(d,J=6.0Hz,2H),4.70(d,J=6.0Hz,1H),3.52(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 226，實測值226。
第五步
化合物48e參照實施例43中化合物43f的合成方法反應得到化合物48f(40mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.4(s,1H),7.67-7.72(m,2H),7.60-7.66(m,1H),7.35(d,J=10.4Hz,1H),6.93(d,J=10.4Hz,1H),3.60(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 224，實測值224。
第六步
化合物48f與化合物6a參照實施例6中化合物6c的合成方法反應得到化合物48g(23mg)。MS-ESI計算值[M+H]+ 443，實測值443。
第七步
化合物48g參照實施例1的合成方法反應得到化合物48(9mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.44-7.54(m,2H),7.36(dd,J=9.2,J=4.4Hz,1H),7.19-7.26(m,2H),7.15(d,J=10.0Hz,1H),7.01(d,J=8.2Hz,1H),6.81-6.91(m,1H),4.97(s,2H),4.12(s,2H),2.35(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 415，實測值415。
實施例49
第一步
化合物49a參照實施例46中化合物46c的合成方法反應得到化合物49b(5.80g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.25-5.24(d,J=6.4Hz,1H),8.15-8.08(m,2H),7.64-7.63(d,J=6.4Hz,1H),7.43-7.39(t,J=8.0,1H),4.00(s,3H)。
第二步
化合物49b參照實施例43中的合成方法，經過多步反應得到化合物49c(105mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7,94(s.1H),7.63-7.62(m,1H),7.40-7.36(m,1H),7.30(s,1H),7.26-7.22(m,1H),6.88-6.87(m,1H),4.03(s,2H),3.54-3.51(m,
2H),3.36-3.32(m,2H),2.34(s,3H)。
第三步
在25℃下，向化合物49c(105mg,0.32mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中加入碳酸銫(156mg,0.48mmol)和溴乙酸叔丁酯(93mg,0.48mmol)。所得反應繼續攪拌1小時後，向反應體系中加入飽和氯化銨溶液(30mL)淬滅反應，然後用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合併有機相，經飽和氯化鈉溶液(30mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物49d(141mg)。MS-ESI計算值[M+H]+ 443，實測值443。
第四步
化合物49c參照實施例12中化合物12的合成方法反應得到化合物49(25mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.56-7.54(m,1H),7.40-7.35(m,2H),7.26-7.24(m,1H),7.05-7.03(m,1H),7.02-6.86(m,1H),4.88(s,2H),4.09(s,2H),3.60-3.57(m,2H),3.35-3.30(m,2H),2.27(m,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+388，實測值388。
實施例50
第一步
化合物32a和化合物43f參照實施例12中化合物
12的合成方法反應得到化合物50(16mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.61-7.59(m,1H),7.38-7.32(m,4H),7.04-7.02(m,1H),6.97-6.95(m,1H),4.91(s,2H),4.13(s,2H),3.53-3.51(m,2H),3.27-3.23(m,2H),2.34(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 370，實測值370。
實施例51
第一步
化合物5a和化合物43f參照實施例12中化合物12的合成方法反應得到化合物51(84mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.63-7.61(m,1H),7.43-7.30(m,3H),7.05(s,1H),7.05-7.03(m,1H),4.97(s,2H),4.13(s,2H),3.54-3.51(m,2H),3.26-3.24(m,2H),2.32(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 404，實測值404。
實施例52
第一步
化合物15a和化合物43f參照實施例12中化合物12的合成方法反應得到化合物52(28mg)。1H NMR(400MHz,
DMSO-d 6 )δ 7.61-7.59(m,1H),7.35-7.33(m,1H),7.29(s,1H),7.23-7.21(m,1H),7.16(s,1H),6.87-6.85(m,1H),4.90(s,2H),4.10(s,2H),3.54-3.52(m,2H),3.25(s,2H),2.32(s,3H),2.30(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 384，實測值384。
實施例53
第一步
化合物53a和化合物43f參照實施例12中化合物12的合成方法反應得到化合物53(21mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.56-7.39(m,8H),7.39-7.20(m,3H),7.04(s,1H),4.78(s,2H),4.07(s,2H),3.52-3.49(m,2H),3.24-3.20(m,2H)。MS-ESI計算值[M+H]+432，實測值432。
實施例54
第一步
化合物4a和化合物43f參照實施例12中化合物12的合成方法反應得到化合物54(43mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.57-7.55(m,1H),7.39(s,1H),7.31-7.30(m,2H),7.26-7.24(m,1H),6.96-6.93(m,1H),4.92(s,2H),4.18(s,2H),
3.50-3.46(m,2H),3.28(s,2H),2.35(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 404，實測值404。
實施例55
第一步
化合物55a和化合物43f參照實施例12中化合物12的合成方法反應得到化合物55(47mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.63-7.57(m,1H),7.57(s,1H),7.37-7.34(m,2H),7.29(s,1H),7.17-7.15(m,1H),4.98(s,2H),4.13(s,2H),3.54-3.51(m,2H),3.28-3.24(m,2H),2.32(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 449，實測值449。
實施例56
第一步
化合物56a和化合物43f參照實施例12中化合物12的合成方法反應得到化合物56(47mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.80(s,1H),7.61-7.56(m,2H),7.36-7.32(m,2H),7.25-7.23(m,1H),5.02(s,2H),4.17(s,2H),3.51(s,2H),3.27-3.23(m,2H),2.37(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 438，
實測值438。
實施例57
第一步
化合物57a和化合物43f參照實施例12中化合物12f的合成方法反應得到化合物57b(480mg)。MS-ESI計算值[M+H]+ 471，實測值471。
第二步
化合物57b參照實施例12中化合物12的合成方法反應得到化合物57(28mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.34(s,1H),7.91-7.89(m,1H),7.63-7.61(m,1H),7.44-7.42(m,1H),7.38-7.36(m,1H),7.33(s,1H),4.59(s,2H),4.23(s,2H),3.54-3.50(m,2H),3.28(m,2H),2.35(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 415，實測值415。
實施例58
第一步
向化合物57b(390mg,0.83mmol)的5mL丙酮溶液中加入鋅粉(1.08g,16.58mmol)和氯化銨溶液(5mL,6M)，在25℃下攪拌1小時後，過濾，濾液用乙酸乙酯(100mL×5)萃取，有機相合併後，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到殘餘物，殘餘物經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)分離純化得到化合物58a(320mg)。MS-ESI計算值[M+H]+ 441，實測值441。
第二步
向化合物58a(70mg,0.16mmol)的5mL二氯甲烷溶液中加入環丙基甲醯氯(24mg,0.24mmol)和二異丙基乙胺(41mg,0.32mmol)。所得反應液在25℃下攪拌2小時後，向反應體系中加入飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅反應，然後用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有機相合併後用飽和食鹽水(20mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到殘餘物，殘餘物經薄層矽膠色譜層析板(石油醚/乙酸乙酯=1/1)分離純化得到化合物58b(60mg)。
第三步
化合物58b按照實施例12的方法反應得到化合物58(4mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.54(s,1H),8.28(s,1H),7.61-7.60(m,2H),7.34-7.32(m,1H),7.28(s,1H),7.18(s,2H),4.60(s,2H),4.07(s,2H),3.68-3.60(m,2H),3.28-3.24(m,2H),2.30(s,3H),1.76-1.74(m,1H),0.75-0.71(m,4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 453，實測值453。
實施例59
第一步
化合物58a按照實施例58的方法反應得到化合物59(18mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.68(s,1H),8.27(s,1H),7.62-7.56(m,2H),7.34-7.30(m,2H),7.12(s,2H),4.61(s,2H),4.07(s,2H),3.52-3.50(m,2H),3.28-3.26(m,2H),2.31(s,3H),1.98(m,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 427，實測值427。
實施例60
第一步
化合物60a按照實施例6中化合物6a的合成方法反應得到化合物60b(1.50g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.31-7.29(m,1H),7.18-7.15(m,2H),6.99-6.98(m,1H),6.54-6.54(m,1H),4.84(s,2H),4.29-4.16(m,2H),1.30-1.23(m,3H)。
第二步
化合物60b和化合物43f參照實施例1的合成方法反應得到化合物60(15mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ
7.62-7.60(m,1H),7.47-7.46(m,1H),7.39(s,1H),7.27-7.26(m,1H),7.12(s,1H),7.07-7.05(m,1H),6.96-6.93(m,1H),4.94(s,2H),4.16(s,2H),3.52-3.49(m,2H),3.34-3.33(m,2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 374，實測值374。
實施例61
第一步
在0℃下，向化合物61a(25.00g,134.31mmol)的甲醇(200mL)溶液中緩慢滴加液溴(21.68g,135.66mmol)。所得反應液繼續攪拌0.5小時後，在0℃下，向反應體系中加入飽和硫代硫酸鈉溶液(200mL)淬滅反應，然後加水(1000mL)稀釋，過濾，固體用水(200mL×3)洗滌，然後減壓乾燥得到化合物61b(34.30g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.14(s,
1H),7.20(s,1H),6.90(brs,2H)。
第二步
在0℃下，向化合物61b(4.00g,15.09mmol)的50mL二氯甲烷溶液中加入二異丙基乙胺(2.54g,19.62mmol)和三氟乙酸酐(3.49g,16.60mmol)。所得反應液在25℃下攪拌10小時後，在0℃下向反應體系中加入飽和氯化鈉溶液(100mL)淬滅反應，加入100mL飽和氯化鈉溶液稀釋，並用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合併有機相，飽和氯化鈉溶液(100mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到殘餘物。殘餘物經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)分離純化得到化合物61c(5.20g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.78(brs,1H),8.72(s,1H),8.56(s,1H)。
第三步
化合物61c按照實施例46中化合物46c的合成方法反應得到化合物61d(2.87g)。
第四步
在0℃下，向化合物61d(2.85g,11.67mmol)的濃鹽酸(42.89mL,12N)和50mL乙酸的溶液中緩慢滴加亞硝酸鈉(1.21g,17.51mmol)的20mL水溶液。所得反應混合物攪拌1小時後，向反應體系中加入氯化亞銅(3.47g,35.01mmol)的濃鹽酸(42.89mL,12N)懸濁液，攪拌1小時後，將反應體系在200mL飽和氯化鈉溶液和250mL乙酸乙酯中分散，分離出有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液(100mL×5)和飽和碳酸氫鈉溶液(100mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得
到殘餘物。殘餘物經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)分離純化得到化合物61e(2.60g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.59(s,1H),8.32(s,1H),3.93(s,3H)。
第五步
向化合物61e(2.60g,9.86mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(30mL)溶液中加入甲基亞磺酸鈉鹽(3.02g,29.58mmol)。所得反應液在50℃下繼續攪拌1小時後，向反應體系中加入水(100mL)淬滅反應，過濾，固體用水洗滌，然後將固體溶於乙酸乙酯(100mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到殘餘物。殘餘物經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)分離純化得到化合物61f(2.50g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.68(s,1H),8.42(s,1H),3.93(s,3H),3.50(s,3H)。
第六步
化合物61f按照實施例1中化合物1e的合成方法反應得到化合物61g(1.45g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.99(s,1H),8.87(s,1H),4.76(s,2H)。
第七步
在0℃下，向化合物61g(1.45g,5.27mmol)的甲醇(30mL)溶液中分批加入硼氫化鈉(219mg,5.80mmol)。所得反應液繼續攪拌0.5小時後，在0℃下，向反應體系中加入飽和氯化銨溶液(100mL)，乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合併有機相，飽和氯化鈉溶液(100mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到殘餘物，殘餘物經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=
100-0%)分離純化得到化合物61h(1.20g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.57(s,1H),8.50(s,1H),6.68-6.66(d,J=6.0Hz,1H),5.54-5.50(m,1H),4.20-4.15(m,1H),4.20-4.15(m,1H)。
第八步
在0℃下，向化合物61h(1.20g,4.33mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入甲基磺醯氯(595mg,5.20mmol)和三乙胺(876mg,8.66mmol)。所得反應液在25℃下攪拌1小時，向反應體系中加入飽和氯化鈉溶液(100mL)淬滅，並用乙酸乙酯(200mL)稀釋。分離出的有機相後用飽和氯化鈉溶液(50mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到殘餘物。殘餘物經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)分離純化得到化合物61i(1.10g)。
第九步
化合物61i按照實施例43中化合物43d的合成方法反應得到化合物61j(900mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.50(s,1H),8.47(s,1H),3.79-3.76(m,2H),3.52-3.49(m,2H)。
第十步
加入飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅反應，然後用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有機相合併後用飽和氯化鈉溶液(50mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到殘餘物。殘餘物經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)分離純化得到化合物61k(150mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.31-10.30(d,J=2.0Hz,1H),8.33(s,1H),8.25(s,1H),3.77-3.74(m,2H),
3.55-3.52(m,2H)。
第十一步
化合物61k和化合物1f按照實施例1中的合成方法反應得到化合物61(26mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.03(s,1H),7.30-7.27(m,1H),7.13(s,1H),6.87-6.80(m,2H),4.98(s,2H),4.31(s,2H),3.52-3.48(m,2H),3.24-3.21(m,2H),2.31(s,3H).MS-ESI計算值[M+H]+ 456，實測值456。
實施例62
第一步
向化合物62a(10.00g,52.89mmol)的100mL N,N-二甲基甲醯胺溶液中加入氧化異丁烯(4.20g,58.18mmol)和碳酸鉀(10.96g,79.34mmol)。所得反應液在20℃下攪拌0.5小時，向反應液中加入飽和氯化鈉溶液(500mL)淬滅反應，然後用乙酸乙酯萃取(300mL×3)。有機相合併後用飽和氯化鈉溶液(100mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到殘餘物。殘餘物經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)分離純化得到化合物62b(8.50g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33-7.31(d,J=8.8Hz,2H),7.21-7.19(d,J=8.4Hz,2H),
3.02(s,2H),1.24(s,6H)。
第二步
在-10℃下，向三氯化鋁(14.32g,107.28mmol)的二硫化碳(160mL)懸濁液中加入化合物62b(8.00g,30.64mmol)的160mL二硫化碳溶液。所得反應液在75℃下攪拌0.5小時後冷卻至0℃，向反應體系中加入1N稀鹽酸(200mL)，然後用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。有機相合併後用飽和氯化鈉溶液(100mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到殘餘物，殘餘物經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)分離純化得到化合物62c(2.20g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.24-7.22(m,1H),7.15(s,1H),7.06-7.03(d,J=8.4Hz,1H),3.19(s,2H),1.37(s,6H)。
第三步
化合物62c按照實施例1中化合物1d的合成方法反應得到化合物62d(900mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.64-7.56(m,3H),3.36(s,2H),1.55(s,6H)。
第四步
化合物62d按照實施例47中的合成方法反應得到化合物62e(340mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.12(s,1H),8.00-7.99(m,2H),7.90-7.88(d,J=8.4Hz,1H),3.43(s,2H),1.61(s,6H)。
第五步
化合物62e和化合物6a按照實施例6中的合成方法反應得到化合物62(40mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ
7.51-7.47(m,2H),7.35-7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.21-7.20(m,1H),6.98-6.97(m,1H),6.95-6.82(m,1H),4.81(s,2H),4.18(s,2H),3.38(s,2H),2.35(s,3H),1.47(s,6H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 416，實測值416。
實施例63
第一步
在0℃下，向化合物63a(19.00g,92.62mmol)的150mL甲醇和150mL二氯甲烷的混合溶液中緩慢滴加三甲基矽基重氮甲烷(55.57mL,2M,111.15mmol)。所得反應液在0℃攪拌1小時後，向反應液中加入10mL水淬滅反應，直接減壓濃縮得到化合物63b(20.30g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.78-7.76(d,J=8.8Hz,1H),6.99-6.98(d,J=2.0Hz,1H),6.78-6.75(dd,J=8.4Hz,J=2.4Hz,1H),4.21(s,2H),3.88(s,3H)。
第二步
在0℃下，向化合物63b(20.30g,92.63mmol)的200mL甲醇溶液中緩慢滴加液溴(15.54g,97.26mmol)的200mL甲醇溶液。所得反應液在0℃下攪拌1小時，減壓濃縮得到殘餘物。殘餘物用200mL乙酸乙酯和200mL飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，然後用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有機相合併後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物63c(27.00g)。MS-ESI計算值[M+H]+298，實測值298。
第三步
化合物63c按照實施例61中化合物61e的合成方法反應得到化合物63d(3.40g)。
第四步
在0℃下向化合物63d(6.40g,20.16mmol)的70mL N,N-二甲基甲醯胺溶液中加入甲硫醇鈉(1.84g,26.21mmol)。所得反應液在0℃下攪拌1小時，向反應液中加入1N稀鹽酸(20mL)，然後用飽和氯化鈉溶液(50mL)稀釋，並用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有機相合併後用飽和氯化鈉溶液(50mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到殘餘物。殘餘物經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)分離純化得到化合物63e(5.80g)。
第五步
在氮氣保護下向化合物63e(5.80g,17.62mmol)的100mL二甲基亞碸溶液中加入銅粉(8.96g,140.98mmol)和溴二氟乙酸乙酯(14.31g,70.49mmol)。所得反應液在80℃下攪拌5小時，將反應液冷卻至室溫。加入乙酸乙酯(100mL)稀釋，
過濾並用乙酸乙酯(50mL×3)洗滌，然後濾液加入飽和氯化鈉溶液(100mL)稀釋，並用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有機相合併後用飽和氯化鈉溶液(50mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到殘餘物。殘餘物經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)分離純化得到化合物63f(5.60g)。
第六步
化合物63f按照實施例1中化合物1d的合成方法反應得到化合物63g(4.60g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.52(s,1H),8.30(s,1H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),4.03(s,3H),3.22(s,3H)。
第七步
化合物63g按照實施例61中化合物61j的合成方法反應得到化合物63h(540mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.32(s,1H),8.22(s,1H),4.02(s,3H),4.01-3.66(m,2H),3.15-3.09(m,2H)。
第八步
在0℃下，向化合物63h(420mg,1.22mmol)的5mL四氫呋喃溶液中加入氫化鋰鋁(46mg,1.22mmol)。所得反應液攪拌0.5小時，在0℃下向反應體系中依次加入水(50μL)和15%的氫氧化鈉溶液(50μL)和水(150μL)，繼續攪拌0.5小時。過濾，減壓濃縮得到殘餘物。殘餘物經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)分離純化得到化合物63i(100mg)。
第九步
化合物63i按照實施例47中的合成方法反應得到
化合物63(30mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.14(s,1H),7.42-7.39(m,2H),6.96-6.89(m,2H),4.87(s,2H),4.32(s,2H),3.91-3.88(m,2H),3.03-2.96(m,2H),2.25(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+506，實測值506。
實施例64
第一步
向化合物63c的乙酸(100mL)溶液中緩慢滴加濃鹽酸(100mL,12N)，攪拌0.5小時後，在0℃下向反應體系內緩慢滴加亞硝酸鈉(8.80g,127.49mmol)的5mL水溶液，滴加完畢後繼續攪拌0.5小時。在0℃下將前述反應液滴加到氯化亞銅(1.89g,19.12mmol)與液體二氧化硫(200g,3.12mol)的混合物中，然後繼續攪拌0.5小時。反應液用500mL水稀釋，並用乙酸乙酯(200mL×4)萃取。有機相合併後用飽和氯化鈉溶液(150mL×4)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物64a(24.32g)。
第二步
在0℃下向甲胺(319.98mmol,2M)的160mL四氫呋喃溶液中緩慢滴加化合物64a(24.32g,63.74mmol)的乙腈
(200mL)溶液。所得反應液攪拌1小時後，減壓濃縮得到殘餘物。殘餘物經(乙酸乙酯/石油醚=10/1的混合溶劑50mL)打漿得到化合物64b(15.00g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48(s,1H),8.14(s,1H),5.10-5.09(d,J=5.2Hz,1H),3.99(s,3H),2.71-2.70(d,J=5.2Hz,3H)。
第三步
化合物64b按照實施例63中化合物63f的合成方法反應得到化合物64c(8.00g)。
第四步
化合物64c按照實施例63中化合物63i的合成方法反應得到化合物64d(630mg)。
第五步
化合物64d按照實施例47中化合物47f的合成方法反應得到化合物64e(15mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.14(s,1H),7.45(s,1H),7.31-7.29(m,1H),6.85-6.83(m,2H),4.99(s,2H),4.36(s,2H),4.23(t,J=12.4Hz,2H),2.97(s,3H),2.32(s,3H).MS-ESI計算值[M+H]+ 521，實測值521。
實施例65
第一步
化合物65a按照實施例63中化合物63f的合成方法反應得到化合物65b(19.00g)。
第二步
化合物65b按照實施例63中化合物63e的合成方法反應得到化合物65c(17.00g)。
第三步
化合物65c按照實施例1中化合物1d的合成方法反應得到化合物65d(15.00g)。
第四步
化合物65d按照實施例61中化合物61i的合成方法反應得到化合物65e(5.40g)。
第五步
在0℃下，向化合物65e(5.80g,26.70mmol)的40mL四氫呋喃和40mL甲醇混合溶液中分批加入硼氫化鈉(2.00g,52.86mmol)。所得反應液繼續攪拌1小時，在0℃下向反應
體系中緩慢加入水(1mL)，然後減壓濃縮得到殘餘物。殘餘物經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)分離純化得到化合物65f(4.80g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.04-9.03(m,1H),8.47-8.45(d,J=8.0Hz,1H),7.92-7.89(m,1H),3.98-3.95(m,2H),3.12-3.02(m,2H)。
第六步
在0℃下，向化合物65f(5.00g,22.81mmol)的二氯甲烷(35mL)和乙腈(35mL)溶液中加入過氧化氫脲(21.46g,228.09mmol)和三氟乙酸酐(47.91g,228.09mmol)。所得反應液在50℃下攪拌5小時後將其冷卻至0℃，向反應體系中加入飽和氯化鈉溶液(200mL)淬滅反應，然後用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。有機相合併後用飽和氯化鈉溶液(50mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到殘餘物。殘餘物經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)分離純化得到化合物65g(3.50g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.59-8.57(m,1H),7.82-7.77(m,2H),3.97-3.94(m,2H),3.08-2.97(m,2H)。
第七步
將化合物65g(3.45g,14.67mmol)溶於氧氯化磷(70mL)，反應液在70℃下攪拌3小時後冷卻至室溫。將反應液緩慢滴加到水(200mL)中，然後用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。有機相合併後用飽和氯化鈉溶液(100mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到殘餘物，殘餘物經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)分離純化得到化合物65h(1.60g)。
第八步
在氮氣保護下，向化合物65h(150mg,0.59mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中加入1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(65mg,0.89mmol)、碳酸鉀(245mg,1.77mmol)和乙烯基三氟硼酸鉀(119mg,0.89mmol)。所得反應液在80℃下攪拌3小時後冷卻至室溫。向反應體系中加入乙酸乙酯(80mL)稀釋，過濾，濾液用飽和氯化鈉溶液(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到殘餘物。殘餘物經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)分離純化得到化合物65i(320mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23-8.21(d,J=8.4Hz,1H),7.68-7.66(d,J=8.4Hz,1H),6.96-6.89(m,1H),6.49-6.45(d,J=8.4Hz,1H),5.79-5.76(d,J=11.2Hz,1H),3.65-3.62(m,2H),3.13-3.06(m,2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 246，實測值246。
第九步
在0℃下，向化合物65i(290mg,1.18mmol)的四氫呋喃(3mL)和水(3mL)溶液中依次加入四氧化鋨(30mg,0.12mmol)和高碘酸鈉(1.01g,4.73mmol)。攪拌1小時後，向反應體系中加入飽和硫代硫酸鈉溶液(20mL)淬滅反應。反應液用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有機相合併後用飽和氯化鈉溶液(20mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物65j(80mg)。
第十步
化合物65j和化合物6a按照實施例6中的合成方法反應得到化合物65(65mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.27-8.24(d,J=8.4Hz,1H),7.56-7.53(d,J=8.8Hz,1H),
7.26-7.21(m,2H),6.84-6.80(m,1H),4.58(s,2H),4.30(s,2H),3.91-3.88(m,2H),3.05-3.02(m,2H),2.34(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 439，實測值439。
實施例66
第一步
向化合物66a(25.00g,115.96mmol)的二甲基甲醯胺(200mL)溶液中加入硫化鈉(10.86g,139.15mmol)，反應液在20℃下攪拌16小時。反應完畢，將反應液倒入水(500mL)中，用1N鹽酸水溶液調節pH至5，有固體析出。過濾得到固體，再用石油醚與乙酸乙酯的混合溶劑(200mL,v/v=3/1)打漿得到化合物66b(16.70g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.89(d,J=1.6Hz,1H),8.05(dd,J=1.6,J=8.4Hz,1H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),4.21(s,1H),3.96(s,3H)。
第二步
將化合物66b(16.7g,78.33mmol)分批加入氯代丁
二醯亞胺(52.29g,391.63mmol)和鹽酸(2M,83.42mL)的乙腈(500mL)溶液中，加料過程中通過冰浴保持溫度小於20℃。加完後將反應液升溫至20℃攪拌16小時。反應完畢，反應液加入水(200mL)稀釋，將大部分乙腈蒸發掉，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(500mL×2)和飽和食鹽水(500mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到化合物66c(25.00g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.49-8.43(m,2H),8.33(m,1H),4.03(m,3H)。
第三步
向66c(15g,53.64mmol)的乙腈(250mL)溶液中加入氨氣的乙腈溶液(6M,44.70mL)。所得反應液在25℃下攪拌1小時。反應完畢，反應液加水(500mL)稀釋，將大部分乙腈蒸發掉，用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(500mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到化合物66d(9.60g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.46-8.34(m,2H),8.20(d,J=8.4Hz,1H),8.06(s,2H),3.92(s,3H)。
第四步
化合物66d(9.60g,36.89mmol)和雷尼鎳(316mg)的甲醇(100mL)和四氫呋喃(100mL)溶液在氫氣(50PSI)氛圍和20℃下攪拌5小時。反應完畢，反應液過濾、濃縮得到化合物66e(8.45g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.45(d,J=1.6Hz,1H),7.42(s,2H),7.13(m,1H),6.09(s,2H),3.83(s,3H)。
第五步
將化合物66e(1.00g,4.34mmol)的甲酸(50mL)溶液加熱至100℃攪拌0.5小時。反應完畢，反應液濃縮乾，殘餘物用石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑(20mL,v/v=5/1)打漿，過濾，得到化合物66f(800mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.03(s,1H),7.97-7.89(m,3H),3.91(s,3H).MS-ESI計算值[M+H]+ 241，實測值241。
第六步
化合物66f按照實施例63中化合物63i的合成方法反應得到化合物66g(0.35g)。MS-ESI計算值[M+H]+ 213，實測值213。
第七步
化合物66g按照實施例43中化合物43f的合成方法反應得到化合物66h(0.08g)。
第八步
按照實施例1的方法由化合物66h和化合物6a合成得到化合物66(61mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.88(s,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.37(m,1H),7.33(d,J=9.2Hz,1H),7.16(m,1H),7.09(s,1H),6.92-6.84(m,1H),4.96(s,2H),4.11(s,2H),2.31(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 402，實測值402。
實施例67
第一步
向化合物66h(0.08g,0.38mmol)的二甲基甲醯胺(10mL)溶液中加入碳酸銫(248mg,0.76mmol)和碘甲烷(81mg,0.57mmol)。所得反應液在50℃下攪拌2小時。反應完畢，直接將反應液過濾、濾液濃縮得到化合物67a(0.09g)。
第二步
按照實施例1的方法由化合物67a和化合物6a合成得到化合物67(13mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.03(s,1H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.38-7.34(m,1H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),7.22(m,1H),6.87(m,1H),4.97(s,2H),4.17(s,2H),3.57(s,3H),2.34(s,3H).MS-ESI計算值[M+H]+ 416，實測值416。
實施例68
第一步
向化合物66f(520mg,2.16mmol)的二甲基甲醯胺(15mL)溶液中加入碳酸銫(1.76g,5.41mmol)和碘甲烷(461mg,3.25mmol)。所得反應液在50℃下攪拌2小時。反應完畢，將反應液倒入水(100mL)中，乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(50mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，再用甲基叔丁基醚(5mL×1)洗滌得到化合物68a(330mg)。MS-ESI計算值[M+H]+ 255，實測值255。
第二步
在0℃下向化合物68a(330mg,0.91mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液中加入硼氫化鈉(34mg,0.91mmol)。所得反應液升溫至25℃並繼續攪拌1小時。反應完畢，反應液加水(20mL)淬滅，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，經色譜柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)分離純化得到化合物68b(214m)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.24-8.22(m,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.32(m,2H),4.73(d,J=8.0Hz,2H),3.87(s,3H),3(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 257，實測值257。
第三步
在0℃下向化合物68b(214mg,0.84mmol)的二甲基甲醯胺(10mL)溶液中加入氫化鈉(33mg,0.84mmol，純度：60%)。所得反應液繼續攪拌0.5小時。加入碘甲烷(178mg,1.25mmol)，反應液在20℃下攪拌1小時。反應完畢，反應液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(50mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃
縮得到化合物68c(200mg)。MS-ESI計算值[M+H]+ 271，實測值271。
第四步
化合物68c按照實施例43中的合成方法反應得到化合物68d(161mg)。MS-ESI計算值[M+H]+ 241，實測值241。
第五步
按照實施例1的方法由化合物68d和化合物6a合成得到化合物68(63mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.36(m,1H),7.20(m,1H),6.86(m,1H),6.77(s,1H),6.62(d,J=8.0Hz,1H),4.97(s,2H),4.82(s,2H),4.01(s,2H),2.93(s,3H),2.63(s,3H),2.33(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 432，實測值432。
實施例69
第一步
化合物66e(1.20g,5.21mmol)的乙酸酐(50mL)溶液加熱至120℃並攪拌2小時。反應完畢，反應液用飽和碳酸氫鈉溶液(200mL)洗滌，乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(100mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過
濾、濃縮，再用甲基叔丁基醚(10mL)洗滌，得到化合物69a(370mg)。MS-ESI計算值[M+H]+ 255，實測值255。
第二步
化合物69a按照實施例66中的合成方法反應得到化合物69b(200mg)。MS-ESI計算值[M+H]+ 225，實測值225。
第三步
按照實施例1的方法由化合物69b和化合物6a合成得到化合物69(13mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.87(brs,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.38(m,1H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.16(m,1H),7(s,1H),6.89(m,1H),4.97(s,2H),4.11(s,2H),2.31(s,3H),2.22(s,3H).MS-ESI計算值[M+H]+ 416，實測值416。
實施例70
第一步
向66c(2.50g,8.94mmol)的乙腈(50mL)溶液中加
入環丙胺(2.55g,44.70mmol)。所得反應液在25℃下攪拌2小時。反應完畢，反應液加水(100mL)稀釋，將大部分乙腈蒸發掉除去，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(250mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到化合物70a(2.40g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=1.6Hz,1H),8.40-8.35(m,1H),8.31-8.27(m,1H),5.60(s,1H),4.01(s,3H),2.43-2.32(m,1H),0.77-0.68(m,4H)。
第二步
參考實施例66的方法由化合物70a合成得到化合物70b(1.80g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.02(brs,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.47(d,J=1.6Hz,1H),7.15(m,1H),6.15(s,2H),3.84(s,3H),2.08(m,1H),0.48-0.41(m,2H),0.40-0.33(m,2H).MS-ESI計算值[M+H]+ 271，實測值271。
第三步
化合物70b(1.80g,6.66mmol)的甲酸(50mL)溶液加熱至100℃攪拌12小時。反應完畢，反應液濃縮至乾，經矽膠層析柱(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)分離純化得到化合物70c(1.25g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.55(brs,1H),8.88(s,1H),8.49(s,1H),8.40(br s,1H),7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.87(m,1H),3.90(s,3H),2.22-2.12(m,1H),0.53-0.46(m,2H),0.39-0.32(m,2H).MS-ESI計算值[M+H]+ 299，實測值299。
第四步
向化合物70c(1.00g,3.35mmol)的甲醇(50mL)溶
液中加入氫氧化鈉(1.07g,26.82mmol)的水(10mL)溶液。所得在反應液80℃下攪拌16小時。反應完畢，反應液加水(30mL)稀釋，大部分甲醇蒸發掉，用稀鹽酸調節pH至5，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到化合物70d(850mg)。MS-ESI計算值[M+H]+ 257，實測值257。
第五步
化合物70d(850mg,3.32mmol)的原甲酸三乙酯(40mL)溶液加熱至140℃並攪拌8小時。反應完畢，反應液濃縮乾，加乙酸乙酯(100mL)溶解，用飽和碳酸氫鈉溶液(100mL×1)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到化合物70e(950mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.20(d,J=1.2Hz,1H),8.10(m,1H),7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.67(s,1H),4.42(m,2H),3.20(m,1H),1.42(m,3H),1.20-1.14(m,4H).MS-ESI計算值[M+H]+ 295，實測值295。
第六步
參考實施例68的方法由化合物70e經四步合成得到化合物70f(85mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10(s,1H),7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.33(m,1H),7.24(s,1H),4.91(s,2H),3.14(s,3H),2.30(m,1H),0.91(m,2H),0.79(m,2H)。
第七步
按照實施例1的方法由化合物70f和化合物6a合成得到化合物70(42mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.25(m,1H),7.20-7.08(m,1H),6.80(m,
2H),6.65(d,J=8.0Hz,1H),4.79(s,2H),4.65(brs,2H),3.99(s,2H),2.97(s,3H),2.31(brs,3H),2.19-2.10(m,1H),0.76-0.61(m,4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 458，實測值458。
實施例71
第一步
向66c(5g,17.88mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入甲胺的乙醇溶液(9.26g,89.40mmol，純度：30%)。所得反應液在25℃下攪拌1小時。反應完畢，反應液加水(100mL)稀釋，將大部分乙腈蒸發掉，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(100mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，經快速矽膠層析柱(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)分離純化得到化合物71a(2.30g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47(d,J=1.6Hz,1H),8.37(m,1H),8.21(d,J=8.0Hz,1H),5.28-5.26(m,1H),4.01(s,3H),2.82-2.81(m,3H)。
第二步
參考實施例66的方法由化合物71a合成得到化合物71b(2.00g)。MS-ESI計算值[M+H]+ 245，實測值245。
第三步
化合物71b(1.95g,7.98mmol)的原乙酸三乙酯(50mL)溶液加熱至130℃並攪拌16小時。反應完畢，反應液濃縮乾，經矽膠層析柱(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)分離純化得到化合物71c(1.50g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.08-8.04(m,1H),8.02-7.98(m,1H),7.94(d,J=1.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.47(s,3H),2.51(s,3H).MS-ESI計算值[M+H]+ 269，實測值269。
第四步
參考實施例66的方法由化合物71c合成得到化合物71d(300mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.10(s,1H),8.12-7.83(m,3H),3.51(s,3H),2.52(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 239，實測值239。
第五步
按照實施例1的方法由化合物71e和化合物6a合成得到化合物71(198mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.24(s,1H),8.09(brs,1H),7.68-7.59(m,2H),7.35(m,1H),7.18-7.08(m,2H),6.91-6.81(m,1H),4.96(s,2H),4.05(s,2H),2.39-2.37(m,3H),2.33(s,3H),2.09(s,3H).MS-ESI計算值[M+MeCN]+ 430，實測值430。
實施例72
第一步
將化合物64a(2.00g,5.32mmol)溶於甲醇(40mL)中，加入甲胺(乙醇溶液，10.01g,106.34mmol,30%)，反應液在65℃下攪拌13小時。將反應液冷卻至室溫，加入水(30mL)淬滅反應，用二氯甲烷(120mL×2)萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗滌(100mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)，得到化合物72a(950mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(s,1H),7.04(s,1H),6.41(brs,1H),4.58(brs,1H),3.96(s,3H),2.97(d,J=5.2Hz,3H),2.63(d,J=5.6Hz,3H)。
第二步
將化合物72a(950mg,2.91mmol)溶於乙醇(15mL)和1,2-二氯乙烷(8mL)中，加入多聚甲醛(600mg，2.91mmol)和濃硫酸(0.2mL)。所得反應液在80℃下攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)淬滅反應，用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗滌(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)，得到化合物
72b(820mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(s,1H),7.06(s,1H),4.93(s,2H),3.96(s,3H),3.12(s,3H),2.82(s,3H)。
第三步
按照實施例43的方法由化合物72b經兩步反應得到化合物72c(350mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.35(s,1H),8.10(s,1H),7.43(s,1H),4.95(s,2H),3.17(s,3H),2.83(s,3H)。
第四步
按照實施例1的方法由化合物72c和化合物6a反應得到化合物72(58mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.86(s,1H),7.32-7.28(m,1H),6.91-6.86(m,2H),6.43(s,1H),5.04(s,2H),4.84(s,2H),4.22(s,2H),2.69-2.67(m,6H),2.33(s,3H).MS-ESI計算值[M+H]+ 500，實測值500。
實施例73
第一步
化合物73a按照實施例46中46c的合成方法反應得到化合物73b(7.80g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.75(s,
1H),8.03-8.00(dd,J=6.0Hz,J=8.0Hz,1H),7.37-7.35(d,J=8.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.32-3.28(m,2H),3.04-3.00(m,2H)。
第二步
將化合物73b(7.00g，31.49mmol)分批地緩慢加入到雙(2-甲氧基乙基)氨基的三氟化硫溶液(35mL)中。所得反應液在90℃下攪拌4小時。反應完畢，將反應液冷卻至室溫，加入二氯甲烷(40mL)稀釋反應液，在0℃條件下，將反應液緩慢加入至飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)中淬滅。用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌(100mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)，得到化合物73c(5.80g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.38(s,1H),7.94-7.91(m,1H),7.25-7.23(m,1H),3.93(s,3H),3.22-3.19(m,2H),2.65-2.54(m,2H)。
第三步
將化合物73c(5.56g,22.93mmol)溶於二氯甲烷(60mL)中，在0℃下加入間氯過氧苯甲酸(9.31g,45.85mmol,85%)。所得反應液在25℃下攪拌3小時。反應完畢後，將反應液過濾，濾液加入飽和硫代硫酸鈉溶液(20mL)淬滅，有機相再用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)，得到化合物73d(4.40g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47(s,1H),8.36-8.34(m,1H),8.05-8.03(m,1H),4.00(s,3H),3.65-3.62(m,2H),3.12-3.06(m,2H)。
第四步
化合物73d按照實施例43中43f的合成方法反應得到化合物73e(3.70g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.14(s,1H),8.31(s,1H),8.23-8.21(m,1H),8.15-8.13(m,1H),3.68-3.64(m,2H),3.12-3.06(m,2H)。
第五步
按照實施例1的方法由化合物73d和化合物1f經過三步反應合成得到化合物73(2.75g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.02(s,1H),7.84-7.82(m,1H),7.71-7.70(m,1H),7.64-7.61(m,1H),7.38-7.37(m,1H),7.22-7.19(m,1H),6.90-6.86(m,1H),4.98(s,2H),4.20(s,2H),3.81-3.78(m,2H),3.02-2.94(m,2H),2.32(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 438，實測值438。
實施例74
第一步
化合物74a按照實施例46中46c的合成方法反應得到化合物74b(2.60g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.62(s,1H),8.05-8.02(m,1H),7.88-7.85(m,1H),7.66-7.64(m,1H),
7.41-7.39(m,1H),3.97(s,3H)。
第二步
化合物74b按照實施例43中的合成方法反應得到化合物74c(180mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.06(s,1H),8.23(s,1H),8.13-8.10(m,1H),7.58-7.56(m,1H),3.60-3.56(m,2H),3.51-3.48(m,2H)。
第三步
按照實施例12的方法由化合物74c和化合物1f反應合成得到化合物74(41mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.54-7.45(m,2H),7.41-7.39(m,1H),7.38-7.34(m,1H),7.20-7.16(m,1H),6.90-6.84(m,1H),4.97(s,2H),4.11(s,2H),3.57-3.50(m,2H),3.26(s,2H),2.33(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 388，實測值388。
實施例75
第一步
化合物75a按照實施例74中的合成方法反應得到化合物75b(80mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.59(s,1H),8.03(d,J=7.6Hz,1H),7.74(t,J=7.6Hz,1H),7.64-7.62(m,1H),3.64-3.61(m,2H),3.52-3.48(m,2H)。
第二步
按照實施例1的方法由化合物75b和化合物1f反應合成得到化合物75(44mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.37-7.35(m,1H),7.25-7.21(m,2H),6.99-6.91(m,2H),6.83(m,1H),4.94(s,2H),4.38(s,2H),3.63-3.59(m,2H),3.42-3.39(m,2H),2.34(s,3H).MS-ESI計算值[M+H]+ 388，實測值388。
實施例76
第一步
將化合物76a(9.00g，36.28mmol)溶於乙酸(25mL)中，緩慢滴加濃鹽酸(100mL,12N)，將反應液冷卻至-10℃。將亞硝酸鈉(2.63g，38.10mmol)溶於水(5mL)中，並將其緩慢滴加到反應液中，反應液在-10℃條件下反應1小時。在-10℃時，將此反應液滴加到裝有氯化亞銅(1.46g，10.88mmol)和甲
硫醇鈉(5.09g，72.57mmol)的濃鹽酸(30mL,12N)溶液中。滴加完畢，將所得反應液升溫至20℃，反應2小時。將水(400mL)加入反應液中，並用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL×2)洗滌。合併有機相，飽和食鹽水洗滌(60mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱分離純化(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)，得到化合物76b(3.60g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09-8.07(m,1H),6.88-6.84(m,1H),3.93(s,3H),2.50(s,3H)。
第二步
化合物76b(3.60g，12.90mmol)溶於二氯甲烷(50mL)中，0℃下加入間氯過氧苯甲酸(6.55g,32.24mmol,85%)，反應液在25℃下攪拌3小時，將反應液過濾，濾液加入飽和硫代硫酸鈉溶液(30mL)淬滅，有機相再用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱分離純化(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)，得到化合物76c(2.90g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33-8.31(m,1H),8.03-8.01(m,1H),3.99(s,3H),3.32(s,3H)。
第三步
將化合物76c(2.80g,9.00mmol)溶於二甲基亞碸(40mL)中，在N2氛圍中，加入銅粉(4.58g,72.00mmol)和溴二氟乙酸乙酯(7.31g,36.00mmol)，反應液在70℃條件下攪拌6小時。反應液冷卻至室溫，加入水(50mL)和乙酸乙酯(40mL)，並過濾，濾液分液，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(40mL)洗滌，無水硫酸鈉
乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱分離純化(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)，得到化合物76d(2.40g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50-8.47(m,1H),7.99-7.96(m,1H),4.34(q,J=7.2Hz,2H),4.02(s,3H),3.20(s,3H),1.31(t,J=7.2Hz,3H)。
第四步
將化合物76d(2.20g,6.21mmol)溶於無水四氫呋喃(30mL)中，在-78℃條件下，緩慢滴加六甲基二矽基氨基鋰(1M四氫呋喃溶液，8.69mmol,8.69mL)。所得反應液在-78℃下繼續攪拌0.5小時。反應液中加入稀鹽酸(4N,20mL)，升溫至室溫，繼續攪拌0.5小時。反應液中加入乙酸乙酯(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物76e(1.90g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48-8.43(m,1H),7.74-7.70(m,1H),4.05-3.91(m,5H),3.53(s,2H)。
第五步
將化合物76e(1.90g,5.82mmol)溶於四氫呋喃(20mL)和甲醇(20mL)中，0℃下加入硼氫化鈉(440mg,11.65mmol)，反應液在25℃下攪拌4小時後，加入鹽酸水溶液(1M,30mL)淬滅反應，減壓除去有機溶劑，剩餘水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱分離純化(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)，得到化合物76f(900mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.09-8.07(m,1H),7.64-7.62(m,1H),4.77(s,2H),4.74-4.68
(m,1H),3.90-3.77(m,2H)。
第六步
將化合物76f(800mg,2.83mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，加入活性二氧化錳(1.72g,19.84mmol)，反應液在40℃下攪拌2小時後過濾，濾液直接濃縮，得到化合物76g(560mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.42(s,1H),8.44-8.42(m,1H),7.82-7.79(m,1H),4.88-4.79(m,1H),3.93-3.83(m,2H),3.28(brs,1H)。
第七步
按照實施例1的方法由化合物76g和化合物1f反應得到化合物76h(640mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94(br s,1H),7.65-7.54(m,2H),7.24-7.20(m,1H),7.01-6.98(m,1H),6.91-6.86(m,1H),4.74(br s,1H),4.11(s,2H),3.83-3.67(m,2H),3.19-3.17(m,1H),2.42(s,3H).MS-ESI計算值[M+H]+ 414，實測值414。
第八步
將化合物76h(640mg,1.55mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，在0℃下，加入三乙胺(626mg,6.19mmol)和甲烷磺醯氯(230mg,2.01mmol)，反應液在0℃下攪拌0.5小時後加入水(20mL)淬滅反應，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物76i(560mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.95(br s,1H),7.68-7.65(m,1H),7.57-7.55(m,1H),7.24-7.20(m,1H),7.03-6.85(m,3H),6.67-6.59(m,1H),4.12(s,2H),2.42(s,3H)。MS-ESI計算值[M
+H]+ 396，實測值396。
第九步
將化合物76i(560mg,1.42mmol)溶於四氫呋喃(15mL)和甲醇(5mL)中，0℃下加入硼氫化鈉(80mg,2.12mmol)，反應液在0℃條件下攪拌1小時後，加入水(10mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)，得到化合物76j(410mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.91(brs,1H),7.61-7.58(m,1H),7.50-7.48(m,1H),7.23-7.19(m,1H),7.01-6.98(m,1H),6.90-6.85(m,1H),4.10(s,2H),3.58-3.52(m,2H),3.02-2.91(m,2H),2.41(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 398，實測值398。
第十步
按照實施例1的方法由化合物76j反應得到化合物76(63mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.79-7.76(m,1H),7.72-7.69(m,1H),7.40-7.36(m,1H),7.22-7.19(m,1H),6.91-6.86(m,1H),4.98(s,2H),4.18(s,2H),3.85-3.82(m,2H),3.01-2.91(m,2H),2.31(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 456，實測值456。
實施例77
第一步
在0℃下，將化合物77a(15.00g,90.81mmol)溶於無水甲醇(200mL)中，在氮氣保護下滴加液溴(13.06g,81.72mmol)的甲醇(100mL)溶液。所得反應液於20℃下反應2小時。反應完畢後直接濃縮，加水(100mL)，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經快速矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)分離純化得到化合物77b(11.8g)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.99(d,J=1.6Hz,1H),7.72-7.70(m,1H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),4.32-4.26(m,2H),1.37-1.33(m,3H)。
第二步
在-10℃下，將化合物77b(11.8g,48.34mmol)溶
於濃鹽酸(60.43mL,12N)中，然後滴加亞硝酸鈉(4.00g,58.01mmol)的水(300mL)溶液。所得反應液在0℃下反應0.5小時後、在-10℃下分批加入到另一裝有氯化亞銅(1.44g,14.50mmol)和液態二氧化硫(9.29g,145.03mmol)的反應瓶中。所得反應液在0℃下反應0.5小時。乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水(100mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到化合物77c(14.00g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48(d,J=1.2Hz,1H),8.26(d,J=8.4Hz,1H),8.18-8.16(m,1H),4.48-4.43(m,2H),1.46-1.41(m,3H)。
第三步
在20℃下，將化合物77c(14.00g,42.74mmol)溶於乙腈(200mL)中，在氮氣保護下滴加甲胺溶液(427mmol，213.69mL)。所得反應液在20℃反應12小時。加水(100mL)淬滅，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經快速矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)分離純化得到化合物77d(10.8g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.39(d,J=1.6Hz,1H),8.22(d,J=8.4Hz,1H),8.13-8.11(m,1H),5.13-5.09(m,1H),4.44(q,J=7.2Hz,2H),2.65-2.64(m,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
第四步
按照實施例76中化合物76d的合成方法反應得到化合物77e(11.10g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.55(d,J=1.6Hz,1H),8.32(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),8.15(d,J=8.4Hz,1H),4.71-4.70(m,1H),4.46(q,J=7.2Hz,2H),4.34(q,J=7.2
Hz,2H),2.75-2.69(m,3H),1.44(t,J=7.2Hz,3H)。
第五步
在0℃下，將化合物77e(11.00g,30.11mmol)溶於四氫呋喃(200mL)中，然後加入四氫鋁鋰(5.71g,150.54mmol)。所得反應液在氮氣保護下於20℃反應2小時。在0℃下緩慢加水(150mL)淬滅，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經快速矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)分離純化得到化合物77f(3.90g)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.06(d,J=8.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),4.73(s,2H),4.18(t,J=14.4Hz,2H),2.59(s,3H)。
第六步
按照實施例43中化合物43f的合成方法由化合物77f合成得到化合物77g(1.15g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.15(s,1H),8.37(d,J=8.0Hz,1H),8.23(d,J=1.6Hz,1H),8.12(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),4.72(brs,1H),4.35-4.26(m,2H),2.72(d,J=5.2Hz,3H),2.51(t,J=7.2Hz,1H)。
第七步
按照實施例1的方法由化合物6a和77g合成得到化合物77h(535mg)。MS-ESI計算值[M+H]+ 499，實測值499。
第八步
在25℃下，將化合物77h(535mg,1.07mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，然後加入對甲苯磺醯氯(225mg,1.18mmol)和三乙胺(326mg,3.22mmol)。所得反應液在氮氣保護
下於25℃反應16小時。反應結束後直接濃縮。粗產品經快速矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)分離純化得到化合物77i(440mg)。MS-ESI計算值[M+H]+ 654，實測值654。
第九步
在0℃下，將化合物77i(440mg,0.67mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，然後加入氫化鈉(54mg,1.35mmol,60%)。所得反應液在氮氣保護下於20℃反應2小時後加水(5mL)。反應結束後直接濃縮，粗產品經高效液相色譜柱分離得到化合物77(48mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.41(d,J=8.4Hz,1H),7.13(dd,J=4.0,J=8.8Hz,1H),7.01-6.98(m,1H),6.94-6.93(m,1H),4.88(s,2H),4.20-4.17(m,2H),4.16-4.14(m,2H),3.03(s,3H),2.34(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 453，實測值453。
實施例78
第一步
在25℃下，將化合物78a(24g,154.71mmol)溶於甲醇(300mL)中，然後0℃下加入氯化亞碸(27.61g,232.07mmol)，在氮氣保護下於50℃反應16小時。反應結束後直接濃縮，加水(300mL)稀釋，乙酸乙酯(100×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物78b(23.8g)。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ 7.77(t,J=8.4Hz,1H),6.42(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),6.34(dd,J=2.4,12.8Hz,1H),4.81(s,2H),3.87(s,3H)。
第二步
按照實施例77的方法由化合物78b合成得到化合物78(2mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.53(d,J=6.8Hz,1H),7.25(dd,J=4.4,8.8Hz,1H),7.02-7.01(m,1H),6.90-6.83(m,1H),4.95(s,2H),4.24-4.18(m,4H),2.96(s,3H),2.37(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 471，實測值471。
實施例79
第一步
將化合物79a(200mg，1.51mmol)溶於甲醇(5mL)中，加入化合物73e(372mg,1.51mmol)和氫氧化鉀(254mg，4.54mmol)。反應液在25℃下攪拌12小時。將反應液減壓濃縮，剩餘物中加入甲醇(5mL)，過濾，得到化合物79b(320mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.30(brs,1H),8.22-8.20(m,1H),
7.98(s,1H),7.90-7.88(m,1H),7.76-7.74(m,1H),7.56-7.54(m,1H),7.00-6.96(m,1H),6.21(s,1H),3.64-3.54(m,2H),3.11-2.98(m,2H),2.55(s,3H)。
第二步
將化合物79b(320mg,0.845mmol)溶於1,2-二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(578mg,5.07mmol)和三乙基矽烷(196mg,1.69mmol)。反應液在60℃下攪拌2小時。向反應液中加入水(10mL)淬滅反應，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至7，用二氯甲烷(10ml×3)萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用薄層色譜層析板分離純化(二氯甲烷/甲醇=10/1)，得到化合物79c(220mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.52(brs,1H),8.23-8.21(m,1H),7.84-7.81(m,1H),7.65-7.54(m,2H),7.50-7.47(m,1H),7.04-7.00(m,1H),4.17(s,2H),3.63-3.53(m,2H),3.09-2.93(m,2H),2.47(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 363，實測值363。
第三步
按照實施例1的方法由化合物79c經多步反應得到化合物79(120mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.06-8.04(m,1H),7.82-7.79(m,1H),7.74-7.68(m,2H),7.62-7.61(m,1H),6.94-6.90(m,1H),4.50(s,2H),4.22(s,2H),3.83-3.75(m,2H),3.05-2.92(m,2H),2.34(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+421，實測值421。
實施例80
第一步
按照實施例79的方法由化合物80a和化合物73e經多步反應得到化合物80(25mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.65-8.62(m,1H),8.58-8.56(m,1H),7.85-7.82(m,1H),7.77(s,1H),7.65-7.58(m,2H),5.30(s,2H),4.50(s,2H),3.82-3.79(m,2H),3.04-2.94(m,2H),2.45(s,3H).MS-ESI計算值[M+H]+421，實測值421。
實施例81
第一步
按照實施例79的方法由化合物81a和化合物73e經多步反應得到化合物81。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.23(s,1H),8.47-8.44(m,1H),8.15-8.13(m,1H),7.86-7.84(m,1H),7.79-7.77(m,1H),7.66-7.64(m,1H),5.31(s,2H),4.43(s,2H),3.82-3.79(m,2H),3.04-2.94(m,2H),2.45(s,3H)。MS-ESI計算值[M+H]+421，實測值421。
實施例82
第一步
向化合物1f(500mg,3.35mmol)的二甲基甲醯胺(50mL)溶液中加入碳酸銫(3.28g,10.06mmol)和化合物82a(804mg,6.70mmol)。所得反應液在100℃下攪拌16小時。反應完畢，將反應液倒入水(500mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(500mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，再經快速矽膠層析柱(石油醚/乙酸乙酯=100-0%)分離純化得到化合物82b(125mg)。MS-ESI計算值[M+H]+ 189，實測值189。
第二步
按照實施例1的方法由化合物82b和化合物73e合成得到化合物82c(220mg)。MS-ESI計算值[M+H]+ 419，實測值419。
第三步
向化合物82c(50mg,0.12mmol)的二甲基甲醯胺(5mL)溶液中加入三乙胺鹽酸鹽(49mg,0.36mmol)和疊氮鈉(12mg,0.18mmol)。所得反應液在120℃下攪拌6小時。反應
完畢，將反應液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(50mL×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經高效液相色譜純化得到化合物82(8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.61-7.59(m,J=8.4Hz,1H),7.50(brs,1H),7.15(m,1H),7.10(br s,1H),6.87(br s,1H),5.48(br s,1H),4.17(s,2H),3.78(m,2H),3.05-2.90(m,2H),2.52-2.51(m,3H),2.07(s,1H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 462，實測值462。
生物活性測試
實驗方法：將PathHunter®的CHO-K1 CRTH2 β-arrestin細胞(DiscoverX，目錄號93-0291C2)在標準條件下生長，並在白壁的384微孔板以5000個細胞/孔接種，每孔用20微升的Cell Plating Reagent 1.測試前細胞在37℃/5% CO2下孵育過夜。將測試化合物在DMSO中以3倍的稀釋係數進行一系列稀釋，得到連續稀釋的8個濃度的測試化合物。測試前不久，對前述連續稀釋的測試化合物再用測試緩衝液進一步稀釋成測試濃度的5倍。將5微升進一步稀釋後的測試化合物加入到細胞中並在37℃下孵育30分鐘。溶媒濃度為1%。再將5微升的6X EC80激動劑(PGD2)的緩衝液加入到細胞中並在37℃下孵育90分鐘。通過一次性添加15微升(50% v/v)PathHunter檢測混合液試劑和隨後進行的一小時孵育來生成測定信號。通過PerkinElmer EnvisionTM儀器的化學發光信號來閱讀微孔板。測試化合物的生物活性是通過CBIS資料分析套件
(ChemInnovation，CA)分析的，以IC50值顯示。實驗結果如表1中所示。
Claims (18)
- 一種式(I)所示的化合物，
、
、
、
- 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中每個R獨立地選自：F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、Me、Et、-CF3、-CHF2、-CH2F、-NHCH3、-N(CH3)2、、
。
- 如申請專利範圍第1或2項所述的化合物，其中每個R1獨立地選自F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-CF3、、
、
、
- 如申請專利範圍第1或2項所述的化合物，其中，每個R1獨立地選自 F、Cl、-CF3、、
、
、
、
、
、
。
- 如申請專利範圍第1或2項所述的化合物，其中R1為F。
- 如申請專利範圍第1或2所述的化合物，其中每個R3獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-OH或-NO2，或獨立地選自任選地被1、2或3個R取代的如下基團：-NH2、Me、Et、C2烷基醯氨基或環丙基醯氨基。
- 如申請專利範圍第1或2項所述的化合物，其中每個R3獨 立地選自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、Me、-CF3、C2烷基醯氨基或環丙基醯氨基。
- 如申請專利範圍第1或2項所述的化合物，其中每個R3獨立地選自H、F、Cl、Br、Me、-CF3、-NO2、C2烷基醯氨基或環丙基醯氨基。
- 如申請專利範圍第1或2項所述的化合物，其中L為-CH2-。
- 如申請專利範圍第1或2項所述的化合物，其中A為
- 如申請專利範圍第1或2項所述的化合物，其中每個R1獨立地選自F、 Cl、Br、I、-OH、-NH2、-CF3、、
、
、
、
、
、
；和/或每個R3獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-OH或-NO2，或獨立地選自任選地被1、2或3個R取代的如下基團：-NH2、Me、Et、C2烷基醯氨基或環丙基醯氨基；和/或L為-CH2-；和/或A為
。
- 如申請專利範圍第1或2項所述的化合物，其中每個R1獨立地選自F、Cl、-CF3、、
、
、
、
、
、
；和/或每個R3獨立地選自H、F、Cl、Br、Me、-CF3、-NO2、C2烷基醯氨基或環丙基醯氨基；和/或L為-CH2-；和/或A為
。
- 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中述式(I)所示的 化合物為式(VI)所示的化合物，
- 一種化合物，選自：
- 如申請專利範圍第14項所述的化合物，其中所述化合物為
- 一種藥物組合物，其包含申請專利範圍第1-15項中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或其互變異構體或其溶劑化物，以及藥學上可接受的輔料。
- 一種申請專利範圍第1-15項中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或其互變異構體或其溶劑化物或申請專利範圍第16項所述的藥物組合物在製備用於預防或治療CRTH2受體介導的疾病的藥物中的用途。
- 如申請專利範圍第17項所述的用途，其中所述CRTH2受體介導的疾病為哮喘或過敏性鼻炎。
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