RU2756270C2 - Производное индола, используемое в качестве ингибитора CRTH2 - Google Patents
Производное индола, используемое в качестве ингибитора CRTH2 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2756270C2 RU2756270C2 RU2019104928A RU2019104928A RU2756270C2 RU 2756270 C2 RU2756270 C2 RU 2756270C2 RU 2019104928 A RU2019104928 A RU 2019104928A RU 2019104928 A RU2019104928 A RU 2019104928A RU 2756270 C2 RU2756270 C2 RU 2756270C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- mmol
- nmr
- mhz
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям индола формулы (I), в которой значения A, L, T, R3-R5раскрыты в формуле изобретения, и его фармацевтически приемлемым солям. Соединения могут использоваться в качестве ингибитора CRTH2. Также изобретение относится к применению соединений формулы (I) для лечения заболевания, связанного с рецептором CRTH2, например, такого как астма или аллергический ринит. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл., 82 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка имеет приоритет Китайской патентной заявки №201610581831.1, поданной в Управление по делам интеллектуальной собственности Китая 21 июля 2016 года, полное описание которой включено в данный документ посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящая заявка относится к соединению индола в качестве ингибитора CRTH2 и к его применению в лечении заболевания, связанного с рецептором CRTH2.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
CRTH2 (DP2 или GPR44) представляет собой сопряженный с G-белком рецептор. После соединения с простагландином (PGD2) он участвует в активации и хемотаксисе лимфоцитов Th2, эозинофилов и базофилов, ингибирует апоптоз лимфоцитов Th2 и стимулирует продуцирование IL4, IL5 и IL13. Эти интерлейкины вовлечены в важные биологические ответные реакции, включающие рекрутинг и выживаемость эозинофилов, секрецию слизи, гиперреактивность дыхательных путей и продуцирование иммуноглобулина Е (IgE).
Раматробан является антагонистом рецептора TP (простаноид тромбоканового типа), запускающим крайне сильное сосудистое и бронхиальное сокращение гладких мышц и активацию тромбоцитов. Раматробан является слабым антагонистом рецептора CRTh2. Раматробан разрешен в Японии для лечения аллергического ринита.
В WO 2005044260 описано Соединение ОС459; и в WO 2005123731 описано Соединение QAW-039.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте настоящей заявки предложено соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер или сольват
где
каждый Т' независимо выбран из группы, состоящей из N, СН и С;
каждый из T1, Т2, Т3 и Т4 независимо выбран из группы, состоящей из N, -NH-, -СН2-, СН и С;
m выбран из группы, состоящей из 0 и 1;
n выбран из группы, состоящей из 0, 1 и 2;
каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I и -ОН; или независимо выбран из следующих групп: -NH2, С1-3алкил, С1-3алкил-S(=O)2-, С3-6циклоалкил, фенил и 5-6-членный гетероарил, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R;
каждый Т независимо выбран из группы, состоящей из N и C(R3);
каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, -ОН и -NO2; или независимо выбран из следующих групп: -NH2, C1-3алкил, С1-3алкиламидо и С3-6циклоалкиламидо, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R;
R4 выбран из группы, состоящей из тетразолила, -СООН и группы -С(O)-O-С1-3алкил;
R5 выбран из группы, состоящей из Н, С1-3алкила и фенила;
L выбран из группы, состоящей из одинарной связи и метилена, возможно замещенного R;
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -CN, -ОН и -СООН; или независимо выбран из следующих групп: -NH2, C1-6алкил, С3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, фенил и 5-6-членный гетероарил, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R'; и
каждый R' независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -ОН, -CN, -NH2, -СООН, Me, Et, -CF3, -CHF2, -CH2F, -NHCH3 и -N(CH3)2.
В другом аспекте настоящей заявки предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное формулой (I), согласно настоящей заявке или его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его сольват и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В другом аспекте настоящей заявки предложен способ лечения заболевания, опосредованного рецептором CRTH2, у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему, предпочтительно человеку, терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его таутомера, или его сольвата, или фармацевтической композиции на основе вышеперечисленного.
В еще одном аспекте настоящая заявка относится к применению соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его таутомера, или его сольвата, или фармацевтической композиции на основе вышеперечисленного в приготовлении лекарственного средства для предупреждения или лечения заболевания, опосредованного рецептором CRTH2.
В еще одном аспекте настоящая заявка относится к соединению, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его таутомеру, или его сольвату, или фармацевтической композиции на основе вышеперечисленного для применения в предупреждении или лечении заболевания, опосредованного рецептором CRTH2.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В нижеследующее описание включены некоторые конкретные подробности, обеспечивающие полное понимание различных раскрытых воплощений. Однако специалисты в данной области техники знают, что воплощения могут быть осуществлены на практике без одного или более этих конкретных подробностей, но с использованием других способов, компонентов, веществ и т.п.
Если контекст не диктует иное, везде в описании изобретения и формуле изобретения слово "содержать" и его английские варианты, такие как "содержит" и "содержащий", следует толковать в открытом и инклюзивном смысле, т.е. как "включающий, но без ограничения".
Ссылка тексте данного описания изобретения на "одно воплощение", или "воплощение", или "другое воплощение", или "некоторые воплощения" означает, что конкретные упоминаемые элемент, структура или характеристика, описанные в связи с воплощением, включены в по меньшей мере одно воплощение. Соответственно, фразы "в одном воплощении", или "в воплощении", или "в другом воплощении", или "в некоторых воплощениях", которые встречаются в различных местах данного описания изобретения, необязательно все относятся к одному и тому же воплощению. Кроме того, конкретные элементы, структуры или характеристики могут быть объединены любым подходящим образом в одном или более воплощениях.
Следует отметить, что используемые в данном описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают формы множественного числа, если контекст четко не диктует иное. Соответственно, например упоминание реакции, в которой участвует "катализатор", охватывает единственный катализатор или два или более катализаторов. Следует обратить внимание на то, что термин "или" обычно используют в его смысле, включающем "и/или", если контекст четко не диктует иное.
Согласно настоящей заявке предложено соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер или сольват
где
каждый Т' независимо выбран из группы, состоящей из N, СН и С;
каждый из T1, Т2, Т3 и Т4 независимо выбран из группы, состоящей из N, -NH-, -СН2-, СН и С;
m выбран из группы, состоящей из 0 и 1;
n выбран из группы, состоящей из 0, 1 и 2;
каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I и -ОН; или независимо выбран из следующих групп: -NH2, С1-3алкил, С1-3алкил-S(=O)2-, С3-6циклоалкил, фенил и 5-6-членный гетероарил, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R;
каждый Т независимо выбран из группы, состоящей из N и C(R3);
каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, -ОН и -NO2; или независимо выбран из следующих групп: -NH2, С1-3алкил, С1-3алкиламидо и С3-6циклоалкиламидо, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R;
R4 выбран из группы, состоящей из тетразолила, -СООН и группы -С(O)-O-С1-3алкил;
R5 выбран из группы, состоящей из Н, С1-3алкила и фенила;
L выбран из группы, состоящей из одинарной связи и метилена, возможно замещенного R;
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -CN, -ОН и -СООН; или независимо выбран из следующих групп: -NH2, C1-6алкил, С3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, фенил и 5-6-членный гетероарил, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R'; и
каждый R' независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -ОН, -CN, -NH2, -СООН, Me, Et, -CF3, -CHF2, -CH2F, -NHCH3 и -N(CH3)2.
В некоторых воплощениях настоящей заявки каждый R независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -CN, -ОН и -СООН; или независимо выбран из группы, состоящей из -NH2 и С1-4алкила, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R'.
В некоторых воплощениях настоящей заявки каждый R независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, Me, Et, -CF3, -CHF2, -CH2F, -NHCH3, -N(CH3)2, .
В некоторых воплощениях настоящей заявки L может быть присоединен в любом положении А, ином, чем группировка -S(=O)2-, которое удовлетворяет требованию валентности.
В некоторых воплощениях настоящей заявки каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I и -ОН; или независимо выбран из следующих групп: -NH2, С1-3алкил, С1-3алкил-S(=O)2-, С3-6циклоалкил, фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил и изоксазолил, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R.
В некоторых воплощениях настоящей заявки каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, и -ОН; или независимо выбран из следующих групп: Me, NH2, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R.
В некоторых воплощениях настоящей заявки каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -ОН, -NH2, Me, -CF3,
В некоторых воплощениях настоящей заявки каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Me, -CF3,
В некоторых воплощениях настоящей заявки А выбран из группы, состоящей из и которые возможно замещены одним или более R1.
В некоторых воплощениях настоящей заявки А выбран из группы, состоящей из которые возможно замещены одним или более R1.
В некоторых воплощениях настоящей заявки А выбран из группы, состоящей из которые возможно замещены одним или более R1.
В некоторых воплощениях настоящей заявки А выбран из группы, состоящей из которые возможно замещены одним или более R1.
В некоторых воплощениях настоящей заявки А выбран из группы, состоящей из которые возможно замещены одним или более R1.
В некоторых воплощениях настоящей заявки А выбран из группы, состоящей из и которые возможно замещены одним или более R1.
В некоторых воплощениях настоящей заявки каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, -ОН и -NO2; или независимо выбран из следующих групп: -NH2, Me, Et, формамидо и циклопропилкарбоксамидо, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R.
В некоторых воплощениях настоящей заявки каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, -ОН, -NO2, -NH2, Me, -CF3, формамидо и циклопропилкарбоксамидо.
В некоторых воплощениях настоящей заявки каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, Me, -CF3, -NO2, формамидо и циклопропилкарбоксамидо.
В некоторых воплощениях настоящей заявки L выбран из группы, состоящей из одинарной связи, -СН2- и -СН(СН3)-.
В некоторых воплощениях настоящей заявки соединение, представленное формулой (I), представляет собой соединение, представленное формулой (II)
где R3, R4, R5, L и А такие, как определено в формуле (I), и L может быть присоединен в любом положении А, ином, чем группировка -S(=O)2-, которое удовлетворяет требованию валентности.
В некоторых воплощениях настоящей заявки соединение, представленное формулой (I), представляет собой соединение, представленное формулой (III)
где R3, R4, R5, L и А такие, как определено в формуле (I), и L может быть присоединен в любом положении А, ином, чем группировка -S(=O)2-, которое удовлетворяет требованию валентности.
В некоторых воплощениях настоящей заявки соединение, представленное формулой (I), представляет собой соединение, представленное формулой (IV)
где R3, R4, R5, L и А такие, как определено в формуле (I), и L может быть присоединен в любом положении А, ином, чем группировка -S(=O)2-, которое удовлетворяет требованию валентности.
В некоторых воплощениях настоящей заявки соединение, представленное формулой (I), представляет собой соединение, представленное формулой (V)
где R3, R4, R5, L и А такие, как определено в формуле (I), и L может быть присоединен в любом положении А, ином, чем группировка -S(=O)2-, которое удовлетворяет требованию валентности.
В некоторых воплощениях настоящей заявки соединение, представленное формулой (I), представляет собой соединение, представленное формулой (VI)
где R3, L и А такие, как определено в формуле (I), и L может быть присоединен в любом положении А, ином, чем группировка -S(=O)2-, которое удовлетворяет требованию валентности.
В некоторых воплощениях настоящей заявки соединение, представленное формулой (I), может быть выбрано из группы, состоящей из:
или его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его сольват.
В другом аспекте настоящей заявки предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное формулой (I), согласно настоящей заявке или его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его сольват. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция согласно настоящей заявке дополнительно содержит фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В другом аспекте настоящей заявки предложен способ лечения заболевания, опосредованного рецептором CRTH2, у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему, предпочтительно человеку, терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его таутомера, или его сольвата, или фармацевтической композиции на основе вышеперечисленного.
В еще одном другом аспекте настоящая заявка относится к применению соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его таутомера, или его сольвата, или фармацевтической композиции на основе вышеперечисленного в приготовлении лекарственного средства для предупреждения или лечения заболевания, опосредованного рецептором CRTH2.
В еще одном другом аспекте настоящая заявка относится к соединению, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его таутомеру, или его сольвату, или фармацевтической композиции на основе вышеперечисленного для применения в предупреждении или лечении заболевания, опосредованного рецептором CRTH2.
В некоторых воплощениях настоящей заявки заболевание, ассоциированное с рецептором CRTH2, предпочтительно представляет собой аллергическое заболевание, например астму или аллергический ринит.
Определения и описание:
Если не указано иное, подразумевается, что нижеследующие термины и фразы, использованные в данном документе, имеют указанные ниже значения. Конкретный термин или конкретная фраза без конкретного определения не должны рассматриваться как неопределенные или неясные, и следует понимать, что они имеют их обычный смысл. Когда в данном документе используется торговое наименование, тогда оно предназначено для обозначения соответствующего товара или его активного ингредиента.
Термин "фармацевтически приемлемые" означает, что соединения, вещества, композиции и/или лекарственные формы в рамках разумного медицинского суждения являются подходящими для применения в контакте с тканями людей и животных, не проявляют чрезмерной токсичности, раздражения, аллергических реакций или других проблем или осложнений и согласуются с разумным соотношением польза/риск.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к соли соединения согласно настоящей заявке, которую получают из соединения с конкретными заместителями, раскрытыми в настоящей заявке, и относительно нетоксичной кислоты или основания. Когда соединение согласно настоящей заявке содержит относительно кислотную функциональную группу, тогда соль присоединения основания может быть получена в результате контактирования соединения с достаточным количеством основания. Фармацевтически приемлемая соль присоединения основания включает соль натрия, калия, кальция, аммония, органического аммония или магния или т.п. Когда соединение согласно настоящей заявке содержит относительно щелочную функциональную группу, тогда соль присоединения кислоты может быть получена в результате контактирования соединения с достаточным количеством кислоты. Примеры фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты включают соль присоединения неорганической кислоты, где неорганическая кислота включает такие кислоты, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, угольная кислота, бикарбонат, фосфорная кислота, гидрофосфат, дигидрофосфат, серная кислота, гидросульфат, йодистоводородная кислота, фосфорная кислота и т.д.; и соль присоединения органической кислоты, где органическая кислота включает такие кислоты, как уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензолсульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метилсульфоновая кислота и т.п.; а также включает соль аминокислоты (например, аргинина) и соль органической кислоты, такой как глюкуроновая кислота и т.п. (смотри Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Некоторые конкретные соединения настоящей заявки содержат щелочную и кислотную функциональные группы и поэтому способны превращаться в соли присоединения основания или соли присоединения кислоты.
Предпочтительно, родительская форма соединения регенерируется при контактировании соли с основанием или кислотой обычным способом и последующем выделении родительского соединения. Различия между родительской формой соединения и его различными солевыми формами заключаются в некоторых физических свойствах; например, растворимости в полярном растворителе различаются.
"Фармацевтически приемлемая соль" в данном документе относится к производным соединения согласно настоящей заявке, где родительское соединение модифицировано в результате солеобразования с использованием кислоты или основания. Примеры фармацевтически приемлемой соли включают, без ограничения, соль неорганической или органической кислоты с основанием (таким как амин), соль щелочного металла или соль органической кислоты (такой как карбоновая кислота) и так далее. Фармацевтически приемлемая соль включает обычные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли родительского соединения, такие как соль, образованная нетоксичной неорганической или органической кислотой. Обычные нетоксичные соли включают, без ограничения, соли, получаемые из неорганических кислот и органических кислот, где неорганические кислоты или органические кислоты выбраны из 2-ацетоксибензойной кислоты, 2-изетионовой кислоты, уксусной кислоты, аскорбиновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, бикарбоната, угольной кислоты, лимонной кислоты, этилендиаминтетрауксусной кислоты, этандисульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, глюкогептоновой кислоты, глюконовой кислоты, глутаминовой кислоты, гликолевой кислоты, бромистоводородной кислоты, соляной кислоты, гидройодата, гидроксинафтойной кислоты, изетионовой кислоты, молочной кислоты, додекансульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, метансульфоновой кислоты, азотной кислоты, щавелевой кислоты, памовой кислоты, пантотеновой кислоты, фенилуксусной кислоты, фосфорной кислоты, полигалактуроновой кислоты, пропионовой кислоты, салициловой кислоты, стеариновой кислоты, надуксусной кислоты, янтарной кислоты, аминосульфоновой кислоты, сульфаниловой кислоты, серной кислоты, дубильной кислоты, винной кислоты и пара-толуолсульфоновой кислоты.
Фармацевтически приемлемая соль настоящей заявки может быть синтезирована с использованием родительского соединения, содержащего кислотную или щелочную группу, стандартным химическим способом. Обычно способ получения соли включает: взаимодействие этих соединений в форме свободной кислоты или свободного основания со стехиометрическим количеством нужного основания или нужной кислоты в воде или органическом растворителе или в смеси вода-органический растворитель. Как правило, предпочтительными являются неводные среды, такие как диэтиловый эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил.
Некоторые соединения согласно настоящей заявке могут существовать в несольватированной форме или в сольватных формах, включая гидратные формы. Как правило, сольватная форма подобна несольватной форме, и обе они входят в объем настоящей заявки.
Соединение согласно настоящей заявке может существовать в форме конкретного геометрического изомера или стереоизомера. Настоящая заявка охватывает все эти соединения, в том числе таутомеры, цис- и транс-изомеры, (-)- и (+)-энантиомеры, (R)- и (S)-энантиомеры, диастереомеры, (D)-изомеры, (L)-изомеры, а также рацемические смеси и другие смеси, такие как энантиомер- или диастереоизомер-обогащенные смеси, и все эти изомеры и смеси входят в объем настоящей заявки. Другие асимметрические атомы углерода могут существовать в заместителях, таких как алкил. Все эти изомеры и их смеси входят в объем настоящей заявки.
Оптически активные (R)- и (S)-изомеры и (D)- и (L)-изомеры могут быть получены в результате асимметрического синтеза или с использованием хиральных реагентов или другими общепринятыми способами. Энантиомеры соединений согласно настоящей заявке могут быть получены в результате асимметрического синтеза или дериватизации с использованием хиральных вспомогательных веществ, при этом полученные диастереомерные смеси выделяют, и вспомогательные группы отщепляют с получением целевого чистого энантиомера. Альтернативно, когда молекула содержит щелочную функциональную группу (такую как амино) или кислотную функциональную группу (такую как карбоксил), молекулу подвергают взаимодействию с подходящей оптически активной кислотой или основанием с образованием соли диастереомера, диастереомер разделяют стандартными методами, известными в данной области, и затем могут быть получены чистые энантиомеры. Кроме того, разделение энантиомеров и диастереомеров обычно осуществляют хроматографией с использованием хиральной стационарной фазы, и возможно хроматографию объединяют с методом химической дериватизации (например, карбамат образуют из амина).
Соединение согласно настоящей заявке может содержать неприродное соотношение атомных изотопов по одному или более атомов, которые составляют соединение. Например, соединение может быть меченным радиоактивным изотопом, таким как тритий (3Н), йод-125 (125I) или С-14 (14С). Все варианты изотопов, содержащихся в соединении, раскрытом в настоящей заявке, будь то радиоактивные или нет, входят в объем настоящей заявки.
Термин "фармацевтически приемлемый носитель" относится к среде-носителю любого состава, который способен доставлять эффективное количество активного вещества, раскрытого в настоящей заявке, не оказывает влияния на биологическую активность активного вещества и не оказывает токсичных побочных воздействий на хозяина или пациента. Репрезентативные носители включают воду, масло и минералы, основу для кремов, среду для лосьонов, среду для мазей и т.д. Эти среды включают суспензии, суспедирующий агент, агенты, повышающие вязкость, агенты, повышающие трансдермальную проницаемость, и т.д. Дополнительную информацию о носителях можно найти в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005), содержание которого включено в данное описание посредством ссылки.
Термин "вспомогательное вещество" обычно относится к носителю, разбавителю и/или среде, которые необходимы для приготовления эффективной фармацевтической композиции.
В отношении лекарственного средства или фармакологического активного агента термин "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" относится к достаточному количеству лекарственного средства или композиции, которое может давать желаемый эффект, но быть нетоксичным. Определение эффективного количества разнится от персоны к персоне в зависимости от возраста и общего состояния субъекта, а также в зависимости от конкретного активного вещества. Подходящее эффективное количество в отдельных случаях может быть определено специалистом в данной области в соответствии с результатами стандартных тестов.
Термин "активный ингредиент", "терапевтический агент", "активное вещество" или "активный агент" относится к химическому веществу, которое может эффективно лечить целевое расстройство, заболевание или состояние.
"Возможный" или "возможно" означает, что описанное затем событие или обстоятельство может, но необязательно, иметь место, и что описание включает в себя примеры, когда событие или обстоятельство имеет место, и примеры, когда нет. Термин "замещенный" означает, что один или более атомов водорода на конкретном атоме замещены заместителем, в том числе дейтерием и вариантами водорода, при условии, что валентное состояние конкретного атома нормальное, и соединение, полученное после замещения, является стабильным. Термин "возможно замещенный" означает замещенный или незамещенный, и, если конкретно не указано иное, тип и количество заместителей может быть произвольным согласно допущению, что это возможно в химии.
Когда любая переменная (например, R) встречается более одного раза в составе или структуре соединения, тогда определение в каждом случае является независимым. Таким образом, например, если группа замещена 0-2 R, то эта группа возможно может быть замещена максимум двумя R, и R в каждом случае имеет независимый выбор. Кроме того, комбинация заместителей и/или их вариантов возможна, только если такая комбинация будет приводить к стабильному соединению.
Когда количество линкерных групп равно 0, например -(CR9R9)0-, тогда это означает, что линкерная группа представляет собой одинарную связь.
Когда одна из переменных представляет собой одинарную связь, тогда это означает, что две группы, связанные с ней, напрямую связаны друг с другом. Например, когда L в A-L-Z представляет собой одинарную связь, тогда это означает, что структура в действительности представляет собой A-Z.
Когда заместитель отсутствует, тогда это означает, что заместитель не присутствует. Например, когда X в А-Х отсутствует, тогда это означает, что структура в действительности представляет собой А. Когда связи заместителя перекрестно связаны с двумя атомами на кольце, тогда заместитель может быть связан с любым атомом на кольце. Когда атом, через который пронумерованный заместитель связан с соединением, которое охвачено общей формулой химической структуры, конкретно не обозначен, тогда заместитель может быть связан с любым его атомом. Комбинация заместителей и/или их вариантов возможна, только если такая комбинация будет приводить к стабильному соединению. Например, структурная единица или означает, что она может быть замещена в любом положении на циклогексиле или циклогексадиене.
Если конкретно не указано иное, термин "гетеро" означает гетероатом или гетероатомную группу (т.е. группу, содержащую гетероатом), в том числе атомы за исключением углерода (С) и водорода (Н) и группы, содержащие эти гетероатомы, например в том числе кислород (О), азот (N), серу (S), кремний (Si), германий (Ge), алюминий (Al), бор (В), -О-, -S-, =O, =S, -С(=O)O-, -С(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, и возможно замещенные -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- или -S(=O)N(H)-.
Если конкретно не указано иное, термин "кольцо" охватывает одиночное кольцо, связанное кольцо, спиро-кольцо, конденсированное кольцо или мостиковое кольцо. Количество атомов в кольце обычно определяется количеством членов, образующих кольцо; например, "5-7-членное кольцо" относится к кольцу, образованному 5-7 атомами. Если конкретно не указано иное, кольцо возможно содержит 1-3 гетероатома. Таким образом, "5-7-членное кольцо" охватывает, например, фенил, пиридинил и пиперидинил; с другой стороны, термин "5-7-членный гетероциклил" охватывает пиридил и пиперидинил, но не охватывает фенил. Термин "кольцо" также охватывает кольцевую систему, содержащую по меньшей мере одно кольцо, где каждое "кольцо" независимо соответствует приведенному выше определению.
Если конкретно не указано иное, термин "гетероцикл" или "гетероциклил" относится к стабильному моноциклическому, бициклическому или трициклическому кольцу, содержащему гетероатом или гетероатомную группу, и оно может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным (ароматическим) и может содержать атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из N, О и S, где любой вышеупомянутый гетероцикл может быть конденсирован с бензольным кольцом с образованием бициклического кольца. Атомы азота и серы возможно могут быть окисленными (т.е. NO и S(O)p, р равно 1 или 2). Атомы азота могут быть замещенными или незамещенными (т.е. N или NR, где R представляет собой Н или другие заместители, которые определены в данном документе). Гетероцикл может быть присоединен к боковой группе любых гетероатомов или атомов углерода с образованием стабильной структуры. Если образованное соединение является стабильным, гетероцикл, описанный в данном документе, может быть замещен по его атомам углерода или азота. Атомы азота в гетероцикле возможно кватернизированы. В предпочтительном воплощении, когда общее количество атомов S и О в гетероцикле более 1, тогда эти гетероатомы не примыкают друг к другу. В другом воплощении общее количество атомов S и О в гетероцикле равно не более 1. Используемый в данном документе термин "ароматическая гетероциклическая группа" или "гетероарил" относится к стабильному 5-, 6-, 7-членному моноциклическому или бициклическому или 7-, 8-, 9- или 10-членному бициклическому ароматическому гетероциклилу, который содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из N, О и S. Атомы азота могут быть замещенными или незамещенными (т.е. N или NR, где R представляет собой Н или другие заместители, которые определены в данном описании). Атомы азота и атомы серы возможно могут быть окисленными (т.е. NO и S(O)p, р равно 1 или 2). Стоит отметить, что общее количество атомов S и О в ароматическом гетероцикле равно не более 1. Мостиковые кольца также охвачены определением гетероцикла. Когда один или более атомов (т.е. С, О, N или S) связаны с двумя несоседними атомами углерода или атомами азота, тогда образуются мостиковые кольца. Стоит отметить, что мостик всегда превращает моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. В мостиковом кольце заместитель в кольце может быть также расположен на мостике.
Примеры гетероциклила включают, без ограничения, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензомеркаптофуранил, бензомеркаптофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензоизоксазолил, бензоизотиазолил, бензоимидазолинил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хроманил, хромен, циннолинил, декагидрохинолил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуранил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоалкенил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изобензофуранил, изоиндолил, изоиндолинил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, гидроксииндолил, пиримидил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, бензоксантинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофурил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазил, изотиазолилтиенил, тиеноксазолил, тиенотиазолил, тиеноимидазолил, тиенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил. Соединения с конденсированными кольцами и спиро-кольцами также охвачены.
Если конкретно не указано иное, термин "гидрокарбил" или его конкретные термины (такие как алкил, алкенил, алкинил, арил и так далее) сами по себе или как часть другого заместителя означают линейную, разветвленную или циклическую углеводородную группу или комбинацию таких групп, которая может быть полностью насыщенной (например, алкил) или моно- или полиненасыщенной (например, алкенил, алкинил и арил), может быть монозамещенной или мультизамещенной, может быть одновалентной (например, метил), двухвалентной (например, метилен) или многовалентной (например, метин), может включать в себя двухвалентные или многовалентные атомные группы и иметь конкретно указанное количество атомов углерода (например, С1-С12 означает от 1 до 12 атомов углерода, С1-12 выбран из C1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, С8, С9, С10, С11 и С12, и С3-12 выбран из С3, С4, С5, С5, С7, С8, С9, С10, С11 и С12). Термин "гидрокарбил" включает в себя, без ограничения, алифатический гидрокарбил и ароматический гидрокарбил. Алифатический гидрокарбил включает линейный и циклический алифатический гидрокарбил и конкретно включает, без ограничения, алкил, алкенил и алкинил. Ароматический гидрокарбил включает, без ограничения, 6-12-членный ароматический гидрокарбил, такой как фенил, нафтил и т.п. В некоторых воплощениях термин "гидрокарбил" представляет собой линейную или разветвленную атомную группу или их комбинацию, которая может быть полностью насыщенной или моно- или полиненасыщенной и может включать двухвалентные и поливалентные группы. Примеры насыщенных углеводородных групп включают, без ограничения, гомологи и изомеры метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, трет-бутила, изобутила, втор-бутила, циклогексила, (циклогексил)метила, циклопропилметила, и н-амила, н-гексила, н-гептила, н-октила и т.п. Ненасыщенный гидрокарбил имеет одну или более двойных связей или тройных связей, и его примеры включают, без ограничения, винил, 2-пропенил, бутенил, кротил, 2-изопентенил, 2-бутадиенил, 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), ацетенил, 1-пропинил и 3-пропинил, 3-бутинил и т.п.
Если конкретно не указано иное, термин "гетерогидрокарбил" или его конкретные термины (такие как гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероарил и т.п.) сами по себе или в комбинации с другим термином означают стабильную линейную, разветвленную или циклическую углеводородную группу или их комбинацию, которая состоит из определенного количества атомов углерода и по меньшей мере одного гетероатома. В некоторых воплощениях термин "гетероалкил" сам по себе или в комбинации с другим термином означает стабильную линейную, разветвленную или углеводородную группу или их комбинацию, которая состоит из определенного количества атомов углерода и по меньшей мере одного гетероатома. В типичном воплощении гетероатом выбран из группы, состоящей из В, О, N и S, причем атомы азота и серы возможно окислены, и атомы азота возможно кватернизированы. Гетероатомы или гетероатомные группы могут находиться в любых внутренних положениях гетерогидрокарбила, включая положение, где гидрокарбил присоединен к остальной части молекулы. Однако термины "алкокси", "алкиламино" и "алкилтио" (или тиоалкокси) относятся к общепринятым выражениям и относятся к тем алкильным группам, которые присоединены к остальной части молекулы через атом кислорода, аминогруппу или атом серы соответственно. Примеры включают, без ограничения, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH2, -CH2-S-CH2-CH3, -СН2-СН2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 и -сн=сн-N(СН3)-СН3. Самое большое два гетероатома могут быть соседними, например -CH2-NH-OCH3.
Если конкретно не указано иное, термины "циклогидрокарбил", "гетероциклогидрокарбил" или их конкретные термины (такие как арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, циклоалкинил, гетероциклоалкинил и т.п.) сами по себе или в комбинации с другими терминами соответственно означают циклический "гидрокарбил" или "гетерогидрокарбил". Кроме того, в гетерогидрокарбилах или гетероциклогидрокарбилах (таких как гетероалкил и гетероциклоалкил) гетероатомы могут занимать положение, где гетероциклическое кольцо присоединено к остальной части молекулы. Примеры циклогидрокарбила включают, без ограничения, циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и т.д. Неограниченные примеры гетероциклогидрокарбила включают 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридинил), 1-пиперидил, 2-пиперидил, 3-пиперидил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуранилиндол-3-ил, тетрагидротиофен-2-ил, тетрагидротиофен-3-ил, 1-пиперазинил и 2-пиперазинил.
Если конкретно не указано иное, термин "алкил" относится к насыщенному гидрокарбилу с прямой или разветвленной цепью, который может быть монозамещенным (например, -CH2F) или мультизамещенным (например, -CF3) и может быть одновалентным (например, метил), двухвалентным (например, метилен) или многовалентным (например, метин). Примеры алкила включают метил (Me), этил (Et), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил), пентил (например, н-пентил, изопентил и неопентил) и т.п.
Если конкретно не указано иное, циклоалкил охватывает любой стабильный моноциклический или полициклический гидрокарбил, в котором любой атом углерода является насыщенным. Циклоалкил может быть монозамещенным или мультизамещенным и может быть одновалентным, двухвалентным или многовалентным. Примеры циклоалкила включают, без ограничения, циклопропил, норборнанил, [2.2.2]дициклооктан, [4.4.0]дициклодекан и т.п.
Если конкретно не указано иное, термин "арил" означает полиненасыщенный ароматический углеводородный заместитель, который может быть монозамещенным или мультизамещенным и может быть одновалентным, двухвалентным или многовалентным. Он может быть моноциклическим или полициклическим (например, 1-3 кольца, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим). Они являются конденсированными или соединены ковалентно.
Термин "гетероарил" относится к арилу, содержащему 1-4 гетероатома. В иллюстративном воплощении гетероатом выбран из группы, состоящей из В, N, О и S, причем атомы азота и серы возможно окислены, и атомы азота возможно кватернизированы. Гетероарил может быть связан с остальной частью молекулы через гетероатом. Неограниченные примеры ар ила или гетероарила включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фуранил, 3-фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензоимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалил, 5-хиноксалил, 3-хинолил и 6-хинолил.
Соединение согласно настоящей заявке может быть получено многими способами синтеза, которые известны специалистам в данной области техники, включая нижеследующие конкретные воплощения, воплощения, полученные комбинированием конкретных воплощений с другими способами синтеза, и эквивалентные альтернативные способы, которые известны специалистам в данной области техники. Предпочтительные воплощения включают, без ограничения, примеры, приведенные в настоящей заявке.
Растворители, использованные в настоящей заявке, имеются в продаже. В настоящей заявке использованы следующие сокращения: водн. означает водный; HATU означает гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония; EDC означает гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида; m-СРВА означает 3-хлорпербензойная кислота; экв. означает эквивалент, равный количественно; CDI означает карбонилдиимидазол; DCM означает дихлорметан; РЕ означает петролейный эфир; DIAD означает диизопропилазодикарбоксилат; DMF означает N,N-диметилформамид; DMSO означает диметилсульфоксид; EtOAc означает этилацетат; EtOH означает этанол; МеОН означает метанол; CBz означает бензилоксикарбонил, который является защитной группой аминогруппы; ВОС означает трет-бутоксикарбонил, который является защитной группой аминогруппы; НОАс означает уксусная кислота; NaCNBH3 означает цианоборгидрид натрия; к.т означает комнатная температура; О/N означает в течение ночи; THF означает тетрагидрофуран; Boc2O означает ди-трет-бутилдикарбонат; TFA означает трифторуксусная кислота; DIPEA означает диизопропилэтиламин; SOCl2 означает тионилхлорид; CS2 означает дисульфид углерода; TsOH означает пара-толуолсульфоновая кислота; NFSI означает N-фтор-N-(фенилсульфонил)бензолсульфонамид; NCS означает 1-хлорпирролидин-2,5-дион; n-Bu4NF означает фторид тетрабутиламмония; iPrOH означает 2-пропанол; т.пл. означает точка плавления; и LDA означает диизопропиламид лития.
Соединения названы искусственно или названы с помощью программы ChemDraw®, и названия каталогов поставщиков использованы для коммерчески доступных соединений.
Примеры
Настоящая заявка далее иллюстрируется подробно в сочетании с примерами, которые никоим образом не ограничивают настоящую заявку. Настоящая заявка описана подробно в данном документе, и конкретные примеры также раскрыты. Для специалиста в данной области техники очевидно, что могут быть сделаны различные изменения и усовершенствования примеров настоящей заявки, не отклоняясь от замысла и объема настоящей заявки.
Пример 1
Соединение 1а (50,00 г, 324,28 ммоль) растворяли в метаноле (1 л) и добавляли раствор гидроксида натрия (38,91 г, 972,84 ммоль) в воде (150 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин при 5-10°С, затем добавляли йодметан (80,54 г, 567,49 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации и перемешивали в течение 16 ч. После этого реакционную смесь концентрировали досуха, добавляли воду (300 мл), и полученную смесь доводили до рН 3-4 1 н. соляной кислотой. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием с получением Соединения 1b (51,00 г, желтоватое твердое вещество, выход: 91%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.97 (br. s., 1H), 7.94-7.86 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.35 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 2.39 (s, 3Н).
Стадия II
Соединение 1b (51,00 г, 303,19 ммоль) растворяли в метаноле (1 л) и добавляли сульфоксидхлорид (108,21 г, 909,57 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и растворяли в этилацетате (500 мл). Полученную смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и доводили до рН 7. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении досуха с получением Соединения 1 с (55,00 г, желтоватое твердое вещество, 94%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.39 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.23 (t, J=7,6 Гц, 1H), 3.82 (s, 3Н), 2.42 (s, 3Н).
Стадия III
Соединение 1 с (55,00 г, 301,80 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 л) и добавляли мета-хлорпероксибензойную кислоту (153,18 г, 754,50 ммоль, 80%) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при 5-15°С и затем добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия (150 мл), чтобы погасить реакцию. Полученную смесь доводили до рН 8-9 раствором карбоната натрия. Органическую фазу затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении досуха с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт суспендировали в смеси растворителей петролейный эфир/этилацетат (200 мл, об./об. = 10/1) и фильтровали с получением Соединения 1d (62,90 г, белое твердое вещество, 97%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.15-8.10 (m, 1H), 7.72-7.64 (m, 3Н), 3.97 (s, 3Н), 3.34 (s, 3Н).
Стадия IV
Соединение 1d (55,00 г, 256,72 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1 л) и медленно по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид лития (308,06 ммоль, 1М, 308,06 мл) при -78°С. Реакционную смесь нагревали до 5-15°С и перемешивали в течение 3 ч, и затем добавляли воду (500 мл), чтобы погасить реакцию. Полученную смесь доводили до рН 6-7 1 н. раствором соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом (800 мл × 2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении досуха с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт подвергали перекристаллизации с использованием этилацетата (200 мл) с получением Соединения 1е (39,00 г, желтое твердое вещество, 74%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.06-7.99 (m, 2Н), 7.99-7.93 (m, 1H), 7.87-7.81 (m, 1H), 4.11 (s, 2Н).
Стадия V
Соединение 1е (3,50 г, 23,46 ммоль) и Соединение 1f (4,28 г, 23,46 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (250 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (70 мг, 0,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 50°С. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (250 мл) и экстрагировали дихлорметаном (150 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении досуха и выделяли и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 100-60%) с получением Соединения 1g (4,4 г, желтое твердое вещество, выход: 36%). МС-ЭРИ (масс-спектрометрия с электрораспылительной ионизацией): вычисленное значение [М+Н]+ 314, измеренное значение 314.
Стадия VI
Соединение 1g (4,40 г, 14,04 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл), добавляли карбонат цезия (6,86 г, 21,06 ммоль) и медленно по каплям добавляли этилбромацетат (2,81 г, 16,85 ммоль) при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 15-20°С, затем вливали в воду (300 мл), и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл × 2). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении досуха с получением Соединения 1h (5,5 г, желтое твердое вещество, выход: 98%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.85-7.78 (m, 1H), 7.61-7.48 (m, 2Н), 7.36 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 7.04-6.96 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.87 (d, J=3,2 Гц, 2H), 4.26 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.30 (t, J=7,2 Гц, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [M+Н]+ 400, измеренное значение 400.
Стадия VII
Соединение 1h (1,60 г, 4,01 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл) и добавляли раствор гидроксида лития (840,40 мг, 20,03 ммоль) в воде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 25°С, нейтрализовали путем добавления по каплям 1 н. соляной кислоты до рН 4-5 и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали с использованием смеси растворителей петролейный эфир/этилацетат (20 мл, об./об. = 2/1) с получением Соединения 1 (1,4 г, выход: 94%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.87-7.78 (m, 1H), 7.69-7.59 (m, 2Н), 7.47-7.37 (m, 2Н), 7.09-6.95 (m, 2Н), 6.93 (s, 1H), 5.07 (d, J=2,4 Гц, 2Н), 2.45 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 372, измеренное значение 372.
Пример 2
Соединение 1h (1,50 г, 3,76 ммоль) растворяли в смеси растворителей этанол/этилацетат (150 мл, об./об.=2/1) и добавляли влажный палладий на углероде (150 мг, 10%, влагосодержание: 50%). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (15 фунт/кв.дюйм) в течение 16 ч при 25°С и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали с получением Соединения 2а (1,50 г, желтое твердое вещество, выход: 94%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.91-7.81 (m, 1H), 7.58-7.44 (m, 2Н), 7.17-7.05 (m, 2Н), 6.92-6.84 (m, 1H), 6.44 (br. s., 1H), 5.06 (t, J=8,4 Гц, 1H), 4.81 (s, 2Н), 4.25 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3.88-3.60 (m, 2Н), 2.38 (br. s., 3Н), 1.30 (t, J=7,2 Гц, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 402, измеренное значение 402.
Стадия II
Соединение 2а (1,50 г, 3,74 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл) и добавляли раствор гидроксида лития (783,91 мг, 18,68 ммоль) в воде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 25°С, нейтрализовали добавлением по каплям 1 н. соляной кислоты до рН 4-5 и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали с использованием смеси растворителей петролейный эфир/этилацетат (20 мл, об./об. = 2/1) с получением Соединения 2 (1,30 г, выход: 89%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.89-7.79 (m, 1H), 7.64-7.53 (m, 2Н), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.21-7.11 (m, 1H), 6.89-6.75 (m, 1H), 6.37 (br. s., 1H), 5.19 (t, J=8,4 Гц, 1H), 4.95 (s, 2Н), 4.04-3.94 (m, 1H), 3.64-3.54 (m, 1H), 2.40 (br. s., 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 374, измеренное значение 374.
Пример 3
Соединение 3 синтезировали из Соединения 1е и Соединения 3а согласно способу, описанному в Примере 1 (22 мг, выход: 35%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.82-7.80 (m, 1H), 7.67-7.55 (m, 2Н), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.90 (br.s., 2Н), 5.02 (br.s., 2Н), 2.43 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 372, измеренное значение 372.
Пример 4
Соединение 4 синтезировали из Соединения 1е и Соединения 4а согласно способу, описанному в Примере 1 (12 мг, выход: 34%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.86-7.79 (m, 1H), 7.70-7.56 (m, 2Н), 7.48 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1Н), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.06-5.05 (d, 2Н), 2.45 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 388, измеренное значение 388.
Пример 5
Соединение 5 синтезировали из Соединения 1е и Соединения 5а согласно способу, описанному в Примере 1 (24 мг, выход: 39%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.88-7.79 (m, 1H), 7.70-7.59 (m, 2Н), 7.42-7.40 (m, 2Н), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.07-5.06 (m, 2Н), 2.45 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 388, измеренное значение 388.
Пример 6
При комнатной температуре этилбромацетат (13,44 г, 80,45 ммоль) добавляли по каплям к раствору Соединения 1f (10,00 г, 67,04 ммоль) и карбоната цезия (32,77 г, 100,56 ммоль) в 100 мл N,N-диметилформамида. Реакционную смесь подвергали взаимодействию в течение 3 ч при 60°С. После завершения реакции 200 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия добавляли в реакционную смесь, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 100-50%) с получением целевого Соединения 6а (15,00 г, желтоватое масло, выход: 95%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.19-7.17 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.75 (s, 2Н), 4.23 (m, 2H), 2.38 (s, 3Н), 1.25 (m, 3Н).
Стадия II
Соединение 6 с синтезировали из Соединения 6а и Соединения 6b согласно способу, описанному в Примере 1 (60 мг, белое твердое вещество, 60%). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 414, измеренное значение 414.
Стадия III
Соединение 6 синтезировали из Соединения 6 с согласно способу, описанному в Примере 1 (10 мг, выход: 18%). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.06-7.99 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 2Н), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H), 6.29-6.27 (m, 1H), 4.99-4.98 (m, 2Н), 4.27-4.26 (m, 2Н), 2.27 (s, 3). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 386, измеренное значение 386.
Пример 7
Соединение 7 синтезировали из Соединения 6 с согласно способу, описанному в Примере 2 (54 мг, выход: 71%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.94-7.92 (m, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.28-7.18 (m, 1H), 7.06-7.05 (m, 1H), 6.86-6.75 (m, 1H), 6.49 (br.s., 1H), 4.96 (s, 2Н), 4.64 (br.s., 1H), 3.71-3.60 (m, 1H), 3.54-3.44 (m, 1H), 2.90 (br.s., 1H), 2.59-2.33 (m, 4Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 388, измеренное значение 388.
Пример 8
Соединение 8 синтезировали из Соединения 6а и Соединения 8а согласно способу, описанному в Примере 1 (19 мг, выход: 33%). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.02-8.00 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.33-7.32 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.93-6.82 (m, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.36-6.33 (m, 1H), 5.01-5.00 (m, 2Н), 4.31-4.29 (m, 2Н), 2.28 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 422, измеренное значение 422.
Пример 9
Соединение 9 синтезировали из Соединения 1f и Соединения 9а согласно способу, описанному в Примере 1, за исключением того, что вместо трифторуксусной кислоты использовали пара-толуолсульфоновую кислоту (4 мг, выход: 10%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.18-8.08 (m, 1H), 7.63-7.47 (m, 2Н), 7.29-7.19 (m, 1H), 7.14-7.12 (m,1Н), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.33-6.31 (m, 1H), 4.94 (s, 2Н), 3.95-3.92 (m, 2Н), 2.70-2.57 (m, 2Н), 2.19 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 400, измеренное значение 400.
Пример 10
Соединение 10а (13,30 г, 84,42 ммоль) растворяли в дихлорметане (75 мл) и метаноле (30 мл) и медленно по каплям добавляли триметилсилилдиазометан (126,64 ммоль, 63,32 мл, 2 М) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до 5-15°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь напрямую концентрировали досуха и затем выделяли и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 100-60%) с получением Соединения 10b (9,80 г, коричневое масло, выход: 68%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.03 (s, 1H), 8.58 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7.42 (d, J=5,6 Гц, 1H), 3.96 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 172, измеренное значение 172.
Стадия II
Соединение 10b (9,80 г, 57,12 ммоль) и метансульфинат натрия (14,58 г, 142,80 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (100 мл). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и вливали в воду (600 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (400 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным рассолом (400 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 10 с (8,10 г, розовое твердое вещество, выход: 66%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 9.01 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8.00 (d, J=5,2 Гц, 1H), 4.02 (s, 3Н), 3.41 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 216, измеренное значение 216.
Стадия III
Соединение 10с (8,00 г, 37,17 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (200 мл) и медленно по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид лития (44,60 ммоль, 1М, 44,60 мл) при -78°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч, и затем добавляли воду (200 мл), чтобы погасить реакцию. Полученную смесь доводили до рН 6-7 1 н. соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом (250 мл × 2). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (250 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 10d (4,36 г, желтое твердое вещество, выход: 64%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 9.19 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 4.12 (s, 2Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 184, измеренное значение 184.
Стадия IV
Соединение 10d (78 мг, 0,43 ммоль) и Соединение 6а (100 мг, 0,43 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (10 мл) и добавляли триэтилсилан (247 мг, 2,13 ммоль) и моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (121 мг, 0,64 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении досуха и выделяли и очищали тонкослойной хроматографией на силикагелевых пластинах (петролейный эфир/этилацетат = 2/1) с получением Соединения 10е (98 мг, желтое твердое вещество, выход: 20%). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 401, измеренное значение 401.
Стадия V
Соединение 10 синтезировали из Соединения 10е согласно способу, описанному в Примере 1 (10 мг, выход: 19%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.91 (br. s., 1H), 8.67 (br. s., 1H), 7.89 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7.51-7.40 (m, 1H), 7.11-6.99 (m, 3Н), 5.06 (br. s., 1H), 3.83 (s, 1H), 2.55-2.47 (m, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [M+Н]+ 373, измеренное значение 373.
Пример 11
Соединение 11b синтезировали из Соединения 11а путем проведения трехстадийной реакции согласно способу, описанному в Примере 10, и затем Соединение 11 синтезировали из Соединения 11b и Соединения 6а согласно способу, описанному в Примере 1 (17 мг, выход: 29%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.69 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7.86 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.46-7.38 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.07-6.97 (m, 2Н), 5.08 (s, 2Н), 2.47 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 373, измеренное значение 373.
Пример 12
Соединение 12а (2,00 г, 9,61 ммоль) добавляли к раствору хлорида сульфоксида (2,29 г, 19,20 ммоль) в метаноле (20 мл) при 0°С. Полученную смесь нагревали до 30°С и перемешивали в течение 16 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и насыщенным рассолом (50 мл × 3) и сушили над безводным сульфатом натрия. Высушивающий агент удаляли фильтрованием, и растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении с получением Соединения 12b в виде бесцветной жидкости (1,20 г, бесцветная жидкость, выход: 56%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.25-8.24 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 3.97 (s, 3Н).
Стадия II
Метансульфинат натрия (827 мг, 8,10 ммоль) добавляли к раствору Соединения 12b в N,N-диметилформамиде (5 мл), нагревали до 90°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь вливали в воду (30 мл), перемешивали в течение 10 мин и фильтровали с получением Соединения 12 с (910 мг, белое твердое вещество, выход: 60%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.30-8.28 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 4.02 (s, 3Н), 3.39 (s, 3Н).
Стадия III
Гидрид натрия (135 мг, 3,39 ммоль, 60%) добавляли к раствору Соединения 12 с (910 мг, 3,22 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С. Полученную смесь нагревали до 20°С и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (5 мл), чтобы погасить реакцию. Затем полученную смесь экстрагировали этилацетатом (5 мл × 3) и сушили над безводным сульфатом натрия. Высушивающий агент удаляли фильтрованием, и растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении. Остаток добавляли к смеси этилацетата (0,5 мл) и петролейного эфира (20 мл), перемешивали в течение 10 мин и фильтровали с получением Соединения 12d (650 мг, желтое твердое вещество, выход: 81%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 8.22-8.15 (m, 2Н), 4.19 (s, 2Н).
Стадия IV
Соединение 12е синтезировали из Соединения 12d и Соединения 1f согласно способу, описанному в Примере 1 (50 мг, желтое твердое вещество, выход: 52%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.94-7.92 (m, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.99-6.98 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 2.51 (s, 3Н).
Стадия V
Карбонат цезия (64 мг, 0,20 ммоль) добавляли к раствору Соединения 12е (50 мг, 0,13 ммоль) и трет-бутилбромацетата (31 мг, 0,16 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при 30°С. Реакционную смесь вливали в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (5 мл × 2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия. Высушивающий агент удаляли фильтрованием, и растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении. Остаток очищали тонкослойной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 4/1) с получением Соединения 12f (40 мг, желтое твердое вещество, выход: 40%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.95-7.93 (m, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.22-7.21 (m, 1H), 7.09-7.03 (m, 2Н), 6.69 (s, 1H), 4.78 (s, 2Н), 2.44 (s, 3Н), 1.47 (s, 9Н).
Стадия VI
Трифторуксусную кислоту (0,2 мл) добавляли к раствору Соединения 12f (50 мг, 0,10 ммоль) в 2 мл дихлорметана при 0°С. Полученную смесь нагревали до 30°С и перемешивали в течение 4 ч. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной колоночной высокоэффективной хроматографией с получением Соединения 12 (23 мг, выход: 52%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.98-7.96 (m, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 2Н), 6.73 (s, 1H), 4.98 (s, 2Н), 2.48 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 440, измеренное значение 440.
Пример 13
Соединение 13 было получено путем проведения многостадийной реакции согласно способу, описанному в Примере 12 (20 мг, выход: 42%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 2Н), 6.73 (s, 1H), 4.97 (s, 2Н), 2.48 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 440, измеренное значение 440.
Пример 14
Соединение 14 синтезировали из Соединения 12d и Соединения 4а согласно способу, описанному в Примере 12 (10 мг, выход: 12%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.95-7.93 (m, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.32-7.30 (m, 2Н), 7.17-7.15 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.89 (s, 2Н), 2.46 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 456, измеренное значение 456.
Пример 15
Соединение 15 синтезировали из Соединения 12d и Соединения 15а согласно способу, описанному в Примере 12 (20 мг, выход: 25%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.95-7.93 (m 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.22-7.18 (m, 2Н), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.94 (s, 2Н), 2.45 (s, 3Н), 2.40 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 436, измеренное значение 436.
Пример 16
Соединение 16 синтезировали из Соединения 12d и Соединения 3а согласно способу, описанному в Примере 12 (25 мг, выход: 31%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.97-7.95 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 2Н), 6.72 (s, 1H), 4.93 (s, 2Н), 2.47 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 440, измеренное значение 440.
Пример 17
Соединение 17 синтезировали из Соединения 13b и Соединения 5а согласно способу, описанному в Примере 12 (30 мг, выход: 81%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.24-7.22 (m, 2Н), 6.73 (s, 1H), 4.95 (s, 2Н), 2.46 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 456, измеренное значение 456.
Пример 18
Соединение 18 синтезировали из Соединения 13b и Соединения 4а согласно способу, описанному в Примере 12 (20 мг, выход: 45%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.46-7.45 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 2Н), 7.16-7.14 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.92 (s, 2Н), 2.45 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 456, измеренное значение 456.
Пример 19
Соединение 19 синтезировали из Соединения 13b и Соединения 15а согласно способу, описанному в Примере 12 (9 мг, выход: 33%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 2Н), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.41 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [M+H]+ 436, измеренное значение 436.
Пример 20
Соединение 20 синтезировали из Соединения 13b и Соединения 3а согласно способу, описанному в Примере 12 (7 мг, выход: 26%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.02-6.92 (m, 2Н), 6.72 (s, 1H), 4.91 (s, 2Н), 2.46 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 440, измеренное значение 440.
Пример 21
Стадия I
Соединение 21b синтезировали из Соединения 21а путем проведения многостадийной реакции согласно способу, описанному в Примере 12 (1,00 г, желтоватое твердое вещество, выход: 83%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 2Н), 7.07-7.01 (m, 2Н), 6.55 (s, 1H), 4.77 (s, 2Н), 2.44 (s, 3Н), 1.47 (s, 9Н).
Стадия II
Под азотом дихлорид 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладия (9 мг, 0,01 ммоль) добавляли к смешанному раствору Соединения 21а (70 мг, 0,14 ммоль), 4-пиридинилбороной кислоты (19 мг, 0,15 ммоль) и фосфата калия (73 мг, 0,35 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и воде (0,2 мл). Полученную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 1,5 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали насыщенным рассолом (10 мл × 3) и сушили над безводным сульфатом натрия. Высушивающий агент удаляли фильтрованием, и растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении. Остаток очищали тонкослойной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 4/1) с получением Соединения 21b (65 мг, желтое твердое вещество, выход: 92%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 3Н), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.21-7.20 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.79 (s, 2Н), 2.48 (s, 3Н), 1.48 (s, 9Н).
Стадия III
Соединение 21 синтезировали из Соединения 21b согласно способу, описанному в Примере 12 (25 мг, выход: 47%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.86-8.85 (m, 2Н), 8.46 (s, 1H), 8.30-8.28 (m, 2Н), 8.21-8.19 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.14-7.04 (m, 3Н), 5.13 (s, 2Н), 2.51 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 449, измеренное значение 449.
Пример 22
Соединение 22 синтезировали из Соединения 21b и Соединения 22а согласно способу, описанному в Примере 21 (20 мг, выход: 44%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 2Н), 7.23-7.21 (m, 2Н), 7.17-7.13 (m, 2Н), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.95 (s, 2Н), 2.47 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 500, измеренное значение 500.
Пример 23
Соединение 23 синтезировали из Соединения 21b и Соединения 23а согласно способу, описанному в Примере 21 (15 мг, выход: 48%). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 2Н), 7.11-7.08 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.10 (s, 2Н), 3.97 (s, 3Н), 2.49 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 452, измеренное значение 452.
Пример 24
Соединение 24 синтезировали из Соединения 21b и Соединения 24а согласно способу, описанному в Примере 21 (7 мг, выход: 52%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.62-8.61 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 8.09-8.08 (m, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.43-7.42 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 7.02-7.01 (m, 2Н), 5.10 (s, 2Н), 2.50 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 467, измеренное значение 467.
Пример 25
Соединение 25 синтезировали из Соединения 21b и Соединения 25а согласно способу, описанному в Примере 21 (30 мг, выход: 56%). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.76 (s, 1H), 8.62-8.60 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.60-7.59 (m, 2Н), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.51 (s, 3H). MC-ЭРИ: вычисленное значение [M+H]+ 483, измеренное значение 483.
Пример 26
Стадия I
Оксалилхлорид (20,72 г, 163,26 ммоль, 14,29 мл) и 1 мл N,N-диметилформамида добавляли по каплям к раствору Соединения 26а (15,20 г, 81,63 ммоль) в 150 мл дихлорметана при 0°С. Реакционную смесь подвергали взаимодействию в течение 1 ч при 0°С и концентрировали. 200 мл дихлорметана и трихлорид алюминия (32,65 г, 244,89 ммоль) добавляли к концентрату, и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь вливали в 200 мл ледяной воды и экстрагировали дихлорметаном (100 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили, фильтровали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 100-50%) с получением целевого Соединения 26b (9,1 г, желтое твердое вещество, выход: 71%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.44 (dd, J=2.6, J=7,6 Гц, 1H), 7.37 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 3.87 (s, 2Н).
Стадия II
При 0°С мета-хлорпероксибензойную кислоту (32,71 г, 151,62 ммоль, 80%) добавляли к раствору Соединения 26b (8,50 г, 50,54 ммоль) в 150 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакции 600 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия добавляли к реакционной смеси, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 100-50%) с получением целевого Соединения 26с (7,90 г, желтоватое твердое вещество, выход: 78%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.12-8.10 (m, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 4.16 (s, 2Н).
Стадия III
Соединение 26d синтезировали из Соединения 26с и Соединения 1f согласно способу, описанному в Примере 1 (85 мг, желтоватая маслянистая жидкость, выход: 42%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.75-7.68 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.03-6.95 (m, 2Н), 6.89-6.81 (m, 2Н), 6.55 (s, 1H), 2.43 (s, 3Н).
Стадия IV
Соединение 26 синтезировали из Соединения 26d путем проведения многостадийной реакции согласно способу, описанному в Примере 1 (18 мг, выход: 19%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.91-7.85 (m, 1H), 7.37 (d, J=9,6 Гц, 2Н), 7.26-7.16 (m, 2Н), 7.02 (s, 1H), 6.92 (d, J=9,6 Гц, 1H), 2.46 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Na]+ 412, измеренное значение 412.
Пример 27
Соединение 27 синтезировали из Соединения 26с и Соединения 4а согласно способу, описанному в Примере 1 (40 мг, выход: 25%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.93-7.86 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43-7.33 (m, 2Н), 7.19-7.11 (m, 2Н), 7.05 (s, 1H), 5.02-4.97 (m, 2Н), 2.47 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Na]+ 428, измеренное значение 428.
Пример 28
Соединение 28 синтезировали из Соединения 26с и Соединения 15а согласно способу, описанному в Примере 1 (35 мг, выход: 20%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.89-7.83 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 2Н), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.02 (s, 2Н), 2.43 (s, 3Н), 2.39 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Na]+ 408, измеренное значение 408.
Пример 29
Соединение 29 синтезировали из Соединения 26с и Соединения 5а согласно способу, описанному в Примере 1 (15 мг, выход: 12%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.94-7.87 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 2Н), 7.37-7.36 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.10-5.04 (m, 2Н), 2.47 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Na]+ 428, измеренное значение 428.
Пример 30
Соединение 30 синтезировали из Соединения 26с и Соединения 3а согласно способу, описанному в Примере 1 (23 мг, выход: 18%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.92-7.86 (m, 1H), 7.48-7.35 (m, 2Н), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 2Н), 7.03-6.96 (m, 1H), 4.99-4.94 (m, 2Н), 2.47 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 390, измеренное значение 390.
Пример 31
Соединение 31 синтезировали согласно способу синтеза, описанному в Примере 21 (20 мг, выход: 28%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.20-7.28 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 2Н), 6.77 (s, 1H), 4.96 (s, 2Н), 3.15 (s, 3Н), 2.47 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 450, измеренное значение 450.
Пример 32
Соединение 32 синтезировали из Соединения 1е и Соединения 32а согласно способу, описанному в Примере 1 (35 мг, выход: 30%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.83-7.81 (m, 2Н), 7.66-7.60 (m, 2Н), 7.475-7.458 (m, 1H), 7.414-7.381 (m, 2Н), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.05 (s, 2Н), 2.47 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 354, измеренное значение 354.
Пример 33
Стадия I
Соединение 33b синтезировали из Соединения 33а согласно способу синтеза, описанному в Примере 26 (неочищенный, 2,00 г, красное твердое вещество). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.99-7.90 (m, 3Н), 4.15 (s, 2Н).
Стадия II
Соединение 33 синтезировали из Соединения 33b и Соединения 1f согласно способу, описанному в Примере 12 (14 мг, выход: 22%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.76-7.74 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.12-7.00 (m, 2Н), 6.63 (s, 1H), 4.93 (s, 2Н), 2.44 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 406, измеренное значение 406.
Пример 34
Соединение 34 синтезировали из Соединения 33b и Соединения 5а согласно способу, описанному в Примере 12 (7 мг, выход: 8%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.87-7.85 (m, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 2Н), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.10 (s, 2Н), 2.47 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 422, измеренное значение 422.
Пример 35
Соединение 35 синтезировали из Соединения 33b и Соединения 3а согласно способу, описанному в Примере 12 (47 мг, выход: 45%). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.84-7.82 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 2Н), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 5.07 (s, 2Н), 2.45 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 406, измеренное значение 406.
Пример 36
Соединение 36 синтезировали из Соединения 33b и Соединения 15а согласно способу, описанному в Примере 12 (52 мг, выход: 51%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.82-7.80 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.03 (s, 2Н), 2.43 (s, 3Н), 2.38 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 402, измеренное значение 402.
Пример 37
Соединение 37 синтезировали из Соединения 33b и Соединения 4а согласно способу, описанному в Примере 12 (32 мг, выход: 32%). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.85-7.83 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2Н), 7.15-7.13 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.09 (s, 2Н), 2.46 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 422, измеренное значение 422.
Пример 38
Соединение 38 синтезировали из Соединения 33b и Соединения 38а согласно способу, описанному в Примере 12 (10 мг, выход: 18%). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.87-7.82 (m, 2Н), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.36-7.35 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.21 (s, 2Н), 2.51 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 456, измеренное значение 456.
Пример 39
Стадия I
Соединение 39а (10,00 г, 69,15 ммоль) растворяли в ацетонитриле (180 мл), и к реакционной смеси добавляли карбонат калия (28,67 г, 207,44 ммоль) и этилбромацетат (12,70 г, 76,06 ммоль). Реакционную смесь далее перемешивали в течение 10 ч при 50°С. Реакционную смесь напрямую фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 39b (неочищенное, 16,00 г, желтое масло). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.41 (s, 1H), 7.31-7.21 (m, 3Н), 4.21 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3.67 (s, 2Н), 1.27 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Стадия II
Соединение 39b (16,00 г, 69,35 ммоль) растворяли в метаноле (200 мл) и воде (40 мл) и добавляли моногидрат гидроксида лития (11,64 г, 277,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 ч при 25°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, доводили до рН 4 2 н. водным раствором соляной кислоты и фильтровали. Осадок на фильтре сушили с получением Соединения 39с (11,00 г, белое твердое вещество, выход: 78%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.39 (s, 1H), 7.29-7.20 (m, 3Н), 3.69 (s, 2Н).
Стадия III
Соединение 39d синтезировали из Соединения 39с согласно способу синтеза, описанному в Примере 26 (неочищенное вещество, 420 мг, красное твердое вещество). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.98-7.96 (m, 2Н), 7.80-7.78 (m, 1H), 4.13 (s, 2Н).
Стадия IV
Соединение 39 синтезировали из Соединения 39d и Соединения 1f согласно способу, описанному в Примере 12 (21 мг, выход: 22%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.91-7.90 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 2Н), 7.06-6.99 (m, 3Н), 5.09 (s, 2Н), 2.46 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 406, измеренное значение 406.
Пример 40
Соединение 40 синтезировали из Соединения 39d и Соединения 4а согласно способу, описанному в Примере 12 (12 мг, выход: 21%). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.91-7.90 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.51-7.50 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 2Н), 7.15-7.12 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.09 (s, 2Н), 2.46 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 422, измеренное значение 422.
Пример 41
Соединение 41 синтезировали из Соединения 39d и Соединения 3а согласно способу, описанному в Примере 12 (17 мг, выход: 26%). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.89-7.88 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.04 (s, 2Н), 2.43 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 406, измеренное значение 406.
Пример 42
Соединение 42 синтезировали из Соединения 39d и Соединения 15а согласно способу, описанному в Примере 12 (52 мг, выход: 56%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.89-7.88 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.04 (s, 2Н), 2.44 (s, 3Н), 2.39 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 402, измеренное значение 402.
Пример 43
Стадия I
Соединение 43а (1,32 г, 7,41 ммоль) растворяли в метаноле (35 мл), и порциями добавляли сульфоксидхлорид (1,32 г, 11,12 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С, перемешивали в течение 4 ч и напрямую концентрировали досуха с получением Соединения 43b (1,40 г, белое твердое вещество, выход: 97%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.54 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.52 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7.43 (d, J=5,6 Гц, 1H), 3.96 (s, 3Н).
Стадия II
Соединение 43b (1,40 г, 7,28 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл) и добавляли мета-хлорпероксибензойную кислоту (4,43 г, 21,84 ммоль, 80%) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 30°С, и добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия (20 мл), чтобы погасить реакцию. Полученную смесь доводили до рН 7-8 раствором карбоната натрия. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении досуха с получением Соединения 43с (1,73 г, белое твердое вещество, выход: 89%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.26-8.18 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7.28 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6.80 (d, J=6,8 Гц, 1H), 3.97 (s, 3Н).
Стадия III
Соединение 43с (200 мг, 0,89 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл) и добавляли влажный палладий на углероде (20 мг, 10%, влагосодержание: 50%). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (15 фунт/кв. дюйм) в течение 16 ч при комнатной температуре и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении досуха с получением Соединения 43d (200 мг, белое твердое вещество, выход: 99%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.16-8.11 (m, 2Н), 7.80 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3.95 (s, 3Н), 3.62-3.56 (m, 2Н), 3.48-3.43 (m, 2Н).
Стадия IV
Соединение 43d (150 мг, 0,66 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и медленно по каплям добавляли раствор гидрида диизобутилалюминия (2,65 ммоль, 1 М, 2,65 мл) при 5-15°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч и затем добавляли воду (10 мл) и 1 н. соляную кислоту (5 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении досуха и выделяли и очищали тонкослойной хроматографией на силикагелевых пластинах (петролейный эфир/этилацетат = 1/1) с получением Соединения 43е (80 мг, белое твердое вещество, выход: 60%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.66 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7.52-7.46 (m, 2Н), 4.70 (s, 2Н), 3.58-3.50 (m, 2Н), 3.43-3.36 (m, 2Н).
Стадия V
Соединение 43е (80,00 мг, 403,55 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и добавляли диоксид марганца (281 мг, 3,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и затем фильтровали. Фильтрат напрямую концентрировали досуха с получением Соединения 43f (71 мг, белое твердое вещество, выход: 89%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.10 (s, 1H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.95-7.89 (m, 2Н), 3.62-3.45 (m, 4Н).
Стадия VI
Соединение 43 синтезировали из Соединения 43f и Соединения 6b согласно способу, описанному в Примере 1 (44 мг, выход: 31%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.57-7.55 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.87-6.79 (m, 1H), 4.93 (s, 2Н), 4.15 (s, 2Н), 3.51-3.43 (m, 2Н), 3.30-3.26 (m, 2Н), 2.35 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 388, измеренное значение 388.
Пример 44
Стадия I
Соединение 44а синтезировали из Соединения 43с путем проведения двухстадийной реакции согласно способу, описанному в Примере 43 (71 мг, белое твердое вещество, выход: 41%). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 195, измеренное значение 195.
Стадия II
Соединение 44 синтезировали из Соединения 44а и Соединения 6а согласно способу, описанному в Примере 1 (4 мг, выход: 7%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.58 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7.43 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7.33 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.90 (d, J=6,8 Гц, 1H), 6.88-6.82 (m, 1H), 4.94 (s, 2Н), 4.17 (s, 2Н), 2.35 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 386, измеренное значение 386.
Пример 45
Стадия I
Соединение 45b синтезировали из Соединения 45а и Соединения 1f согласно способу, описанному в Примере 1 (100 мг, выход: 39%).
Стадия II
При комнатной температуре тетрагидрат пербората натрия (292 мг, 1,90 ммоль) добавляли к раствору Соединения 45b (300 мг, 0,76 ммоль) в 1 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь подвергали взаимодействию в течение 1 ч при 45°С. После завершения реакции 30 мл насыщенного раствора бикарбонат натрия добавляли к реакционной смеси, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали тонкослойной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат 100-10%) с получением целевого Соединения 45с (45 мг, желтоватое масло, выход: 15%).
Стадия III
Соединение 45 синтезировали из Соединения 45с согласно способу, описанному в Примере 1 (7 мг, выход: 18%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.66 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 3Н), 7.12-7.11 (m, 1H), 6.89-6.84 (m, 1H), 4.93-4.92 (m, 2Н), 4.55-4.44 (m, 1H), 2.43 (s, 3Н), 1.71-1.69 (m, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 400, измеренное значение 400.
Пример 46
Стадия I
Соединение 46а (25,00 г, 114,15 ммоль) растворяли в метаноле (250 мл) и медленно по каплям добавляли концентрированную серную кислоту (5,60 г, 57,08 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в условиях дефлегмации в течение 5 ч при 70°С. После завершения реакции реакционную систему доводили до рН 7 насыщенным раствором бикарбоната натрия, концентрировали при пониженном давлении для удаления большей части метанола и затем экстрагировали этилацетатом (250 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили, концентрировали при пониженном давлении досуха и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 46b (25,00 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.93 (s, 3Н) 7.04 (t, J=8,8 Гц, 1H) 7.59-7.62 (m, 1H), 8.04-8.07 (m, 1H). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 234, измеренное значение 234.
Стадия II
Соединение 46b (24,00 г, 102,99 ммоль) растворяли в метаноле (300 мл) и добавляли N,N-диметилформамид (100 мл), триэтиламин (100 мл) и [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (12,62 г, 15,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере монооксида углерода (50 фунт/кв. дюйм) в течение 16 ч при 80°С, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом (500 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили, концентрировали при пониженном давлении досуха и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 46с (11,00 г). 1Н ЯМР (400 Гц, CDCl3) δ 3.95 (s, 3Н), 3.97 (s, 3Н), 7.20-7.24 (m, 1H), 8.21-8.23 (m, 1H), 8.63-8.65 (m, 1Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 213, измеренное значение 213.
Стадия III
Соединение 46с (11,00 г, 51,85 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (50 мл) и добавляли метилсульфинат натрия (5,82 г, 57,04 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 90°С и затем вливали в ледяную воду (300 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (400 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили, концентрировали при пониженном давлении досуха и выделяли и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 46d (11,00 г). 1Н ЯМР (400 Гц, CDCl3) δ 3.93 (s, 3Н), 3.93 (s, 3Н), 3.97 (s, 3Н), 8.21-8.29 (m, 1H), 8.30-8.36 (m, 1H), 8.37 (s, 1Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 273, измеренное значение 273.
Стадия IV
Соединение 46d (10,00 г, 36,73 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (300 мл) и медленно по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид лития (7,99 г, 47,75 ммоль) при -78°С. После перемешивания полученной реакционной смеси в течение 3 ч при -78°С добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, чтобы погасить реакцию, и рН доводили до 7. Большую часть тетрагидрофурана удаляли концентрированием при пониженном давлении, и затем полученную смесь экстрагировали этилацетатом (500 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили и концентрировали при пониженном давлении досуха с получением Соединения 46е (8,00 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.02 (s, 3Н), 4.17 (s, 2Н), 3.97 (s, 3Н), 8.09 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8.59-8.61 (m, 1H), 8.66 (s, 1H). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 241, измеренное значение 241.
Стадия V
Соединение 46е (4,00 г, 16,65 ммоль) растворяли в ацетонитриле (50 мл) и добавляли безводный карбонат натрия (5,29 г, 49,95 ммоль). После окончания добавления полученную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 20°С и добавляли бис(тетрафторборат) 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2,2,2]октана (12,98 г, 36,63 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 20°С. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, чтобы погасить реакцию, и рН доводили до 7. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили, концентрировали при пониженном давлении досуха и выделяли и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 46f (3,40 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.05 (s, 3Н), 8.18 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8.73 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8.77 (s, 1H). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 277, измеренное значение 277.
Стадия VI
Соединение 46f (1,50 г, 5,43 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл) и медленно добавляли боргидрид натрия (230 мг, 6,08 ммоль) при 0°С. После перемешивания полученной реакционной смеси в течение 2 ч при 0°С добавляли 1 н. соляную кислоту, чтобы погасить реакцию, и рН доводили до 7. Большую часть тетрагидрофурана удаляли концентрированием при пониженном давлении, и затем полученную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили, концентрировали при пониженном давлении досуха и выделяли и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 46g (1,20 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.93 (s, 3Н), 5.72 (m, 1H), 8.24-8.25 (m, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 279, измеренное значение 279.
Стадия VII
Соединение 46g (1,20 г, 4,31 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и медленно по каплям добавляли трифторид диэтилсеры (1,39 г, 8,62 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 20°С. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, чтобы погасить реакцию, и рН доводили до 7. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили, концентрировали при пониженном давлении досуха и выделяли и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 46h (180 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.02 (s, 3Н), 5.95-6.13 (m, 1H), 8.00 (dd, J=8,4 Гц, J=1,2 Гц, 1H), 8.40-8.46 (m, 2Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 277, измеренное значение 277.
Стадия VIII
Соединение 46h (480 мг, 1,71 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и медленно по каплям добавляли гидрид диизобутилалюминия (603,67 мг, 4,28 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при 20°С. Добавляли 1 н. соляную кислоту, чтобы погасить реакцию, и рН доводили до 7. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (60 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили, концентрировали при пониженном давлении досуха и выделяли и очищали хроматографией на силикагелевых пластинах (петролейный эфир/этилацетат = 2/1) с получением Соединения 46i (180 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.88 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5.89-6.08 (m, 1H), 4.90 (s, 2Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 253, измеренное значение 253.
Стадия IX
Соединение 46i (180 мг, 0,71 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и затем добавляли диоксид марганца (496 мг, 5,71 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 20°С, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении досуха с получением Соединения 46j (160 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.17 (s, 1H), 8.24-8.33 (m, 2Н), 8.11 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5.99-6.18 (m, 1H). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 251, измеренное значение 251.
Стадия X
Соединение 46j (52 мг, 0,21 ммоль) и Соединение 46k (60 мг, 0,23 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (5 мл) и добавляли триэтилсилан (193 мг, 1,66 ммоль) и трифторуксусную кислоту (118 мг, 1,04 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 60°С, и затем добавляли воду (5 мл), чтобы погасить реакцию. Полученную смесь доводили до рН 7 насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили, концентрировали при пониженном давлении досуха и выделяли и очищали хроматографией на силикагелевых пластинах (петролейный эфир/этилацетат = 4/1) с получением Соединения 46l (50 мг). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 498, измеренное значение 498.
Стадия XI
Соединение 46l (40 мг, 0,08 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и затем добавляли трифторуксусную кислоту (9 мг, 0,0091 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 20°С, концентрировали при пониженном давлении досуха и выделяли и очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением Соединения 46 (24 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J=8,0 Гц, 1 Н), 7.71-7.80 (m, 2Н), 7.38 (dd, J=8.4, J=4,4 Гц, 1H), 7.22 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6.89 (t, J=8,4 Гц, 1H), 6.67-6.85 (m, 1H), 4.97 (s, 2Н), 4.24 (s, 2Н), 2.33 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 442, измеренное значение 442.
Пример 47
Стадия I
Соединение 47а (18,60 г, 80,85 ммоль) растворяли в концентрированной соляной кислоте (200 мл, 12 н.) и медленно по каплям добавляли водный раствор нитрита натрия (6,69 г, 97,02 ммоль) при -10°С-0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Реакционную смесь добавляли по каплям к смеси хлорида меди (800 мг, 8,09 ммоль) и диоксида серы (15,54 г, 242,55 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, нагревали до 20°С и перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили, концентрировали при пониженном давлении досуха и выделяли и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 47b (4,10 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.03 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.83-7.91 (m, 2Н), 4.01 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 314, измеренное значение 314.
Стадия II
При 20°С диизопропилэтиламин (1,28 г, 9,89 ммоль) добавляли по каплям к раствору Соединения 47b (3,10 г, 9,89 ммоль) и Соединения 47с (1,74 г, 10,38 ммоль) в 30 мл дихлорметана. Полученную реакционную смесь далее перемешивали в течение 1 ч. После завершения реакции растворитель удаляли с получением неочищенного продукта, и этот неочищенный продукт выделяли и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 47d (2,80 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.81 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7.65 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7.54 (dd, J=8.4, J=2,0 Гц, 1H), 6.96 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6.61 (t, J=6,4 Гц, 1H), 6.25 (dd, J=8.0, J=2,0 Гц, 1H), 6.14 (d, J=2,0 Гц, 1H), 4.19 (d, J=6,4 Гц, 2H), 3.95 (s, 3Н), 3.75 (s, 3Н), 3.62 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 445, измеренное значение 445.
Стадия III
Соединение 47е (1,85 г) синтезировали из Соединения 47d согласно способу синтеза Соединения 46i, описанному в Примере 46. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.69 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (dd, J=8.4, J=2,0 Гц, 1H), 6.89 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6.25-6.33 (m, 2Н), 5.55 (t, J=5,6 Гц, 1H), 4.83 (d, J=6,8 Гц, 2H), 4.07-4.12 (m, 2Н), 3.78 (s, 3Н), 3.71 (s, 3Н), 2.63-2.72 (m, 1H). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 417, измеренное значение 417.
Стадия IV
Соединение 47е (1,85 г, 4,44 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (300 мл) и добавляли трифенилфосфин (2,33 г, 8,88 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилат (1,80 г, 8,88 ммоль) под азотом. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 20°С. После завершения реакции добавляли воду (30 мл), чтобы погасить реакцию. Большую часть тетрагидрофурана удаляли концентрированием при пониженном давлении, и затем полученную смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили, концентрировали при пониженном давлении досуха и выделяли и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 47f (2,80 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.62-7.71 (m, 2Н), 7.48 (brs, 1H), 7.32 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6.47-6.52 (m, 2Н), 4.44 (s, 2Н), 4.23 (s, 2Н), 3.85 (s, 3Н), 3.82 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 399, измеренное значение 399.
Стадия V
Соединение 47g (2,11 г) синтезировали из Соединения 47f согласно способу синтеза Соединения 46с, описанному в Примере 46. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.18 (d, J=8,0 Гц, 1 Н), 8.14-8.21 (m, 1 Н), 8.01 (s, 1 Н), 7.89 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7.34 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6.48-6.53 (m, 2Н), 4.48 (s, 2Н), 4.30 (s, 2Н), 3.96 (s, 3Н), 3.87 (s, 3Н), 3.82 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 378, измеренное значение 378.
Стадия VI
Соединение 47h (810 мг) синтезировали из Соединения 47g согласно способу синтеза Соединения 46i, описанному в Примере 46. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.75 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7.45 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7.31-7.36 (m, 2Н), 6.47-6.53 (m, 2Н), 5.31 (s, 1H), 4.77 (brs, 2Н), 4.44 (s, 2Н), 4.23 (s, 2Н), 3.86 (s, 3Н), 3.82 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 350, измеренное значение 350.
Стадия VII
Соединение 47i (640 мг) синтезировали из Соединения 47h согласно способу синтеза Соединения 43f, описанному в Примере 43. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.09 (s, 1H), 7.98-8.05 (m, 2Н), 7.85 (s, 1H), 7.34 (d, J=9,2 Гц, 1H), 6.48-6.53 (m, 2Н), 4.49 (s, 2Н), 4.34 (s, 2Н), 3.87 (s, 3Н), 3.83 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 348, измеренное значение 348.
Стадия VIII
Соединение 47j (13 мг) синтезировали из Соединения 47i и Соединения 6а согласно способу синтеза Соединения 6с, описанному в Примере 6. МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 417, измеренное значение 417.
Стадия IX
Соединение 47 (9 мг) синтезировали из Соединения 47j согласно способу синтеза, описанному в Примере 1. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7.39 (brs, J=8,8 Гц, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.16 (dd, J=9.6, J=2,4 Гц, 1H), 6.87 (td, J=9.6, J=2,4 Гц, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.32 (d, J=4,8 Гц, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.35-2.35 (m, 1H), 2.32 (s, 2H), 2.07 (s, 1 H). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 389, измеренное значение 389.
Пример 48
Стадия I
Соединение 48а (5,80 г, 19,25 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (150 мл), и добавляли порциями гидрид натрия (1,54 г, 38,50 ммоль, 60%) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 20°С. После завершения реакции добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, чтобы погасить реакцию, и рН доводили до 6-7. Большую часть тетрагидрофурана удаляли концентрированием при пониженном давлении, и затем полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили и концентрировали при пониженном давлении досуха с получением Соединения 48b (5,00 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.21 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8.06-8.12 (m, 1H), 7.89 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4.39 (s, 2Н), 3.95-4.01 (m, 3Н), 3.00 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 270, измеренное значение 270.
Стадия II
Соединение 48b (3,00 г, 11,14 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл), и добавляли порциями боргидрид натрия (506 мг, 13,37 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 20°С. После завершения реакции добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, чтобы погасить реакцию, и рН доводили до 6-7. Большую часть тетрагидрофурана удаляли концентрированием при пониженном давлении, и затем полученную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили, концентрировали при пониженном давлении досуха и выделяли и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 48с (2,70 г). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 272, измеренное значение 272.
Стадия III
При -10°С метансульфонилхлорид (1,70 г, 14,84 ммоль) медленно по каплям добавляли к раствору Соединения 48с (1,30 г, 4,79 ммоль) и триэтиламина (2,42 г, 23,96 ммоль) в 30 мл дихлорметана. Полученную реакционную смесь нагревали до 20°С и далее перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (3,65 г, 23,96 ммоль). Полученную реакционную смесь далее перемешивали в течение 1 ч при 20°С. После завершения реакции при 0°С добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, чтобы погасить реакцию, и рН доводили до 6-7. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (30 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили, концентрировали при пониженном давлении досуха и выделяли и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 48d (1,13 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.75-7.91 (m, 2Н), 7.51 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7.33 (d, J=10,0 Гц, 1H), 6.88 (d, J=10 Гц, 1H), 3.98 (s, 3Н), 3.58 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 254, измеренное значение 254.
Стадия IV
Соединение 48е (90 мг) синтезировали из Соединения 48d согласно способу синтеза Соединения 43е, описанному в Примере 43. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.42 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 6.99-7.06 (m, 1H), 6.75 (d, J=10,0 Гц, 1H), 4.81 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 4.70 (d, J=6,0 Гц, 1H), 3.52 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 226, измеренное значение 226.
Стадия V
Соединение 48f (40 мг) синтезировали из Соединения 48е согласно способу синтеза Соединения 43f, описанному в Примере 43. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.4 (s, 1H), 7.67-7.72 (m, 2Н), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.35 (d, J=10,4 Гц, 1H), 6.93 (d, J=10,4 Гц, 1H), 3.60 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 224, измеренное значение 224.
Стадия VI
Соединение 48g (23 мг) синтезировали из Соединения 48f и Соединения 6а согласно способу синтеза Соединения 6с, описанному в Примере 6. МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 443, измеренное значение 443.
Стадия VII
Соединение 48 (9 мг) синтезировали из Соединения 48g согласно способу синтеза, описанному в Примере 1. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.44-7.54 (m, 2Н), 7.36 (dd, J=9.2, J=4,4 Гц, 1H), 7.19-7.26 (m, 2Н), 7.15 (d, J=10,0 Гц, 1H), 7.01 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6.81-6.91 (m, 1H), 4.97 (s, 2Н), 4.12 (s, 2Н), 2.35 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 415, измеренное значение 415.
Пример 49
Стадия I
Соединение 49b (5,80 г) синтезировали из Соединения 49а согласно способу синтеза Соединения 46с, описанному в Примере 46. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.25-5.24 (d, J=6,4 Гц, 1H), 8.15-8.08 (m, 2Н), 7.64-7.63 (d, J=6,4 Гц, 1H), 7.43-7.39 (t, J=8.0, 1H), 4.00 (s, 3Н).
Стадия II
Соединение 49с (105 мг) синтезировали из Соединения 49b путем проведения многостадийной реакции согласно способу синтеза, описанному в Примере 43. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.63-7.62 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.88-6.87 (m, 1H), 4.03 (s, 2Н), 3.54-3.51 (m, 2Н), 3.36-3.32 (m, 2Н), 2.34 (s, 3Н).
Стадия III
Карбонат цезия (156 мг, 0,48 ммоль) и трет-бутилбромацетат (93 мг, 0,48 ммоль) добавляли к раствору Соединения 49с (105 мг, 0,32 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) при 25°С. После дальнейшего перемешивания полученной реакционной смеси в течение 1 ч в реакционную системы добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (30 мл), чтобы погасить реакцию, и затем полученную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 49d (141 мг). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 443, измеренное значение 443.
Стадия IV
Соединение 49 (25 мг) синтезировали из Соединения 49с согласно способу синтеза Соединения 12, описанному в Примере 12. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.56-7.54 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2Н), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 7.02-6.86 (m, 1H), 4.88 (s, 2Н), 4.09 (s, 2Н), 3.60-3.57 (m, 2Н), 3.35-3.30 (m, 2Н), 2.27 (m, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 388, измеренное значение 388.
Пример 50
Стадия I
Соединение 50 (16 мг) синтезировали из Соединения 32а и Соединения 43f согласно способу синтеза Соединения 12, описанному в Примере 12. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.61-7.59 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 4Н), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.97-6.95 (m, 1H), 4.91 (s, 2Н), 4.13 (s, 2Н), 3.53-3.51 (m, 2Н), 3.27-3.23 (m, 2Н), 2.34 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 370, измеренное значение 370.
Пример 51
Стадия I
Соединение 51 (84 мг) синтезировали из Соединения 5а и Соединения 43f согласно способу синтеза Соединения 12, описанному в Примере 12. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.63-7.61 (m, 1H), 7.43-7.30 (m, 3Н), 7.05 (s, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 4.97 (s, 2Н), 4.13 (s, 2Н), 3.54-3.51 (m, 2Н), 3.26-3.24 (m, 2Н), 2.32 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 404, измеренное значение 404.
Пример 52
Стадия I
Соединение 52 (28 мг) синтезировали из Соединения 15а и Соединения 43f согласно способу синтеза Соединения 12, описанному в Примере 12. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.61-7.59 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 4.90 (s, 2Н), 4.10 (s, 2Н), 3.54-3.52 (m, 2Н), 3.25 (s, 2Н), 2.32 (s, 3Н), 2.30 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 384, измеренное значение 384.
Пример 53
Стадия I
Соединение 53 (21 мг) синтезировали из Соединения 53а и Соединения 43f согласно способу синтеза Соединения 12, описанному в Примере 12. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.56-7.39 (m, 8Н), 7.39-7.20 (m, 3Н), 7.04 (s, 1H), 4.78 (s, 2Н), 4.07 (s, 2Н), 3.52-3.49 (m, 2Н), 3.24-3.20 (m, 2Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 432, измеренное значение 432.
Пример 54
Стадия I
Соединение 54 (43 мг) синтезировали из Соединения 4а и Соединения 43f согласно способу синтеза Соединения 12, описанному в Примере 12. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.57-7.55 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31-7.30 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.35 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [M+Н]+ 404, измеренное значение 404.
Пример 55
Стадия I
Соединение 55 (47 мг) синтезировали из Соединения 55а и Соединения 43f согласно способу синтеза Соединения 12, описанному в Примере 12. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.63-7.57 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 2Н), 7.29 (s, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 4.98 (s, 2Н), 4.13 (s, 2Н), 3.54-3.51 (m, 2Н), 3.28-3.24 (m, 2Н), 2.32 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 449, измеренное значение 449.
Пример 56
Стадия I
Соединение 56 (47 мг) синтезировали из Соединения 56а и Соединения 43f согласно способу синтеза Соединения 12, описанному в Примере 12. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.80 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 2Н), 7.36-7.32 (m, 2Н), 7.25-7.23 (m, 1H), 5.02 (s, 2Н), 4.17 (s, 2Н), 3.51 (s, 2Н), 3.27-3.23 (m, 2Н), 2.37 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 438, измеренное значение 438.
Пример 57
Стадия I
Соединение 57b (480 мг) синтезировали из Соединения 57а и Соединения 43f согласно способу синтеза Соединения 12f, описанному в Примере 12. МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 471, измеренное значение 471.
Стадия II
Соединение 57 (28 мг) синтезировали из Соединения 57b согласно способу синтеза Соединения 12, описанному в Примере 12. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.59 (s, 2Н), 4.23 (s, 2Н), 3.54-3.50 (m, 2Н), 3.28 (m, 2Н), 2.35 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 415, измеренное значение 415.
Пример 58
Стадия I
Порошок цинка (1,08 г, 16,58 ммоль) и раствор хлорида аммония (5 мл, 6 М) добавляли к раствору Соединения 57b (390 мг, 0,83 ммоль) в 5 мл ацетона. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 25°С и фильтровали. Фильтрат экстрагировали этилацетатом (100 мл × 5). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Этот остаток выделяли и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 58а (320 мг). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 441, измеренное значение 441.
Стадия II
Циклопропанкарбонилхлорид (24 мг, 0,24 ммоль) и диизопропилэтиламин (41 мг, 0,32 ммоль) добавляли к раствору Соединения 58а (70 мг, 0,16 ммоль) в 5 мл дихлорметана. После перемешивания полученной реакционной смеси в течение 2 ч при 25°С в реакционную систему добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (20 мл), чтобы погасить реакцию, и затем полученную смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл × 1), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток выделяли и очищали тонкослойной хроматографией на силикагелевых пластинах (петролейный эфир/этилацетат = 1/1) с получением Соединения 58b (60 мг).
Стадия III
Соединение 58 (4 мг) синтезировали из Соединения 58b согласно способу, описанному в Примере 12. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.61-7.60 (m, 2Н), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (s, 2Н), 4.60 (s, 2Н), 4.07 (s, 2Н), 3.68-3.60 (m, 2Н), 3.28-3.24 (m, 2Н), 2.30 (s, 3Н), 1.76-1.74 (m, 1H), 0.75-0.71 (m, 4Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 453, измеренное значение 453.
Пример 59
Стадия I
Соединение 59 (18 мг) синтезировали из Соединения 58а согласно способу, описанному в Примере 58. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 2Н), 7.34-7.30 (m, 2Н), 7.12 (s, 2Н), 4.61 (s, 2Н), 4.07 (s, 2Н), 3.52-3.50 (m, 2Н), 3.28-3.26 (m, 2Н), 2.31 (s, 3Н), 1.98 (m, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 427, измеренное значение 427.
Пример 60
Стадия I
Соединение 60b (1,50 г) синтезировали из Соединения 60а согласно способу синтеза Соединения 6а, описанному в Примере 6. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.31-7.29 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 2Н), 6.99-6.98 (m, 1H), 6.54-6.54 (m, 1H), 4.84 (s, 2Н), 4.29-4.16 (m, 2Н), 1.30-1.23 (m, 3Н).
Стадия II
Соединение 60 (15 мг) синтезировали из Соединения 60b и Соединения 43f согласно способу синтеза, описанному в Примере 1. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.62-7.60 (m, 1H), 7.47-7.46 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.27-7.26 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 4.94 (s, 2Н), 4.16 (s, 2Н), 3.52-3.49 (m, 2Н), 3.34-3.33 (m, 2Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 374, измеренное значение 374.
Пример 61
Стадия I
При 0°С жидкий бром (21,68 г, 135,66 ммоль) медленно по каплям добавляли к раствору Соединения 61а (25,00 г, 134,31 ммоль) в метаноле (200 мл). После дальнейшего перемешивания полученной реакционной смеси в течение 0,5 ч в реакционную систему добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия (200 мл) при 0°С, чтобы погасить реакцию. Затем полученную смесь разбавляли водой (1000 мл) и фильтровали. Полученное твердое вещество промывали водой (200 мл × 3) и затем сушили при пониженном давлении с получением Соединения 61b (34,30 г). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.90 (brs, 2Н).
Стадия II
При 0°С диизопропилэтиламин (2,54 г, 19,62 ммоль) и трифторуксусный ангидрид (3,49 г, 16,60 ммоль) добавляли к раствору Соединения 61b (4,00 г, 15,09 ммоль) в 50 мл дихлорметана. После перемешивания полученной реакционной смеси в течение 10 ч при 25°С в реакционную систему добавляли насыщенный раствор хлорида натрия (100 мл) при 0°С, чтобы погасить реакцию. Полученную смесь разбавляли 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Этот остаток выделяли и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 61с (5,20 г). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.78 (brs, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56 (s, 1Н).
Стадия III
Соединение 61d (2,87 г) синтезировали из Соединения 61с согласно способу синтеза Соединения 46с, описанному в Примере 46.
Стадия IV
При 0°С раствор нитрита натрия (1,21 г, 17,51 ммоль) в 20 мл воды медленно по каплям добавляли к раствору Соединения 61d (2,85 г, 11,67 ммоль) в концентрированной соляной кислоте (42,89 мл, 12 н.) и 50 мл уксусной кислоты. После перемешивания полученной реакционной смеси в течение 1 ч в реакционную систему добавляли суспензию хлорида меди (3,47 г, 35,01 ммоль) в концентрированной соляной кислоте (42,89 мл, 12 н.), и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную систему диспергировали в 200 мл насыщенного раствора хлорида натрия и 250 мл этилацетата. Органическую фазу отделяли, промывали последовательно насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл × 5) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Этот остаток выделяли и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 61е (2,60 г). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 3.93 (s, 3Н).
Стадия V
Метансульфинат натрия (3,02 г, 29,58 ммоль) добавляли к раствору Соединения 61е (2,60 г, 9,86 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл). После перемешивания полученной реакционной смеси в течение 1 ч при 50°С в реакционную систему добавляли воду (100 мл), чтобы погасить реакцию, и систему фильтровали. Полученное твердое вещество промывали водой и растворяли в этилацетате (100 мл). Полученную смесь сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Этот остаток выделяли и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 61f (2,50 г). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 3.93 (s, 3Н), 3.50 (s, 3Н).
Стадия VI
Соединение 61g (1,45 г) синтезировали из Соединения 61f согласно способу синтеза Соединения 1е, описанному в Примере 1. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 4.76 (s, 2Н).
Стадия VII
При 0°С боргидрид натрия (219 мг, 5,80 ммоль) добавляли порциями к раствору Соединения 61g (1,45 г, 5,27 ммоль) в метаноле (30 мл). После дальнейшего перемешивания полученной реакционной смеси в течение 0,5 ч в реакционную систему добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (100 мл) при 0°С, и полученную систему экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Этот остаток выделяли и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 61h (1,20 г). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 6.68-6.66 (d, J=6,0 Гц, 1H), 5.54-5.50 (m, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 4.20-4.15 (m, 1Н).
Стадия VIII
При 0°С метансульфонилхлорид (595 мг, 5,20 ммоль) и триэтиламин (876 мг, 8,66 ммоль) добавляли к раствору Соединения 61h (1,20 г, 4,33 ммоль) в дихлорметане (20 мл). После перемешивания полученной реакционной смеси в течение 1 ч при 25°С в реакционную систему добавляли насыщенный раствор хлорида натрия (100 мл), чтобы погасить реакцию, и полученную систему разбавляли этилацетатом (200 мл). Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Этот остаток выделяли и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 61i (1,10 г).
Стадия IX
Соединение 61j (900 мг) синтезировали из Соединения 61i согласно способу синтеза Соединения 43d, описанному в Примере 43. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 3.79-3.76 (m, 2Н), 3.52-3.49 (m, 2Н).
Стадия X
Под азотом и при -78°С DIBAL-H (1,15 мл, 1,15 ммоль, 1М) медленно по каплям добавляли к раствору Соединения 61j (200 мг, 0,77 ммоль) в 5 мл дихлорметана. После перемешивания полученной реакционной смеси в течение 1 ч при -78°С в реакционную систему добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (50 мл), чтобы погасить реакцию, и затем полученную систему экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Этот остаток выделяли и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 61k (150 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.31-10.30 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 3.77-3.74 (m, 2Н), 3.55-3.52 (m, 2Н).
Стадия XI
Соединение 61 (26 мг) синтезировали из Соединения 61k и Соединения 1f согласно способу синтеза, описанному в Примере 1. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.03 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.87-6.80 (m, 2Н), 4.98 (s, 2Н), 4.31 (s, 2Н), 3.52-3.48 (m, 2Н), 3.24-3.21 (m, 2Н), 2.31 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 456, измеренное значение 456.
Пример 62
Стадия I
Изобутиленоксид (4,20 г, 58,18 ммоль) и карбонат калия (10,96 г, 79,34 ммоль) добавляли к раствору Соединения 62а (10,00 г, 52,89 ммоль) в 100 мл N,N-диметилформамида. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 20°С, в реакционную систему добавляли насыщенный раствор хлорида натрия (500 мл), чтобы погасить реакцию, и затем полученную систему экстрагировали этилацетатом (300 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Этот остаток выделяли и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 62b (8,50 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.33-7.31 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7.21-7.19 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 3.02 (s, 2Н), 1.24 (s, 6Н).
Стадия II
При -10°С раствор Соединения 62b (8,00 г, 30,64 ммоль) в 160 мл дисульфида углерода добавляли к суспензии трихлорида алюминия (14,32 г, 107,28 ммоль) в дисульфиде углерода (160 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 75°С и затем охлаждали до 0°С. В реакционную систему добавляли 1 н. разбавленную соляную кислоту (200 мл), и полученную смесь затем экстрагировали этилацетатом (150 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Этот остаток выделяли и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 62с (2,20 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.24-7.22 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.06-7.03 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3.19 (s, 2Н), 1.37 (s, 6Н).
Стадия III
Соединение 62d (900 мг) синтезировали из Соединения 62с согласно способу синтеза Соединения 1d, описанному в Примере 1. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.64-7.56 (m, 3Н), 3.36 (s, 2Н), 1.55 (s, 6Н).
Стадия IV
Соединение 62е (340 мг) синтезировали из Соединения 62d согласно способу синтеза, описанному в Примере 47. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.12 (s, 1H), 8.00-7.99 (m, 2Н), 7.90-7.88 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3.43 (s, 2Н), 1.61 (s, 6Н).
Стадия V
Соединение 62 (40 мг) синтезировали из Соединения 62е и Соединения 6а согласно способу синтеза, описанному в Примере 6. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.51-7.47 (m, 2Н), 7.35-7.33 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7.21-7.20 (m, 1H), 6.98-6.97 (m, 1H), 6.95-6.82 (m, 1H), 4.81 (s, 2Н), 4.18 (s, 2Н), 3.38 (s, 2Н), 2.35 (s, 3Н), 1.47 (s, 6Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 416, измеренное значение 416.
Пример 63
Стадия I
При 0°С триметилсилилдиазометан (55,57 мл, 2 М, 111,15 ммоль) медленно по каплям добавляли к смешанному раствору Соединения 63а (19,00 г, 92,62 ммоль) в 150 мл метанола и 150 мл дихлорметана. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, и 10 мл воды добавляли, чтобы погасить реакцию. Полученную смесь напрямую концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 63b (20,30 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.78-7.76 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6.99-6.98 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6.78-6.75 (dd, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.88 (s, 3Н).
Стадия II
При 0°С раствор жидкого брома (15,54 г, 97,26 ммоль) в 200 мл метанола медленно по каплям добавляли к раствору Соединения 63b (20,30 г, 92,63 ммоль) в 200 мл метанола. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Этот остаток разбавляли 200 мл этилацетата и 200 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, и затем полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 63с (27,00 г). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 298, измеренное значение 298.
Стадия III
Соединение 63d (3,40 г) синтезировали из Соединения 63с согласно способу синтеза Соединения 61е, описанному в Примере 61.
Стадия IV
При 0°С тиометоксид натрия (1,84 г, 26,21 ммоль) добавляли к раствору Соединения 63d (6,40 г, 20,16 ммоль) в 70 N,N-диметилформамида. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, и в реакционную смесь добавляли 1 н. разбавленную соляную кислоту (20 мл). Полученную смесь разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Этот остаток выделяли и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 63е (5,80 г).
Стадия V
Порошок меди (8,96 г, 140,98 ммоль) и этилбромдифторацетат (14,31 г, 70,49 ммоль) добавляли к раствору Соединения 63е (5,80 г, 17,62 ммоль) в 100 мл диметилсульфоксида под азотом. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при 80°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), фильтровали и промывали этилацетатом (50 мл × 3). Затем фильтрат разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Этот остаток выделяли и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 63f (5,60 г).
Стадия VI
Соединение 63g (4,60 г) синтезировали из Соединения 63f согласно способу синтеза Соединения 1d, описанному в Примере 1. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 4.36 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 4.03 (s, 3Н), 3.22 (s, 3Н).
Стадия VII
Соединение 63h (540 мг) синтезировали из Соединения 63g согласно способу синтеза Соединения 61j, описанному в Примере 61. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 4.02 (s, 3Н), 4.01-3.66 (m, 2Н), 3.15-3.09 (m, 2Н).
Стадия VIII
При 0°С алюмогидрид лития (46 мг, 1,22 ммоль) добавляли к раствору Соединения 63h (420 мг, 1,22 ммоль) в 5 мл тетрагидрофурана. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч. В реакционную смесь добавляли последовательно воду (50 мкл), 15%-ный раствор гидроксида натрия (50 мкл) и воду (150 мкл) при 0°С. Полученную смесь далее перемешивали в течение 0,5 ч, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Этот остаток выделяли и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 63i (100 мг).
Стадия IX
Соединение 63 (30 мг) синтезировали из Соединения 63i согласно способу синтеза, описанному в Примере 47. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.42-7.39 (m, 2Н), 6.96-6.89 (m, 2Н), 4.87 (s, 2Н), 4.32 (s, 2Н), 3.91-3.88 (m, 2Н), 3.03-2.96 (m, 2Н), 2.25 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 506, измеренное значение 506.
Пример 64
Стадия I
Концентрированную соляную кислоту (100 мл, 12 н.) медленно по каплям добавляли к раствору Соединения 63с в уксусной кислоте (100 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Раствор нитрита натрия (8,80 г, 127,49 ммоль) в 5 мл воды медленно по каплям добавляли в реакционную систему при 0°С. После окончания добавления полученную реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Реакционную смесь добавляли по каплям к смеси хлорида меди (1,89 г, 19,12 ммоль) и жидкого диоксида серы (200 г, 3,12 моль) при 0°С, и затем полученную реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 0,5 ч. Реакционную смесь разбавляли 500 мл воды и экстрагировали этилацетатом (200 мл × 4). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (150 мл × 4), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 64а (24,32 г).
Стадия II
Раствор Соединения 64а (24,32 г, 63,74 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) медленно по каплям добавляли к раствору метиламина (319,98 ммоль, 2 М) в 160 мл тетрагидрофурана при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Этот остаток суспендировали (в 50 мл смеси растворителей этилацетат/петролейный эфир = 10/1) с получением Соединения 64b (15,00 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 5.10-5.09 (d, J=5,2 Гц, 1H), 3.99 (s, 3Н), 2.71-2.70 (d, J=5,2 Гц, 3Н).
Стадия III
Соединение 64с (8,00 г) синтезировали из Соединения 64b согласно способу синтеза Соединения 63f, описанному в Примере 63.
Стадия IV
Соединение 64d (630 мг) синтезировали из Соединения 64с согласно способу синтеза Соединения 63i, описанному в Примере 63.
Стадия V
Соединение 64е (15 мг) синтезировали из Соединения 64d согласно способу синтеза Соединения 47f, описанному в Примере 47. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.14 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 6.85-6.83 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.23 (t, J=12,4 Гц, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.32 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [M+H]+ 521, измеренное значение 521.
Пример 65
Соединение 65b (19,00 г) синтезировали из Соединения 65а согласно способу синтеза Соединения 63f, описанному в Примере 63.
Стадия II
Соединение 65с (17,00 г) синтезировали из Соединения 65b согласно способу синтеза Соединения 63е, описанному в Примере 63.
Стадия III
Соединение 65d (15,00 г) синтезировали из Соединения 65с согласно способу синтеза Соединения 1d, описанному в Примере 1.
Стадия IV
Соединение 65е (5,40 г) синтезировали из Соединения 65d согласно способу синтеза Соединения 61i, описанному в Примере 61.
Стадия V
При 0°С боргидрид натрия (2,00 г, 52,86 ммоль) добавляли порциями к смешанному раствору Соединения 65е (5,80 г, 26,70 ммоль) в 40 мл тетрагидрофурана и 40 мл метанола. Полученную реакционную смесь далее перемешивали в течение 1 ч, медленно добавляли воду (1 мл) в реакционную систему при 0°С, и затем реакционную систему концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Этот остаток выделяли и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 65f (4,80 г). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.04-9.03 (m, 1H), 8.47-8.45 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 3.98-3.95 (m, 2Н), 3.12-3.02 (m, 2Н).
Стадия VI
При 0°С гидропероксид мочевины (21,46 г, 228,09 ммоль) и трифторуксусный ангидрид (47,91 г, 228,09 ммоль) добавляли к раствору Соединения 65f (5,00 г, 22,81 ммоль) в 35 мл дихлорметана и 35 мл ацетонитрила. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при 50°С и затем охлаждали до 0°С. Насыщенный раствор хлорида натрия (200 мл) добавляли в реакционную систему, чтобы погасить реакцию, и затем полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Этот остаток выделяли и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 65g (3,50 г). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.59-8.57 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 2Н), 3.97-3.94 (m, 2Н), 3.08-2.97 (m, 2Н).
Стадия VII
Соединение 65g (3,45 г, 14,67 ммоль) растворяли в оксихлориде фосфора (70 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 70°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь медленно по каплям добавляли к воде (200 мл), и затем полученную смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл × 1), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Этот остаток выделяли и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 65h (1,60 г).
Стадия VIII
Под азотом [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладий (65 мг, 0,89 ммоль), карбонат калия (245 мг, 1,77 ммоль) и этенилтрифторборат калия (119 мг, 0,89 ммоль) добавляли к раствору Соединения 65h (150 мг, 0,59 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 80°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную систему разбавляли этилацетатом (80 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Этот остаток выделяли и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 65i (320 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.23-8.21 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.68-7.66 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.49-6.45 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5.79-5.76 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3.65-3.62 (m, 2Н), 3.13-3.06 (m, 2Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 246, измеренное значение 246.
Стадия IX
При 0°С тетроксид осмия (30 мг, 0,12 ммоль) и перйодат натрия (1,01 г, 4,73 ммоль) последовательно добавляли к раствору Соединения 65i (290 мг, 1,18 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) и воде (3 мл). Полученную реакционную систему перемешивали в течение 1 ч, и в реакционную систему добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия (20 мл), чтобы погасить реакцию. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 65j (80 мг).
Стадия X
Соединение 65 (65 мг) синтезировали из Соединения 65j и Соединения 6а согласно способу синтеза, описанному в Примере 6. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.27-8.24 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.56-7.53 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7.26-7.21 (m, 2Н), 6.84-6.80 (m, 1H), 4.58 (s, 2Н), 4.30 (s, 2Н), 3.91-3.88 (m, 2Н), 3.05-3.02 (m, 2Н), 2.34 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 439, измеренное значение 439.
Пример 66
Сульфид натрия (10,86 г, 139,15 ммоль) добавляли к раствору Соединения 66а (25,00 г, 115,96 ммоль) в диметилформамиде (200 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 20°С. После завершения реакции реакционную смесь вливали в воду (500 мл) и доводили до рН 5а 1 н. водным раствором соляной кислоты. Выпадало в осадок твердое вещество. Это твердое вещество выделяли фильтрованием и затем суспендировали в смеси растворителей петролейный эфир/этилацетат (200 мл, об./об. = 3/1) с получением Соединения 66b (16,70 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.89 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8.05 (dd, J=1.6, J=8,4 Гц, 1H), 7.52 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.96 (s, 3Н).
Стадия II
Соединение 66b (16,7 г, 78,33 ммоль) добавляли порциями к раствору хлорсукцинимида (52,29 г, 391,63 ммоль) и соляной кислоты (2 М, 83,42 мл) в ацетонитриле (500 мл), и эту реакционную систему помещали в ледяную баню для поддержания температуры реакционной системы ниже 20°С во время процесса добавления. После окончания добавления полученную реакционную смесь нагревали до 20°С и перемешивали в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой (200 мл), выпаривали для удаления большей части ацетонитрила и экстрагировали этилацетатом (200 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия (500 мл × 2) и насыщенным рассолом (500 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением Соединения 66с (25,00 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.49-8.43 (m, 2Н), 8.33 (m, 1H), 4.03 (m, 3Н).
Стадия III
Раствор аммиака в ацетонитриле (6 М, 44,70 мл) добавляли к раствору Соединения 66с (15 г, 53,64 ммоль) в ацетонитриле (250 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 25°С. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой (500 мл), выпаривали для удаления большей части ацетонитрила и экстрагировали этилацетатом (300 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным рассолом (500 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением Соединения 66d (9,60 г). 1Н ЯМР (400 МГц, DMS-d6) δ 8.46-8.34 (m, 2Н), 8.20 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8.06 (s, 2Н), 3.92 (s, 3Н).
Стадия IV
Раствор Соединения 66d (9,60 г, 36,89 ммоль) и никель Ренея (316 мг) в метаноле (100 мл) и тетрагидрофуране (100 мл) перемешивали в течение 5 ч при 20°С в атмосфере водорода (50 фунт/кв.дюйм). После завершения реакции реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением Соединения 66е (8,45 г). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.64 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.45 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7.42 (s, 2Н), 7.13 (m, 1H), 6.09 (s, 2Н), 3.83 (s, 3Н).
Стадия V
Раствор Соединения 66е (1,00 г, 4,34 ммоль) в муравьиной кислоте (50 мл) нагревали до 100°С и перемешивали в течение 0,5 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток суспендировали в смеси растворителей петролейный эфир/этилацетат (20 мл, об./об. = 5/1) и фильтровали с получением Соединения 66f (800 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.97-7.89 (m, 3Н), 3.91 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 241, измеренное значение 241.
Стадия VI
Соединение 66g (0,35 г) синтезировали из Соединения 66f согласно способу синтеза Соединения 63i, описанному в Примере 63. МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 213, измеренное значение 213.
Стадия VII
Соединение 66h (0,08 г) синтезировали из Соединения 66g согласно способу синтеза Соединения 43f, описанному в Примере 43.
Стадия VIII
Соединение 66 (61 мг) синтезировали из Соединения 66h и Соединения 6а согласно способу, описанному в Примере 1. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.70 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.33 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.92-6.84 (m, 1H), 4.96 (s, 2Н), 4.11 (s, 2Н), 2.31 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 402, измеренное значение 402.
Пример 67
Карбонат цезия (248 мг, 0,76 ммоль) и йодметан (81 мг, 0,57 ммоль) добавляли к раствору Соединения 66h (0,08 г, 0,38 ммоль) в диметилформамиде (10 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 50°С. После завершения реакции реакционную смесь напрямую фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением Соединения 67а (0,09 г).
Стадия II
Соединение 67 (13 мг) синтезировали из Соединения 67а и Соединения 6а согласно способу, описанному в Примере 1. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.74 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.28 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 4.97 (s, 2Н), 4.17 (s, 2Н), 3.57 (s, 3Н), 2.34 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 416, измеренное значение 416.
Пример 68
Карбонат цезия (1,76 г, 5,41 ммоль) и йодметан (461 мг, 3,25 ммоль) добавляли к раствору Соединения 66f (520 мг, 2,16 ммоль) в диметилформамиде (15 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 50°С. После завершения реакции реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным рассолом (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и затем промывали метил-трет-бутиловым эфиром (5 мл × 1) с получением Соединения 68а (330 мг). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 255, измеренное значение 255.
Стадия II
При 0°С боргидрид натрия (34 мг, 0,91 ммоль) добавляли к раствору Соединения 68а (330 мг, 0,91 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл). Полученную реакционную смесь нагревали до 25°С и затем перемешивали в течение 1 ч. После завершения реакции в реакционную смесь добавляли воду (20 мл), чтобы погасить реакцию, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и выделяли и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 68b (214 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.24-8.22 (m, 1H), 7.68 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.32 (m, 2Н), 4.73 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 3.87 (s, 3Н), 3 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 257, измеренное значение 257.
Стадия III
При 0°С гидрид натрия (33 мг, 0,84 ммоль, чистота: 60%) добавляли к раствору Соединения 68b (214 мг, 0,84 ммоль) в диметилформамиде (10 мл). Полученную реакционную смесь затем перемешивали в течение 0,5 ч. Добавляли йодметан (178 мг, 1,25 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 20°С. После завершения реакции реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным рассолом (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением Соединения 68с (200 мг). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 271, измеренное значение 271.
Стадия IV
Соединение 68d (161 мг) синтезировали из Соединения 68с согласно способу синтеза, описанному в Примере 43. МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 241, измеренное значение 241.
Стадия VI
Соединение 68 (63 мг) синтезировали из Соединения 68d и Соединения 6а согласно способу, описанному в Примере 1. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.40 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.62 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4.97 (s, 2Н), 4.82 (s, 2Н), 4.01 (s, 2Н), 2.93 (s, 3Н), 2.63 (s, 3Н), 2.33 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 432, измеренное значение 432.
Пример 69
Раствор Соединения 66е (1,20 г, 5,21 ммоль) в уксусном ангидриде (50 мл) нагревали до 120°С и перемешивали в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным рассолом (100 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и затем промывали метил-трет-бутиловым эфиром (10 мл) с получением Соединения 69а (370 мг). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 255, измеренное значение 255.
Стадия II
Соединение 69b (200 мг) синтезировали из Соединения 69а согласно способу синтеза, описанному в Примере 66. МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 225, измеренное значение 225.
Стадия III
Соединение 69 (13 мг) синтезировали из Соединения 69b и Соединения 6а согласно способу, описанному в Примере 1. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.87 (brs, 1H), 7.68 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.34 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7.16 (m, 1H), 7 (s, 1H), 6.89 (m, 1H), 4.97 (s, 2Н), 4.11 (s, 2Н), 2.31 (s, 3Н), 2.22 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 416, измеренное значение 416.
Пример 70
Циклопропиламин (2,55 г, 44,70 ммоль) добавляли к раствору Соединения 66с (2,50 г, 8,94 ммоль) в ацетонитриле (50 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 25°С. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой (100 мл), выпаривали для удаления большей части ацетонитрила и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным рассолом (250 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением Соединения 70а (2,40 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.46 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8.40-8.35 (m, 1H), 8.31-8.27 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.01 (s, 3Н), 2.43-2.32 (m, 1H), 0.77-0.68 (m, 4Н).
Стадия II
Соединение 70b (1,80 г) синтезировали из Соединения 70а согласно способу, описанному в Примере 66. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.02 (brs, 1H), 7.63 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.47 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.15 (s, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 2.08 (m, 1H), 0.48-0.41 (m, 2Н), 0.40-0.33 (m, 2Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 271, измеренное значение 271.
Стадия III
Раствор Соединения 70b (1,80 г, 6,66 ммоль) в муравьиной кислоте (50 мл) нагревали до 100°С и перемешивали в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали досуха, и остаток выделяли и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 70с (1,25 г). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.55 (brs, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 7.99 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.87 (m, 1H), 3.90 (s, 3Н), 2.22-2.12 (m, 1H), 0.53-0.46 (m, 2Н), 0.39-0.32 (m, 2Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 299, измеренное значение 299.
Стадия IV
Раствор гидроксида натрия (1,07 г, 26,82 ммоль) в воде (10 мл) добавляли к раствору Соединения 70с (1,00 г, 3,35 ммоль) в метаноле (50 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°С. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой (30 мл), выпаривали для удаления большей части метанола, доводили до рН 5 разбавленной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением Соединения 70d (850 мг). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 257, измеренное значение 257.
Стадия V
Раствор Соединения 70d (850 мг, 3,32 ммоль) в триэтилортоформиате (40 мл) нагревали до 140°С и перемешивали в течение 8 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали досуха, и остаток растворяли в этилацетате (100 мл). Полученную смесь промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл × 1). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением Соединения 70е (950 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.20 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.99 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.42 (m, 2Н), 3.20 (m, 1H), 1.42 (m, 3Н), 1.20-1.14 (m, 4Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 295, измеренное значение 295.
Стадия VI
Соединение 70f (85 мг) синтезировали из Соединения 70е в четыре стадии согласно способу, описанному в Примере 68. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10 (s, 1H), 7.92 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.91 (s, 2Н), 3.14 (s, 3Н), 2.30 (m, 1H), 0.91 (m, 2Н), 0.79 (m, 2Н).
Стадия VII
Соединение 70 (42 мг) синтезировали из Соединения 70f и Соединения 6а согласно способу, описанному в Примере 1. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.42 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.20-7.08 (m, 1H), 6.80 (m, 2Н), 6.65 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4.79 (s, 2Н), 4.65 (brs, 2Н), 3.99 (s, 2Н), 2.97 (s, 3Н), 2.31 (brs, 3Н), 2.19-2.10 (m, 1H), 0.76-0.61 (m, 4Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 458, измеренное значение 458.
Пример 71
Раствор метиламина в этаноле (9,26 г, 89,40 ммоль, чистота: 30%) добавляли к раствору Соединения 66с (5 г, 17,88 ммоль) в ацетонитриле (50 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 25°С. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой (100 мл), выпаривали для удаления большей части ацетонитрила и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным рассолом (100 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и выделяли и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 100-0%) с получением Соединения 71а (2,30 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.47 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.21 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5.28-5.26 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.82-2.81 (m, 3H).
Стадия II
Соединение 71b (2,00 г) синтезировали из Соединения 71а согласно способу, описанному в Примере 66. МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 245, измеренное значение 245.
Стадия III
Раствор Соединения 71b (1,95 г, 7,98 ммоль) в триэтилортоацетате (50 мл) нагревали до 130°С и перемешивали в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали досуха, и остаток выделяли и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 71с (1,50 г). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.08-8.04 (m, 1H), 8.02-7.98 (m, 1Н), 7.94 (d, J=1,2 Гц, 1H), 3.91 (s, 3Н), 3.47 (s, 3Н), 2.51 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 269, измеренное значение 269.
Стадия IV
Соединение 71d (300 мг) синтезировали из Соединения 71с согласно способу, описанному в Примере 66. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.10 (s, 1Н), 8.12-7.83 (m, 3Н), 3.51 (s, 3Н), 2.52 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 239, измеренное значение 239.
Стадия VI
Соединение 71 (198 мг) синтезировали из Соединения 71е и Соединения 6а согласно способу, описанному в Примере 1. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 8.09 (brs, 1Н), 7.68-7.59 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.18-7.08 (m, 2H), 6.91-6.81 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.39-2.37 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.09 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [M+MeCN]+ 430, измеренное значение 430.
Пример 72
Соединение 64а (2,00 г, 5,32 ммоль) растворяли в метаноле (40 мл) и добавляли метиламин (этанольный раствор, 10,01 г, 106,34 ммоль, 30%). Реакционную смесь перемешивали в течение 13 ч при 65°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли воду (30 мл), чтобы погасить реакцию. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (120 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным рассолом (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 72а (950 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.41 (brs, 1H), 4.58 (brs, 1H), 3.96 (s, 3Н), 2.97 (d, J=5,2 Гц, 3Н), 2.63 (d, J=5,6 Гц, 3Н).
Стадия II
Соединение 72а (950 мг, 2,91 ммоль) растворяли в этаноле (15 мл) и 1,2-дихлорэтане (8 мл) и добавляли полиформальдегид (600 мг, 2,91 ммоль) и концентрированную серную кислоту (0,2 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл), чтобы погасить реакцию. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (30 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным рассолом (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 72b (820 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.93 (s, 2Н), 3.96 (s, 3Н), 3.12 (s, 3Н), 2.82 (s, 3Н).
Стадия III
Соединение 72с (350 мг) синтезировали из Соединения 72b путем проведения двухстадийной реакции согласно способу, описанному в Примере 43. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.35 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.95 (s, 2Н), 3.17 (s, 3Н), 2.83 (s, 3Н).
Стадия IV
Соединение 72 (58 мг) синтезировали из Соединения 72с и Соединения 6а согласно способу, описанному в Примере 1. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 2Н), 6.43 (s, 1H), 5.04 (s, 2Н), 4.84 (s, 2Н), 4.22 (s, 2Н), 2.69-2.67 (m, 6Н), 2.33 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 500, измеренное значение 500.
Пример 73
Соединение 73b (7,80 г) синтезировали из Соединения 73а согласно способу синтеза Соединения 46с, описанному в Примере 46. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 8.03-8.00 (dd, J=6,0 Гц, J=8,0 Гц, 1H), 7.37-7.35 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3.93 (s, 3Н), 3.32-3.28 (m, 2Н), 3.04-3.00 (m, 2Н).
Стадия II
Соединение 73b (7,00 г, 31,49 ммоль) медленно добавляли порциями к раствору бис(2-метоксиэтил)амино в трифториде серы (35 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 90°С. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли дихлорметаном (40 мл). Полученную реакционную смесь медленно добавляли в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл) при 0°С, чтобы погасить реакцию. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным рассолом (100 мл × 1), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 73с (5,80 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 3.93 (s, 3Н), 3.22-3.19 (m, 2Н), 2.65-2.54 (m, 2Н).
Стадия III
Соединение 73с (5,56 г, 22,93 ммоль) растворяли в дихлорметане (60 мл) и добавляли мета-хлорпероксибензойную кислоту (9,31 г, 45,85 ммоль, 85%) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 25°С. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали. К фильтрату добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия (20 мл), чтобы погасить реакцию. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 73d (4,40 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.36-8.34 (m, 1Н), 8.05-8.03 (m, 1H), 4.00 (s, 3Н), 3.65-3.62 (m, 2Н), 3.12-3.06 (m, 2Н).
Стадия IV
Соединение 73е (3,70 г) синтезировали из Соединения 73d согласно способу синтеза Соединения 43f, описанному в Примере 43. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.14 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23-8.21 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 2Н), 3.12-3.06 (m, 2Н).
Стадия V
Соединение 73 (2,75 г) синтезировали из Соединения 73d и Соединения 1f путем проведения трехстадийной реакции согласно способу, описанному в Примере 1. 1Н ЯМР (400 МГц, DMS-d6) δ 13.02 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.38-7.37 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 4.98 (s, 2Н), 4.20 (s, 2Н), 3.81-3.78 (m, 2Н), 3.02-2.94 (m, 2Н), 2.32 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 438, измеренное значение 438.
Пример 74
Соединение 74b (2,60 г) синтезировали из Соединения 74а согласно способу синтеза Соединения 46с, описанному в Примере 46. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.05-8.02 (m, 1Н), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 3.97 (s, 3H).
Стадия II
Соединение 74c (180 мг) синтезировали из Соединения 74b согласно способу синтеза, описанному в Примере 43. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.06 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 2Н), 3.51-3.48 (m, 2Н).
Стадия III
Соединение 74 (41 мг) синтезировали из Соединения 74с и Соединения 1f согласно способу, описанному в Примере 12. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.54-7.45 (m, 2Н), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.90-6.84 (m, 1H), 4.97 (s, 2Н), 4.11 (s, 2Н), 3.57-3.50 (m, 2Н), 3.26 (s, 2Н), 2.33 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 388, измеренное значение 388.
Пример 75
Соединение 75b (80 мг) синтезировали из Соединения 75а согласно способу синтеза, описанному в Примере 74. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.59 (s, 1H), 8.03 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7.74 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 2Н), 3.52-3.48 (m, 2Н).
Стадия II
Соединение 75 (44 мг) синтезировали из Соединения 75b и Соединения 1f согласно способу, описанному в Примере 1. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.37-7.35 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 2Н), 6.99-6.91 (m, 2Н), 6.83 (m, 1H), 4.94 (s, 2Н), 4.38 (s, 2Н), 3.63-3.59 (m, 2Н), 3.42-3.39 (m, 2Н), 2.34 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 388, измеренное значение 388.
Пример 76
Соединение 76а (9,00 г, 36,28 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (25 мл) и медленно по каплям добавляли концентрированную соляную кислоту (100 мл, 12 н.). Полученную реакционную смесь охлаждали до -10°С. Нитрит натрия (2,63 г, 38,10 ммоль) растворяли в воде (5 мл), и полученный раствор медленно по каплям добавляли в реакционную смесь, и реакционную смесь подвергали взаимодействию в течение 1 ч при -10°С. При -10°С реакционную смесь добавляли по каплям в раствор хлорида меди (1,46 г, 10,88 ммоль) и тиометоксида натрия (5,09 г, 72,57 ммоль) в концентрированной соляной кислоте (30 мл, 12 н.). После окончания добавления полученную реакционную смесь нагревали до 20°С, и реакцию проводили в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду (400 мл), и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным рассолом (60 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали на силикагелевой колонке (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 76b (3,60 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.09-8.07 (m, 1Н), 6.88-6.84 (m, 1H), 3.93 (s, 3Н), 2.50 (s, 3Н).
Стадия II
Соединение 76b (3,60 г, 12,90 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл) и добавляли мета-хлорпероксибензойную кислоту (6,55 г, 32,24 ммоль, 85%) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 25°С и фильтровали. К фильтрату добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия (30 мл), чтобы погасить реакцию. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали на силикагелевой колонке (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 76с (2,90 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.33-8.31 (m, 1Н), 8.03-8.01 (m, 1Н), 3.99 (s, 3H), 3.32 (s, 3Н).
Стадия III
Соединение 76с (2,80 г, 9,00 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (40 мл) и добавляли порошок меди (4,58 г, 72,00 ммоль) и этилбромдифторацетат (7,31 г, 36,00 ммоль) в атмосфере N2. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при 70°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (50 мл) и этилацетат (40 мл). Полученную смесь фильтровали, фильтрат расслаивали, и водную фазу экстрагировали этилацетатом (40 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным рассолом (40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали на силикагелевой колонке (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 76d (2,40 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.50-8.47 (m, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 4.34 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 4.02 (s, 3Н), 3.20 (s, 3Н), 1.31 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Стадия IV
Соединение 76d (2,20 г, 6,21 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (30 мл) и медленно по каплям добавляли раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (1М, 8,69 ммоль, 8,69 мл) при -78°С. Полученную реакционную смесь затем перемешивали в течение 0,5 ч при -78°С. В реакционную смесь добавляли разбавленную соляную кислоту (4 н., 20 мл), и полученную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 0,5 ч. В реакционную смесь добавляли этилацетат (30 мл), и смесь расслаивали. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (30 мл). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным рассолом (40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 76е (1,90 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.48-8.43 (m, 1Н), 7.74-7.70 (m, 1Н), 4.05-3.91 (m, 5Н), 3.53(s, 2Н).
Стадия V
Соединение 76е (1,90 г, 5,82 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и метаноле (20 мл) и добавляли боргидрид натрия (440 мг, 11,65 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 25°С и добавляли водный раствор соляной кислоты (1 М, 30 мл), чтобы погасить реакцию. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении, и оставшуюся водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали на силикагелевой колонке (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 76f (900 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.09-8.07 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 4.77 (s, 2Н), 4.74-4.68 (m, 1H), 3.90-3.77 (m, 2Н).
Стадия VI
Соединение 76f (800 мг, 2,83 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли активированный диоксид марганца (1,72 г, 19,84 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 40°С и затем фильтровали. Фильтрат напрямую концентрировали с получением Соединения 76g (560 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.42 (s, 1H), 8.44-8.42 (m, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 4.88-4.79 (m, 1H), 3.93-3.83 (m, 2Н), 3.28 (brs, 1H).
Стадия VII
Соединение 76h (640 мг) синтезировали из Соединения 76g и Соединения 1f согласно способу, описанному в Примере 1. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.94 (br s, 1H), 7.65-7.54 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 4.74 (br s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.83-3.67 (m, 2H), 3.19-3.17 (m, 1H), 2.42 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [M+Н]+ 414, измеренное значение 414.
Стадия VIII
Соединение 76h (640 мг, 1,55 ммоль) растворяли в дихлорметане (15 мл) и добавляли триэтиламин (626 мг, 6,19 ммоль) и метансульфонилхлорид (230 мг, 2,01 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 0°С, и добавляли воду (20 мл), чтобы погасить реакцию. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 76i (560 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.95 (br s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.03-6.85 (m, 3Н), 6.67-6.59 (m, 1H), 4.12 (s, 2Н), 2.42 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 396, измеренное значение 396.
Стадия IX
Соединение 76i (560 мг, 1,42 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и метаноле (5 мл) и добавляли боргидрид натрия (80 мг, 2,12 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, и добавляли воду (10 мл), чтобы погасить реакцию. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 76j (410 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.91 (brs, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 4.10 (s, 2Н), 3.58-3.52 (m, 2Н), 3.02-2.91 (m, 2Н), 2.41 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 398, измеренное значение 398.
Стадия X
Соединение 76 (63 мг) синтезировали из Соединения 76j согласно способу, описанному в Примере 1. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.79-7.76 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 4.98 (s, 2Н), 4.18 (s, 2Н), 3.85-3.82 (m, 2Н), 3.01-2.91 (m, 2Н), 2.31 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 456, измеренное значение 456.
Пример 77
При 0°С Соединение 77а (15,00 г, 90,81 ммоль) растворяли в безводном метаноле (200 мл) и добавляли по каплям раствор жидкого брома (13,06 г, 81,72 ммоль) в метаноле (100 мл) под азотом. Полученную реакционную смесь подвергали взаимодействию в течение 2 ч при 20°С. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и добавляли воду (100 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и выделяли и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 77b (11,8 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.99 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 6.78 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4.32-4.26 (m, 2Н), 1.37-1.33 (m, 3Н).
Стадия II
При -10°С Соединение 77b (11,8 г, 48,34 ммоль) растворяли в концентрированной соляной кислоте (60,43 мл, 12 н.) и затем добавляли по каплям раствор нитрита натрия (4,00 г, 58,01 ммоль) в воде (300 мл). Полученную реакционную смесь подвергали взаимодействию в течение 0,5 ч при 0°С и затем добавляли порциями при -10°С в другую реакционную колбу, в которой находились хлорид меди (1,44 г, 14,50 ммоль) и жидкий диоксид серы (9,29 г, 145,03 ммоль). Полученную реакционную смесь подвергали взаимодействию в течение 0,5 ч при 0°С. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (100 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением Соединения 77с (14,00 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.48 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8.26 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 4.48-4.43 (m, 2Н), 1.46-1.41 (m, 3Н).
Стадия III
При 20°С Соединение 77с (14,00 г, 42,74 ммоль) растворяли в ацетонитриле (200 мл) и добавляли по каплям раствор метиламина (427 ммоль, 213,69 мл) под азотом. Полученную реакционную смесь подвергали взаимодействию в течение 12 ч при 20°С. Добавляли воду (100 мл), чтобы погасить реакцию. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и выделяли и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 77d (10,8 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.39 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8.22 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 5.13-5.09 (m, 1H), 4.44 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2.65-2.64 (m, 3Н), 1.43 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Стадия IV
Соединение 77е (11,10 г) синтезировали согласно способу синтеза Соединения 76d, описанному в Примере 76. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.55 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8.32 (dd, J=1.6, 8,4 Гц, 1H), 8.15 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4.71-4.70 (m, 1H), 4.46 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 4.34 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2.75-2.69 (m, 3Н), 1.44 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Стадия V
При 0°С Соединение 77е (11,00 г, 30,11 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (200 мл) и добавляли алюмогидрид лития (5,71 г, 150,54 ммоль). Полученную реакционную смесь подвергали взаимодействию в течение 2 ч при 20°С под азотом. Медленно добавляли воду (150 мл) при 0°С, чтобы погасить реакцию. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и выделяли и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 77f (3,90 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.06 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7.75 (s, 1H), 7.64 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.18 (t, J=14,4 Гц, 2H), 2.59 (s, 3Н).
Стадия VI
Соединение 77g (1,15 г) синтезировали из Соединения 77f согласно способу синтеза Соединения 43f, описанному в Примере 43. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.15 (s, 1H), 8.37 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8.23 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8.12 (dd, J=1.6, 8,0 Гц, 1H), 4.72 (brs, 1H), 4.35-4.26 (m, 2Н), 2.72 (d, J=5,2 Гц, 3Н), 2.51 (t, J=1,2 Гц, 1Н).
Стадия VII
Соединение 77h (535 мг) синтезировали из Соединения 6а и Соединения 77g согласно способу, описанному в Примере 1. МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 499, измеренное значение 499.
Стадия VIII
При 25°С Соединение 77h (535 мг, 1,07 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и добавляли пара-толуолсульфонилхлорид (225 мг, 1,18 ммоль) и триэтиламин (326 мг, 3,22 ммоль). Полученную реакционную смесь подвергали взаимодействию в течение 16 ч при 25°С под азотом. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали напрямую. Неочищенный продукт выделяли и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 100-0%) с получением Соединения 77i (440 мг). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 654, измеренное значение 654.
Стадия IX
При 0°С Соединение 77i (440 мг, 0,67 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли гидрид натрия (54 мг, 1,35 ммоль, 60%). Полученную реакционную смесь подвергали взаимодействию в течение 2 ч при 20°С под азотом, и затем добавляли воду (5 мл). После завершения реакции реакционную смесь напрямую концентрировали, и неочищенный продукт выделяли колоночной высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением Соединения 77 (48 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.71 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.41 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.13 (dd, J=4.0, J=8,8 Гц, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.94-6.93 (m, 1H), 4.88 (s, 2Н), 4.20-4.17 (m, 2Н), 4.16-4.14 (m, 2Н), 3.03 (s, 3Н), 2.34 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 453, измеренное значение 453.
Пример 78
Соединение 78а (24 г, 154,71 ммоль) растворяли в метаноле (300 мл) при 25°С и затем добавляли сульфоксидхлорид (27,61 г, 232,07 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь подвергали взаимодействию в течение 16 ч при 50°С под азотом. После завершения реакции реакционную смесь напрямую концентрировали, разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением Соединения 78b (23,8 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.77 (t, J=8,4 Гц, 1H), 6.42 (dd, J=2.0, 8,8 Гц, 1H), 6.34 (dd, J=2A, 12,8 Гц, 1H), 4.81 (s, 2Н), 3.87 (s, 3Н).
Стадия II
Соединение 78 (2 мг) синтезировали из Соединения 78b согласно способу, описанному в Примере 77. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.58 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7.53 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7.25 (dd, J=4.4, 8,8 Гц, 1H), 7.02-7.01 (m, 1H), 6.90-6.83 (m, 1H), 4.95 (s, 2Н), 4.24-4.18 (m, 4Н), 2.96 (s, 3Н), 2.37 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 471, измеренное значение 471.
Пример 79
Соединение 79а (200 мг, 1,51 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и добавляли Соединение 73е (372 мг, 1,51 ммоль) и гидроксид калия (254 мг, 4,54 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 25°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли метанол (5 мл). Полученную смесь фильтровали с получением Соединения 79b (320 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.30 (brs, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.76-7.74 (m, 1Н), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.64-3.54 (m, 2Н), 3.11-2.98 (m, 2Н), 2.55 (s, 3Н).
Стадия II
Соединение 79b (320 мг, 0,845 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорметане (5 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (578 мг, 5,07 ммоль) и триэтилсилан (196 мг, 1,69 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 60°С. В реакционную смесь добавляли воду (10 мл), чтобы погасить реакцию. Полученную смесь доводили до рН 7 насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали тонкослойной хроматографией (дихлорметан/метанол = 10/1) с получением Соединения 79с (220 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.52 (brs, 1H), 8.23-8.21 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.65-7.54 (m, 2Н), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 4.17 (s, 2Н), 3.63-3.53 (m, 2Н), 3.09-2.93 (m, 2Н), 2.47 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 363, измеренное значение 363.
Стадия III
Соединение 79 (120 мг) синтезировали из Соединения 79с путем проведения многостадийной реакции согласно способу, описанному в Примере 1. 1Н ЯМР (400 МГц, DMS-d6) δ 8.06-8.04 (m, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 2Н), 7.62-7.61 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 4.50 (s, 2Н), 4.22 (s, 2Н), 3.83-3.75 (m, 2Н), 3.05-2.92 (m, 2Н), 2.34 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 421, измеренное значение 421.
Пример 80
Соединение 80 (25 мг) синтезировали из Соединения 80а и Соединения 73е путем проведения многостадийной реакции согласно способу, описанному в Примере 79. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.65-8.62 (m, 1H), 8.58-8.56 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 2Н), 5.30 (s, 2Н), 4.50 (s, 2Н), 3.82-3.79 (m, 2Н), 3.04-2.94 (m, 2Н), 2.45 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 421, измеренное значение 421.
Пример 81
Соединение 81 синтезировали из Соединения 81а и Соединения 73е путем проведения многостадийной реакции согласно способу, описанному в Примере 79. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSC-d6) δ 9.23 (s, 1Н), 8.47-8.44 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 5.31 (s, 2Н), 4.43 (s, 2Н), 3.82-3.79 (m, 2Н), 3.04-2.94 (m, 2Н), 2.45 (s, 3Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 421, измеренное значение 421.
Пример 82
Карбонат цезия (3,28 г, 10,06 ммоль) и Соединение 82а (804 мг, 6,70 ммоль) добавляли к раствору Соединения 1f (500 мг, 3,35 ммоль) в диметилформамиде (50 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 100°С. После завершения реакции реакционную смесь вливали в воду (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным рассолом (500 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и выделяли и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 100-0%) с получением Соединения 82b (125 мг). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 189, измеренное значение 189.
Стадия II
Соединение 82с (220 мг) синтезировали из Соединения 82b и Соединения 73е согласно способу, описанному в Примере 1. МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 419, измеренное значение 419.
Стадия III
Гидрохлорид триэтиламина (49 мг, 0,36 ммоль) и азид натрия (12 мг, 0,18 ммоль) добавляли к раствору Соединения 82с (50 мг, 0,12 ммоль) в диметилформамиде (5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при 120°С. После завершения реакции реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным рассолом (50 мл × 1), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением Соединения 82 (8 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61-7.59 (m, J=8,4 Гц, 1H), 7.50 (brs, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.87 (br s, 1H), 5.48 (br s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.52-2.51 (m, 3Н), 2.07 (s, 1Н). МС-ЭРИ: вычисленное значение [М+Н]+ 462, измеренное значение 462.
Анализ биологической активности Метод эксперимента:
Клетки PathHunter® СНО-K1 CRTH2 β-arrestin (DiscoverX, номер по каталогу 93-0291С2) выращивали в стандартных условиях и инокулировали в 384-луночный планшет с белыми стенками при плотности 5000 клеток/лунка. 20 мкл реагента для культивирования клеток Cell Plating Reagent 1 использовали в каждой лунке. Перед тестированием клетки инкубировали в течение ночи при 37°С/5% CO2. Тестируемое соединение последовательно разводили в DMSO с кратностью разведений 3-кратно с получением 8 концентраций тестируемого соединения. Непосредственно перед тестированием последовательно разведенное тестируемое соединение дополнительно разводили буфером для тестирования до 5 раз от тестируемой концентрации. 5 мкл дополнительно разведенного тестируемого соединения добавляли к клеткам, и клетки инкубировали в течение 30 мин при 37°С. Концентрация растворителя составляла 1%. 5 мкл буфера 6Х ЕС80 агониста (PGD2) добавляли к клеткам, и клетки инкубировали в течение 90 мин при 37°С. Измеряемые сигналы генерировали разовым добавлением 15 мкл (50% об./об.) детекционного реагента PathHunter и последующим инкубированием в течение одного часа. Микропланшет считывали по хемилюминисцентным сигналам ридера PerkinElmer Envision™. Биологическую активность тестируемого соединения анализировали с помощью набора для анализа данных CBIS (Chemlnnovation, СА) и выражали в виде значения IC50. Результаты экспериментов представлены в Таблице 1.
Примечание: + >1,0 мкМ; ++ 0,1-1,0 мкМ; +++ <0,1 мкМ;
Заключение: Соединения настоящей заявки оказывают сильное антагонистическое воздействие на рецептор CRTH2.
Claims (52)
1. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль
где
А выбран из группы, состоящей из
каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -ОН и С1-3алкила, возможно замещенного 1, 2 или 3 R; или независимо выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R: С1-3алкил-S(=O)2-, С3-6циклоалкил, фенил и 5-6-членный гетероарил, который содержит 1 или 2 атома азота;
каждый Т независимо выбран из группы, состоящей из C(R3);
каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, -ОН и -NO2; или независимо выбран из следующих групп: С1-3алкил, С1-3алкиламидо и С3-6циклоалкиламидо, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R;
R4 выбран из группы, состоящей из -СООН и группы -С(O)-O-С1-3алкил;
R5 выбран из группы, состоящей из Н, С1-3алкила и фенила;
L выбран из группы, состоящей из одинарной связи и метилена, возможно замещенного метилом;
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -CN, -ОН и -СООН; или независимо выбран из следующих групп: -NH2 и С1-6алкил, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R'; и
каждый R' независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -ОН, -CN, -NH2, -СООН, Me, Et, -CF3, -CHF2, -CH2F, -NHCH3 и -N(CH3)2.
2. Соединение по п. 1, где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -CN, -ОН и -СООН; или независимо выбран из группы, состоящей из -NH2 и С1-4алкила, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R'; и предпочтительно каждый R независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -CN, -ОН, -NH2, -СООН, Me, Et, -CF3, -CHF2, -CH2F, -NHCH3, -N(CH3)2,
3. Соединение по п. 1 или 2, где каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I и ОН и С1-3алкила, возможно замещенного 1, 2 или 3 R; или независимо выбран из следующих групп: С1-3алкил-S(=O)2-, С3-6циклоалкил, фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил и изоксазолил, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R; предпочтительно каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -ОН и Me, который замещен 1, 2, или 3 R; или независимо выбран из следующих групп: которые возможно замещены 1, 2 или 3 R; более предпочтительно каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -ОН, -CF3, и наиболее предпочтительно каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, -CF3,
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где R1 представляет собой F.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, где каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, -ОН и -NO2; или независимо выбран из следующих групп: Me, Et, С2алкиламидо и циклопропилкарбоксамидо, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R; предпочтительно каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, -ОН, -NO2, Me, -CF3, С2алкиламидо и циклопропилкарбоксамидо; и более предпочтительно каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, Me, -CF3, -NO2, С2алкиламидо и циклопропилкарбоксамидо.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, где L выбран из группы, состоящей из одинарной связи, -СН2 и -СН(СН3)-.
7. Соединение по любому из пп. 1-6, где R4 представляет собой -СООН; или/и R5 представляет собой -СН3.
9. Соединение по п. 1, представляющее собой соединение формулы (VI),
где R3, L и А такие, как определено в п. 1.
10. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения заболевания, опосредованного рецептором CRTH2, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
12. Фармацевтическая композиция по п. 11, где заболевание, опосредованное рецептором CRTH2, представляет собой астму или аллергический ринит.
13. Применение соединения по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемой соли в приготовлении лекарственного средства для предупреждения или лечения заболевания, опосредованного рецептором CRTH2.
14. Применение по п. 13, где заболевание, опосредованное рецептором CRTH2, представляет собой астму или аллергический ринит.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610581831.1 | 2016-07-21 | ||
CN201610581831 | 2016-07-21 | ||
PCT/CN2017/093860 WO2018014869A1 (zh) | 2016-07-21 | 2017-07-21 | 作为crth2抑制剂的吲哚衍生物 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019104928A RU2019104928A (ru) | 2020-08-21 |
RU2019104928A3 RU2019104928A3 (ru) | 2020-10-01 |
RU2756270C2 true RU2756270C2 (ru) | 2021-09-29 |
Family
ID=60992757
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019104928A RU2756270C2 (ru) | 2016-07-21 | 2017-07-21 | Производное индола, используемое в качестве ингибитора CRTH2 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10800765B2 (ru) |
EP (1) | EP3489233B1 (ru) |
JP (1) | JP7044754B2 (ru) |
AU (1) | AU2017298256B2 (ru) |
BR (1) | BR112019001129A2 (ru) |
CA (1) | CA3031350A1 (ru) |
ES (1) | ES2906887T3 (ru) |
RU (1) | RU2756270C2 (ru) |
TW (1) | TWI766873B (ru) |
WO (1) | WO2018014869A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7296970B2 (ja) * | 2018-01-19 | 2023-06-23 | チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド | インドール誘導体の結晶形とその調製方法および使用 |
CN109053677B (zh) * | 2018-10-22 | 2021-11-16 | 济南韶远医药技术有限公司 | 一种芳环并噻吩-1,1-二氧化物的制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006034419A2 (en) * | 2004-09-21 | 2006-03-30 | Athersys, Inc. | Indole acetic acids exhibiting crth2 receptor antagonism and uses thereof |
WO2009063202A2 (en) * | 2007-11-13 | 2009-05-22 | Oxagen Limited | Use of crth2 antagonist compounds |
RU2412934C2 (ru) * | 2003-10-23 | 2011-02-27 | Оксаген Лимитед | Применение антагонистов crth2 в терапии |
EA017573B1 (ru) * | 2007-12-14 | 2013-01-30 | Пульмаджен Терапьютикс (Эсме) Лимитед | Производные индол-1-илуксусной кислоты и их терапевтическое применение |
EA201491008A1 (ru) * | 2011-12-16 | 2015-02-27 | Атопикс Терапьютикс Лимитед | Комбинация антагониста crth2 и ингибитора протонного насоса для лечения эозинофильного эзофагита |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100618743B1 (ko) | 2001-04-19 | 2006-08-31 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 융합된 비사이클릭 또는 트리사이클릭 아미노산 |
MX2010003394A (es) | 2007-09-28 | 2010-04-09 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Derivado de gamma-aminoacido biciclico. |
GB0722216D0 (en) | 2007-11-13 | 2007-12-27 | Oxagen Ltd | Use of crth2 antagonist compounds |
WO2010084798A1 (ja) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | 第一三共株式会社 | 3環性化合物 |
GB201322273D0 (en) | 2013-12-17 | 2014-01-29 | Atopix Therapeutics Ltd | Process |
-
2017
- 2017-07-21 EP EP17830503.3A patent/EP3489233B1/en active Active
- 2017-07-21 AU AU2017298256A patent/AU2017298256B2/en active Active
- 2017-07-21 BR BR112019001129-3A patent/BR112019001129A2/pt active Search and Examination
- 2017-07-21 WO PCT/CN2017/093860 patent/WO2018014869A1/zh unknown
- 2017-07-21 US US16/318,523 patent/US10800765B2/en active Active
- 2017-07-21 CA CA3031350A patent/CA3031350A1/en active Pending
- 2017-07-21 ES ES17830503T patent/ES2906887T3/es active Active
- 2017-07-21 RU RU2019104928A patent/RU2756270C2/ru active
- 2017-07-21 JP JP2019502584A patent/JP7044754B2/ja active Active
- 2017-07-21 TW TW106124513A patent/TWI766873B/zh active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2412934C2 (ru) * | 2003-10-23 | 2011-02-27 | Оксаген Лимитед | Применение антагонистов crth2 в терапии |
WO2006034419A2 (en) * | 2004-09-21 | 2006-03-30 | Athersys, Inc. | Indole acetic acids exhibiting crth2 receptor antagonism and uses thereof |
WO2009063202A2 (en) * | 2007-11-13 | 2009-05-22 | Oxagen Limited | Use of crth2 antagonist compounds |
EA017573B1 (ru) * | 2007-12-14 | 2013-01-30 | Пульмаджен Терапьютикс (Эсме) Лимитед | Производные индол-1-илуксусной кислоты и их терапевтическое применение |
EA201491008A1 (ru) * | 2011-12-16 | 2015-02-27 | Атопикс Терапьютикс Лимитед | Комбинация антагониста crth2 и ингибитора протонного насоса для лечения эозинофильного эзофагита |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2019521162A (ja) | 2019-07-25 |
AU2017298256B2 (en) | 2020-11-26 |
RU2019104928A3 (ru) | 2020-10-01 |
TW201803868A (zh) | 2018-02-01 |
AU2017298256A1 (en) | 2019-03-07 |
WO2018014869A1 (zh) | 2018-01-25 |
EP3489233B1 (en) | 2022-01-12 |
RU2019104928A (ru) | 2020-08-21 |
EP3489233A1 (en) | 2019-05-29 |
US20190248770A1 (en) | 2019-08-15 |
TWI766873B (zh) | 2022-06-11 |
JP7044754B2 (ja) | 2022-03-30 |
BR112019001129A2 (pt) | 2019-04-30 |
US10800765B2 (en) | 2020-10-13 |
CA3031350A1 (en) | 2018-01-25 |
ES2906887T3 (es) | 2022-04-20 |
EP3489233A4 (en) | 2020-01-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6754505B2 (ja) | Ask1阻害剤、その調製方法および使用 | |
CN110662743B (zh) | 作为fxr受体激动剂的内酰胺类化合物 | |
EP2961745B1 (en) | Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors | |
EP1861387B1 (en) | Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
ES2468221T3 (es) | Derivados de bencimidazol y composiciones farmacéuticas del mismo | |
JP2020524158A (ja) | Ssao阻害剤 | |
CA3054324C (en) | Tri-cycle compound and applications thereof | |
JP2022544714A (ja) | 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物 | |
JP2022504620A (ja) | 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物 | |
RU2756270C2 (ru) | Производное индола, используемое в качестве ингибитора CRTH2 | |
JP7050054B2 (ja) | Pde4阻害剤としての縮合環系化合物 | |
CN107987072B (zh) | 作为crth2抑制剂的吲哚类化合物 | |
KR102412045B1 (ko) | 혈액응고인자 Xa 억제제로서의 히드라지드 화합물 | |
CN104418866B (zh) | Dgat1抑制剂及其制备方法和用途 | |
WO2016045587A1 (zh) | 作为ns4b抑制剂的苯并呋喃类似物 | |
CN107954995B (zh) | 具有crth2抑制剂活性的吲哚衍生物 | |
CN117209501A (zh) | 磺酰胺衍生物及其用途 | |
WO2017215588A1 (zh) | 作为Akt抑制剂的二氢吡唑氮杂卓类化合物 | |
JP2018513199A (ja) | イミダゾール系化合物 | |
EP3498715B1 (en) | Anti-hcmv virus compound | |
US11524958B2 (en) | Tricyclic compound as CRTH2 inhibitor | |
CN107987066B (zh) | 作为crth2抑制剂的吲哚衍生物 | |
RU2317981C2 (ru) | Соединения и их применение для снижения активности гормон-чувствительной липазы | |
JPS61267542A (ja) | アミノベンズアミド化合物 | |
CN105085515B (zh) | 作为凝血因子Xa抑制剂的酰肼类化合物 |