KR20200111733A - 인돌 유도체의 결정형 그리고 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

인돌 유도체의 결정형 그리고 이의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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KR20200111733A
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위엔 첸
란 수
청슈아이 양
셩 장
지엔 리
슈후이 첸
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치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사
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Abstract

인돌 유도체(화합물 1)의 결정형 및 이의 약제학적 조성물 및 제조 방법이 개시된다. 상기 결정형은 CRTH2 수용체와 관련된 질환을 치료하기 위한 의약을 제조하는데 사용된다.

Description

인돌 유도체의 결정형 그리고 이의 제조 방법 및 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 1월 19일자로 중국 특허청에 출원된 중국 특허출원 번호 201810052775.1의 우선권 및 이익을 주장하며, 그 개시 내용은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
기술분야
본 출원은 인돌 유도체의 결정형 및 이의 제조 방법, 및 CRTH2 수용체와 관련된 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 상기 결정형의 용도에 관한 것이다.
CRTH2(DP2 또는 GPR44)는 G 단백질-결합 수용체이다. 프로스타글란딘(PGD2)과 결합된 후, Th2 림프구, 호산구 및 호염기구의 활성화 및 화학 주성에 관여하고, Th2 림프구의 아폽토시스를 억제하고, IL4, IL5 및 IL13의 생성을 자극한다. 이 인터루킨은 호산구 모집 및 생존, 점액 분비, 기도 과민성 및 면역 글로불린 E(IgE) 생성을 포함한 중요한 생물학적 반응에 관여한다.
라마트로반(Ramatroban)은 매우 강한 혈관 및 기관지 평활근 수축 및 혈소판 활성화를 유발하는 TP(트롬복산 타입 프로스타노이드) 수용체 길항제이다. 라마트로반은 약한 CRTH2 수용체 길항제이다. 라마트로반은 알레르기성 비염 치료를 목적으로 일본에서 승인되었다.
WO2005044260은 화합물 OC459를 보고하였고, WO2005123731은 화합물 QAW-039를 보고하였다:
Figure pct00001
.
일 양태에서, 본 출원은 하기 2θ 각도: 12.78±0.2°, 15.43±0.2°, 및 21.25±0.2°에서 회절 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 하기 화합물 1을 제공한다:
Figure pct00002
.
다른 양태에서, 본 출원은 화합물 1을 알코올성 용매에 첨가하고, 재결정화 또는 슬러리화하여 결정형 A를 수득하는 것을 포함하는, 화합물 1의 결정형 A의 제조 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 출원은 화합물 1의 결정형 A가 결정질 조성물의 중량 기준으로 50% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상을 차지하는 결정질 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 출원은 치료 유효량의 화합물 1의 결정형 A 또는 상기 기재된 결정질 조성물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 출원은 CRTH2 수용체에 의해 매개되는 질환을 치료하기위한 의약의 제조를 위한 상기 기재된 바의 화합물 1의 결정형 A 또는 결정질 조성물 또는 약제학적 조성물의 사용을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 상기 기재된 화합물 1의 결정형 A, 결정질 조성물 또는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, CRTH2 수용체에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 CRTH2 수용체에 의해 매개되는 질환을 치료하는데 사용하기 위한 상기 기재된 바의 화합물 1의 결정형 A 또는 결정질 조성물 또는 약제학적 조성물을 제공한다.
도 1은 화합물 1의 결정형 A의 XRPD 패턴이다.
도 2는 화합물 1의 결정형 A의 DSC 패턴이다.
도 3은 화합물 1의 결정형 A의 TGA 패턴이다.
일 양태에서, 본 출원은 하기 2θ 각도: 12.78±0.2°, 15.43±0.2° 및 21.25±0.2°에서 회절 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 결정형 A를 제공한다:
Figure pct00003
.
본 출원의 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정형 A의 X-선 분말 회절 패턴은 하기 2θ 각도: 7.12±0.2°, 12.25±0.2°, 12.78±0.2°, 15.43±0.2°, 18.76±0.2°, 20.02±0.2°, 20.77±0.2° 및 21.25±0.2°에서 회절 피크를 갖는다.
본 출원의 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정형 A의 X-선 분말 회절 패턴의 회절 피크는 다음과 같이 특성 규명된다:
Figure pct00004
본 출원의 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정형 A의 X-선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같다.
본 출원의 X-선 분말 회절은 Cu-Kα 방사선을 사용한다. 본 출원의 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정형 A의 시차주사열량측정(differential scanning calorimetry, DSC) 곡선은 278.41℃±5℃에서 흡열 피크의 개시를 갖는다.
본 출원의 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정형 A의 DSC 패턴은 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같다.
본 출원의 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정형 A의 열중량 분석 (thermogravimetric analysis, TGA) 패턴은 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같다.
다른 양태에서, 본 출원은 화합물 1을 알코올성 용매에 첨가하고, 재결정화 또는 슬러리화하여 결정형 A를 수득하는 것을 포함하는, 화합물 1의 결정형 A의 제조 방법을 추가로 제공한다.
본 출원의 일부 실시형태에서, 상기 알코올성 용매는 메탄올, 에탄올 및 아이소프로판올 중 하나 이상으로부터 선택된다.
본 출원의 일부 실시형태에서, 상기 알코올성 용매는 에탄올이다.
본 출원의 일부 실시형태에 있어서, 화합물 1의 결정형 A의 제조 방법은 여과 및/또는 건조를 추가로 포함한다.
본 출원의 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정형 A를 제조하는 공정에서 슬러리화 온도는 70 내지 90℃이다. 본 출원의 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정형 A를 제조하는 공정에서 슬러리화 온도는 80℃이다.
다른 양태에서, 본 출원은 화합물 1의 결정형 A가 결정질 조성물의 중량 기준으로 50% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상을 차지하는 결정질 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 출원은 상기 기재된 바의 화합물 1의 결정형 A 또는 결정질 조성물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 출원의 약제학적 조성물은 제약학상 허용되는 보조제를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본 출원은 또한 CRTH2 수용체에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 상기 기재된 바와 같은 화합물 1의 결정형 A 또는 결정질 조성물 또는 약제학적 조성물의 사용을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 상기 기재된 바의 치료적 유효량의 화합물 1의 결정형 A, 또는 결정질 조성물 또는 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, CRTH2 수용체에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 상기 포유 동물은 인간이다.
다른 양태에서, 본 출원은 CRTH2 수용체에 의해 매개되는 질환을 치료하는데 사용하기 위한 상기 기재된 바의 화합물 1의 결정형 A 또는 결정질 조성물 또는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 출원의 일부 실시형태에서, CRTH2 수용체에 의해 매개되는 질환은 천식이다. 본 출원의 화합물 1의 결정형 A는 안정성이 우수하고 약제를 형성하기 쉽고, CRTH2 수용체에 대한 그의 억제 효과가 유의하고, 오발부민(OVA) 및 수산화 알루미늄(Al(OH)3))에 의해 유도된 만성/급성 천식 마우스 모델에서, 화합물 1의 결정형 A는 호산구 수를 상당히 감소시킬 수 있다.
정의 및 설명
달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 하기 용어 및 문구는 하기 의미를 갖는 것으로 의도된다. 특정한 정의가 없는 특정한 용어나 문구는 무제한이거나 불분명한 것으로 간주되어서는 안되며, 일반적인 의미로 이해되어야 한다. 본 명세서에서 상표명이 사용되는 경우, 해당 상품 또는 그 활성 성분을 지칭하는 것으로 의도된다.
용어 "제약학적으로 허용되는"은 신뢰할 수 있는 의학적 판단의 범위 내에서 그들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 용량 형태가 합리적인 이익/위험 비율에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제나 합병증없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하다는 것을 의미한다.
용어 "보조제"는 일반적으로, 효과적인 약제학적 조성물의 제조에 필요한 담체, 희석제 및/또는 매질(medium)을 지칭한다.
"제약학적으로 허용되는 담체"는 인간 또는 가축 동물에 사용하기에 허용되는 것으로 National Drug Administration에 의해 승인된 하기 물질 중 임의의 것: 보조제, 부형제, 활주제(glidant), 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정화제, 등장제, 용매 및/또는 유화제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 본 출원의 화합물 또는 제형이 질환 혹은 상기 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 예방, 개선 또는 제거하기 위해 투여되며 다음을 포함한다:
(i) 포유 동물에서 질환 또는 병태의 발생을 방지하는 것, 특히 이러한 포유 동물이 상기 병태에 취약하지만 상기 병태를 앓고 있는 것으로 아직 진단되지 않은 경우;
(ii) 질환 또는 병태를 억제하는 것, 즉 질병 또는 병태의 발생을 억제하는 것;
(iii) 질환 또는 병태를 완화하는 것, 즉 질환 또는 병태의 퇴행을 유발하는 것.
약물 또는 약리학적 활성 제제의 경우, 용어 "치료적 유효량"은 원하는 효과를 달성할 수 있지만 비독성인 충분한 양의 약물 또는 제제를 지칭한다. 유효량의 결정은 대상체의 연령 및 일반적인 상태에 따라, 또한 특정 활성 물질에 따라 사람마다 다르다. 개개의 경우에 적절한 유효량은 통상의 시험에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다.
X-선 회절 스펙트럼에서, 결정질 화합물의 회절 패턴은 일반적으로 특정 결정질 형태에 특징적이라는 것을 주목해야 한다. 회절 패턴에서 밴드(특히 낮은 각도에서)의 상대 강도는 결정화 조건, 입자 크기 및 다른 측정 조건의 차이로 인한 우선적인 배향 효과에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 회절 피크의 상대 강도는 특정 결정질 형태에 대해 특징적이지 않다. 결정질 형태가 공지된 결정질 형태와 동일한지 여부를 판단할 때 더 주의를 기울여야 하는 것은 그 상대적 강도보다는 피크의 상대 위치이다. 또한, 임의의 주어진 결정질 형태에 관해서는, 피크 위치에 약간의 오차가 있을 수 있으며, 이는 결정학 분야에서도 잘 알려져 있다. 예를 들어, 샘플을 분석할 때 온도의 변화, 샘플의 움직임 또는 기기의 보정 등으로 인해 피크의 위치가 변할 수 있으며, 2θ 값의 측정 오차는 때때로 약 ±0.2°이다. 따라서 결정 구조를 확인할 때 이 오차를 고려해야 한다. 일반적으로, 피크의 위치는 XRD 패턴에서 2θ 각도 또는 격자 간격 d로 표현되며, 그 사이의 간단한 변환 관계는 d = λ/2sinθ이며, 여기서 d는 격자 간격을 나타내고, λ는 입사 X-선의 파장을 나타내고 θ는 회절 각도를 나타낸다. 동일한 화합물의 동일한 결정질 형태의 경우, XRD 스펙트럼에서의 피크 위치는 전체적으로 유사성을 가지며, 상대 강도의 오차는 더 클 수 있다. 또한, 함량 감소와 같은 일부 요인으로 인해 혼합물을 식별할 때 회절선의 일부가 없을 수 있음이 지적될 필요가 있다. 이때, 고순도 샘플의 모든 밴드에 의존함이 없이 주어진 결정 형태에 대해 하나의 밴드조차도 특징적일 수 있다.
DSC는 결정 구조의 변화 또는 결정의 용융으로 인해 결정이 열을 흡수 또는 방출할 때 전이 온도를 측정하는 데 사용된다는 점에 유의해야 한다. 동일한 화합물의 동일한 결정질 형태의 연속 분석에서, 열전이 온도 및 융점의 오차는 전형적으로 약 ±5℃의 범위 내에 있다. 화합물이 주어진 DSC 피크 또는 융점을 갖는다고 말할 때, 이는 DSC 피크 또는 융점이 ±5℃ 범위 내에서 변할 수 있음을 의미한다. DSC는 상이한 결정질 형태를 구별하기 위한 보조 방법을 제공한다. 상이한 결정질 형태는 특징적으로 상이한 그들의 전이 온도에 의해 확인될 수 있다.
본 출원의 중간체 화합물은 하기 특정 실시형태, 이 실시형태를 당업계에 잘 알려진 다른 화학적 합성방법 및 동등한 대안적 방법과 조합하여 수득되는 실시형태를 포함하여, 당업자에게 널리 공지된 많은 합성방법을 통해 제조될 수 있다. 바람직한 실시형태는 본 출원의 실시예를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 출원에 사용된 모든 용매는 시판되며 추가 정제없이 사용될 수 있다.
본 출원에서 다음 약어가 사용된다: DMF는 N,N-다이메틸폼아마이드를 나타내고; MsOH는 메탄설폰산을 나타내고; EtOH는 에탄올을 나타내고; NaOH는 수산화 나트륨을 나타낸다.
공급업체 디렉토리 이름은 시판되는 화합물에 사용된다.
본 출원의 X-선 분말 회절(X-ray powder diffractometer: XRPD) 방법
XRPD 파라미터는 다음과 같다:
광파이프 ： Cu, Kα, (λ = 1.54056Å).
광파이프의 전압: 40㎸, 광파이프의 전류: 40㎃.
발산 슬릿: 0.60㎜.
검출기 슬릿: 10.50㎜.
산란 방지 슬릿: 7.10㎜.
스캔 범위: 5 내지 40 deg.
스텝 크기: 0.02 deg.
스텝 길이: 0.12초
샘플 팬의 회전 속도: 15 rpm.
본 출원의 시차주사열량 측정(Differential Scanning Calorimeter: DSC) 방법
시험 방법: 샘플(0.5 내지 1㎎)을 취하여 시험을 위해 DSC 알루미늄 팬에 넣었다. 샘플을 50㎖/min의 N2의 조건 하에서 10 ℃/분의 가열 속도로 실온에서 300 ℃까지 가열한다.
본 출원의 열중량 분석(Thermal Gravimetric Analyzer: TGA) 방법
시험 방법: 샘플(2 내지 5㎎)을 취하여 테스트를 위해 TGA 백금 팬에 넣는다. 샘플을 25㎖/min의 N2의 조건 하에서 10 ℃/분의 가열 속도로 실온에서 300℃까지 가열한다.
본 출원의 내용을 더 잘 이해하기 위해, 본 출원은 특정 실시예와 관련하여 더 기술될 것이지만, 상기 특정 실시형태는 본 출원의 내용을 제한하지 않는다.
실시예 1
Figure pct00005
단계 1
화합물 1a(10.0g, 41.13 m㏖)를 메탄올(60㎖)에 용해시키고, N,N-다이메틸폼아마이드(20㎖), 트라이에틸아민(20㎖) 및 [1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(3.01g, 4.11 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 일산화탄소 대기(50psi) 하에서 교반하고, 여과하고, 감압하에 농축시킨 다음, 100㎖의 에틸 아세테이트 및 50㎖의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(60㎖×2)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수로 세척하고(60㎖×3), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축 건조시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 100-0%)로 정제하여 화합물 1b(7.80g)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.75(s, 1H), 8.03-8.00(dd, J = 6.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.35(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.32-3.28(m, 2H), 3.04-3.00(m, 2H).
단계 2
화합물 1b(7.00g, 31.49 m㏖)를 삼플루오린화황(35㎖) 중 비스(2-메톡시에틸)아미노의 용액에 배취(batch)로 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다이클로로메탄(40㎖)으로 희석하였다. 생성된 반응혼합물을 0℃에서 포화 중탄산나트륨 수용액(100㎖)에 천천히 첨가하여 반응을 종결시켰다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(50㎖×2)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염수(100㎖×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 분리하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 100-0%)로 정제하여 화합물 1c(5.80g)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.38(s, 1H), 7.94-7.91(m, 1H), 7.25-7.23(m, 1H), 3.93(s, 3H), 3.22-3.19(m, 2H), 2.65-2.54(m, 2H).
단계 3
화합물 1c(5.56g, 22.93 m㏖)를 다이클로로메탄(60㎖)에 용해시키고, m-클로로퍼옥시벤조산(9.31g, 45.85 m㏖, 85%)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액에 포화 티오황산나트륨(20㎖) 용액을 첨가하여 반응을 종결하였다. 유기상을 포화 중탄산나트륨 수용액(50㎖)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분리하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 100-0%)로 정제하여 화합물 1d(4.40g)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.47(s, 1H), 8.36-8.34(m, 1H), 8.05-8.03(m, 1H), 4.00(s, 3H), 3.65-3.62(m, 2H), 3.12-3.06(m, 2H).
단계 4
다이아이소부틸 알루미늄 하이드라이드(1M, 23.89㎖)를 0℃에서 테트라하이드로퓨란(50㎖) 중 화합물 1d(4.4g, 15.93m㏖)의 용액에 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 50㎖의 타르타르산 나트륨 칼륨 포화 수용액으로 종결하였다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트(20㎖×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 화합물 1e를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.95-7.93(m, 1H), 7.82-7.82(m, 1H), 7.72-7.70(m, 1H), 4.85(s, 2H), 3.61-3.58(m, 2H), 3.10-3.03(m, 2H).
단계 5
화합물 1e(4.10g, 16.52 m㏖)를 다이클로로메탄(40㎖)에 용해시키고, 활성 이산화망간(10.05g, 115.61 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 여과액을 직접 농축시켰다. 잔류물을 분리하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 100-0%)로 정제하여 화합물 1f(3.70g)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.14(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.23-8.21(m, 1H), 8.15-8.13(m, 1H), 3.68-3.64(m, 2H), 3.12-3.06(m, 2H).
단계 6
질소 분위기하에서 1,2-다이클로로에탄(50㎖) 중 화합물 1f(3.70g, 15.02 m㏖) 및 화합물 1g(2.24g, 15.02 m㏖)의 용액에 트리플루오로아세트산(5.14 g, 45.05 m㏖) 및 트라이에틸실란(8.73g, 75.08 m㏖)을 순차적으로 첨가하였다. 생성 된 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소 나트륨 수용액 90㎖를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(30㎖×3)으로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 조 화합물 1h(5.9g)를 수득하였다.
단계 7
질소 가스의 보호 하에, 화합물 1h(5.70g, 15.02 m㏖)를 N,N-다이메틸폼아마이드(80㎖)에 용해시키고, 탄산 세슘(9.79g, 30.05 m㏖)을 첨가하고, 메틸브로모아세테이트(2.76g, 18.03 m㏖)을 교반하에 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물(60㎖)에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖×2)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 100-0%)로 정제하여 화합물 1i(5.1g)를 수득하였다.
단계 8
화합물 1i(5.20g, 11.52 m㏖)를 테트라하이드로퓨란(80㎖) 및 물(20㎖)의 혼합 용매에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(1.93g, 46.07 m㏖)을 질소 대기하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃까지 가열하고 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 대부분의 테트라하이드로퓨란을 감압 증류 수거하고, 물 50㎖를 첨가했다. 생성된 혼합물은 1 ㏖/ℓ 묽은 염산을 pH 4까지 첨가하여 조정하고, 에틸 아세테이트(100㎖×3)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 산물을 20mL의 에탄올에 분산시키고, 80℃까지 가열하고 30분 동안 연속적으로 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 조 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 1(2.75g)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 13.02(s, 1H), 7.84-7.82(m, 1H), 7.71-7.70(m, 1H), 7.64-7.61(m, 1H), 7.38-7.37(m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.90-6.86(m, 1H), 4.98(s, 2H), 4.20(s, 2H), 3.81-3.78(m, 2H), 3.02-2.94(m, 2H), 2.32(s, 3H). MS-ESI 계산값 [M + H]+ 438, 측정값 438.
실시예 2: 결정형 A의 제조
화합물 1(100.0g)을 에탄올(400㎖)에서 80℃에서 48시간 동안 슬러리화하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 흡입으로 여과하여 백색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 진공에서 45℃에서 24시간 동안 건조시켜 화합물 1의 결정형 A를 수득하였다.
화합물 1의 결정형 A의 XRPD 스펙트럼은 도 1에 도시되어 있다. 화합물 1의 결정형 A의 DSC 스펙트럼은 도 2에 도시되어 있다. 화합물 1의 결정형 A의 TGA 스펙트럼은 도 3에 도시되어 있다.
실험예 1
PathHunter® CHO-K1 CRTH2 β-arrestin 세포(DiscoverX, 카탈로그 번호 93-0291C2)는 표준 조건 하에서 성장하였고, 5,000 세포/웰의 밀도로 백색-벽 384-웰 마이크로플레이트에 접종되었다. 20㎕의 세포 플레이팅 시약 1을 각 웰에 사용하였다. 시험 전에, 세포를 37℃/5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. 시험 화합물을 3배의 희석배율(dilution factor)로 DMSO에 연속 희석하여 8가지 농도의 시험 화합물을 수득하였다. 시험 직전에, 연속 희석된 시험 화합물을 시험 완충액으로 시험 농도의 5배까지 추가로 희석시켰다. 추가로 희석된 시험 화합물 5㎕를 세포에 첨가하고, 세포를 37℃에서 30분 동안 배양하였다. 용매의 농도는 1%였다. 5㎕의 6X EC80 작용제(PGD2) 완충액을 상기 세포에 첨가하고, 세포를 37℃에서 90분 동안 인큐베이션하였다. 15㎕(50 % v/v)의 PathHunter 검출 혼합물 시약의 1회 첨가 및 후속 1시간 배양에 의해 측정된 신호가 생성되었다. 마이크로플레이트는 Perkin Elmer EnvisionTM 리더의 화학발광 신호를 통해 판독되었다. 시험 화합물의 생물학적 활성을 CBIS 데이터 분석 스위트(ChemInnovation, 캘리포니아주 소재)로 분석하고 IC50 값으로 표시하였다. 그 실험 결과는 표 2에 나타내었다.
Figure pct00006
실험예 2
12마리의 암컷 C57 BL/6 마우스를 혈장 약동학 분석에 사용하였으며, 여기서 각 그룹에 6마리의 동물이 속하도록 2개의 그룹으로 무작위로 나누었다. 제1 그룹의 동물에게 시험 약물 1 ㎎/㎏을 정맥 내 투여하고, 제2 그룹의 동물에게 시험 약물의 5 ㎎/㎏을 위내 투여하였다. HPbCD 및 공용매(Solutol®)를 포함하는 제형이 제형 비히클로 사용되었으며, 수득된 정맥 내 또는 위내 제형은 모두 투명한 용액이었다. 정맥 내 그룹 및 위내 그룹의 동물에 대해 투여 후 0.0833, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간에 복재 정맥으로부터 혈액을 각 시점에 3개의 샘플로 수집하였다. 위내 투여 그룹으로부터 수집된 혈장 샘플을 -80℃에서 동결시키고 LC-MS/MS 샘플 분석 전에 해동시켰다. 해동된 혈장 시료에 내부 표준을 특정 비율로 함유하는 아세토나이트릴을 단백질 침전을 실시한 후 원심분리하여 LC-MS/MS 주입을 위한 상청액을 얻었다. 분석 기기로서 API4000 또는 5500을 사용하였고, 크로마토그래피 칼럼으로서 ACQUITY UPLC BEH C18(2.1×50㎜, 1.7㎛)을 사용하였고, 시험 화합물의 이온화는 ESI 양이온 또는 음이온 소스에 의해 수행되었다. 각각의 분석 배취(batch)에 8가지 농도의 표준 샘플이 있었고, 시험 화합물의 피크 면적 대 내부 표준(IS)의 피크 면적의 비는 Y로 표시되었고, 혈장 샘플 중 시험 화합물의 농도는 X로 표시되었고, 선형 회귀를 수행하기 위한 가중 계수로서 1/x2가 취해지고, 반응 및 농도의 회귀 방정식이 얻어졌다. 또한 각각의 분석 배취에 상응하는 품질 관리 샘플이 있었다. Phoenix 6.3 WinNonlin®은 상응하는 PK 파라미터를 제공하기 위해 데이터 처리에 사용되었다. 실험 결과는 표 3에 나타내었다.
Figure pct00007
실험예 3
화합물 1의 결정형 A의 안정성에 영향을 미치는 인자에 대한 연구는 원료 및 제제의 안정성 시험을 위한 지침 원리(9001, Part IV, Chinese Pharmacopoeia, 2015 Edition)에 따라 수행되었다.
화합물 1의 결정형 A 15㎎을 칭량하고 유리 바이알의 바닥에 두어 얇은 층을 형성하였다. 고온 및 고습 조건하에 놓인 샘플을 알루미늄 포일로 밀봉하고, 샘플이 주변 공기와 완전히 접촉할 수 있도록 포일에 작은 구멍을 만들었다. 강한 조명 조건하에 놓인 샘플을 스크류 캡으로 밀봉했다. 실험 결과는 하기 표 4 내지 6에 나타내었다.
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010

Claims (14)

  1. 하기 화합물 1의 결정형 A로서,
    X-선 분말 회절 스펙트럼이 12.78±0.2°, 15.43±0.2°, 및 21.25±0.2°의 2θ 각도에서 회절 피크를 갖는, 화합물 1의 결정형 A:
    Figure pct00011
    .
  2. 제1항에 있어서, 상기 결정형 A의 상기 X-선 분말 회절 스펙트럼은 7.12±0.2°, 12.25±0.2°, 12.78±0.2°, 15.43±0.2°, 18.76±0.2°, 20.02±0.2°, 20.77±0.2° 및 21.25±0.2°의 2θ 각도에서 회절 피크를 갖는, 화합물 1의 결정형 A.
  3. 제2항에 있어서, 상기 결정형 A의 상기 X-선 분말 회절 스펙트럼은 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은, 화합물 1의 결정형 A.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정형 A의 시차주사열량 측정 곡선이 278.41℃±5℃에서 흡열 피크의 개시를 갖는, 화합물 1의 결정형 A.
  5. 제4항에 있어서, 시차주사열량 측정 패턴이 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은, 화합물 1의 결정형 A.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정형 A의 열중량 분석(thermogravimetric analysis) 패턴이 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은, 화합물 1의 결정형 A.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 1의 결정형 A의 제조 방법으로서,
    알코올성 용매에 화합물 1을 첨가하고, 재결정 또는 슬러리화하여 결정형 A를 얻는 단계를 포함하는, 화합물 1의 결정형 A의 제조 방법
  8. 제7항에 있어서, 상기 알코올성 용매는 메탄올, 에탄올 및 아이소프로판올 중 하나 이상으로부터 선택되는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 알코올성 용매는 에탄올인, 방법.
  10. 결정질 조성물로서,
    제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 1의 결정형 A가 상기 결정질 조성물의 중량 기준으로 50% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상을 차지하는, 결정질 조성물.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 1의 결정형 A 또는 제10항에 따른 결정질 조성물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  12. CRTH2-매개 질환의 치료용 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 1의 결정형 A, 또는 제10항에 따른 결정질 조성물, 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물의 용도로서,
    바람직하게는 상기 CRTH2-매개 질환은 천식인, 용도.
  13. CRTH2-매개 질환의 치료 방법으로서,
    치료적 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 1의 결정형 A, 또는 제10항에 따른 결정질 조성물, 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하되, 바람직하게는 상기 CRTH2-매개 질환은 천식인, 치료 방법.
  14. CRTH2-매개 질환의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 1의 결정형 A, 또는 제10항에 따른 결정질 조성물, 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물로서,
    바람직하게는 상기 CRTH2-매개 질환은 천식인, 화합물 1의 결정형 A, 결정질 조성물 또는 약제학적 조성물.
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