CN111542519B - 一种吲哚衍生物的晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

一种吲哚衍生物（化合物1）的晶型及其药物组合物和制备方法被公开，所述晶型用于制备治疗与CRTH2受体相关病症的药物。

Description

一种吲哚衍生物的晶型及其制备方法和用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年01月19日向中国国家知识产权局提交的第201810052775.1号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。
技术领域
本申请涉及一种吲哚衍生物的晶型及其制备方法，还涉及所述晶型在制备用于治疗与CRTH2受体相关的病症的药物中的应用。
背景技术
CRTH2(DP2或GPR44)是G蛋白偶联受体，和前列腺素(Prostaglandin)(PGD2)结合后会参与Th2淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的活化和趋化作用，抑制Th2淋巴细胞的凋亡，刺激产生IL4、IL5和IL13。这些白细胞介素参与重要的生物反应，包括嗜酸性粒细胞的募集和存活，粘液分泌、气道高反应性和免疫球蛋白E(IgE)的产生。
雷马曲班(Ramatroban)是TP(thromboxane-type prostanoid receptor)受体的拮抗剂，具有极强的血管、支气管平滑肌收缩作用和血小板活化作用。雷马曲班是较弱的CRTH2受体拮抗剂。雷马曲班已在日本批准治疗过敏性鼻炎。
W02005044260报道了化合物OC459，WO2005123731报道了化合物QAW-039。
Figure GPA0000291154770000021
发明概述
一方面，本申请提供了化合物1的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：12.78±0.2°、15.43±0.2°、21.25±0.2°，
Figure GPA0000291154770000031
另一方面，本申请提供了化合物1的A晶型的制备方法，包括将化合物1加入到醇类溶剂中，经重结晶或打浆制得。
另一方面，本申请提供了结晶组合物，其中化合物1的A晶型占所述结晶组合物重量的50％以上，较好的是80％以上，更好的是90％以上，最好的是95％以上。
又一方面，本申请提供了药物组合物，其包含治疗有效量的化合物1的A晶型或者上述结晶组合物。
再一方面，本申请提供了化合物1的A晶型或上述结晶组合物或上述药物组合物在制备用于治疗CRTH2介导的疾病的药物中的应用。
另一方面，本申请提供了治疗CRTH2受体介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人，给予治疗有效量的化合物1的A晶型或上述结晶组合物或上述药物组合物。
另一方面，本申请提供了用于治疗CRTH2受体介导的疾病的化合物1的A晶型或上述结晶组合物或上述药物组合物。
发明详述
一方面，本申请提供了化合物1的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：12.78±0.2°、15.43±0.2°、21.25±0.2°，
Figure GPA0000291154770000032
本申请的一些实施方案中，上述化合物1的A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.12±0.2°、12.25±0.2°、12.78±0.2°、15.43±0.2°、18.76±0.2°、20.02±0.2°、20.77±0.2°、21.25±0.2°。
本申请的一些实施方案中，上述化合物1的A晶型的X射线粉末衍射图谱中的衍射峰具有如下特征：
编号 2θ角(°) 相对高度(％) 编号 2θ角(°) 相对高度(％)
1 7.12 19 20 24.58 21
2 12.25 18 21 24.93 9
3 12.78 44 22 25.37 7
4 14.05 6 23 25.60 25
5 15.43 59 24 26.10 17
6 16.22 12 25 26.75 11
7 17.34 7 26 27.24 5
8 17.84 15 27 27.99 12
9 18.76 31 28 28.46 6
10 19.65 10 29 28.84 13
11 20.02 52 30 29.19 5
12 20.30 8 31 31.07 21
13 20.77 57 32 31.44 6
14 21.25 100 33 32.00 6
15 21.91 6 34 32.69 9
16 22.15 16 35 34.07 8
17 22.68 17 36 34.25 8
18 23.28 7 37 35.57 9
19 24.14 8 38 36.12 5
本申请的一些实施方案中，上述化合物1的A晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱基本如图1所示。
本申请的X射线粉末衍射使用Cu-Kα辐射。本申请的一些实施方案中，上述化合物1的A晶型的差示扫描量热(DSC)曲线在278.41℃±5℃处具有吸热峰的起始点。
本申请的一些实施方案中，上述化合物1的A晶型的DSC图谱基本如图2所示。
本申请的一些实施方案中，上述化合物1的A晶型的热重分析(TGA)图谱基本如图3所示。
另一方面，本申请还提供了上述化合物1的A晶型的制备方法，包括将化合物1加入到醇类溶剂中，经重结晶或打浆制得。
本申请的一些实施方案中，上述醇类溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
本申请的一些实施方案中，上述醇类溶剂选自乙醇。
本申请的一些实施方案中，上述化合物1的A晶型的制备方法还包括过滤和/或干燥。
本申请的一些实施方案中，上述化合物1的A晶型制备方法的打浆温度为70-90℃。本申请的一些实施方案中，上述化合物1的A晶型制备方法的打浆温度为80℃。
另一方面，本申请提供了结晶组合物，其中化合物1的A晶型占所述结晶组合物重量的50％以上，较好的是80％以上，更好的是90％以上，最好的是95％以上。
另一方面，本申请还提供了药物组合物，其包含上述化合物1的A晶型或上述结晶组合物。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包含药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请还提供了上述化合物1的A晶型或上述结晶组合物或上述药物组合物在制备用于治疗CRTH2介导的疾病的药物中的应用。
另一方面，本申请提供了治疗CRTH2受体介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物给予治疗有效量的化合物1的A晶型或上述结晶组合物或上述药物组合物。优选地，哺乳动物为人。
另一方面，本申请提供了用于治疗CRTH2受体介导的疾病的化合物1的A晶型或上述结晶组合物或上述药物组合物。
本申请的一些实施方案中，上述CRTH2受体介导的疾病为哮喘(可补充其它疾病类型)。本申请化合物1的A晶型稳定性好，易于成药；其对CRTH2受体的抑制作用明显，并通过卵清蛋白(OVA)和氢氧化铝(Al(OH)3)诱导的小鼠慢性/急性哮喘模型中，化合物1的A晶型能显著降低嗜酸性细胞数。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“药学上可接受的”是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“辅料”通常是指配制有效的药物组合物所需要的载体、稀释剂和/或介质。
“药物可接受的载体”包括但不限于任何被国家药品管理机构批准为可接受用于人或家畜的佐剂、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等张剂、溶剂和/或乳化剂。
术语“治疗”是指将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
需要说明的是，在X-射线衍射光谱中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的晶型而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在晶体学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动、或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差有时约为±0.2°。因此，在确定每种晶型结构时，应该将此误差考虑在内。在XRD图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ代表入射X射线的波长，θ为衍射角。对于同种化合物的同种晶型，其XRD谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度误差可能较大。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的晶体是特征性的。
需要说明的是，DSC测定当晶体由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型的在约5℃之内，当我们说一个化合物具有某一给定的DSC峰或熔点时，这是指该DSC峰或熔点±5℃。DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的晶体形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。
本申请的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本申请采用下述缩略词：DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；MsOH代表甲磺酸；EtOH代表乙醇；NaOH代表氢氧化钠。
市售化合物采用供应商目录名称。
本申请粉末X-射线衍射(X-ray powder diffractometer，XRPD)方法
XRPD参数如下：
光管：Cu，kα，
Figure GPA0000291154770000071
光管电压：40kV，光管电流：40mA
发散狭缝：0.60mm
探测器狭缝：10.50mm
防散射狭缝：7.10mm
扫描范围：5-40deg
步径：0.02deg
步长：0.12秒
样品盘转速：15rpm
本申请差热分析(Differential Scanning Calorimeter，DSC)方法
测试方法：取样品(0.5～1mg)置于DSC铝锅内进行测试，在50mL/min N2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从室温到300℃。
本申请热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer，TGA)方法
测试方法：取样品(2～5mg)置于TGA铂金锅内进行测试，在25mL/min N2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从室温到300℃。
附图说明
图1为化合物1的A晶型的XRPD谱图；
图2为化合物1的A晶型的DSC谱图；
图3为化合物1的A晶型的TGA谱图。
发明详述
为了更好地理解本申请的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本申请的内容所做的限制。
实施例1
Figure GPA0000291154770000081
第一步
将化合物1a(10.0g，41.13mmol)溶于甲醇(60mL)中，然后加入N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，三乙胺(20mL)和[1，1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(3.01g，4.11mmol)。反应液在80℃和一氧化碳气氛(50psi)下搅拌10小时后，反应液过滤，减压浓缩后用100mL乙酸乙酯和50mL水稀释，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取。有机相合并后用饱和食盐水(60mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干后，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)纯化得到化合物1b(7.80g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，8.03-8.00(dd，J＝6.0Hz，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.32-3.28(m，2H)，3.04-3.00(m，2H).
第二步
将化合物1b(7.00g，31.49mmol)分批地缓慢加入到双(2-甲氧基乙基)氨基的三氟化硫溶液(35mL)中。所得反应液在90℃下搅拌4小时。反应完毕，将反应液冷却至室温，加入二氯甲烷(40mL)稀释反应液，在0℃条件下，将反应液缓慢加入至饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中淬灭。用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)，得到化合物1c(5.80g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(s，1H)，7.94-7.91(m，1H)，7.25-7.23(m，1H)，3.93(s，3H)，3.22-3.19(m，2H)，2.65-2.54(m，2H).
第三步
将化合物1c(5.56g，22.93mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，在0℃下加入间氯过氧苯甲酸(9.31g，45.85mmol，85％)。所得反应液在25℃下搅拌3小时。反应完毕后，将反应液过滤，滤液加入饱和硫代硫酸钠溶液(20mL)淬灭，有机相再用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)，得到化合物1d(4.40g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H)，8.36-8.34(m，1H)，8.05-8.03(m，1H)，4.00(s，3H)，3.65-3.62(m，2H)，3.12-3.06(m，2H).
第四步
在0℃下，向化合物1d(4.4g，15.93mmol)的50mL四氢呋喃溶液中缓慢滴加二异丁基氢化铝(1M，23.89mL)。反应液在此温度下反应2小时。用50mL饱和酒石酸钾钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品化合物1e(4.10g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.95-7.93(m，1H)，7.82-7.82(m，1H)，7.72-7.70(m，1H)，4.85(s，2H)，3.61-3.58(m，2H)，3.10-3.03(m，2H).
第五步
将化合物1e(4.10g，16.52mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，加入活性二氧化锰(10.05g，115.61mmol)，反应液在室温下搅拌2小时后过滤，滤液直接浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)，得到化合物1f(3.70g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.14(s，1H)，8.31(s，1H)，8.23-8.21(m，1H)，8.15-8.13(m，1H)，3.68-3.64(m，2H)，3.12-3.06(m，2H).
第六步
在氮气氛下，向化合物1f(3.70g，15.02mmol)和化合物1g(2.24g，15.02mmol)的50mL1，2-二氯乙烷溶液中依次加入三氟乙酸(5.14g，45.05mmol)和三乙基硅烷(8.73g，75.08mmol)。所得混合液在60℃下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入90mL饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷(30mL x 3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品1h(5.9g)。
第七步
氮气保护下，将化合物1h(5.70g，15.02mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(80mL)中，加入碳酸铯(9.79g，30.05mmol)，边搅拌边慢慢滴加溴乙酸甲酯(2.76g，18.03mmol)。反应液在25℃下搅拌2小时后倒入水(60mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗产品经色谱硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)纯化得到化合物1i(5.1g)。
第八步
将化合物1i(5.20g，11.52mmol)溶于四氢呋喃(80mL)和水(20mL)的混合溶剂中。然后在氮气氛下加入一水合氢氧化锂(1.93g，46.07mmol)。反应液升温至50℃反应1小时。反应结束后，减压蒸馏除去大部分四氢呋喃，加水50mL。用1mol/L的稀盐酸调节pH＝4，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩将所得产品分散于20mL乙醇中，加热至80℃并持续搅拌30分钟，然后冷却至室温，过滤。所得粗品经制备HPLC分离纯化得到化合物1(2.75g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.02(s，1H)，7.84-7.82(m，1H)，7.71-7.70(m，1H)，7.64-7.61(m，1H)，7.38-7.37(m，1H)，7.22-7.19(m，1H)，6.90-6.86(m，1H)，4.98(s，2H)，4.20(s，2H)，3.81-3.78(m，2H)，3.02-2.94(m，2H)，2.32(s，3H).MS-ESI计算值[M+H]+438，实测值438。
实施例2：A晶型的制备
化合物1(100.0g)经乙醇(400mL)在80℃打浆48小时。冷却至室温，抽滤，得白色固体，45℃真空干燥24小时得化合物1的A晶型。
所得化合物1的A晶型的XRPD谱图如图1所示；所得化合物1的A晶型的DSC谱图如图2所示；所得化合物1的A晶型的TGA谱图如图3所示。
实验例1
将
Figure GPA0000291154770000101
的CHO-K1 CRTH2 β-arrestin细胞(DiscoverX，目录号93-0291C2)在标准条件下生长，并在白壁的384微孔板以5000个细胞/孔接种，每孔用20微升的CellPlating Reagent 1。测试前细胞在37℃/5％CO2下孵育过夜。将测试化合物在DMSO中以3倍的稀释系数进行一系列稀释，得到连续稀释的8个浓度的测试化合物。测试前不久，对前述连续稀释的测试化合物再用测试缓冲液进一步稀释成测试浓度的5倍。将5微升进一步稀释后的测试化合物加入到细胞中并在37℃下孵育30分钟。溶媒浓度为1％。再将5微升的6XEC80激动剂(PGD2)的缓冲液加入到细胞中并在37℃下孵育90分钟。通过一次性添加15微升(50％v/v)PathHunter检测混合液试剂和随后进行的一小时孵育来生成测定信号。通过PerkinElmer EnvisionTM仪器的化学发光信号来阅读微孔板。测试化合物的生物活性是通过CBIS数据分析套件(ChemInnovation，CA)分析的，以IC50值显示。实验结果如表2中所示。
表2
化合物 IC<sub>50</sub>
化合物1 ＜0.1μM
结论：化合物1对CRTH2受体有强的拮抗作用。
实验例2
血浆药代动力学实验使用12只雌性C57BL/6小鼠，随机分为两组，每组6只动物。第一组动物给予静脉注射被测药物1mg/kg，第二组给予灌胃被测药物5mg/kg。制剂溶媒使用含有HPbCD以及助溶剂
Figure GPA0000291154770000111
的配方，获得的静脉或者灌胃制剂均为澄清溶液。静脉组以及灌胃组动物均于给药后0.0833、0.25、0.5、1、2、4、8以及24小时，使用隐静脉进行采血，每个时间点为3个样品。灌胃给药收集的血浆样品冻存于-80℃，并在LC-MS/MS样品分析前进行解冻。解冻后的血浆样品，按照一定的比例加入含有内标的乙腈进行蛋白沉淀，并离心后取得上清液进行LC-MS/MS进样。分析仪器使用API4000或者5500，色谱柱为ACQUITYUPLCBEH C18(2.1×50mm，1.7μm)，采用ESI正或者负离子源进行检测化合物的离子化。每个分析批中，含有8个浓度的标样，以被测化合物的峰面积对内标(IS)峰面积之比为Y，被测化合物在血浆样品中的浓度为X，并以1/x2为加权系数进行线性回归，求得测定响应与浓度的回归方程。每个分析批中，亦含有相应的质控样品。使用Phoenix 6.3
Figure GPA0000291154770000112
进行数据处理，并获得相应的PK参数。试验结果如表3所示。
表3
Figure GPA0000291154770000113
结论：化合物1的A晶型在小鼠中有很好的药代动力学性质。
实验例3
按照中国药典2015年版四部9001《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》对化合物1的A晶型进行稳定性影响因素试验。
称取化合物1的A晶型15mg，置于玻璃样品瓶的底部，摊成薄薄一层。高温及高湿条件下放置的样品用铝箔纸封瓶口，并在铝箔纸上扎些小孔，保证样品能与环境空气充分接触；强光照条件下放置的样品用螺纹瓶盖密封。试验结果见下表4-6所示：
表4 化合物1的A晶型的固体稳定性试验结果
Figure GPA0000291154770000121
表5
Figure GPA0000291154770000122
表6
Figure GPA0000291154770000123

Claims (15)

1.化合物1的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：12.78±0.2°、15.43±0.2°、21.25±0.2°，
Figure FDA0003217325450000011
2.权利要求1所述化合物1的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.12±0.2°、12.25±0.2°、12.78±0.2°、15.43±0.2°、18.76±0.2°、20.02±0.2°、20.77±0.2°、21.25±0.2°。
3.权利要求2所述化合物1的A晶型，其X射线粉末衍射图谱中的衍射峰具有如下特征：
编号 2θ角(°) 相对高度(％) 编号 2θ角(°) 相对高度(％) 1 7.12 19 20 24.58 21 2 12.25 18 21 24.93 9 3 12.78 44 22 25.37 7 4 14.05 6 23 25.60 25 5 15.43 59 24 26.10 17 6 16.22 12 25 26.75 11 7 17.34 7 26 27.24 5 8 17.84 15 27 27.99 12 9 18.76 31 28 28.46 6 10 19.65 10 29 28.84 13 11 20.02 52 30 29.19 5 12 20.30 8 31 31.07 21 13 20.77 57 32 31.44 6 14 21.25 100 33 32.00 6 15 21.91 6 34 32.69 9 16 22.15 16 35 34.07 8 17 22.68 17 36 34.25 8 18 23.28 7 37 35.57 9 19 24.14 8 38 36.12 5
。
4.权利要求3所述化合物1的A晶型，其X射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
5.权利要求1所述化合物1的A晶型，其差示扫描量热曲线在278.41℃±5℃处具有吸热峰的起始点。
6.权利要求5所述化合物1的A晶型，其差示扫描量热图谱基本如图2所示。
7.权利要求1所述化合物1的A晶型，其热重分析图谱基本如图3所示。
8.权利要求1所述化合物1的A晶型的制备方法，包括将化合物1加入到醇类溶剂中，通过重结晶或打浆制得。
9.权利要求8所述的制备方法，其中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
10.权利要求9所述的制备方法，其中，所述醇类溶剂为乙醇。
11.权利要求8所述的制备方法，其打浆温度为80℃。
12.药物组合物，其包含权利要求1-7中任一项所述的化合物1的A晶型。
13.权利要求12所述的药物组合物，其中还包括药学上可接受的辅料。
14.权利要求1-7中任一项所述的化合物1的A晶型或权利要求12或13所述的药物组合物在制备用于治疗CRTH2介导的疾病的药物中的应用。
15.权利要求14所述的应用，其中，所述治疗CRTH2介导的疾病为哮喘。
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