CN107936004A - 作为crth2抑制剂的吲哚类衍生物 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了如式(I)所示的作为CRTH2抑制剂的吲哚类衍生物或其药学上可接受的盐，以及其在治疗与CRTH2受体相关的疾病中的应用。

Description

作为CRTH2抑制剂的吲哚类衍生物
技术领域
本申请涉及作为CRTH2抑制剂的吲哚类衍生物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗CRTH2受体相关疾病中的用途。
背景技术
CRTH2(DP2或GPR44)是G蛋白偶联受体，和前列腺素(Prostaglandin)(PGD2)结合后会参与Th2淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的活化和趋化作用，抑制Th2淋巴细胞的凋亡，刺激产生IL4、IL5和IL13。这些白细胞介素参与重要的生物反应，包括嗜酸性粒细胞的募集和存活，粘液分泌、气道高反应性和免疫球蛋白E(IgE)的产生。
雷马曲班(Ramatroban)是TP(thromboxane-type prostanoid receptor)受体的拮抗剂,具有极强的血管、支气管平滑肌收缩作用和血小板活化作用。雷马曲班是较弱的CRTH2受体拮抗剂。雷马曲班已在日本批准治疗过敏性鼻炎。
WO2005044260报道了化合物OC459，WO2005123731报道了化合物QAW-039。
发明内容
本申请涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
U、V、W、X独立地选自CR6和N；
R1选自COOH和四唑基；
R2、R3、R4独立地选自H、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C3-6环烷基，所述氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C3-6环烷基任选地被卤素、羟基、氰基、C1-3烷基和C3-6环烷基取代；
R5选自H、卤素、C1-3烷基和C3-6环烷基；
R6选自H、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C3-6环烷基，所述氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C3-6环烷基任选地被卤素、羟基、氰基、C1-3烷基和C3-6环烷基取代。
在一些实施方案中，U选自CH和N。
在一些实施方案中，W选自CH和N。
在一些实施方案中，X选自CH和N。
在一些实施方案中，R6选自H、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R6选自H、卤素、C1-3烷基和C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R6选自H、F。
在一些实施方案中，R1为COOH。
在一些实施方案中，R2、R3、R4独立地选自H、卤素、C1-3烷基和C3-6环烷基，所述C1-3烷基和C3-6环烷基任选地被卤素取代。
在一些实施方案中，R2、R3、R4独立地选自H、卤素和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选地被卤素取代。
在一些实施方案中，R2选自H、F和CF3。
在一些实施方案中，R3、R4为H。
在一些实施方案中，R5选自H、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、环丙基和环丁基。
在一些实施方案中，R5选自H、F和Cl。
在一些实施方案中，R5为F。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物选自式(II)化合物，
其中U、V、W、X、R2、R3和R4如上定义。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物选自以下化合物：
另一方面，本申请涉及药物组合物，其包含本申请的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请涉及治疗哺乳动物由CRTH2介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本申请涉及式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗CRTH2介导的疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请涉及预防或者治疗CRTH2介导的疾病的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的Cm-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“C1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个R所取代，则每个R都有独立的选项。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氰基”指-CN基团。
术语“氨基”指-NH2基团。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。
术语“烷氧基”指-O-烷基。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、稠环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本文所述的通式Ⅰ化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到200mg/kg体重，优选为0.02到100mg/kg体重，更优选0.1到20mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本申请中的氨基)选择合适的保护基，例如，可参考Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis(4th Ed).Hoboken,New Jersey:John Wiley&Sons,Inc.本申请引用的所有参考文献整体上并入本申请。
本申请采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种氨基保护基团；BOC代表叔丁基羰基，是一种氨基保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基氨基锂。
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本发明，但是实施例并非限制本申请的范围。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
实施例
实施例1
第一步
在0℃下，向化合物1a(19.00g,92.62mmol)的150mL甲醇和150mL二氯甲烷的混合溶液中缓慢滴加三甲基硅基重氮甲烷(55.57mL,2M,111.15mmol)。所得反应液在0℃搅拌1小时后，向反应液中加入10mL水淬灭反应，直接减压浓缩得到化合物1b(20.30g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78-7.76(d,J＝8.8Hz,1H),6.99-6.98(d,J＝2.0Hz,1H),6.78-6.75(dd,J＝8.4Hz,J＝2.4Hz,1H),4.21(s,2H),3.88(s,3H).
第二步
在0℃下，向化合物1b(20.30g,92.63mmol)的200mL甲醇溶液中缓慢滴加液溴(15.54g,97.26mmol)的200mL甲醇溶液。所得反应液在0℃下搅拌1小时，减压浓缩得到残余物。残余物用200mL乙酸乙酯和200mL饱和碳酸氢钠溶液稀释，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取,有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物1c(27.00g)。MS-ESI计算值[M+H]+299，实测值299。
第三步
在0℃下，向化合物1c(8.0g,26.84mmol)的浓盐酸(100mL,12N)和100mL乙酸的溶液中缓慢滴加亚硝酸钠(3.7g,53.68mmol)的10mL水溶液。所得反应混合物搅拌0.5小时后，向反应体系中加入氯化亚铜(7.97g,80.52mmol)。所得反应液在此温度下继续搅拌0.5小时后，向反应液中加入100mL水，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL x2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物。残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物1d(3.40g)。
第四步
在0℃下向化合物1d(6.40g,20.16mmol)的70mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入甲硫醇钠(1.84g,26.21mmol)。所得反应液在0℃下搅拌1小时，向反应液中加入1N稀盐酸(20mL)，然后用饱和氯化钠溶液(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物1e(5.80g)。
第五步
在氮气保护下向化合物1e(5.80g,17.62mmol)的100mL二甲基亚砜溶液中加入铜粉(8.96g,140.98mmol)和溴二氟乙酸乙酯(14.31g,70.49mmol)。所得反应液在80℃下搅拌5小时，将反应液冷却至室温。加入乙酸乙酯(100mL)稀释，过滤并用乙酸乙酯(50mL×3)洗涤，然后滤液加入饱和氯化钠溶液(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并后用饱和氯化钠溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物1f(5.60g)。
第六步
向化合物1f(5.6g,15.04mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(15.27g,75.21mmol,80％).反应液在20℃下搅拌10小时后加入饱和硫代硫酸钠溶液(50mL)淬灭，用50mL饱和氯化钠水溶液稀释，乙酸乙酯(100mL x3)萃取，合并有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(100mL x 2)和饱和氯化钠溶液(100mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物用色谱柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)纯化得到化合物1g(4.60g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),8.30(s,1H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),4.03(s,3H),3.22(s,3H).
第七步
在-78℃氮气保护下，向化合物1g(3.40g,8.41mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入二(三甲基硅)氨基锂(9.25mmol,9.25mL,1M),在-78℃下搅拌0.5小时后，向反应体系中缓慢滴加浓盐酸(33.64mmol,2.80mL,12M)的水(50mL)溶液，然后升温至20℃，搅拌1小时后，反应液用乙酸乙酯(100mL x 5)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物1h(3.16g)。
第八步
在0℃下，向化合物1h(3.16g,8.40mmol)的四氢呋喃(20mL)和甲醇(20mL)溶液中加入硼氢化钠(365mg,16.80mmol)，在0℃下搅拌1小时后，向反应液中加入1N盐酸(10mL),减压浓缩得到残余物。将残余物溶解在乙酸乙酯(100mL)中，并用饱和氯化钠溶液(30ml x3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物1i(2.8g)。
第九步
在0℃下，向化合物1i(2.8g,7.77mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入甲基磺酰氯(1.34g,11.66mmol)和三乙胺(2.36g,23.32mmol)，搅拌1小时后，将反应液减压浓缩得到残余物，并将得到的残余物溶解在乙酸乙酯(100mL)中，然后用饱和氯化钠溶液(40mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯10-25％)分离纯化得到化合物1j(1.6g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.39(s,1H),8.32(s,1H),7.07(d,J＝11.6,1H),6.80-6.77(m,1H),4.03(s,3H).
第十步
向化合物1j的甲醇溶液中加入湿钯碳(20mg,10％,含水:50％)，反应液在20℃下和氢气(15psi)氛围中搅拌1小时后过滤，减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析分离纯化得到化合物1k(540mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.32(s,1H),8.22(s,1H),4.02(s,3H),4.01-3.66(m,2H),3.15-3.09(m,2H).
第十一步
在0℃下，向化合物1k(420mg,1.22mmol)的5mL四氢呋喃溶液中加入氢化锂铝(46mg,1.22mmol)。所得反应液搅拌0.5小时，在0℃下向反应体系中依次加入水(50μL)和15％的氢氧化钠溶液(50μL)和水(150μL)，继续搅拌0.5小时。过滤，减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物1l(100mg)。
第十二步
向化合物1l(100mg,0.32mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入二氧化锰(275mg,3.16mmol)，在20℃下搅拌2小时后，过滤，减压浓缩得到化合物1m(95mg)。
第十三步
向化合物1m(95mg,0.30mmol)和1n(78mg,0.33mmol)的1,2-二氯乙烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(207mg,1.81mmol)和三乙基硅烷(352mg,3.02mmol)，在80℃下搅拌4小时后，在0℃下，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭反应，反应液用饱和氯化钠溶液(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液(40mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残余物。残余物经薄层硅胶色谱层析板(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)分离纯化得到化合物1o(120mg)。MS-ESI计算值[M+H]+534，实测值534。
第十四步
向化合物1o(115mg,0.22mmol)的四氢呋喃(2mL)和水(1mL)溶液中加入氢氧化锂(100mg,4.18mmol)，在20℃下搅拌1小时后，在0℃下加入1N盐酸(5mL)淬灭反应，然后用饱和氯化钠溶液(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物。残余物经制备高效液相色谱柱纯化得到化合物1(30mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.42-7.39(m,2H),6.96-6.89(m,2H),4.87(s,2H),4.32(s,2H),3.91-3.88(m,2H),3.03-2.96(m,2H),2.25(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+506，实测值506。
实施例2
第一步
化合物2a按照实施例1中化合物1f的合成方法反应得到化合物2b(19.00g)。
第二步
化合物2b按照实施例1中化合物1e的合成方法反应得到化合物2c(17.00g)。
第三步
化合物2c按照实施例1中化合物1g的合成方法反应得到化合物2d(15.00g)。
第四步
化合物2d按照实施例1中化合物1j的合成方法反应得到化合物2e(5.40g)。
第五步
在0℃下，向化合物2e(5.80g,26.70mmol)的40mL四氢呋喃和40mL甲醇混合溶液中分批加入硼氢化钠(2.00g,52.86mmol)。所得反应液继续搅拌1小时，在0℃下向反应体系中缓慢加入水(1mL)，然后减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物2f(4.80g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04-9.03(m,1H),8.47-8.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.92-7.89(m,1H),3.98-3.95(m,2H),3.12-3.02(m,2H).
第六步
在0℃下，向化合物2f(5.00g,22.81mmol)的二氯甲烷(35mL)和乙腈(35mL)溶液中加入过氧化氢脲(21.46g,228.09mmol)和三氟乙酸酐(47.91g,228.09mmol)。所得反应液在50℃下搅拌5小时后将其冷却至0℃，向反应体系中加入饱和氯化钠溶液(200mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物2g(3.50g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59-8.57(m,1H),7.82-7.77(m,2H),3.97-3.94(m,2H),3.08-2.97(m,2H).
第七步
将化合物2g(3.45g,14.67mmol)溶于氧氯化磷(70mL)，反应液在70℃下搅拌3小时后冷却至室温。将反应液缓慢滴加到水(200mL)中，然后用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物2h(1.60g)。
第八步
在氮气保护下，向化合物2h(150mg,0.59mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(65mg,0.89mmol)、碳酸钾(245mg,1.77mmol)和乙烯基三氟硼酸钾(119mg,0.89mmol)。所得反应液在80℃下搅拌3小时后冷却至室温。向反应体系中加入乙酸乙酯(80mL)稀释，过滤，滤液用饱和氯化钠溶液(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物2i(320mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23-8.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.68-7.66(d,J＝8.4Hz,1H),6.96-6.89(m,1H),6.49-6.45(d,J＝8.4Hz,1H),5.79-5.76(d,J＝11.2Hz,1H),3.65-3.62(m,2H),3.13-3.06(m,2H).MS-ESI计算值[M+H]+246，实测值246。
第九步
在0℃下，向化合物2i(290mg,1.18mmol)的四氢呋喃(3mL)和水(3mL)溶液中依次加入四氧化锇(30mg,0.12mmol)和高碘酸钠(1.01g,4.73mmol)。搅拌1小时后，向反应体系中加入饱和硫代硫酸钠溶液(20mL)淬灭反应。反应液用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物2j(80mg)。
第十步
化合物2j和化合物1n按照实施例1的合成方法得到化合物2(65mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27-8.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.56-7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.26-7.21(m,2H),6.84-6.80(m,1H),4.58(s,2H),4.30(s,2H),3.91-3.88(m,2H),3.05-3.02(m,2H),2.34(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+439，实测值439。
实施例3
第一步
将化合物3a(10.0g,41.13mmol)溶于甲醇(60mL)中，然后加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，三乙胺(20mL)和[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(3.01g,4.11mmol)。反应液在80℃和一氧化碳气氛(50psi)下搅拌10小时后，反应液过滤，减压浓缩后用100mL乙酸乙酯和50mL水稀释用乙酸乙酯(60mL×2)萃取。有机相合并后用饱和食盐水(60mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干后，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)纯化到化合物3b(7.80g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),8.03-8.00(dd,J＝6.0Hz,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.35(d,J＝8.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.32-3.28(m,2H),3.04-3.00(m,2H).
第二步
将化合物3b(7.00g，31.49mmol)分批地缓慢加入到双(2-甲氧基乙基)氨基的三氟化硫溶液(35mL)中。所得反应液在90℃下搅拌4小时。反应完毕，将反应液冷却至室温，加入二氯甲烷(40mL)稀释反应液，在0℃条件下，将反应液缓慢加入至饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中淬灭。用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)，得到化合物3c(5.80g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),7.94-7.91(m,1H),7.25-7.23(m,1H),3.93(s,3H),3.22-3.19(m,2H),2.65-2.54(m,2H).
第三步
将化合物3c(5.56g,22.93mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，在0℃下加入间氯过氧苯甲酸(9.31g,45.85mmol,85％)。所得反应液在25℃下搅拌3小时。反应完毕后，将反应液过滤，滤液加入饱和硫代硫酸钠溶液(20mL)淬灭，有机相再用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)，得到化合物3d(4.40g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),8.36-8.34(m,1H),8.05-8.03(m,1H),4.00(s,3H),3.65-3.62(m,2H),3.12-3.06(m,2H).
第四步
在0℃下，向化合物3d(4.4g，15.93mmol)的50mL四氢呋喃溶液中缓慢滴加二异丁基氢化铝(1M，23.89mL)。反应液在此温度下反应2小时。用50mL饱和酒石酸钾钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品化合物3e(4.10g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.95-7.93(m,1H),7.82-7.82(m,1H),7.72-7.70(m,1H),4.85(s,2H),3.61-3.58(m,2H),3.10-3.03(m,2H).
第五步
将化合物3e(4.10g,16.52mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，加入活性二氧化锰(10.05g,115.61mmol)，反应液在室温下搅拌2小时后过滤，滤液直接浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)，得到化合物3f(3.70g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.14(s,1H),8.31(s,1H),8.23-8.21(m,1H),8.15-8.13(m,1H),3.68-3.64(m,2H),3.12-3.06(m,2H).
第六步
化合物3f和化合物3g按照实施例1的合成方法得到粗品化合物3h(5.9g)。
第七步
氮气保护下，将化合物3h(5.70g,15.02mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中，加入碳酸铯(9.79g,30.05mmol)，边搅拌边慢慢滴加溴乙酸甲酯(2.76g,18.03mmol)。反应液在25℃下搅拌2小时后倒入水(60mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗产品经色谱硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)纯化得到化合物3i(5.1g)。
第八步
化合物3i按照实施例1的合成方法得到化合物3(2.75g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),7.84-7.82(m,1H),7.71-7.70(m,1H),7.64-7.61(m,1H),7.38-7.37(m,1H),7.22-7.19(m,1H),6.90-6.86(m,1H),4.98(s,2H),4.20(s,2H),3.81-3.78(m,2H),3.02-2.94(m,2H),2.32(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+438，实测值438。
实施例4
第一步
将化合物4a(9.00g，36.28mmol)溶于乙酸(25mL)中，缓慢滴加浓盐酸(100mL,12N)，将反应液冷却至-10℃。将亚硝酸钠(2.63g，38.10mmol)溶于水(5mL)中，并将其缓慢滴加到反应液中，反应液在-10℃条件下反应1小时。在-10℃时，将此反应液滴加到装有氯化亚铜(1.46g，10.88mmol)和甲硫醇钠(5.09g，72.57mmol)的浓盐酸(30mL,12N)溶液中。滴加完毕，将所得反应液升温至20℃，反应2小时。将水(400mL)加入反应液中，并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL×2)洗涤。合并有机相，饱和食盐水洗涤(60mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)，得到化合物4b(3.60g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09-8.07(m,1H),6.88-6.84(m,1H),3.93(s,3H),2.50(s,3H).
第二步
化合物4b(3.60g，12.90mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，0℃下加入间氯过氧苯甲酸(6.55g,32.24mmol,85％)，反应液在25℃下搅拌3小时，将反应液过滤，滤液加入饱和硫代硫酸钠溶液(30mL)淬灭，有机相再用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)，得到化合物4c(2.90g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33-8.31(m,1H),8.03-8.01(m,1H),3.99(s,3H),3.32(s,3H).
第三步
将化合物4c(2.80g,9.00mmol)溶于二甲基亚砜(40mL)中，在N2氛围中，加入铜粉(4.58g,72.00mmol)和溴二氟乙酸乙酯(7.31g,36.00mmol)，反应液在70℃条件下搅拌6小时。反应液冷却至室温，加入水(50mL)和乙酸乙酯(40mL)，并过滤，滤液分液，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)，得到化合物4d(2.40g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50-8.47(m,1H),7.99-7.96(m,1H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),4.02(s,3H),3.20(s,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H).
第四步
将化合物4d(2.20g,6.21mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，在-78℃条件下，缓慢滴加六甲基二硅基氨基锂(1M四氢呋喃溶液,8.69mmol,8.69mL)。所得反应液在-78℃下继续搅拌0.5小时。反应液中加入稀盐酸(4N,20mL)，升温至室温，继续搅拌0.5小时。反应液中加入乙酸乙酯(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物4e(1.90g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48-8.43(m,1H),7.74-7.70(m,1H),4.05-3.91(m,5H),3.53(s,2H).
第五步
将化合物4e(1.90g,5.82mmol)溶于四氢呋喃(20mL)和甲醇(20mL)中，0℃下加入硼氢化钠(440mg,11.65mmol)，反应液在25℃下搅拌4小时后，加入盐酸水溶液(1M,30mL)淬灭反应，减压除去有机溶剂，剩余水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)，得到化合物4f(900mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.09-8.07(m,1H),7.64-7.62(m,1H),4.77(s,2H),4.74-4.68(m,1H),3.90-3.77(m,2H).
第六步
将化合物4f(800mg,2.83mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入活性二氧化锰(1.72g,19.84mmol)，反应液在40℃下搅拌2小时后过滤，滤液直接浓缩，得到化合物4g(560mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.42(s,1H),8.44-8.42(m,1H),7.82-7.79(m,1H),4.88-4.79(m,1H),3.93-3.83(m,2H),3.28(brs,1H)。
第七步
按照实施例3的方法由化合物4g和化合物3f反应得到化合物4h(640mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(br s,1H),7.65-7.54(m,2H),7.24-7.20(m,1H),7.01-6.98(m,1H),6.91-6.86(m,1H),4.74(br s,1H),4.11(s,2H),3.83-3.67(m,2H),3.19-3.17(m,1H),2.42(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+414，实测值414。
第八步
将化合物4h(640mg,1.55mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在0℃下，加入三乙胺(626mg,6.19mmol)和甲烷磺酰氯(230mg,2.01mmol)，反应液在0℃下搅拌0.5小时后加入水(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物4i(560mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(br s,1H),7.68-7.65(m,1H),7.57-7.55(m,1H),7.24-7.20(m,1H),7.03-6.85(m,3H),6.67-6.59(m,1H),4.12(s,2H),2.42(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+396，实测值396。
第九步
将化合物4i(560mg,1.42mmol)溶于四氢呋喃(15mL)和甲醇(5mL)中，0℃下加入硼氢化钠(80mg,2.12mmol)，反应液在0℃条件下搅拌1小时后，加入水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)，得到化合物4j(410mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(brs,1H),7.61-7.58(m,1H),7.50-7.48(m,1H),7.23-7.19(m,1H),7.01-6.98(m,1H),6.90-6.85(m,1H),4.10(s,2H),3.58-3.52(m,2H),3.02-2.91(m,2H),2.41(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+398，实测值398。
第十步
按照实施例3的方法由化合物4j反应得到化合物4(63mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79-7.76(m,1H),7.72-7.69(m,1H),7.40-7.36(m,1H),7.22-7.19(m,1H),6.91-6.86(m,1H),4.98(s,2H),4.18(s,2H),3.85-3.82(m,2H),3.01-2.91(m,2H),2.31(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+456，实测值456。
实施例5
第一步
将化合物5a(200mg，1.51mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入化合物3e(372mg,1.51mmol)和氢氧化钾(254mg，4.54mmol)。反应液在25℃下搅拌12小时。将反应液减压浓缩，剩余物中加入甲醇(5mL)，过滤，得到化合物5b(320mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.30(brs,1H),8.22-8.20(m,1H),7.98(s,1H),7.90-7.88(m,1H),7.76-7.74(m,1H),7.56-7.54(m,1H),7.00-6.96(m,1H),6.21(s,1H),3.64-3.54(m,2H),3.11-2.98(m,2H),2.55(s,3H).
第二步
将化合物5b(320mg,0.845mmol)溶于1,2-二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(578mg,5.07mmol)和三乙基硅烷(196mg,1.69mmol)。反应液在60℃下搅拌2小时。向反应液中加入水(10mL)淬灭反应，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7，用二氯甲烷(10ml×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用薄层色谱层析板分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到化合物5c(220mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.52(brs,1H),8.23-8.21(m,1H),7.84-7.81(m,1H),7.65-7.54(m,2H),7.50-7.47(m,1H),7.04-7.00(m,1H),4.17(s,2H),3.63-3.53(m,2H),3.09-2.93(m,2H),2.47(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+363，实测值363。
第三步
按照实施例3的方法由化合物5c经多步反应得到化合物5(120mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06-8.04(m,1H),7.82-7.79(m,1H),7.74-7.68(m,2H),7.62-7.61(m,1H),6.94-6.90(m,1H),4.50(s,2H),4.22(s,2H),3.83-3.75(m,2H),3.05-2.92(m,2H),2.34(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+421，实测值421。
实施例6
第一步
按照实施例5的方法由化合物6a和化合物3e经多步反应得到化合物6(25mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65-8.62(m,1H),8.58-8.56(m,1H),7.85-7.82(m,1H),7.77(s,1H),7.65-7.58(m,2H),5.30(s,2H),4.50(s,2H),3.82-3.79(m,2H),3.04-2.94(m,2H),2.45(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+421，实测值421。
实施例7
第一步
按照实施例5的方法由化合物7a和化合物3e经多步反应得到化合物7。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.47-8.44(m,1H),8.15-8.13(m,1H),7.86-7.84(m,1H),7.79-7.77(m,1H),7.66-7.64(m,1H),5.31(s,2H),4.43(s,2H),3.82-3.79(m,2H),3.04-2.94(m,2H),2.45(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+421，实测值421。
实施例8
第一步
向化合物3f(500mg,3.35mmol)的二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入碳酸铯(3.28g,10.06mmol)和化合物8a(804mg,6.70mmol)。所得反应液在100℃下搅拌16小时。反应完毕，将反应液倒入水(500mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(500mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，再经快速硅胶层析柱(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物8b(125mg)。MS-ESI计算值[M+H]+189，实测值189。
第二步
按照实施例3的方法由化合物8b和化合物3e合成得到化合物8c(220mg)。MS-ESI计算值[M+H]+419，实测值419。
第三步
向化合物8c(50mg,0.12mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入三乙胺盐酸盐(49mg,0.36mmol)和叠氮钠(12mg,0.18mmol)。所得反应液在120℃下搅拌6小时。反应完毕，将反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经高效液相色谱纯化得到化合物8(8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.61-7.59(m,J＝8.4Hz,1H),7.50(brs,1H),7.15(m,1H),7.10(br s,1H),6.87(br s,1H),5.48(br s,1H),4.17(s,2H),3.78(m,2H),3.05-2.90(m,2H),2.52-2.51(m,3H),2.07(s,1H).MS-ESI计算值[M+H]+462，实测值462。
实验例1
将的CHO-K1CRTH2β-arrestin细胞(DiscoverX，目录号93-0291C2)在标准条件下生长，并在白壁的384微孔板以5000个细胞/孔接种，每孔用20微升的CellPlating Reagent 1.测试前细胞在37℃/5％CO2下孵育过夜。将测试化合物在DMSO中以3倍的稀释系数进行一系列稀释，得到连续稀释的8个浓度的测试化合物。测试前不久，对前述连续稀释的测试化合物再用测试缓冲液进一步稀释成测试浓度的5倍。将5微升进一步稀释后的测试化合物加入到细胞中并在37℃下孵育30分钟。溶媒浓度为1％。再将5微升的6XEC80激动剂(PGD2)的缓冲液加入到细胞中并在37℃下孵育90分钟。通过一次性添加15微升(50％v/v)PathHunter检测混合液试剂和随后进行的一小时孵育来生成测定信号。通过PerkinElmer EnvisionTM仪器的化学发光信号来阅读微孔板。测试化合物的生物活性是通过CBIS数据分析套件(ChemInnovation，CA)分析的，以IC50值显示。实验结果如表1中所示。
表1
化合物 IC50
实施例1 ++
实施例2 +++
实施例3 +++
实施例5 +
实施例6 ++
实施例7 +
实施例8 +
注：+＞1.0μM；++0.1～1.0μM；+++＜0.1μM；
结论：本申请化合物对CRTH2受体有强的拮抗作用。
实验例2
血浆药代动力学实验使用12只雌性C57BL/6小鼠，随机分为两组，每组6只动物。第一组动物给予静脉注射被测药物1mg/kg，第二组给予灌胃被测药物5mg/kg。制剂溶媒使用含有HPbCD以及助溶剂的配方，获得的静脉或者灌胃制剂均为澄清溶液。静脉组以及灌胃组动物均于给药后0.0833、0.25、0.5、1、2、4、8以及24小时，使用隐静脉进行采血，每个时间点为3个样品。灌胃给药收集的血浆样品冻存于-80℃，并在LC-MS/MS样品分析前进行解冻。解冻后的血浆样品，按照一定的比例加入含有内标的乙腈进行蛋白沉淀，并离心后取得上清液进行LC-MS/MS进样。分析仪器使用API4000或者5500，色谱柱为ACQUITY UPLCBEH C18(2.1×50mm,1.7μm)，采用ESI正或者负离子源进行检测化合物的离子化。每个分析批中，含有8个浓度的标样，以被测化合物的峰面积对内标(IS)峰面积之比为Y，被测化合物在血浆样品中的浓度为X，并以1/x2为加权系数进行线性回归，求得测定响应与浓度的回归方程。每个分析批中，亦含有相应的质控样品。使用Phoenix 6.3进行数据处理，并获得相应的PK参数。试验结果如表2所示。
表2
NA：没有测试IV给药。

Claims (19)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
U、V、W、X独立地选自CR6和N；
R1选自COOH和四唑基；
R2、R3、R4独立地选自H、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C3-6环烷基，所述氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C3-6环烷基任选地被卤素、羟基、氰基、C1-3烷基和C3-6环烷基取代；
R5选自H、卤素、C1-3烷基和C3-6环烷基；
R6选自H、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C3-6环烷基，所述氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C3-6环烷基任选地被卤素、羟基、氰基、C1-3烷基和C3-6环烷基取代。
2.权利要求1的化合物，其中，U选自CH和N。
3.权利要求1的化合物，其中，W选自CH和N。
4.权利要求1的化合物，其中，X选自CH和N。
5.权利要求1的化合物，其中，R6选自H、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C3-6环烷基。
6.权利要求1的化合物，其中，R6选自H、卤素、C1-3烷基和C3-6环烷基。
7.权利要求1的化合物，其中，R6选自H、F。
8.权利要求1的化合物，其中，R1为COOH。
9.权利要求1的化合物，其中，R2、R3、R4独立地选自H、卤素、C1-3烷基和C3-6环烷基，所述C1-3烷基和C3-6环烷基任选地被卤素取代。
10.权利要求1的化合物，其中，R2、R3、R4独立地选自H、卤素和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选地被卤素取代。
11.权利要求1的化合物，其中，R2选自H、F和CF3。
12.权利要求1的化合物，其中，R3、R4为H。
13.权利要求1的化合物，其中，R5选自H、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、环丙基和环丁基。
14.权利要求1的化合物，其中，R5选自H、F和Cl。
15.权利要求1的化合物，其中，R5为F。
16.权利要求1的化合物，选自式(II)化合物，
其中U、V、W、X、R2、R3和R4如权利要求1-15任一项所定义。
17.权利要求1的化合物，选自以下化合物：
18.药物组合物，其包含权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
19.权利要求1的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求18的药物组合物在制备预防或者治疗CRTH2介导的疾病的药物中的用途。
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