JP2016533364A - 癌を処置する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年10月18日に出願された米国仮特許出願第61/893,031号明細書;2013年12月6日に出願された米国仮特許出願第61/912,938号明細書;および2014年10月16日に出願された米国仮特許出願第62/064,894号明細書の優先権および利益を主張する。これらの仮特許出願の各々の内容全体を参照により本明細書に援用する。
R701は、H、F、OR707、NHR707、−(C≡C)−(CH2)n7−R708、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキルまたは1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキルまたは4〜7員ヘテロシクロアルキルは各々独立に、ハロ、C1〜3アルキル、OH、O−C1〜6アルキル、NH−C1〜6アルキル、およびC3〜8シクロアルキルまたは1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜7員ヘテロシクロアルキルで置換されたC1〜3アルキルから選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されており、O−C1〜6アルキルおよびNH−C1〜6アルキルは各々、ヒドロキシル、O−C1〜3アルキルまたはNH−C1〜3アルキルで任意選択的に置換されており、O−C1〜3アルキルおよびNH−C1〜3アルキルは各々、O−C1〜3アルキルまたはNH−C1〜3アルキルで任意選択的にさらに置換されており;
R702およびR703は各々独立に、H、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜6アルコキシルまたはC6〜C10アリールオキシであり、各々は1つまたは複数のハロで任意選択的に置換されており;
R704およびR705は各々独立にC1〜4アルキルであり;
R706はN(C1〜4アルキル)2で置換されたシクロヘキシルであり、C1〜4アルキルの一方または両方はC1〜6アルコキシで置換されており;あるいはR706はテトラヒドロピラニルであり;
R707は、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、アミノ、モノもしくはジC1〜4アルキルアミノ、C3〜8シクロアルキル、および1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜7員ヘテロシクロアルキルから選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルであり、C3〜8シクロアルキルまたは4〜7員ヘテロシクロアルキルは各々独立に、C1〜3アルキルでさらに任意選択的に置換されており;
R708は、OH、ハロおよびC1〜4アルコキシから選択される1つもしくは複数の基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜7員ヘテロシクロアルキルまたはO−C1〜6アルキルであり、4〜7員ヘテロシクロアルキルは、OHまたはC1〜6アルキルで任意選択的にさらに置換することができ;かつ
n7は、0、1または2である)
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形を有することができる。
R801は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5または6員ヘテロアリールであり、その各々は、O−C1〜6アルキル−RxまたはNH−C1〜6アルキル−Rxで置換されており、Rxは、ヒドロキシル、O−C1〜3アルキルまたはNH−C1〜3アルキルであり、Rxは、Rxがヒドロキシルである場合以外は、O−C1〜3アルキルまたはNH−C1〜3アルキルで任意選択的にさらに置換されており;あるいはR801は、−Q2−T2で置換されたフェニルであり、Q2は、結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシルもしくはC1〜C6アルコキシで任意選択的に置換されたC1〜C3アルキルリンカーであり、T2は、任意選択的に置換された4〜12員ヘテロシクロアルキルであり;かつR801は任意選択的にさらに置換されており;
R802およびR803は各々独立に、H、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜6アルコキシルまたはC6〜C10アリールオキシであり、各々は1つまたは複数のハロで任意選択的に置換されており;
R804およびR805は各々独立に、C1〜4アルキルであり;かつ
R806は、−Qx−Txであり、Qxは、結合またはC1〜4アルキルリンカーであり、Txは、H、任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、任意選択的に置換されたC3〜C8シクロアルキルまたは任意選択的に置換された4〜14員ヘテロシクロアルキルである。
R2、R4およびR12は各々独立に、C1〜6アルキルであり;
R6は、C6〜C10アリールまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、その各々は、1つまたは複数の−Q2−T2で任意選択的に置換されており、Q2は、結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシルもしくはC1〜C6アルコキシで任意選択的に置換されたC1〜C3アルキルリンカーであり、T2は、H、ハロ、シアノ、−ORa、−NRaRb、−(NRaRbRc)+A−、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb、−NRbC(O)Ra、−NRbC(O)ORa,−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRbまたはRS2であり、Ra、RbおよびRcは各々独立にHまたはRS3であり、A−は薬学的に許容されるアニオンであり、RS2およびRS3は各々独立に、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキルまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、あるいはRaおよびRbは、それらが結合するN原子と共に互いに結合して、0または1個の追加のヘテロ原子を有する4〜12員ヘテロシクロアルキル環を形成し、RS2、RS3の各々、ならびにRaおよびRbにより形成された4〜12員ヘテロシクロアルキル環は、1つまたは複数の−Q3−T3で任意選択的に置換されており、Q3は、結合または各々がハロ、シアノ、ヒドロキシルもしくはC1〜C6アルコキシで任意選択的に置換されたC1〜C3アルキルリンカーであり、T3は、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、ORd、COORd、−S(O)2Rd、−NRdReおよび−C(O)NRdReからなる群から選択され、RdおよびReは各々独立にHまたはC1〜C6アルキルであり、あるいは−Q3−T3はオキソであり;あるいは任意の2つの隣接する−Q2−T2は、それらが結合する原子と共に互いに結合して、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を任意選択的に含有し、かつハロ、ヒドロキシル、COOH、C(O)O−C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルコキシル、アミノ、モノC1〜C6アルキルアミノ、ジC1〜C6アルキルアミノ、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキルおよび5または6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換された5または6員環を形成し;
R7は、−Q4−T4であり、Q4は、結合、C1〜C4アルキルリンカーまたはC2〜C4アルケニルリンカーであり、各リンカーは、ハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはC1〜C6アルコキシで任意選択的に置換されており、T4は、H、ハロ、シアノ、NRfRg、−ORf、−C(O)Rf、−C(O)ORf、−C(O)NRfRg、−C(O)NRfORg、−NRfC(O)Rg、−S(O)2RfまたはRS4であり、RfおよびRgは各々独立に、HまたはRS5であり、RS4およびRS5は各々独立に、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキルまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、かつRS4およびRS5は各々、1つまたは複数の−Q5−T5で任意選択的に置換されており、Q5は、結合、C(O)、C(O)NRk、NRkC(O)、S(O)2またはC1〜C3アルキルリンカーであり、Rkは、HまたはC1〜C6アルキルであり、T5は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C6アルコキシル、アミノ、モノC1〜C6アルキルアミノ、ジC1〜C6アルキルアミノ、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはS(O)qRqであり、qは、0、1または2であり、Rqは、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキルまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、T5は、H、ハロ、ヒドロキシルまたはシアノである場合以外では、ハロ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C6アルコキシル、アミノ、モノC1〜C6アルキルアミノ、ジC1〜C6アルキルアミノ、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキルおよび5もしくは6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;あるいは−Q5−T5はオキソであり;かつ
R8は、H、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、RS6、ORS6またはCOORS6であり、RS6は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、アミノ、モノC1〜C6アルキルアミノまたはジC1〜C6アルキルアミノであり、かつRS6は、ハロ、ヒドロキシル、COOH、C(O)O−C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルコキシル、アミノ、モノC1〜C6アルキルアミノおよびジC1〜C6アルキルアミノからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;あるいはR7およびR8は、それらが結合するN原子と共に互いに結合して、0〜2個の追加のヘテロ原子を有する4〜11員ヘテロシクロアルキル環を形成し、かつR7およびR8により形成された4〜11員ヘテロシクロアルキル環は、1つまたは複数の−Q6−T6で任意選択的に置換されており、Q6は、結合、C(O)、C(O)NRm、NRmC(O)、S(O)2またはC1〜C3アルキルリンカーであり、Rmは、HまたはC1〜C6アルキルであり、T6は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C6アルコキシル、アミノ、モノC1〜C6アルキルアミノ、ジC1〜C6アルキルアミノ、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはS(O)pRpであり、pは、0、1または2であり、Rpは、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキルまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、かつT6は、H、ハロ、ヒドロキシルまたはシアノである場合以外では、ハロ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C6アルコキシル、アミノ、モノC1〜C6アルキルアミノ、ジC1〜C6アルキルアミノ、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキルおよび5もしくは6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;あるいは−Q6−T6はオキソである。
RaおよびRbは各々独立に、HまたはRS3であり、RS3は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキルまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、あるいはRaおよびRbは、それらが結合するN原子と共に互いに結合して、0または1個の追加のヘテロ原子を有する4〜12員ヘテロシクロアルキル環を形成し、かつRS3ならびにRaおよびRbにより形成された4〜12員ヘテロシクロアルキル環は各々、1つまたは複数の−Q3−T3で任意選択的に置換されており、Q3は、結合、または各々がハロ、シアノ、ヒドロキシルもしくはC1〜C6アルコキシで任意選択的に置換されたC1〜C3アルキルリンカーであり、T3は、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリール、ORd、COORd、−S(O)2Rd、−NRdReおよび−C(O)NRdReからなる群から選択され、RdおよびReは各々独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、あるいは−Q3−T3は、オキソであり;
R7は、−Q4−T4であり、Q4は、結合、C1〜C4アルキルリンカーまたはC2〜C4アルケニルリンカーであり、各リンカーは、ハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはC1〜C6アルコキシで任意選択的に置換されており、T4は、H、ハロ、シアノ、NRfRg、−ORf、−C(O)Rf、−C(O)ORf、−C(O)NRfRg、−C(O)NRfORg、−NRfC(O)Rg、−S(O)2RfまたはRS4であり、RfおよびRgは各々独立に、HまたはRS5であり、RS4およびRS5は各々独立に、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜7員ヘテロシクロアルキルまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、かつRS4およびRS5は各々、1つまたは複数の−Q5−T5で任意選択的に置換されており、Q5は、結合、C(O)、C(O)NRk、NRkC(O)、S(O)2またはC1〜C3アルキルリンカーであり、Rkは、HまたはC1〜C6アルキルであり、T5は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C6アルコキシル、アミノ、モノC1〜C6アルキルアミノ、ジC1〜C6アルキルアミノ、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはS(O)qRqであり、qは、0、1または2であり、Rqは、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜7員ヘテロシクロアルキルまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、T5は、H、ハロ、ヒドロキシルまたはシアノである場合以外では、ハロ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C6アルコキシル、アミノ、モノC1〜C6アルキルアミノ、ジC1〜C6アルキルアミノ、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜7員ヘテロシクロアルキルおよび5もしくは6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;あるいは−Q5−T5はオキソであり;ただし、R7はHではなく;かつ
R8は、H、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、RS6、ORS6またはCOORS6であり、RS6は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アミノ、モノC1〜C6アルキルアミノまたはジC1〜C6アルキルアミノであり、かつRS6は、ハロ、ヒドロキシル、COOH、C(O)O−C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルコキシル、アミノ、モノC1〜C6アルキルアミノおよびジC1〜C6アルキルアミノからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;あるいはR7およびR8は、それらが結合するN原子と共に互いに結合して、0〜2個の追加のヘテロ原子を有し、かつ1つまたは複数の−Q6−T6で任意選択的に置換された4〜11員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Q6は、結合、C(O)、C(O)NRm、NRmC(O)、S(O)2またはC1〜C3アルキルリンカーであり、Rmは、HまたはC1〜C6アルキルであり、T6は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C6アルコキシル、アミノ、モノC1〜C6アルキルアミノ、ジC1〜C6アルキルアミノ、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはS(O)pRpであり、pは、0、1または2であり、Rpは、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜7員ヘテロシクロアルキルまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、かつT6は、H、ハロ、ヒドロキシルまたはシアノである場合以外では、ハロ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C6アルコキシル、アミノ、モノC1〜C6アルキルアミノ、ジC1〜C6アルキルアミノ、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜7員ヘテロシクロアルキルおよび5もしくは6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;あるいは−Q6−T6はオキソである)
を有することができる。
V1は、NまたはCR7であり、
V2は、NまたはCR2であるが、V1がNである場合、V2はNであり、
XおよびZは独立に、水素、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、非置換または置換(C3〜C8)シクロアルキル、非置換または置換(C3〜C8)シクロアルキル−(C1〜C8)アルキルまたは−(C2〜C8)アルケニル、非置換または置換(C5−C8)シクロアルケニル、非置換または置換(C5−C8)シクロアルケニル−アルキル(C1〜C8)または−(C2〜C8)アルケニル、(C6〜C10)ビシクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル−(C1〜C8)アルキルまたは−(C2〜C8)アルケニル、非置換または置換アリール、非置換または置換アリール−(C1〜C8)アルキルまたは−(C2〜C8)アルケニル、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換ヘテロアリール−(C1〜C8)アルキルまたは−(C2〜C8)アルケニル、ハロ、シアノ、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−CONRaNRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−SO2NRaRb、ニトロ、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRaRb、−NRaNRaRb、−NRaNRaC(O)Rb、−NRaNRaC(O)NRaRb、−NRaNRaC(O)ORa、−ORa、−OC(O)Raおよび−OC(O)NRaRbからなる群から選択され;
YはHまたはハロであり;
R1は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、非置換または置換(C3〜C8)シクロアルキル、非置換または置換(C3〜C8)シクロアルキル−(C1〜C8)アルキルまたは−(C2〜C8)アルケニル、非置換または置換(C5〜C8)シクロアルケニル、非置換または置換(C5〜C8)シクロアルケニル−(C1〜C8)アルキルまたは−(C2〜C8)アルケニル、非置換または置換(C6〜C10)ビシクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキルまたは−(C2〜C8)アルケニル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル−アルキル(C1〜C8)、非置換または置換アリール、非置換または置換アリール−(C1〜C8)アルキルまたは−(C2〜C8)アルケニル、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換ヘテロアリール−(C1〜C8)アルキルまたは−(C2〜C8)アルケニル、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−CONRaNRaRb;
R2は、水素、(C1〜C8)アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、またはハロであり、前記(C1〜C8)アルキルは、アミノおよび(C1〜C3)アルキルアミノから選択される1〜2個の基で任意選択的に置換されており;
R7は、水素、(C1〜C3)アルキルまたはアルコキシであり;
R3は、水素、(C1〜C8)アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、−NRaRbまたはハロであり;
R6は、水素、ハロ、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、非置換または置換(C3〜C8)シクロアルキル、非置換または置換(C3〜C8)シクロアルキル−(C1〜C8)アルキル、非置換または置換(C5〜C8)シクロアルケニル、非置換または置換(C5〜C8)シクロアルケニル−(C1〜C8)アルキル、(C6〜C10)ビシクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル−(C1〜C8)アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換アリール−(C1〜C8)アルキル、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換ヘテロアリール−(C1〜C8)アルキル、シアノ、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−CONRaNRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−SO2NRaRb、ニトロ、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRaRb、−NRaNRaRb、−NRaNRaC(O)Rb、−NRaNRaC(O)NRaRb、−NRaNRaC(O)ORa、−ORa、−OC(O)Ra、−OC(O)NRaRbからなる群から選択され;
任意の(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、−O(C1〜C6)アルキル(Rc)1〜2、−S(C1〜C6)アルキル(Rc)1〜2、−(C1〜C6)アルキル(Rc)1〜2、−(C1〜C8)アルキル−ヘテロシクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、(C1〜C6)ハロアルキル、シアノ、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−SO2NRaRb、ニトロ、−NRaRb、−NRaC(O)Rb −NRaC(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRaRb、−ORa、−OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキルおよびヘテロアリール(C1〜C4)アルキルからなる群から独立に選択される1つ、2つまたは3つの基により任意選択的に置換されており;
前記アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキルまたはヘテロアリール(C1〜C4)アルキルの任意のアリールまたはヘテロアリール部分は独立に、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、(C1〜C6)ハロアルキル、シアノ、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−SO2NRaRb、ニトロ、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRaRb、−ORa、−OC(O)Raおよび−OC(O)NRaRbからなる群から選択され;
RaおよびRbは各々独立に、水素、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、(C6〜C10)ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)アミノ、−CO2H、−CO2(C1〜C4)アルキル、−CONH2、−CONH(C1〜C4)アルキル、−CON((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)、−SO2(C1〜C4)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜C4)アルキルおよびSO2N((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)から独立に選択される1つ、2つまたは3つの基により任意選択的に置換されており;
あるいはそれらが結合する窒素と共に互いに結合したRaおよびRbは、酸素、窒素およびイオウから選択される追加のヘテロ原子を任意選択的に含有する5〜8員の飽和または不飽和環を表し、前記環は、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)アミノ、ヒドロキシル、オキソ、(C1〜C4)アルコキシおよび(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキルから独立に選択される1つ、2つまたは3つの基により任意選択的に置換されており、前記環は、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環に任意選択的に融合されており;
あるいはそれらが結合する窒素と共に互いに結合したRaおよびRbは、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環に任意選択的に融合した6〜10員の架橋二環式環系を表し;
Rcは各々独立に、(C1〜C4)アルキルアミノ、−NRaSO2Rb、−SORa、−SO2Ra、−NRaC(O)ORa、−NRaRbまたは−CO2Raである)
またはその塩を含む。
式(VII)のサブグループA
XおよびZは、(C3〜C8)アルキル、(C1〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NRaRbおよび−ORaからなる群から選択され;
YはHまたはFであり;
R1は、(C3〜C8)アルキル、(C1〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
R2は、水素、(C1〜C8)アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシまたはハロであり、前記(C1〜C8)アルキルは、アミノおよび(C1〜C3)アルキルアミノから選択される1〜2個の基で任意選択的に置換されており;
R7は、水素、アルキル(C1〜C3)またはアルコキシであり;
R3は、水素、(C1〜C8)アルキル、シアノ、トリフルオロメチル,−NRaRbおよびハロからなる群から選択され;
R6は、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル;アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ;(C2〜C8)アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル;−SO2Ra;−SO2NRaRbおよび−NRaSO2Rbからなる群から選択され;
任意の(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C2〜C8)アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル基は、−O(C1〜C6)アルキル(Rc)1〜2、−S(C1〜C6)アルキル(Rc)1〜2、−(C1〜C6)アルキル(Rc)1〜2、−(C1〜C8)アルキル−ヘテロシクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、(C1〜C6)ハロアルキル、シアノ、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−SO2NRaRb、ニトロ、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRaRb、−ORa、−OC(O)Ra、−OC(O)NRaRb、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキルおよびヘテロアリール(C1〜C4)アルキルから独立に選択される1つ、2つまたは3つの基により任意選択的に置換されており;
RaおよびRbは各々独立に、水素、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、(C6〜C10)ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)アミノ、−CO2H、−CO2(C1〜C4)アルキル、−CONH2、−CONH(C1〜C4)アルキル、−CON((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)、−SO2(C1〜C4)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜C4)アルキルおよび−SO2N((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)から独立に選択される1つ、2つまたは3つの基により任意選択的に置換されており;
あるいはそれらが結合する窒素と共に互いに結合したRaおよびRbは、酸素、窒素およびイオウから選択される追加のヘテロ原子を任意選択的に含有する5〜8員の飽和または不飽和環を表し、前記環は、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)アミノ、ヒドロキシル、オキソ、(C1〜C4)アルコキシおよび(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキルから独立に選択される1つ、2つまたは3つの基により任意選択的に選択され、前記環は、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環に任意選択的に融合しており;
あるいはそれらが結合する窒素と共に互いに結合したRaおよびRbは、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環に任意選択的に融合した6〜10員の架橋二環式環系を表す。この特定のサブグループAのアリールまたはヘテロアリール基は、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、およびナフチリジン、または下記のような別のアリールもしくはヘテロアリール基からなる群から独立に選択される:
AはO、NHもしくはSであり;BはCHもしくはNであり、Cは水素もしくはC1〜C8アルキルであり;または
Dは水素もしくはC1〜C8アルキルにより任意選択的に置換されたNもしくはCであり;または
EはNHもしくはCH2であり;FはOもしくはCOであり;GはNHもしくはCH2であり;または
JはO、SもしくはCOであり;または
QはCHもしくはNであり;
MはCHもしくはNであり;かつ
L/(5)は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−CONRaNRaRb、−SO2Ra、−SO2NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRaRb、−NRaNRaRb、−NRaNRaC(O)Rb、−NRaNRaC(O)NRaRbもしくは−ORaであり、
任意の(C1〜C8)アルキルもしくは(C3〜C8)シクロアルキル基は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、(C1〜C6)ハロアルキル、シアノ、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−SO2NRaRb、ニトロ、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRaRb、−ORa、−OC(O)Raおよび−OC(O)NRaRbから独立に選択される1つ、2つもしくは3つの基により任意選択的に置換されており;RaおよびRbは上記のように定義され;または
L/(6)はNHもしくはCH2であり;または
M/(7)は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−CONRaNRaRb、−SO2Ra、−SO2NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRaRb、−NRaNRaRb、−NRaNRaC(O)Rb、−NRaNRaC(O)NRaRbもしくは−ORaであり、
任意の(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキルもしくヘテロシクロアルキル基は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、(C1〜C6)ハロアルキル、シアノ、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−SO2NRaRb、ニトロ、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRaRb、−ORa、−OC(O)Raおよび−OC(O)NRaRbから独立に選択される1つ、2つもしくは3つの基により任意選択的に置換されており;RaおよびRbは上記のように定義され;または
PはCH2、NH、OもしくはSであり;Q/(8)はCHもしくはNであり;nは0〜2であり;または
S/(9)およびT/(9)はCであるか、もしくはS/(9)はCでありかつT/(9)はNであるか、もしくはS/(9)はNでありかつT/(9)はCであり;
Rは、水素、アミノ、メチル、トリフルオロメチルもしくはハロであり;
Uは、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−SO2Ra、−SO2NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRaRb、−NRaNRaRb、−NRaNRaC(O)Rb、−ORaもしくは4−(1H−ピラゾール−4−y1)であり、
任意の(C1〜C8)アルキルもしくは(C3〜C8)シクロアルキル基は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、(C1〜C6)ハロアルキル、シアノ、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−SRa、SORa、−SO2Ra、−SO2NRaRb、ニトロ、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRaRb、−ORa、−OC(O)Raおよび−OC(O)NRaRbから独立に選択される1つ、2つもしくは3つの基により任意選択的に置換されており;RaおよびRbは上記のように定義される。
XおよびZは、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NRaRbおよび−ORaからなる群から独立に選択され;
YはHであり;
R1は、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
R2は、水素、(C1〜C3)アルキルまたはハロであり、前記(C1〜C3)アルキルは、アミノおよび(C1〜C3)アルキルアミノから選択される1〜2個の基により任意選択的に置換されており;
R7は、水素、(C1〜C3)アルキルまたはアルコキシであり;
R3は、水素、(C1〜C8)アルキルまたはハロであり;
R6は、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ;(C2〜C8)アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、−SO2Ra、−SO2NRaRbまたは−NRaSO2Rbであり;
任意の(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C2〜C8)アルキニル、アリールアルキニルまたはヘテロアリールアルキニル基は、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、(C1〜C6)ハロアルキル、シアノ、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−SO2NRaRb、ニトロ、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRaRb、−ORa、−OC(O)Ra、−OC(O)NRaRb、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキルおよびヘテロアリール(C1〜C4)アルキルから独立に選択される1つ、2つまたは3つの基により任意選択的に置換されており;
RaおよびRbは各々独立に、水素、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、(C6〜C10)ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)アミノ、−CO2H、−CO2(C1〜C4)アルキル、−CONH2、−CONH(C1〜C4)アルキル、−CON((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)、−SO2(C1〜C4)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜C4)アルキルおよび−SO2N((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)から独立に選択される1つ、2つまたは3つの基により任意選択的に置換されており;
あるいはそれらが結合する窒素と共に互いに結合したRaおよびRbは、酸素、窒素およびイオウから選択される追加のヘテロ原子を任意選択的に含有する5〜8員の飽和または不飽和環を表し、前記環は、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)アミノ、ヒドロキシル、オキソ、(C1〜C4)アルコキシおよび(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキルから独立に選択される1つ、2つまたは3つの基により任意選択的に選択されており、前記環は、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環に任意選択的に融合しており;
あるいはそれらが結合する窒素と共に互いに結合したRaおよびRbは、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環に任意選択的に融合した6〜10員の架橋二環式環系を表す。この定義におけるアリールおよびヘテロアリールは、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリンおよびナフチリジン、または以下のような別のアリールもしくはヘテロアリール基の化合物からなる群から選択される:
AはO、NHもしくはSであり;BはCHもしくはNであり、Cは水素もしくはC1〜C8アルキルであり;または
Dは、水素もしくはC1〜C8アルキルにより任意選択的に置換されたNもしくはCであり;または
EはNHもしくはCH2であり;FはOもしくはCOであり;GはNHもしくはCH2であり;または
JはO、SもしくはCOであり;または
QはCHもしくはNであり;
MはCHもしくはNであり;かつ
L/(5)は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−CONRaNRaRb、−SO2Ra、−SO2NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRaRb、−NRaNRaRb、−NRaNRaC(O)Rb、−NRaNRaC(O)NRaRbもしくは−ORaであり、
任意の(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル基は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、(C1〜C6)ハロアルキル、シアノ、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−SO2NRaRb、ニトロ、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、NRaSO2Rb、−NRaSO2NRaRb、−ORa、−OC(O)Raおよび−OC(O)NRaRbから独立に選択される1つ、2つもしくは3つの基により任意選択的に置換されており、
RaおよびRbは上記のように定義され;または
L/(6)はNHもしくはCH2であり;または
M/(7)は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−CONRaNRaRb、−SO2Ra、−SO2NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRaRb、−NRaNRaRb、−NRaNRaC(O)Rb、−NRaNRaC(O)NRaRbもしくは−ORaであり、
任意の(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、(C1〜C6)ハロアルキル、シアノ、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−SO2NRaRb、ニトロ、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRaRb、−ORa、−OC(O)Ra、−OC(O)NRaRbから独立に選択される1つ、2つもしくは3つの基により任意選択的に置換されており;RaおよびRbは上記のように定義され;または
PはCH2、NH、OもしくはSであり;Q/(8)はCHもしくはNであり;nは0〜2であり;または
S/(9)およびT/(9)はCであるか、もしくはS/(9)はCでありかつT/(9)はNであるか、もしくはS/(9)はNでありかつT/(9)はCであり;
Rは、水素、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、ハロであり;
Uは、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−SO2Ra、−SO2NRaRb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRaRb、−NRaNRaRb、−NRaNRaC(O)Rb、−ORaもしくは4−(1H−ピラゾール−4−イル)であり、
任意の(C1〜C8)アルキルもしくは(C3〜C8)シクロアルキル基は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、(C1〜C6)ハロアルキル、シアノ、−CORa、−CO2Ra、−CONRaRb、−SORa、−SO2Ra、−SO2NRaRb、ニトロ、−NRaRb、−NRaC(O)Rb、−NRaC(O)NRaRb、−NRaC(O)ORa、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRaRb、−ORa、−OC(O)Raおよび−OC(O)NRaRbから独立に選択される1つ、2つもしくは3つの基により任意選択的に置換されており、RaおよびRbは上記のように定義される。
ヒドロキシル部分には:TBS、ベンジル、THP、Ac
カルボン酸には:ベンジルエステル、メチルエステル、エチルエステル、アリルエステル
アミンには:Cbz、BOC、DMB
ジオールには:Ac(×2)TBS(×2)、あるいは同時に行う場合はアセトニド
チオールには:Ac
ベンゾイミダゾールには:SEM、ベンジル、PMB、DMB
アルデヒドには:ジ−アルキルアセタール、たとえばジメトキシアセタールまたはジエチルアセチル。
Ac アセチル
AcOH 酢酸
aq. 水性
BIDまたはb.i.d. bis in die(1日2回)
BOC tert−ブトキシカルボニル
Cbz ベンジルオキシカルボニル
CDCl3 重水素化クロロホルム
CH2Cl2 ジクロロメタン
DCM ジクロロメタン
DMB 2,4ジメトキシベンジル
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EAまたはEtOAc 酢酸エチル
EDCまたはEDCI N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
ESI− エレクトロスプレーネガティブモード
ESI+ エレクトロスプレーポジティブモード
EtOH エタノール
h 時間
H2O 水
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HCl 塩化水素または塩酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
K2CO3 炭酸カリウム
LC/MSまたはLC−MS 液体クロマトグラフィー質量スペクトル
M モル
MeCN アセトニトリル
min 分
Na2CO3 炭酸ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NaHMDs ナトリウムヘキサメチルジシラジド
NaOH 水酸化ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NMR 核磁気共鳴
Pd(OH)2 二水酸化パラジウム
PMB パラ−メトキシベンジル
p.o. per os(経口投与)
ppm 百万分率
prep HPLC 分取高速液体クロマトグラフィー
PYBOP (ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート
rtまたはRT 室温
TBME tert−ブチルメチルエーテル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
THP テトラヒドロピラン
HS−SY−IIおよびSW982ヒト滑膜肉腫細胞、RDヒト横紋筋肉腫細胞、G401ヒトラブドイド腫瘍細胞ならびにHEK293ヒト胎児由来腎臓細胞を、1×プロテアーゼ阻害剤カクテル(Thermo Scientific,Rockford,IL)を含有する1×細胞溶解バッファー(#9803,Cell Signaling Technology,Danvers,MA)で溶解した。サンプルを超音波処理し、4℃で10分間、10,000×gの遠心分離により清澄化した。溶解物のタンパク質含量を、BCAタンパク質アッセイキット(Thermo Scientific)を使用して測定した。2×ローディングバッファー(トリスSDS β−MEサンプル処理液,Cosmo bio,Tokyo,Japan)および水を細胞溶解物と混合することによりサンプル溶液を調製し、95℃で5分間インキュベートした。ウエスタンブロット分析を以下のように行った。サンプル溶液を還元条件下で、SS18およびEZH2について2〜15%勾配ポリアクリルアミドゲルにて、またはINI1およびβ−アクチンについて4〜20%勾配ポリアクリルアミドゲルにて分離し、ニトロセルロース膜(GE Healthcare,Waukesha,WI)に転写した。ブロットを以下のブロッキング溶液を用いて室温で1時間ブロッキングした:EZH2、INI1およびSS18については1×Block Ace溶液(Yukijirushi,Sapporo,Japan)、またβ−アクチンについては0.5%ツイーン20および5%スキムミルクを含有するTBS。ブロットを、以下の希釈条件を用いて、一次抗体と4℃で一晩インキュベートした:0.5%ツイーン20および0.1×Block Ace溶液を含有するTBS中で1:1000希釈のEZH2抗体(07−689,Millipore,Billerica,MA)、0.5%ツイーン20および0.1×Block Ace溶液を含有するTBS中で1:1000希釈のINI1抗体(#8745,Cell Signaling Technology)、0.5%ツイーン20および0.1×Block Ace溶液を含有するTBS中で1:500希釈のSS18抗体(sc−365170,Santa Cruz,Santa Cruz,CA)、および0.5%ツイーン20および5%スキムミルクを含有するTBS中で1:2000希釈のβ−アクチン抗体(A5441,Sigma−Aldrich,St.Louis,MO)。0.5%ツイーン20を含有するTBSで洗浄後、ブロットを、西洋ワサビペルオキシダーゼをコンジュゲートした抗ラビットIgG(Cell Signaling Technology)または抗マウスIgG(Cell Signaling Technology)と以下の希釈条件を用いて、室温で60分間さらにインキュベートした:EZH2、INI1およびSS18については、0.5%ツイーン20および0.1×Block Ace溶液を含有するTBS中で1:1000希釈の抗ラビットIgG、またβ−アクチンについては、0.5%ツイーン20および5%スキムミルクを含有するTBS中で1:2000希釈の抗マウスIgG。0.5%ツイーン20を含有するTBSによる広範な洗浄後、ブロットをImmobilon Western化学発光HRP基質(Millipore)で発色させた。免疫反応性のバンドを、発光イメージアナライザーLAS−3000(Fuji Film,Tokyo,Japan)を用い、化学発光により可視化した。ウエスタンブロットの代表的な画像を図1に示す。SS18−SSX1の発現がHS−SY−II細胞で確認された。INI1のダウンレギュレーションもこの細胞株で観察された。一方、別の滑膜肉腫株SW982は融合タンパク質を発現せず、RD細胞およびHEK293細胞と同等のINI1の発現を示した。
ヒトHS−SY−IIおよびSW982ヒト滑膜肉腫細胞、RDヒト横紋筋肉腫細胞、G401ヒトラブドイド腫瘍細胞、WSU−DLCL2およびOCI−LY19ヒトびまん性大型B細胞リンパ腫細胞、ならびにHEK293ヒト胎児由来腎臓細胞を、500μLの溶解バッファー(10mmol/LのMgCl2、10mmol/Lのトリス−HCl、25mmol/LのKCl、1%トリトンX−100、8.6%ショ糖および1×プロテアーゼ阻害剤カクテル)中に懸濁させた。氷上で5分間インキュベートした後、4℃で5分間、600×gの遠心分離により核を集め、氷冷PBSで1回洗浄した。4℃で5分間、600×gで遠心分離した後、ペレットを、0.2mol/Lの氷冷硫酸100μL中に1時間再懸濁し、インキュベーション中に数回、ボルテックスした。上清を4℃で10分間、10,000×gの遠心分離により清澄化し、回収した上清に1mLの氷冷アセトンを加えた。ヒストンを−20℃で1時間沈殿させ、4℃で10分間、10,000×gの遠心分離によりペレットにし、100μLの水に再懸濁した。抽出したヒストンを、BCAタンパク質アッセイキット(Pierce)を使用して定量した。2×ローディングバッファー(トリスSDS β−MEサンプル処理液,Cosmo bio)および水を細胞溶解物と混合することによりサンプル溶液を調製し、95℃で5分間インキュベートした。ウエスタンブロット分析を以下のように行った。サンプル溶液を還元条件下で、15〜25%勾配ポリアクリルアミドゲルにて分離し、ニトロセルロース膜(GE Healthcare,Waukesha,WI)に転写した。ブロットを、以下のブロッキング溶液を用いて、室温で1時間ブロッキングした:H3K27me3およびH3K27me2については、1×Block Ace溶液、また全ヒストンH3については、0.5%ツイーン20および5%スキムミルクを含有するTBS。ブロットを、以下の希釈条件を用いて、一次抗体と4℃で一晩インキュベートした:0.5%ツイーン20および0.1×Block Ace溶液を含有するTBS中で1:1000希釈のH3K27me3抗体(#9733,Cell Signaling Technology)およびH3K27me2抗体(#9728,Cell Signaling Technology)、ならびに0.5%ツイーン20および5%スキムミルクを含有するTBS中で1:2000希釈の全ヒストンH3抗体(ab1791,Abcam,Cambridge,MA)。0.5%ツイーン20を含有するTBSで洗浄後、ブロットを、H3K27me3およびH3K27me2について、0.5%ツイーン20および0.1×Block Ace溶液を含有するTBS中で1:1000希釈した、または全ヒストンH3について、0.5%ツイーン20および5%スキムミルクを含有するTBS中で1:2000希釈した、西洋ワサビペルオキシダーゼをコンジュゲートした抗ラビットIgG(Cell Signaling Technology)と室温で60分間さらにインキュベートした。0.5%ツイーン20を含有するTBSによる広範な洗浄後、ブロットをImmobilon Western化学発光HRP基質(Millipore)で発色させた。免疫反応性のバンドを、発光イメージアナライザーLAS−3000(Fuji Film,Tokyo,Japan)を用い、化学発光により可視化した。ウエスタンブロットの代表的な画像を図2Aに示す。タンパク質バンドのシグナルを、Multi Gaugeバージョン3.0ソフトウェア(Fuji Film)を使用して定量した。様々な細胞株における定量的なH3K27me3/全H3(図2B)、H3K27me2/全H3(図2C)またはH3K27me3/H3K27me2(図2D)の比を示す一連のプロットを示す。Y646 EZH2突然変異を保持するWSU−DLCL2における高いH3K27me3/H3K27me2状態とは対照的に、HS−SY−IIは高いH3K27me3/H3K27me2状態を示さなかった。
プロトコール:
7日間アッセイのための96ウェルプレーティング:各付着細胞株について、化合物処理の前に細胞をプレートに付着させるために、夜(翌日化合物で処理するように)または朝(夜に化合物で処理するように)のいずれかに、三つ組で処理するように、96ウェルプレート中に100μLの容量で細胞を蒔いた。
インビトロにおいて、HS−SY−II細胞は、化合物Aに高感受性であり、用量依存的に細胞増殖の阻害を示す。一方、SW982細胞は化合物Aに感受性ではない(図5Aおよび5B)。
細胞培養
HS−SY−II(RCB2231,RIKEN BioResource Center)およびSW982(HTB−93、ATCC)を、37℃、5%CO2の条件下、10%FBS含有RPMI1640中で増殖させた。HS−SY−II細胞はSS18−SSX1融合体を有することを特徴とするが、SW982細胞は野生型SS18を有する。
HS−SY−IIおよびSW982細胞を、DMSOまたは40nmol/Lから4倍希釈で希釈した化合物Aのいずれかで、96時間処理した。細胞を氷冷PBSにより洗浄し、細胞スクレーパーにより回収し、100μlの核抽出バッファー(10mMのトリス−HCl、10mMのMgCl2、25mMのKCl、1%トリトンX−100、8.6%スクロース+1×Halt Protease阻害剤カクテル(1861281,Thermo Scientific))で溶解した。4℃で5分間、600gの遠心分離により核を集め、氷冷PBSで1回洗浄した。上清を除去し、ヒストンを100μlの0.4N冷硫酸で1時間抽出した。抽出物を4℃で10分間、10,000gの遠心分離により清澄化し、1mLの氷冷アセトンを含有する新しい微小遠心管に移した。ヒストンを−20℃で一晩沈殿させ、10,000×gで10分間の遠心分離によりペレットにし、100μlの水に再懸濁した。ヒストンを、BCAタンパク質アッセイ(23225,Pierce)を使用して定量した。希釈したヒストンを、Immulon 4HBXプレート(3855,Thermo Scientific)上に一晩コーティングして、ELISAを行った。手短に言えば、0.05%ツイーン20および2%ウシ血清アルブミン(BSA)を含有するPBSでブロッキングした後、プレートを、H3K27me3抗体(#9733,Cell Signaling Technology)または全ヒストンH3抗体(AB1791,Abcam)とインキュベートした。プレートをさらに、西洋ワサビペルオキシダーゼをコンジュゲートした抗ラビットIgG(#7074,Cell Signaling Technology)とインキュベートした後、TMB基質(TMBS−0100−01,BioFx Laboratories)とインキュベートした。次いで、ウェル中で発色した色を、プレート分光光度計(SpectraMax 250,Molecular Devices)を使用して、450nm(基準波長650nm)で測定した。H3K27me3レベルを全ヒストンH3に合わせて、DMSO対照に対する比(fold change)として表現した。
HS−SY−II細胞を対数期増殖の中間時点で回収し、50%マトリゲル(BD Biosciences)含有ハンク平衡塩類溶液中に再懸濁した。Balb/C−nuマウス(Charles River Laboratories Japan)の右側腹部に1×107細胞(0.1mLの細胞浮遊液)を皮下投与した。約200mm3(注入後31日目)の腫瘍を担持するマウスを、同様の平均腫瘍容積を有する処置群に選別した。化合物Aまたはビヒクル(0.5%MC+0.1%ツイーン80の水溶液)を、経口の胃管栄養法により7日間1日2回、指示用量で投与した。各用量を、0.2mL/20gマウス(10mL/kg)の容量で送達し、個々の動物の最後に記録された体重に対して調整した。最後の投与の約5分前および3時間後に、化合物A処置マウスから末梢血サンプルを採取した。遠心分離により血漿サンプルを得た後、化合物Aの血漿中濃度分析を、液体クロマトグラフィー・タンデム型質量分析(LC/MS/MS)法により行った。質量分析計(Quattro premier,MICROMASS)を装備したUPLCシステム(Acquity,Waters)を使用して、化合物Aを定量した。濃度のプロットを図7Aに示す(n=5)。各バーは、各群における血漿中濃度の平均値を表す。
HS−SY−II細胞およびSW982細胞をEZH2阻害剤(化合物AまたはEPZ−011989)で処理し、指示時点で回収した。全RNAの単離およびcDNA合成を、製造業者のプロトコールに従い、TaqManGene Expression Cells−to−CTキット(4399002,Life technologies)を使用して行った。ATF3、EGR1、CDKN2AおよびGAPDHの発現を、TaqMan Gene Expression Assays(Life technologies,4331182)およびTaqMan Probes(それぞれHs00231069_m1、Hs00152928_m1、Hs00233365_m1およびHs99999905_m1)の使用により分析した。発現レベルは、GAPDHに合わせて、DMSO対照に対する比(fold change)として表現した(図8)。
腫瘍サンプルを、PK値およびPD変化の分析に使用したマウスから、最後の投与の約3時間後に採取した。腫瘍サンプルを、RNAlater(AM7020,Life technologies)を使用して保存した。全RNAの単離および逆転写を、製造業者の指示に従って、RNeasy Miniキット(74104,Qiagen)および高容量cDNA逆転写キット(4368814,Life technologies)により行った。このcDNAサンプルを、上記のようにリアルタイムPCRに使用した。発現レベルは、GAPDHに合わせて、ビヒクル対照に対する比(fold change)として表現した(図9)。追加的または代替的に、全RNAを凍結した腫瘍サンプルから単離した。TruSeq(商標)RNA Sample Prep Kit(Illumina)を使用して、Illumina HiSeq(Illumina TruSeq RNA Sample Preparation Guideに詳述されている)上でペアエンドシーケンシング(paired−end sequencing)用のcDNAライブラリーを構築した。Standard Cluster Generation Kit v5は、cDNAライブラリーをフローセル表面に結合させる。1サンプル当たり約50Mクラスターからのペアエンドリードを、Illumina HiSeq上でTruSeq SBSキットを使用して生成させた。
FASTQ形式での生シーケンシングリードを、ヒトゲノムhg19およびマウスゲノムmm10に対してアライメントした。トランスクリプトームの定量を、参照としてUSCS KnownGeneトランスクリプトームを使用して、RSEM v1.1.13プログラムで行った。RSEM発現計算は、Illumina50×50ペアエンドシーケンシング用に最適化されたパラメーターを用いて実行した。
両方のPDXモデル(各モデルについて5つのレプリケートによる処理)について、化合物A対DMSO処理の2つのサンプル比較に関する遺伝子セット濃縮分析(Gene Set Enrichment Analysis)(GSEA)を、GSEA Java(登録商標)対応のデスクトップソフトウェア(バージョン2.0.13、ワールドワイドウェブ(www)broadinstitute.org/gsea/index.jsp)を使用して行った。規準化後のRSEM生成遺伝子レベルのカウントをGSEA入力に使用した。表現型ではなく遺伝子セットに対して並び替えを行って、小サンプルサイズを処理した。キュレーションされたKEGG経路およびワールドワイドウェブ(www)broadinstitute.org/gsea/msigdb/index.jspのMSigDBバージョン4.0からの転写因子結合モチーフ遺伝子セットを、すべてのGSEAデータ分析に使用した。
本明細書に言及した特許文書および科学論文の各々の開示内容全体は、あらゆる目的において援用する。
本発明は、その精神または本質的な特徴を逸脱することなく他の特定の形態で実施することができる。したがって、前述の実施形態は、あらゆる点で本明細書に記載の本発明に関する限定ではなく、例示と見なすべきである。このため、本発明の範囲は、明細書本文ではなく添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の均等範囲に属するすべての変更をすべてその範囲内に包含することを意図している。
Claims (22)
- 滑膜肉腫の症状を処置または緩和するための方法であって、それを必要とする被検体に、治療有効量のEZH2阻害剤を投与することを含む方法。
- 前記滑膜肉腫がEZH2活性の異常、誤制御または増大を特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記被検体が、染色体転座t(x;18)(p11.2;q11.2)を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記転座がSS18−SSX融合遺伝子をもたらす、請求項3に記載の方法。
- 前記被検体が、INI1の機能または発現が低下している、請求項1に記載の方法。
- 前記被検体が、INI1の機能および発現が低下している、請求項1に記載の方法。
- 前記阻害剤が、下記式:
を有する化合物Aおよびその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の方法。 - 前記阻害剤が、
およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。 - 癌の症状を処置または緩和する方法であって、それを必要とする被検体に、治療有効量のEZH2阻害剤を投与することを含み、前記癌が染色体転座t(x;18)(p11.2;q11.2)またはSS18−SSX融合遺伝子に関連する方法。
- 前記阻害剤が、下記式:
を有する化合物Aおよびその薬学的に許容される塩である、請求項9に記載の方法。 - 前記阻害剤が、
およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項9に記載の方法。 - 前記投与ステップの前に、前記被検体由来のサンプル中の染色体転座t(x;18)(p11.2;q11.2)またはSS18−SSX融合遺伝子の存在を検出するステップをさらに含む、請求項9に記載の方法。
- EZH2活性の異常、誤制御または増大に関連した癌の症状を処置または緩和するための方法であって、それを必要とする被検体に、治療有効量のEZH2阻害剤を投与することを含む方法。
- INI1の機能もしくは発現またはその両方の低下または欠如に関連した癌の症状を処置または緩和するための方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量のEZH2阻害剤を投与することを含む方法。
- それを必要とする被験体に、治療有効量のEZH2阻害剤を投与することを含み、前記被検体に由来するサンプル中に、染色体転座t(x;18)(p11.2;q11.2)またはSS18−SSX融合遺伝子の存在を検出することにより、前記被検体が処置のために選択されている処置方法。
- 前記阻害剤が、下記式:
を有する化合物Aおよびその薬学的に許容される塩である、請求項13、14または15に記載の方法。 - 前記阻害剤が、
およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項13、14または15に記載の方法。 - 前記癌が、類上皮肉腫、骨外性粘液様軟骨肉腫または異型脊索腫からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記癌が骨外性粘液様軟骨肉腫である、請求項18に記載の方法。
- 前記滑膜肉腫がEZH2活性の異常を特徴とする、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記滑膜肉腫がEZH2活性の誤制御を特徴とする、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記滑膜肉腫がEZH2活性の増大を特徴とする、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
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