CN111201225B - 作为mek抑制剂的类香豆素环类化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

一类作为MEK抑制剂的类香豆素环类化合物和包含此类化合物的药物组合物，以及它们在制备治疗MEK相关疾病的药物的应用。具体公开了式(Ⅰ)所示化合物及其药学上可接受的盐或其互变异构体。

Description

作为MEK抑制剂的类香豆素环类化合物及其应用
本申请主张如下优先权：
CN201710488401.X，申请日：2017年06月23日；
CN201810596587.5，申请日：2018年06月11日。
技术领域
本发明涉及一类作为MEK抑制剂的类香豆素环类化合物和包含此类化合物的药物组合物，以及它们在制备治疗MEK相关疾病的药物的应用。具体涉及式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐。
背景技术
MAPK通路存在于细胞增殖，分化，凋亡与应激反应等一系列细胞进程中。目前已知的MAPK通路有四条：ERK1/2，JNK，p38与ERK5。其中最重要且最广为人知的MAPK通路之一，是Ras/Raf激酶通路。该通路首先由细胞外生长因子(即PDGF或EGF等)与跨膜受体(即PDGFR或EGFR或ErbB2等)结合，活化受体，而活化的受体通过鸟苷酸交换因子(如SOS)使膜内的Ras与GTP结合并活化；被激活的Ras进一步间接磷酸化并活化Raf(此通路中的MAPKKK)；然后，活化的Raf在MEK1/2(此通路中的MAPKK)的两个丝氨酸残基上进行磷酸化(MEK1对应S218与S222；MEK2对应S222与S226)(Ahn et al.，Methods in Enzymology，2001，332，417-431)。磷酸化的ERK二聚后移向细胞核内并积聚(Khokhlatchev et al.，Cell，1998，93，605-615)。在细胞核内的ERK涉及到许多细胞功能，包括但不限于核转运，信号转导，DNA修复，核小体组装与迁移以及mRNA加工与翻译(Ahn et al.，Molecular Cell，2000，6，1343-1354)。
RAF-MEK-ERK通路能传导由生长因子与致癌因子发出的增殖与抗凋亡信号，从而促进细胞的生长，发展与转移；若通路涉及的基因发生突变或生长因子、下游信号蛋白或蛋白激酶过表达，将会导致细胞增殖失控并最终导致肿瘤形成。举例来说，癌细胞突变引起生长因子过表达，从而导致其内部的MAPK通路的持续激活；或因突变导致激活的Ras复合物的无法去活化，同样也会造成MAPK通路的持续激活；近来，人们已从超过60％的黑素瘤中识别出bRaf变异(Davies，H.etal.，Nature，2002，417，949-954)。这些bRaf变异导致了自发活化的MAPK级联的产生。人们在胰腺癌，结肠癌，肺癌，卵巢癌与肾癌等原发性肿瘤样本与细胞系的研究中，也观察到了MAPK通路的自发性或者过度活化现象(Hoshino，R.et al.，Oncogene，1999，18，813-822)。因此，由于基因突变引起的MAPK通路过度活化与癌症之间有很强的相关性。
因为MAPK通路处于细胞增殖与分化中的中枢位置，抑制该通路将有利于治疗多种过度增殖疾病，而该通路中处于Ras与Raf下游的MEK则成为了该通路中的关键角色。此外，目前已知可由MEK磷酸化并激活的底物仅有MAPK，即ERK1与ERK2，这种严格的选择性及其双功能激酶独特能力，使其成为了很具吸引力的药物靶标，具有潜在而广泛的治疗应用，比如，恶性与良性过度增殖疾病，免疫调节与炎症。
针对MAPK信号通路，目前已有多个Raf和MEK抑制剂处于临床和上市阶段。如05年12月FDA批准上市的sorafenib(Bay43-9006)，是非特异性的丝/苏氨酸和酪氨酸激酶抑制剂，其作用靶点包含Raf，MEK，VEGFR2/3，Flt-3，PDGFR，c-Kit等。B-Raf特异性抑制剂如dabrafenib(GSK21 18436)和vemurafenib(PLX4032)均有良好的临床效果，但持续时间较短，且临床研究发现，B-Raf抑制剂的长期治疗会导致患者产生获得性耐药性。因此，临床上常将MEK抑制剂与B-Raf抑制剂联用。特异性抑制MEK1/2抑制剂Trametinib(GSK-1 120212)已于2013年5月经FDA批准上市，并于2014年1月获批与dabrafenib联合治疗晚期黑色素瘤；特异性抑制MEK1/2抑制剂cobimetinib于2015年被FDA批准用于和vemurafenib联合用药，用于黑色素瘤治疗。Binimetinib在2016年，向FDA申请注册用于N-RAS突变的的黑色素瘤治疗。此外，还有Selumetinib，refametinibd等MEK1/2抑制剂处于临床阶段。
目前公开了一系列的MEK抑制剂的专利申请，其中包括WO2007/096259，WO2010/003022和WO2012/162293，WO2014/169843，WO2015/058589等。
发明内容
本发明提供了式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体：
Figure GPA0000282680240000041
其中，
n选自：0、1或2；
r选自：0、1、2或3；
m选自：0或1；当m选自0时，
Figure GPA0000282680240000042
为H；
A环选自：苯基或5～6元杂芳基；
L选自单键、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-，或选自任选被1、2或3个R取代的：-NH-、-NH-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-O-、-NH-S(＝O)2-、-NH-S(＝O)-、-NH-C(＝O)-NH-；
R1选自H，或选自任选被1、2、或3个R取代的：NH2、C1-6烷基、3～6元杂环烷基、C3-6环烷基、C1-3杂烷基；
R2选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、5～6元杂环烷基；
R3选自：H、F、Cl、Br、I，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-4炔基、C1-4烯基、苯基；
R4、R5分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、NH2、OH，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-3烷氧基；
或者，R3和R4连接形成一个：5～7元环烷基、5～7元杂环烷基、5～7元芳基或5～7元杂芳基；
R6、R7分别独立地选自：H、F、Cl、Br、I、CH3、Et、CH3-O-、CH3-CH2-O-；
R选自：F、Cl、Br、I、OH，或选自任选被1、2或3个R′取代的：NH2、C1-3烷基、C1-3杂烷基；
R′选自F、Cl、Br、I、NH2或C1-3烷基；
所述5～6元杂芳基、5～6元杂环烷基、3～6元杂环烷基、C1-3杂烷基、5～7元杂环烷基、5～7元杂环烷基、5～7元芳基、5～7元杂芳基之“杂”分别独立地选自：-NH-、N、-O-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2-NH-、-NH-S(＝O)2-NH-、-C(＝O)-NH-、-S(＝O)-、-C(＝O)-、-S(＝O)-NH-、-O-C(＝O)-NH-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2、3或4。
本发明的一些方案中，上述R′选自F、Cl、Br、I、NH2或CH3。
本发明的一些方案中，上述R选自：F、Cl、Br、I、OH，或选自任选被1、2或3个R′取代的：NH2、甲基、乙基、C1-3烷基-S(＝O)2-NH-、C1-3烷基-S(＝O)2-、C1-3烷基-C(＝O)-NH-、C1-3烷基-O-。
本发明的一些方案中，上述R选自：F、Cl、Br、I、OH，或选自任选被1、2或3个R′取代的：NH2、CH3、
Figure GPA0000282680240000051
本发明的一些方案中，上述R选自：F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、
Figure GPA0000282680240000052
Figure GPA0000282680240000053
本发明的一些方案中，上述A环选自：苯基、吡啶基或吡嗪基。
本发明的一些方案中，上述A环选自：
Figure GPA0000282680240000054
Figure GPA0000282680240000055
本发明的一些方案中，上述L选自：单键、-NH-、-N(CH3)-、
Figure GPA0000282680240000056
Figure GPA0000282680240000057
本发明的一些方案中，上述R1选自H，或选自任选被1、2、或3个R取代的：NH2、甲基、乙基、异丁基、噁丁环基、吗啉基、环丙基、CH3-O-。
本发明的一些方案中，上述R1选自H，或选自任选被1、2、或3个R取代的：NH2、Me、Et、
Figure GPA0000282680240000061
本发明的一些方案中，上述R1选自：H、NH2、CH3、CF3、Et、
Figure GPA0000282680240000062
Figure GPA0000282680240000063
本发明的一些方案中，上述R2选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：甲基、乙基、丙基、环丙基、四氢吡喃基。
本发明的一些方案中，上述R2选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：CH3、
Figure GPA0000282680240000064
Figure GPA0000282680240000065
本发明的一些方案中，上述R2选自：H、CH3、
Figure GPA0000282680240000066
Figure GPA0000282680240000067
本发明的一些方案中，上述R3选自：H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3或CH3-O-。
本发明的一些方案中，上述R4、R5分别独立地选自：H、F、Cl、Br、I、CH3、CH3CH2-、CH3-O-。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000282680240000068
选自：H、CH3、NH2、
Figure GPA0000282680240000069
Figure GPA0000282680240000071
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000282680240000072
选自：
Figure GPA0000282680240000073
Figure GPA0000282680240000074
本发明的一些方案中，上述R′选自F、Cl、Br、I、NH2或CH3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R选自：F、Cl、Br、I、OH，或选自任选被1、2或3个R′取代的：NH2、甲基、乙基、C1-3烷基-S(＝O)2-NH-、C1-3烷基-S(＝O)2-、C1-3烷基-C(＝O)-NH-、C1-3烷基-O-，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R选自：F、Cl、Br、I、OH，或选自任选被1、2或3个R′取代的：NH2、CH3、
Figure GPA0000282680240000075
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R选自：F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、
Figure GPA0000282680240000076
Figure GPA0000282680240000077
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述A环选自：苯基、吡啶基或吡嗪基，其他变量如上述定义。
本发明的一些方案中，上述A环选自：
Figure GPA0000282680240000081
Figure GPA0000282680240000082
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L选自：单键、-NH-、-N(CH3)-、
Figure GPA0000282680240000083
Figure GPA0000282680240000084
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自H，或选自任选被1、2、或3个R取代的：NH2、甲基、乙基、异丁基、噁丁环基、吗啉基、环丙基、CH3-O-，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自H，或选自任选被1、2、或3个R取代的：NH2、Me、Et、
Figure GPA0000282680240000085
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自：H、NH2、CH3、CF3、Et、
Figure GPA0000282680240000086
Figure GPA0000282680240000087
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R2选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：甲基、乙基、丙基、环丙基、四氢吡喃基，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R2选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：CH3、
Figure GPA0000282680240000088
Figure GPA0000282680240000089
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R2选自：H、CH3、
Figure GPA00002826802400000810
Figure GPA0000282680240000091
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R3选自：H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3或CH3-O-，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R4、R5分别独立地选自：H、F、Cl、Br、I、CH3、CH3CH2-、CH3-O-，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000282680240000092
选自：H、CH3、NH2、
Figure GPA0000282680240000093
Figure GPA0000282680240000094
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000282680240000095
选自：
Figure GPA0000282680240000096
Figure GPA0000282680240000097
其他变量如本发明所定义。
本发明还有一些方案是由上述变量任意组合而来。
本发明的一些方案中，上述的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体，选自：
Figure GPA0000282680240000101
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、L、r和n如本发明所定义。
本发明还提供了下式化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其化合物选自：
Figure GPA0000282680240000102
Figure GPA0000282680240000111
Figure GPA0000282680240000121
Figure GPA0000282680240000131
本发明的一些方案中，上述的化合物，选自：
Figure GPA0000282680240000141
本发明的一些方案中，上述的盐选自盐酸盐或甲酸盐。
本发明的一些方案中，上述的盐酸盐选自
Figure GPA0000282680240000142
本发明还提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的上述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐或上述的组合物在制备治疗MEK相关病症的药物上的应用。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure GPA0000282680240000151
和楔形虚线键
Figure GPA0000282680240000152
表示一个立体中心的绝对构型，用波浪线
Figure GPA0000282680240000153
表示楔形实线键
Figure GPA0000282680240000154
或楔形虚线键
Figure GPA0000282680240000155
用直形实线键
Figure GPA0000282680240000156
和直形虚线键
Figure GPA0000282680240000157
表示立体中心的相对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
“富含一种异构体”指其中一种异构体的含量＜100％，且≥60％，优选≥70％，更优选≥80％，更优选≥90％，更优选≥95％，更优选≥96％，更优选≥97％，更优选≥98％，更优选≥99％，更优选≥99.5％，更优选≥99.6％，更优选≥99.7％，更优选≥99.8％，更优选≥99.9％。
异构体的过量指两种异构体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体的含量为90％，另一种轴手性异构体的含量为10％，则异构体过量为80％。
(+)表示右旋，(-)表示左旋，(±)表示外消旋。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当一个取代基可以连接到一个环上的一个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元
Figure GPA0000282680240000171
表示取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure GPA0000282680240000172
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
Figure GPA0000282680240000173
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
Figure GPA0000282680240000174
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-，以及任选被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所谓的环包括单环、联环、螺环、并环或桥环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基、吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1，2，3-恶二唑基、1，2，4-恶二唑基、1，2，5-恶二唑基、1，3，4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基、4H-1，2，4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、芳基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的(如烷基)、单元或多元不饱和的(如烯基、炔基、芳基)，可以是单取代或多取代的，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C1-C12表示1至12个碳，C1-12选自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12；C3-12选自C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12。)。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烃基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烃基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于杂烃基的任何内部位置，包括该烃基附着于分子其余部分的位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基等等)本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”。此外，就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷基、杂环烷基)而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烃基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基，可以是单取代(如-CH2F)或多取代的(如-CF3)，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的例子包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如，n-丙基和异丙基)，丁基(如，n-丁基，异丁基，s-丁基，t-丁基)，戊基(如，n-戊基，异戊基，新戊基)等。
除非另有规定，“烯基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳双键的烷基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。烯基的例子包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁间二烯基，戊间二烯基，己间二烯基等。
除非另有规定，“炔基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳三键的烷基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。炔基的例子包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基等。
除非另有规定，环烷基包括任何稳定的环状或多环烃基，任何碳原子都是饱和的，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。除非另有规定，卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。
“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基，除非另有规定，C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。
除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，它可以是单环或多环(比如1至3个环；其中至少一个环是芳族的)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、萘基、联苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、恶唑基、苯基-恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
除非另有规定，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2，5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂；Pd(OAc)2代表醋酸钯；Pd2(dba)3代表三(二亚苄基丙酮)二钯；DPPP代表双二苯基膦丙烷；NIS代表N-碘代琥珀酰亚胺；SPhos代表2-双环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯；TBAF代表四丁基氟化铵；Pd(PPh3)2Cl2代表二氯二(三苯基膦)合钯；DMAP代表二甲基氨基吡啶；NBS代表N-溴代琥珀酰亚胺；RuPhos代表2-双环己基膦-2’，6’-二异丙氧基联苯；EA代表乙酸乙酯；Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2代表[1，1-双(二苄基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；PBr3代表三溴化磷；DEA代表二乙醇胺；EDTA代表乙二胺四乙酸。
化合物经手工或者
Figure GPA0000282680240000211
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
技术效果
作为新型的MEK抑制剂，本发明化合物具有良好的MEK生物活性和和这个信号通路相关的肿瘤细胞生长抑制能力。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
本发明中常用的反应方法如下：
一.Suzuki反应通式
方法A：
底物+硼酯/硼酸+Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2+SPhos+碱+溶剂→产物
将底物(1.00eq)和硼酯/硼酸(1.00-2.00eq)溶于溶剂中，于20℃氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.10eq)和碱(2.00-3.00eq)，升温至85-100℃搅拌反应。反应完毕后，冷却到室温，加入水，用二氯甲烷/乙酸乙酯萃取。收集有机相，经饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗品。粗品经柱色谱纯化，得到目标化合物。
方法B：
底物+硼酯/硼酸+Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2+碱+溶剂→产物
将底物(1.00eq)和硼酯/硼酸(1.00-2.00eq)加入溶剂中，加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.10eq)与碱(2.00-5.00eq)，氮气保护下升温至60-110℃搅拌反应。反应完毕后，加入水稀释，用乙酸乙酯/二氯甲烷萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤后旋干得到粗品，粗品经柱分离纯化，得到目标化合物。
方法C：
底物+硼酯/硼酸+Pd2(dba)3+RuPhos+碱+溶剂→产物
15℃下，将底物(1.00eq)加入溶剂中，加入硼酯/硼酸(1.20eq)，Pd2(dba)3(0.10eq)，RuPhos(0.10eq)，碱(2.00eq)。升温至130℃下搅拌反应。反应完毕后，冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯/二氯甲烷萃取。收集有机相，经饱和的氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，旋干得粗品。粗品经柱色谱纯化，得到目标化合物。
方法D：
底物+硼酯/硼酸+Pd2(dba)3+SPhos+碱+溶剂→产物
将底物(1.00eq)和硼酯/硼酸(2.00eq)溶于溶剂中，在氮气保护下加入SPhos(0.10eq)，Pd2(dba)3(0.05eq)，碱(2.00-2.50eq)。升温至110-120℃搅拌反应。反应完毕后，加入水稀释，用二氯甲烷/乙酸乙酯萃取。收集有机相，旋干，经柱色谱纯化得到目标化合物。
二.上碘反应通式
底物+三氟乙酸+N-碘代琥珀酰亚胺+溶剂→产物
将底物(1.00eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，于0℃氮气保护下，加入三氟乙酸和N-碘代琥珀酰亚胺(1.50-3.00eq)。30℃下搅拌反应。反应完毕后，反应液依次用饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯/二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并旋干得到滤饼。滤饼用甲基叔丁基醚/石油醚＝1/1打浆。过滤，滤饼用石油醚洗涤，得到目标化合物。
参考例1：片段BA-1
Figure GPA0000282680240000221
合成路线：
Figure GPA0000282680240000231
步骤1：化合物BA-1-2的合成。
将化合物BA-1-1(249.70g，1.98mol，1.00eq)溶于水(500.00mL)中，于60～80℃下加入环丙胺(113.04g，1.98mol，1.00eq)。升温至100℃，搅拌反应6小时后，有沉淀生成。反应完毕后，反应液冷却至室温。加入甲醇(100mL)，搅拌30分钟。过滤收集滤饼，用乙酸乙酯(50mL*3)洗涤，旋干得到化合物BA-1-2。MS m/z：205.0[M+H]+
步骤2-方法A：化合物BA-1-3的合成。
将化合物BA-1-2(31.85g，192.81mmol，1.00eq)与甲基丙二酸(33.59g，192.81mmol，1.00eq，)混合于二苯醚(180.00mL)中，在氮气保护下升温至220-230℃，搅拌反应6小时。反应完毕后，反应液冷却后加入石油醚(1L)稀释，收集滤饼，用石油醚(50mL*3)洗涤，旋干后，用二氯甲烷(500mL)搅拌30分钟，过滤并用二氯甲烷(50mL*3)洗涤，合并有机相旋干得粗品，经柱色谱(DCM/EA＝1/1)纯化，得到目标化合物BA-1-3。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ12.85(s，1H)，6.25(s，1H)，2.91-2.89(m，1H)，2.60(s，3H)，1.99(s，3H)，1.37-1.35(m，2H)，1.00-0.99(m，2H)。MS m/z：247.9[M+H]+
步骤2-方法B：化合物BA-1-3的合成。
将化合物BA-1-2(13.60g，82.33mmol，1.00eq)溶解在乙酸酐(60.00mL)中，10℃下加入甲基丙二酸二乙酯(14.58g，123.49mmol，1.50eq)，升温至80℃，搅拌反应0.5小时。反应完毕后，过滤收集滤饼。滤饼用甲基叔丁基醚(100mL)洗涤，得到目标化合物BA-1-3。1HNMR(400MHz，CDCl3-d)δ13.42(s，1H)，6.607(s，1H)，3.31-2.98(m，1H)，2.57(s，3H)，1.81(s，3H)，1.19-1.16(m，2H)，0.96-0.92(m，2H)。MS m/z：247.9[M+H]+
步骤3：化合物BA-1-4的合成。
将化合物BA-1-3(4.83g，19.53mmol，1.00eq)，三乙胺(3.95g，39.06mmol，2.00eq)和DMAP(47.72mg，390.60μmol，0.02eq)溶于二氯甲烷(120.00mL)中，于15℃下加入4-甲基苯磺酰氯(3.72g，19.53mmol，1.00eq)。15℃下搅拌反应16小时。反应完毕后，反应液依次用水(50mL)与饱和的氯化钠溶液(50mL)洗涤，经过无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品。粗品经柱色谱(DCM，DCM/EA＝5/1)纯化，得到目标化合物BA-1-4。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.96-7.94(m，2H)，7.41-7.39(m，2H)，6.07(s，1H)，2.85(s，1H)，2.54(m，3H)，2.49(s，3H)，1.67(s，3H)，1.32-1.30(m，2H)，0.87-0.86(m，2H).
步骤4：化合物BA-1-5的合成。
将化合物BA-1-4(6.97g，17.36mmol，1.00eq)溶于乙腈(25.00mL)和二氯甲烷(25.00mL)中，分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(4.63g，26.04mmol，1.50eq)。15℃下搅拌反应1小时。反应完毕后，将反应液旋干得到粗品。粗品经乙腈(50mL)打浆30分钟，过滤并用乙腈(10mL*3)洗涤，收集滤饼，旋干得到目标化合物BA-1-5。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.92-7.90(m，2H)，7.40-7.38(m，2H)，2.95(m，1H)，2.75(s，3H)，2.47(s，3H)，1.64(s，3H)，1.40-1.30(m，2H)，0.87-0.85(m，2H)。MS m/z：481.9[M+H]+
步骤5：化合物BA-1的合成。
将化合物BA-1-5(5.30g，11.03mmol，1.00eq)与邻氟苯胺(5.30g，47.65mmol，4.32eq)溶于乙醇(120.00mL)中，升温至85℃搅拌反应16小时。反应完毕后，反应液冷却后，过滤并用乙醇(30mL*3)洗涤，收集滤饼，旋干后得到目标化合物BA-1。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ11.01(s，1H)，7.12-7.10(m，3H)，7.03-7.01(m，1H)，2.97(s，3H)，1.61(m，3H)，1.38-1.36(t，3H)，0.91-0.90(t，3H)。MS m/z：420.8[M+H]+
参考例2：片段BA-2
Figure GPA0000282680240000241
合成路线：
Figure GPA0000282680240000251
步骤1：化合物BA-2的合成。
将化合物BA-1-4(3.00g，7.47mmol，1.00eq)溶于乙腈(40.00mL)和二氯甲烷(20.00mL)中，于氮气保护下加入N-碘代琥珀酰亚胺(2.52g，11.21mmol，1.50eq)。15℃下搅拌反应16小时。反应完毕后。将反应液旋干得到粗品。20℃下，粗品经乙醇(150mL)打浆16小时，过滤并经乙醇(20mL)洗涤，收集滤饼，旋干得到目标化合物BA-2。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.86-7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33-7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，2.93-2.87(m，1H)，2.81(s，3H)，2.41(s，3H)，1.58(s，3H)，1.57-1.25(m，2H)，0.81-0.76(m，2H)。MS m/z：527.9[M+H]+
参考例3：片段BA-3
Figure GPA0000282680240000252
合成路线：
Figure GPA0000282680240000253
步骤1：化合物BA-3-1的合成。
将化合物BA-1(4.50g，10.73mmol，1.00eq)，化合物BB-5(2.15g，12.88mmol，1.20eq)与碳酸氢钠溶液(1M，21.47mL，2.00eq)溶于二氧六环(300.00mL)中，于氮气保护下加入化合物Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(876.56mg，1.07mmol，0.10eq)。于氮气保护下升温至100℃，搅拌反应16小时。反应完毕后，旋干，溶于二氯甲烷(300mL)中搅拌30分钟。混合物经柱色谱(1CM)过滤，用二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/1(200mL)洗涤。旋干有机相，加入二氯甲烷(10mL)，搅拌下缓慢加入乙醇(200mL)。收集产生的沉淀物，用乙醇(20mL)洗涤，旋干得到化合物BA-3-1。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ11.06(s，1H)，8.31(m，1H)，8.29(m，1H)，7.99(m，1H)，7.97(m，1H)，7.69-7.60(s，3H)，7.12-7.02(m，1H)，2.96(m，1H)，2.39(s，3H)，1.59-1.58(s，3H)，1.38-1.42(m，2H)，0.99-0.98(m，2H)。MS m/z：484.1[M+Na]+
步骤2：化合物BA-3-2的合成。
将化合物BA-3-1(3.76mg，8.15mmol，1.00eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(25.00mL)中，于20℃下加入三氟乙酸(7.00mL)与N-碘代琥珀酰亚胺(3.67g，16.30mmol，2.00eq)。20℃下，搅拌反应16小时。反应完毕后，加入水(400mL)淬灭，收集固体用水(200mL*2)洗涤，干燥。所得固体经乙醇(50mL)打浆两次，每次30分钟，过滤收集滤饼。滤饼经甲基叔丁基醚(100mL)打浆2小时，过滤，收集粗品，经甲基叔丁基醚(20mL)洗涤干燥，旋干得到化合物BA-3-2。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ11.03(s，1H)，8.31(m，1H)，8.29(m，1H)，8.1(m，1H)，7.69-7.59(m，1H)，7.47-7.41(m，2H)，6.72-6.68(m，1H)，2.95(s，3H)，2.39(s，3H)，1.60(s，3H)，1.40-1.38(m，2H)，0.99-0.98(m，2H)。MS m/z：587.9[M+H]+
步骤3：化合物BA-3的合成。
将化合物BA-3-2(1.80mg，3.06mmol，1.00eq)溶于乙酸(25.00mL)中，加入锌粉(3.00g，45.87mmol，14.99eq)，于10℃下搅拌反应3小时。反应完毕后，过滤，滤饼用二氯甲烷(30mL*3)洗涤。收集滤液，依次经水(30mL*3)、饱和的碳酸氢钠溶液(30mL*3)与饱和的氯化钠溶液(30mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品。粗品经柱色谱(DCM，DCM/EA＝10/1)纯化，得到目标化合物BA-3。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ11.17(s，1H)，7.47-7.46(m，1H)，7.46-7.44(m，1H)，7.21-7.19(m，1H)，6.73-6.69(m，2H)，6.58(m，1H)，6.56-6.52(m，1H)，2.94-2.92(m，1H)，2.38(s，3H)，2.38(s，3H)，1.36-1.35(m，2H)，0.95-0.94(m，2H)。MSm/z：587.9[M+H]+
参考例4：片段BA-4
Figure GPA0000282680240000261
合成路线：
Figure GPA0000282680240000271
步骤1：化合物BA-4-1的合成。
将化合物BA-1(5.00g，11.93mmol，1.00eq)与二苯甲酮亚胺(3.24g，17.90mmol，1.50eq)加入甲苯(10.00mL)中，于氮气保护下加入碳酸铯(8.55g，26.25mmol，2.20eq)与Pd2(dba)3(1.09g，1.19μmol，0.10eq)以及SPhos(1.04g，1.79mmol，0.15eq)。升温至110℃搅拌反应12小时。反应完毕后，加入水(50mL)，经乙酸乙酯(50mL*3)萃取。收集有机相，经饱和的氯化钠溶液(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，旋干得粗品。粗品经柱色谱(PE/EA＝5/1)纯化，得到化合物BA-4-1。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ11.16(s，1H)，7.82(m，2H)，7.80(m，1H)，7.45-7.43(m，3H)，7.33-7.31(m，3H)，7.20-7.19(m，2H)，7.07-7.06(m，3H)，6.93(m，1H)，2.89-2.84(m，1H)，2.43(s，3H)，1.57(s，3H)，1.54(m，2H)，1.20(m，2H)。MS m/z：520.3[M+H]+
步骤2：化合物BA-4的合成。
将化合物BA-4-1(2.10g，4.04mmol，1.00eq)溶于1M盐酸水溶液(20.00mL)与乙腈(10.00mL)中，于20℃氮气保护下搅拌反应0.5小时。反应完毕后，旋蒸去除溶剂，加入饱和的碳酸氢钠溶液(30mL)，有固体生成。过滤，收集滤饼，用甲基叔丁基醚(50mL)打浆，旋干得到目标化合物BA-4。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ11.76(s，1H)，7.31-7.28(m，1H)，7.80(m，1H)，7.20-7.17(m，2H)，7.13-7.11(m，1H)，4.36(s，2H)，3.00-2.94(m，1H)，2.47(s，3H)，1.47(s，3H)，1.21-1.16(m，2H)，0.81-0.77(m，2H)。MS m/z：356.1[M+H]+
参考例5：片段BA-5
Figure GPA0000282680240000272
合成路线：
Figure GPA0000282680240000281
步骤1：化合物BA-5-2的合成。
将化合物BA-1-1(20.00g，158.59mmol，1.00eq)溶于甲胺(30％)(150.00g，1.45mol，9.14eq)中，100℃下搅拌反应2小时。反应完毕后，冷却到室温，旋蒸去除溶剂，粗品加入乙腈(200mL)，过滤收集滤饼，得到目标化合物BA-5-2。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ10.22(s，1H)，5.76(s，1H)，5.49(s，1H)，3.30(s，3H)，2.27(s，3H)。MS m/z：139.8[M+H]+
步骤2：化合物BA-5-3的合成。
将化合物BA-5-2(5.00g，35.93mmol，1.00eq)和甲基丙二酸(6.26g，35.93mmol，6.14mL，1.00eq)溶于二苯醚(100.00mL)中，加热回流搅拌反应2小时。反应完毕后，将反应液冷却到室温，有沉淀物析出，过滤，收集滤饼得到目标化合物BA-5-3。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ13.35(s，1H)，6.64(s，1H)，3.54(s，1H)，2.52(s，3H)，1.84(s，3H)。MS m/z：221.9[M+H]+
步骤3：化合物BA-5-4的合成。
将化合物BA-5-3(4.80g，21.70mmol，1.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)中，加入三乙胺(4.39g，43.40mmol，6.02mL，2.00eq)，25℃下加入对甲苯磺酰氯(4.96g，26.04mmol，1.20eq)，25℃下搅拌反应15小时。反应完毕后，旋蒸去除溶剂，粗品经乙醇打浆，过滤并收集滤饼，得到目标化合物BA-5-4。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.90-7.85(s，2H)，7.49-7.47(m，2H)，6.39(m，1H)，3.36(m，6H)，2.45-2.44(m，6H)。MS m/z：376.1[M+H]+
步骤4：化合物BA-5-5的合成。
将化合物BA-5-4(2.80g，7.46mmol，1.00eq)溶于二氯甲烷(30mL)和乙腈(60mL)，缓慢加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.99g，11.19mmol，1.50eq)，25℃下搅拌反应15小时。反应完毕后，旋蒸去除溶剂，粗品经乙醇(100mL)打浆，过滤并收集滤饼，得到目标化合物BA-5-5。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.93-7.91(d，J＝8.4，2H)，7.40-7.27(d，J＝8.0，2H)，3.63(s，3H)，2.68(s，3H)，2.48(s，3H)，1.63(s，3H)。MS m/z：456.0[M+H]+
步骤5：化合物BA-5的合成。
将化合物BA-5-5(1.00g，2.20mmol，1.00eq)和邻氟苯胺(4.89g，44.00mmol，4.25mL，20.00eq)溶于乙醇(10.00mL)中，剧烈回流反应15小时。反应完毕后，将反应液冷却到室温，有固体出现，过滤，收集滤饼得到目标化合物BA-5。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ11.10(s，1H)，7.13-7.12(d，J＝5.6，3H)，7.11(s，1H)，3.69(s，3H)，2.74(s，3H)。MS m/z：394.9[M+H]+
参考例6：片段BA-6
Figure GPA0000282680240000291
合成路线：
Figure GPA0000282680240000292
步骤1：化合物BA-6-2的合成。
将化合物BA-1-1(10.00g，79.30mmol，1.00eq)和甲氧基丙胺(7.07g，79.30mmol，8.13mL，1.00eq)溶于水(100.00mL)中，加热回流搅拌反应1小时。反应完毕后，冷却到室温，旋蒸去除溶剂，粗品经甲基叔丁基醚(150mL)打浆，过滤并收集滤饼，得到目标化合物BA-6-2。MS m/z：527.9[M+H]+
步骤2：化合物BA-6-3的合成。
将化合物BA-6-2(13.70g，69.46mmol，1.00eq)和甲基丙二酸(12.30g，104.19mmol，8.42mL，1.50eq)溶于醋酸酐(200.00mL)中，于100℃下搅拌反应1小时。反应完毕后，冷却到室温，加入甲基叔丁基醚(200mL)，15小时后有白色固体出现，过滤并收集滤饼，得到目标化合物BA-6-3。MSm/z：279.9[M+H]+
步骤3：化合物BA-6的合成。
将化合物BA-6-3(10.00g，35.81mmol，1.00eq)溶于二氯甲烷(150.00mL)中，加入三乙胺(7.25g，71.62mmol，9.93mL，2.00eq)与对甲苯磺酰氯(13.65g，71.62mmol，2.00eq)，于15℃下搅拌反应15小时。反应完毕后，旋蒸去除溶剂，粗品经甲基叔丁基醚(200mL)打浆，过滤并收集滤饼，得到目标化合物BA-6。MS m/z：434.1[M+H]+
参考例7：片段BB-1
Figure GPA0000282680240000301
合成路线：
Figure GPA0000282680240000302
步骤1：化合物BB-1的合成。
将化合物BB-1-1(3.50g，20.23mmol，1.00eq)溶于二氯甲烷(40.00mL)中，加入乙酸酐(6.55g，64.13mmol，3.17eq)。20℃下搅拌反应16小时。反应完毕后，旋干得到粗品。粗品溶于乙酸乙酯(100mL)，依次用水(200mL)、饱和的碳酸氢钠溶液(200mL)与饱和的氯化钠溶液(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，旋干得到目标化合物BB-1。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，8.08(br.s.，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，2H)，8.15(d，J＝7.6Hz，1H)，2.20(s，3H).
参考例8：片段BB-2
Figure GPA0000282680240000303
合成路线：
Figure GPA0000282680240000304
步骤1：化合物BB-2-2的合成。
将化合物BB-2-1(5.00g，26.31mmol，1.00eq)溶于二氯甲烷(120.00mL)中，加入三乙胺(3.19g，31.57mmol，1.20eq)后，0℃下逐滴加入乙酰氯(2.07g，26.31mmol，1.00eq)。升温至25℃，搅拌反应3小时。反应完毕后，反应液依次用饱和的碳酸氢钠溶液(80mL*3)、水(100mL*2)与饱和的氯化钠溶液(80mL)洗涤。收集有机相，经无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品。粗品经石油醚(30mL)打浆，过滤旋干得到化合物BB-2-2。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.81-7.79(m，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.06(t，J＝8.6Hz，1H)，2.18(s，3H)。MS m/z：231.8[M+H]+
步骤2：化合物BB-2的合成。
将化合物BB-2-2(1.00g，4.31mmol，1.00eq)溶于无水二氧六环(20.00mL)中，于25℃氮气保护下依次加入化合物BB-2-3(1.42g，5.60mmol，1.30eq)，醋酸钾(1.27g，12.93mmol，3.00eq)与Pd(dppf)Cl2(157.68mg，215.50μmol，0.05eq)。反应升温至100℃，搅拌反应15小时。反应完毕后，过滤除去固体，并用二氯甲烷(25mL*3)洗涤，收集滤液旋干得到粗品。粗品经柱色谱(PE/EA＝8/1-2/1)纯化，得到目标化合物BB-2。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.84-7.81(m，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.22(br.s.，1H)，7.00(t，J＝8.8Hz，1H)，2.15(s，3H)，1.35(s，12H)。MS m/z：279.9[M+H]+
参考例9：片段BB-3
Figure GPA0000282680240000311
合成路线：
Figure GPA0000282680240000312
步骤1：化合物BB-3-2的合成。
将化合物BB-3-1(20.00g，92.58mmol，1.00eq)，化合物BB-2-3(28.21g，111.10mmol，1.20eq)，醋酸钾(27.26g，277.74mmol，3.00eq)与Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(3.78g，4.63mmol，0.05eq)溶于二氧六环(150.00mL)中。反应升温至100℃，氮气保护下搅拌反应16小时。反应完毕后，溶于乙酸乙酯(350mL)中，依次用水(100mL*3)与饱和的氯化钠溶液(200mL*2)洗涤，经无水硫酸钠干燥旋干后，用石油醚(50mL)打浆30分钟，过滤收集粗品，并用石油醚(20mL)洗涤，旋干得到化合物BB-3-2。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ8.61(d，J＝2.0Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.2Hz，J＝2.6Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，2.65(s，3H)，1.38(s，12H).
步骤2：化合物BB-3的合成。
将化合物BB-3-2(16.00g，60.81mmol，1.00eq)溶于四氢呋喃(400.00mL)与水(200.00mL)中，加入高碘酸钠(39.02g，182.43mmol，3.00eq)。20℃下，搅拌反应1小时，加入盐酸(1M，200.06mL，3.29eq)，继续搅拌反应16小时。反应完毕后，反应液用乙酸乙酯(250mL*3)萃取。有机相依次用水(200mL*3)与饱和的氯化钠溶液(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品。粗品经甲基叔丁基醚(100mL)打浆1小时，过滤得到目标化合物BB-3。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.16(s，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，2.46(s，3H).
参考例10：片段BB-4
Figure GPA0000282680240000321
合成路线：
Figure GPA0000282680240000322
步骤1：化合物BB-4-2的合成。
将化合物BB-4-1(4.50g，24.19mmol，1.00eq)溶于二氧六环(45.00mL)中，加入饱和的碳酸氢钠溶液(45mL)，0℃下加入Boc2O(7.92g，36.28mmol，1.50eq)。反应升温至20℃，搅拌反应1小时。反应完毕后，加入乙酸乙酯(50mL*2)，有机相用饱和的氯化钠溶液(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥旋干得粗品。粗品经柱色谱(PE/EA＝50/1-10/1)纯化，旋干得到化合物BB-4-2。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.44(s，1H)，7.42-7.39(m，1H)，7.21(d，J＝6.4Hz，2H)，7.00(t，J＝8.8Hz，1H)，4.86(br.s.，1H)，4.30(d，J＝5.6Hz，2H)，1.47(s，9H)。MS m/z：231.8[M+H]+
步骤2：化合物BB-4的合成。
将化合物BB-2-3(7.45g，29.36mmol，1.50eq)与化合物BB-4-2(5.60g，19.57mmol，1.00eq)，醋酸钾(3.84g，39.14mmol，2.00eq)与Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.60g，1.96mmol，0.10eq)溶于二氧六环(110.00mL)中，氮气保护下升温至80℃搅拌反应3小时。反应完毕后，反应液经硅藻土过滤，滤液旋干得到粗品。粗品经柱色谱(PE/EA＝5/1)纯化，得到目标化合物BB-4。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.72(d，J＝6.0Hz，2H)，7.44-7.40(m，1H)，7.35(t，J＝8.0Hz，1H)，4.81(br.s.，1H)，4.31(d，J＝5.6Hz，2H)，1.47(s，9H)，1.35(s，12H)。MS m/z：233.9[M-Boc+H]+
参考例11：片段BB-6
Figure GPA0000282680240000331
合成路线：
Figure GPA0000282680240000332
步骤1：化合物BB-6-2合成。
于0℃氮气保护下，将甲硫醇钠(1.34g，18.16mmol，1.22mL，2.27eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中，加入化合物BB-6-1(2.00g，8.00mmol，1.00eq)。升温至15℃，搅拌16小时。反应完毕后，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取。有机相用饱和的氯化钠溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到化合物BB-6-2。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.40(s，1H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，7.11(t，J＝7.8Hz，1H)，3.56(s，2H)，1.93(s，3H).
步骤2：化合物BB-6-3合成。
将化合物BB-6-2(1.70g，7.83mmol，1.00eq)溶于六氟异丙醇(2.00mL)中，加入双氧水(1.78g，15.66mmol，1.50mL，2.00eq)。于25℃下搅拌反应2小时。反应完毕后，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。合并有机相，用饱和的氯化钠溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗品。粗品加入石油醚(10mL)搅拌0.5小时，过滤，得到化合物BB-6-3。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.52(d，J＝7.2Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.29-7.26(m，2H)，3.98(d，J＝12.8Hz，1H)，3.92(d，J＝12.8Hz，1H)，2.51(s，3H).
步骤3：化合物BB-6合成。
向化合物BB-6-3(1.80g，7.72mmol，1.00eq)与化合物BB-2-3(2.94g，11.58mmol，1.50eq)的二氧六环(10.00mL)溶液中加入醋酸钾(1.52g，15.44mmol，2.00eq)与Pd(dppf)Cl2(564.95mg，772.00μmol，0.10eq)，于80℃氮气保护下搅拌16小时。反应完毕后，过滤旋干得粗品。粗品经柱色谱(DCM/MeOH＝1/0-30/1)纯化，得到目标化合物BB-6。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.82-7.78(m，1H)，7.71(s，1H)，7.44-7.39(m，2H)，4.13(d，J＝12.8Hz，1H)，3.94(d，J＝12.8Hz，1H)，2.48(s，3H)，1.37(s，12H)。MS m/z：281.1[M+H]+
参考例12：片段BB-7
Figure GPA0000282680240000341
合成路线：
Figure GPA0000282680240000342
步骤1：化合物BB-7-2合成。
将化合物BB-6-1(1.00g，4.00mmol，1.00eq)和邻苯二甲酰亚胺钾盐(643.20mg，3.47mmol，0.87eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中，反应用氯化钙干燥保护，于100℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，加入水(15mL)，用乙酸乙酯(40mL*2)萃取。合并有机相，用饱和的氯化钠溶液(20mL*3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品加入石油醚(10mL)搅拌0.5小时，过滤，旋干，得到化合物BB-7-2。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.90-7.87(m，2H)，7.76-7.74(m，2H)，7.60(s，1H)，7.46-7.35(m，2H)，7.21(t，J＝5.2Hz，1H)，4.83(s，2H)。MS m/z：315.9[M+H]+
步骤2：化合物BB-7-3合成。
将化合物BB-7-2(700.00mg，2.21mmol，1.00eq)和化合物BB-2-3(673.45mg，2.65mmol，1.20eq)溶于二氧六环(10.00mL)中，加入醋酸钾(433.78mg，4.42mmol，2.00eq)和Pd(dppf)Cl2(161.71mg，221.00μmol，0.10eq)，于80℃氮气保护下，搅拌反应16小时。反应完毕后，过滤，旋干得到粗品。粗品经柱色谱(PE/EA＝10/1-2/1)纯化，得到化合物BB-7-3。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.89-7.86(m，3H)，7.74-7.71(m，3H)，7.53(d，J＝6.4Hz，1H)，7.34(t，J＝8.0Hz，1H)，4.88(s，2H)，1.36(s，12H)。MS m/z：364.0[M+H]+
步骤3：化合物BB-7-4合成。
将化合物BB-7-3(600.00mg，1.65mmol，1.00eq)溶于四氢呋喃(5.00mL)中，加入水合肼(253.15mg，4.96mmol，3.00eq)，于80℃氮气保护下搅拌反应12小时，反应完毕后。过滤，旋干，得到化合物BB-7-4。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.77(m，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.45-7.43(m，1H)，7.39-7.35(s，1H)，3.90(s，2H)，1.37(m，12H).
步骤4：化合物BB-7合成。
将化合物BB-7-4(500.00mg，1.34mmol，1.00eq)和三乙胺(271.19mg，2.68mmol，2.00eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，于0℃下加入乙酰氯(157.79mg，2.01mmol，1.50eq)。于室温氮气保护下，搅拌反应20分钟。反应完毕后，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。合并有机相，用水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品经柱色谱(PE/EA＝5/1-1/1)纯化，得到目标化合物BB-7。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.67-7.64(m，2H)，7.34-7.26(m，2H)，4.37(d，J＝6.0Hz，2H)，1.95(s，3H)，1.28(s，12H)。MS m/z：276.2[M+H]+
参考例13：片段BB-8
Figure GPA0000282680240000351
合成路线：
Figure GPA0000282680240000352
步骤1：化合物BB-8合成。
将化合物BB-8-1(60.00mg，688.71μmol，1.00eq)和三光气(214.59mg，723.15μmol，1.05eq)，吡啶(163.43mg，2.07mmol，3.00eq)加入二氯甲烷(2.00mL)中，于0℃氮气保护下搅拌反应1小时。反应完毕后，旋干，得到目标化合物BB-8。
参考例14：片段BB-9
Figure GPA0000282680240000353
合成路线：
Figure GPA0000282680240000354
步骤1：化合物BB-9-2的合成。
将化合物BB-9-1(5.00g，26.87mmol，1.00eq)溶于吡啶(100.00mL)中，于0℃氮气保护下加入甲烷磺酰氯(11.87g，103.62mmol，3.86eq)。升温至60℃搅拌反应1小时。反应完毕后，旋除溶剂。残留物溶于二氯甲烷(100mL)，加入盐酸(1M，100mL)洗涤，再加入饱和的碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗品。粗品经柱色谱(PE/EA＝10/1-2/1)纯化得化合物BB-9-2。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(t，J＝8.0H，1H)，6.39(s，1H)，3.03(s，3H)，2.45(s，3H)。MS m/z：264.0[M+H]+
步骤2：化合物BB-9的合成。
将化合物BB-9-2(3.00g，11.36mmol，1.00eq)和化合物BB-2-3(4.33g，17.04mmol，1.50eq)溶于二氧六环(60.00mL)中，于20℃氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(927.51mg，1.14mmol，0.10eq)和醋酸钾(3.34g，34.08mmol，3.00eq)，升温至85℃搅拌反应3小时。反应完毕后，冷却到室温，加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL*2)萃取。收集有机相，经饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗品。粗品经制备TLC(PE/EA＝1/1)纯化，得到化合物BB-9。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.70-7.65(m，1H)，7.61-7.56(m，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，6.29(s，1H)，3.00(s，3H)，2.55(s，3H)，1.37(s，12H)。MS m/z：311.9[M+H]+
参考例15：片段BB-10
Figure GPA0000282680240000361
合成路线：
Figure GPA0000282680240000362
步骤1：化合物BB-10-2的合成。
将化合物BB-10-1(6.00g，34.88mmol，1.00eq)溶于二氯甲烷(60.00mL)中，然后加入三乙胺(7.06g，69.76mmol，9.67mL，2.00eq)，于0℃逐滴加入溶于二氯甲烷(60mL)溶液的甲氧基乙酰氯(3.97g，36.62mmol，1.05eq)。升温至15℃搅拌反应2小时。反应完毕后，加入水(120mL)淬灭。有机相依次用饱和的碳酸氢钠溶液(100mL*2)与水(100mL)洗涤。水相用二氯甲烷(100mL*2)萃取，合并有机相。有机相经无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品。粗品，经甲基叔丁基醚(10mL)和石油醚(10mL)打浆得到化合物BB-10-2。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ8.25(br.s.，1H)，7.84-7.82(m，1H)，7.50(d，J＝7.2Hz，1H)，7.26(d，J＝4.0Hz，1H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，4.01(s，2H)，3.51(s，3H)。MS m/z：245.9[M+H]+
步骤2：化合物BB-10-3的合成。
将化合物BB-10-2(5.07g，20.77mmol，1.00eq)溶于四氢呋喃(80.00mL)中，于0℃逐滴加入溶于四氢呋喃的硼烷(8.92g，103.85mL，1M，5.00eq)，恢复至15℃。于80℃搅拌反应17小时。反应完毕后，降温至0℃，用甲醇(150mL)缓慢淬灭，旋蒸去除溶剂。粗品用乙酸乙酯(200mL)稀释，加入盐酸(3M，100mL*3)洗涤。水相再用乙酸乙酯(100mL)萃取。水相加入饱和的碳酸氢钠溶液调节至pH＝7，用乙酸乙酯(150mL*3)萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，旋干，得到化合物BB-10-3。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.01(t，J＝8.2Hz，1H)，6.82(d，J＝7.6Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.54(dd，J＝8.0Hz，J＝2.0Hz，1H)，4.44(br.s.，1H)，3.60(t，J＝5.2Hz，2H)，3.39(s，3H)，3.26(t，J＝5.2Hz，2H)。MS m/z：231.7[M+H]+
步骤3：化合物BB-10的合成。
将化合物BB-10-3(3.94g，17.12mmol，1.00eq)溶于二氧六环(80.00mL)中，加入化合物BB-2-3(5.65g，22.26mmol，1.30eq)和醋酸钾(5.04g，51.36mmol，3.00eq)，于15℃氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.40g，1.71mmol，0.10eq)，升温至120℃搅拌反应18小时。反应完毕后，过滤，滤饼用二氯甲烷(50mL*4)洗涤。收集滤液，旋干后溶于乙酸乙酯(150mL)，加入水(120mL*3)洗涤。合并水相，水相用乙酸乙酯(80mL*3)萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，旋干。粗品经柱色谱(PE/EA＝20/1-5/1)纯化，得到目标化合物BB-10。1HNMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.27(s，1H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，7.09(d，J＝2.0Hz，1H)，6.76-6.74(m，1H)，4.03(br.s.，1H)，3.61(t，J＝4.8Hz，2H)，3.39(s，3H)，3.33(t，J＝4.8Hz，2H)，1.34(s，12H)。MS m/z：278.0[M+H]+
参考例16：片段BB-12
Figure GPA0000282680240000371
合成路线：
Figure GPA0000282680240000372
步骤1：化合物BB-12-2的合成。
将化合物BB-9-1(5.00g，26.87mmol，1.00eq)加入吡啶(50.00mL)和氯仿(100.00mL)中，于0℃氮气保护下加入乙酰氯(2.74g，34.93mmol，1.30eq)。于25℃下搅拌反应2小时。反应完毕后，旋干得到粗品。粗品经柱色谱(PE/EA＝1/1，Rf＝0.5)纯化，得到化合物BB-12-2。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.64(br.s.，1H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09(t，J＝8.0Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.24(s，3H)。MS m/z：229.7[M+H]+
步骤2：化合物BB-12的合成。
将化合物BB-12-2(3.00g，13.15mmol，1.00eq)与化合物BB-2-3(5.01g，19.72mmol，1.50eq)加入二氧六环(60.00mL)中，于20℃氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.07g，1.32mmol，0.10eq)和醋酸钾(3.87g，39.45mmol，3.00eq)。于85℃下搅拌反应3小时。反应完毕后，加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL*2)萃取。收集有机相，用饱和的氯化钠溶液(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗品经柱色谱(PE/EA＝2/1)得到目标化合物BB-12。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝7.2Hz，1H)，7.23(t，J＝7.4Hz，1H)，6.98(br.s.，1H)，2.48(s，3H)，2.24(s，3H)，1.37(s，12H)。MSm/z：276.0[M+H]+
参考例17：片段BB-13
Figure GPA0000282680240000381
合成路线：
Figure GPA0000282680240000382
步骤1：化合物BB-13-2的合成。
将化合物BB-13-1(5.00g，24.99mmol，1.00eq)溶于二氧六环(50.00mL)和饱和的碳酸氢钠溶液(50.00mL)中，于0℃下加入Boc2O(8.18g，37.49mmol，1.50eq)。于20℃下搅拌反应10小时。反应完毕后，旋干得粗品。粗品经柱色谱(PE/EA＝10/1)纯化，得到化合物BB-13-2。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.43-7.39(m，2H)，7.25-7.17(m，2H)，4.40(br.s.，2H)，2.88-2.81(m，3H)，1.49(s，9H)。MS m/z：245.8[M+H]+
步骤2：化合物BB-13的合成。
将化合物BB-2-3(6.34g，24.99mmol，1.50eq)，化合物BB-13-2(5.00g，16.66mmol，1.00eq)，醋酸钾(3.27g，33.32mmol，2.00eq)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.36g，1.67mmol，0.10eq)加入干燥的反应瓶中，加入二氧六环(100.00mL)。升温至80℃搅拌反应3小时。反应完毕后，反应液经硅藻土过滤，收集滤液，旋干得粗品。粗品经柱色谱(PE/EA＝5/1)纯化，得到目标化合物BB-13。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.73-7.68(m，2H)，7.37-7.33(m，2H)，4.42(br.s.，2H)，2.85-2.76(m，3H)，1.49(s，9H)，1.35(s，12H)。MS m/z：291.9[M+H]+
参考例18：片段BB-14
Figure GPA0000282680240000391
合成路线：
Figure GPA0000282680240000392
步骤1：化合物BB-14-2的合成
将氯甲酸甲酯(22.90g，242.33mmol，5.21eq)溶于二氯甲烷(100.00mL)中，于-10℃下加入溶于二氯甲烷(60.00mL)的化合物BB-10-1(8.00g，46.51mmol，1.00eq)和三乙胺(14.12g，139.53mmol，3.00eq)。于-10℃下搅拌反应2小时。反应完毕后，用甲基叔丁基醚(500mL)稀释，有固体生成，过滤并用甲基叔丁基醚(50mL*3)洗涤，收集滤液旋干。粗品用甲基叔丁基醚(200mL)稀释，依次用0.5M盐酸溶液(100mL*2)洗涤，饱和的碳酸氢钠溶液(100mL*2)与饱和的氯化钠溶液(80mL)洗涤。收集有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得到化合物BB-14-2。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.64(s，1H)，7.30-7.25(m，1H)，7.20-7.15(m，2H)，6.67(br.s.，1H)，3.78(s，3H)。MS m/z：231.8[M+H]+
步骤2：化合物BB-14-3的合成
将化合物BB-14-2(1.04g，4.52mmol，1.00eq)和甲胺(6.60g，53.12mmol，11.75eq)加入密封管里，升温至100℃搅拌反应40小时。反应完毕后，旋干得到粗品。粗品用石油醚(20mL)和甲基叔丁基醚(4mL)打浆，过滤，旋干得到化合物BB-14-3。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.51(s，1H)，7.43(s，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14-7.09(m，2H)，5.54(d，J＝3.6Hz，1H)，2.78(d，J＝4.8Hz，3H)。MS m/z：230.8[M+H]+
步骤3：化合物BB-14的合成
将化合物BB-14-3(1.31g，5.72mmol，1.00eq)溶于二氧六环(25.00mL)，于25℃氮气保护下依次加入化合物BB-2-3(1.74g，6.86mmol，1.20eq)，醋酸钾(1.68g，17.16mmol，3.00eq)与Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(467.02mg，572.00μmol，0.10eq)。升温至100℃搅拌反应3小时。反应完毕后，反应液旋干后用乙酸乙酯(50mL)稀释，依次用水(30mL*2)与饱和的氯化钠溶液(20mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品用甲基叔丁基醚(20mL)打浆，过滤，旋干得到目标化合物BB-14。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.64(s，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.33(t，J＝7.6Hz，1H)，6.88(s，1H)，5.12(d，J＝4.0Hz，1H)，2.80(d，J＝4.4Hz，3H)，1.34(s，12H)。MS m/z：276.9[M+H]+
参考例19：片段BB-15
Figure GPA0000282680240000401
合成路线：
Figure GPA0000282680240000402
步骤1：化合物BB-15-2的合成。
将2-巯基乙醇(2.19g，28.08mmol，1.96mL，2.34eq)溶于甲醇(30.00mL)中，于20℃氮气保护下加入甲醇钠(1.32g，24.00mmol，98％purity，2.00eq)。于20℃下搅拌反应1小时后，加入化合物BB-6-1(3.00g，12.00mmol，1.00eq)，于20℃下继续搅拌反应3小时。反应完毕后，旋蒸去除甲醇，粗品加入水(10mL)淬灭。水相用乙酸乙酯(30mL*2)萃取。合并有机相，用饱和的氯化钠溶液(10mL)洗涤。收集有机相，经无水硫酸钠干燥，旋干得粗品。粗品用柱色谱(PE/EA＝20/1-5/1)纯化，得到化合物BB-15-2。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.50(s，1H)，7.41(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(t，J＝7.6Hz，1H)，3.76-3.62(m，4H)，2.66(t，J＝5.8Hz，2H).
步骤2：化合物BB-15-3的合成
将化合物BB-15-2(2.90g，11.73mmol，1.00eq)溶于四氢呋喃(30.00mL)与水(30.00mL)中，于20℃氮气保护下加入硫酸氢钾复合盐(21.64g，17.60mmol，50％纯度，1.50eq)。于20℃下搅拌反应6小时。反应完毕后，加入饱和亚硫酸钠水溶液(20mL)并用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。合并有机相，用饱和的氯化钠溶液(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，旋干得到化合物BB-15-3。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.62(s，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29(t，J＝8.0Hz，1H)，4.33(s，2H)，4.14(q，J＝4.8Hz，2H)，3.11(t，J＝5.0Hz，2H).
步骤3化合物BB-15-4的合成
将化合物BB-15-3(3.00g，10.75mmol，1.00eq)与化合物BB-2-3(4.09g，16.12mmol，1.50eq)溶于二氧六环(10.00mL)中，于20℃氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(877.64mg，1.07mmol，0.10eq)与醋酸钾(2.11g，21.49mmol，2.00eq)。升温至80℃搅拌反应16小时。反应完毕后，旋除溶剂得到粗品，粗品用柱色谱(DCM/MeOH＝1/0-20/1)纯化，得到化合物BB-15-4。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.87-7.80(m，2H)，7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，4.35(s，2H)，4.12-4.05(m，2H)，3.14-3.07(m，2H)，1.35(s，12H).
步骤4化合物BB-15的合成
将化合物BB-15-4(2.93g，8.98mmol，1.00eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20.00mL)中，于25℃氮气保护下加入叔丁基二甲基氯硅烷(2.03g，13.47mmol，1.65mL，1.50eq)与咪唑(1.53g，22.45mmol，2.50eq)。于25℃下搅拌反应2小时。反应完毕后，旋除溶剂得到粗品，粗品用柱色谱(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到目标化合物BB-15。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.88(s，1H)，7.84(d，J＝7.2Hz，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，4.37(s，2H)，4.12(t，J＝5.4Hz，2H)，3.08(t，J＝5.4Hz，2H)，1.36(s，12H)，0.98(s，9H)，0.19(s，6H).
参考例20：片段BB-16
Figure GPA0000282680240000411
合成路线：
Figure GPA0000282680240000412
步骤1：化合物BB-16的合成。
将化合物BB-16-1(5.00g，23.14mmol，1.00eq)溶于甲苯(125.00mL)中，于20℃氮气保护下加入六正丁基二锡(18.79g，31.74mmol，16.20mL，98％纯度，1.37eq)与Pd(PPh3)4(267.45mg，231.40μmol，0.01eq)。升温至100℃搅拌反应16小时。反应完毕后，加入20％氟化钾水溶液(15mL)洗涤。水相用乙酸乙酯(40mL*2)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，旋干得粗品。粗品用柱色谱(PE/EA＝1/0)纯化，得到目标化合物BB-16。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.78-7.73(m，2H)，7.27-7.19(m，2H)，2.33(s，2H)，1.46-1.30(m，6H)，1.25-1.13(m，6H)，0.85-0.73(m，15H).
参考例21：片段BB-17
Figure GPA0000282680240000421
合成路线：
Figure GPA0000282680240000422
步骤1：化合物BB-17-2的合成。
将化合物BB-14-2(3.15g，13.69mmol，1.00eq)与叔丁胺(17.40g，237.90mmol，25.00mL，17.38eq)加入闷罐中，加热至100℃并搅拌反应65小时。LCMS检测反应未完毕，继续于100℃下搅拌反应22小时。LCMS检测反应未完毕，继续于100℃下搅拌反应22小时。反应完毕后，旋干反应液得粗品。粗品加入石油醚(20mL)与甲基叔丁基醚(4mL)打浆，纯化得到化合物BB-17-2。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.56(s，1H)，7.22(s，1H)，7.20-7.14(m，1H)，7.10-7.05(m，2H)，5.30(s，1H)，1.35(s，9H)。MS m/z：272.8[M+H]+
步骤2：化合物BB-17的合成。
将化合物BB-17-2(3.25g，11.99mmol，1.00eq)与化合物BB-2-3(3.65g，14.39mmol，1.20eq)溶于二氧六环(65.00mL)中，于25℃氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(978.82mg，1.20mmol，0.10eq)与醋酸钾(3.53g，35.97mmol，3.00eq)。反应升温至100℃搅拌3小时。反应完毕后，反应液，旋蒸去除溶剂，粗品用乙酸乙酯(60mL)稀释。过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL*3)洗涤。合并有机相，依次用水(80mL*2)与饱和的氯化钠溶液(50mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。粗品溶于二氯甲烷(100mL)，加入石油醚(150mL)，有固体生成。过滤并用二氯甲烷(15mL*4)洗涤，收集滤饼，旋干得到目标化合物BB-17。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.57(s，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，6.19(s，1H)，4.64(s，1H)，1.38(s，9H)，1.35(s，12H)。MS m/z：319.1[M+H]+
参考例22：片段BB-18
Figure GPA0000282680240000431
合成路线：
Figure GPA0000282680240000432
步骤1：化合物BB-18-2的合成。
将BB-18-1(15.00g，74.60mmol，1.00eq)溶于二氯甲烷(300.00mL)，0℃下向此溶液中逐滴加入PBr3(13.13g，48.49mmol，4.61mL，0.65eq)，于25℃下搅拌15小时。反应完毕后，冷却至0℃，加入甲醇(20mL)淬灭。依次用饱和的碳酸氢钠溶液(100mL*3)与水(100mL*2)洗涤。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干得到化合物BB-18-2。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝6.0Hz，1H)，7.03(t，J＝7.8Hz，1H)，4.52(s，2H)，2.49(s，3H).
步骤2：化合物BB-18-3的合成。
将化合物BB-18-2(20.26g，76.75mmol，1.00eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(250.00mL)中，加入甲硫醇钠(5.40g，77.04mmol，1.00eq)，于0℃下反应3小时。反应完毕后，将反应液倒入水(500mL)中，用乙酸乙酯(150mL*3)萃取。合并有机相，依次用水(300mL*3)与饱和的氯化钠溶液(250mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得到化合物BB-18-3.1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(d，J＝7.2Hz，1H)，7.00(t，J＝7.6Hz，1H)，3.73(s，2H)，2.49(s，3H)，2.05(s，3H).
步骤3：化合物BB-18-4的合成。
将化合物BB-18-3(17.30g，74.84mmol，1.00eq)溶于二氯甲烷(350.00mL)，0℃下分批加入间氯过氧苯甲酸(35.52g，164.65mmol，2.20eq)，缓慢升温至25℃搅拌反应16小时。反应完毕后，冷却至0℃，加入饱和亚硫酸钠溶液(150mL)淬灭。旋蒸去除二氯甲烷后过滤，滤饼用甲醇(30mL*4)洗涤，得到粗品1。滤液浓缩后用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相后，依次用饱和亚硫酸钠溶液(100mL*2)，饱和的碳酸氢钠溶液(100mL*3)与水(100mL)洗涤，然后用饱和的氯化钠溶液(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，旋干后得到粗品2。合并粗品1和粗品2，用石油醚(100mL)打浆，得到化合物BB-18-4。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H)，7.10(t，J＝7.8Hz，1H)，4.39(s，2H)，2.84(s，3H)，2.54(s，3H).
步骤4：化合物BB-18的合成。
将化合物BB-18-4(10.00g，38.00mmol，1.00eq)溶于二氧六环(100.00mL)，依次加入化合物BB-2-3(11.58g，45.60mmol，1.20eq)，醋酸钾(11.19g，114.00mmol，3.00eq)，Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(3.10g，3.80mmol，0.10eq)，于100℃氮气保护下搅拌反应14小时。反应完毕后，反应液冷却到室温后旋干溶剂，加入乙酸乙酯(500mL)溶解。有机相依次用水(250mL*2)与饱和的氯化钠溶液(200mL)洗涤。合并有机相经无水硫酸钠干燥后，旋干得到粗品。粗品用柱色谱(PE/EA＝25/1-5/1)纯化，得到目标化合物BB-18。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.72(d，J＝7.2Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.6Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，4.30(s，2H)，2.71(s，3H)，2.57(s，3H)，1.28(s，12H).
参考例23：片段BB-19
Figure GPA0000282680240000441
合成路线：
Figure GPA0000282680240000442
步骤1：化合物BB-19-2的合成
将化合物BB-18-2(10.00g，37.88mmol，1.00eq)溶于甲醇(50.00mL)中，氮气保护下依次加入碳酸钾(6.28g，45.46mmol，1.20eq)与硫代乙酸(3.46g，45.46mmol，1.20eq)，于25℃下搅拌30分钟后，再加入碳酸钾(6.28g，45.46mmol，1.20eq)，继续搅拌反应30分钟。反应完毕后，倒入水(80mL)中，水相用乙酸乙酯(100mL*2)萃取。合并有机相后用饱和的氯化钠溶液(60mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，旋干得到化合物BB-19-2。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.51-7.49(m，1H)，7.01-6.97(m，2H)，4.47(s，2H)，3.41(s，3H).
步骤2：化合物BB-19-3的合成
将化合物BB-19-2(5.00g，23.03mmol，1.00eq)和叔丁醇钾(2.58g，23.03mmol，1.00eq)溶于二甲基亚砜(30.00mL)中，氮气保护下加入溴代环丙烷(3.06g，25.33mmol，1.10eq)，升温至90℃下搅拌反应16小时。反应完毕后，加入水(80mL)，水相用乙酸乙酯萃取(80mL*2)。合并有机相后用饱和的氯化钠溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品化合物BB-19-3。
步骤3：化合物BB-19-4的合成
将化合物BB-19-3(5.20g，20.22mmol，1.00eq)溶于四氢呋喃(50.00mL)和水(50.00mL)中，氮气保护下加入硫酸氢钾(37.29g，30.33mmol，50％purity，1.50eq)，于25℃下搅拌反应4小时。反应完毕后，加入饱和的亚硫酸钠溶液(10mL)。水相用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，用饱和的氯化钠溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，旋干得粗品。粗品用柱色谱(PE/EA＝20/1-3/1)纯化，得到化合物BB-19-4。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08(t，J＝8.0Hz，1H)，4.41(s，2H)，2.55(s，3H)，2.34-2.28(m，1H)，1.20-1.16(m，2H)，1.02-1.00(m，2H).
步骤4：化合物BB-19的合成
将化合物BB-19-4(2.20g，7.61mmol，1.00eq)和化合物BB-2-3(2.90g，11.41mmol，1.50eq)加入二氧六环(20.00mL)中，氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(621.26mg，760.75μmol，0.10eq)和醋酸钾(1.49g，15.21mmol，2.00eq)，升温至90℃下搅拌反应16小时。反应完毕后，旋干得粗品，粗品经柱色谱(PE/EA＝20/1-5/1)纯化，得到目标化合物BB-19。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21(t，J＝7.6Hz，1H)，4.40(s，2H)，2.66(s，3H)，2.30-2.25(m，1H)，1.36(s，12H)，1.17-1.15(m，2H)，0.98-0.95(m，2H).
参考例24：片段BB-20
Figure GPA0000282680240000451
合成路线：
Figure GPA0000282680240000452
步骤1：化合物BB-20的合成
将化合物BB-20-1(500.00mg，2.87mmol，1.00eq)加入乙酸酐(5.45g，53.38mmol，5.00mL，18.60eq)中，于25℃下搅拌反应5小时。将反应液浓缩，加入二氯甲烷(50mL)稀释。有机相依次用饱和的碳酸钠溶液(50mL*3)与饱和的氯化钠溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，旋干得到目标化合物BB-20。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ9.45(s，1H)，8.44(s，1H)，8.00(br.s.，1H)，2.26(s，3H)。MS m/z：217.7[M+H]+
参考例25：片段BB-21
Figure GPA0000282680240000461
合成路线：
Figure GPA0000282680240000462
步骤1：化合物BB-21-2的合成
将化合物BB-21-1(4.80g，20.30mmol，1.00eq)溶于乙醇(100.00mL)中，加入二水合二氯化锡(22.90g，101.50mmol，8.45mL，5.00eq)，升温至80℃搅拌反应2小时。反应完毕后，冷却至室温后，加水(50mL)稀释，加入饱和的碳酸氢钠溶液调节至pH＝8～9，水相用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，旋干得到化合物BB-21-2。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ6.92(d，J＝7.6Hz，1H)，6.83(t，J＝7.8Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.0Hz，J＝1.2Hz，1H)，4.14(br.s.，2H)。MS m/z：207.9[M+H]+
步骤2：化合物BB-21-3的合成
在0℃下，将化合物BB-21-2(2.75g，13.32mmol，1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，加入吡啶(1.05g，13.32mmol，1.08mL，1.00eq)和甲磺酰氯(2.29g，19.98mmol，1.55mL，1.50eq)，氮气保护下升温至12℃搅拌反应16小时。反应完毕后，室温下加入饱和的碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭，加水(30mL)稀释，用二氯甲烷(30mL*3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，旋干得到化合物BB-21-3。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.57(dd，J＝8.4Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.0Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.11(t，J＝8.0Hz，1H)，6.94(br.s.，1H)，2.96(s，3H).
步骤3：化合物BB-21的合成
将化合物BB-21-3(500.00mg，1.76mmol，1.00eq)溶于二氧六环(4.00mL)中，依次加入化合物BB-2-3(581.01mg，2.29mmol，1.30eq)、醋酸钾(207.27mg，2.11mmol，1.20eq)和Pd(dppf)Cl2(257.56mg，352.00μmol，0.20eq)，氮气保护下升温至100℃搅拌反应4小时。反应完毕后，冷却至室温，加乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用水(20mL*3)、饱和的氯化钠溶液(20mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品。粗品用柱色谱(PE/EA＝1/1)纯化，得到目标化合物BB-21。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.66(dd，J＝8.0Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.6Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.23(t，J＝7.8Hz，1H)，6.84(br.s.，1H)，2.89(s，3H)，1.31(s，12H).
参考例26：片段BB-22
Figure GPA0000282680240000471
合成路线：
Figure GPA0000282680240000472
步骤1：化合物BB-22-2的合成
将化合物BB-22-1(4.5g，22.94mmol，1.00eq)溶于DMF(90mL)中，氮气保护下，0度加入DIPEA(8.89g，68.82mmol，12.01mL，3.00eq)和HATU(15.70g，41.29mmol，1.80eq)。反应液在20度反应半小时后再加入3-溴苯胺(5.92g，34.41mmol，3.75mL，1.50eq)。反应继续在20℃反应12小时。反应结束后，加水(200mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取两遍。萃取液用饱和食盐水(200mL)洗涤后经，经无水硫酸钠干燥，旋干得粗品经柱色谱(EA/PE＝5/1-1/1)得到化合物BB-22-2。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ8.28(s，1H)，7.78(s，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(m，3H)，7.18(m，1H)，6.94(m，2H)，4.59(s，1H)，4.07(d，J＝4.0Hz，1H)，3.83(s，3H)。MS m/z：350[M+H]+
步骤2：化合物BB-22-3的合成
在0℃，氮气保护下，将硼烷二甲硫醚溶液(10M，5.57mL，3.00eq)加到化合物BB-22-2(6.5g，18.56mmol，1.00eq)与无水四氢呋喃(130mL)的混合液中。混合液缓慢升温至65℃，并在65℃反应12小时。反应完毕后，反应冷却至0℃，加入甲醇(100mL)淬灭反应。淬灭后在20℃继续搅拌1小时后，旋蒸浓缩至干，剩余物溶于二氯甲烷(100.00mL)，用水(100mL)洗涤后，经无水硫酸钠干燥，旋干得到化合物BB-22-3。MS m/z：337[M+H]+
步骤3：化合物BB-22的合成
将化合物BB-22-3(5.1g，15.17mmol，1.00eq)和化合物BB-2-3(5..78g，22.76mmol，1.50eq)混合于二氧六环(100mL)中，依次加入、醋酸钾(3.72g，37.92mmol，2.5eq)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.24g，1.52μmol，0.10eq)，氮气保护下升温至80℃搅拌反应2小时。反应完毕后，冷却至室温，反应液经短硅胶柱过滤，滤液浓缩后粗品经柱色谱(PE/EA＝10/1-5/1)纯化得到化合物BB-22.1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.66(dd，J＝8.0Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.6Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.23(t，J＝7.8Hz，1H)，6.84(br.s.，1H)，2.89(s，3H)，1.31(s，12H).MS m/z：384[M+H]+
实施例1：WX040
Figure GPA0000282680240000481
合成路线：
Figure GPA0000282680240000482
步骤1：化合物WX040的合成
将化合物BA-5(500.00mg，1.27mmol，1.00eq)和3-乙酰氨基苯硼酸(454.61mg，2.54mmol，2.00eq)溶于二氧六环(20.00mL)中，向反应液中加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(103.71mg，127.00μmol，0.10eq)，将碳酸钠(269.21mg，2.54mmol，2.00eq)溶于水(5.00mL)加入到反应液中，升温至100℃搅拌反应15小时。反应完毕后，反应液冷却到室温，过滤并收集滤液，旋干得粗品经柱色谱(EA/PE＝10％-50％)纯化，得到目标化合物WX040-1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.41(s，1H)，10.08(s，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.35-7.28(m，1H)，7.22-7.12(m，3H)，6.96(d，J＝7.2Hz，1H)，3.61(s，3H)，2.26(s，3H)，2.01(s，3H)，1.44(s，3H)。MS m/z：448.0[M+H]+
步骤2：化合物WX040的合成
将化合物WX040-1(100.00mg，223.48μmol，1.00eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.00mL)中，再加入三氟乙酸(76.44mg，670.45μmol，49.64μL，3.00eq)，再向反应液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(125.70mg，558.70μmol，2.50eq)，25℃下搅拌反应15小时。反应完毕后，经制备HPLC纯化得到目标化合物WX040。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.34(s，1H)，10.06(s，1H)，7.70(dd，J＝10.2Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.60-7.54(m，2H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(t，J＝8.0Hz，1H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，6.87(t，J＝8.0Hz，1H)，3.58(s，3H)，2.24(s，3H)，2.04(s，3H)，1.44(s，3H)。MS m/z：574.1[M+H]+
实施例2：WX049
Figure GPA0000282680240000491
合成路线：
Figure GPA0000282680240000492
步骤1：化合物WX049-1的合成
将化合物BA-1-1(10.00g，79.30mmol，1.00eq)溶于氨水(91.00g，700.98mmol，100.00mL，8.84eq)中，在氮气保护下加热至100℃，回流搅拌反应6小时。反应完毕后，冷却至室温，旋干得到目标化合物WX049-1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.89(br.s.，1H)，5.56(d，J＝1.2Hz，1H)，5.30(d，J＝2.4Hz，1H)，2.05(s，3H)。MS m/z：125.8[M+H]+
步骤2：化合物WX049-2的合成
将化合物WX049-1(9.50g，75.92mmol，1.00eq)和甲基丙二酸(13.22g，75.92mmol，12.97mL，1.00eq)溶于二苯醚中(100.00mL)，加热至250℃，回流搅拌反应2小时，至甲醇气体不再生成。反应完毕后，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，收集有机相旋干，得到目标化合物WX049-2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.26(s，1H)，12.75(br.s.，1H)，6.45(s，1H)，2.31(s，3H)，1.82(s，3H)。MS m/z：207.8[M+H]+
步骤3：化合物WX049-3的合成
将化合物WX049-2(7.00g，33.79mmol，1.00eq)溶解于二氯甲烷(200.00mL)中，加入三乙胺(10.26g，101.37mmol，14.05mL，3.00eq)与二甲氨基吡啶(206.39mg，1.69mmol，0.05eq)，再加入对甲苯磺酰氯(14.17g，74.34mmol，2.20eq)。25℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，将反应液旋干，用乙醇(100mL)打浆，过滤。滤饼用氯仿(100mL)打浆，过滤，收集滤液，旋干得到目标化合物粗品WX049-3。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，6.94(s，1H)，2.49(s，3H)，2.46(s，3H)，2.42(s，3H)，1.81(s，3H)。MS m/z：538.1[M+Na]+
步骤4：化合物WX049-4的合成
将化合物WX049-3(11.00g，21.34mmol，1.00eq)溶于四氢呋喃(100.00mL)和乙腈(100.00mL)中加入N-溴代丁二酰亚胺(7.59g，42.68mmol，2.00eq)。加热至80℃搅拌反应15个小时。有原料剩余。再补加N-溴代丁二酰亚胺(7.59g，42.68mmol，2.00eq)，于80℃搅拌反应5小时。反应完毕后，将反应液冷却至室温，过滤，收集滤饼得到目标化合物WX049-4。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.33(s，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.37(s，3H)，1.50(s，3H)。MS m/z：442.0[M+H]+
步骤5：化合物WX049-5合成
将化合物WX049-4(7.50g，17.04mmol，1.00eq)和邻氟苯胺(18.93g，170.40mmol，16.46mL，10.00eq)溶于乙醇(100.00mL)中加热回流反应15小时。反应完毕后，反应液冷却到室温，过滤，收集滤饼得到目标化合物WX049-5。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.84(s，1H)，11.17(s，1H)，7.32-7.17(m，4H)，2.45(s，3H)，1.46(s，3H)。MS m/z：442.0[M+H]+
步骤6：化合物WX049-6的合成
将化合物WX049-5(500.00mg，1.32mmol，1.00eq)和3-乙酰氨基苯硼酸(472.02mg，2.64mmol，2.00eq)溶于二氧六环(10.00mL)和水(5.00mL)中，在氮气保护下加入SPhos(54.13mg，131.86μmol，0.10eq)，Pd2(dba)3(37.91mg，65.93μmol，0.05eq)，磷酸钾(699.77mg，3.30mmol，2.50eq)。升温至110℃搅拌反应15小时。反应完毕后，加入水(20mL)稀释，用二氯甲烷(20mL*3)萃取。收集有机相，旋干，经柱色谱(PE/EA＝5/1-0/1)纯化得到目标化合物WX049-6。MS m/z：434.1[M+H]+
步骤7：化合物WX049的合成
将化合物WX049-6(250.00mg，576.79μmol，1.00eq)溶于二甲亚砜(2.00mL)中，然后加入三氟乙酸(197.30mg，1.73mmol，128.12μL，3.00eq)和N-碘代琥珀酰亚胺(389.30mg，1.73mmol，3.00eq)，然后加热至25℃搅拌反应15小时。反应完毕后，反应液加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。收集有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，旋干，经制备HPLC纯化得目标化合物WX049。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.56(s，1H)，11.28(s，1H)，10.08(s，1H)，7.73(dd，J＝10.0Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.72-7.53(m，3H)，7.40(t，J＝8.8Hz，1H)，6.99(d，J＝7.2Hz，1H)，6.92(t，J＝8.8Hz，1H)，2.11(s，3H)，2.06(s，3H)，1.45(s，3H)。MS m/z：560.0[M+H]+
实施例3：WX053
Figure GPA0000282680240000511
合成路线：
Figure GPA0000282680240000512
步骤1：化合物WX053-2的合成
将化合物BA-1-1(2.50g，19.82mmol，1.00eq)溶于水(30.00mL)中，25℃下加入化合物WX053-1(2.86g，2.83mL，1.10eq)。反应升温至100℃，搅拌反应2小时后，有沉淀生成。反应完毕后，过滤收集滤饼，用水(20mL)洗涤，于45℃下干燥至恒重，得到目标化合物WX053-2。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ5.96(d，J＝2.4Hz，1H)，5.90(d，J＝2.0Hz，1H)，4.44(m，1H)，4.34(dd，J＝14.0，2.8Hz，1H)，4.16(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)，3.91(dd，J＝14.0，7.2Hz，1H)，3.69(dd，J＝8.4，7.2Hz，1H)，2.45(s，3H)，1.40(s，3H)，1.31(s，3H)。MS m/z：239.9[M+H]+
步骤2：化合物WX053-3的合成
将化合物WX053-2(200mg，835.88μmol，1.00eq)与甲基丙二酸二乙酯(218mg，1.25mmol，214.12μL，1.50eq)混合在二苯醚(5.00mL)中，升温至250℃回流加热2小时，直至不再有乙醇蒸出。反应完毕后，反应液冷却后加入甲基叔丁基醚(10mL)与石油醚(10mL)，有固体生成。反应完毕后，过滤得滤饼，滤饼用甲基叔丁基醚(2mL)与石油醚(2mL)洗涤，旋干得到目标产物WX053-3。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ6.28(s，1H)，4.46-4.54(m，1H)，4.42(dd，J＝14.0，2.8Hz，1H)，4.21(dd，J＝8.8，6.8Hz，1H)，4.00(dd，J＝14.0，7.6Hz，1H)，3.74(dd，J＝8.8，6.8Hz，1H)，2.60(s，3H)，2.00(s，3H)，1.42(s，3H)，1.32(s，3H)。MS m/z：322.1[M+H]+
步骤3：化合物WX053-4的合成
将化合物WX053-3(1.80g，5.60mmol，1.00eq)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(1.70g，16.80mmol，2.33mL，3.00eq)，DMAP(34.22mg，280μmol，0.05eq)，对甲苯磺酰氯(1.60g，8.40mmol，1.50eq)，25℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，旋干得粗品，经柱色谱(PE/EA＝5/1-1/1)纯化得到目标化合物WX053-4。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.91(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，6.13(s，1H)，4.42-4.53(m，2H)，4.19(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)，3.90-3.97(m，1H)，3.71(dd，J＝8.8，7.2Hz，1H)，2.56(s，3H)，2.48(s，3H)，1.54(s，3H)，1.41(s，3H)，1.31(s，3H)。MS m/z：476.2[M+H]+
步骤4：化合物WX053的合成
将化合物WX053-4(200mg，420.60μmol，1.00eq)溶于乙醇(4.00mL)中，25℃氮气保护下加入2-氟-4-碘苯胺(299mg，1.26mmol，3.00eq)，升温至80℃搅拌反应36小时。反应完毕后，旋干得粗品。粗品经制备HPLC纯化，得到化合物WX053。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.21(s，1H)，7.73(d，J＝10.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(t，J＝8.4Hz，1H)，6.51(s，1H)，5.05(d，J＝4.8Hz，1H)，4.78(t，J＝5.6Hz，1H)，4.27(d，J＝11.2Hz，1H)，3.79-3.92(m，2H)，3.39-3.49(m，2H)，2.56(s，3H)，1.49(s，3H)。MS m/z：501.1[M+H]+
实施例4：WX054
Figure GPA0000282680240000521
合成路线：
Figure GPA0000282680240000522
步骤1：化合物WX054-2的合成
将化合物BA-1-1(6.70g，53.13mmol，1.00eq)溶于水(250.00mL)中，在室温加入化合物WX054-1(9.26g，53.13mmol，9.45mL，1.00eq)，然后将反应液加热回流并搅拌反应1小时，有固体形成。反应完毕后，过滤收集滤饼得到目标化合物WX054-2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，5.75(d，J＝2.0Hz，1H)，5.48(d，J＝2.4Hz，1H)，3.96(s，2H)，3.38(s，2H)，2.76(s，3H)，2.27(s，3H)，1.31(s，9H)。MS m/z：282.9[M+H]+
步骤2：化合物WX054-3的合成
将化合物WX054-2(4.60g，16.29mmol，1.00eq)和甲基丙二酸(2.89g，24.44mmol，1.50eq)加入到乙酸酐(50.00mL)中，升温至100℃搅拌反应1小时。反应完毕后，反应液冷却到室温，加入甲基叔丁基醚(200mL)，静置15小时后，有沉淀物析出，过滤，收集滤饼得到目标化合物WX054-3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.24(s，1H)，6.66(s，1H)，4.20(s，2H)，3.56-3.50(m，2H)，2.80(s，3H)，1.82(s，3H)，1.26(s，3H)，1.16(s，9H)。MS m/z：365.0[M+H]+
步骤3：化合物WX054-4的合成
将化合物WX054-3(4.40g，12.07mmol，1.00eq)溶于二氯甲烷(100.00mL)，然后加入三乙胺(2.44g，24.14mmol，3.35mL，2.00eq)和DMAP(294.92mg，2.41mmol，0.20eq)，在0℃下加入对甲苯磺酰氯(3.45g，18.11mmol，1.50eq)，反应液升温至20℃，搅拌反应15小时。反应完毕后，反应液用水(200mL)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干。固体用甲基叔丁基醚(200mL)打浆，过滤收集滤饼得到目标化合物WX054-4。MS m/z：541.1[M+Na]+
步骤4：化合物WX054-5的合成
将化合物WX054-4(2.70g，5.21mmol，1.00eq)加入到二氯甲烷(20.00mL)和乙腈(40.00mL)混合溶剂中，然后加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.39g，7.82mmol，1.50eq)，反应液在20℃下搅拌反应15小时。反应完毕后，反应液直接旋干得到粗品，经柱层析(PE/EA＝3/1，Rf＝0.3)得到WX054-5。MS m/z：621.1[M+Na]+
步骤5：化合物WX054-6的合成
将化合物WX054-5(2.70g，4.52mmol，1.00eq)溶于乙醇(50.00mL)，加入邻氟苯胺(3.01g，27.12mmol，2.62mL，6.00eq)。反应液加热回流并搅拌15小时，有固体形成。反应完毕后，过滤收集滤饼得到目标化合物WX054-6。MS m/z：536.1[M+H]+
步骤6：化合物WX054-7的合成
将化合物WX054-6(700.00mg，1.31mmol，1.00eq)和3-乙酰氨基苯硼酸(422.03mg，2.36mmol，1.80eq)加入到二氧六环(20.00mL)和水(5.00mL)中，加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(106.98mg，131.00μmol，0.10eq)，碳酸氢钠(550.27mg，6.55mmol，5.00eq)，氮气保护下升温到110℃搅拌反应1.5小时。反应完毕后，加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤后旋干得到粗品，粗品经柱分离(PE/EA＝2/1-0/1，Rf＝0.31)纯化得到目标化合物WX054-7。MS m/z：591.2[M+H]+
步骤7：化合物WX054-8的合成
将化合物WX054-7(500.00mg，846.54μmol，1.00eq)溶于二甲基亚砜(10.00mL)，加入三氟乙酸(289.57mg，2.54mmol，188.03μL，3.00eq)，15℃避光下加入N-碘代琥珀酰亚胺(571.36mg，2.54mmol，3.00eq)。15℃避光条件下搅拌反应15小时。反应完毕后，反应液用水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机相合并后经无水硫酸钠干燥。过滤后旋干得到粗品，粗品经制备HPLC(制备分离得到目标化合物WX054-8。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ11.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.68(s，1H)，7.49-7.43(m，2H)，7.35-7.25(m，1H)，6.89(d，J＝7.2Hz，1H)，6.74(t，J＝7.2Hz，1H)，4.25(s，1H)，2.93(s，2H)，2.36(s，2H)，2.09(s，3H)，1.62(s，3H)，1.57(s，9H)，1.42(s，3H)，1.40(s，3H)。MS m/z：717.1[M+H]+
步骤8：化合物WX054的合成
将化合物WX054-8(160.00mg，223.30μmol，1.00eq)溶于二氯甲烷(5.00mL)，加入盐酸乙酸乙酯溶液(4M，10.00mL，179.13eq)，15℃下搅拌反应1小时。反应完毕后，旋干得到目标化合物WX054。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.18(s，1H)，10.19(s，1H)，8.64(br.s.，1H)，7.73(d，J＝10.8Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.56(t，J＝9.2Hz，2H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，6.96(d，J＝7.6Hz，1H)，6.90(t，J＝8.0Hz，1H)，4.42(br.s.，2H)，3.24(br.s.，2H)，2.55(s，3H)，2.32(s，3H)，2.07(s，3H)，1.48(s，3H)。MS m/z：617.1[M+H-HCl]+
实施例5：WX055
Figure GPA0000282680240000541
合成路线：
Figure GPA0000282680240000542
步骤1：化合物WX055的合成
将化合物WX054(30.00mg，45.95μmol，1.00eq)溶于二氯甲烷(5.00mL)中，加入三乙胺(18.60mg，183.80μmol，25.48μL，4.00eq)，在15℃下加入甲磺酰氯(800.00mg，6.98mmol，540.54μL，151.99eq)，15℃下搅拌反应1小时。反应完毕后，旋干后经制备TLC(EA，Rf＝0.3)分离纯化，得到目标化合物WX055。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ11.16(s，1H)，8.22(s，1H)，7.78(br.s.，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.27(d，J＝4.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75(t，J＝8.8Hz，1H)，4.36(t，J＝6.4Hz，2H)，3.47(t，J＝6.8Hz，2H)，3.00(s，3H)，2.84(s，3H)，2.34(s，3H)，2.05(s，3H)，1.62(s，3H)。MS m/z：694.9[M+H]+
实施例6：WX056
Figure GPA0000282680240000551
合成路线：
Figure GPA0000282680240000552
步骤1：化合物WX056的合成
将化合物WX054(30.00mg，45.95μmol，1.00eq)溶于二氯甲烷(5.00mL)中，加入三乙胺(18.60mg，183.80μmol，25.48μL，4.00eq)，再加入乙酰氯(10.82mg，137.85μmol，9.84μL，3.00eq)。15℃下搅拌反应1小时。反应完毕后，旋干后粗品经制备TLC(EA，Rf＝0.2)分离纯化，得到目标化合物WX056。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ11.24(s，1H)，8.29(s，1H)，7.79(br.s.，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.26(d，J＝4.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，6.86(d，J＝6.8Hz，1H)，6.76(t，J＝8.0Hz，1H)，4.28(d，J＝7.2Hz，2H)，3.64(t，J＝7.2Hz，2H)，3.14(s，3H)，2.39(s，3H)，2.09(s，3H)，2.04(s，3H)，1.63(s，3H)。MS m/z：659.0[M+H]+
实施例7：WX057
Figure GPA0000282680240000561
合成路线：
Figure GPA0000282680240000562
步骤1：化合物WX057的合成
将化合物BA-6(2.00g，2.86mmol，1.00eq)和2-氟-4-碘苯胺(3.39g，14.30mmol，5.00eq)溶于乙醇(20.00mL)中，加热回流搅拌反应15小时。旋干后用甲基叔丁基醚(200mL*2)打浆。过滤并收集滤饼，经柱色谱(PE/EA＝1/1，Rf＝0.25)纯化2次。将所得粗品经制备HPLC纯化，得到化合物WX057。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.16(s，1H)，7.72(dd，J＝10.0Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，6.89(t，J＝8.6Hz，1H)，6.53(s，1H)，4.07(t，J＝7.6Hz，2H)，3.39(t，J＝5.8Hz，2H)，3.24(s，3H)，2.53(s，3H)，1.91-1.83(m，2H)，1.47(s，3H)。MS m/z：498.9[M+H]+
实施例8：WX058
Figure GPA0000282680240000563
合成路线：
Figure GPA0000282680240000571
步骤1：化合物WX058-1的合成
将化合物WX053-4(1g，2.1mmol，1.00eq)加入二氯甲烷(10mL)和乙腈(20mL)中，于25℃氮气保护下加入碳酸氢钠(176.42mg，2.1mmol，1.00eq)和N-溴代丁二酰亚胺(747.52mg，4.2mmol，2.00eq)。于25℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，旋干。粗品经柱色谱(PE/EA＝1/1，Rf＝0.6)纯化得到目标化合物WX058-1。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，4.58(dd，J＝14.2Hz，J＝2.6Hz，1H)，4.50-4.48(m，1H)，4.19(dd，J＝8.8Hz，J＝6.4Hz，1H)，4.05(dd，J＝14.4Hz，J＝7.6Hz，1H)，3.71(dd，J＝8.8Hz，J＝6.8Hz，1H)，2.96(s，3H)，2.48(s，3H)，1.53(s，3H)，1.41(s，3H)，1.30(s，3H).MSm/z：555.8[M+H]+
步骤2：化合物WX058-2的合成
将化合物WX058-1(600mg，1.08mmol，1.00eq)溶于乙醇(6.00mL)中，于20℃下加入邻氟苯胺(360.03mg，3.24mmol，313.07μL，3.00eq)。升温至80℃下搅拌反应24小时。反应完毕后，旋干。粗品经甲基叔丁基醚(10mL)打浆，过滤，得到目标化合物WX058-2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.26(s，1H)，7.37-7.28(m，1H)，7.23-7.12(m，3H)，5.11(d，J＝4.8Hz，1H)，4.81(t，J＝5.8Hz，1H)，4.40(dd，J＝14.0Hz，J＝2.8Hz，1H)，4.05-3.96(m，1H)，3.93-3.84(m，1H)，3.50-3.38(m，2H)，2.81(s，3H)，1.49(s，3H).MS m/z：477.2[M+Na]+
步骤3：化合物WX058-3的合成
将化合物WX058-2(250mg，551.56μmol，1.00eq)和3-乙酰氨基苯硼酸(148.08mg，827.34μmol，1.50eq)加入二氧六环(10.00mL)中，于20℃氮气保护下加入饱和的碳酸氢钠溶液(2.00mL，1.00eq)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(45.04mg，55.16μmol，0.10eq)。升温至80-90℃搅拌反应12小时。反应完毕后，旋干。粗品经制备HPLC(三氟乙酸体系)纯化，得到目标化合物WX058-3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.43(s，1H)，10.09(d，J＝3.6Hz，1H)，7.62-7.56(m，2H)，7.45-7.39(m，1H)，7.36-7.27(m，1H)，7.22-7.12(m，3H)，6.94(t，J＝8.4Hz，1H)，5.12(d，J＝9.2Hz，1H)，4.80(t，J＝5.4Hz，1H)，4.44-4.34(m，1H)，3.95(br.s.，2H)，3.45(br.s.，2H)，2.34(s，3H)，2.06(s，3H)1.45(s，3H).MS m/z：508.2[M+H]+
步骤4：化合物WX058的合成
于0℃氮气保护避光条件下，将化合物WX058-3(80mg，157.63μmol，1.00eq)和N-碘溴代丁二酰亚胺(70.93mg，315.26μmol，2.00eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.00mL)中，加入三氟乙酸(35.95mg，315.26μmol，23.34μL，2.00eq)。于20℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，经制备HPLC(纯化，得到目标化合物WX058。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.39(s，1H)，10.09(d，J＝4.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝10.0Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.62-7.52(m，3H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，6.97-6.88(m，2H)，5.11(d，J＝10.0Hz，1H)，4.80(br.s.，1H)，4.42-4.34(m，1H)，3.95(br.s.，2H)，3.45(br.s.，2H)，2.33(s，3H)，2.06(s，3H)，1.47(s，3H)。MS m/z：633.9[M+H]+
实施例9：WX059
Figure GPA0000282680240000581
合成路线：
Figure GPA0000282680240000582
步骤1：化合物WX059-3的合成
将化合物BA-1-1(4g，31.72mmol，1.00eq)溶于H2O(1.60L)中，于25℃下逐滴加入化合物WX059-2(3.37g，33.31mmol，1.05eq)，于氮气保护下，升温至120℃搅拌反应36小时。反应完毕后，旋蒸去除溶剂，粗品经制备HPLC(三氟乙酸体系)纯化，得到目标化合物WX059-3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.41(br.s.，1H)，5.76(br.s.，1H)，5.46(br.s.，1H)，4.16(br.s.，1H)，3.90(dd，J＝11.4Hz，J＝4.6Hz，2H)，3.36(t，J＝11.0Hz，2H)，2.89(br.s.，2H)，2.35(s，3H)，1.47(d，J＝12.0Hz，2H)。MS m/z：210.0[M+H]+
步骤2：化合物WX059-4的合成
将化合物WX059-3(700mg，3.35mmol，1.00eq)溶于二苯醚中，加入化合物甲基丙二酸二乙酯(700.24mg，4.02mmol，686.51μL，1.20eq)，升温至250℃搅拌反应2小时。反应完毕后，加入石油醚(20mL)，有固体析出，过滤并用石油醚(5mL)洗涤滤饼，得到目标化合物WX059-4。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ12.98(s，1H)，6.23(s，1H)，4.28(br.s.，1H)，4.15(dd，J＝11.4Hz，J＝4.6Hz，2H)，3.46(t，J＝11.8Hz，2H)，3.17(br.s.，2H)，2.52(s，3H)，1.99(s，3H)，1.64-1.62(m，2H)。MS m/z：292.1[M+H]+
步骤3：化合物WX059-5的合成
将化合物WX059-4(1.1g，3.78mmol，1.00eq)溶于二氯甲烷(20mL)中，于0℃氮气保护下加入三乙胺(1.15g，11.34mmol，1.57mL，3.00eq)，DMAP(46.18mg，378μmol，0.10eq)，对甲苯磺酰氯(1.08g，5.67mmol，1.50eq)，升温至20℃下反应12小时。反应完毕后，旋蒸去除溶剂。粗品经柱色谱(PE/EA＝1/1)纯化，得到目标化合物WX059-5。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(d，J＝8.0Hz，2H)，6.05(s，1H)，4.46-4.19(m，1H)，4.12(dd，J＝11.4Hz，J＝4.2Hz，2H)，3.44(t，J＝11.2Hz，2H)，3.07(s，2H)，2.47(s，3H)，1.73(s，3H)，1.61(s，3H)，1.55(d，J＝12.4Hz，2H)。MS m/z：446.1[M+H]+
步骤4：化合物WX059-6的合成
将化合物WX059-5(950mg，2.13mmol，1.00eq)溶于乙腈(10mL)和四氢呋喃(10mL)中，于0℃下加入N-溴代琥珀酰亚胺(682.38mg，3.83mmol，1.80eq)。升温至25℃氮气保护下搅拌反应12小时。反应完毕后，旋蒸去除溶剂。粗品用甲基叔丁基醚(20mL)和乙醇(5mL)打浆，过滤收集滤饼，得到目标化合物WX059-6。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，4.41(br.s.，1H)，3.93(dd，J＝10.8Hz，J＝4.4Hz，2H)，3.48-3.40(m，2H)，2.77(s，3H)，2.73-2.66(m，2H)，2.44(s，3H)，1.71(d，J＝11.6Hz，1H)，1.52(br.s.，1H)，1.49(s，3H)。MS m/z：524.0[M+H]+
步骤5：化合物WX059-7的合成
将化合物WX059-6(650mg，1.24mmol，1.00eq)溶于乙醇(10mL)，于20℃氮气保护下加入邻氟苯胺(688.94mg，6.20mmol，599.08μL，5.00eq)，加热至80℃搅拌反应15小时，反应完毕后，过滤收集滤饼，用甲基叔丁基醚(10mL)打浆。过滤收集固体，得到目标化合物WX059-7。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.21(s，1H)，7.36-7.29(m，1H)，7.22-7.12(m，3H)，4.61(br.s.，1H)，3.98-3.90(m，3H)，3.48-3.39(m，3H)，2.83(s，3H)，1.68(d，J＝10.0Hz，2H)，1.47(s，3H)。MS m/z：465.0[M+H]+
步骤6：化合物WX059-8的合成
将化合物WX059-7(260mg，561.19μmol，1.00eq)和化合物3-乙酰氨基苯硼酸(150.66mg，841.79μmol，1.50eq)溶于二氧六环(10mL)，于20℃氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(45.83mg，56.12μmol，0.10eq)和饱和的碳酸氢钠水溶液(2mL)，升温至80-90℃搅拌反应12小时。反应完毕后，旋蒸去除溶剂。粗品中加入二氯甲烷(20mL)和水(10mL)溶解分层，收集有机相，经饱和的氯化钠溶液洗涤和无水硫酸钠干燥，旋干得粗品。经柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到目标化合物WX059-8。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ11.48(s，1H)，8.86(s，1H)，7.92(s，1H)，7.24-7.10(m，5H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(d，J＝7.6Hz，1H)，4.51-4.30(m，1H)，4.15(d，J＝10.0Hz，2H)，3.46(t，J＝11.6Hz，2H)，3.31-3.09(m，2H)，2.29(s，3H)，2.03-1.96(m，4H)，1.64(br.s.，1H)，1.60(s，3H)。MS m/z：518.3[M+H]+
步骤7：化合物WX059的合成
将化合物WX059-8(200mg，386.44μmol，1.00eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入三氟乙酸(88.12mg，772.88μmol，57.22μL，2.00eq)，于0℃避光氮气保护下加入N-碘代琥珀酰亚胺(173.88mg，772.88μmol，2.00eq)，升温至20℃搅拌反应12小时。反应完毕后，加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL*2)萃取。有机相用饱和的氯化钠溶液(10mL)洗涤后无水硫酸钠干燥，旋干。粗品经制备HPLC纯化，得到目标化合物WX059。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ11.44(br.s.，1H)，7.77(br.s.，1H)，7.51-7.42(m，2H)，7.36-7.29(m，1H)，7.19(br.s.，1H)，6.92(d，J＝7.6Hz，1H)，6.80(br.s.，1H)，4.15(d，J＝11.6Hz，2H)，3.46(t，J＝11.6Hz，2H)，3.20(br.s.，1H)，2.33(s，3H)，2.06(s，3H)，1.71-1.67(m，4H)，1.60(s，3H)。MS m/z：644.2[M+H]+
实施例10：WX060
Figure GPA0000282680240000601
合成路线：
Figure GPA0000282680240000611
步骤1：化合物WX060-2的合成
将化合物BA-1-1(15g，118.94mmol，1.00eq)加入水(200mL)中，于20℃下加入甲氧基乙胺(9.83g，130.83mmol，11.43mL，1.10eq)。于100℃下搅拌反应1.5小时，有白色固体生成。反应完毕后，过滤并用水(200mL)洗涤滤饼，得到目标化合物WX060-2。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ5.97(d，J＝2.4Hz，1H)，5.87(d，J＝2.0Hz，1H)，4.15(t，J＝5.0Hz，1H)，3.65(t，J＝5.2Hz，1H)，3.30(s，1H)，2.40(s，1H)。MS m/z：205.9[M+Na]+
步骤2：化合物WX060-3的合成
将化合物WX060-2(8g，43.67mmol，1.00eq)加入乙酸酐(20mL)中，于20℃下加入甲基丙二酸(7.74g，65.50mmol，1.50eq)。于80℃下搅拌反应0.5小时，有白色固体生成。反应完毕后，过滤并用甲基叔丁基醚(100mL)洗涤滤饼，得到目标化合物WX060-3。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ12.78(s，1H)，6.25(s，1H)，4.26(t，J＝5.0Hz，1H)，3.70(t，J＝5.0Hz，1H)，3.31(s，3H)，2.54(s，3H)，2.00(s，3H)。MS m/z：265.9[M+H]+
步骤3：化合物WX060-4的合成
将化合物WX060-3(10.5g，39.58mmol，1.00eq)加入二氯甲烷(200mL)中，于0℃氮气保护下加入三乙胺(10.01g，98.95mmol，13.71mL，2.50eq)，DMAP(483.60mg，3.96mmol，0.10eq)与对甲苯磺酰氯(11.32g，59.37mmol，1.50eq)。于20℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，加入水(200mL*2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后旋干得粗品。粗品用甲基叔丁基醚(200mL)打浆，得到目标化合物WX060-4。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，6.09(s，1H)，4.22(t，J＝4.8Hz，2H)，3.68(t，J＝4.8Hz，2H)，3.28(s，3H)，2.49(d，J＝9.2Hz，6H)，1.55(s，3H)。MS m/z：442.2[M+Na]+
步骤4：化合物WX060的合成
将化合物WX060-4(1g，2.38mmol，1.00eq)加入乙醇(10.00mL)中，于20℃下加入化合物2-氟-4-碘苯胺(564.09mg，2.38mmol，1.00eq)。于80℃下搅拌反应12小时，有白色固体生成。反应完毕后，过滤并用甲基叔丁基醚(10mL)洗涤，得到滤饼。滤饼经二甲亚砜/乙腈＝1/1(10mL)打浆，过滤得到目标化合物WX060。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.73(dd，J＝10.2Hz，2.0Hz，2H)，7.54(d，J＝9.2Hz，1H)，6.90(t，J＝8.8Hz，1H)，6.52(s，1H)，4.22(t，J＝5.2Hz，2H)，3.61(t，J＝5.2Hz，2H)，3.24(s，3H)，2.54(s，2H)，1.48(s，3H)。MSm/z：485.0[M+H]+
实施例11：WX061
Figure GPA0000282680240000621
合成路线：
Figure GPA0000282680240000622
步骤1：化合物WX061-1的合成
将化合物WX060-4(12.50g，29.8mmol，1.00eq)加入乙腈(130mL)和二氯甲烷(130mL)中，于0℃氮气保护下加入N-溴代琥珀酰亚胺(7.96g，44.7mmol，1.50eq)。于20℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，旋干得固体，经甲基叔丁基醚(100mL)打浆，得到目标化合物WX061-1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，4.18(t，J＝5.4Hz，2H)，3.52-3.45(m，2H)，3.24-3.18(m，3H)，2.70(s，3H)，2.42(s，3H)，1.46(s，3H)。MS m/z：521.9[M+H]+
步骤2：化合物WX061-2的合成
将化合物WX061-1(12.00g，24.08mmol，1.00eq)加入乙醇(200mL)中，于20℃氮气保护下加入邻氟苯胺(13.38g，120.40mmol，11.63mL，5.00eq)。于80℃下搅拌反应12小时，有白色固体生成。反应完毕后，过滤得滤饼，用甲基叔丁基醚(100mL)洗涤，得到目标化合物WX061-2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.16(s，1H)，7.38-7.28(m，1H)，7.25-7.11(m，3H)，4.36(t，J＝5.2Hz，2H)，3.63(t，J＝5.2Hz，2H)，3.26-3.22(m，3H)，2.78(s，3H)，1.48(s，3H)。MS m/z：437.0[M+H]+
步骤3：化合物WX061-3的合成
将化合物WX061-2(5.00g，11.43mmol，1.00eq)和3-乙酰氨基苯硼酸(3.07g，17.15mmol，1.50eq)加入二氧六环(100mL)中，于20℃氮气保护下加入饱和的碳酸氢钠溶液(20mL)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(933.82mg，1.14mmol，0.10eq)。于80-90℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液旋干，粗品经柱色谱(PE/EA＝0/1)纯化，得到目标化合物WX061-3。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ11.36(s，1H)，8.44(s，1H)，7.80(s，1H)，7.17-7.05(m，5H)，6.88(d，J＝7.6Hz，1H)，4.35(s，2H)，3.75(t，J＝5.2Hz，2H)，3.33(s，3H)，2.35(s，3H)，2.04(s，3H)，1.62(s，3H)。MS m/z：492.2[M+H]+
步骤4：化合物WX061的合成
将化合物WX061-3(2.30g，4.68mmol，1.00eq)加入N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中，于0℃氮气保护避光条件下加入三氟乙酸(1.07g，9.36mmol，693μL，2.00eq)和N-碘代琥珀酰亚胺(2.11g，9.36mmol，2.00eq)。于20℃下搅拌15小时。反应完毕后，加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL*2)萃取。有机相用饱和的氯化钠溶液(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗品经制备HPLC纯化后，再用二氯甲烷(10mL)和甲基叔丁基醚(10mL)打浆过滤，得到目标化合物WX061。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.25(s，1H)，10.07(s，1H)，7.71(d，J＝10.0Hz，1H)，7.59-7.49(m，3H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，6.88(t，J＝8.4Hz，1H)，4.30(t，J＝5.2Hz，2H)，3.64(t，J＝5.2Hz，2H)，3.23(s，3H)，2.29(s，3H)，2.04(s，3H)，1.44(s，3H)。MS m/z：617.9[M+H]+
实施例12：WX062
Figure GPA0000282680240000631
合成路线：
Figure GPA0000282680240000641
步骤1：化合物WX062-1的合成
将化合物BA-6(20.00g，46.14mmol，1.00eq)溶于乙腈(100.00mL)和四氢呋喃(150.00mL)中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(12.32g，69.21mmol，1.50eq)。于15℃下搅拌反应15小时。反应完毕后，旋干。粗品用甲基叔丁基醚/乙醇＝2/1(150mL)打浆，过滤收集滤饼，得到目标化合物WX062-1。MS m/z：536.0[M+Na]+
步骤2：化合物WX062-2的合成
将化合物WX062-1(7.00g，11.59mmol，1.29eq)和邻氟苯胺(7.00g，62.99mmol，6.09mL，7.00eq)溶于乙醇(100.00mL)中，加热回流搅拌反应15小时。反应完毕后，旋干。粗品用甲基叔丁基醚(200mL)打浆，过滤收集滤饼，得到目标化合物WX062-2。MS m/z：453.1[M+H]+
步骤3：化合物WX062-3的合成
将化合物WX062-2(3.00g，6.65mmol，1.00eq)和3-乙酰氨基苯硼酸(1.79g，9.98mmol，1.50eq)加入二氧六环(100.00mL)中，依次加入Pd(dppf)Cl2(486.59mg，665.00μmol，0.10eq)和饱和的碳酸氢钠溶液(6.65mmol，10.00mL)。氮气保护下升温至100℃搅拌反应15小时。反应完毕后，加入水(100mL)，用二氯甲烷(50mL*3)萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥旋干得粗品，经柱色谱(PE/EA＝1/0-1/5，Rf＝0.42)纯化，得到目标化合物WX062-3。MS m/z：506.2[M+H]+
步骤4：化合物WX062的合成
将化合物WX062-3(400.00mg，791.23μmol，1.00eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.00mL)和二氯甲烷(10.00mL)中，于15℃氮气保护下加入N-碘代琥珀酰亚胺(534.03mg，2.37mmol，3.00eq)，于15℃下搅拌反应15小时。LCMS检测未反应完，补加N-碘代琥珀酰亚胺(534.03mg，2.37mmol，3.00eq)，继续于15℃下搅拌反应15小时。LCMS检测未反应完，继续于15℃反应48小时。反应完毕后，加入水(50mL)洗涤，用二氯甲烷(50mL*3)萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后旋干得粗品，经制备HPLC纯化，得到目标化合物WX062。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.33(s，1H)，10.06(s，1H)，7.71(dd，J＝10.4Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.58-7.55(m，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(t，J＝8.0Hz，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，6.88(t，J＝8.0Hz，1H)，4.16(t，J＝7.6Hz，2H)，3.40(t，J＝5.8Hz，2H)，3.23(s，3H)，2.26(s，3H)，2.04(s，3H)，1.44(s，3H)。MS m/z：632.0[M+H]+
实施例13：WX109
Figure GPA0000282680240000651
合成路线：
Figure GPA0000282680240000652
步骤1：化合物WX109-1的合成
将化合物BA-5(400.00mg，1.27mmol，0.80eq)溶于二氧六环(8.00mL)与水(4.00mL)中，25℃下向反应液中加入化合物BB-18(395.53mg，1.28mmol，1.00eq)，磷酸钾(541.29mg，2.55mmol，2.00eq)，Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(104.12mg，127.50μmol，0.10eq)与SPhos(104.69mg，255.00μmol，0.20eq)。升温至100℃搅拌反应7小时。反应完毕后，旋干。残留物溶于乙酸乙酯(20mL)，用水(10mL*3)与饱和的氯化钠溶液(5mL)洗涤，合并有机相经无水硫酸钠干燥，旋干得粗品。粗品经制备HPLC纯化，得到目标化合物WX109-1.1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ11.21(s，1H)，7.46(d，J＝6.8Hz，1H)，7.34(t，J＝8.8Hz，1H)，7.17-7.08(m，4H)，7.06-6.98(m，1H)，4.50-4.36(m，2H)，3.67(s，3H)，2.90(s，3H)，2.22(d，J＝2.4Hz，6H)，1.58(s，3H)。MS m/z：497.3[M+H]+
步骤2：化合物WX109的合成
将化合物WX109-1(50.00mg，100.69μmol，1.00eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.00mL)中，0℃下加入N-碘代琥珀酰亚胺(45.31mg，201.38μmol，2.00eq)与三氟乙酸(500.00μL)。25℃下搅拌反应16小时。反应完毕后，反应液溶于乙酸乙酯(20mL)，依次用饱和的碳酸氢钠溶液(20mL*3)，水(20mL*2)与饱和的氯化钠溶液(20mL)萃取洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，旋干得粗品。粗品经制备HPLC纯化，得到目标化合物WX109。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.38(s，1H)，7.72(d，J＝10.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，6.90(t，J＝8.4Hz，1H)，4.70-4.61(m，2H)，3.60(s，3H)，3.33(s，3H)，3.01(s，3H)，2.15(s，3H)，1.45(s，3H)。MS m/z：623.0[M+H]+
实施例14：WX110
Figure GPA0000282680240000661
合成路线：
Figure GPA0000282680240000662
步骤1：化合物WX110-1的合成
将化合物BA-1-2(7.20g，42.07mmol，1.00eq)溶于乙酸酐(70.00mL)中，于25℃下加入2-乙基丙二酸(8.34g，63.11mmol，1.50eq)。升温至100℃搅拌反应0.5小时。反应完毕后，冷却至25℃，静置15小时后有固体生成。过滤并收集滤饼，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL)打浆后过滤干燥，得到目标化合物WX110-1。1H NMR(DMSO-d6)δ13.41(s，1H)，6.54(s，1H)，3.00-2.92(m，1H)，2.53(s，3H)，2.30(q，J＝7.6Hz，2H)，1.15-0.98(d，J＝5.8Hz，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.93-0.88(m，2H)。MS m/z：261.9[M+H]+
步骤2：化合物WX110-2的合成
将化合物WX110-1(3.70g，14.16mmol，1.00eq)溶于二氯甲烷(100.00mL)中，于0℃下加入三乙胺(3.58g，35.40mmol，4.91mL，2.50eq)和DMAP(432.48mg，3.54mmol，0.25eq)，然后加入对甲苯磺酰氯(6.75g，35.40mmol，2.50eq)。自然升温至25℃搅拌反应16小时。检测底物有剩余。再次加入三乙胺(1.43g，14.16mmol，1.96mL，1.00eq)和DMAP(86.50mg，708.00μmol，0.50eq)，然后于0℃下加入4-甲基苯磺酰氯(2.70g，14.16mmol，1.00eq)。反应自然升温至25℃继续搅拌反应4小时。反应完毕后，旋干得到粗品，经乙醇(100mL)打浆，过滤并收集滤饼干燥后得到化合物WX110-2。1H NMR(DMSO-d6)δ7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，6.33(s，1H)，2.87-2.83(m，1H)，2.50(s，3H)，2.44(s，3H)，2.06(q，J＝7.2Hz，2H)，1.13(q，J＝6.8Hz，2H)，0.85(t，J＝7.2Hz，3H)，0.69(d，J＝4.0Hz，2H)。MS m/z：416.1[M+H]+
步骤3：化合物WX110-3的合成
将化合物WX110-2(2.90g，6.98mmol，1.00eq)溶于二氯甲烷(30.00mL)和乙腈(50.00mL)中，于25℃氮气保护下分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.86g，10.47mmol，1.50eq)。于25℃下搅拌反应15小时。反应完毕后，旋干得到粗品。粗品经乙醇(50mL)打浆，过滤后收集滤饼，得到目标化合物WX110-3。1H NMR(CDCl3-d)δ7.93(d，J＝8.3Hz，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，3.00-2.85(m，1H)，2.73(s，3H)，2.46(s，3H)，2.17(q，J＝7.4Hz，2H)，1.35-1.25(m，2H)，0.94(t，J＝7.6Hz，3H)，0.89-0.83(m，2H)。MS m/z：494.0[M+H]+
步骤4：化合物WX110-4的合成
将化合物WX110-3(2.5g，5.06mmol，1.00eq)溶于乙醇(100.00mL)中，在25℃氮气保护下加入邻氟苯胺(5.62g，50.60mmol，10.00eq)。升温至100℃搅拌反应12小时。检测底物有剩余。补加邻氟苯胺(2.81g，25.30mmol，5.00eq)，继续搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液旋干，残留物用乙醇(50mL)打浆，过滤。滤液旋干后再用甲基叔丁基醚(50mL)打浆，过滤并收集滤液旋干得到粗品。粗品经柱色谱(PE/EA＝30/1-5/1)纯化，再用甲基叔丁基醚(50mL)打浆，过滤，滤饼干燥得到目标化合物WX110-4。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ10.99(s，1H)，7.18-7.01(m，4H)，3.01-2.90(m，1H)，2.79(s，3H)，2.16(q，J＝7.4Hz，2H)，1.41-1.32(m，2H)，0.94-0.85(m，2H)，0.81(t，J＝7.4Hz，3H)。MS m/z：435.0[M+H]+
步骤5：化合物WX110-5的合成
将化合物WX110-4(420.00mg，969.37μmol，1.00eq)溶于二氧六环(8.00mL)和水(4.00mL)中，25℃氮气保护下依次加入化合物BB-18(375.90mg，1.21mmol，1.25eq)，磷酸钾(514.42mg，2.42mmol，2.50eq)，Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(98.95mg，21.17μmol，0.02eq)与SPhos(99.49mg，242.34μmol，0.25eq)。升温至100℃搅拌反应15小时。反应完毕后。旋干后加入乙酸乙酯(20mL)，用水(10mL*3)以及饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干得到粗品。粗品经制备HPLC纯化，得到目标化合物WX110-5。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ11.13(s，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.33(t，J＝7.6Hz，1H)，7.16-7.10(m，5H)，4.49-4.44(m，1H)，4.41-4.33(m，1H)，2.97-2.91(m，1H)，2.89(s，3H)，2.30(s，3H)，2.21(s，3H)，2.10(q，J＝7.2Hz，2H)，1.40-1.32(m，2H)，0.95(q，J＝4.4Hz，2H)，0.76(t，J＝7.2Hz，3H)。MS m/z：537.3[M+H]+
步骤6：化合物WX110的合成
将化合物WX110-5(40.00mg，74.54μmol，1.00eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.00mL)中，于0℃下依次加入N-碘代琥珀酰亚胺(33.54mg，149.08μmol，2.00eq)与三氟乙酸(1.00mL)。升温至25℃搅拌反应16小时。反应完毕后，加入乙酸乙酯(10mL)，依次用饱和的碳酸氢钠溶液(10mL*3)以及水(10mL*2)与饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干得到粗品。粗品经制备HPLC纯化，得到目标化合物WX110。1H NMR(DMSO-d6)δ11.31(s，1H)，7.74(d，J＝9.8Hz，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34(t，J＝7.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(t，J＝8.4Hz，1H)，4.70-4.61(m，2H)，3.10(m，1H)，3.01(s，3H)，2.21(s，3H)，2.14(s，3H)，2.00(d，J＝7.2Hz，2H)，1.23(s，2H)，0.91(d，J＝10.8Hz，2H)，0.70(t，J＝7.2Hz，3H)。MS m/z：663.0[M+H]+
实施例15：WX118&119
Figure GPA0000282680240000681
合成路线：
Figure GPA0000282680240000682
步骤1：化合物WX118-1的合成
将化合物WX049-5(3.15g，8.31mmol，1.00eq)溶于二氧六环(50mL)与水(10mL)中，于15℃下依次加入化合物BB-9(5.17g，16.61mmol，2.00eq)与SPhos(341.04mg，830.74μmol，0.10eq)，磷酸钾(3.53g，16.61mmol，2.00eq)与醋酸钯(93.25mg，415.37μmol，0.50eq)。反应升温至100℃搅拌反应32小时。反应完毕后，旋干得粗品，用二氯甲烷(50mL)稀释，过滤，滤饼用二氯甲烷(15mL*3)洗涤。合并有机相用水(40mL*3)洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤并旋干得到粗品。粗品经柱色谱(PE/EA＝20/1-1/1)分离纯化，得到目标化合物WX118-1。1H NMR(DMSO-d6)δ12.57(s，1H)，11.32(m，1H)，9.18(m，1H)，7.38-7.36(m，1H)，7.31-7.28(m，1H)，7.18-7.11(m，3H)，7.09(m，1H)，3.00(m，1H)，2.06(s，3H)，1.98(s，3H)，1.43-1.39(s，3H)。MS m/z：484.1[M+H]+
步骤2：化合物WX118-2的合成
将化合物WX118-1(0.32g，661.83μmol，1.00eq)溶于二氯甲烷(4.80mL)，于0℃避光条件下依次加入三氟乙酸(1.48g，12.97mmol，19.59eq)与N-碘代琥珀酰亚胺(178.68mg，794.19μmol，1.20eq)，于15℃下搅拌反应24小时。反应完毕后，反应液依次用饱和的碳酸氢钠溶液(50mL*3)与水(50mL*2)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，旋干得到目标化合物WX118-2。1H NMR(DMSO-d6)δ12.23-11.34(m，1H)，7.72(d，J＝10.4Hz，1H)，7.53(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42-7.35(m，1H)，7.34-7.26(m，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，6.93(t，J＝8.4Hz，1H)，3.01(s，3H)，2.67(s，1H)，2.33(s，1H)，2.06(s，3H)，1.99(s，3H)，1.43(s，3H)。MS m/z：609.9[M+H]+
步骤3：化合物WX118和化合物WX119的合成
WX118-2经过超临界流体色谱(分离条件色谱柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mmI.D.，3μm；流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)；梯度：5％B在4.5分钟内匀速提升至40％B后，保持40％B 2.5分钟，再5％B洗脱1分钟；流速：2.8mL/min；柱温：40℃)分离，可以得到旋转异构体WX118和WX119。保留时间分别为5.934min，4.958min，比例为6∶7。
WX118
1H NMR(DMSO-d6)δ11.33(m，1H)，7.72-7.35(m，1H)，7.37-7.10(m，1H)，6.92(t，J＝8.4Hz，1H)，(s，3H)，3.01(m，2H)，2.50(s，3H)，2.06(s，3H)，2.00(s，3H)，1.43(s，1H)。MS m/z：609.9[M+H]+
WX119
1H NMR(DMSO-d6)δ11.35-11.26(m，1H)，7.75-7.68(m，1H)，7.59-7.25(m，3H)，7.10(m，1H)，6.89-6.95(m，1H)，3.00(s，3H)，2.06(s，3H)，1.99(s，3H)，1.43(s，3H)。MS m/z：610.0[M+H]+
实施例16：WX034
Figure GPA0000282680240000691
合成路线：
Figure GPA0000282680240000701
步骤1：化合物WX034的合成
将化合物BA-3(500.00mg，897.10μmol，1.00eq)溶于氯仿(5.00mL)与N，N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中，0℃下加入吡啶(4.90g，61.94mmol，69.05eq)后，滴加乙酰氯(211.27mg，2.69mmol，3.00eq)。20℃下，搅拌反应12小时。反应完毕后，旋干溶剂。残留物用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取。合并有机相依次用稀盐酸(0.5M，10mL*2)、饱和的碳酸氢钠溶液(10mL*2)、水(10mL)与饱和的氯化钠溶液(10mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，旋干得粗品。粗品用经甲基叔丁基醚(18mL)打浆，过滤得到粗品。粗品用制备HPLC纯化，得到目标化合物WX034。1H NMR(DMSO-d6)δ11.28(s，1H)，10.05(m，2H)，7.72-7.69(m，1H)，7.56(m，1H)，7.52(m，1H)，7.40(m，1H)，6.97(m，1H)，6.86(m，1H)，3.03(m，1H)，2.31(m，3H)，2.04(s，3H)，1.44(s，3H)，1.19(m，2H)，0.90(m，2H)。MS m/z：600.1[M+H]+
实施例17：WX035
Figure GPA0000282680240000702
合成路线：
Figure GPA0000282680240000703
步骤1：化合物WX035的合成
将化合物BA-1-4(300.00mg，747.33μmol，1.00eq)与2-氟-4-苯胺(531.37mg，2.24mmol，3.00eq)溶于乙醇(4.00mL)中，90℃下，搅拌反应16小时。反应完毕后，冷却至室温，过滤收集滤饼。滤饼经柱色谱(甲基叔丁基醚)纯化得到粗品。粗品再经制备TLC(DCM)纯化，得到目标化合物WX035。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ10.99(s，1H)，7.48-7.42(m，2H)，6.74-6.20(m，1H)，6.22(s，1H)，2.91-2.88(m，1H)，2.59(m，3H)，1.64(s，3H)，1.36-1.34(s，2H)，0.94-0.93(s，2H)。
实施例18：WX039
Figure GPA0000282680240000711
合成路线：
Figure GPA0000282680240000712
步骤1：化合物WX039-1的合成
将化合物BB-1(500.00mg，2.33μmol，1.00eq)，Pd(PPh3)2Cl2(163.54mg，233.00μmol，0.10eq)六甲基二锡(839.72mg，2.56mmol，1.10eq)加入无水甲苯(15.00mL)中，升温至110℃氮气保护下搅拌反应16小时后，冷却至室温，加入化合物BA-1(976.83mg，2.33mmol，1.00eq)和二氧六环(15.00mL)，于氮气保护下升温至100℃搅拌反应24小时。反应完毕后，冷却至室温，加入氟化钾(0.5g)搅拌30分钟，过滤，滤饼经二氯甲烷(30mL*3)洗涤。收集有机相，旋干得粗品。粗品加入甲醇(30mL)搅拌30分钟，过滤，滤饼经甲醇(80mL)洗涤后旋干回收原料BA-1；合并滤液旋干，粗品经柱色谱(PE/EA＝3/1-0/1)纯化，得到化合物WX039-1。MS m/z：475.2[M+H]+
步骤2：化合物WX039的合成
将化合物WX039-1(44.00mg，60.74μmol，1.00eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.00mL)中，于25℃下依次分批加入三氟乙酸(1.00mL)与N-碘代琥珀酰亚胺(45.00mg，200.02μmol，3.29eq)。25℃下，搅拌反应32小时。LCMS检测反应未完成，补加N-碘代琥珀酰亚胺(40.00mg)，继续搅拌反应6小时。反应完毕后，用二氯甲烷(20mL)稀释，加碳酸钠(2g)淬灭至不再有气体生成。混合物经过滤收集滤液，旋干得粗品，经制备HPLC纯化，干燥得到化合物WX039。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ11.04(s，1H)，8.27-8.25(s，1H)，7.95(m，1H)，7.87-7.83(m，1H)，7.49-7.47(m，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.11-7.09(m，1H)，6.73-6.70(m，1H)，2.98-2.92(s，1H)，2.40(s，3H)，2.24(s，3H)，1.62(m，3H)，1.43-1.38(m，2H)，0.98-0.97(m，2H)。MS m/z：601.1[M+H]+
实施例19：WX048
Figure GPA0000282680240000721
合成路线：
Figure GPA0000282680240000722
步骤1：化合物WX048-1的合成
将化合物BA-1(75.10mg，179.14μmol，1.00eq)溶于二氧六环(4.00mL)与水(1.00mL)中，25℃氮气保护下加入Pd2(dba)3(8.20mg，8.96μmol，0.05eq)，磷酸钾(76.05mg，358.28μmol，2.00eq)，SPhos(7.35mg，17.91μmol，0.10eq)与化合物BB-2(100.00mg，358.28μmol，2.00eq)。升温至120℃搅拌反应21小时。反应完毕后，过滤除去滤饼，用乙酸乙酯(10mL*3)洗涤，合并滤液。依次用水(15mL*3)与饱和的氯化钠溶液(15mL)洗涤，合并水相经乙酸乙酯(15mL)萃取。合并两次的有机相，经无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品。粗品经制备TLC(PE/EA＝1/1)纯化，得到化合物WX048-1。MS m/z：492.1[M+H]+
步骤2：化合物WX048的合成
将化合物WX048-1(50.00mg，101.73μmol，1.00eq)加入三氟乙酸(250.00μL)与N，N-二甲基甲酰胺(500.00μL)的混合溶剂中，于0℃下加入N-碘代琥珀酰亚胺(45.78mg，203.46μmol，2.00eq)。25℃下，搅拌反应16小时。反应完毕后，用乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用饱和亚硫酸钠溶液(20mL*2)与饱和碳酸氢钠溶液(20mL*2)洗涤。合并水相经乙酸乙酯(30mL*3)萃取。收集合并有机相，经无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品。粗品经制备HPLC纯化，干燥得到目标化合物WX048。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ11.22(s，1H)，10.13(s，1H)，7.75-7.72(m，1H)，7.65-7.64(m，2H)，7.54-7.52(m，1H)，7.32(m，1H)，6.92-6.90(m，1H)，3.08-3.07(m，1H)，2.37(s，3H)，2.06(s，3H)，1.46(s，3H)，1.23-1.22(m，2H)，0.96-0.88(m，2H)。MS m/z：618.1[M+H]+
实施例20：WX071
Figure GPA0000282680240000723
合成路线：
Figure GPA0000282680240000731
步骤1：化合物WX071的合成
将化合物WX068(55.00mg，88.93μmol，1.00eq)溶于四氢呋喃(2.00mL)与水(2.00mL)中，氮气保护下加入硫酸氢钾(54.13mg，177.86μmol，2.00eq)。于15℃下搅拌反应16小时。反应完毕后，加入水(20mL)稀释，水相用二氯甲烷(20mL*3)萃取洗涤。收集有机相用饱和的氯化钠溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。粗品经制备HPLC纯化，冻干得到目标化合物WX071。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ11.12(s，1H)，7.55-7.42(m，2H)，7.35-7.30(m，2H)，6.74-6.70(m，1H)，4.35-4.28(m，1H)，2.98-2.93(m，1H)，2.87(s，3H)，2.44(s，3H)，1.61(s，3H)，1.40-1.38(m，2H)，0.99-0.90(m，2H)。MS m/z：635.0[M+H]+
实施例21：WX083&WX084
Figure GPA0000282680240000732
合成路线：
Figure GPA0000282680240000733
步骤1：化合物WX083和化合物WX084的合成
化合物WX068经过超临界流体色谱(分离条件手性柱：Chiralpak OD-3 150×4.6mm I.D.，3μm；流动相：A：CO2，B：40％乙醇(0.05％DEA)；流速：2.4mL/min；波长：220nm)分离，可以得到旋转异构体WX083和WX084，保留时间分别为5.88min，6.79min，比例为1∶1。
WX083
1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ11.03(s，1H)，7.42-7.35(m，2H)，7.33-7.28(m，2H)，7.19-7.12(m，2H)，6.64-6.60(m，1H)，4.09-3.86(m，2H)，2.89-2.85(m，1H)，2.40(s，3H)，2.33(s，3H)，1.52(s，2H)，1.30-1.20(m，2H)，1.18-1.13(m，1H)，0.89-0.88(m，2H)。MS m/z：619.1[M+H]+
WX084
1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ11.08(s，1H)，7.49-7.72(m，2H)，7.40-7.36(m，2H)，7.26-7.19(m，2H)，6.72-6.68(s，1H)，4.16-3.93(m，2H)，2.93(m，1H)，2.48(s，3H)，2.40(s，3H)，1.63-1.59(s，2H)，1.38-1.30(m，2H)，1.29-1.20(m，1H)，0.96(m，2H)。MS m/z：619.1[M+H]+
实施例22：WX092
Figure GPA0000282680240000741
合成路线：
Figure GPA0000282680240000742
步骤1：化合物WX的合成
将化合物WX088-2(50.00mg，87.51μmol，1.00eq)溶于二氯甲烷(2.00mL)中，于0℃下依次加入三乙胺(17.71mg，175.02μmol，2.00eq)，DMAP(2.14mg，17.50μmol，0.20eq)与氨基磺酰氯(12.13mg，105.01μmol，1.20eq)。升温至25℃，搅拌反应1小时。反应完毕后，旋干得粗品。粗品经制备HPLC纯化，得到目标化合物WX092。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ11.19(s，1H)，7.50-7.45(m，5H)，7.43-7.16(m，1H)，6.76-6.71(m，1H)，4.91(m，1H)，4.83(s，2H)，4.39-4.38(s，2H)，2.98-2.96(m，1H)，2.49(s，3H)，1.59(s，3H)，1.41(m，2H)，1.00(m，2H)。MS m/z：651.1[M+H]+
实施例23：WX100
Figure GPA0000282680240000743
合成路线：
Figure GPA0000282680240000751
步骤1：化合物WX100的合成
将化合物WX100-1(220.00mg，157.71μmol，1.00eq)溶于四氢呋喃(2.00mL)中，于氮气保护下加入TBAF(1M，565.02μL，3.58eq)。于0℃下搅拌2小时。反应完毕后，加入水(30mL)中，用乙酸乙酯(40mL*3)萃取。合并有机相，用饱和的氯化钠溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品。粗品经柱色谱(PE/EA＝10/1-1/1)纯化，所得粗品再经制备HPLC(甲酸体系)纯化，得到目标化合物WX100。
1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ11.24(s，1H)，7.68-7.66(m，1H)，7.52(m，1H)，7.49-7.44(m，2H)，7.43-7.39(m，1H)，7.25(m，1H)，6.76-6.71(s，1H)，4.47-4.31(m，2H)，4.01-3.95(s，3H)，3.67(s，1H)，3.04-2.95(s，1H)，2.48(m，2H)，1.58(s，3H)，1.43-1.38(m，2H)，0.98(m，2H)。MS m/z：665.3[M+H]+
实施例24：WX102
Figure GPA0000282680240000752
合成路线：
Figure GPA0000282680240000753
步骤1：化合物WX102的合成
将化合物WX101(100.00mg，175.01μmol，1.00eq)溶于二氯甲烷(2.00mL)中，于0℃氮气保护下加入三乙胺(35.42mg，350.03μmol，2.00eq)与乙酰氯(20.61mg，262.52μmol，1.50eq)。0℃下搅拌反应20分钟。反应完毕后，反应液加入水(20mL)中，水相用二氯甲烷(40mL*3)萃取，合并有机相，用饱和的氯化钠溶液(10mL*3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品。粗品经制备HPLC纯化，得到目标化合物WX102。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ11.21(s，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.40-7.34(m，3H)，7.23(s，1H)，6.96(m，1H)，6.73-6.70(m，1H)，4.03(s，2H)，2.94-2.88(m，1H)，2.60(s，3H)，2.16(s，3H)，1.62(s，3H)，1.37-1.32(m，2H)，0.92-0.88(m，2H)。MS m/z：614.2[M+H]+
实施例25：WX103
Figure GPA0000282680240000761
合成路线：
Figure GPA0000282680240000762
步骤1：化合物WX103的合成
将化合物WX104(120.00mg，129.78μmol，1.00eq)溶于二氯甲烷(2.00mL)中，于0℃下逐滴加入三氟乙酸(2.00mL)。升温至45℃下搅拌16小时。反应完毕后，反应液用乙酸乙酯(25mL)稀释，依次加入饱和的碳酸氢钠溶液(15mL*3)，水(15mL)与饱和的氯化钠溶液(10mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品，粗品经制备HPLC纯化，得到目标化合物WX103。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ11.28(s，1H)，8.66(m，1H)，7.70(m，1H)，7.51(s，1H)，7.73(m，3H)，6.83(m，2H)，5.88(m，2H)，3.02(m，1H)，2.31(s，3H)，1.43(s，3H)，1.19(m，2H)，0.89(m，2H)。MS m/z：650.5[M+H]+
实施例26：WX105
Figure GPA0000282680240000763
合成路线：
Figure GPA0000282680240000771
步骤1：化合物WX105的合成
将化合物WX079(65.00mg，116.42μmol，1.00eq)溶于吡啶(2.00mL)中，于0℃下加入甲烷磺酰氯(200.00mg，1.75mmol，15.00eq)。升温至25℃，搅拌反应2小时。反应完毕后，向反应液中加乙酸乙酯(25mL)稀释，依次用0.5M盐酸水溶液(15mL*3)，饱和的碳酸氢铵溶液(15mL*2)，水(15mL)与饱和的氯化钠溶液(10mL)洗涤。有机相用经无水硫酸钠干燥，旋干得粗品。粗品经制备HPLC纯化，得到目标化合物WX105。1H NMR(DMSO-d6)δ11.18(s，1H)，8.34(m，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.52-7.50(m，1H)，6.99-6.98(m，1H)，6.90-6.87(m，1H)，6.85-6.83(m，1H)，3.31(s，3H)，3.02(m，1H)，2.35(s，3H)，1.44(m，3H)，1.21-1.18(m，2H)，0.90(m，2H)。MS m/z：637.0[M+H]+
实施例27：WX036
Figure GPA0000282680240000772
合成路线：
Figure GPA0000282680240000773
步骤1：化合物WX036-1的合成
将化合物BA-1(2.00g，4.77mmol，1.00eq)，化合物BB-3(1.73g，9.54mmol，2.00eq)，碳酸铯(3.11g，9.54mmol，2.00eq)，醋酸钯(107.10g，477.00μmol，0.10eq)，SPhos(445.22mg，954.00μmol，0.20eq)，溶于N，N-二甲基甲酰胺(80.00mL)中。于氮气保护下升温至100℃搅拌反应16小时。过滤，滤饼经二氯甲烷(30mL*3)洗涤。收集滤液，旋干得粗品。粗品溶于二氯甲烷(200mL)，经水(200mL*3)、饱和的氯化钠溶液(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，旋干得粗品。粗品依次经柱色谱(DCM，DCM/EA＝10/1)纯化和制备TLC(DCM)纯化，得到化合物WX036-1。MS m/z：476.2[M+H]+
步骤2：化合物WX036-2的合成
将化合物WX036-1(99.00mg，208.22mmol，1.00eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.00mL)中，于0℃下加入三氟乙酸(2.00mL)与N-碘代琥珀酰亚胺(49.49mg，218.63μmol，1.05eq)。20℃下，搅拌反应16小时。LCMS检测反应未完成，补加N-碘代琥珀酰亚胺(49.49mg，218.63μmol，1.05eq)。继续搅拌反应16小时。反应完毕后，用二氯甲烷(20mL)稀释，用水(10mL*3)、饱和的碳酸钠溶液(20mL*2)洗涤与饱和的氯化钠溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，旋干得到化合物WX036-2。MS m/z：602.1[M+H]+
步骤3：化合物WX036的合成
将化合物WX036-2(100.00mg，166.29mmol，1.00eq)溶于乙酸(4.00mL)中，于10℃加入锌粉(108.74mg，1.66mmol，10.00eq)，于20℃下搅拌反应1.5小时，监测到有中间体出现。加入乙酸酐(2.00mL)，于20℃下继续搅拌反应1小时。反应完毕后，过滤，滤饼用二氯甲烷(30mL)洗涤。收集滤液，依次经水(40mL)、饱和的碳酸钠溶液(30mL)与饱和的氯化钠溶液(30mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品。粗品经制备HPLC分离纯化后，再经制备TLC(DCM/EA＝4/1)纯化得到目标化合物WX036。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ11.26(s，1H)，8.08(m，1H)，7.65(m，1H)，7.49-7.43(m，2H)，7.15-7.13(m，1H)，7.03-7.01(m，1H)，6.78-3.74(m，1H)，2.94(s，1H)，2.30(s，3H)，2.05-2.03(m，7H)，1.62(s，3H)，1.36(m，2H)，0.97-0.95(m，2H)。MS m/z：602.0[M+H]+
参照实施例19中步骤1～2的合成方法，合成下表中各实施例中化合物或中间体。表中的结构同时代表其可能的异构体。
表1.各化合物结构
Figure GPA0000282680240000781
Figure GPA0000282680240000791
实施例36：WX115
Figure GPA0000282680240000801
合成路线：
Figure GPA0000282680240000802
步骤1：化合物WX115-1的合成
将化合物BB-20(420.00mg，1.94mmol，1.00eq)，Pd(PPh3)2Cl2(272.91mg，388.82μmol，0.20eq)，六甲基二锡(955.41mg，2.92mmol，604.69μL，1.50eq)加入无水甲苯(12.00mL)中，升温至110℃氮气保护下搅拌反应20小时后，加入化合物BA-1(650.66mg，1.55mmol，0.80eq)与二氧六环(15.00mL)，于氮气保护下升温至110℃搅拌反应28小时。反应完毕后，冷却至室温，加入氟化钾(0.5g)搅拌30分钟，用二氯甲烷(50mL)稀释后过滤。收集有机相，旋干得粗品。粗品经制备HPLC纯化，得到化合物WX115-1。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ11.03(s，1H)，9.52(s，1H)，8.37(s，1H)，8.14(s，1H)，7.18-7.06(m，3H)，7.18-6.98(m，1H)，3.02-2.92(m，1H)，2.37(s，3H)，2.27(s，3H)，1.58(s，3H)，1.44-1.34(m，2H)，1.00-0.92(m，2H)。MS m/z：587.1[M+H]+
步骤2：化合物WX115的合成
将化合物WX115-1(70.00mg，147.22μmol，1.00eq)溶于二氯甲烷(1.00mL)中，于0℃下依次分批加入三氟乙酸(308.00mg，2.70mmol，200.00μL，18.35eq)与N-碘代琥珀酰亚胺(33.12mg，147.22μmol，1.00eq)。反应升温至21℃，避光搅拌反应2小时。反应完毕后，旋干，残留物用乙酸乙酯(15mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL*3)，饱和硫代硫酸钠溶液(10mL*2)，水(10mL*2)与饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，滤除固体，旋干得到粗品。粗品经制备HPLC纯化，干燥得到目标化合物WX115。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ10.98(s，1H)，9.58(s，1H)，8.40(s，1H)，7.88(s，1H)，7.50-7.43(m，2H)，6.72(t，J＝8.6Hz，1H)，2.99-2.95(m，1H)，2.42(s，3H)，2.30(s，3H)，1.62(s，3H)，1.45-1.39(m，2H)，1.02-0.95(m，2H)。MS m/z：601.8[M+H]+
实施例37：WX113&WX114
Figure GPA0000282680240000811
合成路线：
Figure GPA0000282680240000812
步骤1：化合物WX113和化合物WX114的合成
化合物WX086经过超临界流体色谱(分离条件：柱型：Chiralpak OJ-3 100×4.6mmI.D.，3um；流动相：A：CO2B：甲醇(0.05％DEA)；梯度：5％B 4.5分钟内匀速升至40％后保持2.5分钟，再用5％B洗脱1分钟。流速：2.8mL/min；柱温：40℃).可以得到旋转异构体WX113和WX114，保留时间分别为4.503min，4.166min，比例为1∶1。
化合物WX1131H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.31(s，1H)，9.22(s，1H)，7.73(dd，J＝10.0Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.36-7.30(m，1H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，6.89(t，J＝8.0Hz，1H)，3.08-3.04(m，1H)，3.02(s，3H)，2.24(s，3H)，2.07(s，3H)，1.45(s，3H)，1.27-1.16(m，2H)，1.00-0.86(m，2H).650.0[M+H]+化合物WX1141HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.31(s，1H)，9.22(s，1H)，7.73(dd，J＝10.4Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.36-7.30(m，1H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，6.89(t，J＝8.4Hz，1H)，3.08-3.04(m，1H)，3.02(s，3H)，2.24(s，3H)，2.07(s，3H)，1.45(s，3H)，1.27-1.15(m，2H)，1.01-0.85(m，2H).650.0[M+H]+
实施例38：WX088
Figure GPA0000282680240000813
合成路线：
Figure GPA0000282680240000821
步骤1：化合物WX088-1的合成
将化合物BA-2(5.06g，9.60mmol，0.80eq)与化合物BB-4(4.00g，12.00mmol，1.00eq)溶于二氧六环(80.00mL)中，加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(979.97mg，1.20mmol，0.10eq)与饱和的碳酸氢钠溶液(40.00mL)。反应升温至60℃，氮气保护下搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液经硅藻土过滤，滤液旋干得到粗品。粗品经柱色谱(PE/EA＝5/1-1/1)纯化后，得到化合物WX088-1。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.99-7.94(s，4H)，7.41-7.40(m，3H)，7.13(m，1H)，6.07-6.05(m，1H)，4.38-4.37(d，J＝6.00，2H)，2.86-2.82(m，1H)，2.53(m，3H)，2.33(m，3H)，1.67(s，3H)，1.50-1.47(m，9H)，0.95-0.90(m，2H)，0.87-0.84(m，2H)。MSm/z：551.1[M+H]+
步骤2：化合物WX088-2的合成
将化合物WX088-1(600.00mg，988.99μmol，1.00eq)溶于乙醇(10.00mL)中，于氮气保护下依次加入2-氟-4-碘苯胺(1.17g，4.94mmol，5.00eq)。升温至80℃，搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液旋干得到粗品。粗品经柱色谱(PE/EA＝5/1-1/1)纯化，得到纯化得到化合物WX088-2。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ10.41(s，1H)，8.08(m，2H)，7.47(m，1H)，7.45-7.35(m，3H)，7.25(m，1H)，7.13(m，1H)，6.72-6.67(m，1H)，4.00-3.95(m，2H)，3.47(s，3H)，2.82-2.81(m，1H)，2.22(s，3H)，1.25-1.22(m，2H)，0.90-0.83(m，2H)。MS m/z：572.0[M+H]+
步骤3：化合物WX088的合成
将化合物WX088-2(600.00mg，988.99μmol，1.00eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4.00mL)中，于0℃下依次加入三乙胺(70.84mg，700.06μmol，2.00eq)与甲烷磺酰氯(48.12mg，420.04μmol，1.20eq)。升温至25℃，搅拌反应1小时。反应完毕后，向反应液中加水(20.00mL)，用二氯甲烷(20mL*2)萃取。有机相用与饱和的氯化钠溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，旋干得粗品。粗品经制备HPLC纯化，得到目标化合物WX088。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ11.13(s，1H)，7.49-7.38(m，5H)，7.18-7.15(m，1H)，6.73-6.68(m，1H)，4.96-4.93(m，1H)，4.39-4.36(m，2H)，2.96-2.92(m，4H)，1.58(s，3H)，1.38-1.36(m，2H)，0.97(m，2H)。MS m/z：650.5[M+H]+
参照实施例38中步骤1～2的合成方法，合成下表中各实施例。表中的结构同时代表其可能的异构体。备注：本表格所有分子反应条件均为(碱：碳酸氢钠，溶剂：DMF)
表2.各化合物结构
Figure GPA0000282680240000831
Figure GPA0000282680240000841
实施例46：WX098
Figure GPA0000282680240000842
合成路线：
Figure GPA0000282680240000843
步骤1：化合物WX098的合成
氮气保护下，将甲醛(130.83mg，871.36μmol，120.03μL，20％纯度，5.00eq)，乙酸(10.46mg，174.27μmol，9.97μL，1.00eq)和三醋酸硼氢化钠(73.87mg，348.54μmol，2.00eq)依次在0℃加入到化合物WX097(120mg，174μmol，1.00eq)的1，2-二氯乙烷溶液(2mL)中.反应液在20℃反应12小时。反应完毕后，反应液旋干得到粗品，粗品经制备HPLC纯化后得到化合物WX098。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.25(s，1H)，10.16(br.s.，1H)，7.72(dd，J＝9.8Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.62-7.56(m，2H)，7.55-7.49(m，2H)，7.48-7.43(m，1H)，6.85(t，J＝8.6Hz，1H)，4.37-4.24(m，2H)，3.10-3.02(m，1H)，2.76(d，J＝4.4Hz，3H)，2.71(d，J＝4.8Hz，3H)，2.37(s，3H)，1.44(s，3H)，1.26-1.16(m，2H)，0.98-0.84(m，2H).MS m/z：600[M+H]+
实施例47：WX101
Figure GPA0000282680240000844
合成路线：
Figure GPA0000282680240000851
步骤1：化合物WX101-1的合成
将化合物BA-2(2.00g，3.79mmol，1.00eq)与化合物BB-16(2.42g，5.69mmol，1.50eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.00mL)中，加入Pd(PPh3)4(438.27mg，379.27μmol，0.10eq)与氟化铯(576.11mg，3.79mmol，1.00eq)以及碘化亚铜(361.16mg，1.90mmol，0.50eq)。反应于氮气保护下升温至60℃，搅拌反应2小时。反应完毕后，反应液旋干得到粗品。粗品经柱色谱(PE/EA＝10/1-1/1)纯化后，得到化合物WX101-1。MS m/z：537.1[M+H]+
步骤2：化合物WX101-2的合成
将化合物WX101-1(1.50g，749.73μmol，1.00eq)悬浮于乙醇(10.00mL)中，于氮气保护下依次加入2-氟-4-碘苯胺(4.64g，19.58mmol，26.11eq)。升温至80℃，搅拌反应16小时。反应完毕后，反应液旋干得到粗品。粗品经柱色谱(PE/EA＝10/1-1/1)纯化，得到纯化得到化合物WX101-2。MS m/z：602.2[M+H]+
步骤3：化合物WX101的合成
将化合物WX101-2(210.00mg，182.98μmol，1.00eq)悬浮于乙醇(4.00mL)与水(2.00mL)中，依次加入还原铁粉(195.03mg，3.49mmol，19.08eq)与氯化铵(186.79mg，3.49mmol，19.08eq)。于氮气保护下升温至70℃，搅拌反应1小时。反应完毕后，旋干反应液得粗品。粗品经制备TLC(PE/EA＝1/1)纯化后再经制备HPLC纯化，得到目标化合物WX101。1HNMR(400MHz，CDCl3-d)δ11.20(s，1H)，7.46(dd，J＝9.6Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(t，J＝7.6Hz，1H)，6.71(t，J＝7.6Hz，1H)，6.58-6.49(m，3H)，3.98(s，2H)，2.91-2.86(m，1H)，2.55(s，3H)，1.63(s，3H)，1.36-1.30(m，2H)，0.90-0.84(m，2H)。MS m/z：572.2[M+H]+
实施例48：WX091&WX095
Figure GPA0000282680240000861
合成路线：
Figure GPA0000282680240000862
步骤1：化合物WX091的合成
将化合物BA-3(300.00mg，538.26μmol，1.00eq)溶于二氯甲烷(4.00mL)中，于0℃下依次加入三乙胺(108.93mg，1.08μmol，2.00eq)，DMAP(131.52mg，1.08μmol，2.00eq)与化合物叔丁基亚磺酰氯(90.83mg，645.91μmol，1.20eq)。0℃下搅拌反应15分钟。反应完毕后，反应液加入水(30mL)中，用二氯甲烷(60mL*3)萃取。合并有机相用饱和的氯化钠溶液(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤旋干得粗品。粗品经制备TLC(PE/EA＝1/2)纯化，得到化合物WX091。MS m/z：662.0[M+H]+
步骤2：化合物WX095的合成
将化合物WX091(47.00mg，71.05μmol，1.00eq)溶于四氢呋喃(2.00mL)与水(2.00mL)中，于0℃氮气保护下加入硫酸氢钾(174.71mg，142.10μmol，2.00eq)。20℃下搅拌反应6小时。加入水(20mL)稀释，水相用二氯甲烷(20mL*3)萃取洗涤。收集有机相用饱和的氯化钠溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。粗品经制备HPLC纯化，冻干得到目标化合物WX095。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ11.14(s，1H)，7.49-7.42(m，1H)，7.38-7.36(m，1H)，6.99-6.97(m，1H)，6.75-6.72(m，1H)，2.96-2.94(m，1H)，2.40(s，3H)，1.61(s，3H)，1.45(m，9H)，1.39-1.37(m，2H)，0.99(m，2H)。MS m/z：677.9[M+H]+
参照实施例48中步骤1～2的合成方法，合成下表中各实施例。表中的结构同时代表其可能的异构体。
表3.各化合物结构
Figure GPA0000282680240000863
Figure GPA0000282680240000871
表4.各实施例的NMR和MS数据
Figure GPA0000282680240000881
Figure GPA0000282680240000891
Figure GPA0000282680240000901
Figure GPA0000282680240000911
Figure GPA0000282680240000921
Figure GPA0000282680240000931
Figure GPA0000282680240000941
Figure GPA0000282680240000951
Figure GPA0000282680240000961
Figure GPA0000282680240000971
Figure GPA0000282680240000981
Figure GPA0000282680240000991
生物实验部分
生物测试方法一：MEK Lance Ultra实验
将化合物进行3倍梯度稀释，10个浓度，两个复孔。最终测试浓度从从10μM到0.51nM。将0.07nM活化型MEK1(Millipore#14-429)、2nM非活化型ERK(Millipore#14-515)与化合物或DMSO混合，于23℃孵育30分钟，加入50nM ULight标记的MBP(PerkinElmer#TRF0109-M)和50μM ATP(Invitrogen#PV3227)起始反应，于23℃孵育90分钟。加入终浓度为15mM的EDTA终止反应后，加入2nM Eu标记的抗磷酸化抗体(PerkinElmer#TRF0201-M)并孵育1小时。Envision酶标仪(PerkinElmer)上采集荧光信号数据(激发波段：320nm；发射波段：665nM/615nM)。应用XLfit5软件进行数据分析及拟图，实验结果如表5。
生物测试方法二：细胞活力实验
将HT29和A375细胞分别以每孔40,000个细胞和每孔20,000个细胞的数目铺于96孔细胞培养板中，培养过夜。化合物按照1∶3比例进行梯度稀释，稀释后加入到细胞培养基中，在37℃培养箱中与细胞共孵育3天。将96孔细胞培养板从培养箱中取出，室温平衡30min，按1∶2比例加入Cell Titer-Glo试剂(Promega Cat#G7573)，在摇床上混匀2min促使细胞裂解。细胞培养板于室温孵育10min后在Envision酶标仪(PerkinElmer)上读值。应用XLfit5软件进行数据分析及拟图，实验结果如表5。
表5：本发明化合物体外筛选试验结果
Figure GPA0000282680240001001
Figure GPA0000282680240001011
Figure GPA0000282680240001021
结论：生物测试数据显示本发明的化合物均具有良好的MEK生物活性和肿瘤细胞生长抑制能力。
生物测试方法三：HT-29细胞皮下异种移植肿瘤BALB/c裸小鼠模型的体内药效学研究
人结肠癌HT-29细胞(ATCC-HTB-38)体外单层培养，培养条件为McCoy’s 5a培养基(Gibco，1835937)中加10％胎牛血清，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素，37℃ 5％CO2培养。一周两次用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％时，收取细胞，计数，接种。将0.1mL(5×106个)HT-29细胞皮下接种于每只裸小鼠的右后背。肿瘤平均体积达到100～180mm3时开始分组给药(QD，14～21天)。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。化合物的抑瘤疗效用TGI(％)评价，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)的计算：TGI(％)＝【(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积-该处理组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积-溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)】×100％。实验结果如表6。
表6.药效学测试结果：
Figure GPA0000282680240001031
结论：本发明的化合物具有良好的肿瘤生长抑制效果。
生物测试方法四：测试化合物在C57BL/6小鼠体内药代动力学研究
实验材料：
C57BL/6小鼠(雄性，18-22g，7～9周龄，上海灵畅)
实验操作：
以标准方案测试化合物静脉注射及口服给药后的啮齿类动物药代特征，实验中候选化合物配成澄清溶液，给予大鼠单次静脉注射及口服给药。静注及口服溶媒为一定比例的DMSO、PEG和水或Solutol、HPMC和SLS水溶液。收集24小时内的全血样品，3000转/分离心15分钟，分离上清得血浆样品，加入4倍体积含内标的乙腈溶液沉淀蛋白，离心取上清液加入等倍体积的水再离心取上清进样，以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度，并计算药代参数，如达峰浓度，达峰时间，清除率，半衰期，药时曲线下面积，生物利用度等。
实验结果：
表7药代动力学测试结果
Figure GPA0000282680240001032
Figure GPA0000282680240001041
结论：本发明化合物在大鼠体内具有良好的药代动力学指标。

Claims (25)

1.式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体：
Figure FDA0003273497560000011
其中，
n选自：0、1或2；
r选自：0、1；
m选自：0或1；当m选自0时，
Figure FDA0003273497560000012
为H；
A环选自：苯基或5～6元杂芳基；
L选自单键、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-，或选自任选被1或2个R取代的：-NH-、-NH-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-O-、-NH-S(＝O)2-、-NH-S(＝O)-、-NH-C(＝O)-NH-；
R1选自H，或选自任选被1、2、或3个R取代的：NH2、C1-6烷基、3～6元杂环烷基、C3-6环烷基、C1-3杂烷基；
R2选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、5～6元杂环烷基；
R3选自：H、F、Cl、Br、I，或选自任选被1、2或3个R取代的C1-3烷基；
R4、R5分别独立地选自C1-6烷基；
R6、R7分别独立地选自：H、F、Cl、Br、I；
R选自：OH，或选自任选被1、2或3个R'取代的：NH2、C1-3烷基、C1-3杂烷基；
R'选自C1-3烷基；
所述5～6元杂芳基、5～6元杂环烷基、3～6元杂环烷基、C1-6杂烷基、C1-3杂烷基之“杂”分别独立地选自：-NH-、N、-O-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2-NH-、-C(＝O)-NH-、-S(＝O)-、-C(＝O)-、-S(＝O)-NH-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2。
2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，R'选自CH3。
3.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，R选自：OH，或选自任选被1、2或3个R'取代的：NH2、甲基、乙基、C1-3烷基-S(＝O)2-NH-、C1-3烷基-S(＝O)2-、C1-3烷基-C(＝O)-NH-、C1-3烷基-O-。
4.根据权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，R选自：OH，或选自任选被1、2或3个R'取代的：NH2、CH3、
Figure FDA0003273497560000021
5.根据权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，R选自：OH、NH2、CH3、
Figure FDA0003273497560000022
6.根据权利要求1～5任意一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，A环选自：苯基、吡啶基或吡嗪基。
7.根据权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，A环选自：
Figure FDA0003273497560000023
Figure FDA0003273497560000024
8.根据权利要求1～5任意一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，L选自：单键、-NH-、-N(CH3)-、
Figure FDA0003273497560000025
Figure FDA0003273497560000026
9.根据权利要求1～5任意一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，R1选自H，或选自任选被1、2、或3个R取代的：NH2、甲基、乙基、异丁基、噁丁环基、吗啉基、环丙基、CH3-O-。
10.根据权利要求1～5任意一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，R1选自H，或选自任选被1、2、或3个R取代的：NH2、Me、Et、
Figure FDA0003273497560000027
11.根据权利要求10所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，R1选自：H、NH2、CH3、Et、
Figure FDA0003273497560000028
12.根据权利要求1～5任意一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，R2选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：甲基、乙基、丙基、环丙基、四氢吡喃基。
13.根据权利要求12所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，R2选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：CH3、
Figure FDA0003273497560000031
14.根据权利要求13所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，R2选自：H、CH3、
Figure FDA0003273497560000032
15.根据权利要求1～5任意一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，R3选自：H、F、Cl、Br、I、CH3。
16.根据权利要求1～5任意一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，R4、R5分别独立地选自：CH3、CH3CH2-。
17.根据权利要求1～5任意一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，结构单元
Figure FDA0003273497560000033
选自：H、CH3、NH2、
Figure FDA0003273497560000034
Figure FDA0003273497560000035
18.根据权利要求1～5任意一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，结构单元
Figure FDA0003273497560000036
选自：
Figure FDA0003273497560000037
Figure FDA0003273497560000041
19.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003273497560000042
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、L、r和n如权利要求1所定义。
20.下式化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中化合物选自：
Figure FDA0003273497560000043
Figure FDA0003273497560000051
Figure FDA0003273497560000061
Figure FDA0003273497560000071
21.根据权利要求20所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003273497560000081
22.根据权利要求1或20所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，所述的盐选自盐酸盐或甲酸盐。
23.根据权利要求22所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，所述的盐酸盐选自
Figure FDA0003273497560000082
24.一种药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求1～23任意一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体作为活性成分以及药学上可接受的载体。
25.一种根据权利要求1～23任意一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，根据权利要求24所述的组合物在制备治疗MEK相关病症的药物上的应用。
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