BR112019027292A2

BR112019027292A2 - composto cíclico semelhante a cumarina como inibidor de mek e uso do mesmo

Info

Publication number: BR112019027292A2
Application number: BR112019027292-5A
Authority: BR
Inventors: Qinghua Mao; Chengde Wu; Yong Huang; Zhen Gong; Jian Li; Shuhui Chen
Original assignee: Cstone Pharmaceuticals; Cstone Pharmaceuticals (Suzhou) Co., Ltd.; Cstone Pharmaceuticals (Shanghai) Co., Ltd.
Priority date: 2017-06-23
Filing date: 2018-06-22
Publication date: 2020-07-21
Also published as: KR102580179B1; IL271550A; ES2876293T3; JP2020524705A; EP3643308A4; US20200148695A1; CA3067941C; TW201904973A; KR20200015787A; EP3643308B1; CN111201225B; MX2019015431A; RU2742234C1; EP3643308A1; CN111201225A; CA3067941A1; AU2018289864A1; AU2018289864B2; TWI801394B; WO2018233696A1

Abstract

É revelada uma classe de compostos cíclico semelhantes a cumarina como inibidores da MEK e composições farmacêuticas compreendendo os compostos, e o uso dos mesmos na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças relacionadas à MEK. Particularmente são revelados compostos como mostrado na fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou tautômeros dos mesmos.

Description

COMPOSTOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DOS MESMOS

[001] O presente pedido reivindica os benefícios de: CN201710488401.X, data do pedido: 23 de junho de 2017; CN201810596587.5, data do pedido: 11 de junho de 2018.

Campo da invenção

[002] A presente invenção refere-se a uma classe de compostos cíclicos semelhantes à cumarina como inibidores de MEK e uma composição farmacêutica contendo a mesma e um uso desta na fabricação de um medicamento para tratar uma doença relacionada a MEK, particularmente refere-se a um composto representado pela fórmula (|) e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Fundamentos da invenção

[003] A via MAPK está envolvida em uma série de processos celulares tais como proliferação celular, diferenciação, apoptose e resposta ao estresse. Existem quatro vias MAPK conhecidas: ERK1/2, JNK, p38 e ERK5. Uma das mais importantes e amplamente conhecidas vias MAPK é a via cinase Ras/Raf. Nesta via, primeiramente fatores de crescimento extracelulares (isto é, PDGF ou EGF, etc.) combinam com receptores de transmembrana (isto é, PDOGFR ou EGFR ou ErbB2, etc.), ativando os receptores e os receptores ativados induzem o Ras intramembranoso para combinar com GTP e ser ativado por intermédio de um fator de troca de guanilato (por exemplo, SOS); o Ras ativado indiretamente ainda fosforila e ativa Raf (MAPKKK nesta via); depois, o Raf ativado induz a fosforilação dos dois resíduos de serina de MEK1/2 (MAPKK nesta via) (MEK1 corresponde a S218 e S222; MEK2 corresponde a 5222 e S226) (Ahn et al. Methods in Enzymology, 2001, 332, 417 - 431). O ERK fosforilado dimeriza e acumula no núcleo (Khokhlatchev et al., Cell, 1998, 93, 605 - 615). O ERK no núcleo se envolve em muitas funções celulares, incluindo, mas não limitadas a transporte nuclear, transdução de sinal, reparo de DNA, montagem e migração de nucleossomo e processamento e tradução de mRNA (Ahn et al., Molecular Cell, 2000, 6, 1343 - 1354).

[004] A via RAF-MEK-ERK pode transmitir sinais de proliferação e anti- apoptóticos de fatores de crescimento e fatores oncogênicos, promovendo desse modo o crescimento, desenvolvimento e metástase celulares; a mutação dos genes envolvidos na via ou a superexpressão dos fatores de crescimento, proteínas de sinalização a jusante ou as proteínas cinases levarão à proliferação celular descontrolada e eventualmente tumorigênese. Por exemplo, mutações em células cancerosas causam a superexpressão de fatores de crescimento, levando à ativação contínua da via MAPK interna; ou a incapacidade de desativar os complexos de Ras ativado devido às mutações também causará ativação contínua da via MAPK; recentemente, mutações de bRaf foram identificadas em mais de 60 % dos melanomas (Davies, H. et al., Nature, 2002, 417, 949 - 954). Estas mutações de bRaf levam à ativação espontânea da cascata de MAPK. À ativação espontânea ou excessiva da via MAPK também foi observada em estudos de amostras e linhagens celulares de tumor primário tais como câncer pancreático, câncer de cólon, câncer de pulmão, câncer de ovário e câncer renal (Hoshino, R. et al., Oncogene, 1999, 18, 813 - 822). Portanto, existe uma forte correlação entre a super-ativação da via MAPK devido às mutações genéticas e câncer.

[005] Visto que a via MAPK se localiza na posição central de proliferação e diferenciação celulares, a inibição desta via será benéfica para o tratamento de uma variedade de doenças hiperproliferativas e MEK localizada a jusante de Ras e Raf na via tornou-se um papel chave nesta via. Além disso, o substrato atualmente conhecido que pode ser fosforilado e ativado por MEK é apenas MAPK, isto é, ERK1 e ERK2. A seletividade estrita e a capacidade única de sua cinase bifuncional o torna um fármaco alvo atraente, com aplicações terapêuticas potenciais e abundantes, tais como doenças hiperproliferativas malignas e benignas, regulação imune e inflamação.

[006] Alvejando na via de sinalização de MAPK, múltiplos inibidores de Raf e MEK são atualmente desenvolvidos em estágios clínicos e de lançamento. Por exemplo, Sorafenibe (Bay 43-9006) aprovado pelo FDA em dezembro de 2005 é um inibidor de serina/treonina e tirosina cinase não específico, seus alvos incluem Raf, MEK, VEGFR2/3, FIt-3, PDGFR, c-Kit, etc. Inibidores específicos de B- Raf tais como Dabrafenibe (GSK21 18436) e Vemurafenibe (PLX4032) têm boa eficácia clínica, mas a duração é curta e estudos clínicos descobriram que o tratamento a longo prazo com inibidores de B-Raf pode levar à resistência a fármaco adquirida dos pacientes. Portanto, inibidores de MEK são geralmente usados em combinação com inibidores de B-Raf clinicamente. Trametinibe (GSK- 1120212), um inibidor específico de MEK1/2, foi aprovado pelo FDA em maio de 2013 e foi aprovado em janeiro de 2014 para tratar melanoma avançado em combinação com Dabrafenibe; Cobimetinibe é um inibidor que especificamente inibe MEK1/2 e foi aprovado pelo FDA em 2015 para o tratamento de melanoma em combinação com Vemurafenibe. Binimetinibe foi registrado no FDA em 2016 para o tratamento de melanoma mutante de N-RAS. Além disso, existem inibidores de MEK1/2 tais como Selumetinibe e Refametinibe em estágio clínico.

[007] Atualmente, uma série de pedidos de patente relacionados a inibidores de MEK é revelada, incluindo WO2007/096259, WO2010/003022, WO2012/162293, WO2014/169843, WO2015/058589, etc.

Sumário da invenção

[008] A presente invenção fornece um composto representado pela fórmula (1), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um tautômero do mesmo:

R2 R3 Ra ( > " Re TO, mo (1)

em que,

n é selecionado a partir de 0, 1 ou 2;

r é selecionado a partir de O, 1, 2 0u3;

R3 so,

m é selecionado a partir de O ou 1; quando m é O, então n é H;

o anel A é selecionado a partir de fenila ou heteroarila de 5a 6 membros;

L é selecionado a partir de uma ligação simples, -S(=O)-, -S(=0)2-, -C(=O)-, - NH-, -NH-C(=O)-, -NH-C(=0)-O-, -NH-S(=0)2-, -NH-S(=O0)- e -NH-C(=O)-NH-, em que o -NH-, -NH-C(=O)-, -NH-C(=0)-O-, -NH-S(=0)2-, -NH-S(=O)- e -NH-C(=O)-NH- são cada um opcionalmente substituído por 1, 20u 3R;

R1 é selecionado a partir de H, NH>, alquila C1.6, heterocicloalquila de 3a 6 membros, cicloalquila C3.6 e heteroalquila C1-37 em que o NH>, alquila Cie, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, cicloalquila C3.s e heteroalquila C1.3 são cada um opcionalmente substituído por 1, 20u 3R;

R2 é selecionado a partir de H, alquila C1-.6, heteroalquila C1-6, cicloalquila C3- 6 E heterocicloalquila de 5 a 6 membros, em que o alquila C1-.6, heteroalquila C1- 6, Cicloalquila Cas e heterocicloalquila de 5 a 6 membros são cada um opcionalmente substituído por 1, 20u 3 R;

R3 é selecionado a partir de H, F, CI, Br, |, alquila C1-3, alcóxi C1-3, alquinila C1- 4, alquenila C1.4 e fenila, em que o alquila C1.3, alcóxi C1-3, alquinila C1.4, alquenila C1-4 e fenila são cada um opcionalmente substituído por 1, 20u 3 R;

Ra e Rs são independentemente selecionados a partir de H, F, CI, Br, |, NH>, OH, alquila Ci. e alcóxi C1.3, em que o alquila C1.6 e alcóxi C1.3 são cada um opcionalmente substituído por 1, 20u 3 R; ou, R3 e Ra são ligados para formar um cicloalquila de 5 a 7 membros, heterocicloalquila de 5 a 7 membros, arila de 5a 7 membros ou heteroarila de 5 a 7 membros; Re e R; são independentemente selecionados a partir de H, F, CI, Br, |, CHs3, Et, CH3-O- e CH3-CH7-O-; R é selecionado a partir de F, Cl, Br, 1, OH, NH>, alquila C1.3 e heteroalquila C1-3, em que o NH,>, alquila C1.3 e heteroalquila C1.3 são cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R'; R' é selecionado a partir de F, CI, Br, 1, NH2 ou alquila C1-3; cada um do “hetero” no heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, heteroalquila C1-3, heterocicloalquila de 5 a 7 membros, heterocicloalquila de 5 a 7 membros, arila de 5 a 7 membros e heteroarila de 5 a 7 membros é independentemente selecionado a partir de -NH-, N, -O-, -S(=O)2-, -S(=O)2-NH-, -NH-S(=O)>-NH-, - C(=O)-NH-, -S(=O)-, -C(=O)-, -S(=O)-NH- e -O0-C(=O)-NH-; em qualquer um dos casos acima, o número do heteroátomo ou grupo heteroatômico é independentemente selecionado a partir de 1, 2, 3 ou 4.

[009] Em algumas modalidades da presente invenção, R' é selecionado a partir de F, CI, Br, 1, NH2 ou CH3.

[010] Em algumas modalidades da presente invenção, R é selecionado a partir de F, CI, Br, |, OH, NH>2, metila, etila, alquila C1-3-S(=O)2-NH-, alquila C1.3- S(=O)2-, alquila C1.3-C(=O)-NH- e alquila C1.3-0-, em que o NH>, metila, etila, alquila C1-3-S(=O)2-NH-, alquila C1-3-S(=O0)2-, alquila C1.3-C(=O)-NH- e alquila C1-3- O- são cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R'.

[011] Em algumas modalidades da presente invenção, R é selecionado a o o o XY é

SW A SA partir de F, CI, Br, 1, OH, NH2, CH3, HO, o, > - e H , em que o o o, o XY Pa Wes A SA NH2, CH3, HO, o, >< e H são cada um opcionalmente substituído por 1, 20u 3R'.

[012] Em algumas modalidades da presente invenção, R é selecionado a O. H o Vs A FA : AA - HNÓ UNB>O ON partir de F, Cl, Br, 1, OH, NH2, CHa, É o bo, NÃO e

[013] EM algumas modalidades da presente invenção, o anel A é selecionado a partir de fenila, piridila ou pirazinila.

[014] EM algumas modalidades da presente invenção, o anel A é selecionado a partir de , Ff ONA, RÃ ou Nó

[015] Em algumas modalidades da presente invenção, L é selecionado a

O H SA. Px NO : EA < DON partir de uma ligação simples, -NH-, -N(CH3)-, O oO, [A | O=S=0 AN 9 o o Hu HO A A A OE BAN ARES. o VÓ NON CAQUISAS 1” "ou o .

[016] Em algumas modalidades da presente invenção, R:1 é selecionado a partir de H, NH, metila, etila, isobutila, oxetanila, morfolinila, ciclopropila e CH3- O-, em que o NH>, metila, etila, isobutila, oxetanila, morfolinila, ciclopropila e CH3-O- são cada um opcionalmente substituído por 1, 20u 3R.

[017] Em algumas modalidades da presente invenção, R1 é selecionado a dO é partir de H, NH2, Me, Et, O , “O, V , TD e %, em que o NH, Me, Et, dO VW O, o, V , T e *º são cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3R.

[018] Em algumas modalidades da presente invenção, R1 é selecionado a Se DO A partir de H, NH, CH3, CF3, Et, OÓ, mom, mom so, MV, RD,

C ! ou É.

[019] Em algumas modalidades da presente invenção, R2 é selecionado a partir de H, metila, etila, propila, ciclopropila e tetraidropiranila, em que o metila, etila, propila, ciclopropila e tetraidropiranila são cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3R.

[020] Em algumas modalidades da presente invenção, R> é selecionado a fo) fo) VOO. CO YO. O partir de H, CH3, +, ,! e | ,emqueoCH3 ', 1: e i são cada um opcionalmente substituído por 1, 20u 3 R.

[021] Em algumas modalidades da presente invenção, R> é selecionado a 2 gd à,

SIP OOS

O yr 2º PAN partir de H, CH3, +, A) " 2d, ou |

LL

[022] Em algumas modalidades da presente invenção, R3 é selecionado a partir de H, F, CI, Br, 1, CH3, CF3 ou CH3-O-.

[023] EM algumas modalidades da presente invenção, Ra e R5 são independentemente selecionados a partir de H, F, Cl, Br, 1, CH3, CH3CH2- e CH3- O-.

[024] Em algumas modalidades da presente invenção, a unidade estrutural

H y O. No nu o

N NS L “ AN RÓ ES O, , , Y & A "” é selecionada a partir de H, CH3, NH, O 2 o , [2

HN O | ' Dá & TO o ! H o; % —N N Wo N, >se NH O=S=0 N o Ns C J S. . o “ >o “. NS > Ss LA, E XV ,; o, %X >, ; OH “o ! x N ' / o H NX N N S “MH WNN x A SON OM HN o HN, — O=8=O iv XY neo ÁÀ o É “ | 3 o NH? . x ; i ' , HN o Y O | 1 Y HN 7 Ss DNHOOONÓ ANO No. ANO HN 0=8=0 ó XY, Ro mo A X, ou 1 1 CÊ NH.

[025] Em algumas modalidades da presente invenção, a unidade estrutural

R 3 be o” 2 Ns VS DE 2 [OTA re DD O O i " é selecionada a partir de , , , F, ” CI AT - MAN , “ OQ WU O ; , 1” q, ON ou .

[026] Em algumas modalidades da presente invenção, R' é selecionado a partir de F, CI, Br, |, NH2 ou CH3, outras variantes são como definidas na presente invenção.

[027] Em algumas modalidades da presente invenção, R é selecionado a partir de F, CI, Br, |, OH, NH>2, metila, etila, alquila C1.3-S(=O)2-NH-, alquila C1.3- S(=O)2-, alquila C1.3-C(=O)-NH- e alquila C1.3-0-, em que o NH>, metila, etila, alquila C1-3-S(=O)2-NH-, alquila C1-3-S(=O)2-, alquila C1.3-C(=O)-NH- e alquila C1-3- O- são cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R', outras variantes são como definidas na presente invenção.

[028] Em algumas modalidades da presente invenção, R é selecionado a 9 AN a. partir de F, CI, Br, 1, OH, NH>, CH3, Wê, À 2 e * em que o NH>, 9 o.

CH;3, wê, À , o e * são cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R', outras variantes são como definidas na presente invenção.

[029] Em algumas modalidades da presente invenção, R é selecionado a partir de F, Cl, Br, 1, OH, NH>, CHs, O , O, o”, An No” ou o

SA / , outras variantes são como definidas na presente invenção.

[030] EM algumas modalidades da presente invenção, o anel A é selecionado a partir de fenila, piridila ou pirazinila, outras variantes são como definidas acima.

[031] EM algumas modalidades da presente invenção, o anel A é selecionado a partir de ,; JF ODNÊ OR Nou Ná , outras variantes são como definidas na presente invenção.

[032] Em algumas modalidades da presente invenção, L é selecionado a

O H

SA EN NO : EA < DON partir de uma ligação simples, -NH-, -N(CH3)-, O O, [A | O=S=0 % N o o q o H Sd A A A OO RA ARES o o O NON ÓÕON,E "ou O —,outrasvariantes são como definidas na presente invenção.

[033] Em algumas modalidades da presente invenção, R1 é selecionado a partir de H, NH, metila, etila, isobutila, oxetanila, morfolinila, ciclopropila e CH3- O-, em que o NH>, metila, etila, isobutila, oxetanila, morfolinila, ciclopropila e CH3-O- são cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R, outras variantes são como definidas na presente invenção.

[034] Em algumas modalidades da presente invenção, R1 é selecionado a dO partir de H, NH2, Me, Et, O , “O, V , Tx e %X, em que o NH>, Me, Et, dO O, o, VY , Ty e ºº são cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R, outras variantes são como definidas na presente invenção.

[035] Em algumas modalidades da presente invenção, R1 é selecionado a o LO partir de H, NH2, CH, CF3a, Et, O, Do”, sã o, EMO,

C re x, outras variantes são como definidas na presente invenção.

[036] Em algumas modalidades da presente invenção, R2 é selecionado a partir de H, metila, etila, propila, ciclopropila e tetraidropiranila, em que a metila, etila, propila, ciclopropila e tetraidropiranila são cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R, outras variantes são como definidas na presente invenção.

[037] Em algumas modalidades da presente invenção, R2 é selecionado a O. O. YO. CO YO. O partir de H, CH3, *, 1,1! e | ,emqueoCH3y ', 1! e i! são cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R, outras variantes são como definidas na presente invenção.

[038] Em algumas modalidades da presente invenção, R> é selecionado a 2 9d à OH HNÚÓ NOS so - O o o yr dd ANA partir de H, CH3, Roo, "o 2, ou |

JS À , outras variantes são como definidas na presente invenção.

[039] Em algumas modalidades da presente invenção, R3 é selecionado a partir de H, F, CI, Br, 1, CH3, CF3 ou CH3-O-, outras variantes são como definidas na presente invenção.

[040] Em algumas modalidades da presente invenção, Ra e R5 são independentemente selecionados a partir de H, F, CI, Br, 1, CH3, CH3CH2-, CH3-O- , Outras variantes são como definidas na presente invenção.

[041] Em algumas modalidades da presente invenção, a unidade estrutural

H ON. N &S . L “ NAN ROO as : Y A "” é selecionada a partir de H, CH3, NH, O 2 o , o,

HN O | ' Dá PASO o & | " “o u % H N VN. se NH O=8=20 N A A. SO | o “ >o NNA à 2 W to, RA, TT AAA, ho, i oH N ' O. H 1 1 Oo ' 1, o H NAN NR / y SW Xe. NR. Po ão Ao 0=8=0 VA XY EA o=S= AN | fo] F3C Y% NHo EN x ' ! ! ; Q

HNO Do : ' Y HN ! < NH Dn ANO Yo. HANSO Rá O0=8=0

OA º YX, EN ANO So, N, x 4 ou ' ' o“ NH : > o ; sz 2, outras variantes são como definidas na presente invenção.

[042] Em algumas modalidades da presente invenção, a unidade estrutural R3 NS vo v N PS . FO RD : | ; 7 é selecionada a partir de , , , FR, o foi] SS - NANÁ “ - 2 NR - à OQ DO , 2” O N ou , Outras variantes são como definidas na presente invenção.

[043] Outras modalidades da presente invenção são obtidas por combinações arbitrárias das variantes acima.

[044] Em algumas modalidades da presente invenção, o composto, o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o isômero do mesmo, que é selecionado a partir de:

RÉ SE 3 RA ONO 3 Ra NO 2 ONE ne AE R5 R7 Rs R7 o o (1 -1) (1 -2)

R2 R2 Re Re No R Re No XN H Rs No | H Re

LA AN LA AN RO AA 1 ROMA NE Rs R7 Rs R7 o Oo (1 -3) (1 -4)

R fz Reho R;g Ra NO 4 H Rs R If Í HR LAN NA RÉ A Ro | O = r || O. NR; R, Rs R;7 o o (1-5) e (1-6) ,; em que, R1, R2, R3, Ra, R5, Re, R7, L, re n são como definidos na presente invenção.

[045] A presente invenção também fornece um composto representado pela fórmula abaixo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um tautômero do mesmo, em que o composto é selecionado a partir de: Y Não Y u NO F Í H NO F | H PÁ N H Í H SO D N | mp D N o o) o o o) ! ! ! o o Oo Y ) Y N o FE NÃO F NÃO Ron R R | KR H ( un F

RN Z N AN TIO Úú Y ] Y | Pá | Oo O. | o F O. | o o o -

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[046] Em algumas modalidades da presente invenção, o composto é selecionado a partir de: Y xN2O0 Y o Y nO 2 Ss EA E : Í H F à O (CÁ AN AN 2% .N AN S, | | A | O. O. | o O. | | o o o N o H o Cc ( H F u o e F PD D | Ú. XN A O o AR | O. ÃO o | o o Não Ne E o H | HT o N | N SN AN —s AD A ] > | o o. | o. | o o e

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A o O. | o .

[047] Em algumas modalidades da presente invenção, o sal é selecionado a partir de cloridrato ou formato.

[048] Em algumas modalidades da presente invenção, o cloridrato é selecionado a partir de:

NH “ Y N. o H Í XÁ F NH (É F Di o. ) O. Her o. ) Dye o , o e

Y x SEA à or

A FNAS o .

[049] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como o ingrediente ativo e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[050] A presente invenção também fornece um uso do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou da composição na fabricação de um medicamento para tratar uma doença relacionada a MEK.

Definição e descrição

[051] A menos que de outro modo indicado, os termos seguintes quando usados no relatório descritivo e nas reivindicações da presente têm os seguintes significados. Um termo ou frase específicos não devem ser considerados indefinidos ou imprecisos na ausência de uma definição particular, mas devem ser entendidos no sentido comum. Quando um nome comercial aparece na presente invenção, ele é tem a intenção de se referir ao seu produto correspondente ou princípio ativo do mesmo. O termo “farmaceuticamente aceitável” é usado na presente invenção em termos daqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem, que são adequados para o uso em contato com tecidos humanos e animais dentro do escopo do julgamento médico confiável, sem nenhuma toxicidade, irritação, reação alérgica excessiva ou outro problema ou complicação, proporcional a uma razão risco/benefício razoável.

[052] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a um sal do composto da presente invenção que é preparado reagindo-se o composto tendo um substituinte específico da presente invenção com um ácido ou base relativamente não tóxicos. Quando o composto da presente invenção contém um grupo funcional relativamente ácido, um sal de adição de base pode ser obtido levando-se a forma neutra do composto em contato com uma quantidade suficiente de base em uma solução pura ou um solvente inerte adequado. O sal de adição de base farmaceuticamente aceitável inclui um sal de sódio, potássio, cálcio, amônia, amina orgânica ou magnésio ou sais similares. Quando o composto da presente invenção contém um grupo funcional relativamente básico, um sal de adição de ácido pode ser obtido levando-se a forma neutra do composto em contato com uma quantidade suficiente de ácido em uma solução pura ou um solvente inerte adequado. Exemplos do sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal de ácido inorgânico, em que o ácido inorgânico inclui, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido carbônico, bicarbonato, ácido fosfórico, fosfato de monoidrogênio, fosfato de diidrogênio, ácido sulfúrico, sulfato de hidrogênio, ácido iodídrico, ácido fosforoso e semelhantes; e um sal de ácido orgânico, em que o ácido orgânico inclui, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido maleico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico e ácido metanossulfônico e semelhantes; e um sal de aminoácido (por exemplo, arginina e semelhantes) e um sal de um ácido orgânico tal como ácido glicurônico e semelhantes. Certos compostos específicos da presente invenção que contêm tanto grupos funcionais básicos quanto ácidos podem ser convertidos a qualquer sal de adição de base ou ácido.

[053] Preferivelmente, o sal é colocado em contato com uma base ou ácido em uma maneira convencional e o composto precursor depois é isolado para regenerar a forma neutra do composto. A forma precursora de um composto difere de suas várias formas de sal em certas propriedades físicas, tal como diferente solubilidade em solventes polares.

[054] Como usado na presente invenção, o “sal farmaceuticamente aceitável” é um derivado do composto da presente invenção, em que o composto precursor é modificado formando-se um sal com um ácido ou com uma base. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, base tal como sais de ácido inorgânico ou orgânico de aminas, ácido tal como sal alcalino ou orgânico de ácido carboxílico e semelhantes. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais não tóxicos convencionais ou sais de amônio quaternário do composto precursor, tais como sais formados de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Sais não tóxicos convencionais incluem, mas não são limitados àqueles derivados de inorgânico e ácidos orgânicos selecionados a partir do grupo consistindo em ácido 2-acetoxibenzoico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, bicarbonato, ácido carbônico, ácido cítrico, ácido edético, ácido etanodissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, glicoeptose, ácido glicônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, iodidrato, hidroxila, hidroxinaftaleno, isetionato, ácido láctico, lactose, ácido dodecilsulfônico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido pânico, ácido pantotênico, ácido fenilacético, ácido fosfórico, poligalactaldeído, ácido propiônico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido acético, ácido succínico, ácido aminossulfônico, ácido p-aminobenzenossulfônico, ácido sulfúrico, tanino, ácido tartárico e ácido p-toluenossulfônico.

[055] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto precursor contendo um ácido ou uma base por um método químico convencional. Geralmente, tais sais são preparados reagindo-se estes compostos na forma de um ácido ou base livres com uma base ou ácido estequiométricos apropriados em água ou um solvente orgânico ou uma mistura de ambos. Geralmente, um meio não aquoso tal como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila é preferido.

[056] Certos compostos da presente invenção podem ter átomos de carbono assimétricos (centros ópticos) ou ligações duplas. Racematos, diastereoisômeros, isômeros geométricos e isômeros individuais são incluídos dentro do escopo da presente invenção.

[057] A menos que de outro modo especificado, a configuração absoluta de um centro estereogênico é representada por uma ligação sólida em forma de cunha (7) e uma ligação tracejada em forma de cunha (-**), uma linha ondulada (**) representa uma ligação sólida em forma de cunha (24) ou uma ligação tracejada em forma de cunha ( ) e a configuração relativa de um centro estereogênico é representada por uma ligação sólida reta (7) e uma ligação tracejada reta (.*”). Quando os compostos descritos na presente invenção contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, a menos que de outro modo especificado, eles incluem isômeros geométricos E, Z. Do mesmo modo, todas as formas tautoméricas são incluídas dentro do escopo da invenção.

[058] O termo “enriquecido em um isômero” refere-se ao teor de um dos isômeros que é menos do que 100 % e 60 % ou mais, preferivelmente 70 % ou mais, preferivelmente 80 % ou mais, preferivelmente 90 % ou mais, preferivelmente 95 % ou mais, preferivelmente 96 % ou mais, preferivelmente

97 % ou mais, preferivelmente 98 % ou mais, preferivelmente 99 % ou mais, preferivelmente 99,5 % ou mais, preferivelmente 99,6 % ou mais, preferivelmente 99,7 % ou mais, preferivelmente 99,8 % ou mais, preferivelmente 99,9 % ou mais.

[059] O excesso de isômero refere-se à diferença entre as porcentagens relativas dos dois isômeros. Por exemplo, em que, o teor de um dos isômeros é de 90 % e do outro é de 10 %, então o excesso de isômero ou enantiômero (valor ee) é 80 %.

[060] “(+)” significa dextrógiro, “(-)” significa levógiro ou “(+)” significa racemização.

[061] Os compostos da presente invenção podem existir em formas geométricas ou estereoisoméricas específicas. Esta invenção considera todos os tais compostos, incluindo isômeros cis e trans, enantiômero (-) e (+), enantiômero (R) e (S), isômeros diastereoisoméricos, (D)-isômeros, (L)-isômeros e misturas racêmicas e outras misturas do mesmos, tais como enantiômeros ou misturas diastereoisomericamente enriquecidas, todos os quais estão dentro do escopo da presente invenção. Átomos de carbono assimétricos adicionais podem estar presentes em substituintes tais como alquila. Todos estes isômeros e suas misturas são incluídos no escopo da presente invenção.

[062] Isêômero (R) e (S) opticamente ativo ou isômero D e L pode ser preparado usando síntese quiral ou reagentes quirais ou outras técnicas convencionais. Se um tipo de enantiômero de certo composto da presente invenção tiver que ser obtido, o enantiômero desejado puro pode ser obtido por síntese assimétrica ou ação derivada de auxiliar quiral seguido por separação da mistura diastereomérica resultante e clivagem do grupo auxiliar. Alternativamente, quando a molécula contém um grupo funcional básico (por exemplo, amino) ou um grupo funcional ácido (por exemplo, carbóxi), o composto reage com um ácido ou base opticamente ativos apropriados para formar um sal do isômero diastereomérico que depois é submetido à resolução diastereomérica através do método convencional na técnica para fornecer o enantiômero puro. Além disso, o enantiômero e o diastereoisômero são geralmente isolados através de cromatografia que usa uma fase estacionária quiral e opcionalmente combina com um método derivado de produto químico (por exemplo, carbamato gerado a partir de amina).

[063] O composto da presente invenção pode conter uma proporção não natural de isótopo atômico em um ou mais de um átomo que constitui o composto. Por exemplo, o composto pode ser radiomarcado com um isótopo radioativo, tal como trítio (?H), iodo-125 (*I) ou C-14 (VC). Todas as transformações formadas pelas composições isotópicas da presente invenção, se radioativas ou não, são incluídas dentro do escopo da presente invenção.

[064] O termo “substituído” significa que um ou mais de um átomo de hidrogênio em um átomo específico é substituído com o substituinte, incluindo variantes de deutério e hidrogênio, contanto que a valência do átomo específico seja normal e o composto substituído seja estável. Quando o substituinte é um oxigênio (isto é=O), isto significa que dois átomos de hidrogênio são substituídos. Posições em um anel aromático não podem ser substituídas com uma cetona. O termo “opcionalmente substituído” significa que um átomo pode ser substituído com um substituinte ou não, a menos que de outro modo especificado, o tipo e número do substituinte podem ser arbitrários contanto que sejam quimicamente alcançáveis.

[065] Quando qualquer variável (por exemplo, R) ocorre na constituição ou estrutura do composto mais de uma vez, a definição da variável em cada ocorrência é independente. Assim, por exemplo, se um grupo for substituído com O a 2 R, o grupo pode ser opcionalmente substituído com até dois R, em que a definição de R em cada ocorrência é independente. Além disso, uma combinação do substituinte e/ou da variante do mesmo é permitida apenas quando a combinação resulta em um composto estável.

[066] Quando o número de um grupo de ligação é O, tal como -(CRR)o-, isto significa que o grupo de ligação é uma ligação simples.

[067] Quando uma das variáveis é selecionada a partir de uma ligação simples, isto significa que que os dois grupos ligados pela ligação simples são conectados diretamente. Por exemplo, quando L em A-L-Z representa uma ligação simples, a estrutura de A-L-Z é, na verdade, A-Z.

[068] Quando um substituinte está vago, isto significa que que o substituinte não existe, por exemplo, quando X é vago em A-X, a estrutura de A- X é realmente A. Quando um substituinte pode ser ligado a mais de um átomo em um anel, o substituinte pode ser ligado a qualquer um do átomo no anel, por

NR VR exemplo, a unidade estrutural OS ou NS representa que a substituição pelo substituinte R pode ocorrer em qualquer posição no cicloexila ou cicloexadieno. Quando os substituintes enumerados não indicam através de qual átomo eles são ligados ao grupo substituído, tais substituintes podem ser ligados através de qualquer um dos átomos, por exemplo, piridila como um substituinte pode ser ligado ao grupo substituído através de qualquer um do átomo de carbono no anel de piridina. Quando o grupo de ligação enumerativo não indica a direção para ligação, a direção para ligação é arbitrária, por O-O exemplo, o grupo de ligação L contido em é -M-W-, então -M-W-

OO pode se ligar ao anel A e anel B para formar na direção igual à

OO ordem de leitura da esquerda para a direita e formar na direção contrária à ordem de leitura da esquerda para a direita. Combinações dos grupos de ligação, substituintes e/ou variantes dos mesmos são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.

[069] A menos que de outro modo especificado, o termo “hetero” representa um heteroátomo ou um grupo heteroatômico (por exemplo, um grupo atômico contendo um heteroátomo), incluindo o átomo exceto carbono (C) e hidrogênio (H) e o grupo atômico contendo o heteroátomo acima, por exemplo, incluindo oxigênio (O), nitrogênio (N), enxofre (S), silício (Si), germânio (Ge), alumínio (Al), boro (B), -O-, -S-,=O, = S, -C(=0) O-, -C(=O)-, -C(= S)-, -S(=O), - S(=O)2- e o grupo consistindo em -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O).N(H)- e - S(=O)N(H)-, cada um dos quais é opcionalmente substituído.

[070] A menos que de outro modo especificado, o termo “anel” refere-se a um cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalguenilay, heterocicloalquenila, cicloalqunila, heterocicloalqunila, arila ou heteroarila substituídos ou não substituídos. O assim chamado anel inclui um anel único, um anel duplo, um anel em espiral, um anel fundido ou um anel ligado em ponte. O número de átomos no anel é usualmente definido como o número de membros do anel, por exemplo, um “anel de 5 a 7 membros” significa que 5 a 7 átomos são arranjados em um anel. A menos que de outro modo especificado, o anel opcionalmente contém 1 a 3 heteroátomos. Portanto, um “anel de 5a 7 membros” inclui, por exemplo, fenila, piridinila e piperidinila; por outro lado, o termo “anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros” inclui piridila e piperidinila, mas excluindo fenila. O termo “anel” também inclui um sistema de anel contendo pelo menos um anel, em que cada anel independentemente satisfaz a definição acima.

[071] A menos que de outro modo especificado, o termo “heterociclo” ou “heterociclila” refere-se a um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico estável contendo um heteroátomo ou um grupo de heteroátomo, que pode ser saturado, parcialmente insaturado ou insaturado (aromático) e pode conter átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que qualquer um do heterociclo acima pode ser fundido a um anel de benzeno para formar um anel bicíclico.

Heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados (isto é, NO e S(O),, p é 1 ou 2). Átomo de nitrogênio pode ser substituído ou não substituído (isto é, N ou NR, em que R é H ou outros substituintes já definidos na presente invenção). O heterociclo pode ser ligado ao grupo pendente de qualquer heteroátomo ou átomo de carbono para formar uma estrutura estável.

Se o composto resultante for estável, o heterociclo descrito na presente invenção pode ter uma substituição em uma posição do carbono ou nitrogênio.

O átomo de nitrogênio no heterociclo é opcionalmente quaternizado.

Em uma modalidade preferida, quando o número total de átomo de S e O do heterociclo for maior do que 1, o heteroátomo não é adjacente entre si.

Em uma outra modalidade preferida.

O número total de átomo de S e O do heterociclo é não mais do que 1. Como usado na presente invenção, o termo “grupo heterocíclico aromático” ou “heteroarila” refere-se a um anel aromático heterocíclico estável de 5, 6 ou 7 membros monocíclico ou bicíclico ou de 7, 8, 9 ou 10 membros bicíclico que contém átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados a partir de N, O e S.

O átomo de nitrogênio pode ser substituído ou não substituído (isto é, N ou NR, em que R é H ou outros substituintes já definidos na presente invenção). Heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados (isto é, NO e S(O),, p é 1 ou 2). Vale a pena notar que o número total de átomo de S e O de um heterociclo aromático é não mais do que um.

O anel ligado em ponte também é incluído na definição do heterociclo.

Um anel ligado em ponte é formado quando um ou mais de um átomo (isto é, C, O, N ou S) se liga a dois átomos de carbono ou nitrogênio não adjacentes. Um anel ligado em ponte preferido inclui, mas não é limitado a um átomo de carbono, dois átomos de carbono, um átomo de nitrogênio, dois átomos de nitrogênio e um grupo de carbono-nitrogênio. Vale a pena notar que uma ponte sempre converte um anel monocíclico a um anel tricíclico. EM um anel ligado em ponte, o substituinte no anel também pode estar presente na ponte.

[072] Exemplos do composto heterocíclico incluem, mas não são limitados a: acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzomercaptofuranila, benzomercaptofenila, benzoxazolila, benzoxazolinila, benzotiazolila, benzotriazolila, benzotetrazolila, benzoisoxazolila, benzoisotiazolila, benzoimidazolinila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, Benzodiidropiranila, cromeno, cinolinil decaidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, diidrofuro[2,3- bltetraidrofuranila, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, isoindolila, isoindolinila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, metilenodioxifenila, morfolinila, naftiridinila, octaidro-isoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4- oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, hidroxindolila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazina, fenotiazina, benzoxantinila, fenoloxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, piperidonila, 4-piperidonila, piperonila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, pirido-oxazolila, pirido-imidazolila, pirido-tiazolila, piridinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetraidrofuranila, tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, tetrazolila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4- tiadiazolila, — 1,2,5-tiadiazolila, — 1,3,4-tiadiazolila, — tiantrenila, — tiazolila, isotiazoliltienila, tieno-oxazolila, tieno-tiazolila, tieno-imidazolila, tienila,

triazinila, 1H-1,2,3-triazolila, 2H-1,2,3-triazolila, 1H-1,2,4-triazolila, 4H-1,2,4- triazolila e xantenila. Também são incluídos compostos de anel fundido e compostos de espiro.

[073] A menos que de outro modo especificado, o termo “hidrocarbila” ou seus hipônimos (por exemplo, alquila, alquenila, alqunila e arila, etc.), por si só ou como parte de um outro substituinte, refere-se a um radical hidrocarboneto cíclico ou de cadeia linear ramificada ou qualquer combinação do mesmo, eles podem ser completamente saturados (por exemplo, alquila), mono- ou poli- insaturados (por exemplo, alquenila, alquinila e arila), podem ser mono-, di- ou poli-substituídos, podem ser monovalentes (por exemplo, metila), bivalentes (por exemplo, metileno) ou multivalentes (por exemplo, metenila), também podem incluir um grupo bivalente ou multivalente, têm um número específico de átomo de carbono (por exemplo, C1-C12 indica 1 a 12 átomos de carbono, C1- 12 é selecionado a partir de Ca, Co, Ca, Ca, Cs, C6, C7, Cg, Co, Cio, C1u1 E C12; Ca-12 é selecionado a partir de C3, Ca, Cs, Cs, Cr, Cg, Co, Cio, Cu1 e Ci). O termo “hidrocarbila” inclui, mas não é limitado a hidrocarbila alifática e hidrocarbila aromática, a hidrocarbila alifática inclui hidrocarbila linear e cíclica, especificamente inclui mas não é limitado a alquila, alguenila e alqunila. À hidrocarbila aromática inclui mas não é limitada a hidrocarbila aromática de 6 a 12 membros tal como fenila, naftila e semelhantes. Em algumas modalidades, o termo “hidrocarbila” refere-se a um grupo linear ou ramificado ou uma combinação dos mesmos que pode ser completamente saturada, mono- ou poli- insaturada e pode incluir um grupo bivalente ou multivalente. Exemplos do grupo hidrocarbila saturado incluem, mas não são limitados a, metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, terc-butila, isobutila, sec-butila, cicloexila, (cicloexil) metila, ciclopropilmetila e o homólogo ou isômero de n-amila, n-hexila, n-heptila, n-octila e outros grupos de átomos. A hidrocarbila insaturada tem uma ou mais de uma ligação dupla ou tripla. Exemplos do alquila insaturada incluem mas não são limitados a, vinila, 2-propenila, butenila, crotila, 2-isopentenila, 2- (butadienila), 2,4-pentadienila, 3-(1,4-pentadienila), etinila, 1- e 3-propinila, 3- butinila e homólogos e isômeros superiores.

[0741] A menos que de outro modo especificado, o termo “heteroidrocarbila” ou seus hipônimos (tais como heteroalquila, heteroalquenila, heteroalqunila e heteroarila, etc.), por si só ou como parte de um outro substituinte, refere-se a um grupo hidrocarboneto linear, ramificado ou cíclico estável ou qualquer combinação do mesmo, que tem um número específico de átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo. Em algumas modalidades, o termo “heteroalquila” por si só ou em combinação com um outro termo refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia linear, ramificado estável ou uma combinação do mesmo que tem um número específico de átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo. Em uma modalidade específica, um heteroátomo é selecionado a partir de B, O, Ne S, em que átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados e o átomo de nitrogênio é opcionalmente quaternizado. O heteroátomo ou grupo de heteroátomo pode ser localizado em qualquer posição interior de um heteroidrocarbila, incluindo a posição onde o hidrocarbila fixa à parte restante da molécula. Mas os termos “alcóxi”, “alquilamino” e “alquiltio” (ou tioalquila)ó são usados pelo significado convencional e referem-se a um grupo alquila conectado à parte restante da molécula por intermédio de um átomo de oxigênio, um amino ou um átomo de enxofre respectivamente. Exemplos incluem, mas não são limitados a, -CH2-CH>7- O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)- CH3, -CH2-CH2-S(0)2-CH3, -CH = CH-O-CH3, -CH2-CH = N-OCH;3 e -CH = CH-N(CH3)- CH;3. Até dois heteroátomos consecutivos podem estar presentes, tal como, -CH>2- NH-OCH;3.

[075] A menos que de outro modo especificado, o termo “cicloidrocarbila”, “heterocicloidrocarbila” ou seus hipônimos (tais como arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, cicloalqunila, heterocicloalqunila, etc.) por si só ou em combinação com um outro termo refere-se a “hidrocarbila” ou “heteroidrocarbila” ciclizado. Além disso, para heteroidrocarbila ou heterocicloidrocarbila (por exemplo, heteroalquila e heterocicloalquila), um heteroátomo pode ocupar a posição onde o heterociclo fixa à posição restante da molécula. Exemplos do cicloidrocarbila incluem, mas não são limitados a, ciclopentila, cicloexila, 1- cicloexenila, 3-cicloexenila, cicloeptila e semelhantes. Exemplos não limitantes de heterociclila incluem 1-(1,2,5,6-tetraidropiridila), 1-piperidinila, 2- piperidinila, 3-piperidinila, 4-morfolinila, 3-morfolinila, tetraidrofurano-2-ila, tetraidrofurano-3-ila, tetraidro-tiofen-2-ila, tetraidro-tiofen-3-ila, 1-piperazinila e 2-piperazinila.

[076] A menos que de outro modo especificado, o termo “alquila” refere- se a um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificado, pode ser mono-substituído (por exemplo, -CH2F) ou poli-substituído (por exemplo, -CF3), pode ser monovalente (por exemplo, metila), bivalente (por exemplo, metileno) ou multivalente (por exemplo, metenila). Exemplos de alquila incluem metila (Me), etila (Et), propila (tal como n-propila e isopropila), butila (tal como n-butila, isobutila, s-butila, t-butila), pentila (tal como n-pentila, isopentila, neopentila) e semelhantes.

[077] A menos que de outro modo especificado, “alquenila” refere-se a um grupo alquila tendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono em qualquer posição na cadeia, que podem ser mono- ou poli-substituídas e podem ser monovalentes, bivalentes ou polivalentes. Exemplos de alquenila incluem vinila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, butadienila, pentadienila, hexadienila e semelhantes.

[078] A menos que de outro modo especificado, “alquinila” refere-se a um grupo alquila tendo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono em qualquer posição na cadeia, que podem ser mono- ou poli-substituídas e podem ser monovalentes, bivalentes ou polivalentes. Exemplos de alqunila incluem etinila, propinila, butinila, pentinila e semelhantes.

[079] A menos que de outro modo especificado, cicloalquila inclui qualquer hidrocarbila cíclica ou policíclica estável e qualquer átomo de carbono é saturado, pode ser mono-substituída ou poli-substituída e pode ser monovalente, bivalente ou multivalente. Exemplos de cicloalquila incluem, mas não são limitados a, ciclopropila, norbornanila, [2.2.2]biciclooctano, [4.4.0] biciclodecanila e semelhantes.

[080] A menos que de outro modo especificado, o termo “halo” ou “halogênio” refere-se a um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo por si só ou como parte de um outro substituinte. Além disso, o termo “haloalquila” é intencionado a incluir mono-haloalquila e poli-haloalquila. Por exemplo, o termo “halo alquila (C1-C4)” é intencionado a incluir, mas não é limitado a, trifluorometila, — 2,2,2-trifluoroetila, — 4-clorobutila, 3-bromopropila e semelhantes. A menos que de outro modo especificado, exemplos de haloalquila incluem, mas não são limitados a, trifluorometila, triclorometila, pentafluoroetila e pentacloroetila.

[081] O termo “alcóxi” representa qualquer alquila definido acima tendo um número específico de átomos de carbono ligados por uma ponte de oxigênio. A menos que de outro modo especificado, alcóxi C1-6 inclui alcóxi Ca, Ca, Ca, Ca, Cs e Cs. Exemplos de alcóxi incluem, mas não estão limitados a metóxi, etóxi, n- propóxi, isopropóxi, n-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, n-pentilóxi e S-pentóxi.

[082] A menos que de outro modo especificado, o termo “arila” refere-se a um substituinte aromático polinsaturado, pode ser mono-, di- ou poli- substituído, pode ser um monovalente, bivalente ou multivalente, pode ser um anel único ou um anel múltiplo (por exemplo, um a três anéis; em que pelo menos um anel é aromático), que são fundidos entre si ou conectados covalentemente. O termo “heteroarila” refere-se a um arila (ou anel) contendo um a quatro heteroátomos. Em um exemplo ilustrativo, o heteroátomo é selecionado a partir de B/ O, Ne S, em que os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados e o átomo de nitrogênio é opcionalmente quaternizado. Uma heteroarila pode se ligar à parte restante de uma molécula por intermédio de um heteroátomo. Exemplos não limitantes de arila ou heteroarila incluem fenila, naftila, bifenila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, pirazinila, oxazolila, fenil-oxazolila, isoxazolila, tiazolila, furanila, tienila, piridila, pirimidinil benzotiazolila, purinila, benzimidazolila, indolila, isoquinolila, quinoxalinila, quinolila, 1-naftila, 2-naftila, 4-bifenila, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3- pirrolila, 3-pirazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, pirazinila, 2-oxazolila, 4- oxazolila, 2-fenil-4-oxazolila, 5-0xazolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 2-furila, 3-furila, 2-tienila, 3-tienila, 2-piridila, 3- piridila, 4-piridila, 2-pirimidila, 4-pirimidila, 5-benzotiazolila, purinila, 2- benzimidazolila, 5-indolila, 1-isoquinolila, 5-isoquinolila, 2-quinoxalinila, 5- quinoxalinila, 3-quinolila e 6-quinolila. O substituinte de qualquer um do sistema de anel de arila e heteroarila acima é selecionado a partir do substituinte aceitável descrito abaixo.

[083] A menos que de outro modo especificado, quando arila combina com outros termos (tais como arilóxi, ariltio, arilalquila), o arila inclui o anel de arila e heteroarila como definido acima. Assim, o termo “aralquila” destina-se a incluir o grupo (por exemplo, benzila, fenetila, piridilmetila, etc.) onde um arila é ligado a um alquila, incluindo um alquila onde o átomo de carbono (por exemplo,

metileno) foi substituído por um átomo tal como oxigênio, por exemplo, fenoximetila, 2-piridilóxi, 3-(1-naftilóxi)propila e semelhantes.

[084] O composto da presente invenção pode ser preparado por uma variedade de métodos sintéticos bem conhecidos a um técnico no assunto, incluindo a seguinte modalidade enumerativa, a modalidade formada pela seguinte modalidade enumerativa em combinação com outros métodos de síntese química e a substituição equivalente bem conhecida à pessoa habilitada na técnica. A modalidade preferida inclui, mas não é limitada à modalidade da presente invenção.

[085] O solvente usado na presente invenção está comercialmente disponível. A presente invenção emprega as seguintes abreviações: aq significa água; HATU significa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,Nº' Nº- tetrametilurônio; EDC significa cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodiimida; m-CPBA significa ácido 3-cloroperoxibenzoico; eq significa equivalente; CDI significa carbonildiimidazol; DCM significa diclorometano; PE significa éter de petróleo; DIAD significa azodicarboxilato de diisopropila; DMF significa N, N-dimetilformamida; DMSO significa dimetil sulfóxido; EtOAc significa acetato de etila; EtOH significa etanol; MeOH significa metanol; CBz significa benziloxicarbonila, um grupo de proteção de amina; BOC significa t- butilcarbonila, um grupo de proteção de amina; HOAc significa ácido acético; NaCNBH; significa cianoboroidreto de sódio; r.t. significa temperatura ambiente; O/N significa durante a noite; THF significa tetraidrofurano; Boc2O significa di- terc-butilbicarbonato; TFA significa ácido trifluoroacético; DIPEA significa diisopropiletilamina; SOCI> significa cloreto de tionila; CS, significa dissulfeto de carbono; TsOH significa ácido p-toluenossulfônico; NFSI significa N-fluoro-N- (fenilsulfonil)benzenossulfonamida; NCS significa 1-cloropirrolidina-2,5-diona; n-BuaNF significa fluoreto de tetrabutilamônio; iPrOH significa 2-propanol; mp significa ponto de fusão; LDA significa diisopropilamino lítio; PAd(OAc),? significa acetato de paládio; Pd2(dba); significa tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio; DPPP significa bis(difenilfosfino)propano; NIS significa N-iodossuccinimida; SPhos significa 2-dicicloexilfosfino-2',6-dimetoxibifenila; TBAF significa fluoreto de tetrabutilamônio; Pd(PPh3)2Cl2 significa diclorobis(trifenilfosfino)paládio; DMAP significa dimetilaminopiridina; NBS significa N-bromossuccinimida; RuPhos significa 2-biscicloexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenila; EA significa acetato de etila; Pd(dppf)Clo.CH2Cl> significa “complexo de dicloreto de [1,1- bis(dibenzilfosfino)ferroceno] e diclorometano; PBr3 significa tribrometo de fósforo; DEA significa dietanolamina; EDTA significa ácido etilenodiamino tetraacético.

[086] Compostos são nomeados manualmente ou pelo software ChembDrawº, os compostos comercialmente disponíveis usam seus nomes de diretório dos fornecedores.

Efeito técnico

[087] Como um novo inibidor de MEK, os compostos da presente invenção têm boa atividade biológica de MEK e atividade inibitória de crescimento celular sobre células tumorais que são relacionadas a esta via de sinalização.

Descrição detalhada das modalidades

[088] Os exemplos seguintes ilustram ainda mais a presente invenção, entretanto, a presente invenção não é limitada a estes. A presente invenção foi descrita em detalhes no texto e suas modalidades específicas também foram reveladas, para técnicos no assunto, é óbvio modificar e melhorar as modalidades da presente invenção dentro do sentido e escopo da presente invenção.

[089] Os métodos de reação comumente usados na presente invenção são como segue:

|. Reação de Suzuki

[090] Método A: Substrato + éster de borato/ácido bórico + Pd(dppf)Cl2.CH2Cl> + SPhos + base + solvente > produto

[091] O substrato (1,00 eq) e éster de borato/ácido bórico (1,00 a 2,00 eq) foram dissolvidos no solvente, depois Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0,10 eq) e a base (2,00 a 3,00 eq) foram adicionados sob proteção de nitrogênio a 20 ºC, a reação foi agitada a 85 a 100 ºC. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água e extraída com diclorometano/EtOAc. A fase orgânica foi coletada, lavada com solução de cloreto de sódio saturada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer o composto alvo.

[092] Método B: Substrato + éster de borato/ácido bórico + Pd(dppf)Cla.CH2Cl> + base + solvente > produto

[093] O substrato (1,00 eq) e éster de borato/ácido bórico (1,00 a 2,00 eq) foram adicionados no solvente, depois Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0,10 eq) e a base (2,00 a 5,00 eq) foram adicionados, a reação foi agitada a 60 a 110 ºC sob proteção de nitrogênio. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc/diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas e secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e secas por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer o composto alvo.

[094] Método C: Substrato + éster de borato/ácido bórico + Pda(dba); + RuPhos + base + solvente > produto

[095] O substrato (1,00 eq) foi adicionado no solvente a 15 ºC, depois éster de borato/ácido bórico (1,20 eq), Pda(dba)3 (0,10 eq), RuPhos (0,10 eq) e a base (2,00 eq) foram adicionados. A reação foi agitada a 130 ºC. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água e extraída com EtOAc/diclorometano. A fase orgânica foi coletada, lavada com solução de cloreto de sódio saturada, seca em sulfato de sódio anidro e seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer o composto alvo.

[096] Método D: Substrato + éster de borato/ácido bórico + Pdr(dba); + SPhos + base + solvente > produto

[097] O substrato (1,00 eq) e éster de borato/ácido bórico (2,00 eq) foram dissolvidos no solvente, depois SPhos (0,10 eq), Pd2(dba)3 (0,05 eq) e a base (2,00 a 2,50 eq) foram adicionados sob proteção de nitrogênio. A reação foi agitada a 110 a 120 ºC. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano/EtOAc. A fase orgânica foi coletada, seca por evaporação rotativa e purificada por cromatografia em coluna para fornecer o composto alvo.

Il. Reação de iodação Substrato + ácido trifluoroacético + N-iodossuccinimida + solvente > produto

[098] O substrato (1,00 eq) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida, ácido trifluoroacético e N-iodossuccinimida (1,50 a 3,00 eq) foram adicionados a 0 ºC sob proteção de nitrogênio. A reação foi agitada a 30 ºC. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi sequencialmente arrefecida com solução de tiossulfato de sódio saturada e extraída com EtOAc/diclorometano. A fase orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e a torta do filtro foi seca por evaporação rotativa. A torta do filtro foi triturada com um solvente de éter metil terc-butílico/PE = 1/1. Depois da filtração, a torta do filtro foi lavada com éter de petróleo (PE) para fornecer o composto alvo.

Exemplo de referência 1: fragmento BA-1 No

Í HA Br ÊD | o. o

[0100] O composto BA-1-1 (249,70 g, 1,98 mol, 1,00 eq) foi dissolvido em água (500,00 mL) e ciclopropilamina (113,04 g, 1,98 mol, 1,00 eq) foi adicionado a 60 a 80 ºC. A temperatura de reação foi elevada até 100 ºC e a reação foi agitada por 6 horas e um precipitado se formou. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente. Depois metanol (100 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 minutos. Depois da filtração, a torta do filtro foi coletada, lavada com EtOAc (50 mL*3) e seca por evaporação rotativa para fornecer o composto BA-1-2. MS m/z: 205,0 [M + H]*.

Etapa 2 - método A: síntese do composto BA-1-3.

[0101] O composto BA-1-2 (31,85 g, 192,81 mmol, 1,00 eq) e ácido metilmalônico (33,59 g, 192,81 mmol, 1,00 eq) foram misturados em éter difenílico (180,00 mL), a temperatura de reação foi elevada até 220 a 230 “C sob proteção de nitrogênio e a reação foi agitada por 6 horas. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi resfriada e diluída com éter de petróleo (1 L). A torta do filtro foi coletada, lavada com éter de petróleo (50 mL*3), seca por evaporação rotativa e depois agitada em diclorometano (500 mL) por 30 minutos. A mistura foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com diclorometano (50 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas e secas por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/EA = 1/1) para fornecer o composto alvo BA-1-3. RMN de *H (400 MHz, CDClI3-d) 6 12,85 (s, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 2,91 - 2,89 (m, 1 H), 2,60 (s, 3 H), 1,99 (s, 3 H), 1,37 - 1,35 (m, 2 H), 1,00 - 0,99 (m, 2 H). MS m/z: 247,9 [M + H]*.

Etapa 2 - método B: síntese do composto BA-1-3.

[0102] O composto BA-1-2 (13,60 g, 82,33 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em anidrido acético (60,00 mL), seguido por adição de metilmalonato de dietila (14,58 g, 123,49 mmol, 1,50 eq) a 10 ºC. A temperatura de reação foi elevada até 80 ºC e a reação foi agitada por 0,5 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada e a torta do filtro foi coletada. A torta do filtro foi lavada com éter metil terc-butílico (100 mL) para fornecer o composto alvo BA- 1-3.

[0103] RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 13,42 (s, 1 H), 6,607 (s, 1 H), 3,31 - 2,98 (m, 1 H), 2,57 (s, 3 H), 1,81 (s, 3 H), 1,19 - 1,16 (m, 2 H), 0,96 - 0,92 (m, 2 H). MS m/z: 247,9 [M + H]*.

Etapa 3: síntese do composto BA-1-4.

[0104] O composto BA-1-3 (4,83 g, 19,53 mmol, 1,00 eq), trietilamina (3,95 g, 39,06 mmol, 2,00 eq) e DMAP (47,72 mg, 390,60 umol, 0,02 eq) foram dissolvidos em diclorometano (120,00 mL), seguido por adição de cloreto de 4- metilbenzenossulfonila (3,72 g, 19,53 mmol, 1,00 eq) a 15ºC. A reação foi agitada a 15 ºC por 16 horas. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi lavada sequencialmente com água (50 mL) e solução de cloreto de sódio saturada (50 mL), depois seca em sulfato de sódio anidro e seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (DCM, DCM/EA = 5/1) para fornecer o composto alvo BA-1-4. RMN de !*H (400 MHz, CDClI3-d) 6 7,96 - 7,94 (m, 2 H), 7,41 - 7,39 (m, 2 H), 6,07 (s, 1 H), 2,85 (s, 1 H), 2,54 (m, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 1,67 (s, 3 H), 1,32 - 1,30 (m, 2 H), 0,87 - 0,86 (m, 2 H).

Etapa 4: síntese do composto BA-1-5.

[0105] O composto BA-1-4 (6,97 g, 17,36 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em acetonitrila (25,00 mL) e diclorometano (25,00 mL), N-bromossuccinimida (4,63 8, 26,04 mmol, 1,50 eq) foi adicionado em bateladas. A reação foi agitada a 15 ºC por 1 hora. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi triturado com acetonitrila (50 mL) por 30 minutos, filtrado e lavado com acetonitrila (10 mL*3). A torta do filtro foi coletada e seca por evaporação rotativa para fornecer o composto alvo BA-1-5. RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 7,92 - 7,90 (m, 2 H), 7,40 - 7,38 (m, 2 H), 2,95 (m, 1 H), 2,75 (s, 3 H), 2,47 (s, 3H), 1,64 (s, 3 H), 1,40 - 1,30 (m, 2 H), 0,87 - 0,85 (m, 2 H). MS m/z: 481,9 [M + H] *.

Etapa 5: síntese do composto BA-1.

[0106] O composto BA-1-5 (5,30 g, 11,03 mmol, 1,00 eq) e 2-fluoroanilina (5,30 g, 47,65 mmol, 4,32 eq) foram dissolvidos em etanol (120,00 mL). À temperatura de reação foi elevada até 85 ºC e a reação foi agitada por 16 horas. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi resfriada e filtrada, a torta do filtro foi lavada com etanol (30 mL*3). A torta do filtro foi coletada e seca por evaporação rotativa para fornecer o composto alvo BA-1. RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,01 (s, 1 H), 7,12 -7,10 (m, 3 H), 7,03 - 7,01 (m, 1H), 2,97 (s, 3 H), 1,61 (m, 3 H), 1,38 - 1,36 (t, 3 H), 0,91 - 0,90 (t, 3 H). MS m/z: 420,8 [M + HJ *. Exemplo de referência 2: fragmento BA-2 e | | Aos o. ) o

[0107] Rota sintética: de ” | É OTs —>r I | Pá OoTs o o) o o BA-1-4 BA-2 Etapa 1: síntese do composto BA-2.

[0108] O composto BA-1-4 (3,00 g, 7,47 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em acetonitrila (40,00 mL) e diclorometano (20,00 mL), N-iodossuccinimida (2,52 g, 11,21 mmol, 1,50 eq) foi adicionado sob proteção de nitrogênio. A reação foi agitada a 15 ºC por 16 horas. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi triturado com etanol (150 mL) a 20 ºC por 16 horas, depois filtrado e lavado com etanol (20 mL). A torta do filtro foi coletada e seca por evaporação rotativa para fornecer o composto alvo BA-2. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 7,86 - 7,84 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,33 - 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,93 -2,87 (m, 1H), 2,81 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 1,58 (s, 3 H), 1,57 - 1,25 (m, 2 H), 0,81 - 0,76 (m, 2 H).

MS m/z: 527,9 [M + H] *. Exemplo de referência 3: fragmento BA-3 N o

Í RO IO. o | NH, o

[0109] Rota sintética: oH ON 8. e O" Ls ( n F BB-5 ( nu FE Í F Bro É N ON DZ N — NO, A NH o) o.) o. ) | o o o BA-1 BA-3-1 BA-3-2 N o

Í HO —> HN AN TO, o BA-3 Etapa 1: síntese do composto BA-3-1.

[0110] O composto BA-1 (4,50 g, 10,73 mmol, 1,00 eq), o composto BB-5 (2,15 g, 12,88 mmol, 1,20 eq) e solução de bicarbonato de sódio (1 M, 21,47 mL, 2,00 eq) foram dissolvidos em dioxano (300,00 mL), depois o composto Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (876,56 mg, 1,07 mmol, 0,10 eq) foi adicionado sob proteção de nitrogênio. Sob proteção de nitrogênio, a temperatura de reação foi elevada até 100 ºC e a reação foi agitada por 16 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi seca por evaporação rotativa, dissolvida em diclorometano (300 mL) e agitada por 30 minutos. A mistura depois foi filtrada por cromatografia em coluna (1CM) e lavada com diclorometano/EtOAc = 1/1 (200 mL). A fase orgânica foi removida por evaporação rotativa, diclorometano (10 mL) foi adicionado,

depois etanol (200 mL) foi adicionado lentamente sob agitação. O precipitado gerado foi coletado, lavado com etanol (20 mL) e seco por evaporação rotativa para fornecer o composto BA-3-1. RMN de *H (400 MHz, CDClI3-d) 6 11,06 (s, 1 H), 8,31 (m, 1 H), 8,29 (m, 1 H), 7,99 (m, 1 H), 7,97 (m, 1 H), 7,69 - 7,60 (s, 3 H), 7,12 - 7,02 (m, 1 H), 2,96 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 1,59 - 1,58 (s, 3 H), 1,38 - 1,42 (m, 2 H), 0,99 - 0,98 (m, 2 H). MS m/z: 484,1 [M + Na] *.

Etapa 2: síntese do composto BA-3-2.

[0111] O composto BA-3-1 (3,76 mg, 8,15 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (25,00 mL), ácido trifluoroacético (7,00 mL) e N- iodossuccinimida (3,67 g, 16,30 mmol, 2,00 eq) foram adicionados a 20 ºC. À reação foi agitada a 20 ºC por 16 horas. Depois da conclusão da reação, água (400 mL) foi adicionada para arrefecer a reação. O sólido foi coletado e lavado com água (200 mL*2) e depois seco. O sólido obtido foi triturado com etanol (50 mL) duas vezes, cada vez por 30 minutos. Depois da filtração, a torta do filtro foi coletada. A torta do filtro foi triturada com éter metil terc-butílico (100 mL) por 2 horas e filtrada. O produto bruto foi coletado, lavado com éter metil terc- butílico (20 mL) e seco por evaporação rotativa para fornecer o composto BA-3-

2. RMN de !*H (400 MHz, CDCl3-d) 6 11,03 (s, 1 H), 8,31 (m, 1 H), 8,29 (m, 1H), 8,1 (m, 1 H), 7,69 - 7,59 (m, 1 H), 7,47 - 7,41 (m, 2 H), 6,72 - 6,68 (m, 1 H), 2,95 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 1,60 (s, 3 H), 1,40 - 1,38 (m, 2 H), 0,99 - 0,98 (m, 2 H). MS m/z: 587,9 [M + H]*.

Etapa 3: síntese do composto BA-3.

[0112] O composto BA-3-2 (1,80 mg, 3,06 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em ácido acético (25,00 mL), seguido por adição de pó de zinco (3,00 g, 45,87 mmol, 14,99 eq). A reação foi agitada a 10 ºC por 3 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com diclorometano (30 mL*3). O filtrado foi coletado e depois lavado sequencialmente com água (30 mL*3), solução de bicarbonato de sódio saturada (30 mL*3) e solução de cloreto de sódio saturada (30 mL). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (DCM, DCM/EA = 10/1) para fornecer o composto alvo BA-3. RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,17 (s, 1 H), 7,47 - 7,46 (m, 1 H), 7,46 - 7,44 (m, 1 H), 7,21 - 7,19 (m, 1 H), 6,73 - 6,69 (m, 2 H), 6,58 (m, 1 H), 6,56 - 6,52 (m, 1 H), 2,94 - 2,92 (m, 1 H), 2,38 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 1,36 - 1,35 (m, 2 H), 0,95 - 0,94 (m, 2 H). MS m/z: 587,9 [M + H]*. Exemplo de referência 4: fragmento BA-4

Y | NÃO us

É o o Rota sintética: e o aÃ Le Ed O ERA = O. O. O. o o o BA-1 BA-41 BA-4 Etapa 1: síntese do composto BA-4-1.

[0113] O composto BA-1 (5,00 g, 11,93 mmol, 1,00 eq) e benzofenona imina (3,24 g, 17,90 mmol, 1,50 eq) foram adicionados em tolueno (10,00 mL), depois carbonato de césio (8,55 g, 26,25 mmol, 2,20 eq), Pd2r(dba)3 (1,09 g, 1,19 umol, 0,10 eq) e SPhos (1,04 g, 1,79 mmol, 0,15 eq) foram adicionados sob proteção de nitrogênio. A temperatura de reação foi elevada até 110 ºC e a reação foi agitada por 12 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL*3). A fase orgânica foi coletada, lavada com solução de cloreto de sódio saturada (100 mL), seca em sulfato de sódio anidro e seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 5/1) para fornecer o composto BA-4-1. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 11,16 (s, 1 H), 7,82 (m, 2 H), 7,80 (m, 1 H), 7,45 - 7,43 (m, 3 H), 7,33 - 7,31 (m, 3 H), 7,20 - 7,19 (m, 2 H), 7,07 - 7,06 (m, 3 H), 6,93 (m, 1 H), 2,89 - 2,84 (m, 1 H), 2,43 (s, 3 H), 1,57 (s, 3 H), 1,54 (m, 2 H), 1,20 (m, 2 H). MS m/z: 520,3 [M + H] *.

Etapa 2: síntese do composto BA-4.

[0114] O composto BA-4-1 (2,10 g, 4,04 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em solução de ácido clorídrico aquosa a 1 M (20,00 mL) e acetonitrila (10,00 mL), a reação foi agitada a 20 ºC sob atmosfera de nitrogênio por 0,5 hora. Depois da conclusão da reação, o solvente foi removido por evaporação rotativa, depois solução de bicarbonato de sódio saturada (30 mL) foi adicionada e um sólido se formou. Depois da filtração, a torta do filtro foi coletada, triturada com éter metil terc-butílico (50 mL) e seca por evaporação rotativa para fornecer o composto alvo BA-4.

[0115] RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,76 (s, 1 H), 7,31 - 7,28 (m, 1H), 7,80 (m, 1 H), 7,20 - 7,17 (m, 2 H), 7,13 - 7,11 (m, 1 H), 4,36 (s, 2 H), 3,00 - 2,94 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 1,47 (s, 3 H), 1,21 - 1,16 (m, 2 H), 0,81 - 0,77 (m, 2H). MS m/z: 356,1 [M + H]*.

Exemplo de referência 5: fragmento BA-5 ! NO à F

O o o

[0116] Rota sintética:

0. o | Í o Í o > — e — Te O. O.

OH OH I Y BA-1-1 BA-5-2 BA-5-3 BA-5-4 ú o ú o O. | O. | o o BA-5-5 BA-5 Etapa 1: síntese do composto BA-5-2.

[0117] O composto BA-1-1 (20,00 g, 158,59 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em metilamina (30 %) (150,00 g, 1,45mol, 9,14 eq), a reação foi agitada a 100 ºC por 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, o solvente foi removido por evaporação rotativa. O produto bruto foi adicionado em acetonitrila (200 mL) e a mistura foi filtrada. À torta do filtro foi coletada para fornecer o composto alvo BA-5-2. RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 10,22 (s, 1 H), 5,76 (s, 1 H), 5,49 (s, 1 H), 3,30 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H). MS m/z: 139,8 [M + H] *.

Etapa 2: síntese do composto BA-5-3.

[0118] O composto BA-5-2 (5,00 g, 35,93 mmol, 1,00 eq) e ácido metilmalônico (6,26 g, 35,93 mmol, 6,14 mL, 1,00 eq) foram dissolvidos em éter difenílico (100,00 mL), a reação foi agitada sob refluxo por 2 horas. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e um precipitado se formou. A mistura foi filtrada e a torta do filtro foi coletada para fornecer o composto alvo BA-5-3. RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 13,35 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 3,54 (s, 1 H), 2,52 (s, 3 H), 1,84 (s, 3 H). MS m/z: 221,9 [M + H] *.

Etapa 3: síntese do composto BA-5-4.

[0119] O composto BA-5-3 (4,80 g, 21,70 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em diclorometano (10,00 mL), trietilamina (4,39 g, 43,40 mmol, 6,02 mL, 2,00 eq) foi adicionado, depois cloreto de p-toluenossulfonila (4,96 g, 26,04 mmol, 1,20 eq) foi adicionado a 25 ºC. A reação foi agitada a 25 ºC por 15 horas. Depois da conclusão da reação, o solvente foi removido por evaporação rotativa, o produto bruto foi triturado com etanol e filtrado. A torta do filtro foi coletada para fornecer o composto alvo BA-5-4. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 7,90 - 7,85 (s, 2 H), 7,49 - 7,47 (m, 2 H), 6,39 (m, 1 H), 3,36 (m, 6 H), 2,45 - 2,44 (m, 6 H). MS m/z: 376,1 [M + H]*.

Etapa 4: síntese do composto BA-5-5.

[0120] O composto BA-5-4 (2,80 g, 7,46 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em diclorometano (30 mL) e acetonitrila (60 mL), N-bromossuccinimida (1,99 g, 11,19 mmol, 1,50 eq) foi adicionado lentamente. A reação foi agitada a 25 ºC por horas. Depois da conclusão da reação, o solvente foi removido por evaporação rotativa, o produto bruto foi triturado com etanol (100 mL) e filtrado. A torta do filtro foi coletada para fornecer o composto alvo BA-5-5. RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 7,93 - 7,91 (d, J=8,4,2 H), 7,40 - 7,27 (d, J=8,0,2H), 3,63 (s, 3 H), 2,68 (s, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 1,63 (s, 3 H). MS m/z: 456,0 [M + H]*.

Etapa 5: síntese do composto BA-5.

[0121] O composto BA-5-5 (1,00 g, 2,20 mmol, 1,00 eq) e 2-fluoroanilina (4,89 g, 44,00 mmol, 4,25 mL, 20,00 eq) foram dissolvidos em etanol (10,00 mL) e a reação foi agitada sob refluxo vigoroso por 15 horas. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e um sólido apareceu. A mistura foi filtrada e a torta do filtro foi coletada para fornecer o composto alvo BA-5. RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,10 (s, 1 H), 7,13 - 7,12 (d,J=5,6,3H), 7,11 (s, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 2,74 (s, 3 H). MS m/z: 394,9 [M + H]*.

Exemplo de referência 6: fragmento BA-6

|

À N o | JF” oTs o. o

[0122] Rota sintética: | ó 0 o

SO À VV Ce No / NO o o OH 5 JJ BA-1-1 BA-6-2 BA-6-3 BA-S Etapa 1: síntese do composto BA-6-2.

[0123] O composto BA-1-1 (10,00 g, 79,30 mmol, 1,00 eq) e metoxipropilamina (7,07 g, 79,30 mmol, 8,13 mL, 1,00 eq) foram dissolvidos em água (100,00 mL), a mistura de reação foi aquecida até o refluxo e agitada por 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, o solvente foi removido por evaporação rotativa, o produto bruto foi triturado com éter metil terc-butílico (150 mL) e filtrado. A torta do filtro foi coletada para fornecer o composto alvo BA-6-2. MS m/z: 527,9 [M + H] *.

Etapa 2: síntese do composto BA-6-3.

[0124] O composto BA-6-2 (13,70 g, 69,46 mmol, 1,00 eq) e ácido metilmalônico (12,30 g, 104,19 mmol, 8,42 mL, 1,50 eq) foram dissolvidos em anidrido acético (200,00 mL). A reação foi agitada a 100 ºC por 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e éter metil terc-butílico (200 mL) foi adicionado. Depois de 15 horas, um sólido branco se formou e a mistura foi filtrada. A torta do filtro foi coletada para fornecer o composto alvo BA-6-3. MS m/z: 279,9 [M + H] *.

Etapa 3: síntese do composto BA-6.

[0125] O composto BA-6-3 (10,00 g, 35,81 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em diclorometano (150,00 mL), seguido por adição de trietilamina (7,25 g, 71,62 mmol, 9,93 mL, 2,00 eq) e cloreto de p-toluenossulfonila (13,65 g, 71,62 mmol, 2,00 eq). A reação foi agitada a 15 ºC por 15 horas. Depois da conclusão da reação, o solvente foi removido por evaporação rotativa, o produto bruto foi triturado com éter metil terc-butílico (200 mL) e filtrado. A torta do filtro foi coletada para fornecer o composto alvo BA-6. MS m/z: 434,1 [M + H]*.

Exemplo de referência 7: fragmento BB-1 o K Na Br

VT

[0126] Rota sintética: HAN NBr NON Br TU - IO BB-1-1 BB-1 Etapa 1: síntese do composto BB-1.

[0127] O composto BB-1-1 (3,50 g, 20,23 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em diclorometano (40,00 mL), seguido por adição de anidrido acético (6,55 g, 64,13 mmol, 3,17 eq). A reação foi agitada a 20 ºC por 16 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em EtOAc (100 mL) e lavado sequencialmente com água (200 mL), solução de bicarbonato de sódio saturada (200 mL) e solução de cloreto de sódio saturada (100 mL), seco em sulfato de sódio anidro e seco por evaporação rotativa para fornecer o composto alvo BB-

1. RMN de !H (400 MHz, CDCI3-d) 6 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,08 (br. s., 1H), 7,55 (t, J =8,0 Hz, 2 H), 8,15 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 2,20 (s, 3 H).

Exemplo de referência 8: fragmento BB-2

SÁ e E,

[0128] Rota sintética: ge o-gB O . HAN Br — Br gBB2o3 H nO O O, PPAtoS BB-2-1 BB-2-2 BB-2 Etapa 1: síntese do composto BB-2-2.

[0129] O composto BB-2-1 (5,00 g, 26,31 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em diclorometano (120,00 mL), trietilamina (3,19 g, 31,57 mmol, 1,20 eq) foi adicionado, depois cloreto de acetila (2,07 g, 26,31 mmol, 1,00 eq) foi adicionado gota a gota a O “C. A temperatura de reação foi elevada até 25 ºC e a reação foi agitada por 3 horas. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi lavada sequencialmente com solução de bicarbonato de sódio saturada (80 mL*3), água (100 mL*2) e solução de cloreto de sódio saturada (80 mL). A fase orgânica foi coletada, seca em sulfato de sódio anidro, seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi triturado com éter de petróleo (30 mL), filtrado e seco por evaporação rotativa para fornecer o composto BB-2-2. RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 7,81 - 7,79 (m, 1 H), 7,40 - 7,36 (m, 2 H), 7,06 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 2,18 (s, 3H). MS m/z: 231,8 [M + H] *.

Etapa 2: síntese do composto BB-2.

[0130] O composto BB-2-2 (1,00 g, 4,31 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em dioxano anidro (20,00 mL), o composto BB-2-3 (1,42 g, 5,60 mmol, 1,30 eq), acetato de potássio (1,27 g, 12,93 mmol, 3,00 eq) e Pd(dppf)Cl2 (157,68 mg, 215,50 umol, 0,05 eq) foram adicionados sequencialmente a 25 ºC sob proteção de nitrogênio. A temperatura de reação foi elevada até 100 ºC e a reação foi agitada por 15 horas. Depois da conclusão da reação, o sólido foi removido por filtração e lavado com diclorometano (25 mL*3). O filtrado foi coletado e seco por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 8/1 - 2/1) para fornecer o composto alvo BB-2. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 7,84 - 7,81 (m, 1 H), 7,56- 7,54 (m, 1 H), 7,22 (br. s., 1 H), 7,00 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,15 (s, 3 H), 1,35 (s, 12 H). MS m/z: 279,9 [M + H] *.

Exemplo de referência 9: fragmento BB-3

OH

[0131] Rota sintética: LOG > on Proa — Kyo O2N Br A o2N du BB-3-1 BB-3-2 BB-3 Etapa 1: síntese do composto BB-3-2.

[0132] O composto BB-3-1 (20,00 g, 92,58 mmol, 1,00 eq), o composto BB- 2-3 (28,21 g, 111,10 mmol, 1,20 eq), acetato de potássio (27,26 g, 277,74 mmol, 3,00 eq) e Pd(dppf)Cl..CH2Cl2 (3,78 g, 4,63 mmol, 0,05 eq) foram dissolvidos em dioxano (150,00 mL). A temperatura de reação foi elevada até 100 ºC e a reação foi agitada sob atmosfera de nitrogênio por 16 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi dissolvida em EtOAc (350 mL), lavada sequencialmente com água (100 mL*3) e solução de cloreto de sódio saturada (200 mL*2), seca em sulfato de sódio anidro e seca por evaporação rotativa. O resíduo foi triturado com éter de petróleo (50 mL) por 30 minutos, depois filtrado e coletado. O produto bruto foi lavado com éter de petróleo (20 mL) e seco por evaporação rotativa para fornecer o composto BB-3-2. RMN de *H (400

MHz, CDCI3-d) 6 8,61 (d, J =2,0 Hz, 1 H), 8,15 (dd, J = 8,2 Hz, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,32 (d,J=8,4 Hz, 1 H), 2,65 (s, 3 H), 1,38 (s, 12 H).

Etapa 2: síntese do composto BB-3.

[0133] O composto BB-3-2 (16,00 g, 60,81 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em THF (400,00 mL) e água (200,00 mL), seguido por adição de periodato de sódio (39,02 g, 182,43 mmol, 3,00 eq). A reação foi agitada a 20 ºC por 1 hora, depois ácido clorídrico (1 M, 200,06 mL, 3,29 eq) foi adicionado e a reação foi agitada por 16 horas. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi extraída com EtOAc (250 mL*3). A fase orgânica foi lavada sequencialmente com água (200 mL*3) e solução de cloreto de sódio saturada (200 mL), seca em sulfato de sódio anidro e seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi triturado com éter metil terc-butílico (100 mL) por 1 hora, depois filtrado para fornecer o composto alvo BB-3. RMN de '*H (400 MHz, MEOD) 6 8,16 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,42 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 2,46 (s, 3 H).

Exemplo de referência 10: fragmento BB-4 . O “NH o o”

[0134] Rota sintética: Br o o O O & À o o

ÀÂ BB-4-1 BB-4-2 BB-4 Etapa 1: síntese do composto BB-4-2.

[0135] O composto BB-4-1 (4,50 g, 24,19 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em dioxano (45,00 mL), solução de bicarbonato de sódio saturada (45 mL) foi adicionada, depois Boc2O (7,92 g, 36,28 mmol, 1,50 eq) foi adicionado a O ºC. À temperatura de reação foi elevada até 20 ºC e a reação foi agitada por 1 hora. Depois da conclusão da reação, EtOAc (50 mL*2) foi adicionado. A fase orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio saturada (100 mL), seca em sulfato de sódio anidro e seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 50/1 - 10/1) e seco por evaporação rotativa para fornecer o composto BB-4-2. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3-d) 6 7,44 (s, 1 H), 7,42 - 7,39 (m, 1 H), 7,21 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 7,00 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,86 (br. s., 1 H), 4,30 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 1,47 (s, 9 H). MS m/z: 231,8 [M + H] *.

Etapa 2: síntese do composto BB-4.

[0136] O composto BB-2-3 (7,45 g, 29,36 mmol, 1,50 eq) e o composto BB- 4-2 (5,60 g, 19,57 mmol, 1,00 eq), acetato de potássio (3,84 g, 39,14 mmol, 2,00 eq) e Pd(dppf)Cl2.CH2Cl> (1,60 g, 1,96 mmol, 0,10 eq) foram dissolvidos em dioxano (110,00 mL). Sob proteção de nitrogênio, a temperatura de reação foi elevada até 80 “C e a reação foi agitada por 3 horas. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi filtrada através de terra diatomácea, o filtrado foi seco por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 5/1) para fornecer o composto alvo BB-4. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 7,72 (d, J=6,0 Hz, 2H), 7,44 - 7,40 (m, 1 H), 7,35 (t, J/ = 8,0 Hz, 1 H), 4,81 (br. s., 1 H), 4,31 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,47 (s, 9 H), 1,35 (s, 12 H). MS m/2: 233,9 [M-Boc + H] *.

Exemplo de referência 11: fragmento BB-6 x TO”

[0137] Rota sintética:

o o LO e —, Ou. nn OS — TO o BB-6-1 BB-6-2 BB-6-3 BB-6 Etapa 1: síntese do composto BB-6-2.

[0138] A O ºC sob proteção de nitrogênio, tiometóxido de sódio (1,34 g, 18,16 mmol, 1,22 mL, 2,27 eq) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5,00 mL), seguido por adição do composto BB-6-1 (2,00 g, 8,00 mmol, 1,00 eq). À temperatura de reação foi elevada até 15 ºC e a reação foi agitada por 16 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (30 mL*2). A fase orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio saturada (30 mL), seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e seca por evaporação rotativa para fornecer o composto BB-6-2. RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 7,40 (s, 1 H), 7,31 (d, J =7,6 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (t,J=7,8 Hz, 1 H), 3,56 (s, 2 H), 1,93 (s, 3 H).

Etapa 2: síntese do composto BB-6-3.

[0139] O composto BB-6-2 (1,70 g, 7,83 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em hexafluoroisopropanol (2,00 mL), seguido por adição de peróxido de hidrogênio (1,78 g, 15,66 mmol, 1,50 mL, 2,00 eq). A reação foi agitada a 25 ºC por 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (20 mL*2). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com solução de cloreto de sódio saturada (30 mL), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e secas por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi agitado em éter de petróleo (10 mL) por 0,5 hora, depois filtrado para fornecer o composto BB-6-3. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 67,52 (d,J=7,2 Hz, 1H), 7,48 (s, 1 H), 7,29 - 7,26 (m, 2 H), 3,98 (d, J=12,8 Hz, 1 H), 3,92 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 2,51 (s, 3 H).

Etapa 3: síntese do composto BB-6.

[0140] Acetato de potássio (1,52 g, 15,44 mmol, 2,00 eq) e Pd(dppf)Cl, (564,95 mg, 772,00 umol, 0,10 eq) foram adicionados a uma solução do composto BB-6-3 (1,80 g, 7,72 mmol, 1,00 eq) e o composto BB-2-3 (2,94 g, 11,58 mmol, 1,50 eq) em dioxano (10,00 mL). A reação foi agitada a 80 ºC sob atmosfera de nitrogênio por 16 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada e seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 1/0 - 30/1) para fornecer o composto alvo BB-6. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 7,82 - 7,78 (m, 1H), 7,71 (s, 1 H), 7,44 - 7,39 (m, 2 H), 4,13 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 3,94 (d,J=12,8 Hz, 1 H), 2,48 (s, 3 H), 1,37 (s, 12 H). MS m/z: 281,1 [M + H] *.

Exemplo de referência 12: fragmento BB-7 tdo B-, Rota sintética: o O o o : od e Qu. TA, OX —, FO SE” IO o & o Q Y-sr o Z BB-6-1 BB-7-2 BB-7-3 BB-74 Lo EK

TAN BB-7 Etapa 1: síntese do composto BB-7-2.

[0141] O composto BB-6-1 (1,00 g, 4,00 mmol, 1,00 eq) e ftalimida potássica (643,20 mg, 3,47 mmol, 0,87 eq) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (5,00 mL), a reação foi protegida quanto à secura com cloreto de cálcio e agitada a 100 ºC por 12 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (40 mL*2). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com solução de cloreto de sódio saturada (20 mL*3), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e secas por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi agitado em éter de petróleo (10 mL) por 0,5 hora, depois filtrado e seco por evaporação rotativa para fornecer o composto BB-7-2. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 7,90 - 7,87 (m, 2 H), 7,76 - 7,74 (m, 2 H), 7,60 (s, 1 H), 7,46 - 7,35 (m, 2 H), 7,21 (t, J=5,2 Hz, 1H), 4,83 (s, 2 H). MS m/z: 315,9 [M + H]*.

Etapa 2: síntese do composto BB-7-3.

[0142] O composto BB-7-2 (700,00 mg, 2,21 mmol, 1,00 eq) e o composto BB-2-3 (673,45 mg, 2,65 mmol, 1,20 eq) foram dissolvidos em dioxano (10,00 mL), depois acetato de potássio (433,78 mg, 4,42 mmol, 2,00 eq) e Pd(dppf)Cl, (161,71 mg, 221,00 umol, 0,10 eq) foram adicionados. A reação foi agitada a 80 ºC sob atmosfera de nitrogênio por 16 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada, seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 10/1 - 2/1) para fornecer o composto BB-7-3. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 7,89 - 7,86 (m, 3 H), 7,74 - 7,71 (m, 3 H), 7,53 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,34 (t,J=8,0 Hz, 1 H), 4,88 (s, 2 H), 1,36 (s, 12 H). MS m/z: 364,0 [M + H] *.

Etapa 3: síntese do composto BB-7-4.

[0143] O composto BB-7-3 (600,00 mg, 1,65 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em THF (5,00 mL), depois hidrato de hidrazina (253,15 mg, 4,96 mmol, 3,00 eq) foi adicionado. A reação foi agitada a 80 ºC sob atmosfera de nitrogênio por 12 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada e seca por evaporação rotativa para fornecer o composto BB-7-4. RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 7. 77 (m, 1 H), 7,73-7,71 (m, 1H), 7,45 - 7,43 (m, 1 H), 7,39 - 7,35 (s, 1H), 3,90 (s, 2 H), 1,37 (m, 12H).

Etapa 4: síntese do composto BB-7.

[0144] O composto BB-7-4 (500,00 mg, 1,34 mmol, 1,00 eq) e trietilamina (271,19 mg, 2,68 mmol, 2,00 eq) foram dissolvidos em diclorometano (10 mL), seguido por adição de cloreto de acetila (157,79 mg, 2,01 mmol, 1,50 eq) a 0 ºC. A reação foi agitada na temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio por minutos. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (20 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água (30 mL), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e secas por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 5/1 - 1/1) para fornecer o composto alvo BB-7. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 7,67 - 7,64 (m, 2 H), 7,34 - 7,26 (m, 2 H), 4,37 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 1,95 (s, 3 H), 1,28 (s, 12 H). MS m/z: 276,2 [M + H]*.

Exemplo de referência 13: fragmento BB-8 o

NAS lo Rota sintética: o À BN) —— Cc O BB-8-1 BB-8 Etapa 1: síntese do composto BB-8.

[0145] O composto BB-8-1 (60,00 mg, 688,71 umol, 1,00 eq) e trifosgênio (214,59 mg, 723,15 umol, 1,05 eq), piridina (163,43 mg, 2,07 mmol, 3,00 eq) foram adicionados em diclorometano (2,00 mL), a reação foi agitada a 0 ºC sob atmosfera de nitrogênio por 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi seca por evaporação rotativa para fornecer o composto alvo BB-8.

Exemplo de referência 14: fragmento BB-9 o

EE Rota sintética: | Momo o a AS º o BB-9-1 BB-9-2 BB-9 Etapa 1: síntese do composto BB-9-2.

[0146] O composto BB-9-1 (5,00 g, 26,87 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em piridina (100,00 mL), depois cloreto de metanossulfonila (11,87 g, 103,62 mmol, 3,86 eq) foi adicionado a O ºC sob proteção de nitrogênio. A temperatura de reação foi elevada até 60 ºC e a reação foi agitada por 1 hora. Depois da conclusão da reação, o solvente foi removido por evaporação rotativa. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (100 mL), lavado com ácido clorídrico (1 M, 100 mL) e solução de bicarbonato de sódio saturada (100 mL). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 10/1 - 2/1) para fornecer o composto BB-9-2. RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 8,0 H, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 3,03 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H). MS m/z: 264,0 [M + H] * Etapa 2: síntese do composto BB-9.

[0147] O composto BB-9-2 (3,00 g, 11,36 mmol, 1,00 eq) e o composto BB- 2-3 (4,33 g, 17,04 mmol, 1,50 eq) foram dissolvidos em dioxano (60,00 mL), depois Pd(dppf)Cl2.CH2Cl> (927,51 mg, 1,14 mmol, 0,10 eq) e acetato de potássio (3,34 g, 34,08 mmol, 3,00 eq) foram adicionados a 20 ºC sob proteção de nitrogênio. A temperatura de reação foi elevada até 85 ºC e a reação foi agitada por 3 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (100 mL) e extraída com diclorometano (100 mL*2). A fase orgânica foi coletada, lavada com solução de cloreto de sódio saturada (100 mL), seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa (PE/EA = 1/1) para fornecer o composto BB-9. RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 7,70 - 7,65 (m, 1 H), 7,61 - 7,56 (m, 1 H), 7,25 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 3,00 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 1,37 (s, 12 H). MS m/z: 311,9 [M + H] * Exemplo de referência 15: fragmento BB-10 Do

NES o” Rota sintética: o x x. es o ok, o o o o XY o — q — o — nã BB-10-1 BB-10-2 BB-10-3 BB-10 Etapa 1: síntese do composto BB-10-2.

[0148] O composto BB-10-1 (6,00 g, 34,88 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em diclorometano (60,00 mL), depois trietilamina (7,06 g, 69,76 mmol, 9,67 mL, 2,00 eq) foi adicionado e uma solução de cloreto de metóxi acetila (3,97 g, 36,62 mmol, 1,05 eq) dissolvido em diclorometano (60 mL) foi adicionado gota a gota a 0 ºC. A temperatura de reação foi elevada até 15 ºC e a reação foi agitada por 2 horas. Depois da conclusão da reação, água (120 mL) foi adicionada para arrefecer a reação. A fase orgânica foi lavada sequencialmente com solução de bicarbonato de sódio saturada (100 mL*2) e água (100 mL). A fase aquosa foi extraída com diclorometano (100 mL*2) e as fases orgânicas foram combinadas. A fase orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi triturado com éter metil terc-butílico (10 mL) e éter de petróleo (10 mL) para fornecer o composto BB-10-2. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 8,25 (br. s., 1H), 7,84-7,82 (m, 1 H), 7,50 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=4,0 Hz, 1 H), 7,20 (t, J=8,0 Hz, 1 H), 4,01 (s, 2 H), 3,51 (s, 3 H). MS m/2z: 245,9 [M + H] *.

Etapa 2: síntese do composto BB-10-3.

[0149] O composto BB-10-2 (5,07 g, 20,77 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em THF (80,00 mL), uma solução de borano (8,92 g, 103,85 mL, 1 M, 5,00 eq) dissolvido em THF foi adicionada gota a gota a O ºC, depois a temperatura foi recuperada a 15 ºC. A reação foi agitada a 80 ºC por 17 horas. Depois da conclusão da reação, a temperatura foi diminuída até O ºC e a reação foi arrefecida lentamente com metanol (150 mL), depois o solvente foi removido por evaporação rotativa. O produto bruto foi diluído por EtOAc (200 mL) e lavado com ácido clorídrico (3 M, 100 mL*3). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL). A fase aquosa foi ajustada ao pH = 7 com solução de bicarbonato de sódio saturada e depois extraída com EtOAc (150 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio anidro e secas por evaporação rotativa para fornecer o composto BB-10-3. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 7,01 (t, J= 8,2 Hz, 1 H), 6,82 (d, J =7,6 Hz, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 6,54 (dd, J = 8,0 Hz, J=2,0 Hz, 1H), 4,44 (br. s., 1 H), 3,60 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,39 (s, 3 H), 3,26 (t, J = 5,2 Hz, 2 H). MS m/z: 231,7 [M + H] *.

Etapa 3: síntese do composto BB-10.

[0150] O composto BB-10-3 (3,94 g, 17,12 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em dioxano (80,00 mL), o composto BB-2-3 (5,65 g, 22,26 mmol, 1,30 eq) e acetato de potássio (5,04 g, 51,36 mmol, 3,00 eq) foram adicionados, depois Pd(dppf)Cl2.CH2Cl> (1,40 g, 1,71 mmol, 0,10 eq) foi adicionado a 15 ºC sob proteção de nitrogênio. A temperatura de reação foi elevada até 120 ºCea reação foi agitada por 18 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com diclorometano (50 mL*4). O filtrado foi coletado, seco por evaporação rotativa, dissolvido em EtOAc (150 mL) e depois lavado com água (120 mL*3). As fases aquosas foram combinadas e extraídas com EtOAc (80 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio anidro e secas por evaporação rotativa. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 20/1 - 5/1) para fornecer o composto alvo BB-10. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 7,27 (s, 1H), 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,09 (d,J=2,0 Hz, 1H), 6,76 - 6,74 (m, 1 H), 4,03 (br. s., 1 H), 3,61 (t,J=4,8 Hz, 2H), 3,39 (s, 3 H), 3,33 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 1,34 (s, 12 H). MS m/z: 278,0 [M + H] *. Exemplo de referência 16: fragmento BB-12 vet Oo

[0151] Rota sintética: o Na TOO > H Xe

SEMSA Oo BB-9-1 BB-12-2 BB-12 Etapa 1: síntese do composto BB-12-2.

[0152] O composto BB-9-1 (5,00 g, 26,87 mmol, 1,00 eq) foi adicionado em piridina (50,00 mL) e clorofórmio (100,00 mL), depois cloreto de acetila (2,74 g, 34,93 mmol, 1,30 eq) foi adicionado a O ºC sob proteção de nitrogênio. A reação foi agitada a 25 ºC por 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 1/1, RF = 0,5) para fornecer o composto BB-12-2. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 7,64 (br. s., 1H), 7,43 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,09 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H).

MS m/z: 229,7 [M + H] *.

Etapa 2: síntese do composto BB-12.

[0153] O composto BB-12-2 (3,00 g, 13,15 mmol, 1,00 eq) e o composto BB- 2-3 (5,01 g, 19,72 mmol, 1,50 eq) foram adicionados em dioxano (60,00 mL), depois Pd(dppf)Cla.CH2Cl2 (1,07 g, 1,32 mmol, 0,10 eq) e acetato de potássio (3,87 g, 39,45 mmol, 3,00 eq) foram adicionados a 20 “C sob proteção de nitrogênio. A reação foi agitada a 85 ºC por 3 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com diclorometano (100 mL*2). A fase orgânica foi coletada e lavada com solução de cloreto de sódio saturada (100 mL), seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e seca por evaporação rotativa. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 2/1) para fornecer o composto alvo BB-12. RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,23 (t,J=7,4 Hz, 1 H), 6,98 (br. s., 1 H), 2,48 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 1,37 (s, 12 H). MS m/z: 276,0 [M + H] * Exemplo de referência 17: fragmento BB-13

NE AA

[0154] Rota sintética: “o Br > x Br ss o a EO — o O — ANJ BB-13-1 BB-13-2 BB-13 Etapa 1: síntese do composto BB-13-2.

[0155] O composto BB-13-1 (5,00 g, 24,99 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em dioxano (50,00 mL) e solução de bicarbonato de sódio saturada (50,00 mL), seguido por adição de Boc2O (8,18 g, 37,49 mmol, 1,50 eq) a 0 ºC. A reação foi agitada a 20 ºC por 10 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 10/1) para fornecer o composto BB-13-2. RMN de !*H (400 MHz, CDCl3-d) 6 7,43 - 7,39 (m, 2 H), 7,25- 7,17 (m, 2 H), 4,40 (br. s., 2 H), 2,88 - 2,81 (m, 3 H), 1,49 (s, 9 H). MS m/z: 245,8 [M + H]* Etapa 2: síntese do composto BB-13.

[0156] O composto BB-2-3 (6,34 g, 24,99 mmol, 1,50 eq), o composto BB- 13-2 (5,00 g, 16,66 mmol, 1,00 eq), acetato de potássio (3,27 g, 33,32 mmol, 2,00 eq) e Pd(dppf)Cl2.CH2Cl> (1,36 g, 1,67 mmol, 0,10 eq) foram adicionados em um frasco de reação seco e dioxano (100,00 mL) foi adicionado. A temperatura de reação foi elevada até 80 ºC e a reação foi agitada por 3 horas. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi filtrada através de terra diatomácea. O filtrado foi coletado e seco por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 5/1) para fornecer o composto alvo BB-13.

RMN de !H (400 MHz, CDCI3-d) 6 7,73 - 7,68 (m, 2 H), 7,37 - 7,33 (m, 2H), 4,42 (br. s., 2 H), 2,85 - 2,76 (m, 3 H), 1,49 (s, 9 H), 1,35 (s, 12 H). MS m/z: 291,9 [M + H] * Exemplo de referência 18: fragmento BB-14 Ap ão o

[0157] Rota sintética: HW Br o N Br RS Br o TO > ie. BB-10-1 BB-14-2 BB-14-3 BB-14 Etapa 1: síntese do composto BB-14-2

[0158] *Cloroformato de metila (22,90 g, 242,33 mmol, 5,21 eq) foi dissolvido em diclorometano (100,00 mL), depois uma solução do composto BB- 10-1 (8,00 g, 46,51 mmol, 1,00 eq) e trietilamina (14,12 g, 139,53 mmol, 3,00 eq) dissolvido em diclorometano (60,00 mL) foram adicionados a -10 ºC. A reação foi agitada a -10 ºC por 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com éter metil terc-butílico (500 mL) e um sólido se formou. O sólido foi filtrado e lavado com éter metil terc-butílico (50 mL*3), o filtrado foi coletado e seco por evaporação rotativa. O produto bruto foi diluído com éter metil terc- butílico (200 mL), depois lavado sequencialmente com solução de ácido clorídrico a 0,5 M (100 mL*2), solução de bicarbonato de sódio saturada (100 mL*2) e solução de cloreto de sódio saturada (80 mL). A fase orgânica foi coletada, seca em sulfato de sódio anidro e seca por evaporação rotativa para fornecer o composto BB-14-2. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 7,64 (s, 1 H), 7,30 -7,25 (m, 1 H), 7,20 - 7,15 (m, 2 H), 6,67 (br. s., 1 H), 3,78 (s, 3 H). MS m/z: 231,8 [M + H]*.

Etapa 2: síntese do composto BB-14-3

[0159] O composto BB-14-2 (1,04 g, 4,52 mmol, 1,00 eq) e metilamina (6,60 8, 53,12 mmol, 11,75 eq) foram adicionados em um tubo selado, a temperatura foi elevada até 100 ºC e a reação foi agitada por 40 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi triturado com éter de petróleo (20 mL) e éter metil terc-butílico (4 mL), filtrado e seco por evaporação rotativa para fornecer o composto BB-14-3. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 7,51 (s, 1 H), 7,43 (s, 1H), 7,19 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,14 - 7,09 (m, 2 H), 5,54 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 2,78 (d,J=4,8 Hz, 3 H). MS m/z: 230,8 [M + H] *.

Etapa 3: síntese do composto BB-14

[0160] O composto BB-14-3 (1,31 g, 5,72 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em dioxano (25,00 mL), depois o composto BB-2-3 (1,74 g, 6,86 mmol, 1,20 eq), acetato de potássio (1,68 g, 17,16 mmol, 3,00 eq) e Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (467,02 mg, 572,00 umol, 0,10 eq) foram adicionados sequencialmente a 25 ºC sob proteção de nitrogênio. A temperatura foi elevada até 100 ºC e a reação foi agitada por 3 horas. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi seca por evaporação rotativa e diluída com EtOAc (50 mL), lavada sequencialmente com água (30 mL*2) e solução de cloreto de sódio saturada (20 mL). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi triturado com éter metil terc-butílico (20 mL), filtrado e seco por evaporação rotativa para fornecer o composto alvo BB-14. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 7,64 (s, 1 H), 7,55-7,51 (m, 2 H), 7,33 (t,J=7,6Hz, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 5,12 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 2,80 (d, J = 4,4 Hz, 3 H), 1,34 (s, 12 H). MS m/z: 276,9 [M + H] *.

Exemplo de referência 19: fragmento BB-15 NNW O o AAA *

[0161] Rota sintética: AJ —] DONT” A] AS — BB-6-1 BB-15-2 BB-15-3 E 2X OVA 8% BoA IT o TA OS o BB-15-4 BB-15 Etapa 1: síntese do composto BB-15-2.

[0162] 2-Mercaptoetanol (2,19 g, 28,08 mmol, 1,96 mL, 2,34 eq) foi dissolvido em metanol (30,00 mL), depois metóxido de sódio (1,32 g, 24,00 mmol, 98 % de pureza, 2,00 eq) foi adicionado a 20 ºC sob proteção de nitrogênio. A reação foi agitada a 20 ºC por 1 hora, depois o composto BB-6-1 (3,00 g, 12,00 mmol, 1,00 eq) foi adicionado e a reação foi agitada a 20 ºC por 3 horas adicionais. Depois da conclusão da reação, o metanol foi removido por evaporação rotativa e água (10 mL) foi adicionada para arrefecer a reação. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL*2). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com solução de cloreto de sódio saturada (10 mL). A fase orgânica foi coletada, seca em sulfato de sódio anidro e seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 20/1 - 5/1) para fornecer o composto BB-15-2. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 7,50 (s, 1 H), 7,41 (d, J =7,6 Hz, 1 H), 7,27 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,21 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 3,76 - 3,62 (m, 4 H), 2,66 (t, J = 5,8 Hz, 2H).

Etapa 2: síntese do composto BB-15-3

[0163] O composto BB-15-2 (2,90 g, 11,73 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em THF (30,00 mL) e água (30,00 mL), depois sal do complexo de bissulfato de potássio (21,64 g, 17,60 mmol, 50 % de pureza, 1,50 eq) foi adicionado a 20 ºC sob proteção de nitrogênio. A reação foi agitada a 20 ºC por 6 horas. Depois da conclusão da reação, solução de sulfito de sódio saturada (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (30 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com solução de cloreto de sódio saturada (15 mL), secas em sulfato de sódio anidro e secas por evaporação rotativa para fornecer o composto BB-15-3.

[0164] RMN de !*H (400 MHz, CDCl3-d) 6 7,62 (s, 1 H), 7,55 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,33 (s, 2 H), 4,14 (o, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,11 (t,J=5,0 Hz, 2H).

Etapa 3: síntese do composto BB-15-4

[0165] O composto BB-15-3 (3,00 g, 10,75 mmol, 1,00 eq) e o composto BB- 2-3 (4,09 g, 16,12 mmol, 1,50 eq) foram dissolvidos em dioxano (10,00 mL),

depois Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (877,64 mg, 1,07 mmol, 0,10 eq) e acetato de potássio (2,11 g, 21,49 mmol, 2,00 eq) foram adicionados a 20 ºC sob proteção de nitrogênio. A temperatura foi elevada até 80 “C e a reação foi agitada por 16 horas. Depois da conclusão da reação, o solvente foi removido por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 1/0 - 20/1) para fornecer o composto BB-15-4. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 7,87 - 7,80 (m, 2 H), 7,58 (d, J =7,6 Hz, 1 H), 7,42 (t,J =7,6 Hz, 1 H), 4,35 (s, 2 H), 4,12 - 4,05 (m, 2 H), 3,14 - 3,07 (m, 2 H), 1,35 (s, 12 H).

Etapa 4: síntese do composto BB-15

[0166] O composto BB-15-4 (2,93 g, 8,98 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (20,00 mL), depois cloreto de terc-butildimetilsilila (2,03 8, 13,47 mmol, 1,65 mL, 1,50 eq) e imidazol (1,53 g, 22,45 mmol, 2,50 eq) foram adicionados a 25 ºC sob proteção de nitrogênio. A reação foi agitada a 25 ºC por 2 horas. Depois da conclusão da reação, o solvente foi removido por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 20/1) para fornecer o composto alvo BB-15. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3-d) 6 7,88 (s, 1 H), 7,84 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t,J=7,6 Hz, 1 H), 4,37 (s, 2 H), 4,12 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 3,08 (tJ=5,4 Hz, 2 H), 1,36 (s, 12 H), 0,98 (s, 9 H), 0,19 (s, 6 H).

Exemplo de referência 20: fragmento BB-16

[0167] Rota sintética:

alP — LONE BB-16-1 BB-16 Etapa 1: síntese do composto BB-16.

[0168] O composto BB-16 - 1 (5,00 g, 23,14 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em tolueno (125,00 mL), depois hexabutildiestanano (18,79 g, 31,74 mmol, 16,20 mL, 98 % de pureza, 1,37 eq) e Pd(PPh3)a (267,45 mg, 231,40 umol, 0,01 eq) foram adicionados a 20 ºC sob proteção de nitrogênio. A temperatura foi elevada até 100 ºC e a reação foi agitada por 16 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi lavada com solução aquosa de fluoreto de potássio a 20 % (15 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (40 mL*2). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com solução de cloreto de sódio saturada (20 mL), secas em sulfato de sódio anidro e secas por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 1/0) para fornecer o composto alvo BB-16. RMN de *H (400 MHz, CDCI3- d) 67,78 - 7,73 (m, 2 H), 7,27 - 7,19 (m, 2 H), 2,33 (s, 2 H), 1,46 - 1,30 (m, 6 H), 1,25 - 1,13 (m, 6 H), 0,85 - 0,73 (m, 15 H).

Exemplo de referência 21: fragmento BB-17 H H mo

TETO o

[0169] Rota sintética: os À > A E RA o FO PU To BB-14-2 BB-17-2 BB-17 Etapa 1: síntese do composto BB-17-2.

[0170] O composto BB-14-2 (3,15 g, 13,69 mmol, 1,00 eq) e terc-butilamina

(17,40 g, 237,90 mmol, 25,00 mL, 17,38 eq) foi adicionado em um pote, a reação foi aquecida até 100 ºC e agitada por 65 horas. Depois que LCMS indicou que a reação foi incompleta, a reação foi agitada por 22 horas adicionais a 100 “ºC. Depois que LCMS indicou que a reação foi incompleta, a reação foi agitada por 22 horas adicionais a 100 ºC. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi triturado com éter de petróleo (20 mL) e éter metil terc-butílico (4 mL) e purificada para fornecer o composto BB-17-2. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 7,56 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,20 - 7,14 (m, 1 H), 7,10 - 7,05 (m, 2 H), 5,30 (s, 1 H), 1,35 (s, 9 H). MS m/z: 272,8 [M + H] *.

Etapa 2: síntese do composto BB-17.

[0171] O composto BB-17-2 (3,25 g, 11,99 mmol, 1,00 eq) e o composto BB- 2-3 (3,65 g, 14,39 mmol, 1,20 eq) foram dissolvidos em dioxano (65,00 mL), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl> (978,82 mg, 1,20 mmol, 0,10 eq) e acetato de potássio (3,53 8, 35,97 mmol, 3,00 eq) foram adicionados a 25 ºC sob proteção de nitrogênio. Atemperatura de reação foi elevada até 100 “Ce a reação foi agitada por 3 horas. Depois da conclusão da reação, o solvente foi removido por evaporação rotativa e o produto bruto foi diluído com EtOAc (60 mL). Depois da filtração, a torta do filtro foi lavada com EtOAc (20 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas sequencialmente com água (80 mL*2) e solução de cloreto de sódio saturada (50 mL). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em diclorometano (100 mL), depois éter de petróleo (150 mL) foi adicionado e um sólido se formou. Depois da filtração, a torta do filtro foi lavada com diclorometano (15 mL*4) e coletada, depois seca por evaporação rotativa para fornecer o composto alvo BB-17. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 7,57 (s, 1H), 7,54 - 7,49 (m, 2 H), 7,34 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 4,64 (s, 1 H), 1,38

(s, 9 H), 1,35 (s, 12 H). MS m/z: 319,1 [M + H] *. Exemplo de referência 22: fragmento BB-18

SA o

[0172] Rota sintética: AS” —> AS —> SO —> BB-18-1 BB-18-2 BB-18-3 o BB-18-4 BB-18 Etapa 1: síntese do composto BB-18-2.

[0173] BB-18-1 (15,00 g, 74,60 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em diclorometano (300,00 mL), PBr3 (13,13 g, 48,49 mmol, 4,61 mL, 0,65 eq) foi adicionado gota a gota a O ºC, depois a reação foi agitada a 25 ºC por 15 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi resfriada até O ºC e arrefecida por metanol (20 mL). A mistura foi lavada sequencialmente com solução de bicarbonato de sódio saturada (100 mL*3) e água (100 mL*2). A fase orgânica foi coletada, seca em sulfato de sódio anidro e seca por evaporação rotativa para fornecer o composto BB-18-2. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 7,53 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,03 (t, J =7,8 Hz, 1 H), 4,52 (s, 2 H), 2,49 (s, 3 H).

Etapa 2: síntese do composto BB-18-3.

[0174] O composto BB-18-2 (20,26 g, 76,75 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (250,00 mL), tiometóxido de sódio (5,40 g, 77,04 mmol, 1,00 eq) foi adicionado, depois a reação foi agitada a O ºC por 3 horas. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi vertida em água (500 mL) e extraída com EtOAc (150 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas sequencialmente com água (300 mL*3) e solução de cloreto de sódio saturada (250 mL). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e seca por evaporação rotativa para fornecer o composto BB-18-3. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,13 (d, J =7,2 Hz, 1 H), 7,00 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 3,73 (s, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H).

Etapa 3: síntese do composto BB-18-4.

[0175] O composto BB-18-3 (17,30 g, 74,84 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em diclorometano (350,00 mL), ácido m-cloroperbenzoico (35,52 g, 164,65 mmol, 2,20 eq) foi adicionado a O ºC em batelada, depois a temperatura foi elevada lentamente até 25 ºC e a reação foi agitada por 16 horas. Depois da conclusão da reação, a temperatura foi resfriada até 0 ºC e solução de sulfito de sódio saturada (150 mL) foi adicionada para arrefecer a reação. O diclorometano foi removido por evaporação rotativa e a mistura foi filtrada. A torta do filtro foi lavada com metanol (30 mL*4) para fornecer um produto bruto 1. O filtrado foi concentrado e extraído com EtOAc (100 mL*3), as fases orgânicas foram combinadas e lavadas sequencialmente com solução de sulfito de sódio saturada (100 mL*2), solução de bicarbonato de sódio saturada (100 mL*3), água (100 mL) e solução de cloreto de sódio saturada (100 mL), depois seca em sulfato de sódio anidro e seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto 2. O produto bruto 1 e o produto bruto 2 foram combinados e triturados com éter de petróleo (100 mL) para fornecer o composto BB-18-4. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,29 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,10 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 4,39 (s, 2 H), 2,84 (s, 3 H), 2,54 (s, 3 H).

Etapa 4: síntese do composto BB-18.

[0176] O composto BB-18-4 (10,00 g, 38,00 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em dioxano (100,00 mL), depois o composto BB-2-3 (11,58 g, 45,60 mmol, 1,20 eq), acetato de potássio (11,19 g, 114,00 mmol, 3,00 eq) e Pd(dppf)Cl2.CH2Cl? (3,10 g, 3,80 mmol, 0,10 eq) foram adicionados sequencialmente. A reação foi agitada a 100 ºC sob atmosfera de nitrogênio por 14 horas. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi removido por evaporação rotativa. O resíduo foi dissolvido com EtOAc (500 mL). A fase orgânica foi lavada sequencialmente com água (250 mL*2) e solução de cloreto de sódio saturada (200 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio anidro e secas por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 25/1- 5/1) para fornecer o composto alvo BB-

18. RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 7,72 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 7,6 Hz, J=1,2 Hz, 1H), 7,15 (t,J=7,6 Hz, 1 H), 4,30 (s, 2 H), 2,71 (s, 3 H), 2,57 (s, 3H), 1,28 (s, 12H).

Exemplo de referência 23: fragmento BB-19 o DO s. so vo? Rota sintética: Br AJ —> AJ” — nO” — A. O S. Á $ BB-18-2 BB-19-2 BB-19-3 BB-19-4 — % 8-5 Vo BB-19 Etapa 1: síntese do composto BB-19-2

[0177] O composto BB-18-2 (10,00 g, 37,88 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em metanol (50,00 mL), depois carbonato de potássio (6,28 g, 45,46 mmol, 1,20 eq) e ácido tioacético (3,46 g, 45,46 mmol, 1,20 eq) foram adicionados sequencialmente sob proteção de nitrogênio. Depois que a mistura foi agitada a ºC por 30 minutos, carbonato de potássio (6,28 g, 45,46 mmol, 1,20 eq) foi adicionado e a reação foi agitada por 30 minutos. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida em água (80 mL), a fase aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL*2). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de cloreto de sódio saturada (60 mL), secas em sulfato de sódio anidro e secas por evaporação rotativa para fornecer o composto BB-19-2. RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 7,51 - 7,49 (m, 1 H), 7,01 - 6,97 (m, 2 H), 4,47 (s, 2 H), 3,41 (s, 3 H).

Etapa 2: síntese do composto BB-19-3

[0178] O composto BB-19-2 (5,00 g, 23,03 mmol, 1,00 eq) e terc-butóxido de potássio (2,58 g, 23,03 mmol, 1,00 eq) foram dissolvidos em dimetil sulfóxido (30,00 mL), brometo de ciclopropila (3,06 g, 25,33 mmol, 1,10 eq) foi adicionado sob proteção de nitrogênio. A temperatura foi elevada até 90 “ºC e a reação foi agitada por 16 horas. Depois da conclusão da reação, água foi adicionada (80 mL) e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (80 mL*2). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de cloreto de sódio saturada (30 mL), secas em sulfato de sódio anidro e secas por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto do composto BB-19-3.

Etapa 3: síntese do composto BB-19-4

[0179] O composto BB-19-3 (5,20 g, 20,22 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em THF (50,00 mL) e água (50,00 mL), hidrogenossulfato de potássio (37,29 g, 30,33 mmol, 50 % de pureza, 1,50 eq) foi adicionado sob proteção de nitrogênio. À reação foi agitada a 25 ºC por 4 horas. Depois da conclusão da reação, solução de sulfito de sódio saturada (10 mL) foi adicionada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de cloreto de sódio saturada (10 mL), secas em sulfato de sódio anidro e secas por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 20/1 - 3/1) para fornecer o composto BB-19-4. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,08 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,41 (s, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 2,34 - 2,28 (m, 1 H), 1,20 - 1,16 (m, 2 H), 1,02 - 1,00 (m, 2 H).

Etapa 4: síntese do composto BB-19

[0180] O composto BB-19-4 (2,20 g, 7,61 mmol, 1,00 eq) e o composto BB- 2-3 (2,90 g, 11,41 mmol, 1,50 eq) foram adicionados em dioxano (20,00 mL), depois Pd(dppf)Cl2.CH2Cl>z (621,26 mg, 760,75 umol, 0,10 eq) e acetato de potássio (1,49 g, 15,21 mmol, 2,00 eq) foram adicionados sob proteção de nitrogênio. A temperatura foi elevada até 90 ºC e a reação foi agitada por 16 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 20/1 - 5/1) para fornecer o composto alvo BB-

19. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (t,J=7,6 Hz, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 2,66 (s, 3 H), 2,30 - 2,25 (m, 1H), 1,36 (s, 12 H), 1,17 - 1,15 (m, 2 H), 0,98 - 0,95 (m, 2 H).

Exemplo de referência 24: fragmento BB-20 Ã 2N Br

FO

[0181] Rota sintética: HAN AN Br NON Br Po BB-20-1 BB-20

Etapa 1: síntese do composto BB-20

[0182] O composto BB-20-1 (500,00 mg, 2,87 mmol, 1,00 eq) foi adicionado em anidrido acético (5,45 g, 53,38 mmol, 5,00 mL, 18,60 eq), depois a reação foi agitada a 25 ºC por 5 horas. A solução de reação foi concentrada e diluída com diclorometano (50 mL). A fase orgânica foi lavada sequencialmente com solução de carbonato de sódio saturada (50 mL*3) e solução de cloreto de sódio saturada (50 mL), seca em sulfato de sódio anidro e seca por evaporação rotativa para fornecer o composto alvo BB-20. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 9,45 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,00 (br. s., 1 H), 2,26 (s, 3 H). MS m/z: 217,7 [M + H] *.

Exemplo de referência 25: fragmento BB-21 co Et o

[0183] Rota sintética: Se Be o sa IK Br Br 9 Oo O! BB-21-1 BB-21-2 BB-21-3 BB-21 Etapa 1: síntese do composto BB-21-2

[0184] O composto BB-21-1 (4,80 g, 20,30 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em etanol (100,00 mL), depois dicloreto estanoso diidratado (22,90 g, 101,50 mmol, 8,45 mL, 5,00 eq) foi adicionado. A temperatura foi elevada até 80 ºC e a reação foi agitada por 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com água (50 mL). A mistura foi ajustada ao pH = 8 a 9 com solução de bicarbonato de sódio saturada, depois a fase aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio anidro e secas por evaporação rotativa para fornecer o composto BB-21-2. RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 6,92 (d, J =

7,6 Hz, 1 H), 6,83 (t, J =7,8 Hz, 1 H), 6,62 (dd, J=8,0 Hz, J=1,2 Hz, 1 H), 4,14 (br. s., 2H). MS m/z: 207,9 [M + H]*.

Etapa 2: síntese do composto BB-21-3

[0185] A O ºC, o composto BB-21-2 (2,75 g, 13,32 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em diclorometano (20,00 mL), depois piridina (1,05 g, 13,32 mmol, 1,08 mL, 1,00 eq) e cloreto de metanossulfonila (2,29 g, 19,98 mmol, 1,55 mL, 1,50 eq) foram adicionados. Sob proteção de nitrogênio, a temperatura foi elevada até 12 ºC e a reação foi agitada por 16 horas. Depois da conclusão da reação, a reação foi arrefecida com solução de bicarbonato de sódio saturada (20 mL) na temperatura ambiente, depois a mistura foi diluída com água (30 mL) e extraída com diclorometano (30 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio anidro e secas por evaporação rotativa para fornecer o composto BB-21-3. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 7,57 (dd, J=8,4Hz,J=1,6 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 8,0 Hz, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,11 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,94 (br. s., 1H), 2,96 (s, 3 H).

Etapa 3: síntese do composto BB-21

[0186] O composto BB-21-3 (500,00 mg, 1,76 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em dioxano (4,00 mL), o composto BB-2-3 (581,01 mg, 2,29 mmol, 1,30 eq), acetato de potássio (207,27 mg, 2,11 mmol, 1,20 eq) e Pd(dppf)Cl, (257,56 mg, 352,00 umol, 0,20 eq) foram adicionados sequencialmente. Sob proteção de nitrogênio, a temperatura foi elevada até 100 ºC e a reação foi agitada por 4 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (20 mL), lavada sequencialmente com água (20 mL*3) e solução de cloreto de sódio saturada (20 mL). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 1/1) para fornecer o composto alvo BB-21.

[0187] RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 7,66 (dd, J = 8,0 Hz, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 7,6 Hz, J= 1,6 Hz, 1 H), 7,23 (t, J =7,8 Hz, 1 H), 6,84 (br. s., 1H), 2,89 (s, 3 H), 1,31 (s, 12H).

Exemplo de referência 26: fragmento BB-22 Dor im o [SS

[0188] Rota sintética: OL, — PO — FO ney BB-22-1 BB-22-2 Ds BB-22-3 TT, Dx O NH o o BB-22 Etapa 1: síntese do composto BB-22-2

[0189] O composto BB-22-1 (4,5 g, 22,94 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em DMF (90 mL), depois DIPEA (8,89 g, 68,82 mmol, 12,01 mL, 3,00 eq) e HATU (15,70 g, 41,29 mmol, 1,80 eq) foram adicionados sob proteção de nitrogênio a O ºC. A solução de reação foi reagida a 20 ºC por 0,5 hora e depois 3-bromoanilina (5,92 g, 34,41 mmol, 3,75 mL, 1,50 eq) foi adicionado. A reação foi agitada a 20 ºC por 12 horas. Depois da conclusão da reação, água (200 mL) foi adicionada para arrefecer a reação e a mistura foi extraída com EtOAc (200 mL) duas vezes. A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada (200 mL), seca em sulfato de sódio anidro e seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (EA/PE = 5/1 - 1/1) para fornecer o composto BB-22-2. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 8,28 (s,1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,46 (d, J] = 8,0 Hz,1 H), 7,30 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 6,94 (m, 2H),4,59 (s,1H), 4,07 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H). MS m/z: 350 [M + H] +.

Etapa 2: síntese do composto BB-22-3

[0190] A O ºC, sob proteção de nitrogênio, solução de dimetil sulfeto de borano (10 M, 5,57 mL, 3,00 eq) foi adicionado em uma solução de composto BB-22-2 (6,5 g, 18,56 mmol, 1,00 eq) em THF anidro (130 mL). A temperatura foi lentamente elevada até 65 ºC e a reação foi agitada a 65 ºC por 12 horas. Depois da conclusão da reação, a reação foi resfriada até 0 ºC e arrefecida por metanol (100 mL). Depois de extinção, a mistura foi agitada a 20 ºC por 1 hora, depois concentrada à secura por evaporação rotativa. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (100,00 mL), lavado com água (100 mL), seco em sulfato de sódio anidro e seco por evaporação rotativa para fornecer o composto BB-22-3. MS m/z: 337 [M + H] +.

Etapa 3: síntese do composto BB-22

[0191] O composto BB-22-3 (5,1 g, 15,17 mmol, 1,00 eq) e o composto BB- 2-3 (5,78 g, 22,76 mmol, 1,50 eq) foram misturados em dioxano (100 mL), depois acetato de potássio (3,72 g, 37,92 mmol, 2,5 eq) e Pd(dppf)Cl2.CH2Cl7 (1,24 g, 1,52 umol, 0,10 eq) foram adicionados sequencialmente. Sob proteção de nitrogênio, a temperatura foi elevada até 80 ºC e a reação foi agitada por 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, a solução de reação foi filtrada por coluna de sílica curta. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 10/1 - 5/1) para fornecer o composto BB-22. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 7,66 (dd, J = 8,0 Hz, J=1,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=7,6 Hz, J=1,6 Hz, 1H), 7,23 (t,J/=7,8 Hz, 1H), 6,84 (br. s., 1 H), 2,89 (s, 3 H), 1,31 (s, 12 H). MS m/z: 384 [M + H] +.

Modalidade 1: WX040 ! TOO, o

[0192] Rota sintética: O Em a x x 4 ts í RO —— Fo mtoo rot, o o o BA WXK040-1 Wwx040 Etapa 1: síntese do composto WX040

[0193] O composto BA-5 (500,00 mg, 1,27 mmol, 1,00 eq) e ácido 3- acetaminofenilborônico (454,61 mg, 2,54 mmol, 2,00 eq) foram dissolvidos em dioxano (20,00 mL), depois Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (103,71 mg, 127,00 umol, 0,10 eq) foi adicionado na solução de reação e uma solução de carbonato de sódio (269,21 mg, 2,54 mmol, 2,00 eq) dissolvida em água (5,00 mL) foi adicionada na solução de reação. A temperatura foi elevada até 100 “C e a reação foi agitada por 15 horas. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi coletado e seco por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (EA/PE = 10 % a 50 %) para fornecer o composto alvo WX040-1. RMN de !H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,41 (s, 1 H), 10,08 (s, 1 H), 7,64 - 7,58 (m, 2 H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,35 - 7,28 (m, 1 H), 7,22 - 7,12 (m, 3H), 6,96 (d, J =7,2 Hz, 1 H), 3,61 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H). MS m/z: 448,0 [M + H]*.

Etapa 2: síntese do composto WX040

[0194] O composto WX040-1 (100,00 mg, 223,48 umol, 1,00 eq) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,00 mL), depois ácido trifluoroacético (76,44 mg, 670,45 umol, 49,64 ul, 3,00 eq) foi adicionado e N-iodossuccinimida (125,70 mg, 558,70 umol, 2,50 eq) foi adicionado na solução de reação. A reação foi agitada a 25 ºC por 15 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi purificada por HPLC para fornecer o composto alvo WX040. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,34 (s, 1 H), 10,06 (s, 1 H), 7,70 (dd, J=10,2 Hz,J=

1,8 Hz, 1 H), 7,60 - 7,54 (m, 2 H), 7,51 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,40 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J =7,6 Hz, 1 H), 6,87 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H). MS m/z: 574,1 [M + H] *. Modalidade 2: WX049 Não

Í RO Prá N CO. o 1 “e o

[0195] Rota sintética: H No Tv H 0 o Não SNS ( No 7 — V > AROH (> OTs e gor ÇoIs OH oH o) o. ) o o o o BA-11 WX049-1 WX049-2 WX049-3 WX049-4 À o o No (É wu À PED CA A A — dd O. SS O. O. o “e To aa o ! WX049-5 WX049-6 WX049 Etapa 1: síntese do composto WX049-1

[0196] O composto BA-1-1 (10,00 g, 79,30 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em hidróxido de amônio (91,00 g, 700,98 mmol, 100,00 mL, 8,84 eq). Sob proteção de nitrogênio, a mistura foi aquecida até 100 ºC e a reação foi agitada sob refluxo por 6 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e seca por evaporação rotativa para fornecer o composto alvo WX049-1. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 6 10,89 (br. s., 1 H), 5,56 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 5,30 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 2,05 (s, 3H). MS m/z: 125,8 [M + H]*. Etapa 2: síntese do composto WX049-2

[0197] O composto WX049-1 (9,50 g, 75,92 mmol, 1,00 eq) e ácido metilmalônico (13,22 g, 75,92 mmol, 12,97 mL, 1,00 eq) foram dissolvidos em éter difenílico (100,00 mL). A mistura foi aquecida até 250 “ºC e a reação foi agitada sob refluxo por 2 horas até que o gás metanol não se formasse mais. Depois da conclusão da reação, água (30 mL) foi adicionada e depois a mistura foi extraída com EtOAc (30 mL*3). A fase orgânica foi coletada e seca por evaporação rotativa para fornecer o composto alvo WX049-2. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 6 13,26 (s, 1 H), 12,75 (br. s., 1H), 6,45 (s, 1 H), 2,31 (s, 3H), 1,82 (s, 3 H). MS m/z: 207,8 [M + H] *.

Etapa 3: síntese do composto WX049-3

[0198] O composto WX049-2 (7,00 g, 33,79 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em diclorometano (200,00 mL), depois trietilamina (10,26 g, 101,37 mmol, 14,05 mL, 3,00 eq) e dimetilaminopiridina (206,39 mg, 1,69 mmol, 0,05 eq) foram adicionados, seguido por adição de cloreto de p-toluenossulfonila (14,17 g, 74,34 mmol, 2,20 eq). A reação foi agitada a 25 ºC por 12 horas. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi seca por evaporação rotativa, depois triturada com etanol (100 mL) e filtrada. A torta do filtro foi triturada com clorofórmio (100 mL) e filtrada. O filtrado foi coletado e seco por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto do composto alvo WX049-3. RMN de *H (400 MHz, CDClI3-d) 6 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,39 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,94 (s, 1 H), 2,49 (s, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 1,81 (s, 3 H). MS m/z: 538,1 [M + Na] *.

Etapa 4: síntese do composto WX049-4

[0199] O composto WX049-3 (11,00 g, 21,34 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em THF (100,00 mL) e acetonitrila (100. 00 mL), depois N-bromossuccinimida (7,59 g, 42,68 mmol, 2,00 eq) foi adicionado. A mistura foi aquecida até 80 ºCe a reação foi agitada por 15 horas. Parte da matéria-prima foi abandonada. N- bromossuccinimida adicional (7,59 g, 42,68 mmol, 2,00 eq) foi adicionado e a reação foi agitada a 80 ºC por 5 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada e a torta do filtro foi coletada para fornecer o composto alvo WX049-4. RMN de *H (400 MHz, DMSO- ds) 6 12,33 (s, 1 H), 7,88 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,46 (d, J =8,0 Hz, 2 H), 2,42 (s, 3H), 2,37 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H). MS m/z: 442,0 [M + H] *.

Etapa 5: síntese do composto WX049-5

[0200] O composto WX049-4 (7,50 g, 17,04 mmol, 1,00 eq) e 2-fluoroanilina (18,93 g, 170,40 mmol, 16,46 mL, 10,00 eq) foram dissolvidos em etanol (100,00 mL). A reação foi agitada sob refluxo por 15 horas. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada e a torta do filtro foi coletada para fornecer o composto alvo WX049-5. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 6 12,84 (s, 1 H), 11,17 (s, 1 H), 7,32 - 7,17 (m, 4 H), 2,45 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H). MS m/2: 442,0 [M + H] *.

Etapa 6: síntese do composto WX049-6

[0201] O composto WX049-5 (500,00 mg, 1,32 mmol, 1,00 eq) e ácido 3- acetaminofenilborônico (472,02 mg, 2,64 mmol, 2,00 eq) foram dissolvidos em dioxano (10,00 mL) e água (5,00 mL). Sob proteção de nitrogênio, SPhos (54,13 mg, 131,86 umol, 0,10 eq), Pd2(dba)3 (37,91 mg, 65,93 umol, 0,05 eq) e fosfato de potássio (699,77 mg, 3,30 mmol, 2,50 eq) foram adicionados. A temperatura foi elevada até 110 ºC e a reação foi agitada por 15 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com diclorometano (20 mL*3). A fase orgânica foi coletada, seca por evaporação rotativa, depois purificada por cromatografia em coluna (PE/EA = 5/1 - 0/1) para fornecer o composto alvo WX049-6. MS m/z: 434,1 [M + H] *.

Etapa 7: síntese do composto WX049

[0202] O composto WX049-6 (250,00 mg, 576,79 umol, 1,00 eq) foi dissolvido em dimetilsulfóxido (2,00 mL), depois ácido trifluoroacético (197,30 mg, 1,73 mmol, 128,12 ul, 3,00 eq) e Niodossuccinimida (389,30 mg, 1,73 mmol, 3,00 eq) foram adicionados. A mistura foi aquecida até 25 ºC e a reação foi agitada por 15 horas. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL*2). A fase orgânica foi coletada, seca em sulfato de sódio anidro, seca por evaporação rotativa e purificada por HPLC preparativa para fornecer o composto WX049. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 6 12,56 (s, 1 H), 11,28 (s, 1 H), 10,08 (s, 1 H), 7,73 (dd, J= 10,0 Hz, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,72 - 7,53 (m, 3 H), 7,40 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,92 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,11 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H). MS m/z: 560,0 [M + H]*.

Modalidade 3: WX053 HO. Ps

NÃO F

LÁ CO. o 1 o

[0203] Rota sintética: ok | | Lo / Yo o Sou 7 WX0O53-1 e") o > No NO CÊ: F da VV Neo NAO O. Ta o. o. ro ON [) o BA WwKo053-2 WKo53-3 WwX053-4 wxos3 Etapa 1: síntese do composto WX053-2

[0204] O composto BA-1-1 (2,50 g, 19,82 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em água (30,00 mL), depois o composto WX053-1 (2,86 g, 2,83 mL, 1,10 eq) foi adicionado a 25 ºC. A temperatura de reação foi elevada até 100 ºC e a reação foi agitada por 2 horas e um precipitado se formou. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada. A torta do filtro foi coletada, lavada com água (20 mL), seca a 45 ºC até que o peso se tornasse contante, para fornecer o composto alvo WX053-2.

RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 5,96 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 5,90 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 4,44 (m, 1 H), 4,34 (dd, J = 14,0, 2,8 Hz, 1 H), 4,16 (dd, / = 8,8, 6,4 Hz, 1H), 3,91 (dd, J=14,0, 7,2 Hz, 1 H), 3,69 (dd, J=8,4,7,2 Hz, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 1,40 (s, 3 H), 1,31 (s, 3 H). MS m/z: 239,9 [M + H] *.

Etapa 2: síntese do composto WX053-3

[0205] O composto WXO053-2 (200 mg, 835,88 umol, 1,00 eq) e metilmalonato de dietila (218 mg, 1,25 mmol, 214,12 ul, 1,50 eq) foram misturados em éter difenílico (5,00 mL). A temperatura foi elevada até 250 ºCe a reação foi agitada sob refluxo por 2 horas até que não mais etanol fosse evaporado. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi resfriada e éter metil terc-butílico (10 mL) e éter de petróleo (10 mL) foram adicionados, depois um sólido se formou. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada. A torta do filtro foi lavada com éter metil terc-butílico (2 mL) e éter de petróleo (2 mL) e seca por evaporação rotativa para fornecer o composto alvo WX053-3. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 6,28 (s, 1 H), 4,46 - 4,54 (m, 1H), 4,42 (dd, J=14,0,2,8 Hz, 1 H), 4,21 (dd, /=8,8, 6,8 Hz, 1 H), 4,00 (dd, J = 14,0, 7,6 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 8,8, 6,8 Hz, 1 H), 2,60 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H), 1,42 (s, 3 H), 1,32 (s, 3 H). MS m/z: 322,1 [M + H] *.

Etapa 3: síntese do composto WX053-4

[0206] O composto WX053-3 (1,80 g, 5,60 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em diclorometano (20 mL), depois trietilamina (1,70 g, 16,80 mmol, 2,33 mL, 3,00 eq), DMAP (34,22 mg, 280 umol, 0,05 eq) e cloreto de p-toluenossulfonila (1,60 8, 8,40 mmol, 1,50 eq) foram adicionados. A reação foi agitada a 25 ºC por 12 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 5/1 - 1/1) para fornecer o composto alvo

WX053-4. RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,13 (s, 1 H), 4,42 - 4,53 (m, 2 H), 4,19 (dd, J=8,8, 6,4 Hz, 1 H), 3,90- 3,97 (m, 1 H), 3,71 (dd, J=8,8,7,2 Hz, 1 H), 2,56 (s, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 1,54 (s, 3 H), 1,41 (s, 3 H), 1,31 (s, 3 H). MS m/z: 476,2 [M + H]*.

Etapa 4: síntese do composto WX053

[0207] O composto WX053-4 (200 mg, 420,60 umol, 1,00 eq) foi dissolvido em etanol (4,00 mL), depois 2-fluoro-4-iodoanilina (299 mg, 1,26 mmol, 3,00 eq) foi adicionado a 25 ºC sob proteção de nitrogênio. A temperatura de reação foi elevada até 80 ºC e a reação foi agitada por 36 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto WX053. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,21 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,90 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 5,05 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,78 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,27 (d J= 11,2 Hz, 1H), 3,79 - 3,92 (m, 2 H), 3,39 - 3,49 (m, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H). MS m/z: 501,1 [M + H]*.

Modalidade 4: WX054 Po: o

[0208] Rota sintética:

o o o A x DL d AL dy Add oo tao Po À À À VS WXOS4 1 P —> Não —> Não —> No OH ff º | AROH | A OTs Br | AROS É O. ) O. | O. oH o o o BA-1-1 WX054-2 WX054-3 WX054-4 WX054-5 >) x > %W ou Ps MK ON "oo SWÃão SnÃão no É É — É ( H F N. o F N. o F BrOSÊ SN O: É Y VÔ x Ô o O. o O. 1 [) o o WX054-6 WX054-7 WX054-8 — a II XY | à He! o O. 1 o WX054 Etapa 1: síntese do composto WX054-2

[0209] O composto BA-1-1 (6,70 g, 53,13 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em água (250,00 mL), depois o composto WX054-1 (9,26 g, 53,13 mmol, 9,45 mL, 1,00 eq) foi adicionado na temperatura ambiente. A solução de reação foi aquecida até o refluxo e a reação foi agitada por 1 hora e um sólido se formou. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada e a torta do filtro foi coletada para fornecer o composto alvo WX054-2. RMN de *H (400 MHz, DMSO- ds) 6 10,34 (s, 1 H), 5,75 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 5,48 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,96 (s, 2H), 3,38 (s, 2 H), 2,76 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 1,31 (s, 9 H). MS m/z: 282,9 [M + H] *. Etapa 2: síntese do composto WX054-3

[0210] O composto WX054-2 (4,60 g, 16,29 mmol, 1,00 eq) e ácido metilmalônico (2,89 g, 24,44 mmol, 1,50 eq) foram adicionados em anidrido acético (50,00 mL). A temperatura foi elevada até 100 ºC e a reação foi agitada por 1 hora. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, éter metil terc-butílico (200 mL) foi adicionado. Depois que a mistura foi deixada repousar por 15 horas, um precipitado se formou e foi filtrado. A torta do filtro foi coletada para fornecer o composto alvo WX054-3. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) ó 13,24 (s, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 4,20 (s, 2 H), 3,56 - 3,50 (m, 2 H), 2,80 (s, 3 H), 1,82 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 1,16 (s, 9 H). MS m/z: 365,0 [M + H]*.

Etapa 3: síntese do composto WX054-4

[0211] O composto WX054-3 (4,40g, 12,07 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em diclorometano (100,00 mL), depois trietilamina (2,44 g, 24,14 mmol, 3,35 mL, 2,00 eq) e DMAP (294,92 mg, 2,41 mmol, 0,20 eq) foram adicionados, seguido por adição de cloreto de p-toluenossulfonila (3,45 g, 18,11 mmol, 1,50 eq) a 0 ºC. A solução de reação foi aquecida até 20 ºC e agitada por 15 horas. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi lavada com água (200 mL) e o líquido foi separado. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e depois seca por evaporação rotativa. O sólido foi triturado com éter metil terc-butílico (200 mL) e filtrado, a torta do filtro foi coletada para fornecer o composto alvo WXO54-4. MS m/z: 541,1 [M + Na] *.

Etapa 4: síntese do composto WX054-5

[0212] O composto WX054-4 (2,70 g, 5,21 mmol, 1,00 eq) foi adicionado em um solvente misto de diclorometano (20,00 mL) e acetonitrila (40,00 mL), depois N-bromossuccinimida (1,39 g, 7,82 mmol, 1,50 eq) foi adicionado. A solução de reação foi agitada a 20 ºC por 15 horas. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi diretamente seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto, que foi submetido à cromatografia em coluna (PE/EA = 3/1, Rf = 0,3) para fornecer WX054-5.

[0213] MS m/z: 621,1 [M + Na] *. Etapa 5: síntese do composto WX054-6

[0214] O composto WX054-5 (2,70 g, 4,52 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em etanol (50,00 mL), depois 2-fluoroanilina (3,01 g, 27,12 mmol, 2,62 mL, 6,00 eq) foi adicionado. A solução de reação foi aquecida até o refluxo e agitada por horas, depois um sólido se formou. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada e a torta do filtro foi coletada para fornecer o composto alvo WX054-

6. MS m/z: 536,1 [M + H] *. Etapa 6: síntese do composto WX054-7

[0215] O composto WX054-6 (700,00 mg, 1,31 mmol, 1,00 eq) e ácido 3- acetaminofenilborônico (422,03 mg, 2,36 mmol, 1,80 eq) foram adicionados em dioxano (20,00 mL) e água (5,00 mL), depois Pd(dppf)Clr.CH2Clz (106,98 mg, 131,00 umol, 0,10 eq) e bicarbonato de sódio (550,27 mg, 6,55 mmol, 5,00 eq) foram adicionados. Sob proteção de nitrogênio, a reação foi aquecida até 110 ºC e agitada por 1,5 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (10 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e secas por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 2/1 - 0/1, Rf = 0,31) para fornecer o composto alvo WX054-7. MS m/z: 591,2 [M + H] *. Etapa 7: síntese do composto WX054-8

[0216] O composto WX054-7 (500,00 mg, 846,54 umol, 1,00 eq) foi dissolvido em dimetil sulfóxido (10,00 mL), ácido trifluoroacético (289,57 mg, 2,54 mmol, 188,03 ul, 3,00 eq) foi adicionado, seguido por adição de N- iodossuccinimida (571,36 mg, 2,54 mmol, 3,00 eq) a 15 ºC em condição de escuridão. A reação foi agitada por 15 horas em local escuro. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (10 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi seco por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (separação preparativa para fornecer o composto alvo WX054-8. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 11,23 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,49 - 7,43 (m, 2 H), 7,35 - 7,25 (m, 1 H), 6,89 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 6,74 (t, J=7,2 Hz, 1 H), 4,25 (s, 1 H), 2,93 (s, 2 H), 2,36 (s, 2 H), 2,09 (s, 3 H), 1,62 (s, 3 H), 1,57 (s, 9 H), 1,42 (s, 3 H), 1,40 (s, 3 H). MS m/z: 717,1 [M + H] *.

Etapa 8: síntese do composto WX054

[0217] O composto WX054-8 (160,00 mg, 223,30 umol, 1,00 eq) foi dissolvido em diclorometano (5,00 mL), uma solução de cloreto de hidrogênio em EtOAc (4M, 10,00 mL, 179,13 eq) foi adicionada. A reação foi agitada 15 ºC por 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi seca por evaporação rotativa para fornecer o composto alvo WX054. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,18 (s, 1 H), 10,19 (s, 1 H), 8,64 (br. s., 1 H), 7,73 (d, J= 10,8 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,56 (t, J = 9,2 Hz, 2 H), 7,44 (t, J =8,0 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,90 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,42 (br. s., 2 H), 3,24 (br. s., 2 H), 2,55 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 1,48 (s, 3 H). MS m/z: 617,1 [M + H-HCI] *.

Modalidade 5: WX055 " >» Sá o Rota sintética:

x q Neo F > O C o N SO. O Í nu F Y | Ho AN FORO, cá fo) o | o WX054 WX055 Etapa 1: síntese do composto WX055

[0218] O composto WX054 (30,00 mg, 45,95 umol, 1,00 eq) foi dissolvido em diclorometano (5,00 mL), trietilamina (18,60 mg, 183,80 umol, 25,48 uL, 4,00 eq) foi adicionado, seguido por adição de cloreto de metanossulfonila (800,00 mg, 6,98 mmol, 540,54 ul, 151,99 eq) a 15 ºC. A reação foi agitada a 15 ºC por 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi seca por evaporação rotativa e purificada por TLC preparativa (EA, Rf = 0,3) para fornecer o composto alvo WX055. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 11,16 (s, 1 H), 8,22 (s, 1H), 7,78 (br. s., 1 H), 7,50 - 7,43 (m, 2 H), 7,27 (d, J= 4,8 Hz, 1 H), 7,15(d,J/=8,0 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,75 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,36 (t,J = 6,4 Hz, 2H), 3,47 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,00 (s, 3 H), 2,84 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H), 1,62 (s, 3 H). MS m/z: 694,9 [M + H]*.

Modalidade 6: WX056 o Axo os NO à Fr HN. Pá N. Xá, o

[0219] Rota sintética:

x o

K AJ Nº F > oO. C o K | Pá “O DE | H F Y | HN Z N POIS, CO o. O | Oo WX054 WX056 Etapa 1: síntese do composto WX056

[0220] O composto WX054 (30,00 mg, 45,95 umol, 1,00 eq) foi dissolvido em diclorometano (5,00 mL), trietilamina (18,60 mg, 183,80 umol, 25,48 uL, 4,00 eq) foi adicionado, seguido por adição de cloreto de acetila (10,82 mg, 137,85 umol, 9,84 ul, 3,00 eq). A reação foi agitada a 15 ºC por 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi seca por evaporação rotativa e purificada por TLC preparativa (EA, Rf = 0,2) para fornecer o composto alvo WXO56. RMN de !H (400 MHz, CDCl3-d) 6 11,24 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,79 (br. s., 1H), 7,50 - 7,43 (m, 2 H), 7,26 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 6,86 (d, J=6,8 Hz, 1H), 6,76 (t, J =8,0 Hz, 1 H), 4,28 (d, J =7,2 Hz, 2 H), 3,64 (t,J=7,2 Hz, 2H), 3,14 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,63 (s, 3H). MS m/z: 659,0 [M + H)*. Modalidade 7: WX057 | ?

NÃO Í HA Ú N

CO o | o

[0221] Rota sintética:

| | No NO us Ver MA, o. |) o. | õ o BA-6 WwX057 Etapa 1: síntese do composto WX057

[0222] O composto BA-6 (2,00 g, 2,86 mmol, 1,00 eq) e 2-fluoro-4- iodoanilina (3,39 g, 14,30 mmol, 5,00 eq) foram dissolvidos em etanol (20,00 mL), a mistura foi aquecida até o refluxo e agitada por 15 horas. A mistura de reação foi seca por evaporação rotativa e o resíduo foi triturado com éter metil terc-butílico (200 mL*2). A mistura foi filtrada, depois a torta do filtro foi coletada e purificada por cromatografia em coluna (PE/EA = 1/1, Rf = 0,25) duas vezes. O produto bruto obtido foi purificado ainda por HPLC preparativa para fornecer o composto WX057. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,16 (s, 1 H), 7,72 (dd, J=10,0 Hz, J=2,0 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,89 (t, J=8,6Hz,1 H), 6,53 (s, 1 H), 4,07 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 3,39 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,24 (s, 3 H), 2,53 (s, 3 H), 1,91 - 1,83 (m, 2 H), 1,47 (s, 3 H). MS m/z: 498,9 [M + H] * Modalidade 8: WX058 oH o N. o

RAUL RA TOXO, o

[0223] Rota sintética:

o o Ro, S&S Lo Aos, O. 1) i ) o. o o. o o 9 o WX053-4 WK058-1 WX058-2 WX058-3 TOMO, o wxoss Etapa 1: síntese do composto WX058-1

[0224] O composto WX053-4 (1 g, 2,1 mmol, 1,00 eq) foi adicionado em diclorometano (10 mL) e acetonitrila (20 mL), depois bicarbonato de sódio (176,42 mg, 2,1 mmol, 1,00 eq) e N-bromossuccinimida (747,52 mg, 4,2 mmol, 2,00 eq) foram adicionados a 25 ºC sob proteção de nitrogênio. A reação foi agitada a 25 ºC por 12 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi seca por evaporação rotativa. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 1/1, Rf = 0,6) para fornecer o composto alvo WXO058-1. RMN de !H (400 MHz, CDCI3-d) 6 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,58 (dd, J = 14,2 Hz, J=2,6 Hz, 1 H), 4,50 - 4,48 (m, 1 H), 4,19 (dd, J = 8,8 Hz, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,05 (dd, J = 14,4 Hz, J=7,6 Hz, 1 H), 3,71 (dd, J=8,8 Hz, J = 6,8 Hz, 1 H), 2,96 (s, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 1,41 (s, 3 H), 1,30 (s, 3H). MS m/z: 555,8 [M + H] *. Etapa 2: síntese do composto WX058-2

[0225] O composto WX058-1 (600 mg, 1,08 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em etanol (6,00 mL), depois 2-fluoroanilina (360,03 mg, 3,24 mmol, 313,07 ul, 3,00 eq) foi adicionado a 20 ºC. A temperatura de reação foi elevada até 80 “Ce a reação foi agitada por 24 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi seca por evaporação rotativa. O produto bruto foi triturado com éter metil terc-butílico (10 mL) e depois filtrado para fornecer o composto alvo WX058-2. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,26 (s, 1 H), 7,37 - 7,28 (m, 1H), 7,23-7,12 (m, 3 H), 5,411 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,81 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 4,40 (dd, J= 14,0 Hz, J=2,8 Hz, 1 H), 4,05 - 3,96 (m, 1 H), 3,93 - 3,84 (m, 1 H), 3,50-3,38 (m, 2 H), 2,81 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H). MS m/z: 477,2 [M + Na] *.

Etapa 3: síntese do composto WX058-3

[0226] O composto WX058-2 (250 mg, 551,56 umol, 1,00 eq) e ácido 3- acetaminofenilborônico (148,08 mg, 827,34 umol, 1,50 eq) foram adicionados em dioxano (10,00 mL), depois solução de bicarbonato de sódio saturada (2,00 mL, 1,00 eq) e Pd(dppf)Cla.CH2Cl2 (45,04 mg, 55,16 umol, 0,10 eq) foram adicionados a 20 ºC sob proteção de nitrogênio. A temperatura de reação foi elevada até 80 a 90 ºC e a reação foi agitada por 12 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi seca por evaporação rotativa. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (sistema de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto alvo WX058-3. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,43 (s, 1 H), 10,09 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,62 - 7,56 (m, 2 H), 7,45 - 7,39 (m, 1 H), 7,36 - 7,27 (m, 1 H), 7,22 - 7,12 (m, 3 H), 6,94 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,12 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,80 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,44 - 4,34 (m, 1 H), 3,95 (br. s., 2 H), 3,45 (br. s., 2H), 2,34 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H)1,45 (s, 3 H). MS m/z: 508,2 [M + H] *.

Etapa 4: síntese do composto WX058

[0227] A O ºC, sob proteção de nitrogênio e mantido em local escuro, o composto WX058-3 (80 mg, 157,63 umol, 1,00 eq) e N-iodobromossuccinimida (70,93 mg, 315,26 umol, 2,00 eq) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,00 mL), seguido por adição de ácido trifluoroacético (35,95 mg, 315,26 umol, 23,34 ul, 2,00 eq). A reação foi agitada a 20 ºC por 12 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa para fornecer o composto alvo WX058. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,39 (s, 1 H), 10,09 (d,J=4,0 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J=10,0 Hz, J=1,6 Hz, 1 H), 7,62 - 7,52 (m, 3 H), 7,42 (t, J =8,0 Hz, 1 H), 6,97 - 6,88 (m, 2 H), 5,11 (d, J=10,0 Hz, 1 H), 4,80 (br. s., 1H), 4,42 - 4,34 (m, 1 H), 3,95 (br. s., 2 H), 3,45 (br. s., 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 1,47 (s, 3 H). MS m/z: 633,9 [M + H] *. Modalidade 9: WX059 O. Ae

LATA AA TOMO, 0

[0228] Rota sintética: O. O. O. NH? o. oro O Ô O | WX059-2 NO NÃO NÃO 7 Voss? No —> & — & — TX — 7 FF oH Z OoTs Br Pra oTs oH 2 ] | O. O. O. OH | | | BA-1-1 WX059-3 wx089.4 wx659-s wxo53.6 O O O.

O O O

NO NONO NO CORA, TIRADA, — POD: Br XOo ToXo roxa, o o o WX059-7 WX059-8 WX059 Etapa 1: síntese do composto WX059-3

[0229] O composto BA-1-1 (4 g, 31,72 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em HO (1,60 L), depois o composto WX059-2 (3,37 g, 33,31 mmol, 1,05 eq) foi adicionado gota a gota a 25 “ºC. Sob proteção de nitrogênio, a temperatura de reação foi elevada até 120 ºC e a reação foi agitada por 36 horas. Depois da conclusão da reação, o solvente foi removido por evaporação rotativa, o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (sistema de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto alvo WX059-3. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 6 10,41 (br. s., 1H), 5,76 (br. s., 1 H), 5,46 (br. s., 1 H), 4,16 (br. s., 1 H), 3,90 (dd, J= 11,4 Hz, J=4,6Hz, 2 H), 3,36 (t, / = 11,0 Hz, 2 H), 2,89 (br. s., 2 H), 2,35 (s, 3 H), 1,47 (d, J = 12,0 Hz, 2H). MS m/z: 210,0 [M + H] *.

Etapa 2: síntese do composto WX059-4

[0230] O composto WX059-3 (700 mg, 3,35 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em éter difenílico, o composto metilmalonato de dietila (700,24 mg, 4,02 mmol, 686,51 ul, 1,20 eq) foi adicionado. A temperatura de reação foi elevada até 250 ºCe a reação foi agitada por 2 horas. Depois da conclusão da reação, éter de petróleo (20 mL) foi adicionado, depois um sólido precipitou. O sólido foi filtrado e a torta do filtro foi lavada com éter de petróleo (5 mL) para fornecer o composto alvo WX059-4. RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 12,98 (s, 1 H), 6,23 (s, 1H), 4,28 (br. s., 1H), 4,15 (dd, J = 11,4 Hz, J = 4,6 Hz, 2 H), 3,46 (t, J = 11,8 Hz, 2 H), 3,17 (br. s., 2 H), 2,52 (s, 3 H), 1,99 (s, 3 H), 1,64 - 1,62 (m, 2 H). MS m/z: 292,1 [M + H]*.

Etapa 3: síntese do composto WX059-5

[0231] O composto WX059-4 (1,1 g, 3,78 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em diclorometano (20 mL), depois trietilamina (1,15 g, 11,34 mmol, 1,57 mL, 3,00 eq), DMAP (46,18 mg, 378 umol, 0,10 eq) e cloreto de p-toluenossulfonila (1,08 8, 5,67 mmol, 1,50 eq) foram adicionados a O ºC sob proteção de nitrogênio. À temperatura de reação foi elevada até 20 ºC e a reação foi agitada por 12 horas. Depois da conclusão da reação, o solvente foi removido por evaporação rotativa. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 1/1) para fornecer o composto alvo WX059-5. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,05 (s, 1 H), 4,46 - 4,19 (m, 1 H), 4,12 (dd, J =11,4 Hz,J=4,2 Hz, 2H), 3,44 (t,J=11,2 Hz, 2 H), 3,07 (s, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 1,73 (s, 3 H), 1,61 (s, 3 H), 1,55 (d, J = 12,4 Hz, 2 H). MS m/z: 446,1 [M + H] *.

Etapa 4: síntese do composto WX059-6

[0232] O composto WX059-5 (950 mg, 2,13 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em acetonitrila (10 mL) e THF (10 mL), seguido por adição de N- bromossuccinimida (682,38 mg, 3,83 mmol, 1,80 eq) a 0 ºC. Sob proteção de nitrogênio, a temperatura de reação foi elevada até 25 ºC e a reação foi agitada por 12 horas. Depois da conclusão da reação, o solvente foi removido por evaporação rotativa. O produto bruto foi triturado com éter metil terc-butílico (20 mL) e etanol (5 mL) e filtrado. A torta do filtro foi coletada para fornecer o composto alvo WX059-6. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 6 7,87 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,41 (br. s., 1 H), 3,93 (dd, J=10,8 Hz, J = 4,4 Hz, 2H), 3,48 - 3,40 (m, 2 H), 2,77 (s, 3 H), 2,73 - 2,66 (m, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 1,71 (dy J= 11,6 Hz, 1 H), 1,52 (br. s., 1H), 1,49 (s, 3 H). MS m/z: 524,0 [M + H] *.

Etapa 5: síntese do composto WX059-7

[0233] O composto WX059-6 (650 mg, 1,24 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em etanol (10 mL), depois 2-fluoroanilina (688,94 mg, 6,20 mmol, 599,08 uL, 5,00 eq) foi adicionado a 20 ºC sob proteção de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida até 80 ºC e a reação foi agitada por 15 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada. A torta do filtro foi coletada e triturada com éter metil terc-butílico (10 mL). O sólido foi coletado por filtração para fornecer o composto alvo WX059-7. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,21 (s, 1 H), 7,36 - 7,29 (m, 1 H), 7,22 - 7,12 (m, 3 H), 4,61 (br. s., 1 H), 3,98 - 3,90 (m, 3 H), 3,48 - 3,39 (m, 3 H), 2,83 (s, 3 H), 1,68 (d, J = 10,0 Hz, 2 H), 1,47 (s, 3 H). MS m/z: 465,0 [M + H] *.

Etapa 6: síntese do composto WX059-8

[0234] O composto WX059-7 (260 mg, 561,19 umol, 1,00 eq) e o composto ácido 3-acetaminofenilborônico (150,66 mg, 841,79 umol, 1,50 eq) foram dissolvidos em dioxano (10 mL), depois Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (45,83 mg, 56,12 umol, 0,10 eq) e solução de bicarbonato de sódio saturada (2 mL) foram adicionados a 20 ºC sob proteção de nitrogênio. A temperatura de reação foi elevada até 80 a 90 ºC e a reação foi agitada por 12 horas. Depois da conclusão da reação, o solvente foi removido por evaporação rotativa. Diclorometano (20 mL) e água (10 mL) foram adicionados para dissolver o resíduo e o líquido foi particionado. A fase orgânica foi coletada, lavada com solução de cloreto de sódio saturada, seca em sulfato de sódio anidro, depois seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 20/1) para fornecer o composto alvo WX059-8. RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,48 (s, 1 H), 8,86 (s, 1H), 7,92 (s, 1 H), 7,24 - 7,10 (m, 5 H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,82 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,51 - 4,30 (m, 1 H), 4,15 (d, J/ = 10,0 Hz, 2 H), 3,46 (t, / = 11,6 Hz, 2 H), 3,31 - 3,09 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,03 - 1,96 (m, 4 H), 1,64 (br. s., 1 H), 1,60 (s, 3 H). MS m/z: 518,3 [M + H]*.

Etapa 7: síntese do composto WX059

[0235] O composto WX059-8 (200 mg, 386,44 umol, 1,00 eq) foi dissolvido em N N-dimetilformamida (3 mL), depois ácido trifluoroacético (88,12 mg, 772,88 umol, 57,22 ul, 2,00 eq) foi adicionado, seguido por adição de N- iodossuccinimida (173,88 mg, 772,88 umol, 2,00 eq) a O ºC sob proteção de nitrogênio e em local escuro. A temperatura de reação foi elevada até 20 "Cea reação foi agitada por 12 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e extraída com diclorometano (10 mL*2). À fase orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio saturada (10 mL), seca em sulfato de sódio anidro e seca por evaporação rotativa. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto alvo WX059. RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,44 (br. s., 1 H), 7,77 (br. s., 1H), 7,51-7,42 (m, 2H), 7,36 - 7,29 (m, 1 H), 7,19 (br. s., 1 H), 6,92 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 6,80 (br. s., 1H),

4,15 (d, J= 11,6 Hz, 2 H), 3,46 (t, J = 11,6 Hz, 2 H), 3,20 (br. s., 1 H), 2,33 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 1,71 - 1,67 (m, 4 H), 1,60 (s, 3 H). MS m/z: 644,2 [M + H]*. Modalidade 10: WX060 ” Lo Es

A N OCO. | o

[0236] Rota sintética: ” o o o seo Ú é Í TV >= —— VP — Cx | AZ oH Z oTs AZ N. or Ç e .. o OH YO> YO> 1 o o o BAIA wxo60-2 Wwx060-3 WXx060-4 wxo60 Etapa 1: síntese do composto WX060-2

[0237] O composto BA-1-1 (15 g, 118,94 mmol, 1,00 eq) foi adicionado em água (200 mL), seguido por adição de metoxietilamina (9,83 g, 130,83 mmol, 11,43 mL, 1,10 eq) a 20 ºC. A reação foi agitada a 100 ºC por 1,5 horas e um sólido branco se formou. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com água (200 mL) para fornecer o composto alvo WX060-2. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 5,97 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,87 (d, J=2,0Hz, 1H), 4,15 (t, J=5,0 Hz, 1 H), 3,65 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 3,30 (s, 1 H), 2,40 (s, 1 H). MS m/z: 205,9 [M + Na] *. Etapa 2: síntese do composto WX060-3

[0238] O composto WX060-2 (8 g, 43,67 mmol, 1,00 eq) foi adicionado em anidrido acético (20 mL), seguido por adição de ácido metilmalônico (7,74 g, 65,50 mmol, 1,50 eq) a 20 ºC. A reação foi agitada a 20 ºC por 0,5 hora e um sólido branco se formou. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com éter metil terc-butílico (100 mL) para fornecer o composto alvo WX060-3. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 12,78 (s, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 4,26 (t, J =5,0 Hz, 1 H), 3,70 (t, J=5,0 Hz, 1 H), 3,31 (s, 3 H), 2,54 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H). MS m/z: 265,9 [M + H] *.

Etapa 3: síntese do composto WX060-4

[0239] O composto WX060-3 (10,5 g, 39,58 mmol, 1,00 eq) foi adicionado em diclorometano (200 mL), depois trietilamina (10,01 g, 98,95 mmol, 13,71 mL, 2,50 eq), DMAP (483,60 mg, 3,96 mmol, 0,10 eq) e cloreto de p-toluenossulfonila (11,32 g, 59,37 mmol, 1,50 eq) foram adicionados a O “ºC sob proteção de nitrogênio. A reação foi agitada a 20 ºC por 12 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi lavada com água (200 mL*2). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi triturado com éter metil terc- butílico (200 mL) para fornecer o composto alvo WX060-4. RMN de *H (400 MHz, CDClI3-d) 6 7,91 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,09 (s, 1 H), 4,22 (t,J = 4,8 Hz, 2 H), 3,68 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,28 (s, 3 H), 2,49 (d, J = 9,2 Hz, 6 H), 1,55 (s, 3 H). MS m/z: 442,2 [M + Na] *.

Etapa 4: síntese do composto WX060

[0240] O composto WX060-4 (1 g, 2,38 mmol, 1,00 eq) foi adicionado em etanol (10,00 mL), seguido por adição do composto 2-fluoro-4-iodoanilina (564,09 mg, 2,38 mmol, 1,00 eq) foi adicionado a 20 ºC. A reação foi agitada a 80 ºC por 12 horas e um sólido branco se formou. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada e lavada com éter metil terc-butílico (10 mL) para fornecer a torta do filtro. A torta do filtro foi triturada com um solvente de dimetilsulfóxido/acetonitrila = 1/1 (10 mL) e depois filtrada para fornecer o composto alvo WX060. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,10 (s, 1 H), 7,73 (dd, J=10,2 Hz, 2,0 Hz, 2 H), 7,54 (d, J =9,2 Hz, 1 H), 6,90 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 4,22 (t,J=5,2 Hz, 2 H), 3,61 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,24 (s, 3 H), 2,54 (s, 2H),

1,48 (s, 3 H). MS m/z: 485,0 [M + H] *. Modalidade 11: WX061 o &

N LA TONA, o

E NAT AA TOMO, o wxo61 Etapa 1: síntese do composto WX061-1

[0242] O composto WX060-4 (12,50 g, 29,8 mmol, 1,00 eq) foi adicionado em acetonitrila (130 mL) e diclorometano (130 mL), seguido por adição de N- bromossuccinimida (7,96 g, 44,7 mmol, 1,50 eq) a O “C sob proteção de nitrogênio. A reação foi agitada a 20 ºC por 12 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi seca por evaporação rotativa para fornecer um sólido. O sólido foi triturado com éter metil terc-butílico (100 mL) para fornecer o composto alvo WX061-1. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 6 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,18 (t,J = 5,4 Hz, 2 H), 3,52 - 3,45 (m, 2 H), 3,24 - 3,18 (m, 3 H), 2,70 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H). MS m/z: 521,9 [M + H]*. Etapa 2: síntese do composto WX061-2

[0243] O composto WX061-1 (12,00 g, 24,08 mmol, 1,00 eq) foi adicionado em etanol (200 mL), seguido por adição de 2-fluoroanilina (13,38 g, 120,40 mmol, 11,63 mL, 5,00 eq) a 20 ºC sob proteção de nitrogênio. A reação foi agitada a 80 ºC por 12 horas e um sólido branco se formou. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com éter metil terc-butílico (100 mL) para fornecer o composto alvo WX061-2.

[0244] RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,16 (s, 1 H), 7,38 - 7,28 (m, 1H), 7,25 - 7,11 (m, 3 H), 4,36 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,63 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,26 - 3,22 (m, 3 H), 2,78 (s, 3 H), 1,48 (s, 3 H). MS m/z: 437,0 [M + H] *.

Etapa 3: síntese do composto WX061-3

[0245] O composto WX061-2 (5,00 g, 11,43 mmol, 1,00 eq) e ácido 3- acetaminofenilborônico (3,07 g, 17,15 mmol, 1,50 eq) foram adicionados em dioxano (100 mL), seguido por adição de solução de bicarbonato de sódio saturada (20 mL) e Pd(dppf)Clr.CH2Cl; (933,82 mg, 1,14 mmol, 0,10 eq) a 20 “ºC sob proteção de nitrogênio. A reação foi agitada a 80 a 90 ºC por 12 horas. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi seca por evaporação rotativa. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 0/1) para fornecer o composto alvo WX061-3. RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,36 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,17 - 7,05 (m, 5 H), 6,88 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,35 (s, 2 H), 3,75 (t, J=5,2 Hz, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,62 (s, 3 H). MS m/z: 492,2 [M + H] *.

Etapa 4: síntese do composto WX061

[0246] O composto WX061-3 (2,30 g, 4,68 mmol, 1,00 eq) foi adicionado em N,N-dimetilformamida (25 mL), depois ácido trifluoroacético (1,07 g, 9,36 mmol, 693 ul, 2,00 eq) e Niodossuccinimida (2,11 g, 9,36 mmol, 2,00 eq) foram adicionados a O ºC sob proteção de nitrogênio e em local escuro. A reação foi agitada a 20 ºC por 15 horas. Depois da conclusão da reação, água (100 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano (100 mL*2). A fase orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio saturada (100 mL), seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e seca por evaporação rotativa. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa e depois triturado com diclorometano (10 mL) e éter metil terc-butílico (10 mL) para fornecer o composto alvo WX061. RMN de !*H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,25 (s, 1 H), 10,07 (s, 1 H), 7,71 (d, J= 10,0 Hz, 1 H), 7,59 - 7,49 (m, 3 H), 7,40 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 6,93 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 6,88 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,30 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,64 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,23 (s, 3H), 2,29 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H). MS m/2z: 617,9 [M + H] *. Modalidade 12: WX062 ) Oo É. NH Pra NH. TTOXQA, o

[0247] Rota sintética: | 1 | | q E É É CO 7 DO TAC TA AX

OT OT MOO TO XO o o o o BA-6 WX062-1 WX062-2 WX062-3 | Oo É, NH. DD NH Y SE O, o WX062 Etapa 1: síntese do composto WX062-1

[0248] O composto BA-6 (20,00 g, 46,14 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em acetonitrila (100,00 mL) e THF (150,00 mL), seguido por adição de N-

bromossuccinimida (12,32 g, 69,21 mmol, 1,50 eq). A reação foi agitada a 15 ºC por 15 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi seca por evaporação rotativa. O produto bruto foi triturado com um solvente de éter metil terc- butílico/etanol = 2/1 (150 mL) e filtrado. A torta do filtro foi coletada para fornecer o composto alvo WX062-1. MS m/z: 536,0 [M + Na] *.

Etapa 2: síntese do composto WX062-2

[0249] O composto WX062-1 (7,00 g, 11,59 mmol, 1,29 eq) e 2-fluoroanilina (7,00 g, 62,99 mmol, 6,09 mL, 7,00 eq) foram dissolvidos em etanol (100,00 mL), a mistura foi aquecida até o refluxo e agitada por 15 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi seca por evaporação rotativa. O produto bruto foi triturado com éter metil terc-butílico (200 mL), filtrado e a torta do filtro foi coletada para fornecer o composto alvo WX062-2. MS m/z: 453,1 [M + H]*.

Etapa 3: síntese do composto WX062-3

[0250] O composto WX062-2 (3,00 g, 6,65 mmol, 1,00 eq) e ácido 3- acetaminofenilborônico (1,79 g, 9,98 mmol, 1,50 eq) foram adicionados em dioxano (100,00 mL), depois Pd(dppf)Cl, (486,59 mg, 665,00 ,0,10 eq) e solução de bicarbonato de sódio saturada (6,65 mmol, 10,00 mL) foram adicionados sequencialmente. Sob proteção de nitrogênio, a temperatura de reação foi elevada até 100 ºC e a reação foi agitada por 15 horas. Depois da conclusão da reação, água (100 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano (50 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio anidro e secas por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 1/0 - 1/5, Rf = 0,42) para fornecer o composto alvo WX062-3. MS m/z: 506,2 [M + H]*.

Etapa 4: síntese do composto WX062

[0251] O composto WX062-3 (400,00 mg, 791,23 umol, 1,00 eq) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (10,00 mL) e diclorometano (10,00 mL),

seguido por adição de N-iodossuccinimida (534,03 mg, 2,37 mmol, 3,00 eq) a 15 ºC sob proteção de nitrogênio. A reação foi agitada a 15 ºC por 15 horas. Depois que LCMS indicou que a reação foi incompleta, N-iodossuccinimida adicional (534,03 mg, 2,37 mmol, 3,00 eq) foi adicionado e a reação foi agitada a 15 ºC por horas. Depois que LCMS indicou que a reação foi incompleta, a reação foi agitada a 15 ºC por 48 horas adicionais. Depois da conclusão da reação, a mistura foi lavada com água (50 mL) e extraída com diclorometano (50 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio anidro e secas por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto alvo WX062. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,33 (s, 1 H), 10,06 (s, 1 H), 7,71 (dd, J= 10,4 Hz, J=2,0 Hz, 1H), 7,58 - 7,55 (m, 2 H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,88 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,16 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,40 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,23 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H). MS m/z: 632,0 [M + H] *.

Modalidade 13: WX109 ho

F o. | d Cod o O. | o Rota sintética: e Xe do AO do O o ( VYu"'r o o ( n F o ( n F gr AN BB-18 “E AQN —> ANA OCO FE Mooca — AO OCO, Oo [) [) BA-5 WX109-1 WwXx109 Etapa 1: síntese do composto WX109-1

[0252] O composto BA-5 (400,00 mg, 1,27 mmol, 0,80 eq) foi dissolvido em dioxano (8,00 mL) e água (4,00 mL), depois o composto BB-18 (395,53 mg, 1,28 mmol, 1,00 eq), fosfato de potássio (541,29 mg, 2,55 mmol, 2,00 eg),

Pd(dppf)Cl2a.CH2Clz (104,12 mg, 127,50 umol, 0,10 eq) e SPhos (104,69 mg, 255,00 umol, 0,20 eq) foram adicionados na solução de reação at 25 ºC. À temperatura de reação foi elevada até 100 ºC e a reação foi agitada por 7 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi seca por evaporação rotativa. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (20 mL), lavado com água (10 mL* 3) e solução de cloreto de sódio saturada (5 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio anidro e secas por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto alvo WX109-1. RMN de *H (400 MHz, CDClI3-d) 6 11,21 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,34 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,17 - 7,08 (m, 4 H), 7,06 - 6,98 (m, 1 H), 4,50 - 4,36 (m, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 2,90 (s, 3 H), 2,22 (d, J=2,4 Hz, 6 H), 1,58 (s, 3 H). MS m/z: 497,3 [M + H] *.

Etapa 2: síntese do composto WX109

[0253] O composto WX109-1 (50,00 mg, 100,69 umol, 1,00 eq) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,00 mL), seguido por adição de N- iodossuccinimida (45,31 mg, 201,38 umol, 2,00 eq) e ácido trifluoroacético (500,00 ul) foi adicionado a O ºC. A reação foi agitada a 25ºC por 16 horas. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi dissolvida em EtOAc (20 mL), lavada sequencialmente com solução de bicarbonato de sódio saturada (20 mL* 3), água (20 mL* 2) e solução de cloreto de sódio saturada (20 mL). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto alvo WX109. RMN de *H (400 MHz, DMSO-d-s) 6 11,38 (s, 1 H), 7,72 (d, J=10,0 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 6,90 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,70 - 4,61 (m, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,33 (s, 3 H), 3,01 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H). MS m/z: 623,0 [M + H] *

Modalidade 14: WX110 N o F + CX 6 o) | o

[0254] Rota sintética: y e” Lo Co Te (FP > (> oH —> ” ot —> o ot — À SN É O. | O. ) ' O. ) O. | oH o o o o BA-1-2 WX110-1 WX110-2 wx1103 WX1104 es, 9 IO — go AIR A o UU dk l> o o. o o WX110-5 WwX110 Etapa 1: síntese do composto WX110-1

[0255] O composto BA-1-2 (7,20 g, 42,07 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em anidrido acético (70,00 mL), seguido por adição de ácido 2-etilmalônico (8,34 g, 63,11 mmol, 1,50 eq) a 25ºC. A temperatura de reação foi elevada até 100 “Ce a reação foi agitada por 0,5 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada até 25 ºC. Depois que a mistura foi deixada repousar por 15 horas, um sólido se formou. A mistura foi filtrada e a torta do filtro foi coletada. A torta do filtro foi triturada com éter metil terc-butílico (50 mL) e seca para fornecer o composto alvo WX110-1. RMN de *H (DMSO-ds) 6 13,41 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 3,00 - 2,92 (m, 1 H), 2,53 (s, 3 H), 2,30 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,15 - 0,98 (d, J=5,8 Hz, 2 H), 0,96 (t, J=7,2 Hz, 3 H), 0,93 - 0,88 (m, 2 H). MS m/z: 261,9 [M + HI *. Etapa 2: síntese do composto WX110-2

[0256] O composto WX110-1 (3,70 g, 14,16 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em diclorometano (100,00 mL), trietilamina (3,58 g, 35,40 mmol, 4,91 mL, 2,50 eq) e DMAP (432,48 mg, 3,54 mmol, 0,25 eq) foram adicionados a O ºC, seguido por adição de cloreto de p-toluenossulfonila (6,75 g, 35,40 mmol, 2,50 eq). À temperatura de reação foi elevada até 25 ºC e a reação foi agitada por 16 horas. Depois que o substrato foi detectado como tendo sobrado, trietilamina adicional (1,43 g, 14,16 mmol, 1,96 mL, 1,00 eq) e DMAP (86,50 mg, 708,00 umol, 0,50 eq) foram adicionados, seguido por adição de cloreto de 4-metilbenzenossulfonila (2,70 g, 14,16 mmol, 1,00 eq) a O ºC. A temperatura de reação foi deixada aquecer até 25 ºC e a reação foi agitada por 4 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi triturado com etanol (100 mL), depois filtrado e a torta do filtro foi coletada e seca para fornecer o composto WX110-

2. RMN de *H (DMSO-ds) ó 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,33 (s, 1 H), 2,87 - 2,83 (m, 1 H), 2,50 (s, 3 H), 2,44 (s, 3 H), 2,06 (q, J =7,2 Hz, 2H), 1,13 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 0,85 (t, J =7,2 Hz, 3 H), 0,69 (d, J = 4,0 Hz, 2H). MS m/z: 416,1 [M + H] *.

Etapa 3: síntese do composto WX110-3

[0257] O composto WX110-2 (2,90 g, 6,98 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em diclorometano (30,00 mL) e acetonitrila (50,00 mL), N-bromossuccinimida (1,86 8, 10,47 mmol, 1,50 eq) foram adicionados em batelada a 25 ºC sob proteção de nitrogênio. A reação foi agitada a 25 ºC por 15 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi triturado com etanol (50 mL), filtrado e a torta do filtro foi coletada para fornecer o composto alvo WX110-3. RMN de *H (CDCI3-d) 6 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,37 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 3,00 - 2,85 (m, 1H), 2,73 (s, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 2,17 (q, J=7,4 Hz, 2 H), 1,35 - 1,25 (m, 2 H), 0,94 (t, J

=7,6 Hz, 3 H), 0,89 - 0,83 (m, 2 H). MS m/z: 494,0 [M + H]*.

Etapa 4: síntese do composto WX110-4

[0258] O composto WX110-3 (2,5 g, 5,06 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em etanol (100,00 mL), depois 2-fluoroanilina (5,62 g, 50,60 mmol, 10,00 eq) foi adicionado a 25 ºC sob proteção de nitrogênio. A temperatura de reação foi elevada até 100 ºC e a reação foi agitada por 12 horas. Depois que o substrato foi detectado como tendo sobrado, 2-fluoroanilina adicional (2,81 g, 25,30 mmol, 5,00 eq) foi adicionado, a reação foi agitada por 12 horas adicionais. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi seca por evaporação rotativa, o resíduo foi triturado com etanol (50 mL) e filtrado. O filtrado foi seco por evaporação rotativa e depois triturado com éter metil terc-butílico (50 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado foi coletado e seco por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 30/1 - 5/1), depois triturado com éter metil terc-butílico (50 mL) e filtrado. A torta do filtro foi seca para fornecer o composto alvo WX110-4. RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 10,99 (s, 1 H), 7,18 - 7,01 (m, 4 H), 3,01 - 2,90 (m, 1 H), 2,79 (s, 3 H), 2,16 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,41 - 1,32 (m, 2 H), 0,94 — 0,85 (m, 2 H), 0,81 (t, J =7,4 Hz, 3 H). MS m/2: 435,0 [M + H] *.

Etapa 5: síntese do composto WX110-5

[0259] O composto WX110-4 (420,00 mg, 969,37 umol, 1,00 eq) foi dissolvido em dioxano (8,00 mL) e água (4,00 mL), o composto BB-18 (375,90 mg, 1,21 mmol, 1,25 eq), fosfato de potássio (514,42 mg, 2,42mmol, 2,50 eq), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl> (98,95 mg, 21,17 umol, 0,02 eq) e SPhos (99,49 mg, 242,34 umol, 0,25 eq) foram adicionados sequencialmente a 25 ºC sob proteção de nitrogênio. A temperatura de reação foi elevada até 100 ºC e a reação foi agitada por 15 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi seca por evaporação rotativa, diluída com EtOAc (20 mL), depois lavada com água (10 mL*

3) e solução de cloreto de sódio saturada (5 mL). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto alvo WX110-5. RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,13 (s, 1 H), 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,33 (t,J =7,6 Hz, 1 H), 7,16 - 7,10 (m, 5 H), 4,49 — 4,44 (m, 1 H), 4,41 — 4,33 (m, 1 H), 2,97 - 2,91 (m, 1 H), 2,89 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,10 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,40 - 1,32 (m, 2 H), 0,95 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,76 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). MS m/z: 537,3 [M + H] *.

Etapa 6: síntese do composto WX110

[0260] O composto WX110-5 (40,00 mg, 74,54 umol, 1,00 eq) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,00 mL), depois N-iodossuccinimida (33,54 mg, 149,08 umol, 2,00 eq) e ácido trifluoroacético (1,00 mL) foram adicionados sequencialmente a 0 ºC. Atemperatura de reação foi elevada até 25ºCe a reação foi agitada por 16 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (10 mL), depois lavada sequencialmente com solução de bicarbonato de sódio saturada (10 mL*3), água (10 mL*2) e solução de cloreto de sódio saturada (20 mL). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto alvo WX110. RMN de !H (DMSO-ds) 6 11,31 (s, 1 H), 7,74 (d, J=9,8 Hz, 1 H), 7,53 (d,J =7,6Hz, 1 H), 7,45 (d, J=7,6Hz, 1 H), 7,34 (t, J =7,4Hz, 1 H), 7,21 (d, J= 80 Hz,1 H), 7,02 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,70 - 4,61 (m, 2 H), 3,10 (m, 1 H), 3,01 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,00 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,23 (s, 2 H), 0,91 (d, J = 10,8 Hz, 2 H), 0,70 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). MS m/z: 663,0 [M + H] *.

Modalidade 15: WX1188&119

Não Não o H ! nu E o H | HT 2 N Pra N 2 N Gb N - | O. SS | O o O. | o O. | o o WX118 ou WX119 WX118 ou WX119

[0261] Rota sintética: H %d à a H H NO ço | NÃO F NÃO F ge AA N CACTOO0O. NANA À o. Do o. | Do o. | ' o o o WX049-5 WX118-1 WX118-2 Não Não

F F O. LÁ SN 2 AAA A ” o. 1 | Z o o. 1 | Oo o WX118 ou WX119 WX118 ou WX119 Etapa 1: síntese do composto WX118-1

[0262] O composto WX049-5 (3,15 g, 8,31 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em dioxano (50 mL) e água (10 mL), o composto BB-9 (5,17 g, 16,61 mmol, 2,00 eq), SPhos (341,04 mg, 830,74 umol, 0,10 eq), fosfato de potássio (3,53g, 16,61 mmol, 2,00 eq) e acetato de paládio (93,25 mg, 415,37 umol, 0,50 eq) foram adicionados sequencialmente a 15 ºC. A temperatura de reação foi elevada até 100 “C e a reação foi agitada por 32 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto, que depois foi diluído com diclorometano (50 mL) e filtrado. A torta do filtro foi lavada com diclorometano (15 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água (40 mL*3), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e secas por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 20/1 - 1/1)

para fornecer o composto alvo WX118-1. RMN de *H (DMSO-ds) 6 12,57 (s, 1 H), 11,32 (m, 1 H), 9,18 (m, 1 H), 7,38 — 7,36 (m, 1 H), 7,31 - 7,28 (m, 1H), 7,18-7,11 (m, 3 H), 7,09 (m, 1 H), 3,00 (m, 1 H), 2,06 (s, 3 H), 1,98 (s, 3 H), 1,43 - 1,39 (s, 3 H). MS m/z: 484,1 [M + H]*.

Etapa 2: síntese do composto WX118-2

[0263] O composto WX118-1 (0,32 g, 661,83 umol, 1,00 eq) foi dissolvido em diclorometano (4,80 mL), depois ácido trifluoroacético (1,48 g, 12,97 mmol, 19,59 eq) e N-iodossuccinimida (178,68 mg, 794,19 umol, 1,20 eq) foram adicionados sequencialmente a O ºC em local escuro. A reação foi agitada a 15ºC por 24 horas. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi lavada sequencialmente com solução de bicarbonato de sódio saturada (50 mL* 3) e água (50 mL*2), seca em sulfato de sódio anidro e seca por evaporação rotativa para fornecer o composto alvo WX118-2. RMN de *H (DMSO-ds) 6 12,23 - 11,34 (m, 1 H), 7,72 (d, J=10,4 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 7,35 (m, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 1 H), 7,10 (d, J = 7,6Hz, 1 H), 6,93 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,01 (s, 3 H), 2,67 (s, 1 H), 2,33 (s, 1 H), 2,06 (s, 3 H), 1,99 (s, 3 H), 1,43 (s, 3 H). MS m/z: 609,9 [M + H]*.

Etapa 3: síntese do composto WX118 e WX119

[0264] WX118-2 foi submetido à cromatografia de fluido supercrítico (coluna: Chiralpak AD-3 100 x 4,6 mm ID, 3 um; fase móvel: A: CO>, B: etanol (0,05 % de DEA); gradiente: de 5% de B a 40 % de B em uma velocidade uniforme em 4,5 minutos, depois 40 % de B por 2,5 minutos, 5% de B por 1 minuto; vazão: 2,8 mL/min; temperatura da coluna: 40 ºC), para fornecer os atropisômeros WX118 e WX119, com tempos de retenção de 5,934 min e 4,958 min respectivamente, com uma razão de 6:7.

WX118

[0265] RMN de *H (DMSO-ds) 6 11,33 (m, 1 H), 7,72 7,35 (m, 1H), 7,37 -

7,10 (m, 1 H), 6,92 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), (s, 3 H), 3,01 (m, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H), 1,43 (s, 1 H). MS m/z: 609,9 [M + H] * WX119

[0266] RMN de *H (DMSO-ds) ó 11,35 - 11,26 (m, 1 H), 7,75-7,68 (m, 1H), 7,59 - 7,25 (m, 3 H), 7,10 (m, 1 H), 6,89 - 6,95 (m, 1 H), 3,00 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 1,99 (s, 3 H), 1,43 (s, 3 H). MS m/z: 610,0 [M + H] *. Modalidade 16: WX034

Y ro XO, o

[0267] Rota sintética:

Y Y NH? Km À — N És À SOAàT to ti, o o BA-3 WX034 Etapa 1: síntese do composto WX034

[0268] O composto BA-3 (500,00 mg, 897,10 umol, 1,00 eq) foi dissolvido em clorofórmio (5,00 mL) e N,N-dimetilformamida (5,00 mL), piridina (4,90 g, 61,94 mmol, 69,05 eq) foram adicionados a O ºC, seguido por adição de cloreto de acetila (211,27 mg, 2,69 mmol, 3,00 eq) gota a gota. A reação foi agitada a 20 ºC por 12 horas. Depois da conclusão da reação, o solvente foi removido por evaporação rotativa. O resíduo foi diluído com água (10 mL) e extraído com EtoAc (15 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas sequencialmente com ácido clorídrico diluído (0,5 M, 10 mL*2), solução de bicarbonato de sódio saturada (10 mL*2), água (10 mL) e solução de cloreto de sódio saturada (10 mL). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi triturado com éter metil terc-butílico (18 mL) e filtrado para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto alvo WX034. RMN de *H (DMSO-ds) 6 11,28 (s, 1 H), 10,05 (m, 2 H), 7,72 -7,69 (m, 1 H), 7,56 (m, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 6,97 (m, 1 H), 6,86 (m, 1 H), 3,03 (m, 1 H), 2,31 (m, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H), 1,19 (m, 2 H), 0,90 (m, 2 H). MS m/2z: 600,1 [M + H] *.

Modalidade 17: WX035 o Dem

TO o

[0269] Rota sintética: Y o XY o oe — Cá o) o) | o Oo BA-1-4 WX035 Etapa 1: síntese do composto WX035

[0270] O composto BA-1-4 (300,00 mg, 747,33 umol, 1,00 eq) e 2-fluoro-4- anilina (531,37 mg, 2,24 mmol, 3,00 eq) foram dissolvidos em etanol (4,00 mL), a reação foi agitada a 90 ºC por 16 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada e a torta do filtro foi coletada. A torta do filtro foi purificada por cromatografia em coluna (éter metil terc-butílico) para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado ainda por TLC preparativa (DCM) para fornecer o composto alvo WX035. RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 10,99 (s, 1 H), 7,48 - 7,42 (m, 2 H), 6,74 - 6,20 (m, 1 H), 6,22 (s, 1 H), 2,91 - 2,88 (m, 1 H), 2,59 (m, 3 H), 1,64 (s, 3 H), 1,36 - 1,34 (s, 2 H), 0,94 - 0,93 (s, 2H).

Modalidade 18: WX039

Y TONA, o

[0271] Rota sintética: NoNç8 Ra PE Toto ro ta, o o o BA-1 WX039-1 WX039 Etapa 1: síntese do composto WX039-1

[0272] O composto BB-1 (500,00 mg, 2,33 umol, 1,00 eq), Pd(PPh3)2Cl (163,54 mg, 233,00 umol, 0,10 eq) e hexametildiestanano (839,72 mg, 2,56 mmol, 1,10 eq) foram adicionados em tolueno anidro (15,00 mL). A temperatura de reação foi elevada até 110 ºC sob proteção de nitrogênio e a reação foi agitada por 16 horas. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, depois o composto BA-1 (976,83 mg, 2,33 mmol, 1,00 eq) e dioxano (15,00 mL) foram adicionados. Sob proteção de nitrogênio, a temperatura foi elevada até 100 “Ce a reação foi agitada por 24 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, seguido por adição de fluoreto de potássio (0,5 g). A mistura foi agitada por 30 minutos e filtrada, a torta do filtro foi lavada com diclorometano (30 mL*3). A fase orgânica foi coletada e seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi agitado em metanol (30 mL) por 30 minutos e filtrado. A torta do filtro foi lavada com metanol (80 mL) e seca por evaporação rotativa para reciclar a matéria- prima BA-1. Os filtrados foram combinados e secos por evaporação rotativa. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 3/1 - 0/1) para fornecer o composto WX039-1. MS m/z: 475,2 [M + H] *.

Etapa 2: síntese do composto WX039

[0273] O composto WX039-1 (44,00 mg, 60,74 umol, 1,00 eq) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,00 mL), depois ácido trifluoroacético (1,00 mL) e N- iodossuccinimida (45,00 mg, 200,02 umol, 3,29 eq) foram adicionados sequencialmente em batelada a 25 ºC. A reação foi agitada a 25 ºC por 32 horas. Depois que LCMS indicou que a reação foi incompleta, N-iodossuccinimida adicional (40,00 mg) foi adicionado e a reação foi agitada por 6 horas adicionais. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com diclorometano (20 mL), carbonato de sódio (2 g) foi adicionado para arrefecer a reação até que nenhum gás se formasse mais. A mistura foi filtrada e o filtrado foi coletado, seco por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa e seco para fornecer o composto WX039. RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,04 (s, 1 H), 8,27 -8,25(s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,87 - 7,83 (m, 1 H), 7,49 - 7,47 (m, 1 H), 7,46 - 7,42 (m, 1H), 7,11 - 7,09 (m, 1 H), 6,73 - 6,70 (m, 1 H), 2,98 - 2,92 (s, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 1,62 (m, 3 H), 1,43 - 1,38 (m, 2 H), 0,98 - 0,97 (m, 2 H). MS m/z: 601,1 [M + HI *.

Modalidade 19: WX048

Y mA AL e À o

[0274] Rota sintética:

Y Y Y RA => A IDUIA, = ti II Secriabacasariaa casar o o o BA-1 WX048-1 WX048 Etapa 1: síntese do composto WX048-1

[0275] O composto BA-1 (75,10 mg, 179,14 umol, 1,00 eq) foi dissolvido em dioxano (4,00 mL) e água (1,00 mL), Pd2(dba)3 (8,20 mg, 8,96 umol, 0,05 eq), fosfato de potássio (76,05 mg, 358,28 umol, 2,00 eq), SPhos (7,35 mg, 17,91 umol, 0,10 eq) e o composto BB-2 (100,00 mg, 358,28 umol, 2,00 eq) foram adicionados a 25 ºC sob proteção de nitrogênio. A temperatura de reação foi elevada até 120 ºC e a reação foi agitada por 21 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com EtOAc (10 mL*3). Os filtrados foram combinados, lavados sequencialmente com água (15 mL*3) e solução de cloreto de sódio saturada (15 mL). A fase aquosa combinada foi extraída com EtOAc (15 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio anidro e secas por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa (PE/EA = 1/1) para fornecer o composto WX048-1. MS m/z :492,1 [M + H]*.

Etapa 2: síntese do composto WX048

[0276] O composto WX048-1 (50,00 mg, 101,73 umol, 1,00 eq) foi adicionado na mistura de ácido trifluoroacético (250,00 ul) e NN- dimetilformamida (500,00 uL), seguido por adição de N-iodossuccinimida (45,78 mg, 203,46 umol, 2,00 eq) a O ºC. A reação foi agitada a 25ºC por 16 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 mL), lavada sequencialmente com solução de sulfito de sódio saturada (20 mL*2) e solução de bicarbonato de sódio saturada (20 mL*2). A fase aquosa combinada foi extraída com EtOAc (30 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio anidro e secas por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa e seco para fornecer o composto alvo WX048. RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,22 (s, 1 H), 10,13 (s, 1 H), 7,75 - 7,72 (m, 1 H), 7,65 - 7,64 (m, 2 H), 7,54 - 7,52 (m, 1H),

7,32 (m, 1 H), 6,92 - 6,90 (m, 1 H), 3,08 - 3,07 (m, 1 H), 2,37 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H), 1,23 - 1,22 (m, 2 H), 0,96 - 0,88 (m, 2 H). MS m/z: 618,1 [M + H]*.

Modalidade 20: WX071

Y OM, o Rota sintética:

Y Y o o) O. o o ) O. o o WX068 WX071 Etapa 1: síntese do composto WX071

[0277] O composto WX068 (55,00 mg, 88,93 umol, 1,00 eq) foi dissolvido em um solvente misto de THF (2,00 mL) e água (2,00 mL), seguido por adição de hidrogenossulfato de potássio (54,13 mg, 177,86 umol, 2,00 eq) sob proteção de nitrogênio. A reação foi agitada a 15 ºC por 16 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL), a fase aquosa foi extraída com diclorometano (20 mL*3). A fase orgânica foi coletada e lavada com solução de cloreto de sódio saturada (10 mL), seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa e liofilizado para fornecer o composto alvo WX071. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 11,12 (s, 1 H), 7,55 - 7,42 (m, 2 H), 7,35 - 7,30 (m, 2 H), 6,74 - 6,70 (m, 1 H), 4,35 - 4,28 (m, 1 H), 2,98 - 2,93 (m, 1 H), 2,87 (s, 3 H), 2,44 (s, 3 H), 1,61 (s, 3 H), 1,40 - 1,38 (m, 2 H), O. 99 - 0,90 (m, 2 H). MS m/z: 635,0 [M + H] *.

Modalidade 21: WX083 & WX084

Le (o ô o ) | ô o ) | WX083 ou WX084 WX083 ou WX084

[0278] Rota sintética:

Y Y Y vicia WX083 ou WKDBA WX083 ou WKDSA Etapa 1: síntese do composto WX083 e do composto WX084

[0279] O composto WX068 foi submetido à cromatografia de fluido supercrítico (Coluna Chiral: Chiralpak OD-3 150 x 4,6mm ID, 3 um; fase móvel: A: CO>, B: 40 % de etanol (0,05 % de DEA); vazão: 2,4 mL/min; comprimento de onda: 220 nm), para fornecer os atropisômeros WX083 e WX084, com tempos de retenção de 5,88 min e 6,79 min respectivamente e uma razão de 1:1. WX083

[0280] RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,03 (s, 1 H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,33 - 7,28 (m, 2 H), 7,19 - 7,12 (m, 2 H), 6,64 - 6,60 (m, 1 H), 4,09 - 3,86 (m, 2H), 2,89 - 2,85 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 1,52 (s, 2 H), 1,30 - 1,20 (m, 2H), 1,18 - 1,13 (m, 1 H), 0,89 - 0,88 (m, 2 H). MS m/z: 619,1 [M + H]*. WX084

[0281] RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 11,08 (s, 1 H), 7,49 - 7,72 (m, 2H), 7,40 - 7,36 (m, 2 H), 7,26 - 7,19 (m, 2 H), 6,72 - 6,68 (s, 1 H), 4,16 - 3,93 (m, 2H), 2,93 (m, 1 H), 2,48 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 1,63 - 1,59 (s, 2 H), 1,38 - 1,30 (m, 2H), 1,29 - 1,20 (m, 1 H), 0,96 (m, 2 H). MS m/z: 619,1 [M + H]*. Modalidade 22: WX092

Lo o

[0282] Rota sintética: do Lo ota, Proto O. ' H O. | 1 9 o WX088-2 WX092 Etapa 1: síntese do composto WX

[0283] O composto WX088-2 (50,00 mg, 87,51 umol, 1,00 eq) foi dissolvido em diclorometano (2,00 mL), depois trietilamina (17,71 mg, 175,02 umol, 2,00 eq), DMAP (2,14 mg, 17,50 umol, 0,20 eq) e clorosulfonamida (12,13 mg, 105,01 umol, 1,20 eq) foram adicionados sequencialmente a O ºC. A temperatura de reação foi elevada até 25 ºC e a reação foi agitada por 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto alvo WX092. RMIN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,19 (s, 1 H), 7,50 - 7,45 (m, 5 H), 7,43 - 7,16 (m, 1 H), 6,76 - 6,71 (m, 1 H), 4,91 (m, 1 H), 4,83 (s, 2 H), 4,39 - 4,38 (s, 2 H), 2,98 - 2,96 (m, 1 H), 2,49 (s, 3 H), 1,59 (s, 3 H), 1,41 (m, 2 H), 1,00 (m, 2 H). MS m/z: 651,1 [M + H] *. Modalidade 23: WX100

Y HOTIA, | CÚ. O. Y 1 Rota sintética:

N o N o de (ARA = (ASA SIGN 5 ú Ho 5 O. | 1 Oo o WX100-1 WX100 Etapa 1: síntese do composto WX100

[0284] O composto WX100-1 (220,00 mg, 157,71 umol, 1,00 eq) foi dissolvido em THF (2,00 mL), depois TBAF (1 M, 565,02 ul, 3,58 eq) foi adicionado sob proteção de nitrogênio. A reação foi agitada a O ºC por 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (40 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de cloreto de sódio saturada (20 mL), secas em sulfato de sódio anidro e secas por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 10/1- 1/1) e purificado ainda por HPLC preparativa (sistema de ácido fórmico) para fornecer o composto alvo WX100.

[0285] RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,24 (s, 1 H), 7,68 - 7,66 (m, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,49 - 7,44 (m, 2 H), 7,43 - 7,39 (m, 1 H), 7,25 (m, 1H), 6,76- 6,71 (s, 1 H), 4,47 - 4,31 (m, 2 H), 4,01 - 3,95 (s, 3 H), 3,67 (s, 1 H), 3,04 - 2,95 (s, 1H), 2,48 (m, 2 H), 1,58 (s, 3 H), 1,43 - 1,38 (m, 2 H), 0,98 (m, 2 H). MS m/z: 665,3 [M + H)*.

Modalidade 24: WX102 o x o F À, O. H o. 1 o

[0286] Rota sintética:

Y Y N o N o ORGIA = ONA o. ) | H o | o o WX101 WX102 Etapa 1: síntese do composto WX102

[0287] O composto WX101 (100,00 mg, 175,01 umol, 1,00 eq) foi dissolvido em diclorometano (2,00 mL), depois trietilamina (35,42 mg, 350,03 umol, 2,00 eq) e cloreto de acetila (20,61 mg, 262,52 umol, 1,50 eq) foram adicionados a O ºC sob proteção de nitrogênio. A reação foi agitada a O ºC por 20 minutos. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi adicionada em água (20 mL) e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (40 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de cloreto de sódio saturada (10 mL*3), secas em sulfato de sódio anidro e secas por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto alvo WX102. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 11,21 (s, 1 H), 7,47 - 7,44 (m, 1 H), 7,40 - 7,34 (m, 3 H), 7,23 (s, 1 H), 6,96 (m, 1 H), 6,73 - 6,70 (m, 1 H), 4,03 (s, 2 H), 2,94 - 2,88 (m, 1 H), 2,60 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 1,62 (s, 3 H), 1,37 - 1,32 (m, 2 H), 0,92 - 0,88 (m, 2 H). MS m/z: 614,2 [M + H]*. Modalidade 25: WX103

Y

SAD A Oo

[0288] Rota sintética:

N o N o da IA —> RA AAA

TOMO ROXO o O. | NH? O. | o o WX104 WX103 Etapa 1: síntese do composto WX103

[0289] O composto WX104 (120,00 mg, 129,78 umol, 1,00 eq) foi dissolvido em diclorometano (2,00 mL), depois ácido trifluoroacético (2,00 mL) foi adicionado gota a gota a 0 ºC. A temperatura de reação foi elevada até 45 ºCea reação foi agitada por 16 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (25 mL), lavada sequencialmente com solução de bicarbonato de sódio saturada (15 mL*3), água (15 mL) e solução de cloreto de sódio saturada (10 mL). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto alvo WX103. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,28 (s, 1 H), 8,66 (m, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 7,51 (s, 1H), 7,73 (m, 3 H), 6,83 (m, 2 H), 5,88 (m, 2 H), 3,02 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 1,43 (s, 3 H), 1,19 (m, 2 H), 0,89 (m, 2 H). MS m/z: 650,5 [M + H]*. Modalidade 26: WX105 Lo

Í HT AP Pá N TOA, o mA Oo Rota sintética:

Y o NO F Í nu F Pa | d — “ÕÔ | Ó | N nl o Ns o | ' HN2 o NH? [o] Px WX079 º WX105 Etapa 1: síntese do composto WX105

[0290] O composto WX079 (65,00 mg, 116,42 umol, 1,00 eq) foi dissolvido em piridina (2,00 mL), seguido por adição de cloreto de metanossulfonila (200,00 mg, 1,75 mmol, 15,00 eq) a 0 ºC. A temperatura de reação foi elevada até 25 ºC e a reação foi agitada por 2 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (25 mL), lavada sequencialmente com solução de ácido clorídrico aquosa a 0,5 M (15 mL*3), solução de bicarbonato de amônio saturada (15 mL*2), água (15 mL) e solução de cloreto de sódio saturada (10 mL). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto alvo WX105. RMN de *H (DMSO-ds) 611,18 (s, 1 H), 8,34 (m, 1 H), 7,72-7,69 (m, 1 H), 7,52 -7,50 (m, 1 H), 6,99 - 6,98 (m, 1 H), 6,90 - 6,87 (m, 1 H), 6,85 - 6,83 (m, 1 H), 3,31 (s, 3 H), 3,02 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 1,44 (m, 3 H), 1,21- 1,18 (m, 2 H), 0,90 (m, 2 H). MS m/z: 637,0 [M + H] *. Modalidade 27: WX036

NÃO

SAAÃA A À recta, o

[0291] Rota sintética:

Y Y Y Ah = met mod O. O. O. 1 o o o BA WX036-1 WX036-2 Torta, o WX036 Etapa 1: síntese do composto WX036-1

[0292] O composto BA-1 (2,00 g, 4,77 mmol, 1,00 eq), o composto BB-3 (1,73 g, 9,54 mmol, 2,00 eq), carbonato de césio (3,11 g, 9,54 mmol, 2,00 eq), acetato de paládio (107,10 g, 477,00 umol, 0,10 eq) e SPhos (445,22 mg, 954,00 umol, 0,20 eq) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (80,00 mL). Sob proteção de nitrogênio, a temperatura de reação foi elevada até 100 "Ce a reação foi agitada por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com diclorometano (30 mL*3). O filtrado foi coletado e seco por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em diclorometano (200 mL), lavado com água (200 mL*3) e solução de cloreto de sódio saturada (200 mL), seco em sulfato de sódio anidro e seco por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado sequencialmente por cromatografia em coluna (DCM, DCM/EA = 10/1) e TLC preparativa (DCM) para fornecer o composto WX036-1. MS m/z: 476,2 [M + H]*. Etapa 2: síntese do composto WX036-2

[0293] O composto WX036-1 (99,00 mg, 208,22 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,00 mL), seguido por adição de ácido trifluoroacético (2,00 mL) e N-iodossuccinimida (49,49 mg, 218,63 umol, 1,05 eq)

a O ºC. A reação foi agitada a 20 ºC por 16 horas. Depois que LCMS indicou que a reação foi incompleta, N-iodossuccinimida adicional (49,49 mg, 218,63 umol, 1,05 eq) foi adicionado. A reação foi agitada por 16 horas adicionais. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com diclorometano (20 mL), lavada com água (10 mL*3), solução de carbonato de sódio saturada (20 mL*2) e solução de cloreto de sódio saturada (20 mL), seca em sulfato de sódio anidro e seca por evaporação rotativa para fornecer o composto WX036-2. MS m/z: 602,1 [M + H] *.

Etapa 3: síntese do composto WX036

[0294] O composto WX036-2 (100,00 mg, 166,29 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em ácido acético (4,00 mL), seguido por adição de pó de zinco (108,74 mg, 1,66 mmol, 10,00 eq) a 10 ºC. A reação foi agitada a 20 ºC por 1,5 horas, a detecção mostrou que o intermediário se formou. Anidrido acético (2,00 mL) foi adicionado e a reação foi agitada a 20 ºC por 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com diclorometano (30 mL). O filtrado foi coletado, lavado sequencialmente com água (40 mL), solução de carbonato de sódio saturada (30 mL) e solução de cloreto de sódio saturada (30 mL), seco em sulfato de sódio anidro e seco por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa e purificado ainda por TLC preparativa (DCM/EA = 4/1) para fornecer o composto alvo WX036. RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,26 (s, 1 H), 8,08 (m, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,49 - 7,43 (m, 2 H), 7,15-7,13 (m, 1 H), 7,03 - 7,01 (m, 1 H), 6,78 - 3,74 (m, 1 H), 2,94 (s, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,05 - 2,03 (m, 7 H), 1,62 (s, 3 H), 1,36 (m, 2 H), 0,97- 0,95 (m, 2 H). MS m/z: 602,0 [M + H] *.

[0295] Referindo-se ao método de síntese das etapas 1 a 2 na Modalidade 19, os compostos ou intermediários dos exemplos na tabela seguinte foram sintetizados. As estruturas na tabela seguinte também representam seus possíveis isômeros.

[0296] Rota sintética: Ye Wo Xe LIA st, AIR A > AAA o o o BA WX1151 wx115 Etapa 1: síntese do composto WX115-1

[0297] O composto BB-20 (420,00 mg, 1,94 mmol, 1,00 eq), Pd(PPh3)2Cl2 (272,91 mg, 388,82 umol, 0,20 eq), hexametildiestanano (955,41 mg, 2,92 mmol, 604,69 ul, 1,50 eq) foram adicionados em tolueno anidro (12,00 mL). À temperatura de reação foi elevada até 110 ºC sob proteção de nitrogênio e a reação foi agitada por 20 horas. Depois o composto BA-1 (650,66 mg, 1,55 mmol, 0,80 eq) e dioxano (15,00 mL) foram adicionados. Sob proteção de nitrogênio, a temperatura de reação foi elevada até 110 ºC e a reação foi agitada por 28 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, seguido por adição de fluoreto de potássio (0,5 g). À mistura foi agitada por 30 minutos, diluída com diclorometano (50 mL) e filtrada. A fase orgânica foi coletada e seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto WX115-1. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 11,03 (s, 1 H), 9,52 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,18 - 7,06 (m, 3 H),7,18 - 6,98 (m, 1H), 3,02 - 2,92 (m, 1 H), 2,37 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 1,58 (s, 3 H), 1,44 - 1,34 (m, 2 H), 1,00 - 0,92 (m, 2 H). MS m/z: 587,1 [M + H] *.

Etapa 2: síntese do composto WX115

[0298] O composto WX115-1 (70,00 mg, 147,22 umol, 1,00 eg) foi dissolvido em diclorometano (1,00 mL), depois ácido trifluoroacético (308,00 mg, 2,70 mmol, 200,00 ul, 18,35 eq) e Niodossuccinimida (33,12 mg, 147,22 umol, 1,00 eq) foram adicionados sequencialmente e em batelada a 0 ºC. À temperatura de reação foi elevada até 21 ºC e a reação foi agitada por 2 horas em local escuro. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi seca por evaporação rotativa, o resíduo foi diluído com EtOAc (15 mL), lavado sequencialmente com solução de bicarbonato saturada (10 mL*3), solução de tiossulfato de sódio saturada (10 mL*2), água (10 mL*2) e solução de cloreto de sódio saturada (10 mL). A fase orgânica foi lavada com sulfato de sódio anidro e filtrada, o filtrado foi seco por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa e seco para fornecer o composto alvo WX115. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 10,98 (s, 1 H), 9,58 (s, 1H), 8,40 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,50 - 7,43 (m, 2 H),6,72 (t, J=8,6WHz, 1 H), 2,99 - 2,95 (m, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 1,62 (s, 3 H), 1,45 - 1,39 (m, 2 H), 1,02 - 0,95 (m, 2 H). MS m/z: 601,8 [M + H] *.

Modalidade 37: WX113 & WX114

Y Y o O. | o O. | o o WX113 ou WX114 WX113 ou WX114

[0299] Rota sintética:

e e Ye o o. | o o. o o. NA, o o o WX086 WX113 ou WX114 WX113 ou WX114 Etapa 1: síntese do composto WX113 e do composto WX114

[0300] O composto WX086 foi submetido à cromatografia de fluido supercrítico (coluna: Chiralpak OJ-3 100 x 4,6 mm ID, 3 um; fase móvel: A: CO, B: metanol (0,05 % de DEA); gradiente: de 5 % de B a 40 % de B em uma velocidade constante em 4,5 minutos, 5 % de B por 2,5 minutos, 5% de B por 1 minuto. Vazão: 2,8 mL/min; temperatura da coluna: 40 ºC), para fornecer os atropisômeros WX113 e WX114, com tempos de retenção de 4,503 min e 4,166 min respectivamente e uma razão de 1:1.

[0301] Composto WX113 RMN de *H (400 MHz, DMSO-d.s) 6 11,31 (s, 1 H), 9,22 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 10,0 Hz, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,43 - 7,38 (m, 1 H), 7,36 - 7,30 (m, 1 H), 7,12 (d, J =7,6 Hz, 1 H), 6,89 (t, J= 80 Hz, 1 H), 3,08 - 3,04 (m, 1 H), 3,02 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H), 1,27 - 1,16 (m, 2 H), 1,00 - 0,86 (m, 2 H). 650,0 [M + H]*.

[0302] Composto WX114 RMN de *H (400 MHz, DMSO-d.s) 6 11,31 (s, 1 H), 9,22 (s, 1H), 7,73 (dd, J=10,4 Hz, J=2,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J =8,8 Hz, 1 H), 7,43 - 7,38 (m, 1 H), 7,36 - 7,30 (m, 1 H), 7,12 (d, J =7,6 Hz, 1 H), 6,89 (t, J= 84 Hz, 1 H), 3,08 - 3,04 (m, 1 H), 3,02 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H), 1,27 - 1,15 (m, 2 H), 1,01 - 0,85 (m, 2 H). 650,0 [M + H]*.

Modalidade 38: WX088 o tod o 1 o

[0303] Rota sintética:

A X Y o DO: " NO Y o F | A ors —EE > HN | FO —» | AN | | À o | HaN ] o. feídio] o 1 o A Ó o BA-2 WX088-1 WX088-2 Te —> CARA O XO, o WX088 Etapa 1: síntese do composto WX088-1

[0304] O composto BA-2 (5,06 g, 9,60 mmol, 0,80 eq) e o composto BB-4 (4,00 g, 12,00 mmol, 1,00 eq) foram dissolvidos em dioxano (80,00 mL), seguido por adição de Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (979,97 mg, 1,20 mmol, 0,10 eq) e solução de bicarbonato de sódio saturada (40,00 mL). Sob proteção de nitrogênio, a temperatura de reação foi elevada até 60 ºC e a reação foi agitada por 12 horas. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi filtrada através de terra diatomácea e o filtrado foi seco por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 5/1 - 1/1) para fornecer o composto WX088-1. RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 7,99 -7,94 (s, 4 H), 7,41 - 7,40 (m, 3 H), 7,13 (m, 1 H), 6,07 - 6,05 (m, 1 H), 4,38 - 4,37 (d, J = 6,00, 2 H), 2,86 - 2,82 (m, 1 H), 2,53 (m, 3 H), 2,33 (m, 3 H), 1,67 (s, 3 H), 1,50 - 1,47 (m, 9 H), 0,95 - 0,90 (m, 2 H), 0,87- 0,84 (m, 2 H). MS m/z: 551,1 [M + H]) *.

Etapa 2: síntese do composto WX088-2

[0305] O composto WX088-1 (600,00 mg, 988,99 umol, 1,00 eq) foi dissolvido em etanol (10,00 mL), depois 2-fluoro-4-iodoanilina (1,17 g, 4,94 mmol, 5,00 eq) foi adicionado sequencialmente sob proteção de nitrogênio. À temperatura de reação foi elevada até 80 ºC e a reação foi agitada por 12 horas. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 5/1 - 1/1) para fornecer o composto WX088-

2. RMN de !H (400 MHz, CDCI3-d) 6 10,41 (s, 1 H), 8,08 (m, 2 H), 7,47 (m, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 3 H), 7,25 (m, 1 H), 7,13 (m, 1 H), 6,72 - 6,67 (m, 1 H), 4,00-3,95 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 2,82 - 2,81 (m, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 1,25 - 1,22 (m, 2 H), 0,90 - 0,83 (m, 2 H). MS m/z: 572,0 [M + H] *.

Etapa 3: síntese do composto WX088

[0306] O composto WX088-2 (600,00 mg, 988,99 umol, 1,00 eq) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (4,00 mL), depois trietilamina (70,84 mg, 700,06 umol, 2,00 eq) e cloreto de metanossulfonila (48,12 mg, 420,04 umol, 1,20 eq) foram adicionados sequencialmente a 0 ºC. A temperatura de reação foi elevada até 25 “C e a reação foi agitada por 1 hora. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (20,00 mL) e extraída com diclorometano (20 mL*2). A fase orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio saturada (20 mL), seca em sulfato de sódio anidro e seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto alvo WX088. RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,13 (s, 1 H), 7,49 -7,38 (m, 5 H), 7,18 - 7,15 (m, 1 H), 6,73 - 6,68 (m, 1 H), 4,96 - 4,93 (m, 1 H), 4,39 - 4,36 (m, 2 H), 2,96 - 2,92 (m, 4 H), 1,58 (s, 3 H), 1,38 - 1,36 (m, 2 H), 0,97 (m, 2 H). MS m/z: 650,5[M + H] *.

[0307] Referindo-se ao método de síntese das etapas 1 a 2 na Modalidade 38, as modalidades na tabela seguinte foram sintetizadas. As estruturas na tabela também representam seus possíveis isômeros.

[0308] Observações: Todas as condições de reação nesta tabela foram

Y F No

F 45 BA-2 —|BB17 "O PILL WX104 o R “A o F o Y o 23 BA-2 —|BB-15 "O AA NAAS ANWX100-1 “DU, o

Modalidade 46: WX098 DÓ e o

[0309] Rota sintética: * É rs — te RÃ O, Ha — OX x, - Ho o o wxos7 Wwxo98 Etapa 1: síntese do composto WX098

[0310] Sob proteção de nitrogênio, formaldeído (130,83 mg, 871,36 umol, 120,03 ul, 20 % de pureza, 5,00 eq), ácido acético (10,46 mg, 174,27 umol, 9,97 ul, 1,00 eq) e triacetoxiboroidreto de sódio (73,87 mg, 348,54 umol, 2,00 eq) foram adicionados sequencialmente em uma solução do composto WX097 (120 mg, 174 umol, 1,00 eq) em 1 solução de 2,2-dicloroetano (2 mL) a O ºC. A solução de reação foi agitada a 20 ºC por 12 horas. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto, o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto WX098.

[0311] RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,25 (s, 1 H), 10,16 (br. s., 1H), 7,72 (dd, J = 9,8 Hz, J=2,0 Hz, 1 H), 7,62 - 7,56 (m, 2 H), 7,55 - 7,49 (m, 2 H), 7,48 - 7,43 (m, 1 H), 6,85 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,37 - 4,24 (m, 2 H), 3,10-3,02 (m, 1H), 2,76 (d, J=4,4 Hz, 3 H), 2,71 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H), 1,26 - 1,16 (m, 2 H), 0,98 - 0,84 (m, 2 H). MS m/z: 600 [M + H] +.

Modalidade 47: WX101

N o

CASA HoN OCO, o

[0313] O composto BA-2 (2,00 g, 3,79 mmol, 1,00 eq) e o composto BB-16 (2,42 g, 5,69 mmol, 1,50 eq) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (10,00 mL), seguido por adição de Pd(PPh3)a (438,27 mg, 379,27 umol, 0,10 eq) e fluoreto de césio (576,11 mg, 3,79 mmol, 1,00 eq) e iodeto cuproso (361,16 mg, 1,90 mmol, 0,50 eq). Sob proteção de nitrogênio, a temperatura de reação foi elevada até 60 ºC e a reação foi agitada por 2 horas. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 10/1 - 1/1) para fornecer o composto WX101-1. MS m/z: 537,1 [M + HJ*. Etapa 2: síntese do composto WX101-2

[0314] O composto WX101-1 (1,50 g, 749,73 umol, 1,00 eq) foi colocado em suspensão em etanol (10,00 mL), 2-fluoro-4-iodoanilina (4,64 g, 19,58 mmol, 26,11 eq) foi adicionado sequencialmente sob proteção de nitrogênio. À temperatura de reação foi elevada até 80 º*C e a reação foi agitada por 16 horas. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 10/1 - 1/1) para fornecer o composto WX101-

2. MS m/z: 602,2 [M + H] *.

Etapa 3: síntese do composto WX101

[0315] O composto WX101-2 (210,00 mg, 182,98 umol, 1,00 eq) foi colocado em suspensão em etanol (4,00 mL) e água (2,00 mL), depois pó de ferro (195,03 mg, 3,49 mmol, 19,08 eq) e cloreto de amônio (186,79 mg, 3,49 mmol, 19,08 eq) foram adicionados sequencialmente. Sob proteção de nitrogênio, a temperatura de reação foi elevada até 70 ºC e a reação foi agitada por 1 hora. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa (PE/EA = 1/1) e purificado ainda por HPLC preparativa para fornecer o composto alvo WX101. RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 11,20 (s, 1 H), 7,46 (dd, J = 9,6 Hz, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,05 (t, J=7,6Hz, 1H), 6,71 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 6,58 - 6,49 (m, 3 H), 3,98 (s, 2 H), 2,91 - 2,86 (m, 1 H), 2,55 (s, 3 H), 1,63 (s, 3 H), 1,36 - 1,30 (m, 2 H), 0,90 - 0,84 (m, 2 H). MS m/z: 572,2 [M + H]*.

Modalidade 48: WX091&WX095 Ox x "O. COINA e FT ! de É FD X as WX091 WX095

Rota sintética: Y o” ” Não Di r ( r mA ATL mA —> SÓ, — SE o O Xe “% ! NAO ... Õ& : x E BA-3 WX091 WX095 Etapa 1: síntese do composto WX091

[0316] O composto BA-3 (300,00 mg, 538,26 umol, 1,00 eq) foi dissolvido em diclorometano (4,00 mL), seguido por adição de trietilamina (108,93 mg, 1,08 umol, 2,00 eq), DMAP (131,52 mg, 1,08 umol, 2,00 eq) e o composto cloreto de terc-butilsulfinila (90,83 mg, 645,91 umol, 1,20 eq) foram adicionados sequencialmente a O ºC. A O ºC, a reação foi agitada por 15 min. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com diclorometano (60 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com solução de cloreto de sódio saturada (40 mL), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e secas por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa (PE/EA = 1/2) para fornecer o composto WX091. MS m/z: 662,0 [M + H] *. Etapa 2: síntese do composto WX095

[0317] O composto WX091 (47,00 mg, 71,05 umol, 1,00 eg) foi dissolvido em THF (2,00 mL) e água (2,00 mL), depois hidrogenossulfato de potássio (174,71 mg, 142,10 umol, 2,00 eq) foi adicionado a O ºC sob proteção de nitrogênio. À reação foi agitada a 20 ºC por 6 horas. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e as fases aquosas foram extraídas com diclorometano (20 mL*3). A fase orgânica foi coletada e lavada com solução de cloreto de sódio saturada (10 mL), seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e seca por evaporação rotativa para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa e liofilizado para fornecer o composto alvo WX095. RMN de *H (400 MHz, CDCI3- d) 6 11,14 (s, 1 H), 7,49 -7,42 (m, 1 H), 7,38 - 7,36 (m, 1 H), 6,99 - 6,97 (m, 1H), 6,75 - 6,72 (m, 1 H), 2,96 - 2,94 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 1,61 (s, 3 H), 1,45 (m, 9H), 1,39 - 1,37 (m, 2 H), 0,99 (m, 2 H). MS m/z: 677,9 [M + H] *.

[0318] Referindo-se ao método de síntese das etapas 1 a 2 na Modalidade 48, as modalidades na tabela seguinte foram sintetizadas. As estruturas na tabela também representam seus possíveis isômeros. Tabela 3. Estrutura dos compostos OH Y o e BA-3 o 5: | R WX065 E [oo 1 [) de Que! o Í n 50 BA-3 2 NH A, NH WX066 º oo o. ) à, Oo 2 e o-8=0 í se F 51 BA-3 PA XN A NH WX067 o o Sd | o o [º) LS o F 52 BA-3 Pon À LÁ SR WX080 O. o" O. J DS Ds 1 o x Y o “o NONO r oO 1 o o o. 2 Cl o H Í no 54 BA-3 SE xa AN WX082 o DAS Sd) | o o sn o F 55 BA-3 BB-8 A À AN WX085 o NE ' o a Xe 56 BA-3 [>—s=o SAT À WX089 (o Vo Zoo >

UMDA OL Cl NO 57 BA-3 OX os Mm A WX094 o 8 XI , o Tabela 4. Dados de RMN e MS das modalidades RMN de !H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,34 (s, 1 H), 10,06 (s, 1 H), 7,70 (dd, J = 10,2 Hz, J= 1,8 Hz, 1 H), 7,60 - 7,54 (m, 2 H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,40 (t,J=8,0 | 574,1 1 WX040 Hz, 1 H), 6,93 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 6,87 (t, J = 8,0 Hz, 1 | [M+H]* H), 3,58 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 6 12,56 (s, 1 H), 11,28 (s, 1 H), 10,08 (s, 1 H), 7,73 (dd, J=10,0 Hz, J=1,6 Hz, 560,0 2 WX049 1H), 7,72 -7,53 (m, 3 H), 7,40 (t,J=8,8 Hz, 1 H), 6,99 [M+H]* (d, J =7,2 Hz, 1 H), 6,92 (t, J/ = 8,8 Hz, 1 H), 2,11 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6s) 6 11,21 (s, 1H), 7,73 (d, J=10,0 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,90 (t,J | 501,1 3 WX053 = 8,4 Hz, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 5,05 (d, J = 4,8 Hz, 1H), | [M+H]* 4,78 (t, J=5,6 Hz, 1 H), 4,27 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 3,79

- 3,92 (m, 2 H), 3,39 - 3,49 (m, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 1,49 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,18 (s, 1 H), 10,19 (s, 1H), 8,64 (br. s., 1H), 7,73 (d,J=10,8 Hz, 1 H), 7,68 617,1 (s, 1 H), 7,56 (t, J=9,2 Hz, 2H), 7,44 (t, J=8,0Hz, 1H), 4 WX054 [M+H- 6,96 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,90 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,42 HeI* (br. s., 2 H), 3,24 (br. s., 2 H), 2,55 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 2,07 (s, 3H), 1,48 (s, 3 H). RMN de !H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,16 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,78 (br. s., 1H), 7,50 - 7,43 (m, 2 H), 7,27 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 6,87 (d, J=8,0 | 694,9 WX055 Hz, 1 H), 6,75 (t,J = 8,8 Hz, 1 H), 4,36 (t, J = 6,4 Hz, 2 | [M+H]* H), 3,47 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,00 (s, 3 H), 2,84 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H), 1,62 (s, 3H). RMN de !H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,24 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,79 (br. s., 1H), 7,50 - 7,43 (m, 2 H), 7,26 (d, J=4,8Hz, 1H), 7,14 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 6,86 (d, J= | 659,0 WX056 6,8Hz, 1 H), 6,76 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,28 (d, J=7,2 Hz, | [M+H]* 2H), 3,64 (t,J=7,2 Hz, 2H), 3,14 (s, 3 H), 2,39 (s, 3H), 2,09 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,63 (s, 3 H). RMN de !H (400 MHz, DMSO-d6s) 6 11,16 (s, 1 H), 7,72 (dd, J= 10,0 Hz, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,53 (d J= 8,0 Hz, 1 498,9 7 WwXx057 | H),6,89(t,J=8,6Hz,1H),6,53(s, 1H), 4,07 (t,J=7,6 ! ) M+H]* Hz, 2 H), 3,39 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,24 (s, 3 H), 2,53 (s, 3H), 1,91 - 1,83 (m, 2 H), 1,47 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,39 (s, 1 H), 10,09 (d, J= 4,0 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J= 10,0 Hz, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,62 - 7,52 (m, 3 H), 7,42 (t, J=8,0 Hz, 1 H), 6,97 - | 633,9 WXO058 6,88 (m, 2 H), 5,11 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,80 (br. s., 1 | [M+H]* H), 4,42 - 4,34 (m, 1 H), 3,95 (br. s., 2 H), 3,45 (br. s., 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 1,47 (s, 3H).

RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 11,44 (br. s., 1H), 7,77 (br. s., 1 H), 7,51 - 7,42 (m, 2 H), 7,36 - 7,29 (m, 1 H), 7,19 (br. s., 1 H), 6,92 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 6,80 (br. | 644,2 WX059 s., 1H), 4,15 (d,J=11,6 Hz, 2 H), 3,46 (t, J= 11,6 Hz, 2 | [M+H]* H), 3,20 (br. s., 1 H), 2,33 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 1,71 - 1,67 (m, 4 H), 1,60 (s, 3 H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,10 (s, 1 H), 7,73 (dd, J = 10,2 Hz, 2,0 Hz, 2 H), 7,54 (d, J=9,2 Hz, 1H), 485,0 WX060 6,90 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 4,22 (t, J=5,2 Hz, | ] M+H]* 2H),3,61 (t,J=5,2 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,54 (s, 2H), 1,48 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,25 (s, 1 H), 10,07 (s, 1H), 7,71 (d, J=10,0 Hz, 1 H), 7,59 - 7,49 (m, 3 H), 7,40 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 6,93 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 6,88 (t, | 617,9 11 WX061 J=8,4 Hz, 1H), 4,30 (t, J=5,2 Hz, 2 H), 3,64 (t,J=5,2 | [M+H]* Hz, 2 H), 3,23 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,44 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,33 (s, 1 H), 10,06 (s, 1 H), 7,71 (dd, J = 10,4 Hz, J=2,0 Hz, 1H), 7,58 - 7,55 (m, 2 H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,40 (t, J=8,0 | 632,0 12 WX062 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,88 (t, J = 8,0 Hz, 1 | [M+H]* H), 4,16 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 3,40 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,23 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,44 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d-6s) 6 11,38 (s, 1 H), 7,72 (d,J=10,0 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,46 (d, J =8,0 Hz, 1 H), 7,34 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 7,18 (d, J=7,6 | 623,0 13 WX109 Hz, 1 H), 6,90 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,70 - 4,61 (m, 2 H), | [M+H]* 3,60 (s, 3 H), 3,33 (s, 3 H), 3,01 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 1,45 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d-s) 6 11,31 (s, 1 H), 7,76 | 663,2 14 WX110 - 7,73 (d, J=9,8 Hz, 1 H), 7,54 - 7,52 (d, J=7,6 Hz, 1 | [M+H]*

H), 7,46 - 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35-7,34 (m, 1H), 7,22 - 7,20 (d, 1 =8,0 Hz, 1 H), 7,02 (s, 1H), 4,70 - 4,61 (m, 2 H), 3,10 (m, 1 H), 3,01 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,01 - 1,99 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,23 (s, 2H), 0,93 - 0,90 (d, J = 10,8 Hz, 2 H), 0,69 - 0,73 (t, J=7,2 Hz, 3H). WX118: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d-s) ó 11,33 (m, 1H),7,72-7.35 (m, 1 H), 7,37 -7,10 (m, 1 H), 6,92 (t, J=8,4 Hz, 1H), (s, 3 H), 3,01 (m, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H), 1,43 (s, 1H). WX119: RMN de !*H (400 MHz, DMSO-d-s) 6 11,35 - 11,26 (m, 1 H), 7,75 - 7,68 (m, 1 H), 7,59 - 7,25 (m, 3 H), 7,10 (m, 1 H), 6,89 - 6,95 (m, 1 H), 3,00 (s, 3 H), | 609,9 WX118 2,06 (s, 3 H), 1,99 (s, 3 H), 1,43 (s, 3 H) Método de | [M+H]* WX119 detecção de SFC: coluna: Chiralpak AD-3 100 x 4,6 mm | 610,0

1.D., 3 um; fase móvel: A: CO? B: metanol (0,05 % de | [M+H]* DEA); gradiente: de 5 % de B a 40 % de B em uma velocidade constante em 4,5 minutos, depois 40 % de B por 2,5 minutos, 5 % de B por 1 minuto; vazão: 2,8 mL/min, temperatura da coluna: ºC. Os tempos de retenção do composto WX118 e WX119 foram 5,934 min e 4,958 min respectivamente, a razão de 6:7. RMN de !H (400 MHz, DMSO-d.) 6 11,28 (s, 1 H), 10,05 (m, 2 H), 7,72 - 7,69 (m, 1 H), 7,56 (m, 1 H), 7,52 16 WX034 (m, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 6,97 (m, 1 H), 6,86 (m, 1 H), 6001 . 3,03 (m, 1 H), 2,31 (m, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H), MA 1,19 (m, 2 H), 0,90 (m, 2H). RMN de !*H (400 MHz, CDCI3-d) 6 10,99 (s, 1 H), 7,48 - 7,42 (m, 2 H), 6,74 - 6,20 (m, 1 H), 6,22 (s, 1H), 2.91 - 17 WX035 2,88 (m, 1 H), 2,59 (m, 3 H), 1,64 (s, 3 H), 1,36 - 1,34

RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,04 (s, 1 H), 8,27 - 8,25 (s, 1 H), 7,95 (m, 1 H), 7,87 - 7,83 (m, 1 H), 7,49 - 7,47 (m, 1 H), 7,46 - 7,42 (m, 1 H), 7,11 - 7,09 (m, 1H), | 601,1 18 WX039 6,73 - 6,70 (m, 1 H), 2,98 - 2,92 (s, 1 H), 2,40 (s, 3 H), | [M+H]* 2,24 (s, 3 H), 1,62 (m, 3 H), 1,43 - 1,38 (m, 2 H), 0,98 - 0,97 (m, 2 H). RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,22 (s, 1 H), 10,13 (s, 1H), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,65 - 7,64 (m, 2 H), 7,54 19 WX048 -7,52 (m, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 6,92 - 6,90 (m, 1 H), 3,08 81 . - 3,07 (m, 1 H), 2,37 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H), IM+H) 1,23 - 1,22 (m, 2 H), 0,96 - 0,88 (m, 2 H). RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,12 (s, 1 H), 7,55 - 7,42 (m, 2 H), 7,35 - 7,30 (m, 2 H), 6,74 - 6,70 (m, 1H), WX071 4,35 - 4,28 (m, 1 H), 2,98 - 2,93 (m, 1 H), 2,87 (s, 3H), 6350 . 2,44 (s, 3 H), 1,61 (s, 3 H), 1,40 - 1,38 (m, 2 H), 0. 99 - IM+H) 0,90 (m, 2 H). WX083: RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,03 (s, 1 H), 7,42 - 7,35 (m, 2 H), 7,33 - 7,28 (m, 2 H), 7,19 -7,12 (m, 2 H), 6,64 - 6,60 (m, 1 H), 4,09 - 3,86 (m, 2 H), 2,89 - 2,85 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 1,52 (s, 2H), 1,30 - 1,20 (m, 2 H), 1,18 - 1,13 (m, 1 H), 0,89 - 0,88 (m, 2H). 619,1 WX083 WXO84: RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,08 (s, 1 | [M+H]* 21 WX084 H), 7,49 - 7,72 (m, 2 H), 7,40 - 7,36 (m, 2 H), 7,26-7,19 | 619,1 (m, 2 H), 6,72 - 6,68 (s, 1 H), 4,16 - 3,93 (m, 2 H), 2,93 | [M+H]* (m, 1 H), 2,48 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 1,63 - 1,59 (s, 2H), 1,38 - 1,30 (m, 2 H), 1,29 - 1,20 (m, 1 H), 0,96 (m, 2 H). Método de detecção de SFC: coluna: Chiralpak OD-3 150x4,6 mm |1.D., 3 um; fase móvel: A: CO; B: metanol (0,05 % de DEA); gradiente: de 5% de Ba 4/0 % de B em uma velocidade constante em 4,5 minutos, 40 %

de B por 2,5 minutos, 5% de B por 1 minuto; vazão:2,4 mL/min; temperatura da coluna: 40 ºC.

Os tempos de retenção do composto WX083 e WX084 foram 5,88 min e 6,79 min respectivamente, a razão foi 1:1. RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,19 (s, 1 H), 7,50 - 7,45 (m, 5 H), 7,43 -7,16 (m, 1 H), 6,76 - 6,71 (m, 1H), 22 WX092 4,91 (m, 1 H), 4,83 (s, 2 H), 4,39 - 4,38 (s, 2 H), 2,98 - st . 2,96 (m, 1 H), 2,49 (s, 3 H), 1,59 (s, 3 H), 1,41 (m, 2H), IM+H 1,00 (m, 2 H). RMN de !*H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,24 (s, 1 H), 7,68 - 7,66 (m, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,49 - 7,44 (m, 2 H), 7,43 - 7,39 (m, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 6,76 - 6,71 (s, 1 H), 4,47 | 665,3 23 WX100 - 4,31 (m, 2 H), 4,01 - 3,95 (s, 3 H), 3,67 (s, 1 H), 3,04 - | [M+H]* 2,95 (s, 1 H), 2,48 (m, 2 H), 1,58 (s, 3 H), 1,43 - 1,38 (m, 2 H), 0,98 (m, 2 H). RMN de !*H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,21 (s, 1H), 7,47 - 7,44 (m, 1 H), 7,40 - 7,34 (m, 3 H), 7,23 (s, 1 H), 6,96 24 WX102 (m, 1 H), 6,73 - 6,70 (m, 1 H), 4,03 (s, 2 H), 2,94 - 2,88 a? . (m, 1 H), 2,60 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 1,62 (s, 3 H), 1,37 IM+H) - 1,32 (m, 2 H), 0,92 - 0,88 (m, 2H). RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,28 (s, 1 H), 8,66 (m, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,73 (m, 3 H), 6,83 | 650,5 WX103 (m, 2 H), 5,88 (m, 2 H), 3,02 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 1,43 | [M+H]* RMN de *H (400 MHz, DMSO-d-6s) 6 11,18 (s, 1 H), 8,34 (m, 1 H), 7,72 - 7,69 (m, 1H), 7,52 - 7,50 (m, 1H), 6,99 26 WX105 - 6,98 (m, 1 H), 6,90 - 6,87 (m, 1 H), 6,85 - 6,83 (m, 1 6370 [M + H]* H), 3,31 (s, 3 H), 3,02 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 1,44 (m, 3 H), 1,21- 1,18 (m, 2 H), 0,90 (m, 2 H). Po Dm ntsnia nan 1 27 WX036 (m, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,49 - 7,43 (m, 2 H), 7,15-7,13 | [M+H]*

(m, 1H), 7,03 - 7,01 (m, 1H), 6,78 - 3,74 (m, 1H), 2,94 (s, 1H), 2,30 (s, 3 H), 2,05 - 2,03 (m, 7 H), 1,62 (s, 3H), 1,36 (m, 2 H), 0,97- 0,95 (m, 2 H).

RMN de !H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,05 (s, 1 H), 8,16 (d,J=5,2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=9,6H2,/=2,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,70 (t, / = 8,4 Hz, 1 H), 6,52 | 559,0 28 WX079 (d,J=5,2 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,67 (br. s., 2H), 2,95 | [M+H]* - 2,91 (m, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 1,61 (s, 3 H), 1,41 - 1,35 (m, 2 H), 0,98 - 0,93 (m, 2 H).

RMN de !H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,11 (s, 1 H), 7,54 (d,J=7,6Hz, 1H), 7,46 (dd, J=9,6Hz,J=1,6H2, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,99 (d, J =7,2 Hz, 1H), 6,70 29 WX086 —|(t/=84H2,1H), 6,23(s 1H),3,12(s 3H),2,91- 65O? .

2,98 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 1,59 (s, 3H), MAH 1,38(td, J = 7,2 Hz, J = 2,8 Hz, 2 H), 0,95 (q, J = 4,0 Hz, 2H).

RMN de !H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,16 (s, 1 H), 7,80 (d,J=8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,43 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,95 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,72 | 614,0 WX096 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 2,99 - 2,93 (m, 1 H), 2,32 (s, 3 H), | [M+H]* 2,25 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,61 (s, 3 H), 1,42 - 1,36 (m, 2H), 1,00 - 0,95 (m, 2 H).

RMN de !H (400 MHz, DMSO-d-6) 6 11,32 (s, 1H), 7,73 (d,J=10,0 Hz, 1 H), 7,53 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J =6,0 Hz, 1 H), 7,35 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J=7,2 | 649,1 31 WX106 Hz, 1 H), 6,89 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,73 - 4,58 (m, 2 H), | [M+H]* 3,09 - 3,04 (m, 1 H), 3,02 (s, 3 H), 2,23 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,45 (s, 3 H), 1,23(brs, 2 H), 1,00 - 0,85 (m, 2 H).

RMN de !H (400 MHz, DMSO-d-6) 6 11,30 (s, 1H), 7,70 32 WX108 —|(ddjJ=10,4Hz,/=2,0Hz,1H),7,51(dJ=88H2,1 6750 .

H), 7,47 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,31 (tJ= 10,4 Hz, 1H), MA

7,18 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,86 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 3,08 - 2,98 (m, 1 H), 2,78 - 2,60 (m, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 1,42 (s, 3 H), 1,30 - 1,08 (m, 2 H), 1,00 - 0,85 (m, 6 H). RMN de !*H (400 MHz, DMSO-d-s) 6 11,30 (s, 1 H), 7,71 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,50 (br. s., 1 H), 7,36 (br. s., 2H), 556,8 33 WX111 7,29 (br. s., 1 H), 7,17 (br. s., 1 H), 6,86 (br. s., 1H), ! ] M + HJ) * 3,03 (br. s., 1 H), 2,22 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H), 1,43 (s, 3 H), 1,20 (br. s., 2 H), 0,91 (br. d., J=12,4 Hz, 2H). RMN de !H (400 MHz, CDCI3-d) 6 10,97 (s, 1 H), 7,69 - 7,67 (d, J=7,20, 1 H), 7,38 - 7,32 (m, 3 H), 7,02 - 7,01 586,0 34 WX112 (d,J=1,60, 1H), 7,00 (s, 1 H), 6,66 - 6,64 (t, J = 8,00, 1 [IM +H]* H), 3,05 (s, 3 H), 2,89 - 2,85 (m, 1 H), 2,56 (s, 3 H), 1,52 (s, 3 H), 1,32 - 1,29 (m, 2 H), 0,90 - 0,88 (s, 2 H). WX116: RMN de !H (400 MHz, CDCI3-d) 6 7,99 -7,94 (s, 4 H), 7,41 - 7,40 (m, 3 H), 7,13 (m, 1 H), 6,07 - 6,05 (m, 1H), 4,38 - 4,37 (d, J = 6,00, 2 H), 2,86 - 2,82 (m, 1 H), 2,53 (m, 3 H), 2,33 (m, 3 H), 1,67 (s, 3 H), 1,50 - 1,47 (m, 9 H), 0,95 - 0,90 (m, 2 H), 0,87- 0,84 (m, 2 H). 670,0 WX117:RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 10,97 (s, 1 WX116 [M+H]* H), 7,69 - 7,67 (d, 1 H), 7,38 - 7,33 (m, 3 H), 7,02 - 7,00 WX117 669,9 (d, 1 H), 6,89 - 6,83 (br.s, 1 H), 6,66 - 6,64 (t, J = 6,00, [M + H]* 1H), 3,05 - 3,02 (s, 3 H)2,90 - 2,84 (m, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 1,56 - 1,52 (s, 3 H), 1,32- 1,29 (m, 2 H), 0,90 - 0,79 (m, 2 H). Método de detecção de SFC: Coluna quiral: AS (250 mm*30 mm, 5 um); fase móvel: [0,1 % de NH3H2O EtOH]; B %: 40 % a 40 %, min.

Os tempos de retenção do composto WX116 e WX117 foram 4,522 min e 4,166 min respectivamente, a razão foi 1:1. WX115 RMN de *H (400 MHz, CDCl3-d) 6 10,98 (s, 1 H), 9,58 | 601,8

(s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,50 - 7,43 (m, 2 | [M+H]* H),6,72 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 2,99 - 2,95 (m, 1H), 2,42 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 1,62 (s, 3 H), 1,45 - 1,39 (m, 2H), 1,02 - 0,95 (m, 2 H). WX113: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d-s) 6 11,31 (s, 1H), 9,22 (s, 1 H), 7,73 (dd, J=10,0Hz,J=1,6H2, 1H), 7,53 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 1 H), 7,36 - 7,30 (m, 1 H), 7,12 (d, J =7,6 Hz, 1 H), 6,89 (t, /= 8,0 Hz, 1 H), 3,08 - 3,04 (m, 1 H), 3,02 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H), 1,27 - 1,16 (m, 2 H), 1,00 - 0,86 (m, 2H). WX114: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d-s) ó 11,31 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 7,73 (dd, J=10,4Hz,J/=2,0Hz, 1H), 7,53 (d, J =8,8 Hz, 1H), 7,43 -7,38 (m, 1 H), 7,36 - 7,30 650,0 WX113 [M+H]* (m, 1 H), 7,12 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 6,89 (t, J= 84 Hz, 1 37 WX114 650,0 H), 3,08 - 3,04 (m, 1 H), 3,02 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,07 [IM + H]* (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H), 1,27 - 1,15 (m, 2 H), 1,01 - 0,85 (m, 2 H). Método de detecção de SFC: coluna: Chiralpak OJ-3 100 x 4,6 mm |.D., 3 um; fase móvel: A: CO, B: metanol (0,05 % de DEA); gradiente: de 5% de B a 40 % de B em uma velocidade constante em 4,5 minutos, 40 % de B por 2,5 minutos, 5% de B por 1 minuto; vazão: 2,8 mL/min; temperatura da coluna: 40 ºC.

Os tempos de retenção do composto WX113 e WX114 foram 4503 min e 4166 min respectivamente, a razão foi 1:1. RMN de !H (400 MHz, CDCl3-d) 6 7,99 -7,94 (s, 4 H), 7,41 - 7,40 (m, 3 H), 7,13 (m, 1 H), 6,07 - 6,05 (m, 1H), 38 WX088 4,38 - 4,37 (d, J = 6,00, 2 H), 2,86 - 2,82 (m, 1 H), 2,53 a . (m, 3 H), 2,33 (m, 3 H), 1,67 (s, 3 H), 1,50 - 1,47 (m, 9 IM+H H), 0,95 - 0,90 (m, 2 H), 0,87- 0,84 (m, 2H).

RMN de !H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,12 (s, 1 H), 7,52 - 7,44 (m, 2 H), 7,42 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,38 - 7,34 (m, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 1H), 7,20 (br. s., 1H), 6,70 (t,J=/|619,1 39 WX068 8,4 Hz, 1 H), 4,17 - 3,93 (m, 2 H), 2,96 - 2,92 (m, 1H), | [M+H]* 2,58 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 1,42 - 1,34 (m, 2H), 1,01 - 0,91 (m, 2H).

RMN de !H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,09 (s, 1 H), 7,40 - 7,32 (m, 3 H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,07 - 7,08 (m, 2H), 6,64 (t,J=8,4 Hz, 1H), 6,12 (br. s. 1H), 4,47 - | 614,0 40 WX069 4,33 (m, 2 H), 2,89 - 2,83 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 1,97 | [M+H]* (s, 3 H), 1,52 (s, 3 H), 1,34 - 1,26 (m, 2 H), 0,92 - 0,84 (m, 2H).

RMN de !H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,07 (s, 1 H), 7,36 (dd, J=9,6 Hz, J=2,0 Hz, 1 H), 7,33 (d J=8,8Hz, 1H), 7,16 (t, J =7,6 Hz, 1 H), 6,64 - 6,58 (m, 2 H), 6,45 (d, J ” wxosz |=7,2H2/1H),638(5 1H), 4,04 (br.s, 1H,3560/| =6,4 Hz, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 3,23 (t, J = 5,0 Hz, 2H), IM+H) 2,88 - 2,81 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 1,32 - 1,24 (m, 2 H), 0,91 - 0,84 (m, 2H).

RMN de !H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,18 (s, 1 H), 7,48 (dd, J=10,0 Hz, J=2,0 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,26 (d, J =7,6 Hz, 1 H), 6,76 - 6,68 (m, 2 H), 6,61 - 42 wxo93 | 664(m,2H),3,87(t/=5,2Hz,2H),3,35(tJ=5,0 602,0 : Hz, 2 H), 2,98 - 2,92 (m, 1 H), 2,43 (s, 3 H), 1,62 (s, 3 [M +H] H), 1,41 - 1,34 (m, 2 H), 1,28 (br. s., 1H), 1,00 - 0,92 (m, 2H).

RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,26 (s, 1 H), 9,07 (br. s., 1 H), 7,72 (dd, J=10,0 Hz, J=1,6 Hz, 1H), 7,57 608,0 43 WX097 —|(dJ=4,8Hz,1H),7,52(d,J=4,8Hz,1H),7,48-7,44 MO (m, 1 H), 7,42 - 7,36 (m, 1 H), 7,09 (d J=7,6Hz, 1H), nano 6,85 (t, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,22 - 4,10 (m, 2 H), 3,09 -

3,01 (m, 1 H), 2,56 (t, J/ =5,0 Hz, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 1,43 o fes emenrm RMN de !H (400 MHz, DMSO-d6s) 6 11,30 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 7,72 (d, J=10,0 Hz, 1 H), 7,52 (d J=8,0H2,1 H), 7,44 - 7,36 (m, 2 H), 7,33 (t,J=7,6 Hz, 1 H), 6,87 (t, 44 WwX099 —|/=8,8Hz,1H),6,83(d,/=7,2H2,1H),6,05 (br.s, 1 a .

H), 3,08 - 3,00 (m, 1 H), 2,64 (d, J = 3,2 Hz, 3 H), 2,34 IM+H) (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H), 1,26 - 1,16 (m, 2 H), 0,98 - 0,84 (m, 2H).

RMN de !H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,28 (s, 1 H), 8,36 (s, 1H), 7,70 (d, J=10,4 Hz, 1 H), 7,50 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,35 - 7,28 (m, 1 H), 7,28 - 7,22 (m, 1 | 657,3 45 WX104 H), 6,85 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,79 (d, J=6,8 Hz, 1H), 6,02 | [M+H]* (s, 1 H), 3,06 - 2,96 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 1,43 (s, 3H), 1,26 (s, 9 H), 1,22 - 1,14 (m, 2 H), 0,95 - 0,81 (m, 2H).

RMN de !H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,25 (s, 1 H), 10,16 (br. s., 1 H), 7,72 (dd, J=9,8 Hz, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,62 - 7,56 (m, 2 H), 7,55 - 7,49 (m, 2 H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), | 600,0 WX098 —|6,85(t/=8,6Hz,1H),4,37-4,24(m,2H),3,10-3,02 | [M + H- (m, 1 H), 2,76 (d, J = 4,4 Hz, 3 H), 2,71 (d, J = 4,8 Hz, 3 | HCI)* H), 2,37 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H), 1,26 - 1,16 (m, 2 H), 0,98 - 0,84 (m, 2H).

RMN de ?H (400 MHz, CDCl3-d) 6 11,20 (s, 1 H), 7,46 (dd, J=9,6 Hz, J=2,0 Hz, 1 H), 7,41 (d,J=84 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,71 (t, /=7,6 Hz, 1 H), 6,58 - | 572,2 47 WX101 6,49 (m, 3 H), 3,98 (s, 2 H), 2,91 - 2,86 (m, 1 H), 2,55 | [M+H]* (s, 3 H), 1,63 (s, 3 H), 1,36 - 1,30 (m, 2 H), 0,90 - 0,84 (m, 2H).

WX091 RMN de !H (400 MHz, CDCl3-d) 6 11,05 (s, 1 H), 7,40 - | 661,9 48 WwX095 — |7,31(m,3H),7,11(s,1H),6,89(s,1H),6,81-6,79(d, | [M+H]* J=7,2H2, 1H), 6,71 (s, 1 H), 6,64 - 6,60 (t, / = 8,4 Hz, | 677,9

1H), 5,38 - 5,29 (d, / = 36,8 Hz, 1 H), 2,89 - 2,83 (m, 1 | [M+H]* H), 2,31 (s, 3 H), 1,52 (s, 3 H), 1,30 - 1,28 (m, 11 H), 0,88 (m, 2 H).

RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,14 (s, 1 H), 7,49 - 7,42 (m, 1 H), 7. 38 - 7,36 (m, 1 H), 6,99 - 6,97 (m, 1H), 6,75 - 6,72 (m, 1 H), 2,96 - 2,94 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 1,61 (s, 3 H), 1,45 (m, 9 H), 1,39 - 1,37 (m, 2 H), 0,99 (m, 2H).

RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,36 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,52 - 7,46 (t, J = 9,6, 2H), 7,19 - 7,15 (t, J =7,6, 2 H), 6,98 - 6,96 (d, J = 7,2, 1 H), 6,84 - | 664,0 WX065 6,79 (t, J = 9,2 Hz, 2 H), 4,94 - 4,92 (d, J = 5,6 Hz, 2H), | [M + 4,76-4,70 (m, 2 H), 3,79 - 3,75 (t, J =7,6 Hz, 1 H), 2,95 | Na] * (s, 1 H), 2,39 (s, 3H), 1,63 (s, 3 H), 1,39 - 1,37 (m, 2H), 0,98 (m, 2 H).

RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,14 (s, 1 H), 7,48 - 7,42 (m, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,14 (m, 1 H), 7,04 - 7,03 | 658,0 50 WX066 (d,J=7,6,1H), 6,72 - 6,70 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,10 (s, | [M + 3 H), 2,95 (m, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 1,60 (s, 3 H), 1,39 - | Nal* 1,37 (m, 2 H), 0,97 (m, 2H).

RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,08 (s, 1 H), 7,60 - 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,48 - 7,41 (m, 4 H), 7,34 - 7,33 51 WX067 (m, 1 H), 6,73 - 6,69 (t, J=8,4, 1 H), 3,45 (s, 6 H), 2,98 713º .

- 2,92 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 1,60 (s, 3 H), 1,40 - 1,38 MA (m, 2 H), 0,98 (m, 2 H).

RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,13 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,50 - 7,40 (s, 1 H), 7,50 - 7,40 (m, 4 H), 7,00 - 6,97 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,70 (s, 1 H), | 630,0 52 WX080 4,02 (s, 2 H), 3,54 - 3,51 (s, 3 H), 2,96 - 2,90 (m, 1H), | [M+H]* 2,39 (s, 3 H), 1,60 (s, 3 H), 1,38 - 1,31 (m, 2 H), 0,97 - 0,96 (m, 2 H).

RMN de !H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,13 (s, 1 H), 8,42 (s, 1H), 7,60 - 7,53 (s, 1H), 7,48 - 7,47 (d J= 1,6 Hz, 1 H), 7,45 - 7,40 (m, 3 H), 7,01 - 6,99 (d, J =7,6 Hz, 1 H), | 660,0 53 WX081 6,72 - 6,70 (d, J = 8,4Hz, 1 H), 4,83 (s, 1 H), 3,51 - 345 | [M+H]* (s, 6 H), 2,96 - 2,91 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 1,60 (s, 3 H), 1,37 - 1,35 (m, 2 H), 0,97 - 0,96 (m, 2 H). RMN de !H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,13 (s, 1H), 7,48 - 7,41 (m, 3 H), 7,27 (s, 1H), 7,16 - 7,15 (d, J= 1,6 Hz, 1 54 WX082 H), 7,02 - 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,72 (m, 1 H), 3,25 - 6501 . 3,19 (m, 2 H), 2,96 - 2,93 (m, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 1,60 IM+H) (s, 3 H), 1,41 - 1,37 (m, 5 H), 0,97 (s, 3 H). RMN de !H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,20 (s, 1 H), 7,50 - 7,47 (d J=2,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,43 (d J=7,2H2, 1H), 7,35 (m, 1 H), 7,25 (s, 1H), 6,90 - 6,88 (d, J =7,6H2z, 1 | 671,1 55 WX085 H), 6,75 - 6,73 (m, 2 H), 3,76 - 3,74 (m, 4 H), 3,52 -3,49 | [M+H]* (m, 4 H), 2,96 - 2,92 (s, 1 H), 2,43 (s, 3 H), 1. 61 (s, 3H), 1,38 - 1,36 (m, 2 H), 0,98 (m, 2 H). RMN de *H (400 MHz, CDCI3-d) 6 11,15 (s, 1 H), 7,48 - 7,39 (m, 3 H), 7,26 (m, 1 H), 7,22 - 7,20 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,03 -7,01 (m, 2 H), 6,74 - 6,72 (t,J=8,4 Hz, 1H), | 661,9 56 WX089 2,95 (m, 1 H), 2,59 - 2,58 (s, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 1,59 (s, | [M+H]* 3 H), 1,38 - 1,36 (s, 3 H), 1,26 - 1,12 (m, 2 H), 1,04 - 0,97 (m, 2H). RMN de !H (400 MHz, CDCl3-d) 6 11,29 (s, 1 H), 9,78 (s, 1H), 7,73 -7,71 (t,J=6,4 Hz, 1 H), 7,54 - 7,49 (t, J =6,4 Hz, 2 H), 7,42 - 7,38(m., 2 H), 6,95 - 6,93 (m, 1H), | 616,0 57 WX094 6,87 (m, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,05 - 3,02 (m, 1 H), 2,33 | [M+H]* (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H), 1,23 - 1,20 (m, 2 H), 0,92 - 0,90 (m, 2H). Experimento biológico Método de teste biológico 1: Experimento MEK Lance Ultra

[0319] Os compostos foram serialmente diluídos três vezes a concentrações de 10, duas duplicatas foram definidas. Concentrações de teste finais dos compostos variaram de 10 uM a 0,51 nM. 0,07 nM de MEK1 ativada (Millipore tH14-429) e 2 nM de ERK não ativada (Millipore H14-515) foram misturados com os compostos ou DMSO, incubados a 23 ºC por 30 minutos. Depois 50 nM de MBP marcada com ULight (PerkinElmer tt TRFO109-M) e 50 uM de ATP (Invitrogen tt PV3227) foram adicionados para iniciar a reação e a mistura foi incubada a 23 ºC por 90 minutos. Depois que a reação foi interrompida adicionando-se EDTA em uma concentração final de 15 mM, 2 nM de anticorpo anti-fosforilado marcado com Eu (PerkinElmer tt TRFO201-M) foi adicionado e incubado por 1 hora. Os dados de sinal de fluorescência (faixa de excitação: 320 nm; faixa de emissão: 665 nM/615 nM) foram determinados em um leitor de microplaca Envision (PerkinElmer). Software XLfit5 foi usado para a análise e mapeamento de dados. Os resultados experimentais são mostrados na tabela 5.

Método de teste biológico 2: Experimento de viabilidade celular

[0320] Células HT29 e A375 foram plaqueadas em uma placa de cultura celular de 96 poços em uma densidade de 40.000 células por poço e 20.000 células por poço respectivamente e as células foram cultivadas durante a noite. Os compostos foram serialmente diluídos em um gradiente de 1:3, as diluições foram adicionadas ao meio de cultura celular e incubadas com as células em uma incubadora a 37 ºC por 3 dias. A placa de cultura celular de 96 poços foi tirada da incubadora e equilibrada na temperatura ambiente por 30 minutos, depois reagente Cell Titer-Glo (Promega Cat tt G7573) foi adicionado a uma razão de 1:2 e a mistura foi misturada completamente em um agitador por 2 minutos para promover a lise celular. A placa de cultura celular foi incubada na temperatura ambiente por 10 minutos e depois lida em um leitor de microplaca Envision (PerkinElmer). Software XLfit5 foi usado para análise e mapeamento de dados.

Os resultados experimentais são mostrados na tabela 5. Tabela 5: Resultados do teste de triagem in vitro para os compostos da presente invenção Modalidade | Composto | Potência de MEK | HT29 A375 e Ema Jem je El E a TER] E e as Ts es Efe ae aa Tess]

[0321] Conclusão: Os dados do teste biológico mostram que todos os compostos da presente invenção têm boa atividade biológica de MEK e atividade inibitória de crescimento de célula tumoral.

Método de teste biológico 3: Estudo de farmacodinâmica in vivo em modelo de tumor de xenoenxerto subcutâneo de célula HT-29 em camundongo nu BALB/c

[0322] Células HT-29 de câncer de cólon humano (ATCC-HTB-38) foram cultivadas em monocamada in vitro, com meio 5a de McCoy (Gibco, 1835937) suplementado com 10 % de soro bovino fetal, 100 U/mL de penicilina e 100 ug/mLl de estreptomicina, a 37 ºC, 5 % de CO> As células foram convencionalmente digeridas com tripsina-EDTA até passar duas vezes por semana. Quando a saturação celular foi 80 % a 90 %, as células foram coletadas,

contadas e inoculadas. 0,1 mL (5x105º) de células HT-29 foi subcutaneamente inoculado no dorso direito de cada camundongo nu. Quando o volume de tumor médio atingiu 100 a 180 mm?, os animais foram agrupados e administrados (QD, 14 a 21 dias). O diâmetro do tumor foi medido duas vezes por semana com um paquímetro. O volume do tumor é calculado pela fórmula: V = 0,5a x b?, em que a e b representam o comprimento e a largura respectivamente. A atividade antitumoral dos compostos foi avaliada por TGI (%), que reflete a taxa de inibição de crescimento do tumor. Cálculo de TG! (%): TGI (%) = [(1 - (volume de tumor médio no final da administração em um grupo de tratamento - volume de tumor médio no início do tratamento neste grupo de tratamento))/(volume de tumor médio no final do tratamento no grupo de controle de solvente - volume de tumor médio no início do tratamento no grupo de controle de solvente)] x 100 %. Os resultados experimentais são mostrados na tabela 6.

Tabela 6: Resultados do teste farmacodinâmico: Fer eee — 29 WX086 0,5 mpk (0 - 11D); 83,1 QD, 21 dias

FE 37 WX113 0,2 82,8 —[QD,25dias (5 dias de administração e 2 dias de pausa) ps es

[0323] Conclusão: Os compostos da presente invenção têm uma boa atividade inibitória de crescimento do tumor.

Método de teste biológico 4: Farmacocinética dos compostos de teste em camundongos C57BL/6

[0324] Materiais experimentais:

[0325] Camundongos C57BL/6 (machos, 18 a 22 g, 7 a 9 semanas de idade, Shanghai Lingchang)

[0326] Procedimento experimental:

[0327] As características farmacocinéticas dos compostos em roedor foram determinadas usando protocolos padrão depois da administração intravenosa e oral dos compostos. No experimento, os compostos candidatos foram formulados em soluções claras e intravenosamente e oralmente administrados aos ratos em uma dose única. O mênstruo para administração intravenosa e oral foi DMSO, PEG e água em uma certa razão ou soluções aquosas de Solutol, HPMC e SLS em uma certa razão. As amostras de sangue total dentro de 24 horas foram coletadas, centrifugadas à 3.000 rpm por 15 minutos, os sobrenadantes foram isolados para obter as amostras de plasma. Uma solução de acetonitrila contendo um padrão interno com um volume de 4 vezes o volume de amostra de plasma foi adicionada para precipitar a proteína. Depois da centrifugação, o sobrenadante foi coletado e um volume igual de água foi adicionado. Depois da centrifugação, o sobrenadante foi coletado e injetado para analisar quantitativamente a concentração sanguínea de fármaco por método de análise de LC-MS/MS e os parâmetros farmacocinéticos foram calculados, por exemplo, concentração de pico, tempo de pico, depuração, meia-vida, área sob a curva de concentração de fármaco-tempo, biodisponibilidade, etc.

[0328] Resultados experimentais: Tabela 7: Resultados do teste farmacocinético mo oe Meia- Quadratura de preparados pelas (mL/min/kg) Biodisponibilidade vida concentração modalidades F (%) T1/2 (h) AUC (nM.h) correspondentes)

[0329] Conclusão: Os compostos da presente invenção têm bons índices farmacocinéticos em ratos.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (1), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um tautômero do mesmo: R2 R3 ás Í > o H Re AO, mo (1) em que, n é selecionado a partir de 0, 1 ou 2; r é selecionado a partir de O, 1, 2 0u3; R3 Au m é selecionado a partir de O ou 1; quando m é O, então n é H; o anel A é selecionado a partir de fenila ou heteroarila de 5a 6 membros; L é selecionado a partir de ligação simples, -S(=O)-, -S(=0)2-, -C(=O)-, -NH-, - NH-C(=0O)-, -NH-C(=0)-O-, -NH-S(=O)2-, -NH-S(=O)- e -NH-C(=O)-NH-, em que - NH-, -NH-C(=0)-, -NH-C(=0)-O-, -NH-S(=0)2-, -NH-S(=O)- e -NH-C(=O)-NH- são cada um opcionalmente substituídos por 1, 20u 3 R; R1 é selecionado a partir de H, NH>, alquila C1-6, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, cicloalquila Cas e heteroalquila C13, em que NH>, alquila Ci, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, cicloalquila C3.s e heteroalquila C1.3 são cada um opcionalmente substituído por 1, 20u 3R; R2 é selecionado a partir de H, alquila C1-6, heteroalquila C1-6, cicloalquila C3- 6 E heterocicloalquila de 5 a 6 membros, em que alquila C1-6, heteroalquila C1-6, cicloalquila C3s e heterocicloalguila de 5 a 6 membros são cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R;

R3 é selecionado a partir de H, F, CI, Br, |, alquila C1-3, alcóxi C1-3, alquinila Cx. 4, alquenila C1.4 e fenila, em que alquila C1-3, alcóxi C1-3, alquinila C1-4, alquenila C1- 4 E fenila são cada um opcionalmente substituído por 1, 20u 3 R; Ra e R5 são independentemente selecionados a partir de H, F, CI, Br, |, NH, OH, alquila Ci. e alcóxi C1.3, em que alquila Ci.6 e alcóxi C13 são cada um opcionalmente substituído por 1, 20u 3R; ou, R3 e Ra são ligados para formar cicloalguila de 5 a 7 membros, heterocicloalquila de 5 a 7 membros, arila de 5a 7 membros ou heteroarila de 5 a 7 membros; Re e R7 são independentemente selecionados a partir de H, F, CI, Br, 1, CH3, Et, CH3-O- e CH3-CH2-O-; R é selecionado a partir de F, Cl, Br, 1, OH, NH>, alquila C1.3 e heteroalquila C1-3, em que NH,>, alquila C1.3 e heteroalquila C1.3 são cada um opcionalmente substituído por 1, 20u 3 R'; R' é selecionado a partir de F, CI, Br, |, NH2 ou alquila C1-3; cada “hetero” na heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 5a 6 membros, heterocicloalgquila de 3 a 6 membros, heteroalquila C13, heterocicloalquila de 5 a 7 membros, heterocicloalquila de 5 a 7 membros, arila de 5 a 7 membros e heteroarila de 5 a 7 membros é independentemente selecionado a partir de -NH-, N, -O-, -S(=0)2-, -S(=O).-NH-, -NH-S(=O)>-NH-, - C(=O)-NH-, -S(=O)-, -C(=O)-, -S(=O)-NH- e -O0-C(=O)-NH-; em qualquer dos casos acima, o número do heteroátomo ou grupo de heteroátomos é independentemente selecionado a partir de 1, 2, 3 ou 4.

2. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e isômero do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R' é selecionado a partir de F, CI, Br, |, NH2 ou CH3.

3. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e isômero do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é selecionado a partir de F, Cl, Br, 1, OH, NH, metila, etila, alquila C1-3-S(=O)2-NH-, alquila C1.3-S(=O)2-, alquila C1.3-C(=O)-NH- e alquila C1.3-0-, em que NH>2, metila, etila, alquila C1-3-S(=O)2-NH-, alquila C1-3-S(=O)2-, alquila C1.3-C(=O)-NH- e alquila C1-3-O- são cada um opcionalmente substituído por 1, 20u 3R'.

4. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e isômero do mesmo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R é o, o o - SE Ne - A . . NS AN Ro N selecionado a partir de F, CI, Br, 1, OH, NH2, CH3, HO , o, e HH, o o o - Seo OX SA NS AN o N > : em que NH, CH3, HO, o, > e H são cada um opcionalmente substituído por 1, 20u 3 R'.

5. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e isômero do mesmo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R é o H o NE. N . . Av AN No ANÓ selecionado a partir de F, CI, Br, 1, OH, NH>2, CHs, o, O, “o, », o o o

SNS SA Oo ou ”/ .

6. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e isômero do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o anel A é selecionado a partir de fenila, piridila ou pirazinila.

7. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e isômero do mesmo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o anel À

IO OA CA Í | O. é selecionado a partir de , Ff ONE, Nou N .

8. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e isômero do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que L é selecionado a partir de uma ligação simples, -NH-, -N(CH3)-, | H HO RUA, NO o o fo HH

9. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e isômero do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir de H, NH, metila, etila, isobutila, oxetanila, morfolinila, ciclopropila e CH3-0-, em que NH>, metila, etila, isobutila, oxetanila, morfolinila, ciclopropila e CH3-O0- são cada um opcionalmente substituído por 1, 20u 3 R.

10. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e isômero do mesmo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R: é A o selecionado a partir de H, NH2, Me, Et, Q,. Ç VV , TD e x, em que OA o NH72, Me, Et, Q. 2 VV , ÍD e x são cada um opcionalmente substituído por 1, 20u 3R.

11. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e isômero do mesmo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R1 é i >o ú “o selecionado a partir de H, NH, CH3, CF3, Et, Q,. of, NE Ç Y

CÚ VV. , RT, ' ou CX

12. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e isômero do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R> é selecionado a partir de H, metila, etila, propila, ciclopropila e tetrahidropiranila, em que as metila, etila, propila, ciclopropila e tetrahidropiranila são cada um opcionalmente substituído por 1, 20u 3R.

13. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e isômero do mesmo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R2 é O.

O selecionado a partir de H, CH3, Y. s) O e , em que CH;, XY. O O O.

C e | sãocadaum opcionalmente substituído por 1, 20u 3R.

14. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e isômero do mesmo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R? é Q o | or HNÚ SS SE o yet) 393 selecionado a partir de H, CH3, Ra o 1 Os

JS ; , ou” .

15. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e isômero do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado a partir de H, F, CI, Br, 1, CH3, CF3 ou CH3-O-.

16. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e isômero do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Ra e Rs são independentemente selecionados a partir de H, FE, Cl, Br, 1, CH3, CH3CH7- e CH3-O-.

17. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e isômero do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado

L pelo fato de que a unidade estrutural RO Dx é selecionada a partir de H, CH3,

o. | : H . o H o=$=9 o | SAO ZARA E cm ot sa Y ARO 7 NH, o, Tb o, ço o, eo, HNO | D o H “T ? N % o H Sa A O a RA o NONA HN — O=S=O Vo * AR o , % 7 o , », | , º , Fº * 7 i oH o. H ND 1 ' ' FO “NH em o : o > HN o=8=0 º < NH NO Ne NEN O f.) Y A , ' , , , , , , / ANO Y O, 1 o ' No ANS HN O=8=0 ! HOR, NH? XX LO ou CÊ NH.

18. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e isômero do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo R3 | DU ss ne (D fato de que a unidade estrutural - " é selecionada a partir de , FAÇO v 7 iediomen omenna, ' 7 É , 2 Êo Fo, ” 4 Nou Cc

19. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e isômero do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de:

R2 R R2 Re ReNoo 3 Ro No

SOR E CAE S Rs RÉ 7 e | O. RÉ q N as | Úú. Rs R7 Rs R7 Oo Oo (0-1) (1-2) Ra Ra R RN Ran Ra NO NXN ( H Re o ( H Re L ks A QN AAA AN RÁ MA "SO Ri n N 2 Rs R7 Rs R; o o (1 -3) (1 -4)

R Fa R N o ' Ra Ra, NO 4 H Re R JF I HR | AN ME PÓ AN | > o NR R: Rs R; 5 5 7 o (1 -5) e (1 -6) em que, R1, R2», R3, Ra, R5, R6, Ri, L, r e n são como definidos nas reivindicações 1 a 16.

20. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou tautômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir de Y Não Y

NO F Í H NO F H Í H AN H | R SP Prá N | SO Pá N o o) o o o ! ! ! o Oo Oo do do Y

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22. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou tautômero do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que o sal é selecionado a partir de cloridrato ou formato.

23. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou tautômero do mesmo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o cloridrato é selecionado a partir de

NH “ Y Dé o. O, HCl RSA O. HCl o , o ou

Y NO N. o F o õ& .

24. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 23 como um princípio ativo e um veículo farmaceuticamente aceitável.

25. Uso do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 23 ou da composição definida na reivindicação 24, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença relacionada à MEK.