BR112021005171A2 - derivados de quinuclidina-3-ona e seu uso em tratamento de câncer - Google Patents

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Rune Ringom
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Abstract

DERIVADOS DE QUINUCLIDINA-3-ONA E SEU USO EM TRATAMENTO DE CÂNCER. A invenção se refere a determinados compostos de quinuclidina-3-ona substituída para uso no tratamento de doença hiperproliferativa como câncer, e doenças associadas à inflamação. Mais particularmente, a presente invenção se refere a determinadas 3-quinuclidinonas substituídas, sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, composições farmacêuticas contendo as mesmas, e a métodos para usar tais compostos. Dessa maneira, esses compostos são para uso para tratar doenças hiperproliferativas e doenças inflamatórias.

Description

“DERIVADOS DE QUINUCLIDINA-3-ONA E SEU USO EM TRATAMENTO DE CÂNCER” Campo da invenção
[0001] A invenção se refere a determinados compostos de quinuclidina-3-ona substituída para uso no tratamento de doença hiperproliferativa como câncer, e doenças associadas à inflamação. Mais particularmente, a presente invenção se refere a determinadas 3-quinuclidinonas substituídas, sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, composições farmacêuticas contendo as mesmas, e a métodos para usar tais compostos. Dessa maneira, esses compostos são para uso para tratar doenças hiperproliferativas e doenças inflamatórias. Antecedentes da invenção
[0002] O fato de que cerca da metade dos tumores humanos carrega mutações em TP53, o gene que codifica p53, é um testemunho sólido em relação ao papel crítico dessa proteína como supressora tumoral. p53 interrompe o ciclo celular e/ou aciona a apoptose em resposta a vários estímulos de estresse, incluindo dano a DNA, hipoxia e ativação oncogênica (Ko & Prives (1996), Genes Dev 10:1054- 1072; Sherr (1998), Genes Dev 12:2984-2991). Mediante a ativação, p53 inicia as respostas biológicas dependentes de p53 através de transativação transcricional de genes-alvo específicos que carregam motivos de ligação a DNA de p53. Além disso, a proteína p53 multifacetada pode promover apoptose através de efeitos independentes de transativação; Na repressão de núcleo de determinados genes e no espaço citoplasmático que envolve sequestrar a proteína antiapoptótica Bcl-xL (Bennett et al (1998), Science 282:290-293; Gottlieb & Oren (1998), Semin Cancer Biol 8:359-68; Ko & Prives (1996), supra; Green et al (2009), Nature 458:1127-1130). A análise de um grande número de genes TP53 mutantes em tumores humanos revelou uma forte seleção para mutações que inativam a função de ligação a DNA específico da p53 “mutante” resultante; A maioria das mutações de TP53 em tumores é mutações de pontos agrupadas na parte que codifica o domínio de núcleo de ligação a DNA de p53 (resíduos 94-292) (Beroud & Soussi (1998), Nucl Acids Res 26:200-204). O domínio de núcleo de p53 também se liga a Bcl-xL antiapoptótica, envolvendo uma superfície que se sobrepõe parcialmente à superfície de ligação a DNA.
[0003] Tanto a parada quanto a apoptose de ciclo celular induzidas por p53 poderiam estar envolvidas em supressão tumoral mediada por p53. Embora a parada de ciclo celular induzida por p53 possa ser revertida de modo concebível de diferentes formas, a morte celular induzida por p53 teria a vantagem de ser irreversível. Há, de fato, evidências de tumores de modelos in vivo de animais (Symonds et al (1994), Cell 78:703-711) e humanos (Bardeesy et al (1995), Cancer Res 55:215-219) que indicam que a apoptose dependente de p53 desempenha um papel principal na eliminação de tumores emergentes, particularmente, em resposta à sinalização oncogênica. Além disso, a capacidade de p53 de induzir apoptose determina frequentemente a eficácia de terapia de câncer (Lowe et al (1994), Science 266:807-810). Considerando o fato de que mais de 50 % de tumores humanos carregam mutações de p53, parece altamente desejável restaurar a função de apoptose mediada por p53 do tipo selvagem para tumores. A vantagem dessa abordagem é que a mesma permitirá eliminação seletiva de células tumorais que carregam p53 mutante, uma vez que as mesmas são particularmente sensíveis em relação à reativação de p53, supostamente por dois motivos principais. Primeiramente, as células tumorais são sensíveis à apoptose devido à ativação oncogênica (analisado em Evan & Littlewood (1998), Science 281:1317-1322). Em segundo lugar, as proteínas p53 mutantes tendem a se acumular em níveis altos em células tumorais. Portanto, a restauração da função do tipo selvagem para a p53 mutante presumidamente "ativada” e abundante deve acionar uma resposta apoptótica massiva em células tumorais já sensibilizadas, enquanto células normais que abrigam níveis baixos ou indetectáveis de p53 não devem ser afetadas. A viabilidade de reativação de p53 como uma estratégia anticâncer é suportada por dados recentes sobre derivados de quinuclidina-3-ona, que sugerem que uma estratégia terapêutica com base em resgate de apoptose induzida por p53 pode ser amplamente aplicável (Bykov et al (2016), Front Oncol 6, artigo 21).
[0004] Pode ser que o mau funcionamento da via de p53 esteja, em geral, envolvida em diversas doenças como aquelas enumeradas acima no presente documento. De fato, além de doenças hiperproliferativas como câncer, vários autores mostraram o envolvimento de funcionamento de p53 deficiente em diversos outros estados de doença, por exemplo, doenças autoimunes e doenças cardíacas.
[0005] Assim, Mountz et al (1994), Arthritis and Rheumatology 10:1415-1420, estabelecem que doenças autoimunes humanas compartilham a característica comum de um desequilíbrio entre a produção e a destruição de vários tipos celulares incluindo linfócitos (SLE), células sinoviais (Ra) e fibroblastos (esclerodermia). Os proto- oncogenes que regulam apoptose, incluindo bcl-2, TP53 e myc, também são expressos de modo anormal. De acordo com os autores, terapias específicas que induzem apoptose sem causar efeitos colaterais aprimorariam o tratamento de doença autoimune.
[0006] Okuda et al (2003), J Neuroimmunol 135:29-37, estabelecem resultados que sugerem que p53 pode estar envolvida no processo regulatório de encefalomielite autoimune experimental (EAE) através do controle de produção de citocina e/ou a eliminação apoptótica de células inflamatórias. EAE como um modelo para doenças inflamatórias autoimunes do sistema nervoso central (SNC) é um modelo amplamente usado para a esclerose múltipla em doença humana.
[0007] Além de estabilizar a conformação dobrada de p53 mutante, o tratamento com uma quinuclidina-3-ona 2,2- substituída mostrou resultar em inibição reversível de tiorredoxina redutase (TrxR) 1, e também depletar as células de glutationa (Peng et al (2013), Cell Death Dis 4:e881; Mohell et al (2015), Cell Death Dis 6:e1794; Liu et al (2017), Nat Commun 8:14844). Por conseguinte, um derivado de quinuclidina-3-ona 2,2-substituída leva à supressão de ambas as ramificações da defesa celular contra estresse oxidativo, que mostrou ter um efeito anticâncer (Wondrak (2009), Antioxid Redox Signal 11:3015-3069). Os efeitos de derivados de quinuclidina-3-ona 2,2-substituída sugerem que esse tipo de compostos pode ter um efeito benéfico em doenças inflamatórias crônicas, compreendendo alergia, asma, aterosclerose, doença celíaca, doença de Crohn, gota, doença inflamatória intestinal, artrite reumatoide e rejeição de transplante.
[0008] Diversos derivados de quinuclidina-3-ona que têm capacidade de induzir apoptose de células que carregam p53 mutante são apresentados nos documentos WO2002/24692, WO2003/070250, WO2004/084893 e WO2005/090341. O documento WO2004/084893, por exemplo, descreve, em geral, derivados de quinuclidina-3-ona que têm capacidade de induzir apoptose em células de melanoma maligno, como derivados de quinuclidina-3-ona contendo amida. Entretanto, nenhum exemplo de derivados de quinuclidina-3-ona contendo amida é revelado. No entanto, ainda permanece uma necessidade geral de compostos que têm atividade no tratamento de transtornos e doenças relacionados ao mau funcionamento de p53 e/ou estresse oxidativo. Preferencialmente, tais compostos devem ter propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas aprimoradas. Preferencialmente, tais compostos devem ter propriedades físico-químicas aprimoradas. Um objetivo principal da presente invenção consiste em fornecer tais compostos.
[0009] O documento WO2015/150472 descreve um método de tratamento de melanoma usando uma quinuclidina-3-ona 2,2- substituída em uma terapia de combinação com um inibidor de BRAF. Os derivados de quinuclidina-3-ona descritos em geral no documento WO2015/150472 podem ser substituídos com um anel heteroaromático monocíclico opcionalmente substituído adicional. Entretanto, nenhum exemplo de compostos que contenham um anel heteroaromático monocíclico substituído ou não substituído é revelado.
[0010] Os documentos WO2007/062030 e CN104860994 descrevem uma série de derivados de quinuclidina-3-ona 2,2- substituída para o tratamento de câncer por restauração da atividade de p53 mutante.
[0011] O uso de derivados de quinuclidina-3-ona para induzir apoptose via p53 em células de câncer de mama é descrito por Malki et al (2017), Bioorg Chem 72:57-63.
[0012] Determinadas 3-quinuclidinonas 2-substituídas foram descritas anteriormente em um contexto biológico, mas não nas áreas terapêuticas mencionadas acima. Assim, 2-[N'- (O-alcoxifenil)piperazinometil]-3-quinuclidinonas (documento US3598825) foram descritas como depressores de sistema nervoso. 2-Metileno-3-quinuclidinonas substituídas com amina foram descritas como agentes antibacterianos (documento US3726877) e antidepressivos (documento US3462442). O documento US3384641 descreve um método em que 2-metileno-3-quinuclidinona é reagida com aminas para formar intermediários que, mediante aquecimento, poderiam liberar as aminas. Os intermediários assim obtidos são usados para purificação de aminas. Descrição da Invenção
[0013] A presente invenção fornece determinados compostos inovadores, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos e combinações dos mesmos e composições farmacêuticas contendo os mesmos, bem como métodos e usos para tratar doença. Os derivados de quinuclidina-3-ona da presente invenção são úteis no tratamento de doenças hiperproliferativas, doenças autoimunes, doenças inflamatórias e doenças cardíacas. Em particular, os mesmos são úteis no tratamento de transtornos que envolvem mau funcionamento da via de p53.
[0014] Os compostos da presente invenção têm propriedades vantajosas relacionadas à capacidade de exterminar células tumorais, incluindo apoptose de células tumorais que carregam p53 mutante. Os compostos também exibem propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas favoráveis, uma alta potência, estabilidade em formulação, baixa toxicidade e mostram efeitos sinérgicos com outros agentes anticâncer.
[0015] De forma mais geral, a presente invenção fornece um composto da fórmula (I) em que A representa R1a é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 ciclo-haloalquila, as ditas alquila, haloalquila, cicloalquila e ciclo-haloalquila sendo opcionalmente substituídas com um ou mais C1-C6 alcóxi; R2a é C1-C6 haloalquila;
R1b é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 ciclo-haloalquila, fenila, fenila halogenada, benzila, benzila halogenada e -CH2-R3b, as ditas alquila, haloalquila, cicloalquila, ciclo-haloalquila, fenila e fenila halogenada sendo opcionalmente substituídas com um ou mais C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C6 alcóxi ou C1- C6 haloalcóxi; R2b é selecionado a partir do grupo que consiste em C1- C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 ciclo-haloalquila, fenila halogenada, benzila, benzila halogenada, heteroarila e heteroarila halogenada, as ditas alquila, haloalquila, cicloalquila, ciclo-haloalquila, fenila, fenila halogenada, benzila, benzila halogenada, heteroarila e heteroarila halogenada sendo opcionalmente substituídas com um ou mais C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C6 alcóxi ou C1-C6 haloalcóxi; R3b é selecionado a partir do grupo que consiste em heterociclila, COOR4b e CONR5bR6b; R4b é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila e C1-C6 haloalquila; R5b e R6b são iguais ou diferentes e são selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila e C1-C6 haloalquila; R1c é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 ciclo-haloalquila, as ditas alquila, haloalquila, cicloalquila e ciclo-haloalquila sendo opcionalmente substituídas com um ou mais C1-C6 alcóxi; R2c é selecionado a partir do grupo que consiste em H,
-CH2-R3c e -COOR4c; R3c é heterociclila; R4c é selecionado a partir do grupo que consiste em C1- C6 alquila e C1-C6 haloalquila; R1d é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 ciclo-haloalquila, as ditas alquila, haloalquila, cicloalquila e ciclo-haloalquila sendo opcionalmente substituídas com um ou mais C1-C6 alcóxi ou halogênio; e R2d é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio, ciano, -COOR3d e -CONR4dR5d; R3d é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila e C1-C6 haloalquila; e R4d e R5d são iguais ou diferentes e selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila e C1-C6 haloalquila; ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
[0016] De forma mais geral, a presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo o dito composto da fórmula (I) ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
[0017] Adicionalmente, a presente invenção fornece um composto da fórmula (I) ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos, ou uma composição farmacêutica, para uso no tratamento de uma doença associada a um mau funcionamento de via de sinalização de p53, por exemplo, associada à p53 mutante.
[0018] Adicionalmente, a presente invenção fornece um método de tratamento de uma doença associada a um mau funcionamento de via de sinalização de p53, por exemplo, associada à p53 mutante, compreendendo administrar um composto da fórmula (I) ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos, ou uma composição farmacêutica compreendendo o dito composto da fórmula (I) ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos, a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[0019] Adicionalmente, a presente invenção fornece um método de preparação de um composto da fórmula (I).
[0020] Adicionalmente, a presente invenção fornece o uso de um composto da fórmula (I), ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou combinação dos mesmos, na preparação de um medicamento para tratar uma doença associada a um mau funcionamento de via de sinalização de p53, por exemplo, associada à p53 mutante.
[0021] De acordo com um primeiro aspecto de uma primeira configuração, a presente invenção fornece um composto da fórmula (II) em que R1a é selecionado a partir do grupo que consiste em H,
C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 ciclo-haloalquila, as ditas alquila, haloalquila, cicloalquila e ciclo-haloalquila sendo opcionalmente substituídas com um ou mais C1-C6 alcóxi; e R2a é C1-C6 haloalquila; ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
[0022] De acordo com uma modalidade da fórmula (II), R1a é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila e C1-C6 haloalquila, as ditas alquila e haloalquila sendo opcionalmente substituídas com um ou mais C1-C6 alcóxi; e R2a é C1-C6 haloalquila.
[0023] De acordo com uma modalidade da fórmula (II), R1a é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-C6 alquila, a dita alquila sendo opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi; e R2a é C1-C6 haloalquila.
[0024] De acordo com uma modalidade da fórmula (II), R1a é selecionado a partir do grupo que consiste em H e etila; e R2a é C1-C6 haloalquila.
[0025] De acordo com uma modalidade da fórmula (II), R1a é selecionado a partir do grupo que consiste em H e etila; e R2a é selecionado a partir do grupo que consiste em tri- halometila e di-halometila.
[0026] De acordo com uma modalidade da fórmula (II), R1a é selecionado a partir do grupo que consiste em H e etila; e R2a é tri-halometila.
[0027] De acordo com uma modalidade da fórmula (II), R1a é selecionado a partir do grupo que consiste em H e etila; e R2a é selecionado a partir do grupo que consiste em CHF2,
CF3 e CCl3.
[0028] De acordo com uma modalidade da fórmula (II), R1a é selecionado a partir do grupo que consiste em H e etila; e R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em CF3 e CCl3.
[0029] De acordo com uma modalidade da fórmula (II), R1a é H.
[0030] De acordo com uma modalidade da fórmula (II), R1a é C1-C6 alquila.
[0031] De acordo com uma modalidade da fórmula (II), R1a é etila.
[0032] De acordo com uma modalidade da fórmula (II), R2a é C1-C6 haloalquila.
[0033] De acordo com uma modalidade da fórmula (II), R2a é tri-halometila.
[0034] De acordo com uma modalidade da fórmula (II), R2a é selecionado a partir do grupo que consiste em CF3 e CCl3.
[0035] De acordo com uma modalidade da fórmula (II), R2a é di-halometila.
[0036] De acordo com uma modalidade da fórmula (II), R2a é CHF2.
[0037] De acordo com uma modalidade desse aspecto da presente invenção, é fornecido um composto selecionado a partir do grupo que consiste em: 2,2,2-tricloro-N-etil-N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)acetamida; 2,2,2-tricloro-N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)acetamida; N-etil-2,2,2-trifluoro-N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)acetamida;
2,2,2-trifluoro-N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)acetamida; e 2,2-difluoro-N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)acetamida, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
[0038] De acordo com uma modalidade desse aspecto da presente invenção, é fornecido um composto selecionado a partir do grupo que consiste em: 2,2,2-tricloro-N-etil-N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)acetamida; 2,2,2-tricloro-N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)acetamida; N-etil-2,2,2-trifluoro-N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)acetamida; e 2,2,2-trifluoro-N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)acetamida, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
[0039] De acordo com um segundo aspecto da primeira configuração, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo o dito composto da fórmula (II) ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
[0040] De acordo com um terceiro aspecto da primeira configuração, a presente invenção fornece um composto da fórmula (II) ou um enantiômero, mistura de enantiômeros,
sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos de acordo com o primeiro aspecto da primeira configuração, ou uma composição farmacêutica de acordo com o segundo aspecto da primeira configuração, para uso no tratamento de uma doença associada a um mau funcionamento de via de sinalização de p53, por exemplo, associada à p53 mutante.
[0041] De acordo com um quarto aspecto relacionado da primeira configuração, a presente invenção fornece um método de tratamento de uma doença associada a um mau funcionamento de via de sinalização de p53, por exemplo, associada à p53 mutante, compreendendo administrar um composto da fórmula (II) ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos de acordo com o primeiro aspecto da primeira configuração, ou uma composição farmacêutica de acordo com o segundo aspecto da primeira configuração, a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[0042] De acordo com um quinto aspecto da primeira configuração, a presente invenção fornece um método de preparação de um composto de acordo com o primeiro aspecto da primeira configuração.
[0043] Os exemplos da síntese de determinados compostos da fórmula (II) são representados no esquema de reação a seguir:
Esquema de reação 1
[0044] De acordo com o Esquema de reação 1, 2-metileno- 3-quinuclidinona (i) pode ser usada como o material de partida para a síntese dos compostos (ii), (iii) e (II).
[0045] O composto (ii) pode ser produzido ao reagir uma amida com 2-metileno-3-quinuclidinona na presença de uma base apropriada de acordo com os exemplos abaixo.
[0046] O composto (iii) pode ser produzido ao reagir 2- metileno-3-quinuclidinona com uma amina em solventes orgânicos como descrito por Malki et al (2017), supra; Singh et al (1969), J Med Chem 12:524-526 e no documento US3726877, ou em uma mistura de solvente orgânico e água na presença de um catalisador de transferência de fase como descrito no documento WO2005/090341.
[0047] O composto (II) pode ser produzido a partir do composto (iii) por reação com um cloreto de acila na presença de uma base de acordo com os exemplos abaixo.
[0048] A síntese do composto (II) a partir do composto (ii) pode ser realizada por métodos bem conhecidos pelo técnico no assunto ao reagir o mesmo com um haleto de alquila e uma base em um solvente orgânico como descrito no documento WO2010/090976. Alternativamente, um álcool pode ser usado para alquilar o nitrogênio sob condições de Mitsunobu como descrito por Orain & Mattes (2005), Synlett 19:3008-3010.
[0049] A síntese do composto (II) a partir do composto (i) pode ser realizada por métodos bem conhecidos pelo técnico no assunto ao reagir o mesmo com uma amida secundária e uma base em um solvente orgânico como descrito por Sani et al (2017), Chemistry - A Eur J 23:5842-5850.
[0050] De acordo com um primeiro aspecto de uma segunda configuração, a presente invenção fornece um composto da fórmula (III) em que R1b é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 ciclo-haloalquila, fenila, fenila halogenada, benzila, benzila halogenada e -CH2-R3b, as ditas alquila, haloalquila, cicloalquila, ciclo-haloalquila, fenila e fenila halogenada sendo opcionalmente substituídas com um ou mais C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C6 alcóxi ou C1- C6 haloalcóxi;
R2b é selecionado a partir do grupo que consiste em C1- C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 ciclo-haloalquila, fenila halogenada, benzila, benzila halogenada, heteroarila e heteroarila halogenada, as ditas alquila, haloalquila, cicloalquila, ciclo-haloalquila, fenila, fenila halogenada, benzila, benzila halogenada, heteroarila e heteroarila halogenada sendo opcionalmente substituídas com um ou mais C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C6 alcóxi ou C1-C6 haloalcóxi; R3b é selecionado a partir do grupo que consiste em heterociclila, COOR4b e CONR5bR6b; R4b é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila e C1-C6 haloalquila; e R5b e R6b são iguais ou diferentes e são selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila e C1-C6 haloalquila; ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
[0051] De acordo com uma modalidade da fórmula (III), R1b é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, fenila e -CH2-R3b, as ditas alquila, cicloalquila e fenila sendo opcionalmente substituídas com um ou mais C1-C6 alcóxi ou C1-C6 haloalcóxi.
[0052] De acordo com uma modalidade da fórmula (III), R1b é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, fenila e -CH2-R3b.
[0053] De acordo com uma modalidade da fórmula (III), R1b é selecionado a partir do grupo que consiste em H,
etila, -CH2-(3-oxoquinuclidin-2-il), CH2CONH2, CH2CO2H, ciclopropila e fenila.
[0054] De acordo com uma modalidade da fórmula (III), R2b é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C6 cicloalquila, fenila, fenila halogenada e heteroarila, as ditas alquila, cicloalquila, fenila e heteroarila sendo opcionalmente substituídas com um ou mais C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C6 alcóxi ou C1-C6 haloalcóxi.
[0055] De acordo com uma modalidade da fórmula (III), R2b é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C6 cicloalquila, fenila, fenila halogenada e heteroarila.
[0056] De acordo com uma modalidade da fórmula (III), R2b é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C6 cicloalquila, fenila, fenila halogenada e piridinila.
[0057] De acordo com uma modalidade da fórmula (III), R2b é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C6 cicloalquila, fenila, 4- fluorfenila, 2-piridinila, 3-piridinila e 4-piridinila.
[0058] De acordo com uma modalidade da fórmula (III), R2b é selecionado a partir do grupo que consiste em metila, trifluorometila, isopropila, ciclopropila, 1- metilciclopropila, fenila, 4-fluorfenila, 2-piridinila, 3- piridinila e 4-piridinila.
[0059] De acordo com uma modalidade da fórmula (III), R3b é selecionado a partir do grupo que consiste em 3- oxoquinuclidin-2-ila, COOR4b e CONR5bR6b.
[0060] De acordo com uma modalidade da fórmula (III),
R4b é H.
[0061] De acordo com uma modalidade da fórmula (III), R5b e R6b são ambos H.
[0062] De acordo com uma modalidade desse aspecto da segunda configuração da presente invenção, é fornecido um composto selecionado a partir do grupo que consiste em: N-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)piridina-3- sulfonamida; 4-fluoro-N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)benzenossulfonamida; N-etil-N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)metanossulfonamida; N-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)metanossulfonamida; N-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)benzenossulfonamida; 2-(N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)metilssulfonamido)acetamida; N-(metilsulfonil)-N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)glicina; N-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)piridina-4- sulfonamida; N-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)piridina-2- sulfonamida; N-etil-1,1,1-trifluoro-N-((3-oxoquinuclidin-2-il)- metil)metanossulfonamida; 1,1,1-trifluoro-N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)metanossulfonamida; N,N-bis((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)metanossulfonamida; N-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)propano-2-sulfonamida; N-((3-oxoquinuclidin-2-
il)metil)ciclopropanossulfonamida; 1-metil-N-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)ciclopropano- 1-sulfonamida; N-ciclopropil-N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)metanossulfonamida; e N-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)-N- fenilmetanossulfonamida; ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
[0063] De acordo com um segundo aspecto da segunda configuração, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo o dito composto da fórmula (III) ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
[0064] De acordo com um terceiro aspecto da segunda configuração, a presente invenção fornece um composto da fórmula (III) ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos de acordo com o primeiro aspecto da segunda configuração, ou uma composição farmacêutica de acordo com o segundo aspecto da segunda configuração, para uso no tratamento de uma doença associada a um mau funcionamento de via de sinalização de p53, por exemplo, associada à p53 mutante.
[0065] De acordo com um quarto aspecto relacionado da segunda configuração, a presente invenção fornece um método de tratamento de uma doença associada a um mau funcionamento de via de sinalização de p53, por exemplo, associada à p53 mutante, compreendendo administrar um composto da fórmula (III) ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos de acordo com o primeiro aspecto da segunda configuração, ou uma composição farmacêutica de acordo com o segundo aspecto da segunda configuração, a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[0066] De acordo com um quinto aspecto da segunda configuração, a presente invenção fornece um método de preparação de um composto de acordo com o primeiro aspecto da segunda configuração.
[0067] Os exemplos da síntese de determinados compostos da fórmula (III) são representados no Esquema de reação 2 a seguir: Esquema de reação 2
[0068] De acordo com o Esquema de reação, 2-metileno-3- quinuclidinona (i) pode ser usada como o material de partida para a síntese dos compostos (ii), (iii) e no documento US3726877, ou em uma mistura de um solvente orgânico e água na presença de um catalisador de transferência de fase como descrito no documento WO2005/090341.
[0069] O composto (III) pode ser produzido a partir do composto (iii) por reação com um cloreto de sulfonila na presença de uma base de acordo com os exemplos abaixo.
[0070] A síntese do composto (III) a partir do composto (ii) pode ser realizada por métodos bem conhecidos pelo técnico no assunto ao reagir o mesmo com um haleto de alquila e uma base em um solvente orgânico como descrito por Declerck et al (2004), J Org Chem 69:8372-8381. Alternativamente, um álcool pode ser usado para alquilar o nitrogênio sob condições de Mitsunobu como descrito por Lee et al (2016), Org Lett 18:3678-3681.
[0071] A síntese do composto (III) a partir do composto (i) pode ser realizada por métodos bem conhecidos pelo técnico no assunto ao reagir o mesmo com uma sulfonamida secundária e uma base em um solvente orgânico como descrito por Moriwake et al (1989), J Org Chem 54:4114-4120.
[0072] De acordo com um primeiro aspecto de uma terceira configuração, a presente invenção fornece um composto da fórmula (IV) em que R1c é selecionado a partir do grupo que consiste em H,
C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 ciclo-haloalquila, as ditas alquila, haloalquila, cicloalquila e ciclo-haloalquila sendo opcionalmente substituídas com um ou mais C1-C6 alcóxi; R2c é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -CH2-R3c e -COOR4c; R3c é heterociclila; e R4c é selecionado a partir do grupo que consiste em C1- C6 alquila e C1-C6 haloalquila; ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
[0073] De acordo com uma modalidade da fórmula (IV), R1c é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila e C1-C6 haloalquila, as ditas alquila e haloalquila sendo opcionalmente substituídas com um ou mais C1-C6 alcóxi; R2c é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -CH2-R3c e -COOR4c; R3c é heterociclila; e R4c é selecionado a partir do grupo que consiste em C1- C6 alquila e C1-C6 haloalquila.
[0074] De acordo com uma modalidade da fórmula (IV), R1c é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-C6 alquila; R2c é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -CH2-R3c e -COOR4c; R3c é heterociclila; e R4c é selecionado a partir do grupo que consiste em C1- C6 alquila e C1-C6 haloalquila.
[0075] De acordo com uma modalidade da fórmula (IV), R1c é selecionado a partir do grupo que consiste em H e metila; R2c é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -CH2-R3c e -COOR4c; R3c é heterociclila; e R4c é terc-butila. De acordo com uma modalidade da fórmula (IV), R1c é selecionado a partir do grupo que consiste em H e metila; R2c é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -CH2-R3c e -COOR4c; R3c é 3-oxoquinuclidin-2-ila; e R4c é terc-butila.
[0076] De acordo com uma modalidade da fórmula (IV), R1c é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 ciclo- haloalquila, as ditas alquila, haloalquila, cicloalquila e ciclo-haloalquila sendo opcionalmente substituídas com um ou mais C1-C6 alcóxi; R2c é selecionado a partir do grupo que consiste em H e -CH2-R3c; e R3c é heterociclila.
[0077] De acordo com uma modalidade da fórmula (IV), R1c é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila e C1-C6 haloalquila, as ditas alquila e haloalquila sendo opcionalmente substituídas com um ou mais C1-C6 alcóxi; R2c é selecionado a partir do grupo que consiste em H e -CH2-R3c; e R3c é heterociclila.
[0078] De acordo com uma modalidade da fórmula (IV), R1c é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-C6 alquila; R2c é selecionado a partir do grupo que consiste em H e -CH2-R3c; e R3c é heterociclila.
[0079] De acordo com uma modalidade da fórmula (IV), R1c é selecionado a partir do grupo que consiste em H e metila; R2c é selecionado a partir do grupo que consiste em H e -CH2-R3c; e R3c é heterociclila.
[0080] De acordo com uma modalidade da fórmula (IV), R1c é selecionado a partir do grupo que consiste em H e metila; R2c é selecionado a partir do grupo que consiste em H e -CH2-R3c; e R3c é 3-oxoquinuclidin-2-ila.
[0081] De acordo com uma modalidade da fórmula (III), R1c é H.
[0082] De acordo com uma modalidade da fórmula (IV), R1c é C1-C6 alquila.
[0083] De acordo com uma modalidade da fórmula (IV), R1c é metila.
[0084] De acordo com uma modalidade da fórmula (III), R2c é H.
[0085] De acordo com uma modalidade da fórmula (IV), R3c é heterociclila.
[0086] De acordo com uma modalidade da fórmula (IV), R3c é 3-oxoquinuclidin-2-ila.
[0087] De acordo com uma modalidade da fórmula (IV), R4c é terc-butila.
[0088] De acordo com uma modalidade desse aspecto da terceira configuração da presente invenção, é fornecido um composto selecionado a partir do grupo que consiste em: 1-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)pirimidina-2,4(1H,3H)- diona; 5-metil-1-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; 5-metil-2,6-dioxo-3-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)- 3,6-di-hidropirimidina-1(2H)-carboxilato de terc-butila; e 5-metil-1,3-bis((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona; ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
[0089] De acordo com uma modalidade desse aspecto da terceira configuração da presente invenção, é fornecido um composto selecionado a partir do grupo que consiste em: 1-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)pirimidina-2,4(1H,3H)- diona; 5-metil-1-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; e 5-metil-1,3-bis((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona; ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
[0090] De acordo com um segundo aspecto da terceira configuração, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo o dito composto da fórmula (IV) ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
[0091] De acordo com um terceiro aspecto da terceira configuração, a presente invenção fornece um composto da fórmula (IV) ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos de acordo com o primeiro aspecto da terceira configuração, ou uma composição farmacêutica de acordo com o segundo aspecto da terceira configuração, para uso no tratamento de uma doença associada a um mau funcionamento de via de sinalização de p53, por exemplo, associada à p53 mutante.
[0092] De acordo com um quarto aspecto relacionado da terceira configuração, a presente invenção fornece um método de tratamento de uma doença associada a um mau funcionamento de via de sinalização de p53, por exemplo, associada à p53 mutante, compreendendo administrar uma composto da fórmula (IV) ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos de acordo com o primeiro aspecto da terceira configuração, ou uma composição farmacêutica de acordo com o segundo aspecto da terceira configuração, a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[0093] De acordo com um quinto aspecto da terceira configuração, a presente invenção fornece um método de preparação de um composto de acordo com o primeiro aspecto da terceira configuração.
[0094] Os exemplos da síntese de determinados compostos da fórmula (IV) são representados no Esquema de reação 3 a seguir:
Esquema de reação 3
[0095] De acordo com o Esquema de reação 3, o composto (IV) pode ser produzido ao reagir o composto (ii) com 2- metileno-3-quinuclidinona (i) na presença de uma base apropriada em um solvente orgânico de acordo com os exemplos abaixo.
[0096] O composto (IV) (R2c=(3-oxoquinuclidin-2- il)metila) pode ser produzido ao reagir o composto (ii) (R2c=H) com 2-metileno-3-quinuclidinona (i), em quantidades estequiométricas, na presença de uma base em um solvente orgânico de acordo com o exemplo abaixo.
[0097] O composto (IV) pode ser produzido ao reagir 2- metileno-3-quinuclidinona (i) com o composto (ii) em DMF como descrito no documento WO2005/090341.
[0098] De acordo com um primeiro aspecto de uma quarta configuração, a presente invenção fornece um composto da fórmula (V) em que R1d é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 ciclo-haloalquila, as ditas alquila, haloalquila, cicloalquila e ciclo-haloalquila sendo opcionalmente substituídas com um ou mais C1-C6 alcóxi ou halogênio; e R2d é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio, ciano, -COOR3d e -CONR4dR5d; R3d é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila e C1-C6 haloalquila; e R4d e R5d são iguais ou diferentes e selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila e C1-C6 haloalquila; ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
[0099] De acordo com uma modalidade da fórmula (V), R1d é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila e C1-C6 haloalquila, as ditas alquila e haloalquila sendo opcionalmente substituídas com um ou mais C1-C6 alcóxi; e R2d, R3d, R4d e R5d são como descrito acima.
[0100] De acordo com uma modalidade da fórmula (V), R1d é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-C6 alquila, a dita alquila sendo opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi; e R2d, R3d, R4d e R5d são como descrito acima.
[0101] De acordo com uma modalidade da fórmula (V), R1d é H; e R2d, R3d, R4d e R5d são como descrito acima.
[0102] De acordo com uma modalidade da fórmula (V), R1d é H; R2d é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio, ciano e -CONR4dR5d; e R4d e R5d são como descrito acima.
[0103] De acordo com uma modalidade da fórmula (V), R1d é H; R2d é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio, ciano e -CONR4dR5d; e R4d e R5d são iguais ou diferentes e selecionados a partir do grupo que consiste em H e C1-C6 alquila.
[0104] De acordo com uma modalidade da fórmula (V), R1d é H; R2d é selecionado a partir do grupo que consiste em H, cloreto, ciano e -CONR4dR5d; e R4d e R5d são iguais ou diferentes e selecionados a partir do grupo que consiste em H e metila.
[0105] De acordo com uma modalidade da fórmula (V), R1d é H.
[0106] De acordo com uma modalidade da fórmula (V), R2d é selecionado a partir de H, cloreto e ciano.
[0107] De acordo com uma modalidade da fórmula (V), R2d é selecionado a partir de cloreto e ciano.
[0108] De acordo com uma modalidade da fórmula (V), R2d é -CONR4dR5d; e R4d e R5d são iguais ou diferentes e selecionados a partir do grupo que consiste em H e metila.
[0109] De acordo com uma modalidade desse aspecto da quarta configuração da presente invenção, é fornecido um composto selecionado a partir do grupo que consiste em: N-metil-1-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)-1H-1,2,4- triazol-3-carboxamida; 2-((3-cloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)quinuclidin-3- ona; N,N-dimetil-1-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)-1H-1,2,4- triazol-3-carboxamida; 2-((1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)quinuclidin-3-ona; 1-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)-1H-1,2,4-triazol-3- carbonitrila; e
1-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)-1H-1,2,4-triazol-3- carboxamida; ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
[0110] De acordo com uma modalidade desse aspecto da quarta configuração da presente invenção, é fornecido um composto selecionado a partir do grupo que consiste em: N-metil-1-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)-1H-1,2,4- triazol-3-carboxamida; 2-((3-cloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)quinuclidin-3- ona; N,N-dimetil-1-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)-1H-1,2,4- triazol-3-carboxamida; 1-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)-1H-1,2,4-triazol-3- carbonitrila; e 1-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)-1H-1,2,4-triazol-3- carboxamida; ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
[0111] De acordo com um segundo aspecto da quarta configuração, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo o dito composto da fórmula (V) ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
[0112] De acordo com um terceiro aspecto da quarta configuração, a presente invenção fornece um composto da fórmula (V) ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos de acordo com o primeiro aspecto da quarta configuração, ou uma composição farmacêutica de acordo com o segundo aspecto da quarta configuração, para uso no tratamento de uma doença associada a um mau funcionamento de via de sinalização de p53, por exemplo, associada à p53 mutante.
[0113] De acordo com um quarto aspecto da quarta configuração relacionado, a presente invenção fornece um método de tratamento de uma doença associada a um mau funcionamento de via de sinalização de p53, por exemplo, associada à p53 mutante, compreendendo administrar um composto da fórmula (V) ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos de acordo com o primeiro aspecto da quarta configuração, ou uma composição farmacêutica de acordo com o segundo aspecto da quarta configuração, a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[0114] De acordo com um quinto aspecto da quarta configuração, a presente invenção fornece um método de preparação de um composto de acordo com o primeiro aspecto da quarta configuração.
[0115] Os exemplos da síntese de determinados compostos da fórmula (V) são representados no Esquema de reação 4 a seguir: Esquema de reação 4
[0116] De acordo com o Esquema de reação 4, o composto (V) pode ser produzido ao reagir o composto (ii) com 2- metileno-3-quinuclidinona (i) na presença de uma base apropriada em um solvente orgânico de acordo com os exemplos abaixo.
[0117] Misturas racêmicas e diastereoméricas bem como estereoisômeros únicos dos compostos revelados e reivindicados estão incluídas no escopo da presente invenção.
[0118] Aspectos adicionais da invenção são definidos pelas reivindicações e/ou são evidentes para um técnico no assunto a partir da revelação considerada como um todo.
[0119] Como usado no presente documento, o termo "C1-C6 alquila” significa grupos hidrocarboneto saturado tanto de cadeia linear quanto de cadeia ramificada com 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos de grupos C1-C6 alquila incluem grupos metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso- butila, sec-butila, t-butila, n-pentila, 1-metil-butila, n- hexila e 2-etil-butila. Os exemplos não limitantes de grupos C1-C6 alquila não ramificados são grupos metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila e n-hexila. Os exemplos não limitantes de grupos alquila ramificados são grupos iso-propila, iso-butila, sec-butila, t-butila, 1- metil-butila e 2-etil-butila.
[0120] Como usado no presente documento, o termo "C1-C3 alquila” significa grupos hidrocarboneto saturado tanto de cadeia linear quanto de cadeia ramificada com 1 a 3 átomos de carbono. Os exemplos não limitantes de grupos C1-C3 alquila incluem grupos metila, etila, n-propila e isopropila.
[0121] Como usado no presente documento, o termo “C1-C6 alcóxi” significa o grupo O-C1-C6 alquila, em que “C1-C6 alquila” é usado como descrito acima. Os exemplos não limitantes de grupos C1-C6 alcóxi são grupos metóxi, etóxi, isopropóxi, n-propóxi, n-butóxi, n-hexóxi e 3-metil-butóxi.
[0122] Como usado no presente documento, o termo “C1-C3 alcóxi” significa o grupo O-C1-C3 alquila, em que “C1-C3 alquila” é usado como descrito acima. Os exemplos não limitantes de grupos C1-C3 alcóxi são grupos metóxi, etóxi, isopropóxi e n-propóxi.
[0123] Como usado no presente documento, o termo ”C1-C6 haloalquila” significa grupos hidrocarboneto saturado tanto de cadeia linear quanto de cadeia ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, que têm um a todos os hidrogênios substituídos por um halogênio de tipo diferente ou igual. Os exemplos não limitantes de grupos C1-C6 haloalquila incluem metila substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, etila substituída com 1 a 5 átomos de halogênio, n-propila ou iso-propila substituída com 1 a 7 átomos de halogênio, n-butila ou iso-butila substituída com 1 a 9 átomos de halogênio e sec-butila ou t-butila substituída com 1 a 9 átomos de halogênio.
[0124] Como usado no presente documento, o termo "C1-C3 haloalquila” significa grupos hidrocarboneto saturado tanto de cadeia linear quanto de cadeia ramificada com 1 a 3 átomos de carbono, que têm um a todos hidrogênios substituídos por um halogênio de tipo diferente ou igual. Os exemplos não limitantes de grupos C1-C3 haloalquila incluem metila substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, etila substituída com 1 a 5 átomos de halogênio e n-propila ou isopropila substituída com 1 a 7 átomos de halogênio.
[0125] Como usado no presente documento, o termo "C1-C3 haloalcóxi” significa grupos alcóxi saturado tanto de cadeia linear quanto de cadeia ramificada com 1 a 3 átomos de carbono, que têm um a todos os átomos de hidrogênios substituídos por um átomo de halogênio de tipo diferente ou igual. Os exemplos não limitantes de grupos C1-C3 haloalcóxi incluem metóxi substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, etóxi substituído com 1 a 5 átomos de halogênio e n-propóxi ou iso-propóxi substituído com 1 a 7 átomos de halogênio.
[0126] Como usado no presente documento, o termo "C1-C3 fluoroalquila” significa grupos hidrocarboneto saturado tanto de cadeia linear quanto de cadeia ramificada com 1 a 3 átomos de carbono, que têm um a todos os átomos de hidrogênio substituídos por um átomo de flúor. Os exemplos não limitantes de grupos C1-C3 fluoroalquila incluem metila substituída com 1 a 3 átomos de flúor, etila substituída com 1 a 5 átomos de flúor e n-propila ou isopropila substituída com 1 a 7 átomos de flúor.
[0127] Como usado no presente documento, o termo "C1-C3 fluoroalcóxi” significa grupos alcóxi saturado tanto de cadeia linear quanto de cadeia ramificada com 1 a 3 átomos de carbono, que têm um a todos os átomos de hidrogênio substituídos por um átomo de flúor. Os exemplos não limitantes de grupos C1-C3 fluoroalcóxi incluem metóxi substituído com 1 a 3 átomos de flúor, etóxi substituído com 1 a 5 átomos de flúor, e n-propóxi ou iso-propóxi substituído com 1 a 7 átomos de flúor.
[0128] Como usado no presente documento, o termo "C3-C6 cicloalquila” significa um grupo hidrocarboneto saturado cíclico com 3 a 6 átomos de carbono. Os exemplos não limitantes de grupos C3-C6 cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
[0129] Como usado no presente documento, o termo "C1-C3 alcóxi C1-C3 alquila” significa grupos hidrocarboneto saturado tanto de cadeia linear quanto de cadeia ramificada com 1 a 3 átomos de carbono, substituídos com um grupo alcóxi com 1 a 3 átomos de carbono. Os exemplos não limitantes de grupos C1-C3 alcoxi C1-C3 alquila são ilustrados abaixo.
[0130] Como usado no presente documento, o termo "C1-C3 cianoalquil” significa derivados de ciano (CN) tanto de cadeia linear quanto de cadeia ramificada com um a três átomos de carbono, incluindo o átomo de carbono que faz parte do grupo ciano. Os exemplos não limitantes de grupos C1-C3 cianoalquila são ilustrados abaixo.
[0131] Como usado no presente documento, o termo “N-C1- C3 alquilamino” significa um substituinte de C1-C3 alquila ligado ao restante de uma molécula através de nitrogênio. Os exemplos não limitantes de N-C1-C3 alquilamino são ilustrados abaixo.
[0132] Como usado no presente documento, o termo “N,N-di
C1-C3 alquilamino” significa dois substituintes de C1-C3 alquila ligados ao restante de uma molécula através de nitrogênio. Os exemplos não limitantes de N,N-di C1-C3 alquilamino são ilustrados abaixo.
[0133] Como usado no presente documento, o termo “amino- C1-C3 alquila” significa qualquer derivado amino de um radical C1-C3 alquila. Os exemplos não limitantes de amino- C1-C3 alquila são ilustrados abaixo.
[0134] Como usado no presente documento, o termo "halogênio” significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Deve ser entendido que, quando um substituinte é halogênio (ou halo), o mesmo sempre se liga a um átomo de carbono.
[0135] Como usado no presente documento, o termo "arila” significa um grupo carbocíclico aromático monocíclico. Os exemplos não limitantes de tais grupos incluem fenila.
[0136] Como usado no presente documento, o termo "heteroarila” significa um grupo aromático monocíclico ou bicíclico de átomos de carbono em que um a três dos átomos de carbono são substituídos por um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em uma heteroarila bicíclica, um dos anéis pode ser parcialmente saturado. Os exemplos não limitantes de tais grupos incluem indolinila, di- hidrobenzofuranila e 1,3-benzodioxolila.
[0137] Os exemplos não limitantes de grupo heteroarila monocíclica incluem furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridila, triazolila, triazinila, piridazila, isotiazolila, isoxazolila, pirazinila, pirazolila e pirimidinila.
[0138] Os exemplos não limitantes de grupos heteroarila bicíclica incluem quinoxalinila, quinazolinila, piridopirazinila, benzoxazolila, benzotiofenila, benzimidazolila, naftiridinila, quinolinila, benzofurila, indolila, indazolila, benzotiazolila, piridopirimidinila e isoquinolinila.
[0139] Como usado no presente documento, o termo "heterociclila” significa um grupo monocíclico ou bicíclico de átomos de carbono em que um a três dos átomos de carbono são substituídos por um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. O grupo heterociclila pode ser substituído adicionalmente como com um ou mais grupos oxo. Os exemplos não limitantes de grupos heterociclila incluem 3-oxoquinuclidinila, tetra-hidrofurila, tetra- hidropiranila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila e dioxanila.
[0140] Como usado no presente documento, e, salvo se especificado de outro modo, o termo “substituído” significa que os grupos em questão são substituídos com pelo menos um grupo funcional como hidroxila, amina, ácido carboxílico, halogênio, arila, etc. Em modalidades, os grupos definidos acima podem ser substituídos opcional e adicionalmente. Em modalidades, os grupos definidos acima não são substituídos adicionalmente.
[0141] Como usado no presente documento, e como bem conhecido para os técnicos no assunto, um “substituinte” significa um átomo ou grupo que substitui outro átomo ou grupo em uma molécula ou pode ser considerado como substituindo um átomo em um composto original. Como tal, no contexto da fórmula de Markush (I), fórmula de Markush (II), fórmula de Markush (III), fórmula de Markush (IV) ou fórmula de Markush (V) do composto da presente invenção, os substituintes R1a, R1b, R1c, R1d, R2a, R2b, R2c e R2d são substituídos pelas várias opções alternativas listadas.
[0142] Os compostos da presente invenção podem formar sais, que estão incluídos no escopo da presente invenção. Sais de compostos da fórmula (I), fórmula (III), fórmula (III), fórmula (IV) ou fórmula (V) adequados para uso em medicina são, por exemplo, aqueles em que um contraíon é farmaceuticamente aceitável.
[0143] Sais adequados de acordo com a invenção incluem aqueles formados com ácidos ou bases orgânicos ou inorgânicos. Em particular, sais de adição de ácido de acordo com a presente invenção incluem aqueles formados com ácidos minerais, ácidos carboxílicos orgânicos fortes, ou com ácidos sulfônicos de alquila ou arila orgânicos, opcionalmente substituídos com halogênio.
[0144] Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles formados a partir de ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, cítrico, tartárico, acético, fosfórico, lático, pirúvico, acético, trifluoroacético, succínico, perclórico, fumárico, maleico, glicólico, lático, salicílico, oxaloacético, metanossulfônico, etanossulfônico, p-toluenossulfônico,
fórmico, benzoico, malônico, naftaleno-2-sulfônico, benzenossulfônico, isetiônico, ascórbico, málico, ftálico, aspártico ou glutâmico, bem como a partir de lisina ou arginina.
[0145] Sais básicos farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de amônio, sais de metal alcalino, por exemplo, aqueles de potássio e sódio, sais de metal alcalinoterroso, por exemplo, esses de cálcio e magnésio, e sais com bases orgânicas, por exemplo diciclo-hexilamina, N-metil-D- glucamina, morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, uma mono, di ou tri alquilamina inferior, por exemplo, etila, tercbutila, dietila, di-isopropila, trietila, tributil ou dimetilpropilamina, ou uma mono, di ou tri-hidroxi alquilamina inferior, por exemplo, mono, di ou trietanolamina.
[0146] Sais internos correspondentes dos compostos da presente invenção podem ser formados adicionalmente.
[0147] Em uma modalidade do segundo aspecto da primeira, segunda, terceira ou quarta configuração da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com o primeiro aspecto da primeira, segunda, terceira ou quarta configuração da invenção, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou combinação dos mesmos, e um diluente, carreador e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0148] Tais composições podem ser adequadas para administração oral ou parenteral.
[0149] Em uma modalidade, os compostos e composições da presente invenção podem ser adequados para administração oral. Em uma modalidade, os compostos e composições da presente invenção podem ser adequados para administração parenteral como administração intramuscular como administração subcutânea como administração intravenosa.
[0150] As composições para administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas que podem conter antioxidantes, tampões ou outros componentes de ajuste de pH, componentes bacteriostáticos e solutos que tornam a composição isotônica com o sangue do receptor destinado; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As composições podem ser apresentadas em recipientes de dose única ou múltiplas doses, por exemplo, ampolas e frascos vedados. As suspensões e soluções de injeção extemporâneas podem ser preparadas dentre pós estéreis, grânulos e comprimidos do tipo descrito anteriormente. As composições exemplificativas para administração parenteral incluem soluções ou suspensões injetáveis que podem conter, por exemplo, diluentes ou solventes parenteralmente aceitáveis e não tóxicos como polietileno glicol, etanol, 1,3-butanodiol, água, solução de Ringer, uma solução de cloreto de sódio isotônica ou outros agentes dispersantes ou umectantes ou suspensores, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos e ácidos graxos, incluindo ácido oleico, ou Cremophor®.
[0151] Em aspectos da invenção, o composto de acordo com o primeiro aspecto da primeira, segunda, terceira ou quarta configuração da invenção é destinado ao uso no tratamento de uma doença associada a um mau funcionamento de via de sinalização de p53, por exemplo, associada à p53 mutante.
[0152] Em uma modalidade, tal doença é câncer, como definido em ICD-10, isto é, a décima revisão da Classificação Internacional de Doenças (CID) mantida pela Organização Mundial de Saúde (OMS), nas categorias C00-C97 (neoplasias malignas) e D37-D48 (neoplasias de comportamento incerto ou desconhecido).
[0153] Assim, em modalidades, é fornecido um composto de acordo com o primeiro aspecto da primeira, segunda, terceira ou quarta configuração da invenção, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos; ou uma composição farmacêutica de acordo com o segundo aspecto da primeira, segunda, terceira ou quarta configuração da invenção, para uso no tratamento de câncer por administração do dito composto ou composição a um paciente em necessidade do mesmo.
[0154] Tipicamente, o dito câncer é selecionado a partir de neoplasias malignas, declaradas ou presumidas como primárias, dos locais a seguir: neoplasias malignas de lábio, cavidade oral e faringe incluindo câncer de cabeça e pescoço; neoplasias malignas de órgãos digestivos incluindo câncer de esôfago, cólon, fígado ou pâncreas; neoplasias malignas de órgãos respiratórios e intratoráxicos incluindo câncer pulmonar; neoplasias malignas de osso e cartilagem articular incluindo osteossarcoma; melanoma e outras neoplasias malignas de pele; neoplasias malignas de tecido mesotelial e mole incluindo sarcoma; neoplasia maligna de mama; neoplasias malignas de órgãos genitais femininos incluindo câncer ovariano; neoplasias malignas de órgãos genitais masculinos incluindo câncer de próstata;
neoplasias malignas de trato urinário incluindo câncer de baço; neoplasias malignas de olho, cérebro e outras partes do sistema nervoso central incluindo glioblastoma; neoplasias malignas de tireoide e outras glândulas endócrinas incluindo câncer de tireoide; neoplasias malignas de locais mal definidos, secundários e não específicos; neoplasias malignas de tecido linfoide, hematopoiético e relacionado incluindo mieloma múltiplo, leucemia linfoide ou leucemia mieloide; neoplasias de comportamento incerto ou desconhecido incluindo síndrome mielodisplásica.
[0155] Em uma modalidade, o dito câncer é câncer de mama.
[0156] Em modalidades, a administração do dito composto ou composição é parenteral.
[0157] Em modalidades, a administração do dito composto ou composição ocorre em combinação com pelo menos um dos compostos a seguir: agentes antineoplásicos à base de platina (incluindo cisplatina, carboplatina, dicicloplatina, nedaplatina, oxaliplatina, picoplatina, satraplatina), análogos de nucleosídeo e antimetabólitos (incluindo citarabina, fludarabina, gemcitabina, 5FU), intercaladores de DNA (incluindo danorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina e idarrubicina, camptotecina), agentes neoplásicos alquilantes (incluindo ciclofosfamida, melfalano, bendamustina, carmustina, lomustina, ifosfamida), inibidores de topoisomerase (incluindo etoposídeo, topotecano), inibidores de PARP (incluindo olaparibe, niraparibe, rucaparibe), uma substância que interfere na dinâmica de microtúbulo (incluindo combrestatina, eribulina, docetaxel, taxano, vinoblastina, vincristina), uma substância que bloqueia a interação entre p53 e MDM2 ou MDM4 (incluindo nutlinas, idasanutlina, HDM- 201, DS3032b, AMG-232, ALRN-6924), um inibidor de quinase (incluindo inibidores de BRAF, vemurafenibe, dabrafenibe), um inibidor de PI3K e/ou mTOR (incluindo,LY294002, dactolisibe, rapamicina e análogos de rapamicina temsirolimo, everolimo, ridaforolimo), um inibidor de MRP1 (incluindo indometacina, meloxicam, sulfeto de sulinda, GSK1904529A, MK571, verapamil), agentes de hipometilação (incluindo azacitidina, decitabina), inibidor de histona deacetilase (incluindo cirtuins, hidroxamatos incluindo vorinostat, belinostat, dacinostat, panobinostat, ácido valproico, benzamidas incluindo entinostat, mocetinostat), inibidores de proteassomo (incluindo bortezomibe, ritonavir, carfilzomibe), um agente antivascular ou antiangiogênico (incluindo 2aG4, bevacizumabe), inibidor de tirosina quinase (incluindo lapatinibe), inibidores de EGFR (incluindo gefitinibe), inibidores de CDK, inibidores de PLK, inibidores de MEK (incluindo pimasertibe), inibidores de verificação de ponto imunológico (incluindo anticorpos contra PD-1 (incluindo nivolumabe, pembrolizumabe), PD-L1 (avelumabe, atezolizumabe), PDL2, CTLN-4 (incluindo ipilimumabe, tremelimumabe), GITR, IL-40, CD-40, LAG3/CD- 223 (incluindo BMS-986016, REGN3767), OX-40 (incluindo pogalizumabe, PF-04518600)), anticorpos que se ligam a receptores de proteína tirosina quinase, inibidores de NFE2L2 (incluindo ML385, brusatol, trigonelina, luteolina, ácido ascórbico, ATRA), células T autólogas geneticamente manipuladas para expressar um receptor de antígeno quimérico (CAR) que reconhecem alvo de câncer extracelular (incluindo CD19, PSMA ou mesotelina), agonista de receptor de glicocorticoide (incluindo dexametasona), butionina sulfoximina, ácido fólico, metformina, sorafenibe, sulfasalazina, bleomicina, erlotinibe, tunicamicina, wortmannina, pidilizumabe, durvalumabe, GSK3174998, tavolixizumabe, deazaneplanocina A ou piperlongumina.
[0158] Em modalidades, a administração do dito composto ou composição ocorre em combinação com uma irradiação de feixe externo por radiação gama ou de nêutron ou terapia direcionada com anticorpos marcados com radionuclídeos que emitem beta ou alfa, incluindo I-131, Y-90, Lu-177, Bi-213, Ac-225, Th-227 ou radioterapia com Ra-223.
[0159] Em modalidades, a administração do dito composto ou composição ocorre em combinação com outros ingredientes farmaceuticamente ativos e, adicionalmente, em combinação com uma irradiação de feixe externo por radiação gama ou de nêutron ou terapia direcionada com anticorpos marcados com radionuclídeos que emitem beta ou alfa, incluindo I-131, Y- 90, Lu-177, Bi-213, Ac-225, Th-227 ou radioterapia com Ra-
223. Os ditos outros ingredientes farmaceuticamente ativos podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em agentes antineoplásicos à base de platina (incluindo cisplatina, carboplatina, dicicloplatina, nedaplatina, oxaliplatina, picoplatina, satraplatina), análogos de nucleosídeo e antimetabólitos (incluindo citarabina, fludarabina, gemcitabina, 5FU), intercaladores de DNA (incluindo danorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina e idarrubicina, camptotecina), agentes neoplásicos alquilantes (incluindo ciclofosfamida, melfalano,
bendamustina, carmustina, lomustina, ifosfamida), inibidores de topoisomerase (incluindo etoposídeo, topotecano), inibidores de PARP (incluindo olaparibe, niraparibe, rucaparibe), uma substância que interfere na dinâmica de microtúbulo (incluindo combrestatina, eribulina, docetaxel, taxano, vinoblastina, vincristina), uma substância que bloqueia a interação entre p53 e MDM2 ou MDM4 (incluindo nutlinas, idasanutlina, HDM-201, DS3032b, AMG-232, ALRN-6924), um inibidor de quinase (incluindo inibidores de BRAF, vemurafenibe, dabrafenibe), um inibidor de PI3K e/ou mTOR (incluindo,LY294002, dactolisibe, rapamicina e análogos de rapamicina temsirolimo, everolimo, ridaforolimo), um inibidor de MRP1 (incluindo indometacina, meloxicam, sulfeto de sulinda, GSK1904529A, MK571, verapamil), agentes de hipometilação (incluindo azacitidina, decitabina), inibidor de histona deacetilase (incluindo cirtuins, hidroxamatos incluindo vorinostat, belinostat, dacinostat, panobinostat, ácido valproico, benzamidas incluindo entinostat, mocetinostat), inibidores de proteassomo (incluindo bortezomibe, ritonavir, carfilzomibe), um agente antivascular ou antiangiogênico (incluindo 2aG4, bevacizumabe), inibidor de tirosina quinase (incluindo lapatinibe), inibidores de EGFR (incluindo gefitinibe), inibidores de CDK, inibidores de PLK, inibidores de MEK (incluindo pimasertibe), inibidores de verificação de ponto imunológico (incluindo anticorpos contra PD-1 (incluindo nivolumabe, pembrolizumabe), PD-L1 (avelumabe, atezolizumabe), PDL2, CTLN-4 (incluindo ipilimumabe, tremelimumabe), GITR, IL-40, CD-40, LAG3/CD- 223 (incluindo BMS-986016, REGN3767), OX-40 (incluindo pogalizumabe, PF-04518600)), anticorpos que se ligam a receptores de proteína tirosina quinase, inibidores de NFE2L2 (incluindo ML385, brusatol, trigonelina, luteolina, ácido ascórbico, ATRA), células T autólogas geneticamente manipuladas para expressar um receptor de antígeno quimérico (CAR) que reconhecem alvo de câncer extracelular (incluindo CD19, PSMA ou mesotelina), agonista de receptor de glicocorticoide (incluindo dexametasona), butionina sulfoximina, ácido fólico, metformina, sorafenibe, sulfasalazina, bleomicina, erlotinibe, tunicamicina, wortmannina, pidilizumabe, durvalumabe, GSK3174998, tavolixizumabe, deazaneplanocina A ou piperlongumina.
[0160] Em modalidades, a administração do dito composto ou composição em combinação com os ditos outros ingredientes farmaceuticamente ativos é concomitante e/ou sequencial. Em uma modalidade, a dita doença associada a um mau funcionamento de via de sinalização de p53 é selecionada a partir de doenças autoimunes, por exemplo, esclerose múltipla, e doenças cardíacas, por exemplo, isquemia miocárdica.
[0161] Em uma modalidade, a dita doença é selecionada a partir do grupo que consiste em doenças inflamatórias pré- crônicas, incluindo alergia, asma, aterosclerose, doença celíaca, doença de Crohn, gota, doença inflamatória intestinal, artrite reumatoide e rejeição de transplante.
[0162] Em um aspecto da primeira, segunda, terceira ou quarta configuração da invenção, é fornecido o uso de um composto de acordo com o primeiro aspecto da primeira, segunda, terceira ou quarta configuração da invenção, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou combinação dos mesmos na preparação de um medicamento para tratar uma doença associada a um mau funcionamento de via de sinalização de p53, por exemplo, associada à p53 mutante.
[0163] Em um aspecto da primeira, segunda, terceira ou quarta configuração da invenção, é fornecido um método de tratamento de uma doença associada a um mau funcionamento de via de sinalização de p53, por exemplo, associada à p53 mutante, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a presente invenção, a um paciente em necessidade do mesmo.
[0164] Em um aspecto da primeira, segunda, terceira ou quarta configuração da invenção, é fornecido um método de tratamento de uma doença associada a um mau funcionamento de via de sinalização de p53, por exemplo, associada à p53 mutante, compreendendo administrar um composto de acordo com o primeiro aspecto da primeira, segunda, terceira ou quarta configuração da invenção, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos; ou uma composição farmacêutica de acordo com o segundo aspecto da primeira, segunda, terceira ou quarta configuração da invenção, a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[0165] Em uma modalidade desse aspecto, a dita doença é câncer.
[0166] Em uma modalidade desse aspecto, o dito câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em neoplasias malignas, declaradas ou presumidas como primárias, dos locais a seguir: neoplasias malignas de lábio, cavidade oral e faringe incluindo câncer de cabeça e pescoço;
neoplasias malignas de órgãos digestivos incluindo câncer de esôfago, cólon, fígado ou pâncreas; neoplasias malignas de órgãos respiratórios e intratoráxicos incluindo câncer pulmonar; neoplasias malignas de osso e cartilagem articular incluindo osteossarcoma; melanoma e outras neoplasias malignas de pele; neoplasias malignas de tecido mesotelial e mole incluindo sarcoma; neoplasia maligna de mama; neoplasias malignas de órgãos genitais femininos incluindo câncer ovariano; neoplasias malignas de órgãos genitais masculinos incluindo câncer de próstata; neoplasias malignas de trato urinário incluindo câncer de baço; neoplasias malignas de olho, cérebro e outras partes do sistema nervoso central incluindo glioblastoma; neoplasias malignas de tireoide e outras glândulas endócrinas incluindo câncer de tireoide; neoplasias malignas de locais mal definidos, secundários e não específicos; neoplasias malignas de tecido linfoide, hematopoiético e relacionado incluindo mieloma múltiplo, leucemia linfoide ou leucemia mieloide; neoplasias de comportamento incerto ou desconhecido incluindo síndrome mielodisplásica.
[0167] Em uma modalidade desse aspecto, a administração do dito composto ou composição é parenteral.
[0168] Em uma modalidade desse aspecto, a administração do dito composto ou composição ocorre em combinação com pelo menos um dos compostos a seguir: agentes antineoplásicos à base de platina (incluindo cisplatina, carboplatina, dicicloplatina, nedaplatina, oxaliplatina, picoplatina, satraplatina), análogos de nucleosídeo e antimetabólitos (incluindo citarabina, fludarabina,
gemcitabina, 5FU), intercaladores de DNA (incluindo danorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina e idarrubicina, camptotecina), agentes neoplásicos alquilantes (incluindo ciclofosfamida, melfalano, bendamustina, carmustina, lomustina, ifosfamida), inibidores de topoisomerase (incluindo etoposídeo, topotecano), inibidores de PARP (incluindo olaparibe, niraparibe, rucaparibe), uma substância que interfere na dinâmica de microtúbulo (incluindo combrestatina, eribulina, docetaxel, taxano, vinoblastina, vincristina), uma substância que bloqueia a interação entre p53 e MDM2 ou MDM4 (incluindo nutlinas, idasanutlina, HDM-201, DS3032b, AMG-232, ALRN-6924), um inibidor de quinase (incluindo inibidores de BRAF, vemurafenibe, dabrafenibe), um inibidor de PI3K e/ou mTOR (incluindo,LY294002, dactolisibe, rapamicina e análogos de rapamicina temsirolimo, everolimo, ridaforolimo), um inibidor de MRP1 (incluindo indometacina, meloxicam, sulfeto de sulinda, GSK1904529A, MK571, verapamil), agentes de hipometilação (incluindo azacitidina, decitabina), inibidor de histona deacetilase (incluindo cirtuins, hidroxamatos incluindo vorinostat, belinostat, dacinostat, panobinostat, ácido valproico, benzamidas incluindo entinostat, mocetinostat), inibidores de proteassomo (incluindo bortezomibe, ritonavir, carfilzomibe), um agente antivascular ou antiangiogênico (incluindo 2aG4, bevacizumabe), inibidor de tirosina quinase (incluindo lapatinibe), inibidores de EGFR (incluindo gefitinibe), inibidores de CDK, inibidores de PLK, inibidores de MEK (incluindo pimasertibe), inibidores de verificação de ponto imunológico (incluindo anticorpos contra PD-1 (incluindo nivolumabe, pembrolizumabe), PD-L1 (avelumabe, atezolizumabe), PDL2, CTLN-4 (incluindo ipilimumabe, tremelimumabe), GITR, IL-40, CD-40, LAG3/CD-223 (incluindo BMS-986016, REGN3767), OX-40 (incluindo pogalizumabe, PF- 04518600)), anticorpos que se ligam a receptores de proteína tirosina quinase, inibidores de NFE2L2 (incluindo ML385, brusatol, trigonelina, luteolina, ácido ascórbico, ATRA), células T autólogas geneticamente manipuladas para expressar um receptor de antígeno quimérico (CAR) que reconhecem alvo de câncer extracelular (incluindo CD19, PSMA ou mesotelina), agonista de receptor de glicocorticoide (incluindo dexametasona), butionina sulfoximina, ácido fólico, metformina, sorafenibe, sulfasalazina, bleomicina, erlotinibe, tunicamicina, wortmannina, pidilizumabe, durvalumabe, GSK3174998, tavolixizumabe, deazaneplanocina A ou piperlongumina.
[0169] Em uma modalidade desse aspecto, a administração do dito composto ou composição ocorre em combinação com uma irradiação de feixe externo por radiação gama ou de nêutron ou terapia direcionada com anticorpos marcados com radionuclídeos que emitem beta ou alfa, incluindo I-131, Y- 90, Lu-177, Bi-213, Ac-225, Th-227 ou radioterapia com Ra-
223.
[0170] Em uma modalidade desse aspecto, a administração do dito composto ou composição ocorre em combinação com outros ingredientes farmaceuticamente ativos e, adicionalmente, em combinação com uma irradiação de feixe externo por radiação gama ou de nêutron ou terapia direcionada com anticorpos marcados com radionuclídeos que emitem beta ou alfa, incluindo I-131, Y-90, Lu-177, Bi-213,
Ac-225, Th-227 ou radioterapia com Ra-223. Os ditos outros ingredientes farmaceuticamente ativos podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em agentes antineoplásicos à base de platina (incluindo cisplatina, carboplatina, dicicloplatina, nedaplatina, oxaliplatina, picoplatina, satraplatina), análogos de nucleosídeo e antimetabólitos (incluindo citarabina, fludarabina, gemcitabina, 5FU), intercaladores de DNA (incluindo danorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina e idarrubicina, camptotecina), agentes neoplásicos alquilantes (incluindo ciclofosfamida, melfalano, bendamustina, carmustina, lomustina, ifosfamida), inibidores de topoisomerase (incluindo etoposídeo, topotecano), inibidores de PARP (incluindo olaparibe, niraparibe, rucaparibe), uma substância que interfere na dinâmica de microtúbulo (incluindo combrestatina, eribulina, docetaxel, taxano, vinoblastina, vincristina), uma substância que bloqueia a interação entre p53 e MDM2 ou MDM4 (incluindo nutlinas, idasanutlina, HDM-201, DS3032b, AMG-232, ALRN-6924), um inibidor de quinase (incluindo inibidores de BRAF, vemurafenibe, dabrafenibe), um inibidor de PI3K e/ou mTOR (incluindo,LY294002, dactolisibe, rapamicina e análogos de rapamicina temsirolimo, everolimo, ridaforolimo), um inibidor de MRP1 (incluindo indometacina, meloxicam, sulfeto de sulinda, GSK1904529A, MK571, verapamil), agentes de hipometilação (incluindo azacitidina, decitabina), inibidor de histona deacetilase (incluindo cirtuins, hidroxamatos incluindo vorinostat, belinostat, dacinostat, panobinostat, ácido valproico, benzamidas incluindo entinostat, mocetinostat), inibidores de proteassomo
(incluindo bortezomibe, ritonavir, carfilzomibe), um agente antivascular ou antiangiogênico (incluindo 2aG4, bevacizumabe), inibidor de tirosina quinase (incluindo lapatinibe), inibidores de EGFR (incluindo gefitinibe), inibidores de CDK, inibidores de PLK, inibidores de MEK (incluindo pimasertibe), inibidores de verificação de ponto imunológico (incluindo anticorpos contra PD-1 (incluindo nivolumabe, pembrolizumabe), PD-L1 (avelumabe, atezolizumabe), PDL2, CTLN-4 (incluindo ipilimumabe, tremelimumabe), GITR, IL-40, CD-40, LAG3/CD-223 (incluindo BMS-986016, REGN3767), OX-40 (incluindo pogalizumabe, PF- 04518600)), anticorpos que se ligam a receptores de proteína tirosina quinase, inibidores de NFE2L2 (incluindo ML385, brusatol, trigonelina, luteolina, ácido ascórbico, ATRA), células T autólogas geneticamente manipuladas para expressar um receptor de antígeno quimérico (CAR) que reconhecem alvo de câncer extracelular (incluindo CD19, PSMA ou mesotelina), agonista de receptor de glicocorticoide (incluindo dexametasona), butionina sulfoximina, ácido fólico, metformina, sorafenibe, sulfasalazina, bleomicina, erlotinibe, tunicamicina, wortmannina, pidilizumabe, durvalumabe, GSK3174998, tavolixizumabe, deazaneplanocina A ou piperlongumina.
[0171] Em uma modalidade desse aspecto, a administração do dito composto ou composição em combinação com os ditos outros ingredientes farmaceuticamente ativos é concomitante e/ou sequencial.
[0172] A quantidade de ingrediente ativo que se exige para alcançar um efeito terapêutico variará obviamente com o composto particular, a via de administração, o indivíduo em tratamento, incluindo o tipo, a espécie, a idade, o peso, o sexo e a condição médica do indivíduo e a função renal e a hepática do indivíduo, e o transtorno ou a doença particular a ser tratado, bem como com sua gravidade. Um médico, veterinário ou clínico de habilidade comum pode determinar e prescrever prontamente a quantidade eficaz do fármaco exigida para prevenir, conter ou parar o progresso da condição.
[0173] Dosagens orais da presente invenção variarão de cerca de 0,1 a cerca de 1000 mg por kg de peso corporal por dia (mg/kg/dia), preferencialmente, de 1 a 500 mg/kg/dia e, mais preferencialmente, de 10 a 250 mg/kg/dia, para seres humanos adultos. Para administração oral, as composições podem ser fornecidas na forma de comprimidos ou outras formas, como cápsulas, para fornecer unidades distintas contendo 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 500, 1000, 5000 ou 10000 mg de ingrediente farmaceuticamente ativo. Uma unidade de dosagem oral contém tipicamente de cerca de 1 mg a cerca de 5000 mg, preferencialmente, de cerca de 1000 mg a cerca de 2500 mg, de ingrediente farmaceuticamente ativo.
[0174] Dosagens parenterais da presente invenção, quando usadas para os efeitos indicados, variarão de cerca de 1 a cerca de 1000 mg/kg/dia, preferencialmente, de 1 a 500 mg/kg/dia, com máxima preferência, de 10 a 100 mg/kg/dia, para seres humanos adultos. Para administrações intravenosas (i.v.), as doses mais preferenciais variarão de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg/minuto durante uma infusão de taxa constante. Compostos e composições da presente invenção podem ser administrados em uma dose única diária, ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes por dia.
[0175] Os compostos e composições da presente invenção podem ser usados ou administrados em combinação com pelo menos um dos compostos (ingredientes farmaceuticamente ativos): agentes antineoplásicos à base de platina (incluindo cisplatina, carboplatina, dicicloplatina, nedaplatina, oxaliplatina, picoplatina, satraplatina), análogos de nucleosídeo e antimetabólitos (incluindo citarabina, fludarabina, gemcitabina, 5FU), intercaladores de DNA (incluindo danorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina e idarrubicina, camptotecina), agentes neoplásicos alquilantes (incluindo ciclofosfamida, melfalano, bendamustina, carmustina, lomustina, ifosfamida), inibidores de topoisomerase (incluindo etoposídeo, topotecano), inibidores de PARP (incluindo olaparibe, niraparibe, rucaparibe), uma substância que interfere na dinâmica de microtúbulo (incluindo combrestatina, eribulina, docetaxel, taxano, vinoblastina, vincristina), uma substância que bloqueia a interação entre p53 e MDM2 ou MDM4 (incluindo nutlinas, idasanutlina, HDM- 201, DS3032b, AMG-232, ALRN-6924), um inibidor de quinase (incluindo inibidores de BRAF, vemurafenibe, dabrafenibe), um inibidor de PI3K e/ou mTOR (incluindo,LY294002, dactolisibe, rapamicina e análogos de rapamicina temsirolimo, everolimo, ridaforolimo), um inibidor de MRP1 (incluindo indometacina, meloxicam, sulfeto de sulinda, GSK1904529A, MK571, verapamil), agentes de hipometilação (incluindo azacitidina, decitabina), inibidor de histona deacetilase (incluindo cirtuins, hidroxamatos incluindo vorinostat, belinostat, dacinostat, panobinostat, ácido valproico, benzamidas incluindo entinostat, mocetinostat), inibidores de proteassomo (incluindo bortezomibe, ritonavir, carfilzomibe), um agente antivascular ou antiangiogênico (incluindo 2aG4, bevacizumabe), inibidor de tirosina quinase (incluindo lapatinibe), inibidores de EGFR (incluindo gefitinibe), inibidores de CDK, inibidores de PLK, inibidores de MEK (incluindo pimasertibe), inibidores de verificação de ponto imunológico (incluindo anticorpos contra PD-1 (incluindo nivolumabe, pembrolizumabe), PD-L1 (avelumabe, atezolizumabe), PD-L2, CTLN-4 (incluindo ipilimumabe, tremelimumabe), GITR, IL-40, CD-40, LAG3/CD- 223 (incluindo BMS-986016, REGN3767), OX-40 (incluindo pogalizumabe, PF-04518600)), anticorpos que se ligam a receptores de proteína tirosina quinase, inibidores de NFE2L2 (incluindo ML385, brusatol, trigonelina, luteolina, ácido ascórbico, ATRA), células T autólogas geneticamente manipuladas para expressar um receptor de antígeno quimérico (CAR) que reconhecem alvo de câncer extracelular (incluindo CD19, PSMA ou mesotelina), agonista de receptor de glicocorticoide (incluindo dexametasona), butionina sulfoximina, ácido fólico, metformina, sorafenibe, sulfasalazina, bleomicina, erlotinibe, tunicamicina, wortmannina, pidilizumabe, durvalumabe, GSK3174998, tavolixizumabe, deazaneplanocina A ou piperlongumina.
[0176] Tal administração combinada pode ser concomitante e/ou sequencial.
[0177] Os compostos e composições da presente invenção podem ser administrados sozinhos ou administrados em combinação com outros compostos (ingredientes farmaceuticamente ativos), em que a administração também ocorre em combinação com uma irradiação de feixe externo por radiação gama ou de nêutron ou terapia direcionada com anticorpos marcados com radionuclídeos que emitem beta ou alfa, incluindo I-131, Y-90, Lu-177, Bi-213, Ac-225, Th-227 ou radioterapia com Ra-223. Breve descrição dos desenhos
[0178] A Figura 1 mostra os resultados obtidos no Exemplo 34. A: Luminescência de luciferase de camundongos xenoenxertados com células de câncer de mama MDN-MB-231- Luc. B: Peso tumoral no dia 33 após o começo de tratamento. Exemplos Exemplo 1: Síntese de 2,2,2-tricloro-N-etil-N-((3- oxoquinuclidin-2-il)metil)acetamida
[0179] Uma mistura de 2-metilenoquinuclidin-3-ona (204 mg, 1,49 mmol), etilamina a 2 M em THF (818 µl, 1,64 mmol) e DIPEA (772 µl, 4,46 mmol) foi agitada em DCM (4 ml) por 3 horas. A reação foi resfriada para 0 °C e cloreto de tricloroacetila (222 µl, 1,99 mmol) foi adicionado por gotejamento. Após a agitação a 0 °C por 15 minutos, LC-MS mostrou conversão completa. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica com MeOH/DCM (1:99) para gerar o composto do título (190 mg, 39 %). MS ESI+ (m/z): 327, 329, 331 [M+H]+. Exemplo 2: Síntese de 2,2,2-tricloro-N-((3-oxoquinuclidin- 2-il)metil)acetamida
[0180] 2-Metilenoquinuclidin-3-ona (150 mg, 1,09 mmol) foi dissolvida em DMF (3 ml) e K2CO3 (151 mg, 1,09 mmol) foi adicionado seguido por adição de tricloroacetamida (178 mg, 1,09 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas e a 50 °C por 2 horas para gerar o produto desejado, além de material de partida não reagido. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa (XBridge C18; NH4HCO3 a 50 mM/MeCN; 9:1 a 6:4) para gerar o composto do título (140 mg, 43 %). MS ESI+ (m/z): 299, 301, 303 [M+H]+. Exemplo 3: Síntese de N-etil-2,2,2-trifluoro-N-((3- oxoquinuclidin-2-il)metil)acetamida
[0181] Uma mistura de 2-metilenoquinuclidin-3-ona (159 mg, 1,16 mmol), etilamina a 2 M em THF (580 µl, 1,16 mmol) e K2CO3 (160 mg, 1,16 mmol) foi agitada em DMF (2 ml) à temperatura ambiente por 1 hora e 40 minutos, após isso, a reação foi resfriada para 0 °C e anidrido trifluoroacético (0,24 ml, 1,74 mmol) foi adicionado por gotejamento. A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com MeOH/DCM (1:99 a 4:96) para gerar o composto do título (67 mg, 21 %). MS ESI+ (m/z): 279 [M+H]+. Exemplo 4: Síntese de 2,2,2-trifluoro-N-((3-oxoquinuclidin- 2-il)metil)acetamida
[0182] Uma mistura de 2,2,2-trifluoroacetamida (519 mg, 4,59 mmol) e terc-pentóxido de potássio a 1,7 M em tolueno (2,57 ml, 4,37 mmol) foi agitada em DMF (15 ml) à temperatura ambiente por 5 minutos após isso, 2- metilenoquinuclidin-3-ona (600 mg, 4,37 mmol) foi adicionada. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, resfriada para 0 °C e extinta por HCl a 4 M em dioxano (0,98 ml, 3,94 mmol). O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com MeOH/DCM (1:99 a 3:97). As frações puras foram concentradas até secura em vácuo para gerar o composto do título (622 mg, 57 %) como um sólido branco. MS ESI+ m/z 251 [M+H]+. Exemplo 5: Síntese de 2,2-difluoro-N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)acetamida
[0183] Uma mistura de 2,2-difluoroacetamida (72,75 mg, 0,7654 mmol) e terc-pentóxido de potássio a 1,7 M em tolueno (0,43 ml, 0,73 mmol) foi agitada em DMF (2,5 ml) à temperatura ambiente por 5 minutos. Então, 2- metilenoquinuclidin-3-ona (100 mg, 0,730 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e 15 minutos. A reação foi extinta por HCl a 4 M em dioxano (0,173 ml, 0,692 mmol) e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (XBridge C18; NH4HCO3 a 50 mM/MeCN; 98:2 a 78:22). Uma segunda purificação foi realizada por cromatografia em coluna de gel de sílica com MeOH/DCM (0:100 a 15:85). As frações puras foram concentradas e secas a vácuo para produzir o composto do título (23 mg, 14 %) como um sólido branco. LC- MS ESI+ (m/z): 233 [M+H]+. Exemplo comparativo 1: Síntese de N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)acetamida
[0184] 2-Metilenoquinuclidin-3-ona (100 mg, 0,73 mmol) e acetamida (500 mg, 8,46 mmol) foram dissolvidas em acetonitrila (5 ml) antes da adição de K2CO3 (750 mg, 5,43 mmol). A mistura foi aquecida a 50 °C por 18 horas e, então, resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetonitrila e filtrada. A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa (XBridge C18; NH4HCO3 a 50 mM/MeCN; 98:2 a 90:10). As frações puras foram concentradas em vácuo para produzir o produto do título (5,6 mg, 4 %). LC-MS ESI+ (m/z): 197 [M+H]+. Exemplo comparativo 2: N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)nicotinamida
[0185] Uma suspensão de cloridrato de 2- metilenoquinuclidin-3-ona (50 mg, 0,29 mmol) e piridina-3- carboxamida (35 mg, 0,29 mmol) em DMF (0,5 ml) foi aquecida a 70 °C. Após 4 horas, K2CO3 (80 mg, 0,58 mmol) foi adicionado e o aquecimento continuou. Após um total de 23 horas, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água (3,5 ml) e purificada por HPLC preparativa (XBridge C18; NH4HCO3 a 50 mM/MeCN; 98:2 a 60:40). As frações puras foram reunidas e concentradas em vácuo para produzir o produto do título como um óleo incolor (6 mg, 8 %). LC-MS ESI+ (m/z): 260 [M+H]+. Exemplo 6: Síntese de N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)piridina-3-sulfonamida
[0186] 2-Metilenoquinuclidin-3-ona (137 mg, 1,00 mmol) foi adicionada a uma solução de piridina-3-sulfonamida (158 mg, 1,00 mmol) e carbonato de potássio (138 mg, 1,00 mmol) em DMF (1 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 18 horas e a mistura de reação foi vertida sobre uma coluna de gel de sílica e purificada por cromatografia flash usando DCM/MeOH (100:0 a 85:15). As frações mais puras foram reunidas e concentradas para gerar um sólido branco que consiste em produto e piridina-3- sulfonamida. O sólido foi suspenso em DCM, filtrado e concentrado. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa (XBridge C18 19x50 mm; NH4HCO3 a 50 mM/MeCN; 95:5 a 80:20) para gerar o composto do título como um sólido branco (11 mg, 3,8 %). MS ESI+ m/z 296 [M+H]+. Exemplo 7: Síntese de 4-fluoro-N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)benzenossulfonamida
[0187] 2-Metilenoquinuclidin-3-ona (50 mg, 0,36 mmol) foi dissolvida em DMF (1 ml) seguido por adição de 4- fluorofenilsulfonamida (64 mg, 0,36 mmol) e carbonato de potássio (50 mg, 0,36 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias. Após a conclusão, 1 eq. de HCl em dioxano (4 M, 91 µl, 0,36 mmol) foi adicionado e o solvente foi evaporado. A purificação por HPLC preparativa (XBridge C18 19x50 mm; NH4HCO3 a 50 mM/MeCN; 98:2 a 6:4) produziu o composto do título (10 mg, 9 %) como um sólido branco. MS ESI+ m/z 313 [M+H]+. Exemplo 8: Síntese de N-etil-N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)metanossulfonamida
[0188] Uma mistura de 2-metilenoquinuclidin-3-ona (150 mg, 1,09 mmol), etilamina a 2 M em THF (547 µl, 1,09 mmol) e carbonato de potássio (151 mg, 1,09 mmol) em DMF (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e 40 minutos, após isso, a reação foi resfriada em um banho de gelo e MsCI (127 µl, 1,64 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada por 1 hora, após isso, o solvente foi evaporado sob alto vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com MeOH/DCM (1:99 a 3:97) para gerar o composto do título (19 mg, 6,3 %), que solidificou em repouso. MS ESI+ m/z 261 [M+H]+. Exemplo 9: Síntese de N-((3-oxoquinuclidin-2-
il)metil)metanossulfonamida
[0189] Uma mistura de metanossulfonamida (71 mg, 0,74 mmol), 2-metilenoquinuclidin-3-ona (97 mg, 0,71 mmol) e carbonato de potássio (89 mg, 0,71 mmol) foi agitada em DMF (2,5 ml) à temperatura ambiente durante a noite. HCl a 4 M em dioxano (0,17 ml, 0,68 mmol) foi adicionado e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com MeOH/DCM (2:98 a 3:97) para gerar o composto do título como um sólido branco (64 mg, 39 %). MS ESI+ m/z 233 [M+H]+. Exemplo 10: Síntese de N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)benzenossulfonamida
[0190] Carbonato de potássio (120,9 mg, 0,875 mmol) e benzenossulfonamida (137,5 mg, 0,875 mmol) foram adicionados a uma solução em agitação de 2- metilenoquinuclidin-3-ona (120 mg, 0,875 mmol) em DMF (3 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (XBridge C18 19x50 mm, H2O/MeCN, 98:2 a 80:20) para produzir o composto do título (120 mg, 47 %) LC-MS ESI+ m/z 295 [M+H]+. Exemplo 11: Síntese de 2-(N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)metilsulfonamido)acetamida
[0191] Uma mistura de 2-metilenoquinuclidin-3-ona (104 mg, 0,76 mmol), cloridrato de 2-aminoacetamida (84 mg, 0,76 mmol) e carbonato de potássio (157 mg, 1,14 mmol) foi agitada em DMF (2 ml) à temperatura ambiente por 1 hora e 40 minutos, após isso, a reação foi resfriada em banho de gelo e MsCI (88 µl, 1,1 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente, após isso, o solvente foi evaporado. O produto de resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com MeOH/DCM (4:96 a 7:93) para gerar o composto do título (5 mg, 2 %). MS ESI+ m/z 290 [M+H]+. Exemplo 12: Síntese de N-(metilsulfonil)-N-((3- oxoquinuclidin-2-il)-metil)glicina
[0192] (Metilssulfonil)glicinato de benzila (75 mg, 0,31 mmol) e 2-metilenoquinuclidin-3-ona (85 mg, 0,62 mmol) foram dissolvidos em DMF (1 ml) e carbonato de potássio (85,1 mg, 0,61 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada por 2 horas e a mistura de reação foi diluída com DCM (1 ml) e carregada sobre uma coluna de gel de sílica pré- condicionada com DCM. O produto foi eluído com MeOH a 2,5 % em DCM e as frações puras foram coletadas e concentradas para gerar 17 mg de N-(metilssulfonil)-N-((3- oxoquinuclidin-2-il)metil)glicinato de benzila como um óleo. O óleo foi dissolvido em THF (3 ml) e Pd/C a 10 % (5 mg) foi adicionado e a mistura de reação foi hidrogenada (1 atm.) durante a noite. A mistura de reação foi diluída com THF (3 ml) e filtrada através de um filtro estéril (0,2 µm). A solução límpida foi concentrada para gerar o composto do título como um semissólido branco (5,0 mg, 39 % por duas etapas). MS ESI+ m/z 291 [M+H]+. Exemplo 13: Síntese de N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)piridina-4-sulfon-amida
[0193] 2-Metilenoquinuclidin-3-ona (137 mg, 1,00 mmol) foi adicionada a uma solução de piridina-4-sulfonamida (158 mg, 1,00 mmol) e carbonato de potássio (138 mg, 1,00 mmol) em DMF (1 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 5 horas e, então, armazenada no congelador durante a noite. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica com MeOH/DCM (0:100 a 15:85). As frações mais puras foram reunidas e concentradas. O sólido branco foi suspenso em dietiléter e filtrado para remover 2-metilenoquinuclidin-3-ona não reagida. O sólido branco foi lavado com dietiléter (2x1 ml) e seco em vácuo para gerar o composto do título (92 mg, 31 %). MS ESI+ m/z 296 [M+H]+. Exemplo 14: Síntese de N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)piridina-2-sulfonamida
[0194] Piridina-2-sulfonamida (158,4 mg, 1,00 mmol) foi dissolvida em DMF (2 ml) e carbonato de potássio (138,4 mg, 1,00 mmol) foi adicionado. Após 5 minutos, uma solução de 2-metilenoquinuclidin-3-ona (137,2 mg, 1,00 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionada. Então, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas e, então, colocada no congelador durante a noite, após isso, LC-MS mostrou aproximadamente 80 % de conversão. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com MeOH/DCM (1:9). As frações puras foram concentradas até secura em vácuo para gerar o composto do título (47,3 mg, 16 %). LC-MS ESI+ m\z 296 [M+H]+. Exemplo 15: Síntese de N-etil-1,1,1-trifluoro-N-((3- oxoquinuclidin-2-il)-metil)metanossulfonamida
[0195] Uma mistura de 2-metilenoquinuclidin-3-ona (165 mg, 1,20 mmol), etilamina a 2 M em THF (601 µl, 1,20 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,42 ml, 2,4 mmol) foi agitada em DCM (4 ml) à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi resfriada a -78 °C e anidrido trifluorometanossulfônico (0,22 ml, 1,3 mmol) foi adicionado por gotejamento. A reação foi agitada a -78 °C por 15 minutos, após isso, o solvente foi evaporado e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com MeOH/DCM (1:99 a 2:98) para gerar o composto do título (16 mg, 4,2 %). MS ESI+ m/z 315 [M+H]+. Exemplo 16: Síntese de 1,1,1-trifluoro-N-((3- oxoquinuclidin-2-il)metil)metanossulfonamida
[0196] Uma mistura de trifluorometanossulfonamida (86 mg, 0,58 mmol) e terc-pentóxido de potássio a 1,7 M em tolueno (0,43 ml, 0,73 mmol) foi aditada em DMF (2 ml) à temperatura ambiente por 5 minutos, após isso, 2- metilenoquinuclidin-3-ona (100 mg, 0,73 mmol) foi adicionada. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas e, então, a 70 °C por 3 dias. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e extinta por HCl a 4 M em dioxano (0,17 ml, 0,69 mmol). O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com MeOH/DCM (2:98 a 3:97) para gerar o composto do título como um sólido (128 mg, 56 %). MS ESI+ m/z 287 [M+H]+. Exemplo 17: Síntese de N,N-bis((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)metanossulfonamida
[0197] 2-Metilenoquinuclidin-3-ona (200 mg, 1,46 mmol) foi dissolvida em THF seco (2 ml) seguido por adição de metanossulfonamida (69,3 mg, 0,73 mmol) e carbonato de potássio (202 mg, 1,46 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e, então, filtrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com Et3N/DCM (0,5:99,5) para gerar o composto do título (22 mg, 4 %) de um sólido esbranquiçado após a concentração. MS ESI+ m/z 370 [M+H]+. Exemplo 18: Síntese de N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)propano-2-sulfonamida
[0198] Uma mistura de isopropilssulfonamida (330 mg, 2,68 mmol), carbonato de potássio (353 mg, 2,55 mmol) e 2- metilenoquinuclidin-3-ona (350 mg, 2,55 mmol) foi agitada em DMF (8 ml) durante a noite a 60 °C. Subsequentemente, a mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo e a reação foi extinta por adição de HCl a 1 M (2,55 ml). O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com MeOH/DCM (3:97). As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas até secura. O produto coeluiu com 2- metilenoquinuclidin-3-ona não reagida que foi removida através de trituração com éter dietílico. O composto do título foi obtido como um sólido branco (171 mg, 26 %). MS ESI+ m/z 261 [M+H]+. Exemplo 19: Síntese de N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)ciclopropanossulfonamida
[0199] 2-Metilenoquinuclidin-3-ona (100 mg, 0,729 mmol) foi dissolvida em DMF seco (3 ml) seguido por adição de ciclopropanossulfonamida (115 mg, 0,949 mmol) e carbonato de potássio (101 mg, 0,731 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias, após isso, HCl em dioxano (4 M, 365 µl, 1,46 mmol) foi adicionado. A mistura foi concentrada em vácuo e o produto foi precipitado com éter dietílico. O material sólido foi purificado por HPLC preparativa (XBridge C18 19x50 mm; NH4HCO3 a 50 mM/MeCN;
98:2 a 7:3) para gerar o produto bruto como um sólido branco contendo algum NH4HCO3 residual. Esse foi removido ao dissolver o produto em DCM e ao remover por filtração o sólido. A concentração produziu o produto do título (57 mg, 30 %). MS ESI+ m/z 259 [M+H]+. Exemplo 20: Síntese de 1-metil-N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)ciclopropano-1-sulfonamida
[0200] 2-Metilenoquinuclidin-3-ona (100 mg, 0,729 mmol) foi dissolvida em DMF seco (2 ml) seguido por adição de 1- metilciclopropano 1-sulfonamida (128 mg, 0,947 mmol) e carbonato de potássio (101 mg, 0,731 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 dias, após isso, HCl em dioxano (4 M, 365 µl, 1,46 mmol) foi adicionado e o solvente foi removido. O produto foi precipitado e lavado com éter dietílico e, então, purificado por HPLC preparativa (XBridge C18 19x50 mm; NH4HCO3 a 50 mM/MeCN; 98:2 a 7:3) para gerar o composto do título (67 mg, 34 %) como um sólido branco. MS ESI+ m/z 273 [M+H]+. Exemplo 21: Síntese de N-ciclopropil-N-((3-oxoquinuclidin- 2-il)metil)-metanossulfonamida
[0201] Uma solução de 2-metilenoquinuclidin-3-ona (150 mg, 1,09 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionada por gotejamento a uma mistura de ciclopropilamina (0,11 ml, 1,6 mmol) e carbonato de potássio (181 mg, 1,31 mmol) em DMF (1 ml). A mistura de reação foi agitada por 90 minutos, resfriada em banho de gelo/água e MsCI (0,17 ml, 2,2 mmol) foi adicionado cuidadosamente. A mistura de reação foi agitada por 1 hora enquanto se permite que a mesma atinja a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o sólido bruto foi lavado com EtOH. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com MeOH/DCM (1:99 a 3:97). As frações mais puras foram coletadas e concentradas. O produto foi cristalizado a partir de éter dietílico (2 ml) e lavado com éter dietílico (0,5 ml) para gerar o composto do título (7 mg, 2 %) como um sólido branco. MS ESI+ m/z 273 [M+H]+. Exemplo 22: Síntese de N-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)-N- fenilmetanossulfonamida
[0202] 2-Metilenoquinuclidin-3-ona (50 mg, 0,36 mmol) foi dissolvida em DCM seco (2 ml) seguido por adição de N- fenilmetanossulfonamida (62 mg, 0,36 mmol) e carbonato de potássio (50 mg, 0,36 mmol). A mistura de reação foi agitada por 7 dias à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração, o solvente evaporado e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com MeOH/EtOAc (0:100 a 2:8) para gerar o composto do título como um óleo incolor, que solidificou em repouso (47 mg, 42 %). MS ESI+ m/z 309 [M+H]+. Exemplo 23: Síntese de 1-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona
[0203] Pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (164 mg, 1,46 mmol) e carbonato de potássio (140 mg, 1,01 mmol) foram adicionados a uma solução em agitação de 2-metilenoquinuclidin-3-ona (100 mg, 0,729 mmol) em DMF seco (2,5 ml) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 70 °C por 1 hora. Água gelada (0,5 ml) foi adicionada à mistura de reação e o precipitado branco foi removido por filtração e lavado com heptano. O sólido bruto foi suspenso em DCM (50 ml) e agitado por 15 minutos a 35 °C para remover uracila insolúvel. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para gerar o composto do título como um sólido branco (9,9 mg, 5 %). MS ESI+ (m/z): 250 [M+H]+. Exemplo 24: Síntese de 5-metil-1-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona
[0204] A uma suspensão de 5-metil-1H-pirimidina-2,4- diona (9,19 g, 72,9 mmol) em DMF anidro (200 ml), carbonato de potássio (20,15 g, 145,8 mmol) foi adicionado durante a agitação. Após 10 minutos, uma solução de 2- metilenoquinuclidin-3-ona (10,0 g, 72,9 mmol) em DMF (25 ml) foi adicionada por gotejamento usando um funil de adição, seguido por lavagem do funil de adição com 25 ml de DMF. A agitação continuou por 1,5 horas à temperatura ambiente para obter conversão completa de acordo com LCMS. Após a acidificação com HCl a 3 M (aq.), o produto dissolvido e os sais inorgânicos foram removidos por filtração. Subsequentemente, o pH foi ajustado para 7 e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em 120 ml de água e agitado por 10 minutos. O material sólido removido por filtração e lavado com éter dietílico para gerar o composto do título (11,43 g, 60 %) como um sólido branco. MS ESI+ (m/z): 264 [M+H]+. Exemplo 25: Síntese de 5-metil-2,6-dioxo-3-((3- oxoquinuclidin-2-il)metil)-3,6-di-hidropirimidina-1(2H)- carboxilato de terc-butila
[0205] Uma mistura de 2-metilenoquinuclidin-3-ona (118 mg, 0,86 mmol), 5-metil-2,4-dioxo-1H-pirimidina-3- carboxilato de terc-butila (195 mg, 0,86 mmol) e carbonato de potássio (119 mg, 0,86 mmol) em DMF (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. HCl a 1 M (0,86 ml,
0,86 mmol) foi adicionado e o solvente foi evaporado. Ao resíduo foram adicionados DCM e MgSO4. O sólido foi removido por filtração e o solvente evaporado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica que elui primeiramente com DCM/EtOAc (8:2) para remover reagente de timina protegida com BOC não reagido e, então, com DCM/MeOH (99:1 a 97:3) para gerar o composto do título (245 mg, 78 %). MS ESI+ m/z 364 [M+H]+. Exemplo 26: Síntese de 5-metil-1,3-bis((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)-pirimidina-2,4(1H,3H)-diona
[0206] Uma mistura de 2-metilenoquinuclidin-3-ona (175 mg, 1,28 mmol), 5-metil-1H-pirimidina-2,4-diona (73 mg, 0,58 mmol) e carbonato de potássio (160 mg, 1,16 mmol) em DMF (4 ml) foi agitada a 60 °C durante a noite. À mistura, foi adicionado HCl a 1 M (1,16 ml, 1,16 mmol) seguido por evaporação do solvente. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com DCM/MeOH/NH3 (28 % aq.) (91:7:2) para gerar o composto do título (180 mg, 78 %). O composto do título foi isolado como uma mistura de diastereômeros. MS ESI+ (m/z): 401 [M+H]+. Exemplo comparativo 3: Síntese de 5-fluoro-1-((3- oxoquinuclidin-2-il)metil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona
[0207] 5-Fluorouracila (94,8 mg, 0,730 mmol) foi dissolvido em THF seco (5 ml) seguido por adição de 2- metileno-3-quinuclidinona (100 mg, 0,730 mmol) e K2CO3 (201,2 mg, 1,46 mmol). DMF seco (1 ml) foi adicionado para dissolver 5-fluorouracila. Após 2 dias, a mistura foi filtrada e o filtrado lavado com diclorometano. O material de filtro foi purificado por HPLC preparativa (XBridge C18; NH4HCO3 a 50 mM/MeCN; 98:2 a 80:20) para gerar o produto como um sólido branco (67 mg, 34 %). MS ESI+ (m/z) 268 [M+H]+. Exemplo 27: Síntese de N-metil-1-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida
[0208] Carbonato de potássio (101 mg, 0,731 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-metilenoquinuclidin-3-ona (100 mg, 0,729 mmol) em DMF (2,5 ml) seguido de N-metil-1H- 1,2,4-triazol-3-carboxamida (91,9 mg, 0,729 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Os sólidos foram removidos por filtração e a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (XBridge C18 19x50 mm; NH4HCO3 a 50 mM/MeCN; 95:5 a 75:25). As frações contendo o produto foram concentradas e dissolvidas em DCM. A solução foi lavada com água e, então, concentrada. O concentrado foi dissolvido em éter dietílico e filtrado através de um filtro de seringa de polipropileno de 0,45 µm. A mistura foi concentrada e, então, dissolvida em EtOH, filtrada e concentrada para gerar o composto do título (1,5 mg, 0,8 %). MS ESI+ (m/z): 264 [M+H]+. Exemplo 28: Síntese de 2-((3-cloro-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil)quinuclidin-3-ona
[0209] Uma mistura de 3-cloro-1H-1,2,4-triazol (83 mg, 0,80 mmol), 2-metilenoquinuclidin-3-ona (105 mg, 0,77 mmol) e carbonato de potássio (97 mg, 0,70 mmol) foi agitada em DMF (2,5 ml) à temperatura ambiente durante a noite. HCl a 1 M (0,73 ml, 0,73 mmol) foi adicionado e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com MeOH/DCM (2:98 a 3:97) para gerar o composto do título como um sólido branco (67 mg, 36
%). MS ESI+ (m/z): 241 [M+H]+. Exemplo 29: Síntese de N,N-dimetil-1-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida
[0210] Carbonato de potássio (78,9 mg, 0,571 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-metilenoquinuclidin-3-ona (78,3 mg, 0,571 mmol) em DMF (2,5 ml) seguido por adição de N,N-dimetil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (80,0 mg, 0,571 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A análise de LCMS da mistura de reação revelou a formação de dois produtos isoméricos em uma razão de 1:3. Os sólidos foram removidos por filtração e a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com MeOH/DCM (1:9 a 2:8) e o composto do título foi isolado como o principal e segundo isômero de eluição (20 mg, 13 %). MS ESI+ (m/z): 278 [M+H]+. Exemplo 30: Síntese de 2-((1H-1,2,4-triazol-1- il)metil)quinuclidin-3-ona
[0211] Uma mistura de 2-metilenoquinuclidin-3-ona (100 mg, 0,729 mmol), 1H-1,2,4-triazol (151 mg, 2,19 mmol) e carbonato de potássio (101 mg, 0,731 mmol) foi agitada em DMF (2,5 ml) a 70 °C durante a noite. O material sólido foi removido por filtração e o solvente foi evaporado. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa (XBridge C18 19x50 mm; NH4HCO3 a 50 mM/MeCN; 99,5:0,5 a 95:5). As frações puras foram reunidas e liofilizadas para gerar o composto do título (45 mg, 30 %). MS ESI+ (m/z): 207 [M+H]+. Exemplo 31: Síntese de 1-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-carbonitrila
[0212] Carbonato de potássio (100,8 mg, 0,729 mmol) foi adicionado a uma solução em agitação de 1H-1,2,4-triazol-3- carbonitrila (68,8 mg, 0,731 mmol) em DMF (2,5 ml) à temperatura ambiente. Após 15 minutos, 2- metilenoquinuclidin-3-ona (100 mg, 0,729 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas, após isso, aproximadamente 60 % de conversão de material de partida foram obtidos de acordo com LCMS. Os sólidos foram removidos por filtração e o solvente foi concentrado em vácuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa (XBridge C18 19x50 mm; NH4HCO3 a 50 mM/MeCN; 99:1 a 85:15). As frações contendo o produto foram concentradas e, então, agitadas em éter dietílico a fim de precipitar 2-metilenoquinuclidin-3-ona. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado concentrado. Esse procedimento foi repetido para gerar o composto do título puro (55 mg, 33 %). MS ESI+ (m/z): 232 [M+H]+. Exemplo 32: Síntese de 1-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)-1H- 1,2,4-triazol-3-carboxamida
[0213] terc-Pentóxido de potássio (1,7 M em tolueno, 430 µl, 0,73 mmol) foi adicionado a uma solução em agitação de 1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (89,88 mg, 0,802 mmol) em DMF (2,5 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 60 °C por 15 minutos seguido por adição de 2- metilenoquinuclidin-3-ona (100 mg, 0,729 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60 °C por 1 hora e, então, resfriada em um banho de gelo/água e a reação foi extinta com HCl a 4 M em dioxano (182 µl, 0,73 mmol). O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (XBridge C18 19x50 mm; NH4HCO3 a 50 mM/MeCN; 99:1 a 9:1) para gerar o composto do título (105 mg, 58 %). MS ESI+ (m/z): 250 [M+H]+. Exemplo comparativo 4: Síntese de 2-((1H-pirazol-1- il)metil)quinuclidin-3-ona
[0214] 1H-Pirazol (49,6 mg, 0,730 mmol) e K2CO3 (100,8 mg, 0,730 mmol) foram adicionados a uma solução em agitação de 2-metilenoquinuclidin-3-ona (100 mg, 0,730 mmol) em DMF (2,5 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 70 °C por 1 hora e resfriada à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa (XBridge C18, NH4HCO3 a 50 mM/MeCN; 98:2 a 60:40) para gerar o composto do título (35 mg, 23 %). LC-MS ESI+ (m/z): 206 [M+H]+. Exemplo comparativo 5: Síntese de 2-((1H-1,2,3-triazol-5- il)metil)quinuclidin-3-ona
[0215] 1H-Triazol (85 µl, 1,5 mmol) e K2CO3 (100,8 mg, 0,730 mmol) foram adicionados a uma solução em agitação de 2-metilenoquinuclidin-3-ona (100 mg, 0,730 mmol) em DMF (2,5 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Os sólidos foram removidos por filtração e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa (XBridge C18, NH4HCO3 a 50 mM/MeCN; 99,5:0,5 a 87:13) para gerar o composto do título (16 mg, 11 %). LC-MS ESI+ (m/z): 207 [M+H]+. Dois isômeros foram formados na reação, mas apenas um foi isolado em uma forma pura. A estrutura do isômero isolado foi confirmada por RMN como sendo essa do Exemplo comparativo 5.
[0216] Os compostos exemplificados dos Exemplos 1-32 e dos Exemplo comparativos 1-5 acima foram todos sintetizados, isolados e testados como uma mistura racêmica, salvo se apresentado de outro modo. Exemplo 33: Estudo de eficácia in vitro usando o protocolo de SaOS-2 His273
[0217] mtp53 de SaOS-2 His273 é uma linhagem celular de osteossarcoma humana que foi manipulada geneticamente em OnkPat CCK para expressar p53 mutada em His273.
[0218] 3000 células/poço (50 µl) foram semeadas em placas de cultura de 96 poços mascaradas (pretas ou brancas com fundo claro) usando Meio de Dulbecco Modificado da Iscove suplementado com soro fetal de bezerro a 10 % inativado por calor (56 °C por 60 min). As placas foram, então, incubadas por 4 horas, permitindo que as células se liguem. Os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO ou água em uma concentração de 0,01 M e, então, diluídos adicionalmente em concentrações desejadas usando o meio celular. 50 µl de composto de teste recentemente diluído a partir de solução estoque fresca foram adicionados aos poços. As placas foram, então, incubadas por 72 horas.
[0219] Para Detecção de viabilidade, o Ensaio de Viabilidade Celular Luminescente (CTG) CellTiter-Glo® foi usado. CTG é método de determinação em formato de ”adiciona-mistura-mede” homogêneo do número de células viáveis em cultura com base em quantificação de ATP presente, um indicador de células metabolicamente ativas. A luminescência foi medida usando o instrumento Perkin Elmer Victorx4.
[0220] A média de valores de sinal para as células não tratadas foi calculada para cada placa. A % de supressão de crescimento foi calculada como:
[0221] 100 - ((Amostra de sinal/Células não tratadas de sinal) x 100).
[0222] Os resultados da análise de SaOs-2 His273 foram expressos como valores IC50, isto é, concentração que suprime o crescimento de pelo menos 50 % das células. Os valores IC50 para vários compostos de acordo com a invenção e de alguns compostos comparativos são mostrados na Tabela 1, na Tabela 2, na Tabela 3 e na Tabela 4. Tabela 1: Atividade com base em célula em SaOS-2 His273 SaOS-2 IC50 Exemplo Estrutura His273 (µM) 1 3,2 2 6,9 3 4,2 4 5,6 5 13 Exemplo SaOS-2 IC50 Estrutura Comparativo His273 (µM) 1 >40
Exemplo SaOS-2 IC50 Estrutura Comparativo His273 (µM)
2 >40
Tabela 2: Atividade com base em célula em SaOS-2 His273 SaOS-2 IC50 SaOS-2 IC50 Exemplo Estrutura Exemplo Estrutura His273 (µM) His273 (µM)
6 7,2 15 3,5
7 7,2 16 2,9
8 6,0 17 2,9
9 8,0 18 11
10 7,1 19 12
11 4,1 20 7,4
12 6,0 21 1,8
13 6,3 22 1,6
14 6,0
Tabela 3: Atividade com base em célula em SaOS-2 His273
SaOS-2 IC50 Exemplo Estrutura His273 (µM)
23 3,2
24 6,5
25 5,3
26 4,0
Tabela 4: Atividade com base em célula em SaOS-2 His273 SaOS-2 IC50 Exemplo Estrutura His273 (µM)
27 5,0
28 3,1
29 8,8
30 26
31 2,4
32 10
Exemplo SaOS-2 IC50 Estrutura Comparativo His273 (µM) 4 >40 5 >40 Exemplo 34: Estudo de eficácia in vivo
[0223] O composto do Exemplo 4 foi administrado intraperitonealmente duas vezes ao dia em 42 ou 125 mg/kg a camundongos sem pelos (Hsd:AthymicNude-Foxn1nu) ortotopicamente xenoenxertados com a linhagem celular de câncer de mama humana MDN-MB-231-Luc, que carrega p53 mutante (R280K). Para fabricar MDN-MB-231-Luc, a linhagem celular MDN-MB-231 foi transfectada estavelmente com um gene sintético para luciferase de vagalume, Luc2 (pGL4, Promega). Desse modo, a carga tumoral pode ser monitorada externamente por medição de luminescência (valores de radiância; fóton/segundo/cm2/esteradiano). 5 x 106 células MBN-MB-231-luc foram injetadas e, oito dias depois, os animais foram estratificados em grupos de tratamento e controle, 8 animais em cada grupo, com base em medição de luminescência. O tratamento foi iniciado no dia 11 e feito em 3 ciclos de 5 dias cada, com recuperação de 2 dias. A progressão tumoral foi avaliada por imageamento in vivo não invasivo durante o segundo ciclo (dia 18) e no final de tratamento (dia 32). No dia 33, os animais foram sacrificados e os tumores excisados e pesados. O resultado é mostrado na Figura 1. A partir da Figura 1A, fica evidente que o tratamento com o composto do Exemplo 4 reduziu a migração de célula tumoral em comparação a animais de controle, quando medido por radiância de luminescência. A Figura 1B demonstra que o tratamento com o mesmo composto reduziu o peso tumoral em comparação a animais de controle. Exemplo 35: Estudo de eficácia in vivo
[0224] Um exemplo da Tabela 2, um exemplo da Tabela 3 ou um exemplo da Tabela 4 é administrado intraperitonealmente duas vezes ao dia em aproximadamente 42 ou 125 mg/kg a camundongos sem pelos (Hsd:AthymicNude-Foxn1nu) ortotopicamente xenoenxertados com a linhagem celular de câncer de mama humana MDN-MB-231-Luc, que carrega p53 mutante (R280K). Para fabricar MDN-MB-231-Luc, a linhagem celular MDN-MB-231 é transfectada estavelmente com um gene sintético para luciferase de vagalume, Luc2 (pGL4, Promega). Desse modo, a carga tumoral pode ser monitorada externamente por medição de luminescência (valores de radiância; fóton/segundo/cm2/esteradiano). 5 x 106 células MBN-MB-231-luc são injetadas e, oito dias depois, os animais são estratificados em grupos de tratamento e controle, 8 animais em cada grupo, com base em medição de luminescência. O tratamento é iniciado no dia 11 e feito em 3 ciclos de 5 dias cada, com recuperação de 2 dias. A progressão tumoral é avaliada por imageamento in vivo não invasivo durante o segundo ciclo (dia 18) e no final de tratamento (dia 32). No dia 33, os animais são sacrificados e os tumores excisados e pesados. Exemplo 36: Estudo de estabilidade
[0225] Estabilidade química em baixo pH foi investigada para os compostos selecionados. Os compostos que são altamente instáveis podem não ser adequados como candidatos de fármaco, por exemplo, devido a dificuldades potenciais em alcançar e manter uma formulação terapeuticamente eficaz e estável. Por exemplo, os compostos destinados à administração oral precisam ser quimicamente estáveis no pH baixo observado no estômago desde que essa seja uma via aceitável.
[0226] Um tampão com pH 4 foi preparado ao misturar 4,1 ml de ácido acético a 0,2 M (aq.) com 0,9 ml de acetato de sódio a 0,2 M (aq.) e, então, ao diluir para 10 ml com água destilada. O pH foi determinado por medidor de pH como 4,04.
[0227] Benzilpiperidina-4-ol foi usado como padrão interno. Uma solução estoque de 1 mg/ml foi preparada ao dissolver 3,5 mg de benzilpiperidina-4-ol em 3,5 ml de água. 500 µl da solução estoque foram adicionados ao tampão com pH 4 (5 ml) e a mistura foi agitada.
[0228] Uma solução em acetonitrila a 1 mg/ml foi preparada para cada composto de teste. Duas gotas de água foram adicionadas a aproximadamente 1 ml de acetonitrila a fim de dissolver completamente o Exemplo 2.
[0229] A 400 µl de tampão com pH 4 com padrão interno, foram adicionados 100 µl de solução de compostos de teste a 1 mg/ml. As soluções foram armazenadas a 25 °C e analisadas diretamente por LCMS e em diferentes pontos de tempo até 48 horas. O íon [M+H]+ para o composto original (composto de teste) e o padrão interno (m/z 192) foram extraídos e integrados. A área do composto original foi normalizada em relação à área do padrão interno para cada ponto de tempo.
[0230] A meia-vida foi calculada com base em cinética de 1ª ordem (t½=ln2/k). A constante de taxa (k) foi obtida ao plotar ln[área de pico normalizada] contra tempo.
[0231] Os resultados para meia-vida e porcentagem de composto original remanescente em 48 h para os exemplos selecionados e um exemplo comparativo são mostrados na Tabela 5. Tabela 5: Estudo de estabilidade em tampão com pH 4 a 25 °C % de Composto original Exemplo remanescente em 48 h Meia-vida (h) 23 59 67 24 >95 >630 26 73 70 Exemplo % de Composto original Meia-vida (h) Comparativo remanescente em 48 h 3 18 15

Claims (103)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado por ser da fórmula (I) em que A representa R1a é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 ciclo-haloalquila, as ditas alquila, haloalquila, cicloalquila e ciclo-haloalquila sendo opcionalmente substituídas com um ou mais C1-C6 alcóxi; R2a é C1-C6 haloalquila; R1b é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 ciclo-haloalquila, fenila, fenila halogenada, benzila, benzila halogenada e -CH2-R3b, as ditas alquila, haloalquila, cicloalquila, ciclo-haloalquila, fenila e fenila halogenada sendo opcionalmente substituídas com um ou mais C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C6 alcóxi ou C1- C6 haloalcóxi; R2b é selecionado a partir do grupo que consiste em C1- C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 ciclo-haloalquila, fenila halogenada, benzila, benzila halogenada, heteroarila e heteroarila halogenada, as ditas alquila, haloalquila, cicloalquila, ciclo-haloalquila, fenila, fenila halogenada, benzila, benzila halogenada, heteroarila e heteroarila halogenada sendo opcionalmente substituídas com um ou mais C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C6 alcóxi ou C1-C6 haloalcóxi; R3b é selecionado a partir do grupo que consiste em heterociclila, COOR4b e CONR5bR6b; R4b é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila e C1-C6 haloalquila; R5b e R6b são iguais ou diferentes e são selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila e C1-C6 haloalquila; R1c é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 ciclo-haloalquila, as ditas alquila, haloalquila, cicloalquila e ciclo-haloalquila sendo opcionalmente substituídas com um ou mais C1-C6 alcóxi; R2c é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -CH2-R3c e -COOR4c; R3c é heterociclila; R4c é selecionado a partir do grupo que consiste em C1- C6 alquila e C1-C6 haloalquila; R1d é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 ciclo-haloalquila, as ditas alquila, haloalquila, cicloalquila e ciclo-haloalquila sendo opcionalmente substituídas com um ou mais C1-C6 alcóxi ou halogênio; e R2d é selecionado a partir do grupo que consiste em H,
halogênio, ciano, -COOR3d e -CONR4dR5d; R3d é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila e C1-C6 haloalquila; e R4d e R5d são iguais ou diferentes e selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila e C1-C6 haloalquila; ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, sendo o dito composto caracterizado por ser da fórmula (II) em que R1a é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 ciclo-haloalquila, as ditas alquila, haloalquila, cicloalquila e ciclo-haloalquila sendo opcionalmente substituídas com um ou mais C1-C6 alcóxi; e R2a é C1-C6 haloalquila; ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1a é selecionado a partir do grupo que consiste em H,
C1-C6 alquila e C1-C6 haloalquila, as ditas alquila e haloalquila sendo opcionalmente substituídas com um ou mais C1-C6 alcóxi; e R2a é C1-C6 haloalquila; ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que R1a é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-C6 alquila, a dita alquila sendo opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alcóxi; e R2a é C1-C6 haloalquila; ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-4, caracterizado pelo fato de que R1a é selecionado a partir do grupo que consiste em H e etila; e R2a é selecionado a partir do grupo que consiste em tri-halometila e di-halometila; ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1a é H, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 2,
caracterizado pelo fato de que R1a é etila, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R2a é selecionado a partir do grupo que consiste em CF3 e CCl3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: 2,2,2-tricloro-N-etil-N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)acetamida; 2,2,2-tricloro-N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)acetamida; N-etil-2,2,2-trifluoro-N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)acetamida; 2,2,2-trifluoro-N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)acetamida; e 2,2-difluoro-N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)acetamida, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
10. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 2-9 ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos; e um diluente, carreador e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-9, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos; ou uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizados por serem para uso no tratamento de câncer por administração do dito composto ou composição a um paciente em necessidade do mesmo.
12. Composto ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizados pelo fato de que o dito câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em neoplasias malignas, declaradas ou presumidas como primárias, dos locais a seguir: neoplasias malignas de lábio, cavidade oral e faringe incluindo câncer de cabeça e pescoço; neoplasias malignas de órgãos digestivos incluindo câncer de esôfago, cólon, fígado ou pâncreas; neoplasias malignas de órgãos respiratórios e intratoráxicos incluindo câncer pulmonar; neoplasias malignas de osso e cartilagem articular incluindo osteossarcoma; melanoma e outras neoplasias malignas de pele; neoplasias malignas de tecido mesotelial e mole incluindo sarcoma; neoplasia maligna de mama; neoplasias malignas de órgãos genitais femininos incluindo câncer ovariano; neoplasias malignas de órgãos genitais masculinos incluindo câncer de próstata; neoplasias malignas de trato urinário incluindo câncer de baço; neoplasias malignas de olho, cérebro e outras partes do sistema nervoso central incluindo glioblastoma; neoplasias malignas de tireoide e outras glândulas endócrinas incluindo câncer de tireoide; neoplasias malignas de locais mal definidos, secundários e não específicos; neoplasias malignas de tecido linfoide, hematopoiético e relacionado incluindo mieloma múltiplo, leucemia linfoide ou leucemia mieloide; neoplasias de comportamento incerto ou desconhecido incluindo síndrome mielodisplásica.
13. Composto ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizados pelo fato de que a administração é parenteral.
14. Composto ou composição para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11-13, caracterizados pelo fato de que a administração ocorre em combinação com pelo menos um dos compostos a seguir: agentes antineoplásicos à base de platina (incluindo cisplatina, carboplatina, dicicloplatina, nedaplatina, oxaliplatina, picoplatina, satraplatina), análogos de nucleosídeo e antimetabólitos (incluindo citarabina, fludarabina, gemcitabina, 5FU), intercaladores de DNA (incluindo danorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina e idarrubicina, camptotecina), agentes neoplásicos alquilantes (incluindo ciclofosfamida, melfalano, bendamustina, carmustina, lomustina, ifosfamida), inibidores de topoisomerase (incluindo etoposídeo, topotecano), inibidores de PARP (incluindo olaparibe, niraparibe, rucaparibe), uma substância que interfere na dinâmica de microtúbulo (incluindo combrestatina, eribulina, docetaxel, taxano, vinoblastina, vincristina), uma substância que bloqueia a interação entre p53 e MDM2 ou MDM4 (incluindo nutlinas, idasanutlina, HDM- 201, DS3032b, AMG-232, ALRN-6924), um inibidor de quinase
(incluindo inibidores de BRAF, vemurafenibe, dabrafenibe), um inibidor de PI3K e/ou mTOR (incluindo,LY294002, dactolisibe, rapamicina e análogos de rapamicina temsirolimo, everolimo, ridaforolimo), um inibidor de MRP1 (incluindo indometacina, meloxicam, sulfeto de sulinda, GSK1904529A, MK571, verapamil), agentes de hipometilação (incluindo azacitidina, decitabina), inibidor de histona deacetilase (incluindo cirtuins, hidroxamatos incluindo vorinostat, belinostat, dacinostat, panobinostat, ácido valproico, benzamidas incluindo entinostat, mocetinostat), inibidores de proteassomo (incluindo bortezomibe, ritonavir, carfilzomibe), um agente antivascular ou antiangiogênico (incluindo 2aG4, bevacizumabe), inibidor de tirosina quinase (incluindo lapatinibe), inibidores de EGFR (incluindo gefitinibe), inibidores de CDK, inibidores de PLK, inibidores de MEK (incluindo pimasertibe), inibidores de verificação de ponto imunológico (incluindo anticorpos contra PD-1 (incluindo nivolumabe, pembrolizumabe), PD-L1 (avelumabe, atezolizumabe), PDL2, CTLN-4 (incluindo ipilimumabe, tremelimumabe), GITR, IL-40, CD-40, LAG3/CD- 223 (incluindo BMS-986016, REGN3767), OX-40 (incluindo pogalizumabe, PF-04518600)), anticorpos que se ligam a receptores de proteína tirosina quinase, inibidores de NFE2L2 (incluindo ML385, brusatol, trigonelina, luteolina, ácido ascórbico, ATRA), células T autólogas geneticamente manipuladas para expressar um receptor de antígeno quimérico (CAR) que reconhecem alvo de câncer extracelular (incluindo CD19, PSMA ou mesotelina), agonista de receptor de glicocorticoide (incluindo dexametasona), butionina sulfoximina, ácido fólico, metformina, sorafenibe,
sulfasalazina, bleomicina, erlotinibe, tunicamicina, wortmannina, pidilizumabe, durvalumabe, GSK3174998, tavolixizumabe, deazaneplanocina A ou piperlongumina.
15. Composto ou composição para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11-13, caracterizados pelo fato de que a administração ocorre em separado ou em combinação com outros ingredientes farmaceuticamente ativos e em que a administração também é opcionalmente em combinação com uma irradiação de feixe externo por radiação gama ou de nêutron ou terapia direcionada com anticorpos marcados com radionuclídeos que emitem beta ou alfa, incluindo I-131, Y-90, Lu-177, Bi-213, Ac-225, Th-227 ou radioterapia com Ra-223.
16. Composto ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizados pelo fato de que a administração é concomitante e/ou sequencial.
17. Método de tratamento de uma doença associada a um mau funcionamento de via de sinalização de p53, por exemplo, associada à p53 mutante, caracterizado por compreender administrar um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 2-9, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos, ou uma composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 10, a um indivíduo em necessidade do mesmo.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a dita doença é câncer.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o dito câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em neoplasias malignas,
declaradas ou presumidas como primárias, dos locais a seguir: neoplasias malignas de lábio, cavidade oral e faringe incluindo câncer de cabeça e pescoço; neoplasias malignas de órgãos digestivos incluindo câncer de esôfago, cólon, fígado ou pâncreas; neoplasias malignas de órgãos respiratórios e intratoráxicos incluindo câncer pulmonar; neoplasias malignas de osso e cartilagem articular incluindo osteossarcoma; melanoma e outras neoplasias malignas de pele; neoplasias malignas de tecido mesotelial e mole incluindo sarcoma; neoplasia maligna de mama; neoplasias malignas de órgãos genitais femininos incluindo câncer ovariano; neoplasias malignas de órgãos genitais masculinos incluindo câncer de próstata; neoplasias malignas de trato urinário incluindo câncer de baço; neoplasias malignas de olho, cérebro e outras partes do sistema nervoso central incluindo glioblastoma; neoplasias malignas de tireoide e outras glândulas endócrinas incluindo câncer de tireoide; neoplasias malignas de locais mal definidos, secundários e não específicos; neoplasias malignas de tecido linfoide, hematopoiético e relacionado incluindo mieloma múltiplo, leucemia linfoide ou leucemia mieloide; neoplasias de comportamento incerto ou desconhecido incluindo síndrome mielodisplásica.
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17-19, caracterizado pelo fato de que a administração é parenteral.
21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17-20, caracterizado pelo fato de que a administração ocorre em combinação com pelo menos um dos compostos a seguir: agentes antineoplásicos à base de platina (incluindo cisplatina, carboplatina, dicicloplatina, nedaplatina, oxaliplatina, picoplatina, satraplatina), análogos de nucleosídeo e antimetabólitos (incluindo citarabina, fludarabina, gemcitabina, 5FU), intercaladores de DNA (incluindo danorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina e idarrubicina, camptotecina), agentes neoplásicos alquilantes (incluindo ciclofosfamida, melfalano, bendamustina, carmustina, lomustina, ifosfamida), inibidores de topoisomerase (incluindo etoposídeo, topotecano), inibidores de PARP (incluindo olaparibe, niraparibe, rucaparibe), uma substância que interfere na dinâmica de microtúbulo (incluindo combrestatina, eribulina, docetaxel, taxano, vinoblastina, vincristina), uma substância que bloqueia a interação entre p53 e MDM2 ou MDM4 (incluindo nutlinas, idasanutlina, HDM- 201, DS3032b, AMG-232, ALRN-6924), um inibidor de quinase (incluindo inibidores de BRAF, vemurafenibe, dabrafenibe), um inibidor de PI3K e/ou mTOR (incluindo,LY294002, dactolisibe, rapamicina e análogos de rapamicina temsirolimo, everolimo, ridaforolimo), um inibidor de MRP1 (incluindo indometacina, meloxicam, sulfeto de sulinda, GSK1904529A, MK571, verapamil), agentes de hipometilação (incluindo azacitidina, decitabina), inibidor de histona deacetilase (incluindo cirtuins, hidroxamatos incluindo vorinostat, belinostat, dacinostat, panobinostat, ácido valproico, benzamidas incluindo entinostat, mocetinostat), inibidores de proteassomo (incluindo bortezomibe, ritonavir, carfilzomibe), um agente antivascular ou antiangiogênico (incluindo 2aG4, bevacizumabe), inibidor de tirosina quinase (incluindo lapatinibe), inibidores de EGFR
(incluindo gefitinibe), inibidores de CDK, inibidores de PLK, inibidores de MEK (incluindo pimasertibe), inibidores de verificação de ponto imunológico (incluindo anticorpos contra PD-1 (incluindo nivolumabe, pembrolizumabe), PD-L1 (avelumabe, atezolizumabe), PDL2, CTLN-4 (incluindo ipilimumabe, tremelimumabe), GITR, IL-40, CD-40, LAG3/CD- 223 (incluindo BMS-986016, REGN3767), OX-40 (incluindo pogalizumabe, PF-04518600)), anticorpos que se ligam a receptores de proteína tirosina quinase, inibidores de NFE2L2 (incluindo ML385, brusatol, trigonelina, luteolina, ácido ascórbico, ATRA), células T autólogas geneticamente manipuladas para expressar um receptor de antígeno quimérico (CAR) que reconhecem alvo de câncer extracelular (incluindo CD19, PSMA ou mesotelina), agonista de receptor de glicocorticoide (incluindo dexametasona), butionina sulfoximina, ácido fólico, metformina, sorafenibe, sulfasalazina, bleomicina, erlotinibe, tunicamicina, wortmannina, pidilizumabe, durvalumabe, GSK3174998, tavolixizumabe, deazaneplanocina A ou piperlongumina.
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17-20, caracterizado pelo fato de que a administração ocorre em separado ou em combinação com outros ingredientes farmaceuticamente ativos e em que a administração também é opcionalmente em combinação com uma irradiação de feixe externo por radiação gama ou de nêutron ou terapia direcionada com anticorpos marcados com radionuclídeos que emitem beta ou alfa, incluindo I-131, Y- 90, Lu-177, Bi-213, Ac-225, Th-227 ou radioterapia com Ra-
223.
23. Método, de acordo com a reivindicação 21 ou 22,
caracterizado pelo fato de que a administração é concomitante e/ou sequencial.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 1, sendo o dito composto caracterizado por ser da fórmula (III) em que R1b é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 ciclo-haloalquila, fenila, fenila halogenada, benzila, benzila halogenada e -CH2-R3b, as ditas alquila, haloalquila, cicloalquila, ciclo-haloalquila, fenila e fenila halogenada sendo opcionalmente substituídas com um ou mais C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C6 alcóxi ou C1- C6 haloalcóxi; R2b é selecionado a partir do grupo que consiste em C1- C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 ciclo-haloalquila, fenila halogenada, benzila, benzila halogenada, heteroarila e heteroarila halogenada, as ditas alquila, haloalquila, cicloalquila, ciclo-haloalquila, fenila, fenila halogenada, benzila, benzila halogenada, heteroarila e heteroarila halogenada sendo opcionalmente substituídas com um ou mais C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C6 alcóxi ou C1-C6 haloalcóxi; R3b é selecionado a partir do grupo que consiste em heterociclila, COOR4b e CONR5bR6b; R4b é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila e C1-C6 haloalquila; e
R5b e R6b são iguais ou diferentes e são selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila e C1-C6 haloalquila; ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que R1b é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, fenila e -CH2-R3b, as ditas alquila, cicloalquila e fenila sendo opcionalmente substituídas com um ou mais C1-C6 alcóxi ou C1-C6 haloalcóxi; ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 24 ou 25, caracterizado pelo fato de que R1b é selecionado a partir do grupo que consiste em H, etila, -CH2-(3-oxoquinuclidin- 2-ila), CH2CONH2, CH2CO2H, ciclopropila e fenila; ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24-26, caracterizado pelo fato de que R2b é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C6 cicloalquila, fenila, fenila halogenada e heteroarila, as ditas alquila, cicloalquila, fenila e heteroarila sendo opcionalmente substituídas com um ou mais C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C6 alcóxi ou C1-C6 haloalcóxi;
ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24-27, caracterizado pelo fato de que R2b é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C6 cicloalquila, fenila, fenila halogenada e heteroarila; ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que R2b é selecionado a partir do grupo que consiste em metila, trifluorometila, isopropila, ciclopropila, 1-metilciclopropila, fenila, 4- fluorfenila 2-piridinila, 3-piridinila e 4-piridinila; ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24-29, caracterizado pelo fato de que R3b é selecionado a partir do grupo que consiste em 3- oxoquinuclidin-2-ila, COOR4b e CONR5R6b; ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: N-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)piridina-3-
sulfonamida; 4-fluoro-N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)benzenossulfonamida; N-etil-N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)metanossulfonamida; N-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)metanossulfonamida; N-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)benzenossulfonamida; 2-(N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)metilssulfonamido)acetamida; N-(metilsulfonil)-N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)glicina; N-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)piridina-4- sulfonamida; N-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)piridina-2- sulfonamida; N-etil-1,1,1-trifluoro-N-((3-oxoquinuclidin-2-il)- metil)metanossulfonamida; 1,1,1-trifluoro-N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)metanossulfonamida; N,N-bis((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)metanossulfonamida; N-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)propano-2-sulfonamida; N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)ciclopropanossulfonamida; 1-metil-N-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)ciclopropano- 1-sulfonamida; N-ciclopropil-N-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)metanossulfonamida; e N-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)-N- fenilmetanossulfonamida; ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
32. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 24-31 ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos; e um diluente, carreador e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24-31, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos; ou uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 32, caracterizados por serem para uso no tratamento de câncer por administração do dito composto ou composição a um paciente em necessidade do mesmo.
34. Composto ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 33, caracterizados pelo fato de que o dito câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em neoplasias malignas, declaradas ou presumidas como primárias, dos locais a seguir: neoplasias malignas de lábio, cavidade oral e faringe incluindo câncer de cabeça e pescoço; neoplasias malignas de órgãos digestivos incluindo câncer de esôfago, cólon, fígado ou pâncreas; neoplasias malignas de órgãos respiratórios e intratoráxicos incluindo câncer pulmonar; neoplasias malignas de osso e cartilagem articular incluindo osteossarcoma; melanoma e outras neoplasias malignas de pele; neoplasias malignas de tecido mesotelial e mole incluindo sarcoma; neoplasia maligna de mama; neoplasias malignas de órgãos genitais femininos incluindo câncer ovariano; neoplasias malignas de órgãos genitais masculinos incluindo câncer de próstata; neoplasias malignas de trato urinário incluindo câncer de baço; neoplasias malignas de olho, cérebro e outras partes do sistema nervoso central incluindo glioblastoma; neoplasias malignas de tireoide e outras glândulas endócrinas incluindo câncer de tireoide; neoplasias malignas de locais mal definidos, secundários e não específicos; neoplasias malignas de tecido linfoide, hematopoiético e relacionado incluindo mieloma múltiplo, leucemia linfoide ou leucemia mieloide; neoplasias de comportamento incerto ou desconhecido incluindo síndrome mielodisplásica.
35. Composto ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 33 ou 34, caracterizados pelo fato de que a administração é parenteral.
36. Composto ou composição para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33-35, caracterizados pelo fato de que a administração ocorre em combinação com pelo menos um dos compostos a seguir: agentes antineoplásicos à base de platina (incluindo cisplatina, carboplatina, dicicloplatina, nedaplatina, oxaliplatina, picoplatina, satraplatina), análogos de nucleosídeo e antimetabólitos (incluindo citarabina, fludarabina, gemcitabina, 5FU), intercaladores de DNA (incluindo danorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina e idarrubicina, camptotecina), agentes neoplásicos alquilantes (incluindo ciclofosfamida, melfalano, bendamustina, carmustina, lomustina,
ifosfamida), inibidores de topoisomerase (incluindo etoposídeo, topotecano), inibidores de PARP (incluindo olaparibe, niraparibe, rucaparibe), uma substância que interfere na dinâmica de microtúbulo (incluindo combrestatina, eribulina, docetaxel, taxano, vinoblastina, vincristina), uma substância que bloqueia a interação entre p53 e MDM2 ou MDM4 (incluindo nutlinas, idasanutlina, HDM- 201, DS3032b, AMG-232, ALRN-6924), um inibidor de quinase (incluindo inibidores de BRAF, vemurafenibe, dabrafenibe), um inibidor de PI3K e/ou mTOR (incluindo,LY294002, dactolisibe, rapamicina e análogos de rapamicina temsirolimo, everolimo, ridaforolimo), um inibidor de MRP1 (incluindo indometacina, meloxicam, sulfeto de sulinda, GSK1904529A, MK571, verapamil), agentes de hipometilação (incluindo azacitidina, decitabina), inibidor de histona deacetilase (incluindo cirtuins, hidroxamatos incluindo vorinostat, belinostat, dacinostat, panobinostat, ácido valproico, benzamidas incluindo entinostat, mocetinostat), inibidores de proteassomo (incluindo bortezomibe, ritonavir, carfilzomibe), um agente antivascular ou antiangiogênico (incluindo 2aG4, bevacizumabe), inibidor de tirosina quinase (incluindo lapatinibe), inibidores de EGFR (incluindo gefitinibe), inibidores de CDK, inibidores de PLK, inibidores de MEK (incluindo pimasertibe), inibidores de verificação de ponto imunológico (incluindo anticorpos contra PD-1 (incluindo nivolumabe, pembrolizumabe), PD-L1 (avelumabe, atezolizumabe), PDL2, CTLN-4 (incluindo ipilimumabe, tremelimumabe), GITR, IL-40, CD-40, LAG3/CD- 223 (incluindo BMS-986016, REGN3767), OX-40 (incluindo pogalizumabe, PF-04518600)), anticorpos que se ligam a receptores de proteína tirosina quinase, inibidores de NFE2L2 (incluindo ML385, brusatol, trigonelina, luteolina, ácido ascórbico, ATRA), células T autólogas geneticamente manipuladas para expressar um receptor de antígeno quimérico (CAR) que reconhecem alvo de câncer extracelular (incluindo CD19, PSMA ou mesotelina), agonista de receptor de glicocorticoide (incluindo dexametasona), butionina sulfoximina, ácido fólico, metformina, sorafenibe, sulfasalazina, bleomicina, erlotinibe, tunicamicina, wortmannina, pidilizumabe, durvalumabe, GSK3174998, tavolixizumabe, deazaneplanocina A ou piperlongumina.
37. Composto ou composição para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33-35, caracterizados pelo fato de que a administração ocorre em separado ou em combinação com outros ingredientes farmaceuticamente ativos e em que a administração também é opcionalmente em combinação com uma irradiação de feixe externo por radiação gama ou de nêutron ou terapia direcionada com anticorpos marcados com radionuclídeos que emitem beta ou alfa, incluindo I-131, Y-90, Lu-177, Bi-213, Ac-225, Th-227 ou radioterapia com Ra-223.
38. Composto ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 36 ou 37, caracterizados pelo fato de que a administração é concomitante e/ou sequencial.
39. Método de tratamento de uma doença associada a um mau funcionamento de via de sinalização de p53, por exemplo, associada à p53 mutante, caracterizado por compreender administrar um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 24-31 ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável,
hidrato, solvato ou combinação dos mesmos, ou uma composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 32, a um indivíduo em necessidade do mesmo.
40. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que a dita doença é câncer.
41. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o dito câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em neoplasias malignas, declaradas ou presumidas como primárias, dos locais a seguir: neoplasias malignas de lábio, cavidade oral e faringe incluindo câncer de cabeça e pescoço; neoplasias malignas de órgãos digestivos incluindo câncer de esôfago, cólon, fígado ou pâncreas; neoplasias malignas de órgãos respiratórios e intratoráxicos incluindo câncer pulmonar; neoplasias malignas de osso e cartilagem articular incluindo osteossarcoma; melanoma e outras neoplasias malignas de pele; neoplasias malignas de tecido mesotelial e mole incluindo sarcoma; neoplasia maligna de mama; neoplasias malignas de órgãos genitais femininos incluindo câncer ovariano; neoplasias malignas de órgãos genitais masculinos incluindo câncer de próstata; neoplasias malignas de trato urinário incluindo câncer de baço; neoplasias malignas de olho, cérebro e outras partes do sistema nervoso central incluindo glioblastoma; neoplasias malignas de tireoide e outras glândulas endócrinas incluindo câncer de tireoide; neoplasias malignas de locais mal definidos, secundários e não específicos; neoplasias malignas de tecido linfoide, hematopoiético e relacionado incluindo mieloma múltiplo, leucemia linfoide ou leucemia mieloide; neoplasias de comportamento incerto ou desconhecido incluindo síndrome mielodisplásica.
42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39-41, caracterizado pelo fato de que a administração é parenteral.
43. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39-42, caracterizado pelo fato de que a administração ocorre em combinação com pelo menos um dos compostos a seguir: agentes antineoplásicos à base de platina (incluindo cisplatina, carboplatina, dicicloplatina, nedaplatina, oxaliplatina, picoplatina, satraplatina), análogos de nucleosídeo e antimetabólitos (incluindo citarabina, fludarabina, gemcitabina, 5FU), intercaladores de DNA (incluindo danorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina e idarrubicina, camptotecina), agentes neoplásicos alquilantes (incluindo ciclofosfamida, melfalano, bendamustina, carmustina, lomustina, ifosfamida), inibidores de topoisomerase (incluindo etoposídeo, topotecano), inibidores de PARP (incluindo olaparibe, niraparibe, rucaparibe), uma substância que interfere na dinâmica de microtúbulo (incluindo combrestatina, eribulina, docetaxel, taxano, vinoblastina, vincristina), uma substância que bloqueia a interação entre p53 e MDM2 ou MDM4 (incluindo nutlinas, idasanutlina, HDM- 201, DS3032b, AMG-232, ALRN-6924), um inibidor de quinase (incluindo inibidores de BRAF, vemurafenibe, dabrafenibe), um inibidor de PI3K e/ou mTOR (incluindo,LY294002, dactolisibe, rapamicina e análogos de rapamicina temsirolimo, everolimo, ridaforolimo), um inibidor de MRP1 (incluindo indometacina, meloxicam, sulfeto de sulinda, GSK1904529A, MK571, verapamil), agentes de hipometilação
(incluindo azacitidina, decitabina), inibidor de histona deacetilase (incluindo cirtuins, hidroxamatos incluindo vorinostat, belinostat, dacinostat, panobinostat, ácido valproico, benzamidas incluindo entinostat, mocetinostat), inibidores de proteassomo (incluindo bortezomibe, ritonavir, carfilzomibe), um agente antivascular ou antiangiogênico (incluindo 2aG4, bevacizumabe), inibidor de tirosina quinase (incluindo lapatinibe), inibidores de EGFR (incluindo gefitinibe), inibidores de CDK, inibidores de PLK, inibidores de MEK (incluindo pimasertibe), inibidores de verificação de ponto imunológico (incluindo anticorpos contra PD-1 (incluindo nivolumabe, pembrolizumabe), PD-L1 (avelumabe, atezolizumabe), PDL2, CTLN-4 (incluindo ipilimumabe, tremelimumabe), GITR, IL-40, CD-40, LAG3/CD- 223 (incluindo BMS-986016, REGN3767), OX-40 (incluindo pogalizumabe, PF-04518600)), anticorpos que se ligam a receptores de proteína tirosina quinase, inibidores de NFE2L2 (incluindo ML385, brusatol, trigonelina, luteolina, ácido ascórbico, ATRA), células T autólogas geneticamente manipuladas para expressar um receptor de antígeno quimérico (CAR) que reconhecem alvo de câncer extracelular (incluindo CD19, PSMA ou mesotelina), agonista de receptor de glicocorticoide (incluindo dexametasona), butionina sulfoximina, ácido fólico, metformina, sorafenibe, sulfasalazina, bleomicina, erlotinibe, tunicamicina, wortmannina, pidilizumabe, durvalumabe, GSK3174998, tavolixizumabe, deazaneplanocina A ou piperlongumina.
44. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39-42, caracterizado pelo fato de que a administração ocorre em separado ou em combinação com outros ingredientes farmaceuticamente ativos e em que a administração também é opcionalmente em combinação com uma irradiação de feixe externo por radiação gama ou de nêutron ou terapia direcionada com anticorpos marcados com radionuclídeos que emitem beta ou alfa, incluindo I-131, Y- 90, Lu-177, Bi-213, Ac-225, Th-227 ou radioterapia com Ra-
223.
45. Método, de acordo com a reivindicação 43 ou 44, caracterizado pelo fato de que a administração é concomitante e/ou sequencial.
46. Composto, de acordo com a reivindicação 1, sendo o dito composto caracterizado por ser da fórmula (IV) em que R1c é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 ciclo-haloalquila, as ditas alquila, haloalquila, cicloalquila e ciclo-haloalquila sendo opcionalmente substituídas com um ou mais C1-C6 alcóxi; R2c é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -CH2-R3c e -COOR4c; R3c é heterociclila; e R4c é selecionado a partir do grupo que consiste em C1- C6 alquila e C1-C6 haloalquila; ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
47. Composto, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que R1c é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila e C1-C6 haloalquila, as ditas alquila e haloalquila sendo opcionalmente substituídas com um ou mais C1-C6 alcóxi; R2c é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -CH2-R3c e -COOR4c; R3c é heterociclila; e R4c é selecionado a partir do grupo que consiste em C1- C6 alquila e C1-C6 haloalquila; ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
48. Composto, de acordo com a reivindicação 46 ou 47, caracterizado pelo fato de que R1c é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-C6 alquila; R2c é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -CH2-R3c e -COOR4c; R3c é heterociclila; e R4c é selecionado a partir do grupo que consiste em C1- C6 alquila e C1-C6 haloalquila; ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
49. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46-48, caracterizado pelo fato de que R1c é selecionado a partir do grupo que consiste em H e metila;
R2c é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -CH2-R3c e -COOR4c; R3c é heterociclila; e R4c é terc-butila; ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
50. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46-49, caracterizado pelo fato de que R1c é selecionado a partir do grupo que consiste em H e metila; R2c é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -CH2-R3c e -COOR4c; R3c é 3-oxoquinuclidin-2-ila; e R4c é terc-butila; ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
51. Composto, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que R1c é H; ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
52. Composto, de acordo com a reivindicação 46 caracterizado pelo fato de que R1c é metila; ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
53. Composto, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: 1-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)pirimidina-2,4(1 H,3H)-diona; 5-metil-1-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona; 5-metil-2,6-dioxo-3-((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)-3,6-di-hidropirimidina-1(2H)-carboxilato de terc- butila; e 5-metil-1,3-bis((3-oxoquinuclidin-2- il)metil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona; ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
54. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 46-53 ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos; e um diluente, carreador e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
55. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46-53, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos; ou uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 54, caracterizados por serem para uso no tratamento de câncer por administração do dito composto ou composição a um paciente em necessidade do mesmo.
56. Composto ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 55, caracterizados pelo fato de que o dito câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em neoplasias malignas, declaradas ou presumidas como primárias, dos locais a seguir: neoplasias malignas de lábio, cavidade oral e faringe incluindo câncer de cabeça e pescoço; neoplasias malignas de órgãos digestivos incluindo câncer de esôfago, cólon, fígado ou pâncreas; neoplasias malignas de órgãos respiratórios e intratoráxicos incluindo câncer pulmonar; neoplasias malignas de osso e cartilagem articular incluindo osteossarcoma; melanoma e outras neoplasias malignas de pele; neoplasias malignas de tecido mesotelial e mole incluindo sarcoma; neoplasia maligna de mama; neoplasias malignas de órgãos genitais femininos incluindo câncer ovariano; neoplasias malignas de órgãos genitais masculinos incluindo câncer de próstata; neoplasias malignas de trato urinário incluindo câncer de baço; neoplasias malignas de olho, cérebro e outras partes do sistema nervoso central incluindo glioblastoma; neoplasias malignas de tireoide e outras glândulas endócrinas incluindo câncer de tireoide; neoplasias malignas de locais mal definidos, secundários e não específicos; neoplasias malignas de tecido linfoide, hematopoiético e relacionado incluindo mieloma múltiplo, leucemia linfoide ou leucemia mieloide; neoplasias de comportamento incerto ou desconhecido incluindo síndrome mielodisplásica.
57. Composto ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 55 ou 56, caracterizados pelo fato de que a administração é parenteral.
58. Composto ou composição para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55-57, caracterizados pelo fato de que a administração ocorre em combinação com pelo menos um dos compostos a seguir: agentes antineoplásicos à base de platina (incluindo cisplatina, carboplatina, dicicloplatina, nedaplatina, oxaliplatina, picoplatina, satraplatina), análogos de nucleosídeo e antimetabólitos (incluindo citarabina, fludarabina, gemcitabina, 5FU), intercaladores de DNA (incluindo danorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina e idarrubicina, camptotecina), agentes neoplásicos alquilantes (incluindo ciclofosfamida, melfalano, bendamustina, carmustina, lomustina, ifosfamida), inibidores de topoisomerase (incluindo etoposídeo, topotecano), inibidores de PARP (incluindo olaparibe, niraparibe, rucaparibe), uma substância que interfere na dinâmica de microtúbulo (incluindo combrestatina, eribulina, docetaxel, taxano, vinoblastina, vincristina), uma substância que bloqueia a interação entre p53 e MDM2 ou MDM4 (incluindo nutlinas, idasanutlina, HDM- 201, DS3032b, AMG-232, ALRN-6924), um inibidor de quinase (incluindo inibidores de BRAF, vemurafenibe, dabrafenibe), um inibidor de PI3K e/ou mTOR (incluindo,LY294002, dactolisibe, rapamicina e análogos de rapamicina temsirolimo, everolimo, ridaforolimo), um inibidor de MRP1 (incluindo indometacina, meloxicam, sulfeto de sulinda, GSK1904529A, MK571, verapamil), agentes de hipometilação (incluindo azacitidina, decitabina), inibidor de histona deacetilase (incluindo cirtuins, hidroxamatos incluindo vorinostat, belinostat, dacinostat, panobinostat, ácido valproico, benzamidas incluindo entinostat, mocetinostat), inibidores de proteassomo (incluindo bortezomibe, ritonavir, carfilzomibe), um agente antivascular ou antiangiogênico (incluindo 2aG4, bevacizumabe), inibidor de tirosina quinase (incluindo lapatinibe), inibidores de EGFR (incluindo gefitinibe), inibidores de CDK, inibidores de PLK, inibidores de MEK (incluindo pimasertibe), inibidores de verificação de ponto imunológico (incluindo anticorpos contra PD-1 (incluindo nivolumabe, pembrolizumabe), PD-L1 (avelumabe, atezolizumabe), PDL2, CTLN-4 (incluindo ipilimumabe, tremelimumabe), GITR, IL-40, CD-40, LAG3/CD- 223 (incluindo BMS-986016, REGN3767), OX-40 (incluindo pogalizumabe, PF-04518600)), anticorpos que se ligam a receptores de proteína tirosina quinase, inibidores de NFE2L2 (incluindo ML385, brusatol, trigonelina, luteolina, ácido ascórbico, ATRA), células T autólogas geneticamente manipuladas para expressar um receptor de antígeno quimérico (CAR) que reconhecem alvo de câncer extracelular (incluindo CD19, PSMA ou mesotelina), agonista de receptor de glicocorticoide (incluindo dexametasona), butionina sulfoximina, ácido fólico, metformina, sorafenibe, sulfasalazina, bleomicina, erlotinibe, tunicamicina, wortmannina, pidilizumabe, durvalumabe, GSK3174998, tavolixizumabe, deazaneplanocina A ou piperlongumina.
59. Composto ou composição para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55-57, caracterizados pelo fato de que a administração ocorre em separado ou em combinação com outros ingredientes farmaceuticamente ativos e em que a administração também é opcionalmente em combinação com uma irradiação de feixe externo por radiação gama ou de nêutron ou terapia direcionada com anticorpos marcados com radionuclídeos que emitem beta ou alfa, incluindo I-131, Y-90, Lu-177, Bi-213, Ac-225, Th-227 ou radioterapia com Ra-223.
60. Composto ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 58 ou 59, caracterizados pelo fato de que a administração é concomitante e/ou sequencial.
61. Método de tratamento de uma doença associada a um mau funcionamento de via de sinalização de p53, por exemplo, associada à p53 mutante, caracterizado por compreender administrar um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 46-53 ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos, ou uma composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 54, a um indivíduo em necessidade do mesmo.
62. Método, de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo fato de que a dita doença é câncer.
63. Método, de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que o dito câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em neoplasias malignas, declaradas ou presumidas como primárias, dos locais a seguir: neoplasias malignas de lábio, cavidade oral e faringe incluindo câncer de cabeça e pescoço; neoplasias malignas de órgãos digestivos incluindo câncer de esôfago, cólon, fígado ou pâncreas; neoplasias malignas de órgãos respiratórios e intratoráxicos incluindo câncer pulmonar; neoplasias malignas de osso e cartilagem articular incluindo osteossarcoma; melanoma e outras neoplasias malignas de pele; neoplasias malignas de tecido mesotelial e mole incluindo sarcoma; neoplasia maligna de mama; neoplasias malignas de órgãos genitais femininos incluindo câncer ovariano; neoplasias malignas de órgãos genitais masculinos incluindo câncer de próstata; neoplasias malignas de trato urinário incluindo câncer de baço; neoplasias malignas de olho, cérebro e outras partes do sistema nervoso central incluindo glioblastoma; neoplasias malignas de tireoide e outras glândulas endócrinas incluindo câncer de tireoide; neoplasias malignas de locais mal definidos, secundários e não específicos; neoplasias malignas de tecido linfoide, hematopoiético e relacionado incluindo mieloma múltiplo, leucemia linfoide ou leucemia mieloide; neoplasias de comportamento incerto ou desconhecido incluindo síndrome mielodisplásica.
64. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61-63, caracterizado pelo fato de que a administração é parenteral.
65. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61-64, caracterizado pelo fato de que a administração ocorre em combinação com pelo menos um dos compostos a seguir: agentes antineoplásicos à base de platina (incluindo cisplatina, carboplatina, dicicloplatina, nedaplatina, oxaliplatina, picoplatina, satraplatina), análogos de nucleosídeo e antimetabólitos (incluindo citarabina, fludarabina, gemcitabina, 5FU), intercaladores de DNA (incluindo danorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina e idarrubicina, camptotecina), agentes neoplásicos alquilantes (incluindo ciclofosfamida, melfalano, bendamustina, carmustina, lomustina, ifosfamida), inibidores de topoisomerase (incluindo etoposídeo, topotecano), inibidores de PARP (incluindo olaparibe, niraparibe, rucaparibe), uma substância que interfere na dinâmica de microtúbulo (incluindo combrestatina, eribulina, docetaxel, taxano, vinoblastina, vincristina), uma substância que bloqueia a interação entre p53 e MDM2 ou MDM4 (incluindo nutlinas, idasanutlina, HDM- 201, DS3032b, AMG-232, ALRN-6924), um inibidor de quinase (incluindo inibidores de BRAF, vemurafenibe, dabrafenibe), um inibidor de PI3K e/ou mTOR (incluindo,LY294002, dactolisibe, rapamicina e análogos de rapamicina temsirolimo, everolimo, ridaforolimo), um inibidor de MRP1 (incluindo indometacina, meloxicam, sulfeto de sulinda, GSK1904529A, MK571, verapamil), agentes de hipometilação (incluindo azacitidina, decitabina), inibidor de histona deacetilase (incluindo cirtuins, hidroxamatos incluindo vorinostat, belinostat, dacinostat, panobinostat, ácido valproico, benzamidas incluindo entinostat, mocetinostat), inibidores de proteassomo (incluindo bortezomibe, ritonavir, carfilzomibe), um agente antivascular ou antiangiogênico (incluindo 2aG4, bevacizumabe), inibidor de tirosina quinase (incluindo lapatinibe), inibidores de EGFR (incluindo gefitinibe), inibidores de CDK, inibidores de PLK, inibidores de MEK (incluindo pimasertibe), inibidores de verificação de ponto imunológico (incluindo anticorpos contra PD-1 (incluindo nivolumabe, pembrolizumabe), PD-L1 (avelumabe, atezolizumabe), PDL2, CTLN-4 (incluindo ipilimumabe, tremelimumabe), GITR, IL-40, CD-40, LAG3/CD- 223 (incluindo BMS-986016, REGN3767), OX-40 (incluindo pogalizumabe, PF-04518600)), anticorpos que se ligam a receptores de proteína tirosina quinase, inibidores de NFE2L2 (incluindo ML385, brusatol, trigonelina, luteolina, ácido ascórbico, ATRA), células T autólogas geneticamente manipuladas para expressar um receptor de antígeno quimérico (CAR) que reconhecem alvo de câncer extracelular (incluindo CD19, PSMA ou mesotelina), agonista de receptor de glicocorticoide (incluindo dexametasona), butionina sulfoximina, ácido fólico, metformina, sorafenibe, sulfasalazina, bleomicina, erlotinibe, tunicamicina, wortmannina, pidilizumabe, durvalumabe, GSK3174998, tavolixizumabe, deazaneplanocina A ou piperlongumina.
66. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61-64, caracterizado pelo fato de que a administração ocorre em separado ou em combinação com outros ingredientes farmaceuticamente ativos e em que a administração também é opcionalmente em combinação com uma irradiação de feixe externo por radiação gama ou de nêutron ou terapia direcionada com anticorpos marcados com radionuclídeos que emitem beta ou alfa, incluindo I-131, Y- 90, Lu-177, Bi-213, Ac-225, Th-227 ou radioterapia com Ra-
223.
67. Método, de acordo com a reivindicação 64 ou 65, caracterizado pelo fato de que a administração é concomitante e/ou sequencial.
68. Composto, de acordo com a reivindicação 1, sendo o dito composto caracterizado por ser da fórmula (V) em que R1d é selecionado a partir do grupo que consiste em H,
C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 ciclo-haloalquila, as ditas alquila, haloalquila, cicloalquila e ciclo-haloalquila sendo opcionalmente substituídas com um ou mais C1-C6 alcóxi ou halogênio; e R2d é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio, ciano, -COOR3d e -CONR4dR5d; R3d é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila e C1-C6 haloalquila; e R4d e R5d são iguais ou diferentes e selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila e C1-C6 haloalquila; ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
69. Composto, de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que R1d é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila e C1-C6 haloalquila, as ditas alquila e haloalquila sendo opcionalmente substituídas com um ou mais C1-C6 alcóxi; ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
70. Composto, de acordo com a reivindicação 68 ou 69, caracterizado pelo fato de que R1d é H; R2d é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio, ciano e -CONR4dR5d; e R4d e R5d são iguais ou diferentes e selecionados a partir do grupo que consiste em H e C1-C6 alquila;
ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
71. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-70, caracterizado pelo fato de que R1d é H; R2d é selecionado a partir do grupo que consiste em H, cloreto, ciano e -CONR4dR5d; e R4d e R5d são iguais ou diferentes e selecionados a partir do grupo que consiste em H e metila; ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
72. Composto, de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que R1d é H; ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
73. Composto, de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que R2d é selecionado a partir de H, cloreto e ciano; ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
74. Composto, de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que R2d é -CONR4dR5d; e R4d e R5d são iguais ou diferentes e selecionados a partir do grupo que consiste em H e metila; ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
75. Composto, de acordo com a reivindicação 68, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: N-metil-1-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)-1H-1,2,4- triazol-3-carboxamida; 2-((3-cloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)quinuclidin-3- ona; N,N-dimetil-1-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)-1H-1,2,4- triazol-3-carboxamida; 2-((1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)quinuclidin-3-ona; 1-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)-1H-1,2,4-triazol-3- carbonitrila; e 1-((3-oxoquinuclidin-2-il)metil)-1H-1,2,4-triazol-3- carboxamida; ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos.
76. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 68-75 ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos; e um diluente, carreador e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
77. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-75, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos; ou uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 76, caracterizados por serem para uso no tratamento de câncer por administração do dito composto ou composição a um paciente em necessidade do mesmo.
78. Composto ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 77, caracterizados pelo fato de que o dito câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em neoplasias malignas, declaradas ou presumidas como primárias, dos locais a seguir: neoplasias malignas de lábio, cavidade oral e faringe incluindo câncer de cabeça e pescoço; neoplasias malignas de órgãos digestivos incluindo câncer de esôfago, cólon, fígado ou pâncreas; neoplasias malignas de órgãos respiratórios e intratoráxicos incluindo câncer pulmonar; neoplasias malignas de osso e cartilagem articular incluindo osteossarcoma; melanoma e outras neoplasias malignas de pele; neoplasias malignas de tecido mesotelial e mole incluindo sarcoma; neoplasia maligna de mama; neoplasias malignas de órgãos genitais femininos incluindo câncer ovariano; neoplasias malignas de órgãos genitais masculinos incluindo câncer de próstata; neoplasias malignas de trato urinário incluindo câncer de baço; neoplasias malignas de olho, cérebro e outras partes do sistema nervoso central incluindo glioblastoma; neoplasias malignas de tireoide e outras glândulas endócrinas incluindo câncer de tireoide; neoplasias malignas de locais mal definidos, secundários e não específicos; neoplasias malignas de tecido linfoide, hematopoiético e relacionado incluindo mieloma múltiplo, leucemia linfoide ou leucemia mieloide; neoplasias de comportamento incerto ou desconhecido incluindo síndrome mielodisplásica.
79. Composto ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 77 ou 78, caracterizados pelo fato de que a administração é parenteral.
80. Composto ou composição para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 77-79, caracterizados pelo fato de que a administração ocorre em combinação com pelo menos um dos compostos a seguir: agentes antineoplásicos à base de platina (incluindo cisplatina, carboplatina, dicicloplatina, nedaplatina, oxaliplatina, picoplatina, satraplatina), análogos de nucleosídeo e antimetabólitos (incluindo citarabina, fludarabina, gemcitabina, 5FU), intercaladores de DNA (incluindo danorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina e idarrubicina, camptotecina), agentes neoplásicos alquilantes (incluindo ciclofosfamida, melfalano, bendamustina, carmustina, lomustina, ifosfamida), inibidores de topoisomerase (incluindo etoposídeo, topotecano), inibidores de PARP (incluindo olaparibe, niraparibe, rucaparibe), uma substância que interfere na dinâmica de microtúbulo (incluindo combrestatina, eribulina, docetaxel, taxano, vinoblastina, vincristina), uma substância que bloqueia a interação entre p53 e MDM2 ou MDM4 (incluindo nutlinas, idasanutlina, HDM- 201, DS3032b, AMG-232, ALRN-6924), um inibidor de quinase (incluindo inibidores de BRAF, vemurafenibe, dabrafenibe), um inibidor de PI3K e/ou mTOR (incluindo,LY294002, dactolisibe, rapamicina e análogos de rapamicina temsirolimo, everolimo, ridaforolimo), um inibidor de MRP1 (incluindo indometacina, meloxicam, sulfeto de sulinda, GSK1904529A, MK571, verapamil), agentes de hipometilação
(incluindo azacitidina, decitabina), inibidor de histona deacetilase (incluindo cirtuins, hidroxamatos incluindo vorinostat, belinostat, dacinostat, panobinostat, ácido valproico, benzamidas incluindo entinostat, mocetinostat), inibidores de proteassomo (incluindo bortezomibe, ritonavir, carfilzomibe), um agente antivascular ou antiangiogênico (incluindo 2aG4, bevacizumabe), inibidor de tirosina quinase (incluindo lapatinibe), inibidores de EGFR (incluindo gefitinibe), inibidores de CDK, inibidores de PLK, inibidores de MEK (incluindo pimasertibe), inibidores de verificação de ponto imunológico (incluindo anticorpos contra PD-1 (incluindo nivolumabe, pembrolizumabe), PD-L1 (avelumabe, atezolizumabe), PDL2, CTLN-4 (incluindo ipilimumabe, tremelimumabe), GITR, IL-40, CD-40, LAG3/CD- 223 (incluindo BMS-986016, REGN3767), OX-40 (incluindo pogalizumabe, PF-04518600)), anticorpos que se ligam a receptores de proteína tirosina quinase, inibidores de NFE2L2 (incluindo ML385, brusatol, trigonelina, luteolina, ácido ascórbico, ATRA), células T autólogas geneticamente manipuladas para expressar um receptor de antígeno quimérico (CAR) que reconhecem alvo de câncer extracelular (incluindo CD19, PSMA ou mesotelina), agonista de receptor de glicocorticoide (incluindo dexametasona), butionina sulfoximina, ácido fólico, metformina, sorafenibe, sulfasalazina, bleomicina, erlotinibe, tunicamicina, wortmannina, pidilizumabe, durvalumabe, GSK3174998, tavolixizumabe, deazaneplanocina A ou piperlongumina.
81. Composto ou composição para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 77-79, caracterizados pelo fato de que a administração ocorre em separado ou em combinação com outros ingredientes farmaceuticamente ativos e em que a administração também é opcionalmente em combinação com uma irradiação de feixe externo por radiação gama ou de nêutron ou terapia direcionada com anticorpos marcados com radionuclídeos que emitem beta ou alfa, incluindo I-131, Y-90, Lu-177, Bi-213, Ac-225, Th-227 ou radioterapia com Ra-223.
82. Composto ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 80 ou 81, caracterizados pelo fato de que a administração é concomitante e/ou sequencial.
83. Método de tratamento de uma doença associada a um mau funcionamento de via de sinalização de p53, por exemplo, associada à p53 mutante, caracterizado por compreender administrar um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 68-75 ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos, ou uma composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 76, a um indivíduo em necessidade do mesmo.
84. Método, de acordo com a reivindicação 83, caracterizado pelo fato de que a dita doença é câncer.
85. Método, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo fato de que o dito câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em neoplasias malignas, declaradas ou presumidas como primárias, dos locais a seguir: neoplasias malignas de lábio, cavidade oral e faringe incluindo câncer de cabeça e pescoço; neoplasias malignas de órgãos digestivos incluindo câncer de esôfago, cólon, fígado ou pâncreas; neoplasias malignas de órgãos respiratórios e intratoráxicos incluindo câncer pulmonar;
neoplasias malignas de osso e cartilagem articular incluindo osteossarcoma; melanoma e outras neoplasias malignas de pele; neoplasias malignas de tecido mesotelial e mole incluindo sarcoma; neoplasia maligna de mama; neoplasias malignas de órgãos genitais femininos incluindo câncer ovariano; neoplasias malignas de órgãos genitais masculinos incluindo câncer de próstata; neoplasias malignas de trato urinário incluindo câncer de baço; neoplasias malignas de olho, cérebro e outras partes do sistema nervoso central incluindo glioblastoma; neoplasias malignas de tireoide e outras glândulas endócrinas incluindo câncer de tireoide; neoplasias malignas de locais mal definidos, secundários e não específicos; neoplasias malignas de tecido linfoide, hematopoiético e relacionado incluindo mieloma múltiplo, leucemia linfoide ou leucemia mieloide; neoplasias de comportamento incerto ou desconhecido incluindo síndrome mielodisplásica.
86. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 83-85, caracterizado pelo fato de que a administração é parenteral.
87. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 83-86, caracterizado pelo fato de que a administração ocorre em combinação com pelo menos um dos compostos a seguir: agentes antineoplásicos à base de platina (incluindo cisplatina, carboplatina, dicicloplatina, nedaplatina, oxaliplatina, picoplatina, satraplatina), análogos de nucleosídeo e antimetabólitos (incluindo citarabina, fludarabina, gemcitabina, 5FU), intercaladores de DNA (incluindo danorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina e idarrubicina, camptotecina),
agentes neoplásicos alquilantes (incluindo ciclofosfamida, melfalano, bendamustina, carmustina, lomustina, ifosfamida), inibidores de topoisomerase (incluindo etoposídeo, topotecano), inibidores de PARP (incluindo olaparibe, niraparibe, rucaparibe), uma substância que interfere na dinâmica de microtúbulo (incluindo combrestatina, eribulina, docetaxel, taxano, vinoblastina, vincristina), uma substância que bloqueia a interação entre p53 e MDM2 ou MDM4 (incluindo nutlinas, idasanutlina, HDM- 201, DS3032b, AMG-232, ALRN-6924), um inibidor de quinase (incluindo inibidores de BRAF, vemurafenibe, dabrafenibe), um inibidor de PI3K e/ou mTOR (incluindo,LY294002, dactolisibe, rapamicina e análogos de rapamicina temsirolimo, everolimo, ridaforolimo), um inibidor de MRP1 (incluindo indometacina, meloxicam, sulfeto de sulinda, GSK1904529A, MK571, verapamil), agentes de hipometilação (incluindo azacitidina, decitabina), inibidor de histona deacetilase (incluindo cirtuins, hidroxamatos incluindo vorinostat, belinostat, dacinostat, panobinostat, ácido valproico, benzamidas incluindo entinostat, mocetinostat), inibidores de proteassomo (incluindo bortezomibe, ritonavir, carfilzomibe), um agente antivascular ou antiangiogênico (incluindo 2aG4, bevacizumabe), inibidor de tirosina quinase (incluindo lapatinibe), inibidores de EGFR (incluindo gefitinibe), inibidores de CDK, inibidores de PLK, inibidores de MEK (incluindo pimasertibe), inibidores de verificação de ponto imunológico (incluindo anticorpos contra PD-1 (incluindo nivolumabe, pembrolizumabe), PD-L1 (avelumabe, atezolizumabe), PDL2, CTLN-4 (incluindo ipilimumabe, tremelimumabe), GITR, IL-40, CD-40, LAG3/CD-
223 (incluindo BMS-986016, REGN3767), OX-40 (incluindo pogalizumabe, PF-04518600)), anticorpos que se ligam a receptores de proteína tirosina quinase, inibidores de NFE2L2 (incluindo ML385, brusatol, trigonelina, luteolina, ácido ascórbico, ATRA), células T autólogas geneticamente manipuladas para expressar um receptor de antígeno quimérico (CAR) que reconhecem alvo de câncer extracelular (incluindo CD19, PSMA ou mesotelina), agonista de receptor de glicocorticoide (incluindo dexametasona), butionina sulfoximina, ácido fólico, metformina, sorafenibe, sulfasalazina, bleomicina, erlotinibe, tunicamicina, wortmannina, pidilizumabe, durvalumabe, GSK3174998, tavolixizumabe, deazaneplanocina A ou piperlongumina.
88. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 83-86, caracterizado pelo fato de que a administração ocorre em separado ou em combinação com outros ingredientes farmaceuticamente ativos e em que a administração também é opcionalmente em combinação com uma irradiação de feixe externo por radiação gama ou de nêutron ou terapia direcionada com anticorpos marcados com radionuclídeos que emitem beta ou alfa, incluindo I-131, Y- 90, Lu-177, Bi-213, Ac-225, Th-227 ou radioterapia com Ra-
223.
89. Método, de acordo com a reivindicação 87 ou 88, caracterizado pelo fato de que a administração é concomitante e/ou sequencial.
90. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto conforme definido na reivindicação 1, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos; e um diluente, carreador e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
91. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos; ou uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 90, caracterizados por serem para uso no tratamento de câncer por administração do dito composto ou composição a um paciente em necessidade do mesmo.
92. Composto ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 91, caracterizados pelo fato de que o dito câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em neoplasias malignas, declaradas ou presumidas como primárias, dos locais a seguir: neoplasias malignas de lábio, cavidade oral e faringe incluindo câncer de cabeça e pescoço; neoplasias malignas de órgãos digestivos incluindo câncer de esôfago, cólon, fígado ou pâncreas; neoplasias malignas de órgãos respiratórios e intratoráxicos incluindo câncer pulmonar; neoplasias malignas de osso e cartilagem articular incluindo osteossarcoma; melanoma e outras neoplasias malignas de pele; neoplasias malignas de tecido mesotelial e mole incluindo sarcoma; neoplasia maligna de mama; neoplasias malignas de órgãos genitais femininos incluindo câncer ovariano; neoplasias malignas de órgãos genitais masculinos incluindo câncer de próstata; neoplasias malignas de trato urinário incluindo câncer de baço; neoplasias malignas de olho, cérebro e outras partes do sistema nervoso central incluindo glioblastoma;
neoplasias malignas de tireoide e outras glândulas endócrinas incluindo câncer de tireoide; neoplasias malignas de locais mal definidos, secundários e não específicos; neoplasias malignas de tecido linfoide, hematopoiético e relacionado incluindo mieloma múltiplo, leucemia linfoide ou leucemia mieloide; neoplasias de comportamento incerto ou desconhecido incluindo síndrome mielodisplásica.
93. Composto ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 91 ou 92, caracterizados pelo fato de que a administração é parenteral.
94. Composto ou composição para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91-93, caracterizados pelo fato de que a administração ocorre em combinação com pelo menos um dos compostos a seguir: agentes antineoplásicos à base de platina (incluindo cisplatina, carboplatina, dicicloplatina, nedaplatina, oxaliplatina, picoplatina, satraplatina), análogos de nucleosídeo e antimetabólitos (incluindo citarabina, fludarabina, gemcitabina, 5FU), intercaladores de DNA (incluindo danorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina e idarrubicina, camptotecina), agentes neoplásicos alquilantes (incluindo ciclofosfamida, melfalano, bendamustina, carmustina, lomustina, ifosfamida), inibidores de topoisomerase (incluindo etoposídeo, topotecano), inibidores de PARP (incluindo olaparibe, niraparibe, rucaparibe), uma substância que interfere na dinâmica de microtúbulo (incluindo combrestatina, eribulina, docetaxel, taxano, vinoblastina, vincristina), uma substância que bloqueia a interação entre p53 e MDM2 ou MDM4 (incluindo nutlinas, idasanutlina, HDM-
201, DS3032b, AMG-232, ALRN-6924), um inibidor de quinase (incluindo inibidores de BRAF, vemurafenibe, dabrafenibe), um inibidor de PI3K e/ou mTOR (incluindo,LY294002, dactolisibe, rapamicina e análogos de rapamicina temsirolimo, everolimo, ridaforolimo), um inibidor de MRP1 (incluindo indometacina, meloxicam, sulfeto de sulinda, GSK1904529A, MK571, verapamil), agentes de hipometilação (incluindo azacitidina, decitabina), inibidor de histona deacetilase (incluindo cirtuins, hidroxamatos incluindo vorinostat, belinostat, dacinostat, panobinostat, ácido valproico, benzamidas incluindo entinostat, mocetinostat), inibidores de proteassomo (incluindo bortezomibe, ritonavir, carfilzomibe), um agente antivascular ou antiangiogênico (incluindo 2aG4, bevacizumabe), inibidor de tirosina quinase (incluindo lapatinibe), inibidores de EGFR (incluindo gefitinibe), inibidores de CDK, inibidores de PLK, inibidores de MEK (incluindo pimasertibe), inibidores de verificação de ponto imunológico (incluindo anticorpos contra PD-1 (incluindo nivolumabe, pembrolizumabe), PD-L1 (avelumabe, atezolizumabe), PDL2, CTLN-4 (incluindo ipilimumabe, tremelimumabe), GITR, IL-40, CD-40, LAG3/CD- 223 (incluindo BMS-986016, REGN3767), OX-40 (incluindo pogalizumabe, PF-04518600)), anticorpos que se ligam a receptores de proteína tirosina quinase, inibidores de NFE2L2 (incluindo ML385, brusatol, trigonelina, luteolina, ácido ascórbico, ATRA), células T autólogas geneticamente manipuladas para expressar um receptor de antígeno quimérico (CAR) que reconhecem alvo de câncer extracelular (incluindo CD19, PSMA ou mesotelina), agonista de receptor de glicocorticoide (incluindo dexametasona), butionina sulfoximina, ácido fólico, metformina, sorafenibe, sulfasalazina, bleomicina, erlotinibe, tunicamicina, wortmannina, pidilizumabe, durvalumabe, GSK3174998, tavolixizumabe, deazaneplanocina A ou piperlongumina.
95. Composto ou composição para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91-93, caracterizados pelo fato de que a administração ocorre em separado ou em combinação com outros ingredientes farmaceuticamente ativos e em que a administração também é opcionalmente em combinação com uma irradiação de feixe externo por radiação gama ou de nêutron ou terapia direcionada com anticorpos marcados com radionuclídeos que emitem beta ou alfa, incluindo I-131, Y-90, Lu-177, Bi-213, Ac-225, Th-227 ou radioterapia com Ra-223.
96. Composto ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 94 ou 95, caracterizados pelo fato de que a administração é concomitante e/ou sequencial.
97. Método de tratamento de uma doença associada a um mau funcionamento de via de sinalização de p53, por exemplo, associada à p53 mutante caracterizado por compreender administrar um composto conforme definido na reivindicação 1, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos, ou uma composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 90, a um indivíduo em necessidade do mesmo.
98. Método, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que a dita doença é câncer.
99. Método, de acordo com a reivindicação 98, caracterizado pelo fato de que o dito câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em neoplasias malignas, declaradas ou presumidas como primárias, dos locais a seguir: neoplasias malignas de lábio, cavidade oral e faringe incluindo câncer de cabeça e pescoço; neoplasias malignas de órgãos digestivos incluindo câncer de esôfago, cólon, fígado ou pâncreas; neoplasias malignas de órgãos respiratórios e intratoráxicos incluindo câncer pulmonar; neoplasias malignas de osso e cartilagem articular incluindo osteossarcoma; melanoma e outras neoplasias malignas de pele; neoplasias malignas de tecido mesotelial e mole incluindo sarcoma; neoplasia maligna de mama; neoplasias malignas de órgãos genitais femininos incluindo câncer ovariano; neoplasias malignas de órgãos genitais masculinos incluindo câncer de próstata; neoplasias malignas de trato urinário incluindo câncer de baço; neoplasias malignas de olho, cérebro e outras partes do sistema nervoso central incluindo glioblastoma; neoplasias malignas de tireoide e outras glândulas endócrinas incluindo câncer de tireoide; neoplasias malignas de locais mal definidos, secundários e não específicos; neoplasias malignas de tecido linfoide, hematopoiético e relacionado incluindo mieloma múltiplo, leucemia linfoide ou leucemia mieloide; neoplasias de comportamento incerto ou desconhecido incluindo síndrome mielodisplásica.
100. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 97-99, caracterizado pelo fato de que a administração é parenteral.
101. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 97-100, caracterizado pelo fato de que a administração ocorre em combinação com pelo menos um dos compostos a seguir: agentes antineoplásicos à base de platina (incluindo cisplatina, carboplatina, dicicloplatina, nedaplatina, oxaliplatina, picoplatina, satraplatina), análogos de nucleosídeo e antimetabólitos (incluindo citarabina, fludarabina, gemcitabina, 5FU), intercaladores de DNA (incluindo danorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina e idarrubicina, camptotecina), agentes neoplásicos alquilantes (incluindo ciclofosfamida, melfalano, bendamustina, carmustina, lomustina, ifosfamida), inibidores de topoisomerase (incluindo etoposídeo, topotecano), inibidores de PARP (incluindo olaparibe, niraparibe, rucaparibe), uma substância que interfere na dinâmica de microtúbulo (incluindo combrestatina, eribulina, docetaxel, taxano, vinoblastina, vincristina), uma substância que bloqueia a interação entre p53 e MDM2 ou MDM4 (incluindo nutlinas, idasanutlina, HDM- 201, DS3032b, AMG-232, ALRN-6924), um inibidor de quinase (incluindo inibidores de BRAF, vemurafenibe, dabrafenibe), um inibidor de PI3K e/ou mTOR (incluindo,LY294002, dactolisibe, rapamicina e análogos de rapamicina temsirolimo, everolimo, ridaforolimo), um inibidor de MRP1 (incluindo indometacina, meloxicam, sulfeto de sulinda, GSK1904529A, MK571, verapamil), agentes de hipometilação (incluindo azacitidina, decitabina), inibidor de histona deacetilase (incluindo cirtuins, hidroxamatos incluindo vorinostat, belinostat, dacinostat, panobinostat, ácido valproico, benzamidas incluindo entinostat, mocetinostat), inibidores de proteassomo (incluindo bortezomibe, ritonavir, carfilzomibe), um agente antivascular ou antiangiogênico (incluindo 2aG4, bevacizumabe), inibidor de tirosina quinase (incluindo lapatinibe), inibidores de EGFR (incluindo gefitinibe), inibidores de CDK, inibidores de PLK, inibidores de MEK (incluindo pimasertibe), inibidores de verificação de ponto imunológico (incluindo anticorpos contra PD-1 (incluindo nivolumabe, pembrolizumabe), PD-L1 (avelumabe, atezolizumabe), PDL2, CTLN-4 (incluindo ipilimumabe, tremelimumabe), GITR, IL-40, CD-40, LAG3/CD- 223 (incluindo BMS-986016, REGN3767), OX-40 (incluindo pogalizumabe, PF-04518600)), anticorpos que se ligam a receptores de proteína tirosina quinase, inibidores de NFE2L2 (incluindo ML385, brusatol, trigonelina, luteolina, ácido ascórbico, ATRA), células T autólogas geneticamente manipuladas para expressar um receptor de antígeno quimérico (CAR) que reconhecem alvo de câncer extracelular (incluindo CD19, PSMA ou mesotelina), agonista de receptor de glicocorticoide (incluindo dexametasona), butionina sulfoximina, ácido fólico, metformina, sorafenibe, sulfasalazina, bleomicina, erlotinibe, tunicamicina, wortmannina, pidilizumabe, durvalumabe, GSK3174998, tavolixizumabe, deazaneplanocina A ou piperlongumina.
102. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 97-109, caracterizado pelo fato de que a administração ocorre em separado ou em combinação com outros ingredientes farmaceuticamente ativos e em que a administração também é opcionalmente em combinação com uma irradiação de feixe externo por radiação gama ou de nêutron ou terapia direcionada com anticorpos marcados com radionuclídeos que emitem beta ou alfa, incluindo I-131, Y- 90, Lu-177, Bi-213, Ac-225, Th-227 ou radioterapia com Ra-
223.
103. Método, de acordo com a reivindicação 101 ou 102, caracterizado pelo fato de que a administração é concomitante e/ou sequencial.
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