ES2934234T3 - Derivados de naftipiridona y su uso en el tratamiento de la arritmia - Google Patents

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Sicong Geng
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Fupeng Ma
Ruowei Mo
David Thomas Parker
Yunshan Peng
Stefan Peukert
Ken Yamada
Kayo Yasoshima
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Abstract

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (I) Donde R1, R3-R6, X2 y X3 son como se definen en este documento, un método para fabricar los compuestos de la invención y sus usos terapéuticos. La presente invención proporciona además una combinación de agentes farmacológicamente activos y una composición farmacéutica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de naftipiridona y su uso en el tratamiento de la arritmia
Campo de la invención
La invención proporciona compuestos de naftipiridona y el uso de estos para inhibir el canal GIRK 1/4. Se describen métodos para tratar enfermedades utilizándolos.
Antecedentes de la invención
Un ciclo cardíaco normal comienza en el nódulo sinoauricular, que produce un estímulo eléctrico excitador que se propaga de forma ordenada a través del miocardio auricular y ventricular para inducir una contracción (sístole). A nivel celular, el impulso eléctrico excitador desencadena el potencial de acción cardíaco. Es de se caracteriza por una despolarización de la membrana inicial rápida seguida por una fase de mesita y una repolarización posterior para volver al potencial de reposo de la membrana. El potencial de acción cardíaco gobierno la propagación de la señal a través del corazón. Por ejemplo, la velocidad de despolarización celular inicial determina la velocidad a la cual se propagan los estímulos excitadores. La duración de la fase de repolarización determina la duración del potencial de acción (DPA) y el periodo refractario o tiempo en el que cardiomiocito no puede responder a otro estímulo eléctrico.
Las anomalías en el potencial de acción cardíaco se asocian con la arritmia. Por ejemplo, una reducción excesiva de la duración del potencial de acción y el periodo refractario asociado pueden proporcionar las condiciones para la denominada por reentrada. En esta situación, en lugar de propagarse normalmente, un impulso cardíaco se retroalimenta a sí mismo mediante tejido excitable para formar un circuito de reentrada (Waldo y Wit, 1993. Mechanism of cardiac arrhythmias. Lancet 341, 1189-1193). Se cree que los fármacos antiarrítmicos de clase III existentes funcionan prolongando la DPA y el periodo refractario efectivo (PRE) asociado, para minimizar de esta manera el riesgo de reexcitación y formación posterior de circuitos de reentrada fibrilares (Singh B.N. y Vaughan Williams, E.M., 1970. A third class of anti-arrhythmic action. Effects on atrial and ventricular intracellular potentials, and other pharmacological actions on cardiac muscle, of MJ 1999 and AH3474. British Journal of pharmacology 39, 675-687).
Ciertos fármacos antiarrítmicos de clase III (p. ej., sotalol) se utilizan en el tratamiento de la fibrilación auricular (FA). La FA es la forma más habitual de arritmia cardíaca sostenida en seres humanos y se caracteriza por contracciones fibrilares que comprometen la función auricular. La FA está asociada con eventos cardiovasculares adversos. En particular, la presencia de FA es un factor de riesgo independiente para el accidente cerebrovascular tromboembólico, insuficiencia cardíaca mortalidad por cualquier causa (Estes et al., (2008). Journal of the American College of Cardiology 51, 865-884) (Fang et al., 2008. Comparison of risk stratification schemes to predict thromboembolism in people with nonvalvular atrial fibrillation. Journal of the American College of Cardiology 51,810-815). La FA también puede reducir la calidad de vida en algunos pacientes al inducir palpitaciones y reducir la tolerancia al ejercicio (Thrall et al., 2006. Quality of life in patients with atrial fibrillation: a systematic review. The American journal of medicine 119, 448.e441-419). El objetivo de la terapia antiarrítmica para FA es evitar estos desenlaces y efectos adversos.
El inconveniente de los fármacos antiarrítmicos de clase III existentes es que actúan para prolongar el periodo refractario efectivo tanto en las aurículas como en los ventrículos. La prolongación excesiva en el tejido ventricular alarga el intervalo QTc y puede ser proarrítmica, y se sabe que ciertos fármacos con este mecanismo de acción (p. ej., dofetilida) inducen arritmias ventriculares potencialmente letales tales como Torsades de Pointes (Redfern et al., 2003. Relationships between preclinical cardiac electrophysiology, clinical QT interval prolongation and torsade de pointes for a broad range of drugs: evidence for a provisional safety margin in drug development. Cardiovascular research 58, 32-45). Se necesita una terapia antiarrítmica novedosa para Fa que actúe selectivamente sobre el tejido auricular y no el ventricular.
La configuración y duración del potencial de acción cardíaco están controladas a nivel celular por la acción de múltiples canales iónicos transmembrana diferentes. Por ejemplo, la fase de despolarización inicial está mediada por el la entrada de iones de sodio mediante el canal Nav1.5 específico del tejido cardíaco. Los canales de potasio son responsables de la fase posterior de repolarización y, por lo tanto, ayudan a regular la duración global del potencial de acción. Ciertamente, los fármacos antiarrítmicos de clase III que actúan sobre los canales de potasio (p. ej., dofetilida) prolongan tanto la duración del potencial de acción como el periodo refractario efectivo. Existen varias variedades diferentes de canales de potasio transmembrana (Schmitt et al., 2014. Cardiac potassium channel subtypes: new roles in repolarization and arrhythmia. Physiological reviews 94, 609-653; Tamargo et al., 2004. Pharmacology of cardiac potassium channels. Cardiovascular research 62, 9-33), que incluyen:
• Canales dependientes de voltaje (Kv1-9)
• Canales activados por calcio (KCa1-2)
• Canales de dominio de poro en tándem (p.ej., TASK)
• Canales de potasio con rectificación interna (Kir1-6)
Aunque la mayoría de los canales de potasio cardíacos contribuyen a la repolarización en tejidos tanto auriculares como ventriculares en los seres humanos, se cree que dos, Kv1.5 y GIRK1/4 (es decir, el canal de potasio 1/4 con rectificación interna regulado por la proteína G), se expresa únicamente en la aurícula (Gaborit et al., 2007. Regional and tissue specific transcript signatures of ion channel genes in the non-diseased human heart. The Journal of physiology 582, 675-693). Este patrón de expresión específico de la aurícula los convierte en dianas especialmente atractivas para terapias antiarrítmicas novedosas para FA, ya que no deberían tener los efectos ventriculares adversos de los fármacos de clase III existentes tales como la dofetilida.
Los mamíferos expresan cuatro canales GIRK diferentes (GIRK 1, 2, 3 y 4; codificados por KCNJ3, KCNJ6, KCNJ9 y KCNJ5, respectivamente). Estas proteínas transmembrana se disponen como tetrámeros (ya sea homo- o heterotetrámeros) para formar un canal de potasio funcional (Krapivinsky et al., 1995. The G-protein-gated atrial K+ channel IKACh is a heteromultimer of two inwardly rectifying K(+)-channel proteins. Nature 374, 135-141). Estos canales son dependientes del ligando (es decir, están regulados por la unión de ligandos a receptores acoplados a la proteína Gi presentes en la misma membrana celular). Por ejemplo, el canal GIRK1/4 es un heterotetrámero (dos subunidades de cada uno de GIRK1 y GIRK4) con una expresión potente en los nódulos sinoauriculares y auriculoventricular así como en el miocardio auricular (Wickman et al., 1999. Structure, G protein activation, and functional relevance of the cardiac G protein-gated K+ channel, IKACh. Annals of the New York Academy of Sciences 868, 386-398). Una función de este canal es mediar la regulación autónoma de la frecuencia cardíaca. La acetilcolina liberada tras la estimulación parasimpática de las neuronas eferentes vagales cardíacas se une a los receptores muscarínicos M2 acoplados a Gi del corazón. Esto libera las subunidades GpY, lo que a su vez abre los canales GIRK1/4 para permitir la salida de potasio desde los cardiomiocitos y favorecer la repolarización de la membrana. En las células marcapasos con despolarización espontánea del nódulo sinoauricular, la magnitud de esta repolarización dicta los plazos entre las despolarizaciones y, por tanto, la frecuencia cardíaca. Debido a que está regulada por la acetilcolina, la corriente mediada por los canales GIRK1/4 se denomina lKAch (Wickman et al., 1999).
Varias líneas de datos señalan a GIRK1/4 como una diana antiarrítmica deseable para la FA. En los animales, la estimulación del nervio vago fomenta la liberación de acetilcolina desde las terminaciones aferentes vagales y un aumento de lKAch. Esto a su vez acorta la duración del potencial de acción auricular (pero no ventricular) y el periodo refractario efectivo y puede inducir FA mediante un mecanismo de reentrada (Hashimoto et al., 2006. Tertiapin, a selective IKACh blocker, terminates atrial fibrillation with selective atrial effective refractory period prolongation. Pharmacological research: the official journal of the Italian Pharmacological Society 54, 136-141). En los tejidos auriculares de seres humanos con FA persistente así como de animales sometidos a un ritmo rápido auricular (un modelo aceptado para favorecer la remodelación eléctrica y susceptibilidad a FA), se ha mostrado que lKAch está desregulado. Específicamente, el canal tiende a estar abierto de manera constitutiva, incluso en ausencia de acetilcolina (Cha et al., 2006. Kir3-based inward rectifier potassium current: potential role in atrial tachycardia remodeling effects on atrial repolarization and arrhythmias. Circulation 113, 1730-1737; Voigt et al., 2014. Constitutive activity of the acetylcholine-activated potassium current IK,ACh in cardiomyocytes. Advances in pharmacology (San Diego, Calif) 70, 393-409). En estos estudios, se observa en pacientes y animales que DPA/PRE es corto. Por lo tanto, el desarrollo de bloqueantes de GIRK1/4 sería beneficioso en el tratamiento de arritmias cardíacas tales como la fibrilación auricular.
El documento WO 2009/104819 describe compuestos benzodiazepínicos como bloqueantes de canales de Kv1.5 y/o GIRK1/4 para prevenir y/o tratar la arritmia.
El documento WO 03/027113 described derivados de 1,6-naftipiridina para el tratamiento de la diabetes y trastornos relacionados.
Sumario de la invención
Se siguen necesitando nuevos tratamientos y terapias para la arritmia. La invención proporciona compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de estos, composiciones farmacéuticas de estos y combinaciones de estos, donde los compuestos son bloqueantes del canal GIRK1/4. Los compuestos bloqueantes del canal GIRK1/4 se proporcionan para su uso en métodos de tratamiento, prevención o mejora de la arritmia cardíaca, fibrilación auricular, hiperaldosteronismo primario, hipertensión y/o disfunción sinusal, que comprenden administrar un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de dicho bloqueante del canal GIRK1/4.
En el presente documento se describen varias realizaciones de la invención.
En ciertos aspectos, en el presente documento se proporciona un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la invención proporciona una combinación, en particular una combinación farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y uno o más agentes terapéuticamente activos.
Breve resumen de las figuras
La FIG. 1 ilustra los patrones de difracción de rayos X de polvo de la forma B hidratada del Ejemplo 1.
La FIG. 2 ilustra la calorimetría diferencial de barrido (CDB) de la forma B hidratada del Ejemplo 1 con un crisol para la muestra perforado.
La FIG. 3 ilustra la calorimetría diferencial de barrido (CDB) de la forma B hidratada del Ejemplo 1 con un crisol para la muestra hermético.
La FIG. 4 ilustra el análisis termogravimétrico (ATG) de la forma B hidratada del Ejemplo 1.
Descripción detallada
En la realización 1, la invención, por lo tanto, proporciona un compuesto de:
Fórmula II o Fórmula III:
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donde:
R1 es alquilo C1-4, -CH2CN, -CN, alcoxi C%4alquilo C1-4, haloalquilo-C1-4, -CH=N-OH, -CH=N-O-alquilo C1-4, -CH=N-O-(hidroxialquilo C1-4), hidroxialquilo C1-4, -CH2OP(O)(OH)2 o cicloalquilo C3-5;
R3 es -ORa, -NHRb, -C(O)NH2; -C(O)[hidroxilaquilo C1-4], heterociclilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre Oh e hidroxialquilo C1-4; heteroarilo de 5 o
6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-4; o
R 3 es alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -C(O)[hidroxialquilo C1-4] y -ORc;
Ra es -alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre - ORc, -NHS(O)2alquilo C1-4, -NHS(O)2alquilo C1-4 y heterociclilo qué está sustituido opcionalmente además con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 e hidroxialquilo C1-4; o
Ra es H, -[CH2-CH2-O]n-H, -[CH2-CH2-O]m-CH3 or heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-4; donde n es 2-6 y m es 1-6;
Rb es -alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre - ORc, -C(O)NH-alquilo C1-4, -C(O)NH-(hidroxialquilo C1-4), hidroxialquilo C1-4, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterociclilo, -SO2alquilo C1-4 y -NHS(O)2alquilo C1-4; o
Rb es -S(O)2heteroarilo; o
Rb es heterociclilo de 4 a 7 miembros sustituido opcionalmente con uno o más grupos hidroxi; o
Rb es H, -ORc; -[CH2-CH2-O]n-H, -[CH2-CH2-O]m-CH3 o heteroarilo sustituido opcionalmente con un o más alquilos C1-4; donde n y m son como se han definido anteriormente;
Rc es H o hidroxialquilo C1-4;
R2 es H, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, halo, alquilo C1-4, -S-alquilo C1-4 o -Nh-alquilo C1-4;
R4 es H, halo, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-5;
R5 es H, halo, CN, alcoxi C1-4, hidroxialcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, -CH=NH-O-alquilo C1-4 o -CH=NH-O(hidroxialquilo C1-4); o
R5 es alquinilo C2-6 sustituido opcionalmente con OH o NRgRh donde Rg y Rh son independientemente H o alquilo C1-4; o Rg y Rh forman junto con el nitrógeno al que están unidos un heterociclilo de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y N, donde el heteroátomo puede estar en su forma oxidada; y donde dicho heterociclilo está sustituido opcionalmente con alquilo C1-4; y
R6 es halo, alquilo C1-4 o CN; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
A menos que se especifique otra cosa, la expresión «compuestos de la presente invención» o «compuestos de la invención» se refiere a compuestos de fórmula (I) y subfórmulas II o III de estos, y sales de estos, así como a todos los estereoisómeros (incluidos diastereoisómeros y enantiómeros), rotámeros, tautómeros y compuestos marcados con isótopos (que incluyen sustituciones con deuterio), así como restos formados intrínsecamente.
A efectos de interpretar esta memoria descriptiva, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se especifique otra cosa y cuando sea apropiado, los términos usados en singular también incluirán el plural y viceversa.
Cabe señalar que, tal como se utiliza en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular «un», «uno/a» y «el/la» incluyen referentes en plural, a menos que el contexto dictamine claramente otra cosa. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a «el compuesto» incluye la referencia a uno o más compuestos; y así sucesivamente.
El término «alquilo» se refiere a un resto hidrocarbonado ramificado o no ramificado (o de cadena lineal) completamente saturado, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono. Preferentemente, el alquilo comprende de 1 a 4 átomos de carbono. Alquilo C1-4 se refiere a una cadena de alquilo que comprende de 1 a 4 carbonos. Alquilo C1-6 se refiere a una cadena de alquilo que comprende de 1 a 6 carbonos.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término «haloalquilo» (es decir, haloalquilo C1-4) se refiere a un alquilo (es decir, alquilo C1-4) tal como se ha definido en el presente documento, que está sustituido con uno o más grupos halo tal como se definen en el presente documento. Preferentemente, el haloalquilo puede ser monohaloalquilo, dihaloalquilo o polihaloalquilo, incluido perhaloalquilo. Un monohaloalquilo puede tener un yodo, bromo, cloro o fluoro dentro del grupo alquilo. Los grupos dihaloalquilo y polihaloalquilo pueden tener dos o más átomos halo idénticos, o una combinación de grupos halo diferentes dentro del alquilo. Preferentemente, el polihaloalquilo contiene hasta 12 o 10 u 8 o 6 o 4 o 3 o 2 grupos halo. Son ejemplos representativos de haloalquilo fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. El término «haloalquilo C1-4» se refiere a un hidrocarburo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono y que está sustituido con uno o más grupos halo.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término «hidroxialquilo» (es decir, hidroxialquilo C1-4) se refiere a un alquilo (es decir, alquilo C1-4) tal como se ha definido en el presente documento, que está sustituido con uno o más grupos hidroxi tal como se definen en el presente documento.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término «alcoxialquilo» (es decir, alcoxi C1-4alquilo C1-4) se refiere a un alquilo (es decir, alquilo C1-4) definido en el presente documento, que está sustituido con uno o más grupos alcoxi (es decir, alcoxi C1-4) tal como se definen en el presente documento.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término «alcoxi» (es decir, se refiere al radical alquil-O-, donde alquilo se ha definido anteriormente en el presente documento. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, fert-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, ciclopropiloxi-, ciclohexiloxi- y similares. Preferentemente, los grupos alcoxi tienen aproximadamente 1-8, más preferentemente, aproximadamente 1-4 carbonos.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término «haloalcoxi» (es decir, haloalcoxi C1-4) se refiere a un alcoxi (es decir, acoxi C1-4) tal como se ha definido en el presente documento, que está sustituido con uno o más grupos halo tal como se definen en el presente documento.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión «cicloalquilo C3-5» se refiere a grupos hidrocarbonados monocíclicos saturados o insaturados pero no aromáticos de 3-5 átomos de carbono. Los grupos hidrocarbonados monocíclicos a modo de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclopentenilo.
El término heteroarilo incluye heteroarilo monocíclico, que contiene de 5 o 6 miembros anulares seleccionados entre átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos, y cada heteroátomo se selecciona independientemente entre O, N o S donde S y N pueden oxidarse a varios estados de oxidación. El radical heteroarilo puede estar unido mediante un átomo de carbono o un heteroátomo (p. ej., mediante N). Los grupos heteroarilo monocíclicos típicos incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxa-2,3-diazolilo, oxa-2,4-diazolilo, oxa-2,5-diazolilo, oxa-3,4-diazolilo, tia-2,3-diazolilo, tia-2,4-diazolilo, tia-2,5-diazolilo, tia-3,4-diazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 3- o 5-1,2,4-triazolilo, 4- o 5-1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 2-, 3-, o 4-piridilo, 3- o 4-piridazinilo, 3-, 4- o 5-pirazinilo, 2-pirazinilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo.
Tal como se utiliza en el presente documento, y a menos que se especifique otra cosa, el término «heterociclilo» se refiere a un anillo sustituido opcionalmente, saturado o insaturado no aromático (parcialmente insaturado) que es un grupo monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros y contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre O, S y N, donde el N y S también pueden oxidarse a varios estados de oxidación. El radical heterociclilo puede estar unido mediante un átomo de carbono o un heteroátomo (p. ej., N). En una realización, el resto heterociclilo representa un anillo monocíclico saturado que contiene de 4-7 átomos anulares y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional, seleccionado entre O, S o N. El grupo heterocíclico puede estar unido a un heteroátomo o un átomo de carbono. Los ejemplos de heterociclos incluyen dihidrofuranilo, dioxolanilo, dioxanilo, ditianilo, piperazinilo, pirrolidina, dihidropiranilo, oxatiolanilo, ditiolano, oxatianilo, tiomorfolino, oxiranilo, aziridinilo, oxetanilo, oxepanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino, piperazinilo, azepinilo, oxapinilo, oxaazepanilo, oxatianilo, tiepanilo, azepanilo, dioxepanilo y diazepanilo.
En el presente documento se describen diversas realizaciones (enumeradas) de la invención. Se reconocerá que las características especificadas en cada realización se pueden combinar con otras características especificadas para proporcionar realizaciones adicionales de la presente invención.
En la realización 2, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la realización 1, que tiene la fórmula II:
Figure imgf000006_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de este; donde R1 y R3-R6 son como se han definido en la realización 1.
En la realización 3, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la realización 1, que tiene la fórmula III:
Figure imgf000007_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde R1-R6 son como se han definido en la realización 1.
En la realización 4, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones de 1 a 3, donde R1 es CH3 , ciclopropilo, -CH2OH o -CH=NH-OH; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En la realización 4A, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la realización 4, donde R1 es CH3 o -CH2OH; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En la realización 4B, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la realización 4, donde R1 es -CH2OH; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En la realización 5, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones de 1,2, 4, 4A y 4B donde R2 es H o -NH-CH3; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En la realización 5A, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la realización 5, donde R2 es H; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En la realización 6, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-5, 4A, 4B y 5A donde R4 es H o halo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En la realización 6A, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la realización 6, donde R4 es Cl; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En la realización 7, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-6, 4A, 4B, 5A y 6A donde R5 es H, F, CN, alquinilo C2-4 sustituido con OH o tiomorfolina; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En la realización 7A, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la realización 7, donde R5 es H, F o CN; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En la realización 8, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-7, 4A, 4B, 5A, 6A y 7A donde R6 es Cl o CN; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En la realización 8A, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la realización 7, donde R6 es Cl; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En la realización 9, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-8, 4A, 4B, 5A, 6A, 7A y 8a donde R3 es hidroxialquilo C1-6, hidroxialcoxi C1-6, -O-(CH2CH2-O)nH, -O-(CH2CH2-O)mCH3, -NH-(CH2CH2O)nH, -NH-(CH2CH2-O)mCH3, azetidina sustituida con hidroxilo, pirrolidina sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo e hidroxialquilo C1-4; o piperazina sustituida con hidroxialquilo C1-4; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En la realización 10, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-8, 4A, 4B, 5A, 6A, 7A y 8A donde R3 se selecciona entre los siguientes grupos:
Figure imgf000008_0001
; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En la realización 10A, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la realización 10 donde R3 se selecciona entre los siguientes grupos:
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000009_0001
En la realización 11, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la realización 10 donde R3 se selecciona entre:
Figure imgf000009_0002
En la realización 12, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula III donde R1 es CH3 o CH2OH, R2 es H, R3 es -ORa o -NHRb, R4 es Cl, R5 es H o F, y R6 es Cl; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En la realización 13, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en compuestos específicos descritos en los ejemplos de 1 a 93 más adelante; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En la realización 13A, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
8-Cloro-1-(2,6-diclorofenil)-2-(hidroximetil)-5-((3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metoxi)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona;
N-(2-((8-Cloro-1-(2,6-diclorofenil)-2-(hidroximetil)-4-oxo-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-5-il)oxi)etil)metanosulfonamida; 8-Cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(3-hidroxi-2-(hidroximetil)propoxi)-2-(hidroximetil)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona;
8-Cloro-1-(2,6-diclorofenil)-2-(hidroximetil)-5-((2-(metilsulfonil)etil)amino)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona;
8-Cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(2,3-dihidroxipropoxi)-4-oxo-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-2-carbonitrilo;
8-Cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(2,3-dihidroxi-3-metilbutoxi)-2-metil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona;
8-Cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(2,3-dihidroxipropil)-2-(hidroximetil)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona;
8-Cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(1,2-dihidroxietil)-2-(hidroximetil)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona; y
8-Cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(3,4-dihidroxibutil)-2-(hidroximetil)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En la realización 13B, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
(R) -8-Cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(2,3-dihidroxi-3-metilbutoxi)-2-metil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona;
(S) -8-Cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(2,3-dihidroxi-3-metilbutoxi)-2-metil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona; y
8-Cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(2,3-dihidroxi-3-metilbutoxi)-2-metil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En la realización 13C, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
(S)-8-Cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-(hidroximetil)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona;
(R)-8-Cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-(2,3-d¡h¡drox¡propox¡)-2-(h¡drox¡met¡l)-1,6-naft¡ ridin-4(1H)-ona;
8-Cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-(2,3-d¡h¡drox¡propox¡)-2-(h¡drox¡met¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona; o una sal farmacéut¡camente aceptable de estos.
En la realización 13D, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
(R) -8-Cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-(3,4-d¡h¡drox¡but¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-1,6-naft¡ ridin-4(1H)-ona;
(S) -8-Cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-(3,4-d¡h¡drox¡but¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona; y
8-Cloro-1-(2,6-didorofen¡l)-5-(3,4-d¡h¡drox¡but¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-1,6-naftir¡d¡n-4(1 H)-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En la realización 13E, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
(R) -8-Cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-(2,3-d¡h¡drox¡prop¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona;
(S) -8-Cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-(2,3-d¡h¡drox¡prop¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona; y
8-Cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-(2,3-d¡h¡drox¡prop¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1 H)-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En la realización 13F, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
(R) -8-Cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-(1,2-d¡h¡drox¡et¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-1,6-naft¡ ridin-4(1H)-ona;
(S) -8-Cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-(1,2-d¡h¡drox¡et¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona; y
8-Cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(1,2-dih¡drox¡et¡l)-2-(h¡droximet¡l)-1,6-naftirid¡n-4(1 H)-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En la realización 14 la invención es una forma cristalina B hidratada del Ejemplo 1.
En la realización 15, la invención es una forma cristalina B hidratada del Ejemplo 1 caracterizado por 1 patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende cuatro o más valores 20 (A de Ka de Cu=1,5418 A) seleccionados del grupo que consiste en 14,294±0,2°, 18,666±0,2°, 22,353±0,2°, 24,878±0,2°, 26,163±0,2°, 27,106±0,2°, 27,744±0,2° y 28,228±0,2° medidos a una temperatura de aproximadamente 22 °C y una longitud de onda de rayos X, A, de 1,5418 A.
En la realización 16, la invención es una forma cristalina B hidratada del Ejemplo 1 caracterizado por 1 patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende cinco o más valores 20 (A de Ka de Cu=1,5418 A) seleccionados del grupo que consiste en 14,294±0,2°, 18,666±0,2°, 22,353±0,2°, 24,878±0,2°, 26,163±0,2°, 27,106±0,2°, 27,744±0,2° y 28,228±0,2° medidos a una temperatura de aproximadamente 22 °C y una longitud de onda de rayos X, A, de 1,5418 A.
En la realización 17, la invención es una forma cristalina B hidratada del Ejemplo 1 que tiene un espectro de difracción de rayos X sustancialmente idéntico al espectro de difracción de rayos X de polvo que se muestra en la FIG. 1.
La expresión «sustancialmente idéntico» con referencia a las posiciones de los picos de difracción de rayos X significa que se tiene en cuenta la variabilidad habitual en la intensidad y la posición de los picos. Por ejemplo, un experto en la técnica apreciará que las posiciones de los picos (20) presentarán cierta variabilidad entre diferentes aparatos, habitualmente de hasta 0,2°. Ocasionalmente, la variabilidad podría ser superior a 0,2° dependiendo de diferencias en la calibración de los aparatos. Además, un experto en la técnica apreciará que las intensidades relativas de los picos presentarán variabilidad entre diferentes aparatos, así como también variabilidad debida al grado de cristalinidad, la orientación preferida, la superficie de la muestra preparada y otros factores conocidos por los expertos en la técnica, y se deben interpretar únicamente como una medida cualitativa.
En la realización 18, la invención es una forma cristalina B hidratada del Ejemplo 1 que tiene un termograma por calorimetría diferencial de barrido (CDB) sustancialmente idéntico al que se muestra en la FlG. 2 (con un crisol perforado para la muestra) y la FIG. 3 (con un crisol hermético para la muestra).
En la realización 19, la invención es una forma cristalina B hidratada del Ejemplo 1 que tiene un diagrama del análisis termogravimétrico (ATG) sustancialmente idéntico al que se muestra en la FIG. 4.
Dependiendo de la elección de los materiales de partida y los procedimientos, los compuestos pueden estar presentes en forma de uno de los posibles estereoisómeros o como mezclas de estos, por ejemplo, como isómeros ópticos puros, o como mezclas de estereoisómeros tales como racematos y mezclas de diastereisómeros, dependiendo del número de átomos de carbono asimétricos. La presente invención pretende incluir todos estos posibles estereoisómeros, incluidas mezclas racémicas, mezclas diastereoisoméricas y formas ópticamente puras. Se pueden preparar los estereoisómeros (R) y (S) con actividad óptica utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver utilizando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede tener una configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans.
También se pretende que todas las formas tautoméricas estén incluidas.
Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "sal" o "sales" se refieren a una sal de adición de ácido o de adición de base de un compuesto de la invención. Las "sales" incluyen en particular las "sales farmacéuticamente aceptables". La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención y que normalmente no son indeseables desde un punto de vista biológico o de otro tipo. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácidos y/o bases en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a estos.
Se pueden formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos.
Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares.
Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluensulfónico, ácido sulfosalicílico y similares.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en forma de sal de acetato, ascorbato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, caprato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicolato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, sebacato, estearato, succinato, sulfosalicilato, sulfato, tartrato, tosilato trifenatato, trifluoroacetato o xinafoato.
También se pretende que cualquier fórmula proporcionada en el presente documento represente formas no marcadas, así como formas marcadas con isótopos de los compuestos. Los compuestos marcados con isótopos tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en el presente documento, excepto en que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico seleccionados. Los isótopos que se pueden incorporar en compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, isótopos de hidrógeno.
Además, la sustitución con isótopos más pesados, en particular, deuterio (es decir, 2H o D) pueden proporcionar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores necesidades de dosificación o una mejora en el índice terapéutico o tolerabilidad. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente de un compuesto de fórmula (I), (II) o (III). La concentración de deuterio, puede ser definida por el factor de enriquecimiento isotópico. La expresión «factor de enriquecimiento isotópico», tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo específico. Si se indica que un sustituyente en un compuesto de esta invención es deuterio, dicho compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada uno de los átomos de deuterio designados de al menos 3500 (52,5 % de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (60 % de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67,5 % de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75 % de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82,5 % de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90 % de incorporación de deuterio), al menos 6333,3 (95 % de incorporación de deuterio), al menos 6466,7 (97 % de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99 % de incorporación de deuterio) o al menos 6633,3 (99,5 % de incorporación de deuterio). Debe entenderse que la expresión «factor de enriquecimiento isotópico» se puede aplicar a cualquier isótopo de la misma manera que se describe para el deuterio.
Otros ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro tales como 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, respectivamente. En consecuencia, debe entenderse que la invención incluye compuestos que incorporan uno o más de cualquiera de los isótopos mencionados anteriormente, incluidos, por ejemplo, isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, o aquellos en los que están presentes isótopos no radiactivos, tales como 2H y 13C. Dichos compuestos marcados con isótopos son útiles en estudios metabólicos (con 14C), estudios de la cinética de la reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o de obtención de imágenes, tales como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada de emisión monofotónica (SPECT), que incluyen ensayos de distribución tisular de fármacos o sustratos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado o 18F puede ser particularmente deseable para estudios de PET o SPECT. Los compuestos de fórmula (I) marcados con isótopos se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos utilizando unos reactivos marcados con isótopos apropiados en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar sustituido con isótopos, p. ej., D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión «composición farmacéutica» se refiere a un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, junto con al menos un portador farmacéuticamente aceptable, en una forma adecuada para la administración o parenteral.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión «portador farmacéuticamente aceptable» se refiere a una sustancia útil en la preparación o el uso de una composición farmacéutica e incluye, por ejemplo, diluyentes, disolventes, medios de dispersión, surfactantes, antioxidantes, conservantes, agentes isotónicos, agentes tamponantes, emulsionantes, agentes que retrasan la absorción, sales, estabilizantes de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de disgregación, lubricantes, agentes humectantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, tintes adecuados, y combinaciones de estos, como sabrán los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22.a Ed. Pharmaceutical Press, 2013, págs. 1049-1070).
La expresión «una cantidad terapéuticamente eficaz» de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de una actividad enzimática o proteica, o mejorará los síntomas, aliviará afecciones, retrasará o ralentizará la progresión de la enfermedad o prevendrá una enfermedad, etc. En una realización no limitante, la expresión «una cantidad terapéuticamente eficaz» se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para (1) aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar al menos parcialmente una afección, o un trastorno o una enfermedad (i) mediado por el canal GIRK1/4 o (ii) asociado con la actividad del canal GIRK1/4 o (iii) caracterizado por la actividad (normal o anómala) del canal GIRK1/4; o (2) reducir o inhibir la actividad del canal GIRK1/4; o (3) reducir o inhibir la expresión del canal GIRK1/4. En otra realización no limitante, la expresión «una cantidad terapéuticamente eficaz» se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a una célula, o un tejido o un material biológico no celular, o un medio, es eficaz para reducir o inhibir al menos parcialmente la actividad del canal GIRK1/4; o reducir o inhibir al menos parcialmente la expresión del canal GIRK1/4.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término «sujeto» se refiere a seres humanos, hombre o mujer. En otras realizaciones más, el sujeto es un ser humano.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término «inhibir», «inhibición» o «que inhibe» se refiere a la reducción o supresión de una afección, síntoma o trastorno o enfermedad dados, o a una disminución significativa de la actividad de referencia de una actividad o proceso biológico.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término «tratar», «que trata» o «tratamiento» de cualquier enfermedad o trastorno se refiere a aliviar o mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, ralentizar o detener el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de esta); o aliviar o mejorar al menos un parámetro físico o biomarcador asociado a la enfermedad o trastorno, incluidos los que pueden no ser perceptibles para el paciente.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término «prevenir», «que previene» o «prevención» de cualquier enfermedad o trastorno se refieren al tratamiento profiláctico de la enfermedad o trastorno; o a retrasar el inicio o la progresión de la enfermedad o trastorno.
Tal como se utilizan en el presente documento, debe interpretarse que el término «un», «uno/a», «el/la» y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) abarcan tanto el singular como el plural a menos que se indique otra cosa en el presente documento o el contexto lo contradiga claramente.
Todos los métodos descritos en el presente documento se pueden llevar a cabo en cualquier orden adecuado, a menos que se indique otra cosa en el presente documento o el contexto lo contradiga claramente. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o lenguaje ilustrativo (p. ej., «tal como») proporcionado en el presente documento pretende únicamente ilustrar mejor la invención y no plantea una limitación al alcance de la invención que por lo demás se reivindica.
Cualquier átomo asimétrico (p. ej., carbono o similar) del compuesto o de los compuestos de la presente invención puede estar presente en configuración racémica o enriquecida enantioméricamente, por ejemplo, la configuración (R), (S) o (R,S). En ciertas realizaciones, cada átomo asimétrico tiene al menos un 50% de exceso enantiomérico, al menos un 60% de exceso enantiomérico, al menos un 70% de exceso enantiomérico, al menos un 80% de exceso enantiomérico, al menos un 90% de exceso enantiomérico, al menos un 95% de exceso enantiomérico, o al menos un 99% de exceso enantiomérico en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en átomos con dobles enlaces insaturados pueden estar presentes, si es posible, en forma cis (Z) o trans (E).
En consecuencia, tal como se utiliza en el presente documento, un compuesto de la presente invención puede estar en la forma de uno de los posibles estereoisómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros o mezclas de estos, por ejemplo, como racematos, isómeros ópticos (enantiómeros), diastereómeros, estereoisómeros geométricos (cis o trans) sustancialmente puros o mezclas de estos.
Cualesquiera mezclas resultantes de estereoisómeros se pueden separar, en función de las diferencias fisicoquímicas de los componentes, en racematos, diasterómeros, isómeros ópticos o geométricos puros o sustancialmente puros, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccionada.
Cualquier racemato resultante de los productos finales o intermedios puede resolverse en los enantiómeros mediante métodos conocidos, p. ej., mediante la separación de las sales diastereoméricas de estos, obtenidas con un ácido o una base con actividad óptica, y liberando el compuesto ácido o básico con actividad óptica. En particular, se puede emplear, por lo tanto, un resto básico para resolver los compuestos de la presente invención en sus enantiómeros, p. ej., por cristalización fraccionada de una sal formada con un ácido con actividad óptica, p. ej., ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido diacetiltartárico, ácido di-0,0'-p-toluoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido canfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también pueden resolverse por cromatografía quiral, p. ej., cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) usando un adsorbente quiral.
La presente invención también proporciona profármacos de los compuestos de la presente invención que se conviertan in vivo en los compuestos de la presente invención. Un profármaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica químicamente a través de la acción fisiológica in vivo, tal como la hidrólisis, el metabolismo y similares, para producir un compuesto de esta invención después de la administración del profármaco a un sujeto. La idoneidad y las técnicas implicadas en la fabricación y el uso de los profármacos son muy conocidas por los expertos en la técnica. Los profármacos se pueden dividir conceptualmente en dos categorías no excluyentes: profármacos bioprecursores y profármacos portadores. Véase The Practice of Medicinal Chemistry, Cap. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Por lo general, los profármacos bioprecursores son compuestos que son inactivos o tienen una actividad baja en comparación con el compuesto farmacológico activo correspondiente, que contienen uno o más grupos protectores y son convertidos en una forma activa por metabolismo o solvólisis. Tanto la forma farmacológica activa como cualesquiera productos metabólicos liberados deberán tener una toxicidad aceptablemente baja.
Los profármacos portadores son compuestos farmacológicos que contienen un resto de transporte, p. ej., que mejoran la captación y/o suministro localizado a uno o varios sitios de acción. De forma deseable para tal profármaco portador, la conexión entre el resto farmacológico y el resto de transporte es un enlace covalente, el profármaco es inactivo o menos activo que el compuesto farmacológico y cualquier resto de transporte liberado es aceptablemente atóxico. Para los profármacos en los que se pretende que el resto de transporte potencie la captación, habitualmente la liberación del resto de transporte deberá ser rápida. En otros casos, es deseable utilizar un resto que proporcione una liberación lenta, p. ej., ciertos polímeros u otros restos tales como ciclodextrinas. Los profármacos portadores se pueden utilizar, por ejemplo, para mejorar una o más de las siguientes propiedades: mayor lipofilia, mayor duración de los efectos farmacológicos, mayor especificidad por un sitio, menor toxicidad y reacciones adversas, y/o mejora en la formulación del fármaco (p. ej., estabilidad, hidrosolubilidad, supresión de una propiedad organoléptica o fisicoquímica indeseada). Por ejemplo, se puede aumentar la lipofilicidad mediante la esterificación de (a) grupos hidroxilo con ácidos carboxílicos lipófilos (p. ej., un ácido carboxílico que tiene al menos un resto lipófilo) o (b) grupos de ácido carboxílico con alcoholes lipófilos (p. ej., un alcohol que tiene al menos un resto lipófilo, por ejemplo, alcoholes alifáticos). Por ejemplo, se puede aumentar la solubilidad por esterificación de un grupo hidroxi con ácido fosfórico.
Son profármacos a modo de ejemplo, p. ej., derivados de tipo 0-acilo u 0-fosfato de alcoholes o fenoles, donde «acilo» tiene el significado definido en el presente documento. Son ácidos adecuados para la formación de los profármacos de tipo 0-acilo, p. ej., ácidos alquil-, cicloalquil- o bencilcarboxílicos sustituidos o no sustituidos. Se han enmascarado aminas como derivados sustituidos con arilcarboniloximetilo que son escindidos por esterasas in vivo para liberar el fármaco libre y formaldehído (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Además, se han enmascarado fármacos que contienen un grupo NH ácido, tal como imidazol, imida, indol y similares, con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Se han enmascarado grupo hidroxi como ésteres y éteres, se han enmascarado dioles vecinales como cetales o acetales cíclicos. Además, los compuestos de la presente invención, incluidas sus sales, se pueden obtener en forma de sus hidratos, o incluir otros disolventes utilizados para su cristalización. Los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos intrínsecamente o por diseño con disolventes farmacéuticamente aceptables (incluida el agua); por lo tanto, se pretende que la invención abarque formas tanto solvatadas como no solvatadas. El término «solvato» se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención (incluidas las sales farmacéuticamente aceptables de este) con una o más moléculas de disolvente. Tales moléculas de disolvente son aquellas utilizadas comúnmente en el campo farmacéutico, que se sabe que son inocuas para el receptor, p. ej., agua, etanol y similares. El término «hidrato» se refiere al complejo donde la molécula de disolvente es agua.
En una realización, el compuesto de Fórmula (II) o (III) está en forma hidratada.
Habitualmente, los compuestos de fórmula (II) o (III) se pueden preparar de acuerdo con los Esquemas B, C, D proporcionados más adelante. Los intermedios J requeridos se prepararn como se describe a continuación en el Esquema A.
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En el esquema A el material de partida aromático A se desprotona mediante una base fuerte (p. ej., LDA o n-BuLi) y se hace reacción con, p. ej., formiato de alquilo o DMF para producir el aldehído aromático. El aldehído B se puede hacer reaccionar con un alquino desprotonado (p. ej., un reactivo de Grignard o una especie litiada) para generar los alcoholes bencílicos C que se oxidan en la cetona en condiciones de oxidación adecuadas tales como el reactivo peryodinano de Dess-Martin. Como alternativa, las cetonas D se pueden preparar a partir de los ácidos aromáticos E que se acoplan con una amina para formar amidas F que son el sustrato de la reacción con los reactivos de Grignard adecuados. La reacción de una anilina con catálisis de Lewis (p. ej., AlCb, BF3*Et2O, Sc(OTf)3) proporciona intermedios H que se pueden ciclar para obtener las 4-piridonas cicladas en condiciones básicas (p. ej., carbonato de potasio).
X2, X3 son como se definen en el Sumario de la invención y R1*, R4*, R5* y R6* incluyen las definiciones para R1, R4, R5 y R6 como se definen en el Sumario de la invención pero también pueden ser sustituyentes que se transforman en R1, R4, R5 y R6.
El Esquema B describe la síntesis de compuestos de la invención, en particular compuestos donde R1 es CH2OH, CHF2, CHO, CN, CH3, R3 es -ORa o -NHRb y/o R2 es alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4y -NH-alquilo C1-4.
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Los ejemplos de la fórmula general la e Ib se pueden preparar como se describe en el Esquema B. Los intermedios J se pueden convertir directamente en los compuestos la mediante sustitución nucleófila aromática con aminas y alcoholes y, si es necesario, manipulaciones posteriores de protección de grupos. Para los intermedios K el sustituyente R4 se puede introducir, p. ej., mediante reacción con reactivos de zinc o acoplamiento de Suzuki con ácidos borónicos. Para los intermedios L, el grupo metilo se puede oxidar con dióxido de selenio para obtener el adehído que se puede convertir en un alcohol primario, p. ej., reducción con NaBH4. La funcionalidad aldehído también se puede transformar en un grupo difluorometilo por fluoración con un agente de fluoración adecuado. Además, el grupo aldehído se puede transformar en un nitrilo por una secuencia de reacciones que conllevan la oxidación al ácido, formación de la amida y deshidratación. Para los intermedios N con X2 = CCI una segunda sustitución aromática nucleófila con alcoholes, aminas, reactivos de Grignard o de zinc puede dar lugar a compuestos de fórmula general Ib. El Esquema C describe la introducción de diversos grupos R3 diferentes de los descritos en el Esquema B.
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De acuerdo con el Esquema C, los intermedios J se pueden acoplar mediante acoplamiento de Suzuki catalizado por Pd con ácidos borónicos para obtener ejemplos de fórmula general Ic donde R se conecta al sistema anular mediante un enlace C-C. Como alternativa, los intermedio J también pueden reaccionar con reactivos de Grignard para formar los compuestos P que se pueden transformar en los ejemplos de fórmula Id e le mediante las condiciones indicadas en el esquema. La reacción de los intermedios J con estannanos proporciona, p. ej., los intermedios O y Q que se transforman mediante un conjunto de condiciones en ejemplos adicionales de la fórmula general If e Ig.
El esquema D describe la síntesis del compuesto de Fórmula I donde R5 es alquinilo C2-6.
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Los intermedios J se pueden transformar en los compuestos R por sustitución aromática nucleófila. La reacción con alquinos terminales mediante catálisis por Pd/Cu (acoplamiento de Sonogashira) y, si es necesario, manipulaciones del grupo protector posterior produce ejemplos de fórmula general Ih.
Los procesos de la presente incluyen variantes, en las que un intermedio que se puede obtener en cualquier etapa de estos se utiliza como material de partida y se llevan a cabo los pasos restantes o en las que los materiales de partida se forman in situ en las condiciones de reacción, o en las que los componentes de reacción se utilizan en forma de sus sales o material ópticamente puro. Los compuestos de la invención y los intermedios también se pueden convertir entre sí de acuerdo con métodos conocidos generalmente por los expertos en la técnica.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una realización adicional, la composición comprende al menos dos portadores farmacéuticamente aceptables tales como los descritos en el presente documento. A efectos de la presente invención, a menos que se designen de otro modo, los solvatos e hidratos se consideran, por lo general, composiciones. Preferentemente, los portadores farmacéuticamente aceptables son estériles. La composición farmacéutica puede formularse para vías particulares de administración tales como administración oral, administración parenteral,y la administración rectal, etc. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar en forma sólida (que incluyen, sin limitación, cápsulas, comprimidos, píldoras, gránulos, polvos o supositorios), o en forma líquida (que incluyen, sin limitación, soluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a las operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener diluyentes inertes, agentes lubricantes o agentes tamponantes convencionales así como adyuvantes, tales como conservantes, estabilizantes, humectantes, emulsionantes y tampones, etc.
Normalmente, las composiciones farmacéuticas son comprimidos o cápsulas de gelatina que comprenden el principio activo junto con uno o más de:
a) diluyentes, p. ej., lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
b) lubricantes, p. ej., sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para comprimidos también
c) aglutinantes, p. ej., silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea
d) disgregantes, p. ej., almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o
e) absorbentes, colorantes, aromatizantes y edulcorantes.
Los comprimidos pueden estar recubiertos con una película o con un recubrimiento entérico de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.
Las composiciones adecuadas para la administración oral incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invención en forma de comprimidos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones previstas para uso oral se preparan de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar preparados farmacéuticamente elegantes y sabrosos. Los comprimidos pueden contener el principio activo mezclado con excipientes atóxicos, farmacéuticamente aceptables, que sean adecuados para la elaboración de comprimidos. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos no se recubren o se recubren mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y la absorción en el tubo gastrointestinal y, de esta manera, proporcionar una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material retardante tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura donde el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, donde el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y favorablemente se preparan supositorios a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden esterilizarse y/o contener adyuvantes tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de disolución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, también pueden contener otras sustancias valiosas desde el punto de vista terapéutico. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con métodos convencionales de mezcla, granulación o recubrimiento, respectivamente, y contienen aproximadamente un 0,1-75 %, o contienen aproximadamente un 1-50 %, del principio activo.
La presente invención proporciona, además, formas farmacéuticas y composiciones farmacéuticas anhidras que comprenden los compuestos de la presente invención como principios activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de determinados compuestos.
Las formas farmacéuticas y composiciones farmacéuticas anhidras de la invención se pueden preparar utilizando ingredientes anhidros o que contienen poca humedad y condiciones de poca humedad o baja humedad. Se puede preparar y almacenar una composición farmacéutica anhidra de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se envasan utilizando materiales que se sabe que evitan la exposición al agua, de modo que pueden incluirse en kits de formulación adecuados. Los ejemplos de envases adecuados incluyen, pero no se limitan a, láminas selladas herméticamente, plásticos, recipientes de dosis unitarias (p. ej., viales), envases de tipo blíster y envases de tiras.
La invención proporciona, además, composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas que comprenden uno o más agentes que reducen la velocidad a la que se descompondrá el compuesto de la presente invención en forma de un principio activo. Dichos agentes, que en el presente documento se denominan «estabilizantes», incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes, tales como ácido ascórbico, tampones de pH o tampones salinos, etc.
Método de la invención:
Los compuestos de una cualquiera de las fómulas de II a III en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, presentan propiedades farmacológicas valiosas, p. ej., propiedades moduladoras del canal GIRK1/4, p. ej., como las indicadas en las pruebas in vitro e in vivo tal como se proporcionan en las siguientes secciones y, por tanto, están indicadas para la terapia o para su uso como productos químicos de investigación, p. ej., como compuestos de referencia.
Como se ha descrito previamente, se ha identificado GIRK1/4 como una diana antiarrítmica deseable para la fibrilación auricular.
Además, se han descrito bloqueantes de GIRK1/4 como potencialmente útiles en la disfunción del nódulo auriculoventricular/sinoauricular: Los canales GIRK1/4 median en la repolarización de las células que se despolariza de manera espontánea de los nódulos sinoauricular (NSA) y auriculoventricular (NAV). La acetilcolina liberada desde las terminaciones eferentes del nervio vago se une a los receptores muscarínicos M2 presentes en estos tejidos, los cuales a su vez actúan sobre los canales GIRK1/4 para abrirlos y permitir que salga el ion potasio de la célula. Esta repolarización (o hiperpolarización dependiendo de la magnitud de la corriente de salida) determina los plazos entre las despolarización espontáneas y, por lo tanto, la frecuencia cardíaca y la velocidad de conducción nodal AV. Se espera que el bloqueo de los canales GIRK1/4 se oponga a los efectos cronotrópicos negativos de la acetilcolina y se ha observado esto con el bloqueante de GIRK1/4 peptídico selectivo tertiapina (Drici et al., 2000. The bee venom peptide tertiapin underlines the role of I(KACh) in acetylcholine-induced atrioventricular blocks. British journal of pharmacology 131, 569-577). En las enfermedades humanas que afectan al ritmo del corazón (p. ej., disfunción sinusal) los nódulos sinoauricular y auriculoventricular son disfuncionales, lo que puede inducir diversas arritmias incluidas la bradicardia y asistolia. Cabría esperar que el bloqueo de GIRK1/4 mejore tales arritmias. Por ejemplo, en un estudio reciente, se mostró que la deleción genética de GIRK4 solucionaba la insuficiencia de la generación y conducción de impulsos cardíacos inducida por el silenciamiento específico del corazón de la denominada «corriente If», que media en la despolarización espontánea en el tejido sinoauricular y auriculoventricular (Mesirca et al., 2014. Cardiac arrhythmia induced by genetic silencing of 'funny' (f) channels is rescued by GIRK4 inactivation. Nature Communications 5, 4664).
Además, se han descrito bloqueantes de GIRK1/4 como potencialmente útiles en el hiperaldosteronismo primario: Se han involucrado recientemente la ac mutaciones con ganancia de función somáticas y de la línea germinal en KCNJ5 (que codifica GIRK4) en el aldosteronismo primario, una afección que induce hipertensión. Estas mutaciones alteran el filtro de selectividad del canal GIRK4 y permiten la entrada de iones de sodio a ciertas células suprarrenales. La despolarización célula resultante permite la entrada de calcio, que a su vez potencia la producción y secreción de aldosterona, y también puede inducir la proliferación celular para producir un adenoma que secreta aldosterona (Scholl y Lifton, 2013. New insights into aldosterone-producing adenomas and hereditary aldosteronism: mutations in the K+ channel KCNJ5. Current opinion in nephrology and hypertension 22, 141-147). Por lo tanto es posible que un bloqueante de GIRK4 selectivo puede prevenir la entrada de iones de sodio, y su estimulación posterior de secreción de aldosterona en estos pacientes.
Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de una indicación seleccionada entre arritmia cardiaca, fibrilación auricular, hiperaldosteronismo primario, hipertensión y disfunción sinusal.
Por tanto, como una realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las fórmulas de (II) a (III) para su uso en terapia. En una realización adicional, la terapia se selecciona de una enfermedad que se puede tratar mediante la inhibición del canal GIRK1/4. En otra realización, la enfermedad se selecciona entre arritmia cardíaca, fibrilación auricular, hiperaldosteronismo primario, hipertensión y disfunción sinusal, convenientemente fibrilación auricular.
Se puede utilizar un compuesto de fórmula (II) o (III) en un método de tratamiento de una enfermedad que se trata mediante la inhibición del canal GIRK1/4. La enfermedad se puede seleccionar entre arritmia cardíaca, fibrilación auricular, hiperaldosteronismo primario, hipertensión y disfunción sinusal, convenientemente fibrilación auricular.
Se puede utilizar un compuesto de una cualquiera de las fórmulas de (II) a (III) para la elaboración de un medicamento. El medicamento puede ser para el tratamiento de una enfermedad que se puede tratar mediante la inhibición del canal GIRK1/4. La enfermedad se puede seleccionar entre arritmia cardíaca, fibrilación auricular, hiperaldosteronismo primario, hipertensión y disfunción sinusal, convenientemente fibrilación auricular.
En una realización de la presente invención, se proporciona (S)-8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-(hidroximetil)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, para su uso en el tratamiento de la arritmia cardiaca, fibrilación auricular, hiperaldosteronismo primario, hipertensión y/o disfunción sinusal, convenientemente fibrilación auricular.
En otra realización más de la presente invención, se proporciona (R)-8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-(hidroximetil)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, para su uso en el tratamiento de la arritmia cardiaca, fibrilación auricular, hiperaldosteronismo primario, hipertensión y/o disfunción sinusal, convenientemente fibrilación auricular.
En otra realización más de la presente invención, se proporciona 8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-(hidroximetil)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, para su uso en el tratamiento de la arritmia cardiaca, fibrilación auricular, hiperaldosteronismo primario, hipertensión y/o disfunción sinusal, convenientemente fibrilación auricular.
En otra realización más de la presente invención, se proporciona (R)-8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(3,4-dihidroxibutil)-2-(hidroximetil)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, para su uso en el tratamiento de la arritmia cardiaca, fibrilación auricular, hiperaldosteronismo primario, hipertensión y/o disfunción sinusal, convenientemente fibrilación auricular.
En otra realización más de la presente invención, se proporciona (S)-8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(3,4-dihidroxibutil)-2-(hidroximetil)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, para su uso en el tratamiento de la arritmia cardiaca, fibrilación auricular, hiperaldosteronismo primario, hipertensión y/o disfunción sinusal, convenientemente fibrilación auricular.
En otra realización más de la presente invención, se proporciona 8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(3,4-dihidroxibutil)-2-(hidroximetil)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, para su uso en el tratamiento de la arritmia cardiaca, fibrilación auricular, hiperaldosteronismo primario, hipertensión y/o disfunción sinusal, convenientemente fibrilación auricular.
En otra realización más, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores 1-13F, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de la arritmia cardíaca, fibrilación auricular, hiperaldosteronismo primario, hipertensión y/o disfunción sinusal.
La combinación o composición farmacéutica de la presente invención puede estar en una dosificación unitaria de aproximadamente 1-1o0o mg del principio o principios activos para un sujeto de aproximadamente 50-70 kg, o de aproximadamente 1-500 mg o de aproximadamente 1-250 mg o de aproximadamente 1-150 mg o de aproximadamente 0,5-100 mg o de aproximadamente 1-50 mg de los principios activos. La dosificación terapéuticamente eficaz de un compuesto, la composición farmacéutica o las combinaciones de estos depende de la especie del sujeto, del peso corporal, de la edad y del estado individual, del trastorno o enfermedad o de la gravedad de estos que están siendo tratados. Un médico, profesional sanitario o veterinario experto en la técnica puede determinar fácilmente la cantidad eficaz de cada uno de los principios activos necesaria para prevenir, tratar o inhibir la progresión del trastorno o la enfermedad.
Las propiedades de dosificación citadas anteriormente son demostrables en ensayos in vitro e in vivo que utilizan ventajosamente mamíferos, p. ej., ratones, ratas, perros, monos, minicerdos u órganos aislados, tejidos y preparados de estos. Los compuestos de la presente invención pueden aplicarse in vitro en forma de soluciones, p. ej., soluciones acuosas, e in vivo por vía enteral, parenteral, intravenosa, p. ej., como una suspensión o en solución acuosa. La dosificación in vitro puede variar entre concentraciones de aproximadamente 10'2 molar y 10'9 molar. Una cantidad terapéuticamente eficaz in vivo puede variar en función de la vía de administración, entre aproximadamente 0,1-500 mg/kg, o entre aproximadamente 1-100 mg/kg.
La actividad de un compuesto de acuerdo con la presente invención se puede evaluar mediante el siguiente método in vitro.
1. Tampones:
a. Tampón externo: NaCl 10 mM, Na Gluconato 50 mM Na, K Gluconato 80 mM, CaCb 1,8 mM, MgCh 1 mM, HEPES 10 mM, Glucosa 10 mM, pH 7,4; osmolalilad de 300-310 Osm/L.
b. Tampón interno: KCl 30 mM, K Gluconato 100 mM, MgCb 1 mM, HEPES 10 mM, EGTA 1 mM, NaCl 10 mM, pH 7,2; osmolalidad de 284-292 Osm/L.
2. Compuestos:
a. Preparar diluciones en serie de los compuestos por un factor de siete (de 10 mM a 20 uM) en DMSO al 100 %, en placas de polipropileno de 384 pocillos
b. Se utiliza Propafenonea (Sigma Aldrich, número de catálogo P4670) como control positivo y DMSO para el control neutro
c. Resuspender 1 uL de los compuestos en DMSO en 65,7 uL de tampón externo en una placa de polipropileno de 384 pocillos y cargue en la sección de la Placa 1 de Molecular Devices Quattro 3. Configuración de Quattro:
a. Cargar una placa para pinzamiento nodal de poblaciones (Population Patch Plate) de 384 pocillos (Molecular Devices n.° 9000-0902) en Quattro
b. Rellenar la cubeta de empapado F de Quattro con un 20 % de DMSO y un 50 % de EtOH
c. Rellenar la cubeta de tampón de Quattro con tampón externo
d. Unir el matraz con el tampón interno al entubado del tampón interno de Quattro
e. Unir la botella de PBS (solución salina tamponada con fosfato, sin Ca++ y Mg++, pH 7,4) al lavado de la cabeza F y cabeza E en Quattro
4. Antibiótico:
a. Resuspender 5,6 mg de anfotericina B (Sigma Aldrich, número de catálogo A2411) en 175 uL de DMSO b. Añadir la solución resultante a 50 mL de tampón interno, mezcle y una al puerto de entubado del antibiótico en Quattro
5. Células:
a. Usar células estables HEK293 GIRK 1/4 (obtenidas de ChanTest, 14656 Neo Parkway, Cleveland, Ohio 44128) cultivadas hasta ~ 80 % confluencia en el siguiente medio de cultivo celular: DMEM que contiene un 10 % (v/v) de suero bovino fetal, penicilina/estreptomicina (a concentración "1X" a partir de una solución madre 100X), 0,5 mg/mL de G418 y 0,1 mg/mL de zeocina
b. Lavar las células con PBS (sin Ca++ y Mg++), desprenda las células utilizando Detachin (Genlantis, 11011 Torreyana, San Diego, CA 92121), y resuspenda en tampón externo (5 mL de volumen final con 2,0 -2,1 x 106 células/mL)
c. Cargar en la cubeta para las células de Quattro
6. Protocolo del Ensayo:
Se controla Quattro utilizando el software lonWorks v2 para realizar los siguientes pasos:
a. Añadir 3,5 uL de células más 3,5 uL de tampón externo a los pocillos de la placa para pinzamiento nodal de Quattro
b. Circular anfotericina B y tampón interno sobre las células
c. Aplicar el siguiente protocolo de voltaje: Pulso 1: 15 mV durante 300 milisegundos (ms), seguido del Pulso 2: -120 mV durante 400 ms, después el Pulso 3: -15 mV durante 400 ms, y finalmente el Pulso 4: - de 120 mV a 40 mV durante 500 ms (esto es una rampa de voltaje)
d. Medida de la magnitud de la corriente de potasio hacia el interior en un punto temporal entre 1200 - 1220 ms desde el inicio del Pulso 1 (es decir, durante la fase de rampa de voltaje)
e. Añadir 3,5 uL de los compuestos diluidos (o DMSO) a los pocillos y repetir los pasos c-d (las concentraciones finales de los compuestos son de 50 uM a 0,1 uM, para los compuestos potentes de 0,5 uM a 0,01 nM y cada concentración se prueba por cuadriplicado, es decir, en 4 pocillos separados) f. La diferencia entre la magnitud de la corriente antes vs. después del compuesto da una medida de la inhibición de GIRK1/4.
7. Análisis de los datos:
Se calcularon los valores de CI50 representando gráficamente el porcentaje de inhibición de la corriente (normalizada respecto al control de DMSO solo) como una función de la concentración del compuesto utilizando un software de análisis de datos estándar.
Utilizando el ensayo de prueba N.° 1 (como se describe en esta solicitud) los compuestos de la invención muestran eficacia inhibidora de acuerdo con la Tabla 1, que se proporciona a continuación.
Tabla 1 Actividad inhibidora de los compuestos
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Combinación de la invención:
El compuesto de la presente invención se puede administrar simultáneamente con uno o más agentes terapéuticos diferentes o antes o después de estos. El compuesto de la presente invención se puede administrar por separado, mediante una vía de administración idéntica o diferente, o de forma conjunta en la misma composición farmacéutica que los otros agentes. Un agente terapéutico es, por ejemplo, un compuesto químico, péptido, anticuerpo, fragmento de anticuerpo o ácido nucleico, que es terapéuticamente activo o potencia la actividad terapéutica cuando se administra a un paciente combinado con un compuesto de la invención.
En una realización, la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de una cualquiera de las fórmulas de (II) a (III) y al menos un agente terapéutico diferente como un preparado combinado para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia. En una realización, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o afección sensible a la inhibición del canal GIRK1/4. Los productos proporcionados como un preparado combinado incluyen una composición que comprende el compuesto de una cualquiera de las fórmulas de (II) a (III) y el otro o los otros agentes terapéuticos juntos en la misma composición farmacéutica, o el compuesto de una cualquiera de las fórmulas de (II) a (III) y el otro o los otros agentes terapéuticos en forma separada, p. ej., en forma de un kit.
En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las fórmulas de (II) a (III) y otro u otros agentes terapéuticos. Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un portador farmacéuticamente aceptable, como se ha descrito anteriormente.
En una realización, la invención proporciona un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, donde al menos una de las cuales contiene un compuesto de una cualquiera de las fórmulas de (II) a (III). En una realización, el kit comprende medios para mantener separadas dichas composiciones, tales como un recipiente, botella dividida o paquete de láminas metálicas dividido. Un ejemplo de un kit de este tipo es un envase de tipo blíster, como se usa normalmente para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la invención se puede usar para administrar diferentes formas farmacéuticas, por ejemplo, orales y parenterales, para administrar las composiciones separadas a intervalos de dosificación diferentes, o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para facilitar el cumplimiento, el kit de la invención normalmente comprende instrucciones para su administración.
En las terapias combinadas de la invención, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden ser elaborados y/o formulados por el mismo fabricante o por fabricantes diferentes. Además, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden ser integrados en una terapia combinada: (i) antes de dispensar el producto combinado a los facultativos (p. ej., en el caso de un kit que comprende el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico); (ii) por parte de los propios facultativos (o bajo la supervisión del facultativo) poco antes de la administración; (iii) en los mismos pacientes, p. ej., durante la administración secuencial del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico.
En consecuencia, se proporciona el uso de un compuesto de una cualquiera de las fórmulas de (II) a (III) para el tratamiento de una enfermedad o afección sensible a la inhibición del canal GIRK1/4, donde el medicamento se prepara para su administración con otro agente terapéutico. También se proporciona el uso de otro agente terapéutico para tratar una enfermedad o afección sensible a la inhibición del canal GIRK1/4, donde se administra el medicamento con un compuesto de una cualquiera de las fórmulas de (II) a (III).
La invención también proporciona un compuesto de una cualquiera de las fórmulas de (II) a (III) para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección sensible a la inhibición del canal GIRK1/4, donde el compuesto de fórmula (II) o (III) se prepara para la administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección sensible a la inhibición del canal GIRK1/4, donde el otro agente terapéutico se prepara para la administración con un compuesto de una cualquiera de las fórmulas de (II) a (III). La invención también proporciona un compuesto de una cualquiera de las fórmulas de (II) a (III) para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección sensible a la inhibición del canal GIRK1/4, donde el compuesto de las fórmulas (II) o (III) se administra con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección sensible a la inhibición del canal GIRK1/4, donde el otro agente terapéutico se administra con un compuesto de una cualquiera de las fórmulas de (II) a (III).
Se proporciona el uso de un compuesto de una cualquiera de las fórmulas de (II) a (III) para tratar una enfermedad o afección sensible a la inhibición del canal GIRK1/4, donde el paciente ha sido tratado previamente (p. ej., en un plazo de 24 horas) con otro agente terapéutico. También se proporciona el uso de otro agente terapéutico para tratar una enfermedad o afección sensible a la inhibición del canal GIRK1/4, donde el paciente ha sido tratado previamente (p. ej., en un plazo de 24 horas) con un compuesto de fórmula (II) o (III).
En una realización, el otro agente terapéutico se selecciona entre:
Cualquier otro agente antiarrítmico, tal como los agent Clase I (p. ej., quinidina, lidocaína y propafenona), agentes de Clase II (p. ej., propranolol), agentes de Clase III (p. ej., sotalol, dofetilida, amiodarona, dronedarona, budiodarona, azimilida y ibutilida), agentes de Clase IV (p. ej., diltiazem y verapamil), "agentes de Clase V" (p. ej., adenosina), glucósidos cardíacos (p. ej., digitalis y ouabaína) y otros fármacos que afectan a la refractariedad auricular (p. ej., bloqueadores de /Na,Tardía tales como los descritos en el documento WO2013112932); moduladores de la homeostasis, incluidos antitrombóticos tales como los activadores de la fibrinólisis; inhibidores de la trombina; inhibidores del factor VIIa; anticoagulantes, tales como antagonistas de la vitamina K (p. ej., warfarina), heparina y análogos de bajo peso molecular de esta (p. ej., dalteparina), inhibidores del factor Xa (p. ej., rivaroxabán y apixabán) e inhibidores directos de la trombina (p. ej., argatrobán); agentes antiplaquetarios, tales como inhibidores de la ciclooxigenasa (p. ej., aspirina y AINE), inhibidores del receptor de la adenosina-difosfato (ADP) (p. ej., clopidogrel), inhibidores de la fosfodiesterasa (p. ej., cilostazol), inhibidores de la glucoproteína IIB/IIA (p. ej., tirofibán) e inhibidores de la recaptación de la adenosina (p. ej., dipiridamol); agentes antidislipidémicos, tales como inhibidores de la HMG-CoA-reductasa (estatinas) y otros agentes hipocolesterolemiantes; agonistas de PPARa (fibratos, p. ej., gemfibrozil y fenofibrate); captadores de los ácidos biliares (p. ej., colestiramina); inhibidores de la absorción del colesterol (p. ej., esteroles vegetales (es decir, fitoesteroles), inhibidores sintéticos); inhibidores de la proteína de transferencia del éster colesterílico (CETP, por sus siglas en inglés); inhibidores del sistema de transporte de ácidos biliares del íleon (inhibidores de IBAT, por sus siglas en inglés); resinas de unión a ácidos biliares; ácido nicotínico (niacina) y análogos de este; antioxidantes; y ácido grasos omega-3; agentes antihipertensores, incluidos antagtonistas del receptor adrenérgico, tales como beta-bloqueantes (p. ej., atenolol), alfabloqueantes (p. ej., doxazosina) y alfa/beta-bloqueantes mixtos (p. ej., labetalol); agonistas del receptor adrenérgico, incluidos agonistas alfa-2 (p. ej., clonidina); inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE, por sus siglas en inglés) (p. ej., lisinoprilo), bloqueantes de canales de calcio, tales como dihidropiridinas (p. ej., nifedipina), fenilalquilaminas (p. ej., verapamilo) y benzotiazepinas (p. ej., diltiazem); antagonistas del receptor de angiotensina II (p. ej., losartán); antagonistas del receptor de aldosterona (p. ej., eplerenona); fármacos adrenérgicos de acción central, tales como alfa-agonistas centrales (p. ej., clonidina); y agentes diuréticos (p. ej., furosemida); agentes contra la obesidad, tales como supresores del apetito (p. ej., efedrina), incluidos agentes noradrenérgicos (p. ej., fentermina) y agentes serotonérgicos (p. ej., sibutramina), inhibidores de la lipasa pancreática (p. ej., orlistat), moduladores de la proteína de transferencia microsomal (MTP, por sus siglas en inglés), inhibidores de la diacilglicerol- aciltransferasa (DGAT) y antagonistas del receptor cannabinoide (CBI) (p. ej., rimonabant); insulina y análogos de la insulina; secretagogos de la insulina, incluidas sulfonilureas (p. ej., glipizida) y reguladores de la glucosa prandial (denominados a veces «secretagogos de acción corta»), tales como meglitinidas (p. ej., repaglinida y nateglinida); agentes que mejoran la acción de la incretina, por ejemplo, inhibidores de la dipeptidil■ ■ peptidasa IV (DPP-4) (p. ej., vildagliptina, sitagliptina, LAF237, MK-431), y agonistas de tipo péptido-I similar a glucagón (GLP-1) (p. ej., exenatida); agentes sensibilizantes a la insulina incluidos agonistas del receptor gamma activado por el inductor de la proliferación de los peroxisomas (PPARy), tales como tiazolidinodionas (p. ej., pioglitazone y rosiglitazona) y agentes con cualquier combinación de actividad PpAR alfa, beta, gamma y delta; agentes que modulan el equilibrio hepático de la glucosa, por ejemplo, biguanidas (p. ej., metformina), inhibidores de la fructosa 1,6-bisfosfatasa, inhibidores de la glucógeno fosforilasa, inhibidores la cinasa de la glucógeno-sintasa y activadores de la glucocinasa; agentes diseñados para reducir/ralentizar la absorción de glucosa desde el intestino, tales como inhibidores de la alfa-glucosidasa (p. ej., miglitol y acarbosa); agentes que antagonizan las acciones de o reducen la secreción del glucagon, tales como análogos de amilina (p. ej., pramlintida); agentes que previenen la reabsorción de la glucosa por el riñón, tales como los inhibidores del transportador de glucosa 2 dependiente de sodio (SGLT-2).
La expresión «inhibidor de HMG-Co-A--reductasa» (también denominados inhibidores de beta-hidroxi-beta-metilglutarilcoenzima-A--reductasa) incluye agentes activos que se pueden utilizar para reducir los niveles de lípidos, incluido el colesterol, en sangre. Algunos ejemplos incluyen atorvastatina, cerivastatina, compactina, dalvastatina, dihidrocompactina, fluindostatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, mevastatina, pravastatina, rivastatina, simvastatina y velostatina o sales farmacéuticamente aceptables de estas.
La expresión «inhibidor de ACE» (también denominados inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) incluyen moléculas que interrumpen la degradación enzimática de la angiotensina I en angiotensina II.
Tales compuestos se pueden utilizar para la regulación de la tensión arterial y para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva. Los ejemplos incluyen alacepril, benazepril, benazeprilat, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril y trandolapril o sales farmacéuticamente aceptables de estos.
Se entiende que un antagonista de los receptores de la angiotensina II o una sal farmacéuticamente aceptable de este es un principio activo que se une al subtipo de receptores ATi de receptores de la angiotensina II pero no provoca la activación del receptor. Como consecuencia de la inhibición del receptor ATi, estos antagonistas se pueden emplear, por ejemplo, como agentes antihipertensores o para tratar la insuficiencia cardíaca congestiva.
El término «diurético» incluye los derivados de tiazida (p. ej., clorothiazida, hidroclorotiazida, metilclotiazida y clorotalidón).
DPP-IV es responsable de la inactivación de GLP-1. Más concretamente, DPP-IV genera un antagonista de los receptores de GLP-1 y de este modo acorta la respuesta fisiológica a GLP-1. GLP-1 es un estimulador importante de la secreción de insulina pancreática y ejerce efectos beneficiosos directos sobre la eliminación de la glucosa. El inhibidor de DPP-IV puede ser peptídico o, preferentemente, no peptídico. Los inhibidores de DPP-IV se divulgan en cada caso genérica y específicamente, p. ej., en los documentos WO 98/19998, DE 196 16486 A1, WO 00/34241 y WO 95/15309, en cada caso en particular en las reivindicaciones de los compuestos y los productos finales de los ejemplos experimentales, la materia en cuestión de los productos finales, los preparados farmacéuticos y las reivindicaciones se incorporan por el presente esta solicitud por referencia a estas publicaciones. Se prefieren los compuestos que se divulgan específicamente en el Ejemplo 3 del documento WO 98/19998 y el Ejemplo 1 del documento WO 00/34241, respectivamente.
GLP-1 es una proteína insulinotrópica que ha sido descrita, p. ej., por W.E. Schmidt et al. en Diabetologia, 28, 1985, 704­ 707 y en el documento US 5705483. La expresión «antagonistas de GLP-1» incluye variantes y análogos de GLP-1(7-36)NH2 que han sido descritos en particular en los documentos US 5120712, US 5118666, US 5512549, WO 91/11457 y por C. Orskov et al. en J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826. Otros ejemplos incluyen GLP-1(7-37), donde en este compuesto la funcionalidad de amida carboxi-terminal de Arg36 se desplaza con Gly en la 37.a posición de la molécula de GLP-1(7-36)NH2 y variantes y análogos de esta, que incluyen GLN9-GLP-1(7-37), D-GLN9-GLP-1(7-37), acetil LYS9-GLP-1(7-37), LYS18-GLP-1(7-37) y, en particular, GLP-1(7-37)OH, VAL8-GLP-1(7-37), GLY8-GLP-1(7-37), THR8-GLP-1(7-37), MET8-GLP-1(7-37) y 4-imidazopropionil-GLP-1. También se da una preferencia especial al análogo de agonistas de GLP exendina-4, descrito por Greig et al. en Diabetologia 1999, 42, 45-50.
Se entiende que un inhibidor de la aldosterona-sintasa o una sal farmacéuticamente aceptable de este es un principio activo que tiene la propiedad de inhibir la producción de aldosterona. La aldosterona-sintasa (CYP11B2) es una enzima del citocromo mitocondrial P450 que cataliza el último paso de la producción de aldosterona en la corteza suprarrenal, es decir, la conversión de 11-desoxicorticosterona en aldosterona. Existe constancia de que la inhibición de la producción de aldosterona con los denominados inhibidores de la aldosterona-sintasa es una variante con éxito para el tratamiento de la hipocalcemia, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, fibrilación auricular o insuficiencia renal. Los expertos en la técnica determinan fácilmente tal actividad de inhibición de la aldosterona-sintasa de acuerdo con ensayos estándar (p. ej., documento US 2007/0049616).
La clase de inhibidores de la aldosterona-sintasa comprende tanto inhibidores de la aldosterona-sintasa esteroideos como no esteroideos, siendo estos últimos los más preferidos.
Se da preferencia a los inhibidores de la aldosterona- sintasa comercializados o a los inhibidores de la aldosterona-sintasa que han sido aprobados por las autoridades sanitarias.
La clase de inhibidores de la aldosterona- sintasa comprende compuestos que poseen diferentes características estructurales. Por ejemplo, cabe mencionar los compuestos que se seleccionan del grupo constituido por los inhibidores de aromatasas no esteroideos anastrozol, fadrozol (incluido el enantiómero (+) de estos), así como también el inhibidor de aromatasas esteroideo exemestano o, en los casos que sea aplicable, una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
El inhibidor de la aldosterona-sintasa no esteroideo más preferido es el enantiómero (+) del clorhidrato de fadrozol (patentes de EE. UU. 4617307 y 4889861) de fórmula
Figure imgf000025_0001
o, si procede, una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Un agonista de la aldosterona esteroidea es la eplerenona (cf. documento EP 122232 A) de fórmula
Figure imgf000025_0002
o espironolactona; o, en cada caso, si procede, una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
Los inhibidores de la aldosterona-sintasa útiles en dicha combinación son compuestos y análogos que se divulgan de forma genérica y específica, p. ej., en el documento US2007/0049616, en particular en las reivindicaciones de los compuestos y los productos finales de los ejemplos experimentales, la materia en cuestión de los productos finales, los preparados farmacéuticos y las reivindicaciones se incorporan por el presente a esta solicitud por referencia a esta publicación.
La expresión «inhibidores de la aldosterona-sintasa» también incluye compuestos y análogos divulgados en los documentos WO2008/076860, WO2008/076336, WO2008/076862, WO2008/027284, WO2004/046145, WO2004/014914, WO2001/076574.
Otros inhibidores de la aldosterona- sintasa también incluyen los compuestos y análogos que se divulgan en las solicitudes de patente de EE. UU. US2007/0225232, US2007/0208035, US2008/0318978, US2008/0076794, US2009/0012068, US20090048241 and in PCT applications WO2006/005726, WO2006/128853, WO2006128851, WO2006/128852, WO2007065942, WO2007/116099, WO2007/116908, WO2008/119744 y en la solicitud de patente europea EP 1886695. La expresión «inhibidor de CETP» se refiere a un compuesto que inhibe el transporte mediado por la proteína de transferencia de éster colesterílico (CETP, por sus siglas en inglés) de varios triglicéricos y ésteres y colesterílicos desde HDL hasta LDL y VLDL. Los expertos en la técnica determinan tal actividad de inhibición de CETP fácilmente de acuerdo con ensayos estándar (p. ej., patente de EE. UU. N.° 6140343). Algunos ejemplos incluyen los compuestos divulgados en la Pat. de EE. UU. N.° 6 140 343 y la Pat. de EE. UU. N.° 6 197 786 (p. ej., éster etílico del ácido [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluorometilbencil)metoxicarbonilamino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (torcetrapib)); compuestos divulgados en la Pat. de EE. UU. N.° 6 723 752 (p. ej., (2R)-3-{[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino}-1,1,1-trifluoro-2-propanol); compuestos divulgados en la solicitud de patente de EE. UU. con N.° de serie N.° 10/807 838; derivados polipeptídicos divulgados en la Pat. de EE. UU. N.° 5512 548; derivados de rosenonolactona y análogos que contienen fosfato del éster colesterílico divulgados en J. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996) y Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996), respectivamente. Además, los inhibidores de CETP también incluyen los divulgados en los documentos WO2000/017165, WO2005/095409 y WO2005/097806.
En otra realización, el otro agente terapéutico se selecciona entre:
Cualquier otro agente antiarrítmico, tales como agentes de Clase I (p. ej., quinidina, lidocaína y propafenona), agentes de Clase II (p. ej., propanolol), agentes de Clase III (p. ej., solatol, dofetilida, amiodarona, dronedarona, budiodarona, azimilida e ibutilida), agentes de Clase IV (p. ej., diltiazem y verapamil), «agentes de Clase V» (p. ej., adenosina), glucósidos cardíacos (p. ej., digitales y ouabaína) y otros fármacos que afectan a la refracteriedad auricular (p. ej., bloqueantes de lNa,Tardía tales como los descritos en el documento WO2013112932).
Ejemplificación de la invención:
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención y no deben interpretarse como limitaciones de esta. Las temperaturas se indican en grados centígrados. Si no se menciona otra cosa, todas las evaporaciones se realizan a presión reducida, normalmente entre aproximadamente 15 mm Hg y 100 mm Hg (= 20-133 mbar). La estructura de los productos finales, intermedios y materiales de partida se confirma mediante métodos analíticos estándar, p. ej., microanálisis y características espectroscópicas, p. ej., MS, RMN. Las abreviaturas utilizadas son las convencionales en la técnica.
Todos los materiales de partida, bloques estructurales, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, disolventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invención se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden producir mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por el experto en la técnica (Houben-Weyl 4.a Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Tomo 21). Además, los compuestos de la presente invención se pueden producir mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto en la técnica como se muestra en los siguientes ejemplos.
Se ha observado que los compuestos de los siguientes ejemplos tienen valores de CI50 en el intervalo de aproximadamente 0,01 nM a aproximadamente 50000 nM para GIRK1/4, más preferentemente de 1 nM a 10000 nM. Lista de abreviaturas
ACN
acetonitrilo
ac.
acuoso
BOC
ferf-butiloxicarbonilo
a
ancho
s a
singulete ancho
°C
grados celsius
conc.
concentrado
5
desplazamiento químico en RMN en ppm a campo bajo respecto al tetrametilsilano
d
doblete
DCE
1,2-dicloroetano
DCM
diclorometano
DEA
dietilamina
DIPEA
N,N-diisopropiletilamma
DMA
dimetilacetamida
DMAP
4-(dimetilamino)piridina
DME
dimetoxietano
DMEM
medio de Eagle modificado por Dulbecco
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
sulfóxido de dimetilo
DPPF
1, 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno
Et
etilo
EtOAc
acetato de etilo
g
gramo
h
hora
HEPES
ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinoetanosulfónico
HATU
hexafluorofosfato de (0-(7-azabenzotriazoM-il)-N,N,W,W-tetrametiluronio) HRMS
espectrometría de masas de alta resolución
i-Pr
isopropilo
L
litro
LDA
diisopropilamiduro de litio
LC/MS
cromatografía de líquidos-espectrometría de masas
M
molaridad
m
multiplete
Me
metilo
mg
miligramo
MHz
megahercios
min
minuto
mL
mililitros
ml
microlitros
mmol
milimol
N
normal
NBS
W-bromosuccinimida
NCS
W-clorosuccinimida
n-Bu
butilo normal
n-BuLi
n-butillitio
NMM
N-metilmorfolina
RMN
resonancia magnética nuclear
NMP
N-metil-2-pirrolidona
NMO
N-óxido de N-metilmorfolina
t/n
toda la noche
Ph
fenilo
PH
-log10[concentración de H+]
PPm
partes por millón
c
cuartete
tR
tiempo de retención
RP-HPLC
cromatografía de líquidos de alta resolución de fase inversa
s
singulete
SFC
cromatografía de fluidos supercríticos
sat.
saturado
t
triplete
t-Bu
terf-butilo
TBAF
fluoruro de terf-butilamonio
Tf
trifluorometanosulfonilo
TFA
ácido trifluoroacético
TFAA
anhídrido trifluoroacético
TBDMS
terf-butildimetilsililo
TEA
trietilamina
temp.
temperatura
THF
tetrahidrofurano
TLC
cromatografía de capa fina
Métodos de cromatografía de líquidos (LC)
Método 1 de LC: Los tiempos de retención (tR) se obtuvieron en un sistema 1100 de Agilent con una Columna XBridge C18, columna de 3,5 |jm, 3,0 x 30 mm. Se aplicó un gradiente de H2O (+ 0,05% de hidróxido de amonio)/CH3CN (+ 0,05% de hidróxido de amonio) de 98/2 a 2/98 durante 1,7 min., a continuación se mantuvo durante 0,3 min. (2,0 mL/min. como flujo de disolvente) con una temperatura del horno de 40 °C.
Método 2 de LC: Los tiempos de retención (tR) se obtuvieron en un sistema 1100 de Agilent con una Columna Sunfire C18, columna de 3,5 jm , 3,0 x 30 mm. Se aplicó un gradiente de H2O (+ 0,05% de ácido trifluoroacético)/CH3CN (+ 0,05% de ácido trifluoroacético) de 95/5 a 5/95 durante 1,7 min., a continuación se mantuvo durante 0,3 min. (2,0 mL/min. como flujo de disolvente) con una temperatura del horno de 40 °C.
Método 3 de LC: Los tiempos de retención (tR) se obtuvieron en un sistema 1100 de Agilent con una Columna XBridge C18, columna de 3,5 jm , 3,0 x 30 mm. Se aplicó un gradiente de H2O (+ 0,05% de hidróxido de amonio)/CH3CN (+ 0,05% de hidróxido de amonio) de 98/2 a 2/98 durante 1,7 min., a continuación se mantuvo durante 0,3 min. (2,0 mL/min. como flujo de disolvente) con una temperatura del horno de 40 °C.
Método 4 de LC: Los tiempos de retención (tR) se obtuvieron en un sistema Acquity UPLC de Waters con una columna Acquity BEH C18 1,7 jm 2,1 x 50 mm. Se aplicó un gradiente de H2O (+ 0,05% de hidróxido de amonio)/CH3CN (+ 0,05% de hidróxido de amonio) de 98/2 a 2/98 durante 1,7 min., a continuación se mantuvo durante 0,3 min. (1,0 mL/min. como flujo de disolvente) con una temperatura del horno de 50 °C.
Síntesis de los intermedios de 1 a 13
5.8-D¡cloro-1-(2.6-d¡clorofen¡l)-2-metil-1.6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona (intermedio 1)
Figure imgf000031_0001
Paso 1: 2,4,5-Tricloronicotinaldehído
Figure imgf000031_0002
A una solución de 2,4,5-tricloropiridina (5 g, 27,4 mmol) en THF (150 mL) se añadió LDA (2 M en heptano, 20,56 mL, 41,1 mmol) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora. A continuación, se añadió rápidamente formiato de metilo (8,23 g, 137 mmol) en THF (20 mL) a la mezcla de reacción y después se agitó a -78 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se desactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 y los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (10-100 % de EtOAc en heptano) para producir el compuesto del título como un sólido (4,2 g, 73 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 211,8 [M+H]+ (tR= 0,86 min, método 1 de LC)
1H RMN (400 MHz, DCM-cfe) 5 ppm = 10,43 (s, 1H), 8,61 (s, 1H).
Paso 2: 1-(2,4,5-Tricloropiridin-3-il)but-2-in-1-ol
Figure imgf000031_0003
A una solución de 2,4,5-tricloronicotinaldehído (2,11 g, 10,03 mmol) en THF (30 mL) se añadió bromuro de prop-1-in-1ilmagnesio (0,5 M en THF, 26,1 mL, 13,03 mmol ) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. A la mezcla se añadió una solución acuosa saturada de NH4Cl y después se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (10-100 % de EtOAc en heptano) para dar el compuesto del título (1,95 g, 78 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 250,0 [M+H]+ (tR= 0,94 min, método 1 de LC)
1H RMN (400 MHz, DCM-cfe) 5 ppm = 8,42 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 3,11 (s a, 1H), 1,90 (s, 3H).
Paso 3: 1-(2,4,5-Tricloropiridin-3-il)but-2-in-1-ona
Figure imgf000031_0004
Se enfrió 1-(2,4,5-tricloropiridin-3-il)but-2-in-1-ol (3,4 g,13,57 mmol) en DCM (60 mL) hasta 0 °C. A continuación, se añadió el reactivo de Dess-Martin (6,91g, 16,29 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se desactivó con cuidado con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y después se diluyó con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (10-100 % de EtOAc en heptano) para dar el compuesto del título (2,6 g, 77 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 248,0 [M+H]+ (tR= 1,15 min, método 1 de LC)
1H RMN (400 MHz, DCM-cfe) 5 ppm = 8,51 (s, 1H), 2,16 (s, 3H).
Paso 4 : (E)-3-((2,6-DiclorofenN)ammo)-1-(2,4,5-tricloropmdm-3-N)but-2-en-1-ona
Figure imgf000032_0001
A una solución de 1-(2,4,5-tricloropiridin-3-il)but-2-in-1-ona (2,36 g, 9,50 mmol) y 2,6-didoroaniNna (1,69 g, 10,45 mmol) en 50 mL de DCM se añadió AlCb (1,52 g, 11,40 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió una solución 2 N de NaOH a la mezcla de reacción y se extrajo con DCM tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (10-100 % de EtOAc en heptano) para dar el compuesto del título (2,99 g, 77 %). ESI-MS m/z: 410,9 [M+H]+ (tR= 1,39 min, método 1 de LC)
Paso 5 : 5,8-Dicloro-1 -(2,6-diclorofenil)-2-metil-1,6-naftiridin-4(1 H)-ona
Figure imgf000032_0002
A una solución de 3-((2,6-diclorofenil)amino)-1-(2,4,5-tricloropiridin-3-il)but-2-en-1-ona (2,99 g, 7,28 mmol) en 45 mL de DMF se añadió K2CO3 (3,02 g, 21,85 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (10-100 % de EtOAc en heptano) para dar el compuesto del título (1,8 g, 66 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 375,0 [M+H]+ (tR= 1,06 min, método 1 de LC)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm = 8,51 (s, 1H), 7,83 - 7,72 (m, 3H), 6,63 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 1,94 (s, 3H).
5.8-D¡cloro-1-(2.6-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-2-met¡l-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona (intermedio 2)
Figure imgf000032_0003
El intermedio 2 se preparó de manera análoga al intermedio 1 pero utilizando 2,6-dicloro-4-fluoroanilina en el paso 4 del procedimiento sintético para producir un polvo blanco como el compuesto del título.
2: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm = 8,32 - 8,76 (m, 1 H), 7,92 (d, J=8,31 Hz, 2 H), 6,63 (d, J=0,73 Hz, 1 H), 1,96 (s, 3 H).
3,5-D¡cloro-4-(5,8-d¡cloro-2-met¡l-4-oxo-1,6-naft¡r¡d¡n-1 (4H)-¡l)benzon¡tr¡lo (intermedio 3)
Figure imgf000032_0004
El intermedio 3 se preparó de manera análoga al intermedio 1 pero utilizando 2,6-dicloro-4-cianoanilina y BF3*OEt2 en el paso 4 del procedimiento sintético para producir un polvo amarillo.
3 : 1H RMN (400 MHz, cloroformo-^) 5 ppm = 8,33 (s, 1H), 7,80 (s, 2H), 6,49 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 1,95 (d, J = 0,6 Hz, 3H).
1 -(4-Bromo-2.6-diclorofen¡l)-5.8-dicloro-2-met¡l-1.6-naftir¡d¡n-4(1 H)-ona (intermedio 4)
Figure imgf000033_0001
El intermedio 4 se preparó de manera análoga al intermedio 1 pero utilizando 4-bromo-2,6-dicloroanilina en el paso 4 del procedimiento sintético para producir un polvo blanco como el compuesto del título.
4 : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm = 8,53 (s, 1H), 8,16 (s, 2H), 6,62 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 1,96 (s, 3H)
3-Cloro-2-(5.8-d¡cloro-2-met¡l-4-oxo-1.6-naft¡rid¡n-1(4H)-¡l)benzon¡tr¡lo (intermedio 5)
Figure imgf000033_0002
El intermedio 5 se preparó de manera análoga al intermedio 1 pero utilizando 2-ciano-6-cloroanilina y triflato de escandio en el paso 4 el procedimiento sintético como se describe a continuación.
Paso 4: 3-Cloro-2-((4-oxo-4-(2.4.5-tr¡clorop¡r¡d¡n-3-¡l)but-2-en-2-il)am¡no)benzon¡tr¡lo
Figure imgf000033_0003
A una solución de la mezcla de 1-(2,4,5-tricloropiridin-3-il)but-2-in-1-ona (600 mg, 2,415 mmol) y 2-amino-3-clorobenzonitrilo (0,368 g, 2,415 mmol) en DCM (15 mL) se añadió con cuidado trifluorometanosulfonato de escandio (1,12g, 2,415 mmol) a TA. Después de agitar a TA durante la noche, la mezcla se desactivó con una solución acuosa 1 N de NaOH y el producto se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un 0-50 % de EtOAc en heptano para proporcionar los productos: 3-cloro-2-((4-oxo-4-(2,4,5-tricloropiridin-3-il)but-2-en-2-il)amino)benzonitrilo (0,166 g, 17,2 %), ESI-MS m/z: 400,2 [M+H]+ y 3-chloro-2-(5,8-dicloro-2-metil-4-oxo-1,6-naftiridin-1(4H)-il)benzonitrilo (0,143g, 16,2 % de rendimiento) ESI-MS m/z: 364,2 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, MeCN-d3) 5 ppm = 8,36 (s, 1 H) 7,87 - 8,06 (m, 2 H) 7,62 - 7,85 (m, 1 H) 6,47 (d, J=0,63 Hz, 1 H) 1,98 (s, 3 H)
Paso 5: 3-Cloro-2-(5;8-dicloro-2-metil-4-oxo-1 ;6-naft¡r¡din-1 (4H)-il)benzonitrilo
Figure imgf000033_0004
La mezcla de 3-cloro-2-((4-oxo-4-(2,4,5-tricloropiridin-3-il)but-2-en-2-il)amino)benzonitrilo (0,49 g, 1,22 mmol) y carbonato de potasio (0,422 g, 3,05 mmol) en DMF (10 mL) se agitó a 95 °C durante 1 h. Después de enfriar hasta TA, la mezcla se diluyó con agua y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó con sulfato anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice utilizando un 0-100 % de EtOAc en heptano como eluyente para dar el compuesto del título (0,31 g, 70 %).
5: ESI-MS m/z: 364,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, MeCN-da) 5 ppm = 8,36 (s, 1 H) 7,87 - 8,06 (m, 2 H) 7,62 - 7,85 (m, 1 H) 6,47 (d, J=0,63 Hz, 1 H) 1,98 (s, 3 H)
3-Cloro-2-(5.8-d¡cloro-2-met¡l-4-oxo-1.6-naft¡r¡d¡n-1(4fl)-¡l)-5-fluorobenzonitr¡lo (intermedio 6)
Figure imgf000034_0001
El intermedio 6 se preparó de manera análoga al intermedio 5 pero utilizando 2-amino-3-cloro-5-fluorobenzonitrilo, que se sintetizó mediante el siguiente procedimiento para producir un polvo blanco.
6: ESI-MS m/z: 382,2 [M+H]+
Preparac¡ón de 2-am¡no-3-cloro-5-fluorobenzon¡tr¡lo
Figure imgf000034_0002
Se añadió NCS (4,75 g, 35,6 mmol) a la solución de 2-amino-5-fluorobenzonitrilo (4,4 g, 32,3 mmol) en MeCN (92 mL). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante toda la noche. Después de reducir el volumen hasta la mitad al vacío, el residuo se vertió sobre agua, el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar la anilina deseada (4 g, 73 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm = 7,64 (dd, J=8,40, 2,97 Hz, 1 H) 7,50 (dd, J=8,40, 2,97 Hz, 1 H) 6,08 (s a, 2 H)
2-(((ferf-But¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-5.8-d¡cloro-1-(2.6-d¡clorofen¡l)-1.6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona (intermedio 7)
Figure imgf000034_0003
Paso 1: 2,4,5-Tricloronicotinaldehído
Figure imgf000034_0004
A una solución de 2,4,5-tricloropiridina (5 g, 27,4 mmol) en 150 mL de THF se añadió LDA (2 M en heptano, 20,56 mL 41,1 mmol) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora. A continuación, se añadió rápidamente formiato de metilo (8,23 g, 137 mmol) en THF (20 mL) a la mezcla de reacción y después se agitó a -78 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se desactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 y los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (10-100 % de EtOAc en heptano) para producir el compuesto deseado como un sólido (4,2 g, 73 %). ESI-MS m/z: 211,8 [M+H]+ (tR= 0,86 min, método 1 de LC),
1H RMN (400 MHz, DCM-d2) 5 ppm = 10,43 (s, 1H), 8,61 (s, 1H).
Paso 2: 4-((ferí-Butildimetilsilil)oxi)-1-(2,4,5-tricloropiridm-3-il)but-2-m-1 -ol
Figure imgf000035_0001
Se enfrió fe/f-butild¡met¡l(prop-2-¡n-1-¡lox¡)silano (11,14 g, 65,4 mmol) en 20 mL de THF hasta -78 °C y se añadió gota a gota n-BuL¡ (1,6 M, 24,52 mL, 39,2 mmol). La mezcla se agitó a - 78 °C durante 45 minutos y a continuaicón se trató con una solución de 2,4,5-tricloronicotinaldehído (6,88 g, 32,7 mmol) en 40 mL de THF. Se permitió que la reacción se agitara a - 78 °C durante 2 h. Se monitorizó el avance de la reacción por LC-MS lo que mostró un consumo total del material de partida aldehídico. La mezcla se desactivó con NH4Cl saturado y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto crudo como un líquido amarillo que se utilizó posteriormente sin ninguna purificación. ESI-MS m/z: 382 [M+H]+ (tR= 1,47 min, método 1 de LC)
1H RMN (400 MHz, DCM -*) 5 ppm = 8,32 (s, 1H), 6,27 - 5,96 (m, 1H), 4,40 - 4,15 (m, 2H), 0,93 (s, 9H), 0,02 (s, 6H).
Paso 3: 4-((ferí-Butildimetilsilil)oxi)-1-(2,4,5-tricloropiridm-3-il)but-2-m-1 -ona
Figure imgf000035_0002
A una solución agitada de 4-((fe/f-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-1-(2,4,5-triclorop¡r¡d¡n-3-¡l)but-2-¡n-1-ol (12,45 g, 32,7 mmol) en DCM (131 mL) se añadió peryodinano de Dess-Martin (16,64 g, 39,2 mmol) a 0 °C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El avance de la reacción se monitorizó por LC-MS, que mostró un consumo total del material de partida. La mezcla de reacción se desactivó con cuidado con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y después se diluyó con DCM. El precipitado se separó por filtración. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (10-100 % de EtOAc en heptano) para producir el compuesto deseado (7,5 g, 61 %). ESI-MS m/z: 380 [M+H]+ (tR= 1,66 min, método 1 de LC)
1H RMN (400 MHz, DCM -*) 5 ppm = 8,38 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 0,82 (s, 9H), 0,01 (s, 6H).
Paso 4: (£)-4-((ferí-Butildimetilsilil)oxi)-3-((2,6-diclorofeml)ammo)-1-(2,4,5-tricloropiridm-3-il)but-2-en-1-ona
Figure imgf000035_0003
A una solución agitada de 4-((fe/f-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-1-(2,4,5-triclorop¡r¡d¡n-3-¡l)but-2-¡n-1-ona (7,41 g, 19,56 mmol) en DCM (185 ml), se añadió 2,6-dicloroanilina (3,49 g, 21,52 mmol) y después AlCb (2,87 g, 21,52 mmol) en una porción a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El avance de la reacción se monitorizó por LC-MS, que mostró un consumo total del material de partida. A la mezcla de reacción se añadió NaOH 2 N (20 mL) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con Na2SO4 anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (10-100 % de EtOAc en heptano) para producir el compuesto del título (6,4 g, 61 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 540,9 [M+H]+ (tR = 2,01min, método 1 de LC)
Paso 5: 2-(((ferí-Butildimetilsilil)oxi)metil)-5,8-dicloro-1-(2,6-diclorofeml)-1,6-naftiridm-4(1 tf)-ona
Figure imgf000036_0001
A una solución agitada de (£)-4-((fe/f-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-3-((2,6-d¡clorofen¡l)am¡no)-1-(2,4,5-triclorop¡rid¡n-3-¡l)but-2-en-1-ona (6,37 g, 11,78 mmol) en DMF (47 mL) se añad¡ó carbonato de potas¡o (8,14 g, 58,9 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó sobre agua enfr¡ada con h¡elo y se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas se lavaron salmuera, se secaron con Na2SO4 anh¡dro y se evaporaron a pres¡ón reduc¡da. El compuesto crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (10-100 % de EtoAc en heptano) para produc¡r el compuesto deseado (4,6 g, 77 % de rend¡m¡ento).
7: ESI-MS m/z: 504,9 [M+H]+ (tR = 1,62, método 1 de LC) 1H RMN (400 MHz, DCM-cfe) 5 ppm = 8,26 (s, 1H), 7,48 (d, J = 2,0 Hz, 3 H), 6,73 (s, 1H), 4,05 - 3,90 (m, 2H), 0,85 (s, 9H). 0,01 (s, 6H).
5.8-D¡cloro-1-(2.6-d¡clorofen¡l)-2-(metox¡met¡l)-1.6-naftir¡d¡n-4(1ffl-ona (intermedio 8)
Figure imgf000036_0002
El ¡ntermed¡o 8 se preparó de manera análoga al ¡ntermed¡o 7 pero ut¡l¡zando 3-metox¡prop-1-¡no en el paso 2 del proced¡m¡ento s¡ntét¡co para produc¡r un polvo blanco. 8: ESI-MS m/z: 405,2 [M+H]+ (tR = 1,08 m¡n, método 1 de LC); 1H RMN (400 MHz, DCM-&) 5 ppm = 8,33 (s, 1H), 7,63 - 7,49 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,32 (s, 3H).
3-Cloro-2-(5.8-d¡cloro-2-c¡cloprop¡l-4-oxo-1.6-naft¡r¡d¡n-1 (4H)-¡l)benzonitr¡lo (intermedio 9)
Figure imgf000036_0003
El ¡ntermed¡o 9 se preparó de manera análoga al ¡ntermed¡o 7 pero ut¡l¡zando et¡n¡lc¡clopropano en el paso 2 y 2-am¡no-3-clorobenzon¡trilo en el paso 4 del proced¡m¡ento s¡ntét¡co para produc¡r un polvo blanco.
9: ESI-MS m/z: 392,0 [M+H]+ (tR= 1,01 m¡n, método 1 de LC)
8-Bromo-5-cloro-1-(2.6-d¡clorofen¡l)-2-met¡l-1.6-naft¡rid¡n-4(1fl)-ona (intermedio 10)
Figure imgf000036_0004
El ¡ntermed¡o 10 se preparó de manera análoga al ¡ntermed¡o 1 ut¡l¡zando 5-bromo-2,4-d¡clorop¡r¡d¡na como mater¡al de part¡da para produc¡r un polvo blanco.
10: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d3) 5 ppm = 8,50 (s, 1H), 7,50 (s, 3H), 6,51 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 1,96 (dd, J = 2,5, 0,7 Hz, 3H).
5.7-D¡cloro-1-(2.6-d¡clorofen¡l)-2-met¡l-1.6-naft¡rid¡n-4(1rt)-ona (intermedio 11)
Figure imgf000037_0001
Paso 1: 2,4,6-Tricloronicotinaldehído
Figure imgf000037_0002
Se enfrió 2,4,6-tridoropiridina (5 g, 27,4 mmol) en THF anhidro (100 mL) hasta -78 °C. Se añadió lentamente una solución de n-butillitio (22,27 mL, 28,8 mmol) (1,6M en hexano) a - 78 °C. La solución se agitó a -78 °C durante 30 min y después se trató con una solución de formiato de etilo (10,15 g, 137 mmol) manteniendo la temperatura interna por debajo de -74 °C. La solución resultante se agitó -78 °C hasta que se hubo consumido todo el material de partida (monitorizado por TLC, heptano/EtOAC 9:1) y después se desactivó -78 °C con una solución de cloruro de amonio saturado y 50 mL de HCl ac. 0,5 N con agitación vigorosa. A continuación, se permitió que se calentara hasta TA. La mezcla desactivada se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró. El residuo crudo (sólido amarillo claro) se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con un 0-20 % de EtOAc/heptano para proporcionar 5,1 g (88 % de rendimiento) del 2,4,6-tricloronicotinaldehído como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d3) 5 ppm = 10,42 (s, 1H), 7,45 (s, 1H).
Los restantes pasos se prepararon de una manera análoga a la descrita para el intermedio 1. El intermedio 11 se produce como un polvo blanco.
11: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-^) 5 ppm = 7,75 - 7,53 (m, 3H), 6,42 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 1,97 (d, J = 0,8 Hz, 3H).
3,5-D¡cloro-4-(5-fluoro-2-met¡l-4-oxo-1,7-naftir¡d¡n-1(4H)-¡l)benzon¡tr¡lo (intermedio 12)
Figure imgf000037_0003
Paso 1: 3,5-D¡fluoro-M-metox¡-M-met¡l¡son¡cot¡nam¡da
Figure imgf000037_0004
Se suspendieron ácido 3,5-difluoroisonicotínico (18,78 g, 118 mmol), clorhidrato de tyO-dimetilhidroxilamina (12,09 g, 124 mmol), HATU (47,1 g, 124 mmol) y DIPEA (61,9 mL, 354 mmol) en DCM (236 mL). Se permitió que la mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se extrajo con EtOAc y se lavó con una solución acuosa saturada de NH4Cl (2x), agua, NaHCO3 saturada y salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró. El crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un 0-75 % de EtOAc en heptanos como eluyente para dar el compuesto del título (18,9 g, 79 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 203,1 [M+H]+ (tR= 0,81 min, método 2 de LC)
1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm = 9,16 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,82 (s, 3H).
Paso 2: 3,5-D¡fluoro-M-metox¡-M-met¡l¡son¡cot¡nam¡da
Figure imgf000038_0001
Se disolvió 3,5-difluoro-N-metoxi-N-metilisonicotinamida (10,25 g, 50,7 mmol) en THF (127 mL) y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C. A continuación, se añadió lentamente bromuro de prop-1-in-1-ilmagnesio (0,5 M en THF, 304 mL, 152 mmol) (-30 minutes) utilizando un embudo de adición y se permitió que la mezcla se calentara hasta la temperatura ambiente durante la noche. Al día siguiente, se desactivó añadiéndola a una solución en agitación de HCl 0,5 N a 0 °C y se extrajo con DCM (3X). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-50 % de EtOAc en heptano) para producir el compuesto del título como un sólido (7,22 g, 79 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 182,0 [M+H]+ (tR = 1,11 min, método 2 de LC); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm = 8,74 (s, 2H), 2,22 (s, 3H).
Paso 3: 3-(2,6-Dicloro-4-cianofenil)-6-(3,5-difluoropiridin-4-il)-2,2-difluoro-4-metil-2,3-dihidro-1,3,2-oxazaborinin-1-io-2-uido
Figure imgf000038_0002
Se disolvieron 1-(3,5-difluoropiridin-4-il)but-2-in-1-ona (7,86 g, 43,4 mmol) y 4-amino-3,5-diclorobenzonitrilo (9,74 g, 52,1 mmol) en DCM (174 mL) y la mezcla se trató con BF3*OEt2 (16,50 mL, 130 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante la noche. El día siguiente, se desactivó mediante la adición lenta una solución saturada de NaHCO3. Se utilizó algo de MeOH para conseguir una disolución completa y se transfirió a la mezcla de reacción. La mezcla se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (10-100 % de EtOAc en heptano) para dar el compuesto del título (10,05 g, 55,7 % de rendimiento).
ESI-MS m/z: 368,0 [M+H]+ (tR= 1,43 min, método 2 de LC)
Paso 4: 3,5-Dicloro-4-(5-fluoro-2-metil-4-oxo-1,7-naftiridin-1 (4H)-¡l)benzon¡tr¡lo
Figure imgf000038_0003
Una mezcla de 3-(2,6-dicloro-4-cianofenil)-6-(3,5-difluoropiridin-4-il)-2,2-difluoro-4-metil-2,3-dihidro-1,3,2-oxazaborinin-1-io-2-uido (17,16 g, 41,3 mmol) y K2CO3 (28,5 g, 206 mmol) en THF (110 mL) y MeOH (55 mL) se calentó a 50 °C durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción se añadió EtOAc. La solución se lavó con agua y salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (0­ 100 % de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (8,26 g, 57 %).
12: HRMS calc. 348,0095 [M+H]+; observada 348,0102; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm = 9,06 (s, 2H), 8,99 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 6,92 (s, 1H).
3.5-D¡cloro-4-(5-bromo-2-met¡l-4-oxo-1.7-naft¡r¡d¡n-1(4fl)-¡l)benzonitr¡lo (intermedio 13)
Figure imgf000039_0001
Paso 1: 3-Bromo-5-fluoroisonicotinaldehído
Figure imgf000039_0002
A una solución de LDA (1 M en hexanos/THF, 12,55 mL, 12,55 mmol) se añadió una solución de 3-bromo-5-fluoropiridina (1,84 g, 10,46 mmol) en THF (20 mL) a -78 °C gota a gota. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h. A continuación, se añadió DMF (1,62 mL, 1,53 g, 20,91 mmol) a la mezcla de reacción. Después de agitar a -78 °C durante 30 min, la mezcla de reacción se desactivó con una solución ac. sat. de NaHCO3 y después se extrajo con EtOAC tres veces y con DCM dos veces. Todas las capas orgánicas se combinaron y se secaron con Na2SO4 anhidro. El sólido se separó por filtración. Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM) para producir el compuesto del título (0,478 g, 22 %). 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d3) 5 ppm = 10,36 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,63 - 8,57 (m, 1H).
Paso 2: 1-(3-Bromo-5-fluoropiridin-4-il)but-2-in-1-ol
Figure imgf000039_0003
A una solución de 3-bromo-5-fluoroisonicotinaldehído (0,656 g, 3,22 mmol) en THF (5 mL) se añadió una solución de bromuro de prop-1-in-1-ilmagnesio (0,5 M en THF, 8,36 mL, 4,18 mmol) a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 2 h, se añadió una solución ac. sat. de NaHCO3 en exceso para desactivar la mezcla de reacción y después se extrajo con EtOAc dos veces y con DCM dos veces. Todas las capas orgánicas se combinaron y se secaron con Na2SO4 anhidro. El sólido se separó por filtración. Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida para producir el compuesto del título (0,78 g, 99 %). Este se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. ESI-MS m/z: 245,9 [M+H]+ (tR = 0,92 min., método 3 de LC)
Paso 3: 1-(3-Bromo-5-fluoropiridin-4-il)but-2-in-1-ona
Figure imgf000039_0004
A una solución de 1-(3-bromo-5-fluoropiridin-4-il)but-2-in-1-ol (0,78 g, 3,2 mmol) en DCM (30 mL) se añadió reactivo de Dess-Martin (1,63 g, 3,84 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. y después se desactivó con una solución ac. sat. de NaHCO3 en exceso. La mezcla se extrajo con DCM tres veces. Todas las capas de DCM se combinaron, se concentraron y a continuación se purificaron con cromatografía en gel de sílice (10 % de EtOAc/heptaono) para producir el compuesto del título. ESI-MS m/z: 244,2 [M+H]+ (tR= 1,17 min, método 3 de LC).
Paso 4: 4-((4-(3-Bromo-5-fluoropiridin-4-il)-4-oxobut-2-en-2-il)amino)-3,5-diclorobenzonitrilo
Figure imgf000039_0005
y 6-(3-bromo-5-fluoropiridin-4-il)-3-(2,6-didoro-4-cianofenil)-2,2-difluoro-4-metil-2H-1,3,2-oxazaborinin-3-io-2-uido
Figure imgf000040_0001
Una mezcla de 1-(3-bromo-5-fluoropiridin-4-il)but-2-in-1-ona (2,50 g, 10,33 mmol), 4-amino-3,5-didorobenzonitrilo (2,22 g, 11,88 mmol) y BF3*OEt2 (8,80 g, 62,0 mmol) en DCE (120 mL) se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se desactivó con una solución ac. de NaOH 1 N y después se extrajo con DCM tres veces. Todas las capas de DCM se combinaron y se secaron con Na2SO4 anhidro. El sólido se separó por filtración. Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (10-50 % de EtOAc/heptano) para producir una mezcla de 4-((4-(3-bromo-5-fluoropiridin-4-il)-4-oxobut-2-en-2-il)amino)-3,5-diclorobenzonitrilo (ESI-MS m/z: 429,7 [M+H]+ (tR= 1,22 min, método 3 de LC)) y su complejo con BF2 6-(3-bromo-5-fluoropiridin-4-il)-3-(2,6-dicloro-4-cianofenil)-2,2-difluoro-4-metil-2H-1,3,2-oxazaborinin-3-io-2-uido (ES--MS m/z: 475,9 [M-H]-(tR= 1,37 min, método 3 de LC)) (3,84 g en total). La mezcla se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 5: 4-(5-Bromo-2-metil-4-oxo-1,7-naftiridin-1 (4H)-¡l)-3,5-diclorobenzon¡tr¡lo
Figure imgf000040_0002
A una solución de la mezcla (2,50 g) obtenida a partir del paso 4 en DMF (15 mL) se añadió K2CO3 (3,22 g, 23,31 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 25 min. El sólido se separó por filtración. Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (20-50 % de EtOAc/heptano) para producir un sólido marrón como el compuesto del título (1,2 g).
13: ESI-MS m/z: 410,0 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm = 8,69 (s, 1 H), 8,58 (s, 2 H), 8,24 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 2,00 (s, 3 H).
Síntesis de los Ejemplos
Síntesis de los ejemplos de 1 a 57
Los siguientes ejemplos de fórmulas Ia, Ib se han preparado a partir de los intermedios de 1 a 13 mediante sustitución aromática nucleófila con alcoholes y aminas. Si fue necesario, se realizó la desprotección de los grupos protectores en una funcionalidad de tipo alcohol adicional en las moléculas en el último paso.
Método general:
En vial de reacción, se mezclaron los intermedios de 1 a 13 (normalmente 0,1-0,25 mmol, 1 eq.), alcohol (5-10 eq.) o amina (1,2 eq.), K2CO3 (5-10 eq.) y DMAP (0,1-0,5 eq.) en MeCN (1-3 mL). Otros disolventes que se usan en caso de poca solubilidad son Th F o NMP o DMF. La mezcla de reacción resultante se calentó durante 1-16 h a 80 °C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice o en el caso de productos muy polares mediante HPLC de fase inversa (0,1 % de amoniaco en MeCN/agua) para producir los productos deseados Ia, Ib (40-80 % de rendimiento) como un sólido blanco o blanquecino. En los casos en los que el alcohol o la amina tienen varios centros nucleófilos reactivos, los reactivos se utilizaron con protección del grupo o los grupos funcionales adicionales con un TBDMS, grupo Boc o como un cetal. En este caso, el grupo protector se eliminó mediante tratamiento con TFA en DCM a temperatura ambiente, TBAF en THF a 0 °C o AcOH/agua (~2/1) a temperatura ambiente. Después del tratamiento acuoso como se ha descrito anteriormente, el producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice o en el caso de productos muy polares mediante HPLC de fase inversa (0,1 % de amoniaco en MeCN/agua) para producir los productos deseados Ia, Ib como un sólido blanco o blanquecino.
Ejemplo 1: (S)-8-Cloro-1 -(2,6-d¡clorofen¡l)-5-(2,3-d¡h¡droxipropox¡)-2-(h¡drox¡met¡l)-1,6-naftir¡din-4(1 H)-ona
Figure imgf000041_0001
Paso 1: (R)-2-(((fert-Butildimetilsilil)oxi)metil)-8-cloro-1-(2,6-diclorofeml)-5-((2,2-dimetiM,3-dioxolan-4-il)metoxi)-1,6-naftiridin-4(1 H)-ona
Se disolvió 2-(((ferf-butildimetilsilil)oxi)metil)-5,8-dicloro-1-(2,6-diclorofenil)-1,6-naftiridin-4(1 H)-ona (Intermedio 7, 1,3 g, 2,58 mmol) en MeCN (15 mL). La solución se trató con carbonato de potasio (1,069 g, 7,73 mmol), DMAP (0,157 g, 1,289 mmol) y (R)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (1,022 g, 7,73 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante la noche. El día siguiente la mezcla de reacción se filtró y se lavó con ACN. La capa acuosa se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (10-50 % de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (0,8 g, 52 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 601,0 [M+H]+ (tR = 3,53 min, método 1 de LC); 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) 5 ppm = 8,03 (s, 1H), 7,47 (s, 3H), 6,67 (s, 1H), 4,60 - 4,39 (m, 3H), 4,24 - 4,10 (m, 1H), 4,10 - 3,93 (m, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,0 (s, 6H).
Paso 2: (S)-8-Cloro-1-(2,6-diclorofeml)-5-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-(hidroximetil)-1,6-naftiridm-4(1H)-ona
Se premezclaron agua (2 mL) y ácido acético (3 mL) y se añadieron al matraz que contenía (R)-2-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona (0,280 g, 0,467 mmol). Para facilitar la disolución del material de partida, el matraz se sonicó 5-10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche seguido de LC/MS. Se concentró al vacío a una temperatura del baño de 26 °C y vacío de 20 mbar. Se eliminó la mayor parte del ácido acético y la solución acuosa restante se enfrió en un baño de hielo y se diluyó con EtOAc. Añadió lentamente una solución acuosa de carbonato de sodio al 10 % hasta pH 7. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-10 % de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título con un 97 % de ee (0,15 g, 72 % de rendimiento) (se observó a aproximadamente un 3 % de formación del regioisómero del ejemplo 9).
1: ESI-MS m/z: 446,9 [M+H]+ (tR= 0,74 min, método 4 de LC)
1H RMN (400 MHz, DCM-cfe) 5 ppm = 8,13 (s, 1H), 7,58 - 7,43 (m, 3H), 6,94 (s, 1H), 4,70 (dd, J = 11,2, 1,7 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 11,2, 3,8 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 4,04 - 3,97 (m, 1H), 3,91 (dd, J = 11,7, 2,1 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 11,6, 5,2 Hz, 1H). Como alternativa, el ejemplo 1 se puede preparar mediante los siguientes procedimientos:
Método de HPLC:
Columna: Acquity BEH C18 de Waters, longitud de 100 mm, diámetro interno de 2,1 mm, tamaño de la partícula: 1,7 ^m.
Fase móvil: A: 0,05 % de TFA en agua, B: 0,05 % de TFA en metanol
Gradiente:
Figure imgf000041_0002
Temperatura de la columna: 30 grados Celsius.
Disolvente para la preparación de la muestra: acetonitrilo
Método quiral:
Columna: Chiralpak IE-3 de Daicel. Longitud de 150 mm, diámetro interno de 4,6 mm, tamaño de partícula: 3,0 |jm.
Fase móvil: A: 0,1 % de TFA en heptano, B: etanol. (programa isocrático: A/B=70/30; tiempo de ejecución: 25 min)
Figure imgf000042_0001
Paso_____1: 2-{[(fert-Butildimetilsilil)oxi]metil}-8-cloro-1-(2,6-diclorofeml)-5-{[(4R)-2,2-dimetiM,3-dioxolan-4-il]metoxi}-1,4-dihidro-1,6-naftiridm-4-ona
A una solución de ((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metanol (6,3 g, 47,59 mmol) en THF (140 mL) se añadió diisopropilamiduro de litio (2 M en THF, 24 mL, 47,59 mmol) gota a gota a una temperatura de -10° C a - 5°C. Se permitió que la reacción se agitara a una temperatura de - 5° a 0° C durante 1h. A continuación, una solución de 2-{[(ferfbutildimetilsilil) oxi]metil}-5,8-dicloro-1-(2,6-diclorofenil)-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-4-ona (Intermedio 7: 20 g, 39,658 mmol) en THF (60 mL) se añadió gota a gota a una temperatura de -10° C a - 5°C. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente en 30 min y se agitó durante 2h. El avance de la reacción se monitorizo por HPLC. Sí había <0,5 % de material de partida, se inició el tratamiento posterior, de lo contrario la reacción se agitó durante otras 4-16 h y se monitorizó por HPLC. Se añadió a la mezcla de reacción THF/H2O= 20 mL/2 mL con una temperatura interna de 20~25 °C, después se añadió un 20 % de una solución de NH4Cl (100 mL) con una temperatura interna de 20-25 °C. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mL) y despues un 20 % de salmuera (100 mL).
Cristalización: La capa orgánica se concentró a presión reducida para obtener un residuo de aproximadamente 40 g, a continuación, se utilizó n-heptano (2 x 400 mL) Para llevar a cabo la destilación azeotrópica hasta que se obtuvieron 50 g de residuo. Se añadió n-heptano (400 mL) el residuo y la mezcla se calentó hasta una temperatura interna de 60 °C en 30 min, semanas durante 1-2 h y después se filtró la mezcla caliente. El filtrado se enfrió hasta 0 °C en 10 h y se agitó durante 6 h. El precipitado formado se separó por filtración. Esta masa húmeda se suspendió en acetato de etilo (20 mL) y n-heptano (200 mL) y se calentó hasta 55 °C en 30 min. La solución resultante se agitó durante 30 min a 55°C. La solución se enfrió lentamente hasta 0 °C en 6 h y se mantuvo durante al menos 3 h. El precipitado se filtró y se secó para producir un sólido blanquecino el compuesto del título (13,8 g, 57 % de rendimiento).
ESI-MS m/z: 601,0 [M+H]+; pureza por HPLC: 98,9 %, exceso enantiomérico: 99,1 %; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm = 8,26 (s, 1 H), 7,82 - 7,68 (m , 3H), 6,53 (s, 1H), 4,53 - 4,38 (m, 3H), 4,17-4,08 (m, 1H), 4,06 - 3,98 (m, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,02 - -0,05 (m, 6 H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm = -5,22, 18,37, 26,05, 26,20, 27,02, 60,72, 66,30, 67,09, 73,85, 109,20,110,04, 111,18, 114,93, 129,48, 133,07, 133,90, 136,12, 145,07, 150,45, 151,56, 162,57, 175,16
Paso 2: (R)-8-Cloro-1-(2,6-diclorofeml)-5-((2,2-dimetiM,3-dioxolan-4-il)metoxi)-2-(hidroximetil)-1,6-naftiridm-4(1H)-ona
A una solución de 2-{[(ferf-butildimetilsilil)oxi]metil}-8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi}-1,4-dihidro-1,6-naftyiridin-4-ona (15 g, 25 mmol) en THF (50 mL) se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio trihidratado (9,5 g, 30 mmol) en THF (25 mL) gota a gota con una temperatura interna de 20-25 °C . Se permitió que la mezcla de reacción se agitara durante 2 h. El progreso de la reacción se monitorizó por HPLC. HPLC muestra un 96,8 % del producto con un consumo total del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió hasta una temperatura interna de 0-5 °C y a continuación se añadió hielo-agua (75 mL) gota a gota con una temperatura interna de 0-5 °C, con acetato de isopropilo (75 mL).
Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de isopropilo (75 mL).
La capa orgánica combinada se lavó con agua (1 x 75 mL) y despues un 20 % de salmuera (1 x 75 mL).
Cristalización:
La capa orgánica se concentró al vacío para obtener 40 g de residuo y a continuación se añadió acetato de isopropilo (5 x 150mL) para llevar a cabo una destilación azeotrópica hasta que se obtuvieron 50 g de residuo. La mezcla se enfrió hasta 20~25 °C y se añadió producto como núcleo de cristalización (6 mg). La mezcla se mantuvo durante 2 h a una temperatura interna de 20~25 °C , a continuación la mezcla se calentó hasta una temperatura interna de 35 ± 3 °C en 30 min, se mantuvo durante 30 min y se añadió n-heptano (150 mL) en 6h. La mezcla se enfrió hasta una temperatura interna de 0 ± 3 °C en 5 h y se dejó reposar durante al menos 3 h. El producto deseado se obtuvo mediante filtración y la masa húmeda se lavó con n-heptano (15 mL) y a continuación se secó al vacío a 40 °C para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo claro (10,5 g, 86,5 % de rendimiento).
ESI-MS m/z: 486,9 [M+H]+; pureza por HPLC: 98,3 %, exceso enantiomérico: 99,6 %; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm = 8,23 (s, 1 H), 7,78 - 7,68 (m , 3H), 6,54 (s, 1H), 5,85 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,49 - 4,37 (m, 3H), 4,14 - 4,08 (m, 1H), 4,04 - 3,97 (m, 1H), 3,78 (d, J = 5,26 Hz, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,31 (s, 3H). 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 5 ppm = 26,20, 27,00, 58,86, 66,33, 67,11, 73,86, 109,21, 110,00, 111,16, 114,06, 129,48, 133,15, 133,80, 135,98, 136,01, 145,00, 150,25, 153,49, 162,58, 175,10
Paso 3: (S)-8-Cloro-1-(2,6-diclorofeml)-5-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-(hidroximetM)-1,6-naftÍNdm-4(1H)-ona
Se añadieron a un FlexyCUBE de 400 mL acetonitrilo (67,9 g) and (R)-8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-2-(hidroximetil)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona (13,1 g, 1,0 eq). A otro matraz de 100 mL se añadieron acetonitrilo (29,1g), agua (1,96 g) y Bi(OTf)3 (4,42 g, 0,25 eq). La correspondiente solución de Bi(OTf)3 se añadió al FlexyCUBE a 20±3 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta 10±3°C durante 40 min y se mantuvo a 10±3 °C durante 45 min. Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0±3 °C durante 30 min y se mantuvo a 0±3 °C durante 30 min, momento en el que, según el análisis por UPLC, la reacción había finalizado. A la mezcla de reacción se añadió una solución de NaHCO3 ac. al 5 % p (67 g) lentamente para mantener la temperatura por debajo de 10°C. Se añadió acetato de etilo (120 g) y la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente. Se separaron las fases y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (59 g) y alcohol isopropílico (5,1 g). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera al 20 % p (75 g). El disolvente orgánico se cambió a al cole isopropílico y se concentró a 50-100 mbar a 50 °C hasta que quedaron 32,6 gramos de residuo. Al residuo se añadió éter ferf-butil metílico (20 g) a 50±3 °C durante 30 min. La mezcla se agitó durante otros 30 min hasta que precipitó más sólido. Se añadió éter ferf-butil metílico (80 g) durante 1 h. La temperatura se enfrió hasta 23 ±3 °C durante 2 h, se añadió éter ferf-butil metílico (60 g) durante 1 h y se mantuvo durante 2 h. El sólido se filtró; la masa retenida en el filtro húmeda se lavó con una mezcla de disolventes de alcohol isopropílico (3,9 g) y éter ferf-butil metílico (37 g) dos veces. A continuación, se disolvió el material crudo en acetonitrilo (27,2 g) y agua (103 g) a 25 ±3 °C para transformarse en una solución transparente. Se añadieron núcleos de cristalización (48 mg) y se agitó durante 30 min, seguido de la adición de agua (137,5 g) durante 2 h. La mezcla se mantuvo a 25 ±3 °C durante 1 h y a continuación se enfrió hasta 0 ±3 °C durante 7 h. Se filtró y la masa retenida en el filtro humedad se lavó con agua. La masa retenida en el filtro humedad se secó al vacío a 60 °C durante 16 h para proporcionar (S)-8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-(hidroximetil)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona como un sólido amarillo claro (7,95 g, 66 % de rendimiento).
ESI-MS m/z: 445,011 [M+H]+; pureza por HPLC: 99,34 %, exceso enantiomérico: 99,3 %; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm = 8,28 (s, 1 H), 7,91 - 7,70 (m , 3H), 6,62 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,24 (t, J = 5,38 Hz, 1H), 4,85 (t, J = 5,75 Hz, 2H), 3,85 (a d, J = 5,38 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 5,56 Hz, 4H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 5 ppm = 58,27, 63,36,68,90, 69,03, 109,24 , 110,52, 113,35, 128,93, 132,48, 133,29, 135,35, 144,26, 149,95, 153,26, 162,20, 174,94
Ejemplo 1A (forma B hidratada):
Recristalización:
A 200 mg de material amorfor del ejemplo 1, se añadió 1 mL de acetonitrilo/agua (9:1, v/v) para obtener una solución transparente a 50 °C con agitación. Después de 1 h de agitación a esta temperatura, la solución se enfrió lentamente hasta 5 °C y apareció un precipitado blanco. El precipitado se separó por centrifugación y se secó a 40 °C durante 12 h. Se obtuvo un polvo cristalino blanco (modificación de la forma B hidratada) del compuesto.
Como alternativa, B hidratada se puede producir exponiendo (S)-8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-(hidroximetil)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona (cualquier forma del ejemplo 1) a un 92 % de HR durante más de 72 h a 25 °C o formando una suspensión espesa de (S)-8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(2,3-dihidroxi propoxi)-2-(hidroximetil)-1,6-nafti ridin-4(1H)-ona (cualquier forma del ejemplo 1) en agua pura a 25 °C durante al menos 72 h.
a) Descripción del método de difracción de rayos X de polvo (DRXP)
Se registró un patrón de difracción de rayos X de polvo en un difractómetro D8
Advance de Bruker™ con ánodo de Ka de Cu (radiación Ka de Cu ((A = 1,5418 A)). Se coloca una muestra de aprox. 75­ 100 mg en un soporte para la muestra de oblea de Si con fondo cero y se centra en el haz de rayos X. El patrón de difracción de rayos X determinado de este modo se muestra en la Figura 1 y se representa en la Tabla 2 a continuación mediante las líneas de reflexión de las líneas más importantes.
Tabla 2.
Figure imgf000044_0002
b) Calorimetría diferencial de barrido (CDB) y análisis termogravimétrico (ATG)
Se obtuvieron la calorimetría diferencial de barrido (CDB) y traza del análisis termogravimétrico (ATG) de la Forma B utilizando un Q2000 (CDB) y Q5000 (ATG) de TA Instruments utilizando el intervalo de calentamiento indicado en las Figuras de 2 a 3.
Descripción del método de CDB
Se pesan con exactitud 0,5-1,5 mg de cada sustancia de prueba en un crisol para la muestra perforado y un crisol para la muestra cerrado (hermético). Se utilizan crisoles para muestras vacíos como referencia. El termograma de CDB se registra como se indica a continuación: la muestra del aparato se ajusta a aproximadamente - 40°C y se calienta hasta 300 °C con una velocidad de calentamiento de 10 °C/min, con un flujo de nitrógeno de 50 mL/min. El instrumento se calibra respecto a la temperatura y entalpía con indio, al menos un 99,9999 % puro hasta 300 °C y una velocidad de calentamiento de 10 °C/min, con un flujo de nitrógeno de 50 mL/min. La exactitud de la temperatura de la muestra medida con este método se encuentra dentro de aproximadamente ± 1 °C y el calor de fusión se puede medir con un error relativo de aproximadamente ± 5 %.
Con crisol para la muestra perforado (FIG. 2)I Inicio de la temperatura vítrea: T ¡n¡c¡o = 38,77C °, inicio de la endoterma de fusión : T inicio = 113,69 °C
Con crisol para la muestra hermético (FIG. 3); Inicio de la endoterma de fusión: Tinicio = 82,30 °C
Descripción del método de ATG
Se pesan con exactitud 10-20 mg de la sustancia de prueba en el crisol para la muestra de Al. El termograma de ATG se registra de la siguiente manera: Para evitar pérdidas de peso, el crisol para la muestra tiene una tapa sellada herméticamente que se perfora automáticamente tan solo momentos antes de que la muestra se introduzca en el horno. La temperatura se equilibra a 30 °C y se calienta hasta 200 °C con una velocidad de calentamiento de 10 °C/min, con un flujo de nitrógeno de 25 mL/min.
El instrumento se calibra respecto a la temperatura con níquel y aluminio, y se calibra respecto al peso con un patrón de 5 y 10 mg. (FIG 4)
Se prepararon los siguientes ejemplos de la Tabla 1 utilizando el método A:
Tabla 1: Ejemplos 2- 58
Figure imgf000044_0001
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Figure imgf000055_0001
Separación quiral del compuesto racémico del Ejemplo 40
Ejemplos 58 y 59: Uno de los ejemplos 58 y 59 es (R)- 8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(2,3-dihidroxi-3-metilbutoxi)-2-metil-,6-naftiridin-4(1H)-ona y el otro es (S)- 8-cloro-1 -(2,6-diclorofenil)-5-(2,3-dihidroxi-3-metilbutoxi)-2-metil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona
Se disolvió 8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(2,3-dihidroxi-3-metilbutoxi)-2-metil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona en metanol y se introdujo en múltiples inyecciones de 1,6 mL cada una a SFC preparativa quiral (columna ChiralPak AD-H, 250 x 330mm DI, 5 |jm, caudal de 80 mL/min a 38 °C) utilizando un 35 % de 2-propanol en dióxido de carbono como fase móvil. Después de la separación quiral, las fracciones se secaron mediante evaporación rotatoria para dar el ejemplo 58 como el pico que eluye en primer lugar (>99 % de ee) y el ejemplo 59 como el pico que eluye en segundo lugar (>99 % de ee) Los tiempos de retención se obtuvieron en una columna ChiralPak AD-H, columna de 4,6 x 100mm, columna de 5 ^m, se aplicó un gradiente A de un 5-55 % de 2-propanol en dióxido de carbono como fase móvil durante 5,5 min, a continuación se mantuvo durante 0,1 min (5,0 mL/min como flujo de disolvente) a una temperatura de la estufa de 38 °C (Ejemplo 58: tR = 4,23 min; Ejemplo 59: tR = 4,68 min)
Los siguientes ejemplos se prepararon como se describe en el Esquema B
Ejemplo 60: 8-Cloro-1-(2,6-dicloro-4-fluorofenil)-5-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-(hidroximetil)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona
Figure imgf000056_0001
idoro-4-fluorofenN)-5-((2,2-dimetiM,3-dioxolan-4-N)metoxi)-2-metiM ,6-naftirid¡n-4(1W)-ona
Una mezcla de 5,8-d¡doro-1-(2,6-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-2-met¡l-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona (intermedio 2 , 0,4 g, 1,02 mmol), (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (0,674 g, 5,10 mmol), K2CO3 (0,423 g, 3,06 mmol) y DMAP (0,037 g, 0,306 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se agitó a 80 °C durante 2 días. El sólido se separó por filtración y la mezcla de reacción se purificó a continuación con cromatografía en gel de sílice (10-50 % de EtOAc/heptano) para producir un sólido blanco como el compuesto del título (0,436 g, 88 %). ESI-MS m/z: 489,1 [M+H]+ (tR= 1,42 min, método 3 de LC)
Paso 2: 8-Cloro-1-(2,6-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-5-(2,3-d¡h¡drox¡propox¡)-4-oxo-1,4-d¡h¡dro-1,6-naftirid¡n-2-carbaldehído
Figure imgf000056_0002
Una mezcla de 8-cloro-1-(2,6-d¡doro-4-fluorofenil)-5-((2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-il)metox¡)-2-met¡l-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona (0,104 g, 0,213 mmol) y SeO2 (0,036 g, 0,32 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) se agitó a 90 °C durante la noche. Se añadió otro lote de SeO2 (0,030 g, 0,27 mmol) a la mezcla de reacción y después se agitó a 100 °C durante la noche. El sólido se separó por filtración. Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida para el producto crudo. LC-MS indica que el compuesto del título es el componente mayoritario del producto crudo. ESI-MS m/z: 463,1 [M+H]+ (tR= 1,02 min, método 3 de LC)
Paso 3: 8-Cloro-1-(2,6-d¡doro-4-fluorofen¡l)-5-(2,3-d¡h¡drox¡propoxi)-2-(h¡drox¡met¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000056_0003
A una solución de 8-doro-1-(2,6-d¡doro-4-fluorofen¡l)-5-(2,3-d¡hidrox¡propox¡)-4-oxo-1,4-d¡h¡dro-1,6-naft¡r¡d¡n-2-carbaldehído (0,098 g, 0,213 mmol) en EtOH (5 mL) se añadió NaBH4 (0,04 g, 1,07 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 5 min. El sólido se separó por filtración y después se purificó mediante HPLC de fase inversa (columna X-bridge 30x50 mm 5um, ACN/H2O con NH4OH 10 mM, 75 mL/min, 1,5 mL inyección, gradiente: 15-40 % de ACN en 3,5 min.) para producir un sólido blanco como el compuesto del título (0,027 g, 26 %).
60: HRMS: calc. 463,0031 [M+H]+, observada 463,0036; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm = 8,26 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,85 (s a, 1H), 4,88 (s a, 1H), 4,75 (s a, 1H), 4,38 (dd, J = 10,7, 5,5 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 10,7, 5,8 Hz, 1H), 3,78-3,91 (m, 3H), 3,58 (m, 2H)
El siguiente ejemplo se preparó mediante un método análogo al descrito para el ejemplo anterior utilizando etan-1,2-diol en el paso 1.
Ejemplo 61: 8-Cloro-1-(2,6-didoro-4-fluorofenil)-5-(2-hidroxietoxi)-2-(hidroximetil)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona
Figure imgf000057_0001
61: HRMS: calc. 432,9925 [M+H]+, observada 432,9919; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm = 8,23 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,52 (s, 1H), 5,82 (s a, 1H), 4,77 (s a, 1H), 4,42 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,76 (c, J = 4,4 Hz, 2H)
Ejemplo 62: 8-Cloro-1-(2,6-diclorofenil)-2-(difluorometil)-5-(2,3-dihidroxipropoxi)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona
Figure imgf000057_0002
Paso 1: 8-Cloro-1-(2,6-didorofenil)-5-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-2-metil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona
A una solución de 5,8-dicloro-1-(2,6-diclorofenil)-2-metil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona (0,250 g, 0,668 mmol) en NMP (1 mL) se añadieron (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (0,883 g, 6,68mmol), K2CO3 (0,277 g, 2,005 mmol) y DMAP (0,008 g 0,067 mmol). La solución resultante se calentó a 75 °C durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió una mezcla de EtOAc/agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 anhidro y se evaporaron. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (10-100 % de EtOAc en heptano) para dar el compuesto del título (0,277 g, 79 %). ESI-MS m/z: 471,1 [M+H]+ (tR = 1,17 min, método 1 de LC), 1H RMN (400 MHz, DCM-rá) 5 ppm = 8,09 (s, 1H), 7,61 - 7,41 (m, 3H), 6,40 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 4,62 - 4,45 (m, 3H), 4,20 (dd, J = 8,5, 6,1 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 8,4, 6,2 Hz, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,41 (s, 3H).
Paso 2: 8-Cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-4-oxo-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-2-carbaldehído
Una mezcla de 8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(3-hidroxi-2-(hidroximetil)propoxi)-2-metil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona (0,123 g, 0,262 mmol) y dióxido de selenio (0,035 g, 0,314 mmol) en 1,4-dioxane (5 mL) se calentó a reflujo durante la noche. Los componentes insolubles se separaron por filtración y se lavaron con EtOAc. La capa orgánica se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió EtOAc y agua. La capa orgánica se separó y la capa ac. se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó con Na2SO4 anhidro y se evaporó. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (10-100 % de EtOAc en heptano) para dar el compuesto del título (0,057 g, 45 %).
Paso 3: 8-Cloro-1-(2,6-diclorofenil)-2-(difluorometil)-5-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona
A una solución de 8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-4-oxo-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-2-carbaldehído (0,056 g, 0,116 mmol) en 2 ml de DCM se añadió DeoxoFluor (0,320 mL, 1,737 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se desactivó con una solución de NaHcO3 al 10 % a 0 °C y después se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (10-100 % de EtOAc en heptano) para dar el compuesto del título (0,025 g, 43 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 505,1 [M+H]+ (tR= 1,23 min, método 1 de LC).
Paso 4: 8-Cloro-1-(2,6-diclorofenil)-2-(difluorometil)-5-(2,3-dihidroxipropoxi)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona
A una solución de 8-doro-1-(2,6-didorofenil)-2-(difluorometN)-5-((2,2-dimetiM ,3-dioxolan-4-il)metoxi)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona (0,025 g, 0,049 mmol) en 0,5 mL de DCM se añadieron 0,5 mL de TFA. La mezcla de reacción se agitó 1,5 horas. A continuación, se concentró. El residuo se diluyó con ACN y se filtró a través de una resina LP-HCO3 para neutralizar la sal de TFA. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (0,020 g, 78 % de rendimiento).
62: ESI-MS m/z: 467,1 [M+H]+ (tR = 1,91 min, método 1 de LC); 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) 5 ppm = 8,09 (s, 1H), 7,56 -7,36 (m, 3H), 6,78 (s, 1H), 5,99 (t, J = 53,0 Hz, 1H), 4,64 (ddd, J = 11,2, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 11,2, 3,7 Hz, 1H), 3,98 - 3,79 (m, 2H), 3,77 - 3,61 (m, 1H).
Ejemplo 63: 8-Cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(2,3-dihidroxipropoxi)-4-oxo-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-2-carbonitrilo
Figure imgf000058_0001
8-Cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxo)-4-oxo-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-2-carbaldehído se preparó como se describe en el ejemplo 63 en el paso 1 y 2.
Paso 3: Ácido 8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(2,3-dihidroxipropoxi)-4-oxo-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-2-carboxílico
Figure imgf000058_0002
A una solución de 8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-4-oxo-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-2-carbaldehído (0,358 g, 0,740 mmol) en una mezcla de acetona (1 mL) y agua (1 mL) se añadieron clorito de sodio (0,134 g, 1,48 mmol) y ácido sulfánico (0,216 g, 2,22 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó. El residuo se lavó con agua, se filtró y se secó al vacío. Se utilizó tal cual estaba para el siguiente paso. ESI-MS m/z: 460,9
[M+H]+ (tR = 0,46 min, método 4 de LC), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm = 8,19 (s, 1H), 7,48 (d, J = 4,2 Hz, 3H), 6,14 (s, 1H), 4,97 - 4,79 (m, 2H), 4,38 (dd, J = 10,6, 5,5 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 10,6, 6,0 Hz, 1H), 3,92 - 3,79 (m, 1H), 3,57 (dc, J = 10,8, 5,5 Hz, 2H).
Paso 4: 8-Cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(2,3-dihidroxipropoxi)-4-oxo-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-2-carboxamida
Figure imgf000058_0003
A una solución ácido 8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(2,3-dihidroxipropoxi)-4-oxo-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-2-carboxílico (0,160 g, 0,348 mmol), HATU (0,397 g, 1,044 mmol), y DIEA (0,304 mL, 1,74 mmol) en DMF (4 mL) se añadió cloruro de amonio (0,056 g, 1,044 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa ac. se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-10 % de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título (0,132 g, 83 %). ESI-MS m/z: 458,0 [M+H]+ (tR = 0,68 min, método 4 de LC), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm = 8,38 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,66 - 7,50 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 4,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,44 - 4,21 (m, 2H), 3,87 (c, J = 5,3 Hz, 1H), 3,66 - 3,48 (m, 2H).
Paso 5: 8-Cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(2,3-dihidroxipropoxi)-4-oxo-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-2-carbonitrilo
Figure imgf000059_0001
A una solución de 8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(2,3-dihidroxipropoxi)-4-oxo-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-2-carboxamida (0,130 g, 0,283 mmol) en THF (3 mL) y TEA (0,099 mL, 0,709 mmol) se añadió TfAa (0,140 mL, 0,992 mmol) gota a gota a 0 °C (la temperatura interna no superó los 15 °C - monitorizada utilizando un termómetro interno). La reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas. A continuación, se vertió sobre agua y el producto se extrajo con EtOAc (3X). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de NaHCO3 acuosa saturada, salmuera y se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-10 % de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título (0,09 g, 72 %).
63: ESI-MS m/z: 442,0 [M+H]+ (tR = 0,68 min, método 4 de LC); 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) 5 ppm = 8,25 (s, 1H), 7,61 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 6,99 (s, 1H), 4,70 - 4,59 (m, 4H), 4,52 (dd, J = 10,9, 5,6 Hz, 1H), 4,39 (dt, J = 11,1,5,6 Hz, 2H).
Ejemplo 64: 8-Cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-hidroxi-2-(hidroximetil)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona
Figure imgf000059_0002
A una solución de 2-(((fe/f-butildimetilsilil)oxi)metil)-5,8-dicloro-1-(2,6-diclorofenil)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona (intermedio 7, 0,1 g, 0,198 mmol) en agua (5 mL) se añadió HCl 1 N (5 mL). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante toda la noche. Se neutralizó con una solución de NaHCO3 acuosa saturada y el producto deseado se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se lavó con la mezcla de MeCN y heptano para dar el compuesto del título (0,043 g, 55 % de rendimiento).
64: ESI-MS m/z: 372,8 [M+H]+ (tR = 0,88 min, método 1 de LC); 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) 5 ppm = 8,19 (s, 1H), 7,57 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 7,01 (s, 1H), 4,23 - 4,08 (m, 2H).
Ejemplo 65: 1-(2,6-Diclorofenil)-5-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-metil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona
Figure imgf000059_0003
Paso 1: 7-Cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-2-metil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona
Figure imgf000060_0001
A una solución del intermedio 11 (1 g, 2,67 mmol) en NMP (8 mL) se añadieron DMAP (0,163 g, 1,337 mmol), K2CO3 (1,108 g, 8,02 mmol) y (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (1,060 g, 8,02 mmol) a TA. La solución resultante se agitó a 75 °C durante 1 hora. La reacción se enfrió hasta t A, se desactivó con salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica lavó con agua, salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un 0-100 % de EtOAc/heptano, después con un 5 % de MeOH/EtOAc, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,51 g, 40,6 % de rendimiento). LC/MS (m/z, [M+H]+): 471,1
Paso 2: 1-(2,6-Diclorofenil)-5-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-metil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona
A una solución de 7-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-2-metil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona (20 mg, 0,043 mmol) en base de Hünig (0,074 mL, 0,426 mmol) y NMP (0,5 mL) se añadió clorhidrato de metilamina y la reacción se calentó a 90 °C durante la noche. La reacción se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa básica (Xbridge de Waters 5 um 30x100 mm, agua/acetonitrilo con NH4OH 10 mM, 75 mL/min, inyección de 1,5 mL, 30-45 % de ACN a 11,5 min) para producir el producto deseado como un polvo blanco. El polvo blanco se disolvió en DCM (1 mL) y se añadió TFA (1 mL). La solución resultante se agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se neutralizó con amoníaco conc. y a continuación se purificó mediante HPLC preparativa básica (Xbridge de Waters 5 um 30x100 mm, agua/acetonitrilo con NH4OH 10 mM, 75 mL/min, inyección de 1,5 mL, 20-35 % de ACN a 11,5 min) para producir el producto del título como un polvo blanquecino (8,9 mg, 0,021 mmol).
65: HRMS: calc. 424,0844 [M+H]+, observada 424,0830; 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d3) 5 ppm = 7,56 - 7,46 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 8,6, 7,5 Hz, 1H), 6,09 - 5,99 (m, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,72 - 4,51 (m, 3H), 4,18 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,02 - 3,70 (m, 4H), 2,64 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 1,88 - 1,76 (m, 3H).
Ejemplo 66: 1-(2,6-Diclorofenil)-5-(2,3-dihidroxipropoxi)-7-etil-2-metil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona y ejemplo 67: 1-(2-Cloro-6-etilfenil)-5-(2,3-dihidroxipropoxi)-7-etil-2-metil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona
Figure imgf000060_0002
Paso 1: 1-(2,6-Diclorofenil)-5-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-7-etil-2-metil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona y 1-(2-cloro-6-etilfenil)-5-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-7-etil-2-metil-1,6-naftiridin-4(1 H)-ona
Se añadió una solución de dietilzinc (3,55 mL, 3,55 mmol) (1 M en heptano) a la mezcla de 7-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-2-metil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona (0,833 g, 1,774 mmol), DPPF (0,197 g, 0,355 mmol) y Pd(OAC)2 (0,040 g 0,177 mmol) en tolueno (10 mL) gota a gota a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. Tras la adición, la reacción se calentó a 90 °C durante 1 hora. La reacción se enfrió hasta TA y se desactivó con NH4Cl ac. sat., se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celite. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con un 0-100 % de EtOAc/heptano para producir 1-(2,6-diclorofenil)-5-(2,3-dihidroxipropoxi)-7-etil-2-metil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona (0,7 g de sólido amarillo, 1,44 mmol) y 1 -(2-cloro-6-etilfenil)-5-(2,3-dihidroxipropoxi)-7-etil-2-metil-1,6-naftiridin-4(1 H)-ona (0,012 g de sólido blanco, 0,025 mmol).
Paso 2: Compuesto 1-(2,6-diclorofenil)-5-(2,3-dihidroxipropoxi)-7-etil-2-metil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona y 1-(2-cloro-6-etilfenil)-5-(2,3-dihidroxipropoxi)-7-etil-2-metil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona
Los dos compuestos anteriores se disolvieron por separado en una mezcla 1:1 de DCM y TFA y se agitaron a TA durante 1 hora. Después de la eliminación de los componentes volátiles y la purificación mediante HPLC preparativa básica, se obtuvieron las fracciones que contenían los ejemplos 66 y 67 como polvos blancos.
66: HRMS: calc. 423,0878 [M+H]+, observada 423,0897; 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d3) 5 ppm = 7,67 - 7,46 (m,3H), 6,34 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,84 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 11,4, 3,3 Hz, 1H), 4,07 - 3,94 (m, 2H), 3,87 (dd, J = 11,7, 5,4 Hz, 1H), 2,56 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
67: HRMS: calc. 417,1581 [M+H]+, observada 417,1626; 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d3) 5 ppm = 7,59 - 7,32 (m, 3H), 6,37 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 41,9 Hz, 1H), 4,97 - 4,74 (m, 1H), 4,37 (ddd, J = 10,9, 7,1, 3,1 Hz, 1H), 4,11 - 3,69 (m, 3H), 2,56 (dc, J = 15,1, 7,6 Hz, 2H), 2,29 (dddd, J = 30,2, 22,7, 15,0, 7,3 Hz, 2H), 1,93 (d, J = 9,4 Hz, 3H), 1,12 (dt, J = 11,1,7,6 Hz, 6H).
Ejemplo 68: 1-(2,6-Diclorofenil)-5-(2,3-dihidroxipropoxi)-7-metoxi-2-metil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona
Figure imgf000061_0001
La mezcla de 7-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-2-metil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona (29 mg, 0,062 mmol), Na2CO3 (19,63 mg, 0,185 mmol), X-Phos (5,75 mg, 0,012 mmol) y Pd(OAc)2 (1,386 mg, 6,17 ^mol) en tolueno ( 0,5 mL) y MeOH (0,050 mL, 1,235 mmol) se purgó con nitrógeno y se calentó a 80 °C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se concentró, se añadió acetato de etilo y se filtró a través de un tapón de gel de sílice. El disolvente se eliminó y el residuo crudo se disolvió a continuación en HOAc (1 mL). Se añadió agua (1 mL). La solución resultante se agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se neutralizó con amoníaco conc. y se purificó mediante HPLC preparativa básica (Xbridge de Waters 5 um 30x100 mm, 75 mL/min de agua/acetonitrilo con NH4OH 10 mM, inyección de 1,5 mL, 15-30 % de ACN a 11,5 min) para producir el compuesto del título como un polvo blanquecino (11,8 mg, 0,027 mmol).
68: HRMS: calc. 425,0671 [M+H]+, observada 425,0685; 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d3) 5 ppm = 7,64 - 7,43 (m, 3H), 6,27 - 6,18 (m, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,84 (dd, J = 11,2, 1,5 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 11,2, 3,3 Hz, 1H), 4,10 - 3,96 (m, 3H), 3,96 - 3,82 (m, 5H), 1,93 (s, 3H).
Ejemplo 69: 1-(2,6-Diclorofenil)-5-(2,3-dihidroxipropoxi)-8-etil-2-metil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona
Figure imgf000061_0002
El ejemplo 69 se preparó de manera análoga al ejemplo 66 utilizando el intermedio 10 como material de partida para producir un polvo blanco.
69: HRMS: calc. 423,0878 [M+H]+, observada 423,0888; 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d3) 5 ppm = 7,96 (s, 1H), 7,59 -7,44 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,77 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 11,1,3,4 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 55,4, 11,9 Hz, 4H), 1,97 - 1,79 (m, 5H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 70: N-(1-(2.6-Dicloro-4-cianofeniD-2-metil-4-oxo-1.4-dihidro-1,7-naftiridin-5-il)-1H-pirazol-4-sulfonamida
Figure imgf000062_0001
Paso 1: 4-(5-Amino-2-metil-4-oxo-1,7-naftiridin-1 (4H)-il)-3,5-d¡clorobenzomtrilo
Figure imgf000062_0002
La mezcla del intermedio 12 (0,028 g, 0,080 mmol) y amoníaco concentrado ac. (0,035 mL, 0,402 mmol) en THF (0,5 mL) se calentó a 80 °C en un tubo sellado durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa básica (columna X-bridge de Waters 30x50 mm 5 um, ACN/H2O con NH4OH 10 mM, 75 mL/min, inyección de 1,5 mL, gradiente: 25-50 % de ACN en 4,5 min) para producir el compuesto del título (0,015 g, 54 % de rendimiento) como un polvo blanco.
Paso 2: W-(1-(2,6-D¡cloro-4-c¡anofen¡l)-2-met¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡dro-1,7-naft¡r¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡razol-4-sulfonam¡da
La mezcla de 4-(5-am¡no-2-met¡l-4-oxo-1,7-naft¡r¡d¡n-1(4H)-¡l)-3,5-d¡clorobenzon¡tr¡lo (0,015 g, 0,043 mmol) y cloruro de 1H-pirazol-4-sulfonilo (0,015 g, 0,087 mmol) en piridina (0,5 mL) se agitó a 80 °C durante la noche. La reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa básica (columna X-bridge de Waters 30x50 mm 5 um, ACN/H2O con NH4OH 10 mM, 75 mL/min, inyección de 1,5 mL, gradiente: 25-50 % de ACN en 4,5 min) para producir el compuesto del título (4,8 mg) como un polvo blanquecino.
70: HRMS calc. 475,0147 [M+H]+; observada 475,0142; 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d3) 5 ppm = 13,01 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,05 (s, 2H), 7,94 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 2,05 (s, 3H).
Ejemplo 71: 8-Cloro-1-(2,6-diclorofenil)-2-metil-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona
Figure imgf000062_0003
La mezcla del intermedio 1 (20 mg, 0,053 mmol) y 1,2,4-triazol-1-iduro de sodio (7,30 mg, 0,080 mmol) en THF (1 mL) se calentó a 70 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró. El residuo crudo se purificó mediante HPLC preparativa básica (columna X-bridge de Waters 30x50 mm 5 um, ACN/H2O con NH4OH 10 mM, 75 mL/min, inyección de 1,5 mL, gradiente: 25-50 % de ACN en 4,5 min) para producir el compuesto del título como un polvo blanco (17 mg). 71: HRMS calc. 406,0029 [M+H]+; observada 406,0036; 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d3) 5 ppm = 8,54 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,53 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 6,43 (s, 1H), 1,99 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon como se describe en el Esquema C
Ejemplo 72: 3,5-Dicloro-4-(2-metil-4-oxo-5-(1 H-pirazol-3-il)-1,7-naftiridin-1 (4H)-il)benzonitrilo
Figure imgf000063_0001
Una mezcla de 4-(5-bromo-2-metil-4-oxo-1,7-naftiridin-1(4H)-il)-3,5-diclorobenzonitrilo (intermedio 13, 0,040 g, 0,098 mmol), ácido (1H-pirazol-3-il)borónico (0,044 g, 0,391 mmol), Pd(PPh3)4 (0,011 g, 9,78 umol) y Cs2CO3 (0,096 g, 0,293 mmol) en dioxano (2 mL) se agitó en un microondas a 140 °C durante 10 h. El sólido se separó por filtración. Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-5 % de MeOH/DCM) para producir el producto crudo que se purificó adicionalmente mediante HPLC en fase inversa (columna X-bridge 30x50 mm 5 um, ACN/H2O con NH4OH 5 mM, 75 mL/min, inyección de 1,5 mL, gradiente: 15-40 % de Ac N en 3,5 min.) para producir un polvo blanco como el compuesto del título (10 g, 25 % de rendimiento).
72: HRMS calc. 396,0419 [M+H]+; observada 396,0422; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm = 12,77 (s a, 1H), 8,60 (s, 2 H), 8,47 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,65 (s a., 1 H), 6,45 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 2,01 (s, 3 H).
El siguiente compuesto se preparó utilizando métodos análogos al del compuesto anterior.
Ejemplo 73: 3,5-Dicloro-4-(2-metil-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-4-oxo-1,7-naftiridin-1 (4H)-il)benzonitrilo
Figure imgf000063_0002
73: HRMS calc. 410,0575 [M+H]+; observada 410,0564, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm = 8,59 (s, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,00 (s, 3H).
Ejemplo 74: 8-Cloro-1-(2,6-diclorofenil)-2-(hidroximetil)-5-(3-hidroxipropil)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona
Figure imgf000063_0003
Paso 1: 5-(2-(1,3-Dioxan-2-il)etil)-2-(((ferf-butildimetilsilil)oxi)metil)-8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona
Figure imgf000063_0004
A una solución de 2-(((fe/f-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-5,8-d¡cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona (intermedio 7, 0,2 g, 0,397 mmol) en THF (4 mL) se añadió bromuro de (2-(1,3-dioxan-2-il)et¡l)magnes¡o (0,5 M en Th F, 1,03 mL, 0,516 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se añadió otro lote de bromuro de (2-(1,3-dioxan-2-il)et¡l)magnes¡o (0,5 M en THF, 1,0 mL, 0,50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h más. A continuación, se añadió agua para desactivar la mezcla de reacción. Se eliminó el THF a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (10-40 % de EtOAc/heptano) para producir el compuesto del título (0,083 g, 36 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 585,2 [M+H]+ (tR= 1,84 min, método 3 de LC)
Paso 2: 3-(8-Cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-4-oxo-1,4-dih¡dro-1,6 -naft¡ridin-5-il)propanal
Figure imgf000064_0001
Una mezcla de 5-(2-(1,3-d¡oxan-2-¡l)et¡l)-2-(((fe/f-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-8-cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-1,6-naftirid¡n-4(1H)-ona (0,044 g, 0,075 mmol) y HCl ac. (1 N, 0,678 mL, 0,678 mmol) en THF (1 mL) se agitó a 60 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se desactivó a continuación con NaHCO3 ac. sat. hasta que no se generaron más burbujas (CO2). La mezcla de reacción se utilizó directamente en el siguiente paso. LC-MS indica que el compuesto del título es el único producto en este paso. ESI-MS m/z: 412,8 [M+H]+ (tR= 1,12 min, método 3 de LC)
Paso 3: 8-Cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-5-(3-h¡drox¡prop¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000064_0002
La mezcla de reacción del paso 2 se añadió EtOH (1 mL) y después NaBH4 (0,023 g, 0,60 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. El sólido se separó por filtración. El THF se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (columna X-bridge de Waters 30x50 mm 5um, ACN/H2O con NH4OH 10 mM, 75 mL/min, inyección de 1,5 mL, gradiente: 35-60 % de ACN en 4,5 min) para producir un sólido blanco como el compuesto del título (0,025 g, 77 % de rendimiento global para los pasos 2 y 3).
74: HRMS: calc. 413,0227 [M+H]+, observada 413,0213; 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6 ) 5 ppm = 8,53 (s, 1H), 7,79 - 7,66 (m, 3H), 6,63 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,44 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,85 - 3,78 (m, 2H), 3,54-3,46 (m, 2H), 3,46 - 3,37 (m, 2H), 1,83 (dc, J = 9,7, 6,7 Hz, 2H)
Ejemplo 75: 8-Cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(3,4-dihidroxibutil)-2-(hidroximetil)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona
Figure imgf000064_0003
Paso 1: 5-(But-3-en-1-¡l)-2-(((fe/f-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-8-cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000065_0001
A una solución de 2-(((fe/f-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-5,8-d¡cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-one (0,3 g, 0,595 mmol) en THF (6 mL) se añadió bromuro de but-3-en-1-ilmagnesio (0,5 M en t Hf , 1,78 mL, 0,892 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se desactivó con un par de gotas de agua y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-50 % de EtOAc en heptano) para dar el compuesto del título (0,151 g, 48 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 525,1 [M+H]+ (tR = 1,99 min, método 1 de LC), 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) 5 ppm = 8,38 (s, 1H), 7,47 (s, 3H), 6,68 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 6,04 - 5,87 (m, 1H), 5,14 - 4,87 (m, 2H), 4,00 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 3,54 (dd, J = 8,5, 7,0 Hz, 2H), 2,54 - 2,40 (m, 2H), 0,86 (s, 9H), 0,0 (s, 6H).
Paso 2: 2-(((fe/f-But¡ld¡met¡lsil¡l)ox¡)met¡l)-8-cloro-1 -(2,6-d¡clorofen¡l)-5-(3,4-d¡hidrox¡but¡l)-1,6-naftiridin-4(1 H)-ona
Figure imgf000065_0002
Se añadió tetróxido de osmio (solución al 2,5 % p en fe/f-butanol, 0,133 mL, 10,59 mmol) a una solución de 5-(but-3-en-1-¡l)-2-(((fe/f-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-8-cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona (0,111 g, 0,212 mmol) y N-óxido de N-metilmorfolina (0,027 g, 0,233 mmol) en una mezcla de fe/f-butanol/agua (2 mL/2 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El producto se separó entre EtoAc y salmuera y los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de EtOAc en heptano) para dar el compuesto del título (0,077 g, 65 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 558,9 [M+H]+ (tR = 1,55 min, método 1 de LC), 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) 5 ppm = 8,40 (s, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 3H), 6,74 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 4,04 - 3,95 (m, 2H), 3,68 - 3,43 (m, 5H), 1,97 - 1,75 (m, 2H), 0,85 (s, 9H), 0,0 (s, 6H).
Paso 3: 8-Cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-(3,4-d¡h¡drox¡but¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona
Se añadió 2-(((fe/f-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-8-cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-(3,4-d¡h¡drox¡but¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona (0,077 g, 0,138 mmol) en THF (2 mL) a una solución 1 M de TBAF en THF (0,207 mL, 0,207 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a 0° C durante 1 hora. Se desactivó con agua y se diluyó en EtoAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-5 % de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título (0,031g, 46 % de rendimiento).
75: ESI-MS m/z: 443,2 [M+H]+ (tR = 0,75, método 1 de LC), 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) 5 ppm = 8,47 (s, 1H), 7,55 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 6,87 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,78 - 3,45 (m, 5H), 2,08 - 1,84 (m, 2H).
Separación quiral del racemato anterior
Ejemplos 76 y 77: Uno de los ejemplos 76 y 77 es (ff)-8-cloro-1-(2.6-d¡clorofen¡l)-5-(3,4-d¡h¡drox¡but¡l)-2-(hidrox¡met¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona y el otro es (S)-8-cloro-1-(2.6-d¡clorofen¡l)-5-(3,4-d¡h¡drox¡but¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona
Se disolvieron 218 mg de 8-cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-(3,4-d¡h¡drox¡but¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona (ejemplo 75) en 20 mL de metanol y se introdujo en múltiples inyecciones de 1,6 mL cada una en SFC preparativa quiral (columna ChiralPak AD, 250 x 330mm DI, 5 ^m, caudal de 50 mL/min a 38 °C) utilizando un 40 % de etanol en dióxido de carbono con un 0,1 % de amoníaco ac. como fase móvil. Después de la separación quiral, las fracciones se secaron mediante evaporación rotatoria a una temperatura del baño de 40 °C para dar el ejemplo 76 como el pico que eluye en primer lugar (82 mg, 100 % de ee) y el ejemplo 77 como el pico que eluye en segundo lugar (40 mg, 98,8 % de ee) como sólidos blancos. Los tiempos de retención se obtuvieron en una columna ChiralPak IA, columna de 4,6 x 100mm, 5 ^m. Se aplicó un gradiente de un 5-55 % de MeOH/2-propanol 1:1 en dióxido de carbono con NH4OH 10 mM como fase móvil durante 5,5 min, a continuación se mantuvo durante 0,1 min (5,0 mL/min de flujo del disolvente) a una temperatura del horno de 38 °C. (Ejemplo 76: tR = 3,63 min; Ejemplo 77: tR = 4,24 min)
Ejemplo 78: 8-Cloro-1 -(2,6-d¡clorofen¡l)-5-(2,3-dih¡drox¡prop¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-1,6-naftiridin-4(1 H)-ona
Figure imgf000066_0001
Paso 1: 5-Alil-2-(((ferí-butildimetilsilil)oxi)metil)-8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona
Figure imgf000066_0002
A una solución del intermedio 7 (0,65 g, 1,289 mmol) en tolueno (10 mL) se añadió aliltri-n-butilestaño (0,799 mL, 2,58 mmol) y aducto de PdCl2(dppf)*CH2Cl2 (0,105 g, 0,129 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se purgó con nitrógeno y se calentó a 80 °C durante una hora. La purificación mediante cromatografía en columna (carga en seco, 0-30 % de acetato de etilo en etano) proporcionó 5-alil-2-(((fe/f-butildimetilsilil)oxi)metil)-8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona (0,6 g 1,18 mmol) como un aceite amarillo pálido. ESI-MS m/z: 511,0 [M+H]+
Paso 2: 2-(((ferí-Butildimetilsilil)oxi)metil)-8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(2,3-dihidroxipropil)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona
Figure imgf000066_0003
A una solución de 5-alil-2-(((fe/f-butildimetilsilil)oxi)metil)-8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona (0,6 g, 1,177 mmol) en 1,4-dioxano (8 mL) y agua (1,6 mL) se trató con tetróxido de osmio (2,991 g, 0,235 mmol) y Nm O (0,414 g, 3,53 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución de metabisulfito de sodio saturada y la mezcla se agitó durante otros 30 minutos. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (0-100 % de acetato de etilo en etano) proporcionó 2-(((fe/f-butildimetilsilil)oxi)metil)-8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(2,3-dihidroxipropil)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona (0,5 g, 0,92 mmol) como un sólido espumoso blanco. ESI-MS m/z: 544,8 [M+H]+
P aso 3: 8 -C lo ro -1 -(2 ,6 -d ic lo ro fe n il)-5 -(2 ,3 -d ih id ro x ip ro p il)-2 -(h id ro x im e til)-1 ,6 -n a ftir id in -4 (1 H )-o n a
Figure imgf000067_0001
A una solución del compuesto anterior (0,5 g, 0,919 mmol) en ácido acético (5 mL) se añadió agua (5 mL) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se concentró, se neutralizó con NH3 conc. y se purificó mediante RP-HPLC preparativa básica (columna X-bridge de Waters de 30x50 mm 5 um, ACN/H2O con NH4OH 10 mM, 75 mL/min, inyeccion de 1,5 mL, gradiente: 25-50 % de ACN en 4,5 min) para producir el compuesto del título (0,3 g, 0,66 mmol) como un polvo blanco.
78: HRMS: calc. 429,0176 [M+H]+, observada 429,0169, 1H RMN (400 MHz, cloroformo-^) 5 ppm = 8,45 (s, 1H), 7,49 (s, 3H), 6,94 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,66 (qd, J = 15,8, 14,3, 6,0 Hz, 5H), 2,91 (s, 1H).
Separación quiral del racemato anterior
Ejemplos 79 y 80: Uno de los ejemplos 79 y
Figure imgf000067_0003
¡prop¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-1.6-naft¡r¡d¡n-4(1ffl-ona y el otro es (S)8-cloro-1-(2.6-d¡clorofen¡l)-5-(2.3-d¡h¡drox¡prop¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-1.6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona
El racemato 78 se introdujo en múltiples inyecciones de 1,6 mL cada una en SFC preparativa quiral (columna Celulosa-2, 250 x 330mm D.I., 5 |jm, caudal de 50 mL/min a 38 °C) utilizando un 40 % de metanol en dióxido de carbono con un 0,1 % de amoniaco ac. como fase móvil. Después de la separación quiral, las fracciones se secaron mediante evaporación rotatoria a una temperatura del baño de 40 °C para dar el ejemplo 79 como el pico que eluye en primer lugar (>98 % de ee) y el ejemplo 80 como el pico que eluye en segundo lugar (>98 % de ee) como sólidos blancos. Los tiempos de retención se obtuvieron en una columna Celulosa-2, columna de 4,6 x 150mm, 5 ^m. Se aplicó una fase móvil de un 40 % de MeOH (con un 0,05 % de DEA) en dióxido de carbono (2,4 mL/min como flujo de disolvente) a una temperatura de la estufa de 35 °C (Ejemplo 79: tR = 6,93 min; Ejemplo 80: tR = 7,68 min)
79: HRMS calc. 429,0176 [M+H]+; observada 429,0171; 1H RMN (400 MHz, cloroformo-^) 5 ppm = 8,46 (s, 1H), 7,49 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 6,94 (s, 1H), 4,15 (m, 4H), 3,84 - 3,56 (m, 6H).
80: HRMS: calc. 429,0176 [M+H]+, observada 429,0169; 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d3) 5 ppm = 8,45 (s, 1H), 7,49 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 6,94 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,66 (qd, J = 15,8, 14,3, 6,0 Hz, 5H), 2,91 (s, 1H). El siguiente compuesto se preparó utilizando métodos análogos al del compuesto anterior a partir del intermedio 1. Ejemplo 81: 8-Cloro-1-(2.6-d¡clorofen¡l)-5-(2.3-d¡h¡drox¡prop¡l)-2-met¡l-1.6-naft¡r¡d¡n-4(1ffl-ona
Figure imgf000067_0002
81: HRMS calc. 413,0227 [M+H]+; observada 413,0230; 1H RMN (400 MHz, cloroformo-^) 5 ppm = 8,45 (s, 1H), 7,49 (s, 3H), 4,98 - 4,81 (m, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,82 - 3,53 (m, 4H), 2,96 (s, 1H), 1,98 (s, 3H).
E jem p lo 82: 8 -C lo ro -1 -(2.6 -d ¡c lo ro fe n ¡l)-5 -n .2 -d ¡h ¡d ro x ¡e t¡l)-2 -(h ¡d ro x ¡m e t¡l)-1.6 -n a ft¡r ¡d ¡n -4 (1 ffl-o n a
Figure imgf000068_0001
Paso 1: 2-(((ferí-ButNdimetNsNN)oxi)metN)-8-cloro-1-(2,6-diclorofeml)-5-vimM,6-naftiridm-4(1tf)-ona
Figure imgf000068_0002
A una solución del intermedio 7 (0,47 g, 0,932 mmol) en acetonitrilo (5 mL) y agua (1 mL) se añadió complejo de anhídrido vinilborónico y piridina (0,317 g, 1,864 mmol), Na2CO3 (0,198 g, 1,864 mmol) y aducto de PdCl2(dppf)*CH2Cl2 (0,076 g, 0,093 mmol) a temperatura ambiente en una de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se purgó con nitrógeno y se calentó a 80 °C en el tubo sellado durante una hora. La purificación mediante cromatografía en columna (carga en seco, 0-40 % de acetato de etilo en etano) proporcionó 2-(((fe/f-butildimetilsilil)oxi)metil)-8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-vinil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona (0,4 g 0,81 mmol) como un aceite amarillo pálido. ESI-m S m/z: 497,0,0 [M+H]+)
Los pasos 2 y 3 se realizaron de la misma manera que la descrita para el ejemplo anterior para generar 8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(1,2-dihidroxietil)-2-(hidroximetil)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona como un sólido blanco.
82: HRMS: calc. 415,0019 [M+H]+, observada 415,0016; 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d3) 5 ppm = 8,50 (s, 1H), 7,50 (s, 3H), 6,93 (s, 1H), 5,80 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,17 - 3,82 (m, 5H), 3,40 (s, 1H), 2,97 (s, 1H).
Separación quiral del racemato
Ejemplos 83 y 84: Uno de los ejemplos 83 y 84 es (fl)-8-cloro-1-(2.6-diclorofenil)-5-(1.2-dihidroxietil)-2-(hidroximetil)-1.6-naftiridin-4(1fl)-ona y el otro es (S)-8-cloro-1-(2.6-diclorofenil)-5-(1.2-dihidroxietil)-2-(hidroximet¡l)-1.6-naftirid¡n-4(1H)-ona
El racemato 82 se disolvió en metanol y se introdujo en múltiples inyecciones de 1,6 mL cada una en SFC preparativa quiral (columna Celulosa-2, 250 x 330mm D.I., 5 ^m, caudal de 50 mL/min a 38 °C) utilizando un 40 % de metanol en dióxido de carbono con un 0,1 % de amoniaco ac. como fase móvil. Después de la separación quiral, las fracciones se secaron mediante evaporación rotatoria a una temperatura del baño de 40 °C para dar el ejemplo 83 como el pico que eluye en primer lugar (>98 % de ee) y el ejemplo 84 como el pico que eluye en segundo lugar (>98 % de ee) como sólidos blancos. Los tiempos de retención se obtuvieron en una columna ChiralPak AY, columna de 4,6 x 150mm, 3 |jm. Se aplicó una fase móvil de un 50 % de 2-propanol (con un 0,05 % de DEA) en dióxido de carbono (2 mL/min como flujo de disolvente) a una temperatura de la estufa de 35 °C (Ejemplo 83: tR = 3,13 min; Ejemplo 84: tR = 4,32 min) Ejemplo 85: 8-Cloro-1-(2.6-d¡clorofenil)-5-(1.2-d¡h¡drox¡et¡l)-2-met¡l-1.6 naftiridin-4(1ffl-ona
Figure imgf000068_0003
Paso 1: 8-Cloro-1 -(2,6-diclorofenil)-2-metil-5-vinil-1,6-naftiridin-4(1W)-ona
Figure imgf000069_0001
A una solución del intermedio 1 (1 g, 2,67 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se añadieron complejo de anhídrido vinilborónico y piridina (0,772 g, 3,21 mmol), y solución ac. 2,0 M de K3PO4 (2,67 mL, 5,35 mmol). La reacción se desgasificó y se colocó en nitrógeno antes de añadir el adulto de PdCh(dppf).CH2Cl2 (0,218 g, 0,267 mmol). La mezcla se purgó de nuevo con nitrógeno, se calentó a reflujo a 80 °C en un baño de aceite durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió hasta TA y se eliminó el disolvente. Al residuo se añadió EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con un 0-50 % de EtOAc/heptano para proporcionar 8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-2-metil-5-vinil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona (0,85 g, 8,32 mmol) como un sólido amarillo.
Paso 2: 8-Cloro-1 -(2,6-d¡clorofen¡l)-5-(1,2-d¡h¡drox¡et¡l)-2-met¡l-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona
Una solución del producto del paso 1 (0,8 g, 2,188 mmol) en acetona (10 mL) y agua (2 mL) se trató con NMO (0,769 g, 6,56 mmol) y tetróxido de osmio (0,278 g, 0,044 mmol) a TA. La reacción se agitó en nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 h para dar dos productos. Después de este tiempo, se añadió una solución de Na2S2O3 saturada y se siguió agitando durante 30 minutos. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con un 0-100 % de EtOAc/heptano para proporcionar dos productos: el compuesto del título (0,6 g, 1,43 mmol) y 8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(2-hidroxiacetil)-2-metil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona (0,05 g, 0,13 mmol).
85: HRMS calc. 399,0070 [M+H]+; observada 399,0089; 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d3) 5 ppm = 8,50 (s, 1H), 7,50 (m, 3H), 6,60 - 6,40 (s, 1H), 5,82 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,14 - 3,92 (m, 2H), 2,01 - 1,91 (s, 3H).
Ejemplo 86: 8-Cloro-1 -(2,6-d¡clorofenil)-5-(2-d¡h¡drox¡acet¡l)-2-met¡l-1,6-naftir¡din-4(1 H)-ona
Figure imgf000069_0002
Este compuesto se formó como un efecto secundario durante la síntesis del ejemplo 85 descrita anteriormente.
86: HRMS calc. 396,9915 [M+H]+; observada 396,9914; 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d3) 5 ppm = 8,58 (s, 1H), 7,53 (s, 3H), 6,49 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 2,04 (s, 3H).
Ejemplo 87: 8-Cloro-1-(2.6-d¡clorofen¡l)-5-((2.3-d¡h¡drox¡propox¡)met¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-1.6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000069_0003
Preparación del estannano requerido en el paso 1: tributil(((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)metil)estannano
Figure imgf000070_0001
A una solución de (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (0,207 g, 1,566 mmol) en THF (2 mL) y DMSO (2 mL) se añadió NaH (0,046 g, 1,149 mmol) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se añadió tributil(yodometil)estannano (0,45 g, 1,044 mmol). La solución resultante se agitó a TA durante la noche. La mezcla se concentró y se añadió heptano/EtOAc (7:1). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo crudo (aceite incoloro) se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.
El acoplamiento de Stille entre el estannano anterior y el intermedio 7 y los pasos de desprotección posteriores se realizaron de una manera análoga a la del ejemplo 78 para generar el compuesto del título.
87: HRMS: calc. 459,0281 [M+H]+, observada 459,0277; 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d3) 5 ppm = 8,48 (s, 1H), 7,60 -7,40 (m, 3H), 6,93 (s, 1H), 5,37 - 5,18 (m, 2H), 4,80 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,04 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,93 (s, 1H), 3,77 (ddd, J = 38,5, 9,8, 4,8 Hz, 4H), 3,54 (s, 1H).
Ejemplo 88: 8-Cloro-1-(2.6-d¡clorofen¡l)-5-(((1.3-d¡h¡drox¡propan-2-¡l)ox¡)met¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-1.6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000070_0002
El compuesto se preparó de manera análoga al ejemplo anterior utilizando 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ol en la preparación del estannano requerido.
88: HRMS: calc. 459,0281 M+H]+, observada 459,0280; 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d3) 5 ppm = 8,47 (s, 1H), 7,48 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 6,92 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,81 - 3,57 (m, 5H).
Ejemplo 89: 8-Cloro-1 -(2.6-d¡clorofen¡l)-5-(2.4-d¡h¡drox¡-3-oxobutan-2-¡l)-2-met¡l-1.6-naft¡r¡d¡n-4(1 H)-ona
Figure imgf000070_0003
P aso 1: 5 -A ce t¡l-8 -c lo ro -1 -(2.6 -d ¡c lo ro fen ¡l)-2 -m et¡l-1 ;6 -naft¡r¡d ¡n -4(1 H )-o na
Figure imgf000071_0001
La mezcla del intermedio 1 (0,5 g, 1,337 mmol), tributil(1-etoxivinil)estaño (0,628 g, 1,738 mmol) y aducto de PdCl2(dppf).CH2Cl2 (0,109 g, 0,134 mmol) en tolueno (2 mL) se purgó con nitrógeno y se calentó a 80 °C durante la noche. Después de enfriar hasta TA, la mezcla se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió EtOAc y se filtró a través de un tapón de gel de sílice. El disolvente se eliminó y el intermedio etoxivinílico crudo (500 mg) se disolvió a continuación en una solución de tetrahidrofurano (50 mL) y ácido HCl 1 N (20 mL). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante dos horas, se eliminó el tetrahidrofurano al vacío y el sólido blanco (producto cetónico deseado, 0,3 g) se recogió por filtración. La fase acuosa restante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (0-100 % de acetato de etilo en heptano) proporcionó producto cetónico adicional (sólido amarillo, 0,08 g). HRMS calc. 380,0064 [M+H]+; observada 380,9960; 1H RMN (400 MHz, cloroformo-^) 5 ppm = 8,53 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2,7 Hz, 3H), 6,46 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H) Paso 2: 8-Cloro-1-(2,6-diclorofeml)-5-(2-dihidroxibut-3-en-2-N)-2-metiM,6-naftiridm-4(1W)-ona
Figure imgf000071_0002
A una solución enfriada con hielo del intermedio cetónico del paso 1 (0,2 g, 0,524 mmol) en THF (1 mL) se añadió bromuro de vinilmagnesio 1 M (0,681 mL, 0,681 mmol) en THF (3 mL) gota a gota en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 0 °C durante 5 horas, a continuación se desactivó con NH4Cl sat. a 0 °C y se extrajo con EtOAC. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con un 0-100 % de EtOAc/heptano para producir el producto deseado (0,048 g, 0,11mmol) como un sólido amarillo, ESI-MS m/z: 411,1 [M+H]+
Paso 3: 8-Cloro-1-(2,6-diclorofeml)-5-(2,4-dihidroxi-3-oxobutan-2-il)-2-metiM,6-naftiridm-4(1W)-ona
Figure imgf000071_0003
A una solución del producto del paso 2 (50 mg, 0,122 mmol) en dioxano (3 mL) y agua (0,2 mL) se añadieron tetróxido de osmio (7,66 ^L, 0,024 mmol) y Nm O (42,9 mg, 0,366 mmol) a TA. La solución resultante se agitó a TA durante la noche. La reacción se concentró y se añadió EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó mediante HPLC preparativa básica (columna X-bridge de Waters 30x50 mm 5 um, ACN/H2O con NH4OH 10 mM, 75 mL/min, inyección de 1,5 mL, gradiente: 25-50 % de ACN en 4,5 min) para dar 8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(2,4-dihidroxi-3-oxobutan-2-il)-2-metil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona (4,6 mg, 9,37 umol). 89: HRMS: calc. 441,0175 [M+H]+, observada 441,0191; 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d3) 5 ppm = 8,08 (s, 1H), 7,56 -7,41 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,76 (dd, J = 10,7, 4,1 Hz, 1H), 4,63 (dd, J = 10,7, 4,6 Hz, 1H), 4,42 (s, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,94 (s, 3H).
Los siguientes ejemplos se prepararon como se describe en el Esquema D
Ejemplo 90: 1-(4-(3-Am¡no-3-met¡lbut-1-¡n-1-¡l)-2.6-d¡clorofen¡l)-8-cloro-5-(2.3-dih¡drox¡propox¡)-2-met¡l-1.6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000072_0001
Paso 1: 1-(4-Bromo-2,6-d¡clorofen¡l)-8-cloro-5-((2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l)metox¡)-2-met¡l-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000072_0002
Una mezcla de 1-(4-bromo-2,6-didorofeml)-5,8-didoro-2-met¡M,6-naft¡rid¡n-4(1H)-ona (intermedio 4, 0,2 g, 0,442 mmol), (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (0,875 g, 6,62 mmol), K2CO3 (0,366 g, 2,65 mmol) y DMAP (11 mg, 0,088 mmol) en acetonitrilo (24 mL) se agitó a 75 °C durante la noche. El sólido se separó por filtración. Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (20-50 % de EtOAc/heptano) para producir el compuesto del título (0,212 g, 88 %).
ESI-MS m/z: 548,9 [M+H]+ (tR= 1,50 min, método 3 de LC)
Paso 2: 1-(4-(3-Am¡no-3-met¡lbut-1 -¡n-1 -¡l)-2,6-d¡clorofen¡l)-8-cloro-5-((2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l)metox¡)-2-met¡l-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1 H)-ona
Figure imgf000072_0003
A una mezcla de 1-(4-bromo-2,6-d¡dorofen¡l)-8-doro-5-((2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l)metox¡)-2-met¡l-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona (46 mg, 0,084 mmol), 2-metilbut-3-in-2-amina (21 mg, 0,252 mmol), Pd(PPh3)4 (19 mg, 0,017 mmol) y CuI (6,4 mg, 0,034 mmol) en DMF (donde se había burbujeado previamente N2 durante 30 min.) se añadió TEA (42 mg, 0,419 mmol).
La mezcla de reacción se agitó a 70 °C en protección con N2 durante 1 h. Se eliminaron los componentes volátiles a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (1-5 % de MeOH/DCM) para producir el compuesto del título. ESI-MS m/z: 552,0 [M+H]+ (tR= 1,37 min, método 3 de LC)
Paso 3: 1-(4-(3-Ammo-3-metNbut-1-m-1-M)-2,6-diclorofeml)-8-cloro-5-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-metiM,6-naftmdm-4(1H)-ona
Figure imgf000073_0001
Una mezcla de 1-(4-(3-amino-3-metilbut-1-in-1-il)-2,6-diclorofenil)-8-cloro-5-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-2-metil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona (46 mg, 0,084 mmol) y HCl ac. (1 N, 1,0 mL, 1,0 mmol) en THF (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se desactivó a continuación con NaOH ac. (1 N, 1 mL, 1,0 mmol). El THF se eliminó a continuación a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (columna X-bridge de Waters 30x50 mm 5um, ACN/H2O con NH4OH 10 mM, 75 mL/min, inyección de 1,5 mL, gradiente: 25-50 % de ACN en 4,5 min.) para producir un sólido blanco como el compuesto del título (26 g, 58 % de rendimiento).
90: HRMS: calc. 510,0749 [M+H]+, observada 510,0752; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm = 8,25 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 6,47 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 10,7, 5,5 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 10,7, 5,8 Hz, 1H), 3,86 (c, J = 5,3 Hz, 1H), 3,64 - 3,49 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,40 (s, 6H)
Ejemplo 91: 8-Cloro-1-(2.6-d¡cloro-4-(3-morfol¡noprop-1-¡n-1-¡l)fen¡l)-5-(2-h¡droxietox¡)-2-met¡l-1.6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000073_0002
Este compuesto se preparó de manera análoga al ejemplo anterior utilizando etano-1,2-diol desprotegido en el paso 1 y omitiendo el innecesario paso de desproteccion 91: HRMS: calc. 522,0754 [M+H]+, observada 522,0751; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm = 8,23 (s, 1H), 7,88 (s, 2H), 6,45 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,75 (c, J = 5,5 Hz, 2H), 3,65 - 3,60 (m, 4H), 3,59 (s, 2H), 2,58 - 2,53 (m, 4H), 1,95 - 1,82 (m, 3H)
Ejemplo 92: 8-Cloro-1-(2.6-d¡cloro-4-(3-(1.1-d¡ox¡dot¡omorfol¡no)prop-1-¡n-1-¡l)fen¡l)-5-(2-h¡drox¡etox¡)-2-met¡l-1.6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000074_0001
Este compuesto se preparó de manera análoga al ejemplo anterior utilizando etano-1,2-diol desprotegido en el paso 1 y omitiendo el innecesario paso de desproteccion 92: HRMS: calc. 570,0424 [M+H]+, observada 570,0422; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm = 8,23 (s, 1H), 7,87 (s, 2H), 6,45 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,76 (d, J = 10,0 Hz, 4H), 3,23 - 3,13 (m, 4H), 3,05 (dd, J = 6,6, 3,5 Hz, 4H), 1,90 (s, 3H)
Ejemplo 93: 8-Cloro-1-(2.6-d¡cloro-4-(3-(d¡met¡lam¡no)prop-1-¡n-1-¡l)fen¡vl)-5-((2.2-d¡metil-1.3-d¡oxolan-4-¡l)metox¡)-2-metil-1.6-naft¡r¡d¡n-4(1 H)-ona
Figure imgf000074_0002
Este compuesto se preparó de manera análoga al ejemplo anterior utilizando N,N-dimetilprop-2-in-1-amina en el paso 2 y omitiendo el innecesario paso de desproteccion 3:
93: HRMS: calc. 550,1067 [M+H]+, observada 550,1076; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm = 8,23 (s, 1H), 7,86 (s, 2H), 6,50 - 6,39 (m, 1H), 4,51 - 4,32 (m, 3H), 4,10 (td, J = 6,0, 3,2 Hz, 1H), 4,03 - 3,94 (m, 1H), 3,53 (s, 2H), 2,27 (s, 6H), 1,90 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,31 (s, 3H)
Preparación de profármacos de fosfato:
Los ejemplos con un grupo hidroxilo libre se pueden convertir en profármacos de fosfato como se demuestra en el ejemplo 3:
Profármaco del ejemplo 3: Díhídrógenofosfato de (8-cloro-1-(2.6-d¡clorofen¡l)-5-(2.3-d¡h¡drox¡propoxv¡)-4-oxo-1.4-d¡h¡dro-1.6-naft¡r¡d¡n-2-¡l)met¡lo
Figure imgf000074_0003
Paso 1: 2-(((ferf-ButildimetilsiNl)oxi)metil)-8-doro-1-(2,6-diclorofeml)-5-((2,2-dimetiM,3-dioxolan-4-M)metoxi)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona
Una mezcla de 2-(((ferf-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-5,8-d¡cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona (3,5 g, 6,94 mmol), (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (4,59 g, 34,7 mmol), K2CO3 (2,88 g, 20,82 mmol) y DMAP (0,848 g, 6,94 mmol) en ACN (40 mL) se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con ACN. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (10-50 % de EtOAc en heptano) para dar el compuesto del título (2,99 g, 72 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 601,1 [M+h ]+ (tR = 1,62 min, método 1 de LC), 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) 5 ppm = 8,03 (s, 1H), 7,47 (s, 3H), 6,67 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 4,60 - 4,40 (m, 3H), 4,22 - 3,92 (m, 4H), 1,40 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,0 (s, 6H).
Paso 2: 8-Cloro-1-(2,6-didorofeml)-5-((2,2-dimetiM,3-dioxolan-4-M)metoxi)-2-(hidroximetil)-1,6-naftiridm-4(1H)-ona
A una solución de 2-(((ferf-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-8-cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-((2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l)metox¡)-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona (2,9 g, 4,83 mmol) en t Hf (20 mL) se añadió una solución 1 M de TBAF en THF (7,25 mL, 7,25 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a 0° C durante 1 hora. Se desactivó con agua y se diluyó en EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (10-100 % de EtOAc en heptano) para dar el compuesto del título (1,74 g, 74 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 487 [M+H]+ (tR = 1,06 min, método 1 de LC), 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) 5 ppm = 8,14 (s, 1H), 7,54 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 6,99 (s, 1H), 4,66 - 4,46 (m, 3H), 4,28 - 4,17 (m, 1H), 4,15 - 3,96 (m, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,41 (s, 3H).
Paso 3: Se añadieron ((8-cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-((2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l)metox¡)-4-oxo-1,4-d¡h¡dro-1,6-naft¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)fosfato de dibencilo base de Hünig (0,027 mL, 0,154 mmol) y pirofosfato de tetrabencilo (0,078 g, 0,144 mmol) a una solución de 8-cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-((2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l)metox¡)-2-(h¡drox¡met¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona (0,05 g, 0,103 mmol) en Dc M (0,5 mL) a TA rt y después MgCh (9,80 mg, 0,103 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró a través de un tapón de síl¡ce/MgSO4 20:1 y se lavó con EtOAc/éter. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0­ 100 % de EtOAc en heptano) para dar el compuesto del título (0,061 g, 79 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 747,0 [M+H]+ (tR = 1,43 min, método 1 de LC), 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) 5 ppm = 8,10 (s, 1H), 7,52 - 7,28 (m, 13H), 6,61 - 6,48 (m, 1H), 5,03 (d, J = 8,6 Hz, 4H), 4,66 - 4,48 (m, 3H), 4,37 (dd, J = 6,7, 0,8 Hz, 2H), 4,22 (dd, J = 8,5, 6,1 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 8,4, 6,2 Hz, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,43 (s, 3H).
Pasos 4 y 5: Dihidrógenofosfato de (8-cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-(2,3-d¡h¡drox¡propoxy¡)-4-oxo-1,4-d¡h¡dro-1,6-naft¡r¡d¡n-2-¡l)met¡lo
A una solución de ((8-cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-((2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l)metox¡)-4-oxo-1,4-d¡h¡dro-1,6-naft¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)fosfato de dibencilo (40 mg, 0,054 mmol) y 1,4-c¡clohexad¡eno (0,228 g, 2,84 mmol) en MeOH (5 mL) en nitrógeno se añadió paladio al 10 % sobre carbón activado (cantidad) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de un filtro (Nailon 0,45 um) y el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida. Se añadió éter dietílico al sólido, la mezcla se agitó y se decantó la capa orgánica. El residuo se secó al vacío para proporcionar una mezcla de dos productos. Esta mezcla se disolvió en 0,5 mL de MeOH y se añadió TFA (0,044 mL, 0,566 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 2 horas y se concentró a presión reducida. El residuo se liofilizó en ACN y agua para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (0,026 g, 87 % de rendimiento). El compuesto del título también contuvo algo de 2,2,2-trifluoroacetato de 3-((8-cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-4-oxo-2-((fosfonoox¡)met¡l)-1,4-d¡h¡dro-1,6-naft¡r¡d¡n-5-¡l)ox¡)-2-h¡drox¡prop¡lo tal como se observó mediante LC-Masas en condiciones ácidas.
Paso 6: Sal monosódica de dihidrógenofosfato de (8-cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-(2,3-d¡h¡drox¡propoxy¡)-4-oxo-1,4-d¡h¡dro-1,6-naft¡ r¡d¡n-2-¡l)met¡lo
La mezcla (0,026 g) del paso anterior se disolvió en MeOH (1 mL). La solución de NaHCO3 (0,015g, 0,183 mmol) en H2O (1 mL) se añadió al matraz. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y se concentró a presión reducida. El residuo se liofilizó en ACN y agua para proporcionar el producto del título (0,026 g, 99 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 524,9 [M+H]+ (tR = 0,66 min, método 2 de LC) 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm = 8,16 (s, 1H), 7,60 (s, 3H), 7,14 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 4,61 - 4,47 (m, 2H), 4,35 (dd, J = 4,4, 1,2 Hz, 2H), 4,06 (p, J = 5,2 Hz, 1H), 3,81 - 3,66 (m, 2H).

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    Figure imgf000076_0001
    R1 es alquilo C1-4, -CH2CN, -CN, alcoxi Ci-4alquilo C1-4, haloalquilo-Ci-4, -CH=N-OH, -CH=N-O-alquilo C1-4, -CH=N-O-(hidroxialquilo C1-4), hidroxialquilo C1-4, -CH2OP(O)(OH)2 o cicloalquilo C3-5;
    R3 es -ORa, -NHRb, -C(O)NH2; -C(O)[hidroxilaquilo C1-4], heterociclilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH e hidroxialquilo C1-4; heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-4; o
    R3 es alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre - C(O)[hidroxialquilo C1-4] y -ORc;
    Ra es -alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre - ORc, - SO2alquilo C1-4, -NHS(O)2alquilo C1-4 y heterociclilo qué está sustituido opcionalmente además con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 e hidroxialquilo C1-4; o
    Ra es H, -[CH2-CH2-O]n-H, -[CH2-CH2-O]m-CH3 or heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-4; donde n es 2-6 y m es 1-6;
    Rb es -alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre - ORc, -C(O)NH-alquilo C1-4, -C(O)NH-(hidroxialquilo C1-4), hidroxialquilo C1-4, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterociclilo, -SO2alquilo C1-4 y -NHS(O)2alquilo C1-4; o
    Rb es -S(O)2heteroarilo; o
    Rb es heterociclilo de 4 a 7 miembros sustituido opcionalmente con uno o más grupos hidroxi; o
    Rb es H, -ORc; -[CH2-CH2-O]n-H, -[CH2-CH2-O]m-CH3 or heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-4; donde n es 2-6 y m es 1-6;
    Rc es H o hidroxialquilo C1-4;
    R2 es H, alcoxi C1-4 , haloalcoxi C1-4, halo, alquilo C1-4, -S-alquilo C1-4 o -Nh-alquilo C1-4;
    R4 es H, halo, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-5;
    R5 es H, halo, CN, alcoxi C1-4, hidroxialcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, -CH=NH-O-alquilo C1-4 o -CH=NH-O(hidroxialquilo C1-4); o
    R5 es alquinilo C2-6 sustituido opcionalmente con OH o NRgRh donde Rg y Rh son independientemente H o alquilo C1-4; o Rg y Rh forman junto con el nitrógeno al que están unidos un heterociclilo de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y N, donde el heteroátomo puede estar en su forma oxidada; y donde dicho heterociclilo está sustituido opcionalmente con alquilo C1-4; y
    R6 es halo, alquilo C1-4 o CN;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 es CH3, ciclopropilo, -CH2OH o -CH=NH-OH;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde R2 es H o -NH-CH3;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, donde R4 es H o halo;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, donde R5 es H, F, CN, alquinilo C2-4sustituido con OH o tiomorfolina;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, donde R6 es Cl o CN;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, donde R3 es hidroxialquilo C1-6, hidroxialcoxi C1-6,-O-(CH2CH2-O)nH, -O-(CH2CH2-O)mCH3, -NH-(CH2CH2O)nH, -NH-(CH2CH2-O)mCH3, azetidina sustituida con hidroxilo, pirrolidina sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo e hidroxialquilo C1-4; o piperazina sustituida con hidroxialquilo C1-4;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de Fórmula III, donde R1 es CH3 o CH2OH, R2 es H, R3 es -ORa o -NHRb, R4 es Cl, R5 es H o F, y R6 es Cl;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
  9. 9. El compuesto de acuerdo la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
    (S)-8-Cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-(hidroximetil)-1,6-nafti ridin-4(1H)-ona;
    (R)-8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-(hidroximetil)-1,6-nafti ridin-4(1H)-ona;
    8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(2,3-di hidroxipropoxi)-2-(hidroximetil)-1,6-nafti ridin-4(1H)-ona;
    8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(2,3-dihidroxi-3-metilbutoxi)-2-(hidroximetil)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona;
    8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-2-(hidroximetil)-5-((3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metoxi)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona;
    N-(2-((8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-2-(hidroximetil)-4-oxo-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-5-il)oxi)etil)metanosulfonamida;
    8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)etoxi)-2-hidroximetil)-1,6-nafti ridin-4(1H)-ona;
    8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(3-hidroxi-2-(hidroximetil)propoxi)-2-(hidroximetil)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona;
    8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-((1,3-dihidroxipropan-2-il)oxi)-2-(hidroximetil)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona;
    8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-2-(hidroximetil)-5-(oxetan-3-ilmetoxi)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona;
    8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-2-(hidroximetil)-5-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona;
    8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(2-hidroxietoxi)-2-(hidroximetil)-1,6-nafti ridin-4(1H)-ona;
    8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-((2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)etil)amino-2-hidroximetil)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona;
    8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-((14-hidroxi-3,6,9,12-tetraoxatetradecil)oxi)-2-metil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona;
    5-(2,5,8,11,14,17-hexaoxanonadecan-19-iloxi)-8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-2-metil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona;
    3-cloro-2-(8-cloro-5-((2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)eti l)amino)-2-metil-4-oxo-1,6-naftiridin-1(4H)-il)benzonitrilo;
    3-((8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-2-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,6-nafti ridin-5-il)amino)-2-hidroxi-W-(2-hidroxietil)propanamida; 3.5- dicloro-4-(5-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-metil-4-oxo-1,7-naftiridin-1(4H)-il)benzonitrilo; 8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-((17-hidroxi-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecil)oxi)-2-metil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona;
    8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(3-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-hidroxipropoxi)-2-metil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona;
    3-cloro-2-(8-cloro-5-(2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)etoxi)-2-metil-4-oxo-1,6-naftiridin-1(4H)-il)benzonitrilo;
    W-(2-((1-(2,6-dicloro-4-cianofenil)-2-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,7-naftiridin-5-il)amino)etil)metanosulfonamida;
    3-cloro-2-(8-cloro-5-(2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)etoxi)-2-metil-4-oxo-1,6-naftiridin-1(4H)-il)-5-fluorobenzonitrilo; 8-cloro-1-(2,6-dicloro-4-fluorofenil)-5-((17-hidroxi-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecil)oxi)-2-metil-1,6-nafti ridin-4(1H)-ona; 3.5- dichoro-4-(8-cloro-5-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metil-4-oxo-1,6-nafti ridin-1(4H)-il)benzonitrilo;
    8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-2-metil-5-(2,3,4-trihidroxibutoxi)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona; 3,5-dicloro-4-(5-((2-hidroxietil)amino)-2- metil-4-oxo-1,7-naftiridin-1(4H)-il)benzonitrilo; 8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(3-hidroxi-2,2-bis(hidroximetil)propoxi)-2-metil-1,6-naftiridin-4(1 H)-ona;
    3.5- dicloro-4-(5-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2-metil-4-oxo-1,7-naftiridin-1(4H)-il)benzonitrilo; 8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)etoxi)-2-metil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona;
    8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-((2R,4S)-4-hidroxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-2-metil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona;
    8-cloro-1-(2,6-dicloro-4-fluorofenil)-5-(2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)etoxi)-2-metil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona;
    8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-((3R,4S)-3,4-dihidroxipirrolidin-1 -il)-2-metil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona;
    3- cloro-2-(8-cloro-5-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-metil-4-oxo-1,6-nafti ridin-1(4H)-il)benzonitrilo;
    5-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-2-metil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona;
    W-(2-((8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-2-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,6-nafti ridin-5-il)oxi)etil)metanosulfonamida;
    8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-((2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)etil)amino)-2-metil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona;
    8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-metil-1,6-naftiridin-4(1w)-ona; (S)-8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-((2,3-dihidroxipropil)amino)-2-metil-1,6-nafti ridin-4(1H)-ona;
    8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(2,3-dihidroxi-3-metilbutoxi)-2-metil-1,6-nafti ridin-4(1H)-ona;
    8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropoxi)-2-metil-1,6-nafti ridin-4(1H)-ona;
    8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-2-metil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona;
    3.5- dicloro-4-(8-cloro-5-(((3R,4S)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il)amino)-2-metil-4-oxo-1,6-naftiridin-1(4H)-il)benzonitrilo; 3.5- dicloro-4-(8-cloro-5-((2-hidroxietoxi)amino)-2-metil-4-oxo-1,6-nafti ridin-1(4H)-il)benzonitrilo;
    8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-2-metil-5-((1-metil-1H-tetrazol-5-il)amino)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona;
    8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-2-metil-5-((1-metil-1H-tetrazol-5-il)oxi)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona;
    8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-2-metil-5-((2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona;
    8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(2-hidroxietoxi)-2-metil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona;
    8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-((2-hidroxietoxi)amino)-2-metil-1,6-naftiridin-4(1H)-ona;
    8-cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-2-met¡l-5-(oxetan-3-¡lmetox¡)-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona;
    8-cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-5-((2-(met¡lsulfon¡l)et¡l)am¡no)-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona;
    8-c¡cloprop¡l-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-(2,3-d¡h¡drox¡propox¡)-2-met¡l-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona;
    8-cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-(3-h¡drox¡-2-(h¡drox¡met¡l)propox¡)-2-(metox¡met¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona;
    8-doro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-(2,3-d¡h¡drox¡propox¡)-2-(metox¡met¡l)-1,6-naft¡ ridin-4(1H)-ona;
    3- doro-2-(8-doro-2-c¡cloprop¡l-5-(2,3-d¡h¡drox¡propox¡)-4-oxo-1,6-naft¡r¡d¡n-1 (4H)-il)benzonitr¡lo;
    4- (5-((2-(1H-im¡dazol-4-¡l)et¡l)am¡no)-2-metil-4-oxo-1 ,7-naft¡r¡d¡n-1(4H)-¡l)-3,5-d¡clorobenzonitr¡lo;
    8-cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-((2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l)metox¡)-2-(h¡drox¡met¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona;
    (R)-8-Cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-(2,3-d¡h¡drox¡-3-met¡lbutox¡)-2-met¡l-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona;
    (s)-8-Cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-(2,3-d¡h¡drox¡-3-met¡lbutox¡)-2-met¡l-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona;
    8-Cloro-1-(2,6-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-5-(2,3-d¡h¡drox¡propox¡)-2-(h¡drox¡met¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona;
    8-Cloro-1-(2,6-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-5-(2-h¡drox¡etox¡)-2-(h¡drox¡met¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona;
    8-Cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-2-(d¡fluoromet¡l)-5-(2,3-d¡h¡drox¡propox¡)-1,6-naft¡ ridin-4(1H)-ona;
    8-Cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-(2,3-d¡h¡drox¡propox¡)-4-oxo-1,4-d¡h¡dro-1,6-naft¡ r¡d¡n-2-carbon¡tr¡lo;
    8-Cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-h¡drox¡-2-(h¡drox¡met¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona; 1-(2,6-D¡clorofen¡l)-5-(2,3-d¡h¡droxipropox¡)-2-met¡l-7-(met¡lam¡no)-1,6-naft¡ ridin-4(1H)-ona;
    1-(2,6-D¡dorofen¡l)-5-(2,3-d¡h¡drox¡propox¡)-7-et¡l-2-met¡l-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona; 1-(2-Cloro-6-etilfenil)-5-(2,3-d¡h¡drox¡propox¡)-7-et¡l-2-met¡l-1,6-naftir¡d¡n-4(1H)-ona;
    1-(2,6-D¡clorofen¡l)-5-(2,3-d¡h¡drox¡propox¡)-7-metox¡-2-met¡l-1,6-naft¡ ridin-4(1H)-ona;
    1-(2,6-D¡clorofen¡l)-5-(2,3-d¡h¡drox¡propox¡)-8-et¡l-2-met¡l-1,6-naft¡ ridin-4(1H)-ona;
    N-(1-(2,6-D¡cloro-4-c¡anofen¡l)-2-met¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡dro-1,7-naft¡r¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡razol-4-sulfonam¡da;
    8-Cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-2-met¡l-5-(1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona;
    3.5- d¡doro-4-(2-met¡l-4-oxo-5-(1H-p¡razol-3-¡l)-1,7-naft¡ rid¡n-1(4H)-¡l)benzon¡tr¡lo;
    3.5- D¡cloro-4-(2-met¡l-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-oxo-1,7-naft¡ rid¡n-1(4H)-¡l)benzon¡tr¡lo;
    8-Cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-5-(3-h¡drox¡prop¡l)-1,6-naft¡ ridin-4(1H)-ona;
    8-Cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-(3,4-d¡h¡drox¡but¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona;
    (R)-8-Cloro-1-(2,6-d¡dorofen¡l)-5-(3,4-d¡h¡drox¡but¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-1,6-naft¡ ridin-4(1H)-ona;
    (s)-8-Cloro-1-(2,6-d¡dorofen¡l)-5-(3,4-d¡h¡drox¡but¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-1,6-naft¡ ridin-4(1H)-ona;
    8-Cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-(2,3-d¡h¡drox¡prop¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona;
    (R)-8-Cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-(2,3-d¡h¡drox¡prop¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona;
    (s)-8-Cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-(2,3-d¡h¡drox¡prop¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona;
    8-Cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-(2,3-d¡h¡drox¡prop¡l)-2-met¡l-1,6-naft¡ ridin-4(1H)-ona;
    8-Cloro-1-(2,6-d¡dorofen¡l)-5-(l,2-d¡h¡drox¡et¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-1,6-naft¡ ridin-4(1H)-ona;
    (R)-8-Cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-(1,2-d¡h¡drox¡et¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-1,6-naft¡ ridin-4(1H)-ona;
    (s)-8-Cloro-1-(2,6-d¡dorofen¡l)-5-(1,2-d¡h¡drox¡et¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-1,6-naft¡ ridin-4(1H)-ona;
    8-Cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-(1,2-d¡h¡drox¡et¡l)-2-met¡l-1,6-naft¡ ridin-4(1H)-ona;
    8-Cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-(2-d¡h¡drox¡acet¡l)-2-met¡l-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona;
    8-Cloro-1-(2,6-d¡dorofen¡l)-5-((2,3-d¡h¡drox¡propox¡)met¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-1,6-naft¡ ridin-4(1H)-ona;
    8-Cloro-1-(2,6-d¡dorofen¡l)-5-(((1,3-d¡h¡drox¡propan-2-¡l)ox¡)met¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-1,6-naft¡ ridin-4(1H)-ona;
    8-Cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-(2,4-d¡h¡drox¡-3-oxobutan-2-¡l)-2-met¡l-1,6-naft¡ ridin-4(1H)-ona;
    1-(4-(3-Am¡no-3-met¡lbut-1-¡n-1-¡l)-2,6-d¡clorofen¡l)-8-doro-5-(2,3-d¡h¡drox¡propox¡)-2-met¡l-1,6-naft¡ ridin-4(1H)-ona;
    8-Cloro-1-(2,6-d¡cloro-4-(3-morfol¡noprop-1-¡n-1-¡l)fen¡l)-5-(2-h¡drox¡etox¡)-2-met¡l-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona;
    8-Cloro-1-(2,6-d¡doro-4-(3-(1,1-d¡ox¡dot¡omorfol¡no)prop-1-¡n-1-¡l)fen¡l)-5-(2-h¡drox¡etox¡)-2-met¡l-1,6-naft¡ ridin-4(1H)-ona; 8-Cloro-1-(2,6-d¡doro-4-(3-(d¡met¡lam¡no)prop-1-¡n-1-¡l)fen¡yl)-5-((2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l)metox¡)-2-met¡l-1,6-naftirid¡n-4(1H)-ona; y
    D¡h¡drógenofosfato de (8-doro-1-(2,6-d¡dorofen¡l)-5-(2,3-d¡h¡drox¡propoxy¡)-4-oxo-1,4-d¡h¡dro-1,6-naft¡r¡d¡n-2-¡l)met¡lo; o una sal farmacéut¡camente aceptable de este.
  10. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, donde el compuesto es (S)-8-cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-(2,3-d¡h¡drox¡propox¡)-2-(h¡droximet¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
  11. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, donde el compuesto es una forma cristalina de (S)-8-cloro-1-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-(2,3-d¡h¡drox¡propox¡)-2-(h¡drox¡met¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-4(1H)-ona hidratada caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de polvo (DRXP) que comprende uno o más picos elegidos entre 7,0 ± 0,2 °20, 14,1 ± 0,2 °20, 18,5 ± 0,2 °20, 24,7 ± 0,2 °20, 26,0 ± 0,2 °20 y 26,9 ± 0,2 °20, cuando se mide utilizando radiación Ka de Cu con una longitud de onda de 1,5418 A y a una temperatura de aproximadamente 22 °C.
  12. 12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y uno o más portadores farmacéut¡camente aceptables.
  13. 13. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 y uno o más coagentes terapéuticamente activos.
  14. 14. La combinación de acuerdo con la reivindicación 13, donde los coagentes se seleccionan entre agentes antiarrítmicos de Clase I, agentes antiarrítmicos de Clase II, agentes antiarrítmicos de Clase III, agentes antiarrítmicos de Clase IV, agentes antiarrítmicos de Clase V, glucósidos cardíacos, otros fármacos que afectan a la refracteriedad auricular; moduladores de la homeostasis, antitrombóticos; inhibidores de la trombina; inhibidores del factor VIIa; anticoagulantes, inhibidores del factor Xa, inhibidores directos de la trombina; agentes antiplaquetarios, inhibidores de la ciclooxigenasa, inhibidores del receptor de la adenosina-difosfato (ADP), inhibidores de la fosfodiesterasa, glucoproteína IIB/IIA, inhibidores de la recaptación de la adenosina; agentes antidislipidémicos, inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, otros agentes hipocolesterolemiantes; agonistas de PPARa; captadores de los ácidos biliares; inhibidores de la absorción del colesterol; inhibidores de la proteína de transferencia del éster colesterílico (CETP); inhibidores del sistema de transporte de ácidos biliares del íleon (inhibidores de IBAT); resinas de unión a ácidos biliares; ácido nicotínico y análogos de este; antioxidantes; ácido grasos omega-3; agentes antihipertensores, antagtonistas del receptor adrenérgico, betabloqueantes, alfa-bloqueantes alfa/beta-bloqueantes mixtos; agonistas del receptor adrenérgico, agonistas alfa-2; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), bloqueantes de canales de calcio; antagonistas del receptor de angiotensina II; antagonistas del receptor de aldosterona; fármacos adrenérgicos de acción central, alfa-agonistas centrales; agentes diuréticos; agentes contra la obesidad, inhibidores de la lipasa pancreática, moduladores de la proteína de transferencia microsomal (MTP), inhibidores de la diacilglicerol-aciltransferasa (DGAT) y antagonistas del receptor cannabinoide (CBI); insulina y análogos de la insulina; secretagogos de la insulina; agentes que mejoran la acción de la incretina, inhibidores de la dipeptidil- peptidasa IV (DPP-4), agonistas de tipo péptido-I similar a glucagón (GLP-1); agentes sensibilizantes a la insulina, agonistas del receptor gamma activado por el inductor de la proliferación de los peroxisomas (PPARy), agentes que modulan el equilibrio hepático de la glucosa, inhibidores de la fructosa 1,6-bisfosfatasa, inhibidores de la glucógeno-fosforilasa, inhibidores de la cinasa de la glucógeno-sintasa, activadores de la glucocinasa; agentes diseñados para reducir/ralentizar la absorción de glucosa desde el intestino, inhibidores de la alfa-glucosidasa; agentes que antagonizan las acciones de o reducen la secreción del glucagon, análogos de amilina; agentes que previenen la reabsorción de la glucosa por el riñón e inhibidores del transportador de glucosa 2 dependiente de sodio (SGLT-2).
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso como medicamento.
  16. 16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno sensible a la inhibición del receptor GIRK, donde la enfermedad o trastorno se selecciona entre arritmia cardíaca, fibrilación auricular, hiperaldosteronismo primario, hipertensión y disfunción sinusal.
  17. 17. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, donde la enfermedad o trastorno es fibrilación auricular.
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