CN109843887B - 萘啶酮衍生物及其在治疗心律失常中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure DDA0002028975300000011
其中R1、R3‑R6、X2和X3是如本文定义的；一种用于制备本发明的化合物的方法；以及该化合物的治疗用途。本发明进一步提供了药理活性剂和药物组合物的组合。

Description

萘啶酮衍生物及其在治疗心律失常中的用途
技术领域
本发明提供了萘啶酮化合物、其用于抑制GIRK 1/4通道的用途和使用其治疗疾病的方法。
背景技术
正常的心动周期开始于窦房结，窦房结产生兴奋性电刺激，兴奋性电刺激以有序的方式在整个心房肌和心室肌中传播以诱导收缩(心脏收缩)。在细胞水平上，兴奋性电脉冲触发心脏动作电位。心脏动作电位的特征在于初始的快速膜去极化，然后是平台期，以及随后进行复极化以返回静息膜电位。心脏动作电位控制整个心脏的信号传播。例如，初始细胞去极化的速率决定了兴奋性刺激传播的速度。复极化阶段的持续时间决定了动作电位持续时间(APD)和不应期，或心肌细胞无法响应另一电刺激的时间。
心脏动作电位的异常与心律失常相关。例如，动作电位持续时间和相关的不应期的过度减少可以为所谓的折返性心动过速(re-entrant tachyarrhythmia)提供基础。在这种情况下，心脏冲动不是正常地传播，而是经由可兴奋的组织反馈到自身以形成折返性环路(Waldo和Wit, 1993.Mechanism of cardiac arrhythmias[心律失常的机制].Lancet[柳叶刀]341,1189-1193)。现有的III类抗心律失常药物被认为可以通过延长 APD和相关的有效不应期(ERP)起作用，从而最大限度地降低再激发和随后形成颤动性折返环路的风险(Singh B.N.和Vaughan Williams, E.M.,1970.A third class of anti-arrhythmicaction.Effects on atrial and ventricular intracellular potentials,and otherpharmacological actions on cardiac muscle,of MJ 1999and AH3474[第三类抗心律失常作用：MJ 1999和AH3474对心房和心室细胞内电位以及对心肌的其他药理作用的影响].British Journal of pharmacology[英国临床药理学杂志]39, 675-687)。
某些III类抗心律失常药物(例如索他洛尔)用于治疗心房颤动(AF)。 AF是人持续性心律失常的最常见形式，并且特征在于影响心房功能的颤动性收缩。AF与不良心血管事件相关。特别地，AF的存在是血栓栓塞性中风、心脏衰竭和全因死亡率的独立危险因素(Estes等人,(2008). Journal of the American College of Cardiology[美国心脏病学会杂志]51, 865-884)(Fang等人,2008.Comparison of risk stratification schemesto predict thromboembolism in people with nonvalvular atrial fibrillation[比较风险分层方案来预测非瓣膜性心房颤动患者的血栓栓塞].Journal of the AmericanCollege of Cardiology[美国心脏病学会杂志]51,810-815)。AF 也可以通过诱导心悸和减少运动耐量而降低一些患者的生活质量(Thrall 等人,2006.Quality of life inpatients with atrial fibrillation:a systematic review[心房颤动患者的生活质量：系统评价].The American journal of medicine[美国医学杂志]119,448.e441-419)。AF的抗心律失常疗法的目标是避免这些不良反应和结果。
现有的III类抗心律失常药物的缺点是这些药物延长心房和心室两者的有效不应期。心室组织的过度延伸会延长QTc间期并且可能是致心律失常的，并且已知具有这种作用机制的某些药物(例如多非利特)会诱发可能威胁生命的室性心律失常，例如尖端扭转型室性心动过速 (Redfern等人,2003.Relationships between preclinical cardiacelectrophysiology,clinical QT interval prolongation and torsade de pointesfor a broad range of drugs:evidence for a provisional safety margin in drugdevelopment.[针对多种药物的临床前心脏电生理学、临床QT间期延长以及尖端扭转型室性心动过速之间的关系：药物开发临时安全范围的证据]Cardiovascular research[心血管研究]58,32-45)。因此需要用于AF 的新型抗心律失常疗法，该疗法选择性地靶向心房组织而非心室组织。
通过多个不同的跨膜离子通道的作用将心脏动作电位的配置和持续时间控制在细胞水平。例如，初始去极化阶段经由心脏特异性Nav1.5通道的钠离子内流介导。钾通道负责复极化的后期，并且因此有助于调节动作电位的总持续时间。实际上，靶向钾通道的III类抗心律失常药物(例如多非利特)延长了动作电位持续时间和有效不应期两者。存在若干种不同种类的跨膜钾通道(Schmitt等人,2014.Cardiac potassium channel subtypes:new roles in repolarization and arrhythmia[心脏钾通道亚型：复极化和心律失常的新作用].Physiological reviews[生理学评论]94, 609-653；Tamargo等人,2004.Pharmacology of cardiac potassium channels [心肌钾通道的药理学].Cardiovascular research[心血管研究]62,9-33)，包括：
·电压门控通道(Kv1-9)
·钙激活通道(KCa1-2)
·双孔通道(例如TASK)
·内向整流通道(Kir1-6)
虽然大多数心脏钾通道有助于人的心房组织和心室组织两者的复极化，但Kv1.5和GIRK1/4(即，G蛋白调节内向整流钾通道1/4)二者被认为仅在心房中表达(Gaborit等人,2007.Regional and tissue specific transcript signatures of ion channel genesin the non-diseased human heart [非患病人心脏中离子通道基因的区域和组织特异性转录物特征].The Journal of physiology[生理学杂志]582,675-693)。这种心房特异性表达模式使这些特别有吸引力的靶标用于AF的新型抗心律失常疗法，因为它们不会具有现有III类药物如多非利特的不良心室效应。
哺乳动物表达四种不同的GIRK通道(GIRK 1、2、3和4；分别由 KCNJ3、KCNJ6、KCNJ9和KCNJ5编码)。这些跨膜蛋白被排列为四聚体(同源四聚体或异源四聚体)以形成功能性钾通道(Krapivinsky等人, 1995.The G-protein-gated atrial K+channel IKACh is aheteromultimer of two inwardly rectifying K(+)-channel proteins[G蛋白门控心房K+通道IKACh是两个内向整流K(+)-通道蛋白的异源多聚体].Nature[自然]374, 135-141)。这些通道是配体门控的(即通过配体与存在于相同细胞膜中的Gi蛋白偶联受体的结合来调节)。例如，GIRK1/4通道是于窦房结和房室结以及心房肌中强烈表达的异源四聚体(GIRK1和GIRK4各两个亚基)(Wickman等人,1999.Structure,G protein activation,andfunctional relevance of the cardiac G protein-gated K+channel,IKACh[心脏G蛋白门控K+通道IKACh的结构、G蛋白激活和功能相关性].Annals of the New York Academyof Sciences[纽约科学院年鉴]868,386-398)。该通道的一个功能是调节心率的自主调节。在心脏迷走神经传出神经元的副交感神经刺激时释放的乙酰胆碱与心脏中的Gi偶联的M2毒蕈碱受体结合。这释放Gβγ亚基，其反过来打开GIRK1/4通道以允许钾从心肌细胞流出，从而促进膜复极化。在窦房结的自发去极化起搏细胞中，这种复极化的强度决定了去极化之间的时间间隔，从而决定了心率。因为由GIRK1/4 通道介导的电流受乙酰胆碱调节，所以其被称为IKAch(Wickman等人, 1999)。
有若干条证据指出GIRK1/4是AF的期望的抗心律失常靶标。在动物中，迷走神经刺激促进乙酰胆碱从迷走神经传入的释放和IKAch的增加。这反过来缩短了心房(但不是心室)动作电位持续时间和有效不应期，并可经由折返机制诱发AF(Hashimoto等人,2006.Tertiapin,a selective IKACh blocker,terminates atrial fibrillation withselective atrial effective refractory period prolongation[选择性IKACh阻滞剂托肽品延长选择性心房有效不应期而终止心房颤动].Pharmacological research:theofficial journal of the Italian Pharmacological Society[药理研究：意大利药理学会官方期刊]54,136-141)。在患有持续性AF的人以及经受心房快速起搏的动物(一种促进电重构和AF易感性的已接受的模型)的心房组织中，已经显示IKAch是失调的。具体而言，即使在不存在乙酰胆碱的情况下，通道也往往是组成型开放的(Cha等人,2006.Kir3-basedinward rectifier potassium current:potential role in atrial tachycardiaremodeling effects on atrial repolarization and arrhythmias[基于Kir3的内向整流钾电流：房性心动过速重塑对心房复极化和心律失常的潜在作用].Circulation[循环杂志] 113,1730-1737；Voigt等人,2014.Constitutive activity of the acetylcholine-activated potassium current IK,ACh in cardiomyocytes[乙酰胆碱激活的钾电流IK,ACh在心肌细胞中的组成型活性].Advances in pharmacology[药理学进展](San Diego[圣地亚哥]，加利福尼亚州)70, 393-409)。在这些研究中，观察到患者和动物中的心房APD/ERP很短。
因此，GIRK1/4阻滞剂的开发将有益于治疗心律失常，例如心房颤动。
发明内容
仍需要针对心律失常的新治疗和疗法。本发明提供了化合物、其药学上可接受的盐、其药物组合物及其组合，这些化合物是GIRK1/4通道阻滞剂。本发明进一步提供了治疗、预防或改善心律失常、心房颤动、原发性醛固酮增多症、高血压和/或病态窦房结综合征的方法，这些方法包括向有需要的患者给予有效量的GIRK1/4通道阻滞剂。
本文描述了本发明的多个实施例。
在某些方面，本文提供了具有式I的化合物：
Figure BDA0002028975280000051
其中：
X2是CR2或N；
X3是CH或N；
R1是C1-4烷基、-CH2CN、-CN、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、-CH＝N-OH、-CH＝N-O-C1-4烷基、-CH＝N-O-(羟基C1-4烷基)、羟基 -C1-4烷基、-CH2OP(O)(OH)2或C3-5环烷基；
R3是-ORa、-NHRb、-C(O)NH2；-C(O)[羟基C1-4烷基]、任选地被独立地选自OH和羟基C1-4烷基的一个或多个取代基取代的杂环基；任选地被一个或多个C1-4烷基取代的5元或6元环杂芳基；或R3是被独立地选自-C(O)[羟基C1-4烷基]和-ORc的一个或多个取代基取代的C1-4烷基；
Ra是被独立地选自-ORc、-SO2C1-4烷基、-NHS(O)2C1-4烷基和杂环基的一个或多个取代基取代的-C1-6烷基，该杂环基进一步任选地被独立地选自C1-4烷基或羟基C1-4烷基的一个或多个取代基取代；或
Ra是H、-[CH2-CH2-O]n-H、-[CH2-CH2-O]m-CH3或任选地被一个或多个C1-4烷基取代的杂芳基；其中n是2-6并且m是1-6；
Rb是被独立地选自-ORc、-C(O)NH-C1-4烷基、-C(O)NH-(羟基C1-4烷基)、羟基C1-4烷基、5元或6元杂芳基、杂环基、-SO2C1-4烷基和 -NHS(O)2C1-4烷基的一个或多个取代基取代的-C1-6烷基；或Rb是-S(O)2杂芳基；或Rb是任选地被一个或多个羟基基团取代的4元至7元杂环基；或
Rb是H、-ORc；-[CH2-CH2-O]n-H、-[CH2-CH2-O]m-CH3或任选地被一个或多个C1-4烷基取代的杂芳基；其中n和m是如前定义的；
Rc是H或羟基C1-4烷基；
R2是H、C1-4烷氧基、卤代-C1-4烷氧基、卤基、C1-4烷基、-S-C1-4烷基或-NH-C1-4烷基；
R4是H、卤基、卤代-C1-4烷基、C1-4烷基、C3-5环烷基；
R5是H、卤基、CN、C1-4烷氧基、羟基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、-CH＝NH-O-C1-4烷基、-CH＝NH-O(羟基C1-4烷基)；或
R5是任选地被OH或NRgRh取代的C2-6炔基，其中Rg是和Rh独立地是H或C1-4烷基；或Rg和Rh与它们所附接的氮一起形成任选地含有选自O、S或N的另外的杂原子的4元至7元杂环基，其中该杂原子可以呈该杂原子的氧化形式；并且其中所述杂环基任选地被C1-4烷基取代；
R6是卤基、C1-4烷基或CN；或其药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含一种或多种药学上可接受的载体，以及治疗有效量的根据式(I)或其子式II或III所定义的化合物，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，本发明提供了组合，特别是药物组合，该药物组合包含一种或多种治疗活性剂，以及治疗有效量的根据式(I)或其子式II或III所定义的化合物，或其药学上可接受的盐。
附图说明
图1说明了实例1水合物形式B的X射线粉末衍射图。
图2说明了实例1水合物形式B的差示扫描量热法(DSC)(使用针孔样品盘)
图3说明了实例1水合物形式B的差示扫描量热法(DSC)(使用密封样品盘)
图4说明了实例1水合物形式B的热重分析(TGA)。
具体实施方式
在实施例1中，本发明因此提供了一种具有式(I)的化合物：
Figure BDA0002028975280000081
其中：
X2是CR2或N；
X3是CH或N；
R1是C1-4烷基、-CH2CN、-CN、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、-CH＝N-OH、-CH＝N-O-C1-4烷基、-CH＝N-O-(羟基C1-4烷基)、羟基 -C1-4烷基、-CH2OP(O)(OH)2或C3-5环烷基；
R3是-ORa、-NHRb、-C(O)NH2；-C(O)[羟基C1-4烷基]、任选地被独立地选自OH和羟基C1-4烷基的一个或多个取代基取代的杂环基；任选地被一个或多个C1-4烷基取代的5元或6元环杂芳基；或R3是被独立地选自-C(O)[羟基C1-4烷基]和-ORc的一个或多个取代基取代的C1-4烷基；
Ra是被独立地选自-ORc、-SO2C1-4烷基、-NHS(O)2C1-4烷基和杂环基的一个或多个取代基取代的-C1-6烷基，该杂环基进一步任选地被独立地选自C1-4烷基或羟基C1-4烷基的一个或多个取代基取代；或
Ra是H、-[CH2-CH2-O]n-H、-[CH2-CH2-O]m-CH3或任选地被一个或多个C1-4烷基取代的杂芳基；其中n是2-6并且m是1-6；
Rb是被独立地选自-ORc、-C(O)NH-C1-4烷基、-C(O)NH-(羟基C1-4烷基)、羟基C1-4烷基、5元或6元杂芳基、杂环基、-SO2C1-4烷基和 -NHS(O)2C1-4烷基的一个或多个取代基取代的-C1-6烷基；或Rb是-S(O)2杂芳基；或Rb是任选地被一个或多个羟基基团取代的4元至7元杂环基；或
Rb是H、-ORc；-[CH2-CH2-O]n-H、-[CH2-CH2-O]m-CH3或任选地被一个或多个C1-4烷基取代的杂芳基；其中n和m是如前定义的；
Rc是H或羟基C1-4烷基；
R2是H、C1-4烷氧基、卤代-C1-4烷氧基、卤基、C1-4烷基、-S-C1-4烷基或-NH-C1-4烷基；
R4是H、卤基、卤代-C1-4烷基、C1-4烷基、C3-5环烷基；
R5是H、卤基、CN、C1-4烷氧基、羟基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、-CH＝NH-O-C1-4烷基、-CH＝NH-O(羟基C1-4烷基)；或
R5是任选地被OH或NRgRh取代的C2-6炔基，其中Rg是和Rh独立地是H或C1-4烷基；或Rg和Rh与它们所附接的氮一起形成任选地含有选自O、S或N的另外的杂原子的4元至7元杂环基，其中该杂原子可以呈该杂原子的氧化形式；并且其中所述杂环基任选地被C1-4烷基取代；
R6是卤基、C1-4烷基或CN；或其药学上可接受的盐。
除非另有说明，否则术语“本发明的化合物(compounds of the presentinvention或compounds of the invention)”是指具有式(I)和其子式II或 III的化合物、及其盐，以及所有立体异构体(包括非对映立体异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代)，以及固有形成的部分。
出于解释本说明书的目的，除非另有说明，否则将应用下面的定义，并且在适宜的情况下，以单数形式使用的术语还包括复数形式，并且反之亦然。
必须注意的是，如本文和所附权利要求使用的，单数形式“一种/ 一个(a，an)”和“该(the)”包括复数指示物，除非上下文另有明确说明。因此，例如，提及“该化合物”包括提及一种或多种化合物；等。
术语“烷基”是指包含1至6个碳原子的完全饱和的支链或无支链(或直链或线性)烃部分。优选地，烷基包含1至4个碳原子。C1-4烷基是指包含1至4个碳原子的烷基链。C1-6烷基是指包含1至6个碳原子的烷基链。
如本文使用的，术语“卤代烷基”(即卤代-C1-4烷基)是指被一个或多个如本文定义的卤基基团取代的如本文定义的烷基(即C1-4烷基)。优选地，卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基可以在烷基内具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基基团可以在烷基内具有两个或更多个相同的卤原子或不同的卤基基团的组合。优选地，多卤代烷基含有多达12或10、或8、或6、或4、或3、或2个卤基基团。卤代烷基的代表性实例是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。术语“卤代-C1-4烷基”是指具有1至4个碳原子并被一个或多个卤基基团取代的烃。
如本文使用的，术语“羟基烷基”(即羟基-C1-4烷基)是指被如本文定义的一个或多个羟基基团取代的如本文定义的烷基(即C1-4烷基)。
如本文使用的，术语“烷氧基烷基”(即C1-4烷氧基C1-4烷基)是指被一个或多个如本文定义的烷氧基基团(即C1-4烷氧基)取代的本文定义的烷基(即C1-4烷基)。
如本文使用的，术语“烷氧基”(即，是指基团烷基-O-，其中烷基由上文定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基、己基氧基、环丙基氧基-、环己基氧基-等。优选地，烷氧基基团具有约1-8个碳原子，更优选地约 1-4个碳原子。
如本文使用的，术语“卤代烷氧基”(即卤代-C1-4烷氧基)是指被一个或多个如本文定义的卤基基团取代的如本文定义的烷氧基。
如本文使用的，术语“C3-5环烷基”是指3-5个碳原子的饱和或不饱和的，但非芳香族的单环烃基。示例性单环烃基团包括环丙基、环丁基，环戊基、或环戊烯基。
术语杂芳基包括含有选自碳原子和1至4个杂原子的5或6个环成员的单环杂芳基，并且每个杂原子独立地选自O、N或S，其中S和N 可被氧化成各种氧化状态。杂芳基基团可以经由碳原子或杂原子(例如经由N)键合。典型的单环杂芳基基团包括噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，氧杂-2,3-二唑基，氧杂-2,4-二唑基，氧杂-2,5-二唑基，氧杂-3,4-二唑基，硫杂-2,3-二唑基，硫杂-2,4-二唑基，硫杂-2,5-二唑基，硫杂-3,4-二唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、4- 或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，3-或5-1,2,4-三唑基，4-或5-1,2,3- 三唑基，四唑基，2-、3-或4-吡啶基，3-或4-哒嗪基，3-、4-或5-吡嗪基，2-吡嗪基，2-、4-或5-嘧啶基。
如本文使用的，并且除非另有说明，否则术语“杂环基”是指任选取代的、饱和或不饱和的非芳香族(部分不饱和)环，该环是4元、5 元、6元或7元单环，并且含有选自O、S和N的至少一个杂原子，其中该N和S也可以任选地被氧化成各种氧化状态。杂环基基团可以经由碳原子或杂原子(例如N)键合。在一个实施例中，杂环基部分代表含有4-7个环原子并且任选地含有选自O、S或N的另外的杂原子的饱和单环。杂环基团可以附接在杂原子或碳原子上。杂环的实例包括二氢呋喃基、二氧戊环基、二噁烷基、二噻烷基、二哌嗪基、吡咯烷、二氢吡喃基、氧硫杂环戊基、二硫戊环、氧硫杂环戊基、硫代吗啉代、环氧乙烷基、吖丙啶基、环氧丙烷基、氧杂环庚基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉代、哌嗪基、氮杂环庚三烯基、氧杂炔基(oxapinyl)、氮杂环庚烷基、氧硫杂环戊基、硫杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、二氧杂环庚基、和二氮杂卓基。
本文描述了本发明的各种(列举的)实施例。应认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供本发明的另外实施例。
在实施例2中，本发明涉及根据实施例2的化合物，该化合物具有式II：
Figure BDA0002028975280000121
或其药学上可接受的盐，其中R1和R3-R6是如实施例1中定义的。
在实施例3中，本发明涉及根据实施例1的化合物，该化合物具有式III：
Figure BDA0002028975280000122
或其药学上可接受的盐，其中R1-R6是如实施例1中定义的。
在实施例4中，本发明涉及根据实施例1至3中任一项的化合物，其中R1是CH3、环丙基-CH2OH或CH＝NH-OH；或其药学上可接受的盐。
在实施例4A中，本发明涉及根据实施例4的化合物，其中R1是 CH3或-CH2OH；或其药学上可接受的盐。
在实施例4B中，本发明涉及根据实施例4的化合物，其中R1是 -CH2OH；或其药学上可接受的盐。
在实施例5中，本发明涉及根据实施例1、3、4、4A和4B中任一项的化合物，其中R2是H或-NH-CH3；或其药学上可接受的盐。
在实施例5A中，本发明涉及根据实施例5的化合物，其中R2是H；或其药学上可接受的盐。
在实施例6中，本发明涉及根据实施例1-5、4A、4B和5A中任一项的化合物，其中R4是H或卤基；或其药学上可接受的盐。
在实施例6A中，本发明涉及根据实施例6的化合物，其中R4是 Cl；或其药学上可接受的盐。
在实施例7中，本发明涉及根据实施例1-6、4A、4B、5A和 6A中任一项的化合物，其中R5是H、F、CN、或被OH或硫代吗啉取代的C2-4炔基；或其药学上可接受的盐。
在实施例7A中，本发明涉及根据实施例7的化合物，其中R5是H、 F或CN；或其药学上可接受的盐。
在实施例8中，本发明涉及根据实施例1-7、4A、4B、5A、6A和7A中任一项的化合物，其中R6是Cl或CN；或其药学上可接受的盐。
在实施例8A中，本发明涉及根据实施例7的化合物，其中R6是 Cl；或其药学上可接受的盐。
在实施例9中，本发明涉及根据实施例1-8、4A、4B、5A、6A、7A 和8A中任一项的化合物，其中R3是羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、 -O-(CH2CH2-O)nH、-O-(CH2CH2-O)mCH3、-NH-(CH2CH2O)nH、 -NH-(CH2CH2-O)mCH3、被羟基取代的氮杂环丁烷、被独立地选自羟基和羟基C1-4烷基的一个或多个取代基取代的吡咯烷；或被羟基C1-4烷基取代的哌嗪；或其药学上可接受的盐。
在实施例10中，本发明涉及根据实施例1-8、4A、4B、5A、6A、 7A和8A中任一项的化合物，其中R3选自以下基团：
Figure BDA0002028975280000141
或其药学上可接受的盐。
在实施例10A中，本发明涉及根据实施例10的化合物，其中R3选自以下基团：
Figure BDA0002028975280000151
或其药学上可接受的盐。
在实施例11中，本发明涉及根据实施例10的化合物，其中R3选自：
Figure BDA0002028975280000152
在实施例12中，本发明涉及具有式III的化合物，其中R1是CH3或CH2OH，R2是H，R3是-ORa或-NHRb，R4是Cl，R5是H或F，并且 R6是Cl；或其药学上可接受的盐。
在实施例13中，本发明涉及选自由以下实例1至93中描述的特定化合物组成的组的化合物；或其药学上可接受的盐。
在实施例13A中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-2-(羟基甲基)-5-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3- 基)甲氧基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
N-(2-((8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-2-(羟基甲基)-4-氧代-1,4-二氢-1,6-萘啶 -5-基)氧基)乙基)甲烷磺酰胺；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(3-羟基-2-(羟基甲基)丙氧基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-2-(羟基甲基)-5-((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-4-氧代-1,4-二氢-1,6-萘啶-2-甲腈；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基-1,6-萘啶 -4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶 -4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(1,2-二羟基乙基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶 -4(1H)-酮；和
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(3,4-二羟基丁基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶 -4(1H)-酮；或其药学上可接受的盐。
在实施例13B中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
(R)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基-1,6- 萘啶-4(1H)-酮；
(S)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基-1,6- 萘啶-4(1H)-酮；和
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基-1,6-萘啶 -4(1H)-酮；或其药学上可接受的盐。
在实施例13C中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
(S)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
(R)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2-(羟基甲基)-1,6- 萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶 -4(1H)-酮；或其药学上可接受的盐。
在实施例13D中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
(R)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(3,4-二羟基丁基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
(S)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(3,4-二羟基丁基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶 -4(1H)-酮；和
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(3,4-二羟基丁基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶 -4(1H)-酮；或其药学上可接受的盐。
在实施例13E中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
(R)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
(S)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶 -4(1H)-酮；和
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶 -4(1H)-酮；或其药学上可接受的盐。
在实施例13F中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
(R)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(1,2-二羟基乙基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
(S)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(1,2-二羟基乙基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶 -4(1H)-酮；和
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(1,2-二羟基乙基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶 -4(1H)-酮；或其药学上可接受的盐。
在实施例14中，本发明是实例1的水合物结晶形式B。
在实施例15中，本发明是实例1的水合物结晶形式B，该结晶形式的特征在于：在约22℃的温度以及
Figure BDA0002028975280000171
的x射线波长λ下测量的x 射线粉末衍射图包含选自由以下组成的组的四个或更多个2θ值
Figure BDA0002028975280000172
Figure BDA0002028975280000173
14.294°±0.2°、18.666°±0.2°、22.353°±0.2°、24.878°±0.2°、 26.163°±0.2°、27.106°±0.2°、27.744°±0.2°和28.228°±0.2°。
在实施例16中，本发明是实例1的水合物结晶形式B，该结晶形式的特征在于：在约22℃的温度以及
Figure BDA0002028975280000174
的x射线波长λ下测量的x 射线粉末衍射图包含选自由以下组成的组的五个或更多个2θ值
Figure BDA0002028975280000175
Figure BDA0002028975280000181
14.294°±0.2°、18.666°±0.2°、22.353°±0.2°、24.878°±0.2°、 26.163°±0.2°、27.106°±0.2°、27.744°±0.2°和28.228°±0.2°。
在实施例17中，本发明是实例1的水合物结晶形式B，该结晶形式具有与图1中所示的X射线粉末衍射光谱基本上相同的X射线衍射光谱。
关于X射线衍射峰位置的术语“基本上相同”意指考虑典型的峰位置和强度可变性。例如，本领域技术人员将理解，峰位置(2θ)将显示一些设备间可变性，典型地高达0.2°。偶尔地，根据设备校准差异，可变性可能高于0.2°。此外，本领域技术人员将理解，相对峰强度将显示设备间可变性以及由于结晶度、优选的取向、制备的样品表面和本领域技术人员已知的其他因素引起的可变性，并且应该是仅作为定性测量。
在实施例18中，本发明是实例1的水合物结晶形式B，该结晶形式具有与图2(使用针孔样品盘)和图3(使用密封样品盘)所示的差示扫描量热法(DSC)热分析图基本上相同的差示扫描量热法热分析图。
在实施例19中，本发明是实例1的水合物结晶形式B，该结晶形式具有与图4所示的热重分析(TGA)图基本上相同的热重分析图。
取决于起始材料和程序的选择，这些化合物可以呈可能的立体异构体形式或作为其混合物(例如作为纯的光学异构体或作为立体异构体混合物，如外消旋体和非对映异构体混合物)存在，这取决于不对称碳原子的数目。本发明旨在包括所有这些可能的立体异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和光学纯的形式。光学活性(R)-和(S)-立体异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果该化合物含有双键，取代基可以是E或Z构型。如果该化合物含有二取代的环烷基，环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。所有互变异构形式也旨在包括在内。
如本文使用的，术语“盐”是指本发明的化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明的化合物的生物有效性和特性的盐，并且这些盐典型地不是生物学上或其他方面不需要的。在许多情况下，由于氨基和/ 或羧基基团或与其类似的基团的存在，本发明的化合物能够形成酸和/ 或碱盐。
可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。
可以衍生盐的无机酸包括例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生盐的有机酸包括，例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
在另一个方面，本发明提供了呈以下形式的具有式I的化合物：乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯脲鎓酸盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、黏酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式。
本文给出的任何式也旨在表示未标记的形式以及化合物的同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式表示的结构，除了一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子取代。
可以掺入本发明的化合物中的同位素包括例如氢的同位素。
此外，用较重的同位素，特别是氘(即，2H或D)取代可以提供来源于更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期延长或剂量需求减少或治疗指数或耐受性的改善)的某些治疗优点。应理解，在此上下文中的氘被认为是具有式(I)、(II)或(III)的化合物的取代基。氘的浓度可以由同位素富集因子来定义。如本文使用的，术语“同位素富集因子”是指同位素丰度与特定同位素的天然丰度之间的比率。如果本发明的化合物中的取代指示氘，这样的化合物具有针对每个指定的氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000 (60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。应理解，术语“同位素富集因子”可以以针对氘的描述相同的方式施用于任何同位素。
可以掺入本发明的化合物的同位素的其他实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如分别是3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、123I、124I、125I。因此，应理解，本发明包括掺入一种或多种任何上述同位素(包括例如放射性同位素(如3H和14C))的化合物，或其中存在非放射性同位素(如2H和13C)的化合物。这种同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(例如，用2H或3H)、包括药物或底物组织分布测定的检测或成像技术(如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射型计算机断层成像(SPECT))，或可用于患者的放射性治疗。特别地，18F或标记的化合物对于PET或SPECT 研究可能是特别期望的。经同位素标记的具有式(I)的化合物可通常借由本领域普通技术人员已知的常规技术或借由类似在那些随附实例及制备中描述者的方法使用适当的经同位素标记的试剂代替先前采用的未经同位素标记的试剂进行制备。
根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以被同位素取代的那些，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
如本文使用的，术语“药物组合物”是指呈适于经口给予或肠胃外给予的形式的本发明的化合物、或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
如本文使用的，术语“药学上可接受的载体”是指可用于制备或使用药物组合物的物质，并且包括例如合适的稀释剂、溶剂、分散介质、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂、等渗剂、缓冲液、乳化剂、吸收延迟剂、盐、药物稳定剂、黏合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、甜味剂、调味剂、染料及其组合，如本领域技术人员已知的(参见，例如， Remington TheScience and Practice of Pharmacy[雷明顿：药物科学与实践],第22版,PharmaceuticalPress[药物出版社],2013,第1049-1070页)。
术语“治疗有效量”的本发明的化合物是指将引起受试者的生物或医学反应(例如，酶或蛋白质活性的减小或抑制，或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进展或预防疾病等)的本发明的化合物的量。在一个非限制性实施例中，术语“治疗有效量”是指本发明的化合物的以下量，当给予至受试者时，该量有效地(1)至少部分缓解、抑制、预防和 /或改善病症，或(i)由GIRK1/4通道介导的或(ii)与GIRK1/4通道活性相关的或(iii)以GIRK1/4通道的活性(正常或异常)为特征的障碍或疾病；或(2)降低或抑制GIRK1/4通道的活性；或(3)减少或抑制 GIRK1/4通道的表达。在另一个非限制性实施例中，术语“治疗有效量”是指本发明的化合物的以下量，当给予至细胞、或组织、或非细胞生物材料或介质时，该量可有效地至少部分降低或抑制GIRK1/4通道的活性；或至少部分减少或抑制GIRK1/4通道的表达。
如本文使用的，术语“受试者”是指人(男性或女性)。在又其他实施例中，受试者是人。
如本文所使用的，术语“抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)”是指减少或抑制给定的病情、症状或障碍、或疾病，或在生物活性或过程的基线活性方面的显著降低。
如本文使用的，术语任何疾病或障碍的“治疗(treat、treating或 treatment)”是指缓解或改善疾病或障碍(即，减慢或阻止疾病或其至少一种临床症状的发展)；或缓解或改善与该疾病或障碍相关的至少一种物理参数或生物标志物，包括患者可能无法辨别的那些物理参数或生物标志物。
如本文使用的，术语任何疾病或障碍的“预防(prevent，preventing 或prevention)”是指疾病或障碍的预防性治疗；或延迟疾病或障碍的发作或进展。
如本文所使用的，术语“一个/种(a，an)”，“该(the)”以及在本发明的上下文中使用的类似术语(特别是在权利要求的上下文中) 应被解释为涵盖单数和复数两者，本文中除非另有说明或明确与上下文相矛盾。
在本文描述的所有方法能够以任何适合顺序进行，除非本文另有说明或另外与上下文明显相矛盾。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(如“例如”)的应用仅旨在更好地说明本发明，而不对另外要求保护的本发明范围做出限制。
本发明的一种或多种化合物的任何不对称原子(例如，碳等)可以按外消旋或对映异构体富集的形式(例如，(R)-、(S)-或(R,S)-构型)存在。在某些实施例中，每个不对称的原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量或至少99％对映异构体过量。如果可能，在具有不饱和双键的原子上的取代可以按顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文使用的，本发明的化合物可以呈可能的立体异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如，作为基本上纯的几何(顺式或反式)立体异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。
可以基于组分的物理化学差异，例如通过色谱法和/或分级结晶法将任何所得的立体异构体混合物分离成纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体。
可以通过已知方法将任何所得的终产物或中间体的外消旋体拆分成光学对映体，例如通过分离用光学活性酸或碱得到的其非对映异构体盐，并释放出光学活性的酸性或碱性化合物。特别地，因此可以使用碱性部分将本发明的化合物拆分成它们的光学对映体，例如通过用光学活性酸形成的盐的分级结晶，例如酒石酸、联苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、二-O,O'-对甲苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物也可以通过手性色谱法分离，例如使用手性吸附剂的高压液相色谱法 (HPLC)。
本发明还提供了本发明的化合物的前药，该前药在体内转化成本发明的化合物。前药是活性或非活性化合物，在将前药给予至受试者后，该化合物通过体内生理作用(如水解、代谢等)被化学改性成本发明的化合物。制备和使用前药所涉及的适用性和技术是本领域技术人员所熟知的。前药可以在概念上分为两个非排他性类别：生物前体前药和载体前药。参见The Practice of Medicinal Chemistry[药物化学实践],第31-32 章(Wermuth编辑,Academic Press[学术出版时],San Diego[圣地亚哥]，加利福尼亚州,2001)。通常，生物前体前药是与相应的活性药物化合物相比无活性或具有低活性的化合物，这些化合物含有一个或多个保护基团并通过代谢或溶剂分解转化成活性形式。活性药物形式和任何释放的代谢产物两者都应具有可接受的低毒性。
载体前药是含有转运部分(例如改善摄取和/或局部递送至一个或多个作用部位的转运部分)的药物化合物。理想地，对于这种载体前药，药物部分和转运部分之间的连接是共价键，该前药无活性或比药物化合物的活性低，并且任何释放的转运部分都是可接受的无毒的。典型地，对于转运部分是旨在增强摄取的前药，该转运部分的释放应该是快速的。在其他情况下，期望的是使用提供缓慢释放的部分，例如某些聚合物或其他部分，如环糊精。例如，载体前药可用于改善以下特性中的一种或多种：增强的亲脂性、增加的药理作用持续时间、增加的位点特异性、降低的毒性和不良反应、和/或药物配制品的改善(例如，稳定性、水溶度、抑制不期望的感官或生理化学特性)。例如，亲脂性可以通过以下方式增强：(a)羟基基团与亲脂性羧酸(例如，具有至少一个亲脂性部分的羧酸)进行酯化，或(b)羧酸基团与亲脂性醇(例如，具有至少一个亲脂部分的醇，例如脂族醇)进行酯化。例如，通过羟基基团与磷酸进行酯化可以提高溶解度。
示例性前药是例如醇或酚的O-酰基或O-磷酸酯衍生物，其中酰基具有如本文定义的含义。用于形成O-酰基前药的合适的酸是例如经取代或未经取代的烷基-、环烷基-或苄基-羧酸。胺被掩蔽为芳基羰氧基甲基取代的衍生物，这些衍生物在体内被酯酶裂解，从而释放游离药物和甲醛(Bundgaard,J.Med.Chem.[药物化学杂志]2503(1989))。此外，已用N-酰氧基甲基基团将含有酸性NH基团的药物(如咪唑、酰亚胺、吲哚等)掩蔽(Bundgaard,Design of Prodrugs[前药的设计],Elsevier[爱思唯尔](1985))。已经将羟基基团掩蔽为酯和醚，已经将邻二醇被掩蔽为环状缩醛或缩酮。此外，本发明的化合物(包括它们的盐)还可以按其水合物形式获得，或包括用于其结晶的其他溶剂。本发明的化合物可以固有地或通过设计形成具有药学上可接受的溶剂(包括水)的溶剂化物；因此，旨在将本发明包括溶剂化形式和非溶剂化形式两者。术语“溶剂化物”是指本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。此类溶剂分子(例如，水，乙醇等)是制药领域常用的那些，已知它们对接受者是无害的。术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的复合物。
在一个实施例中，具有式(I)、(II)或(III)的化合物呈水合物形式。
典型地，具有式(I)、(II)或(III)的化合物可根据下文提供的方案 B、C或D进行制备。所需的中间体J按以下方案A所描述的进行制备。
方案A
Figure BDA0002028975280000251
在方案A中，将芳香族起始材料A用强碱(例如LDA或n-BuLi) 去质子化，并与例如甲酸烷基酯或DMF反应，以得到芳香族醛。可以将醛B与去质子化的炔烃(例如格氏试剂或锂化物质)反应，以提供苯甲醇C，将这些苯甲醇在适当的氧化条件(如戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)试剂)下氧化成酮。可替代地，酮D可以由芳香族酸E制备，将这些芳香族酸与胺偶联以形成酰胺F，这些酰胺是与适当的格氏试剂反应的底物。在路易斯催化(Lewis-catalysis)(例如 AlCl3、BF3*Et2O、Sc(OTf)3)下进行苯胺的反应提供了中间体H，这些中间体可在碱性条件下(例如碳酸钾)环化成退火的4-吡啶酮。
X2、X3是如发明内容中定义的，并且R1*、R4*、R5*和R6*包括如发明内容中定义的R1、R4、R5和R6的定义，但是也可以是可以转化成R1、 R4、R5和R6的取代基。
方案B描述了具有式I的化合物、特别是具有式(I)的化合物的合成，其中R1是CH2OH、CHF2、CHO、CN、CH3，R3是-ORa或-NHRb，和/或R2是C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基和-NH-C1-4烷基。
Figure BDA0002028975280000261
通式Ia和Ib的实例可如方案B所描述的进行制备。可以通过用胺和醇进行亲核芳香族取代而将中间体J直接转化为化合物Ia，并且如果需要，随后进行保护基团操作。对于中间体K，可以例如通过与锌试剂反应或与硼酸进行铃木偶联来引入取代基R4。对于中间体L，可以用二氧化硒将甲基基团氧化成醛，该醛可以转化成伯醇，例如NaBH4还原。醛官能团也可以通过用合适的氟化剂进行氟化而转化成二氟甲基。此外，醛基基团可通过一系列反应转化成腈，这些反应涉及氧化成酸、形成酰胺和脱水。对于其中X2＝CCl的中间体N，用醇、胺、格氏试剂或锌试剂进行第二亲核芳香族取代可以得到具有通式Ib的化合物。
方案C描述了不同于方案B中描述的多种R3基团的引入。
Figure BDA0002028975280000271
根据方案C，中间体J可以经由用硼酸的Pd催化的铃木偶联而偶联至通式Ic的实例，其中R经由C-C键与环系统连接。可替代地，中间体J也可以与格氏试剂反应得到化合物P，该化合物可以通过方案中指示的条件转化成式Id和Ie的实例。中间体J与锡烷的反应提供了例如中间体O和Q，这些中间体可以经由一组条件转化成通式If和Ig的另外的实例。
方案D描述了具有式I的化合物的合成，其中R5是C2-6炔基。
方案D
Figure BDA0002028975280000281
中间体J可通过亲核芳香族取代转化成化合物R。通过Pd/Cu催化 (薗头偶联反应(Sonogashira coupling))与末端炔烃进行反应，并且如果需要，随后进行保护基团操作得到通式Ih的实例。
本发明进一步包括本发明方法中的任何变体，其中将可在其任何阶段获得的中间体产物用作起始材料并进行其余步骤，或其中起始物质在反应条件下原位形成，或其中将反应组分以其盐或光学纯物质的形式使用。
本发明的化合物和中间体还可以根据本领域技术人员通常已知的方法彼此转化。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体。在另外的实施例中，组合物包含至少两种药学上可接受的载体(例如本文描述的那些)。出于本发明的目的，除非另有指定，溶剂化物和水合物通常被认为是组合物。优选地，药学上可接受的载体是无菌的。药物组合物可以配制用于特定的给予途径，如经口给予、肠胃外给予和直肠给予等。此外，本发明的药物组合物可以按固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、药丸、颗粒、粉末或栓剂)，或液体形式(包括但不限于溶液、悬浮液或乳液)制成。可以对药物组合物进行常规的制药操作，例如灭菌和/或可以使其含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲液，以及佐剂(如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲液等)。
典型地，药物组合物是包含活性成分及以下中的一个或多个的片剂或明胶胶囊：
a)稀释剂，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石、硬酯酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；就片剂而言还包含
c)黏合剂，例如，硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果希望
d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和
e)吸附剂、着色剂、调味剂及甜味剂。
片剂可根据本领域已知的方法添加薄膜包衣或肠溶包衣。
用于经口给予的合适的组合物包括有效量的呈片剂、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂形式的本发明的化合物。旨在用于经口用途的组合物是根据本领域中已知用于制造药物组合物的任何方法制备且此类组合物可含有选自由甜味剂、调味剂、着色剂及保藏剂组成的组的一种或多种药剂，以提供药学上精致且可口的制剂。片剂可含有与适用于制造片剂的非毒性药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂是(例如)惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂及崩解剂，例如，玉米淀粉或海藻酸；结合剂，例如，淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂是不添加包衣或借由已知技术添加包衣以延迟在胃肠道中的分解及吸收且借此提供长期持续作用。例如，可采用时间延迟材料，如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于经口用途的配制品可呈现为硬质明胶胶囊，其中活性成分是与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或呈现为软质明胶胶囊，其中活性成分是与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
某些可注射组合物是水性等渗溶液或悬浮液，且栓剂是有利地制备自脂肪乳剂或悬浮液。所述组合物可以是灭菌的和/或含有佐剂(例如，防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲液)。此外，它们还可含有其他有治疗价值的物质。所述组合物分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备，并含有约0.1％-75％，或含有约1％-50％的活性成分。
本发明进一步提供包含作为活性成分的本发明的化合物的无水药物组合物及剂型，因为水可促进某些化合物的降解。
本发明的无水药物组合物及剂型可使用无水或低含水量成分及低水分或低湿度条件进行制备。无水药物组合物可经制备及储存使得保持其无水性质。因此，无水组合物是使用已知材料包装以防止暴露在水使得其可包括在合适的规定试剂盒中。合适的包装的实例包括但不限于经气密密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装及条形包装。
本发明进一步提供了包含减小作为活性成分的本发明的化合物分解的速率的一种或多种药剂的药物组合物及剂型。此类剂(本文中称为“稳定剂”)包括但不限于抗氧化剂(如抗坏血酸)、pH缓冲液或盐缓冲液等。
本发明的方法：
呈游离形式或药学上可接受的盐形式的具有式I至III中任一个的化合物显示出有价值的药理学特性，例如，GIRK1/4通道调节特性，例如，如在下面部分中提供的体外和体内测试所示，并且因此指示用于治疗或用作研究化学品，例如作为工具化合物。
如前所述，GIRK1/4已被鉴定为心房颤动的期望的抗心律失常靶标。
另外地，GIRK1/4阻滞剂已被描述为可能对窦房结/房室结功能障碍有用：GIRK1/4通道介导窦房结(SAN)和房室结(AVN)的自发去极化细胞的复极化。从迷走神经传出物释放的乙酰胆碱与这些组织中存在的M2毒蕈碱受体结合，其进而作用于GIRK1/4通道以打开它们并允许钾离子从细胞中流出。这种复极化(或取决于流出强度的超极化)决定了自发性去极化之间的时间间隔，从而决定了心率和AV结传导率。预期阻断GIRK1/4通道会抵抗乙酰胆碱的负变时性效应，并且已经用选择性肽GIRK1/4阻滞剂托肽品观察到这种情况(Drici等人,2000.The bee venom peptide tertiapin underlines the role of I(KACh)inacetylcholine-induced atrioventricular blocks[蜂毒因子托肽品强调了I (KACh)在乙酰胆碱诱导的房室传导阻滞中的作用].British journal of pharmacology[英国药理学杂志]131,569-577)。在起搏的人疾病(例如病态窦房结综合征)中，窦房结或房室结是功能失调的，这可以诱发各种心律失常，包括心动过缓和心脏停搏。预计GIRK1/4阻断可改善这种心律失常。例如，在最近的一项研究中，GIRK4的遗传缺失被证明可以挽救由所谓的“起搏电流(funny current)”的心脏特异性沉默诱导的心脏冲动产生和传导的失败，特种电流介导窦房和房室组织的自发性去极化(Mesirca等人,2014.Cardiac arrhythmia inducedby genetic silencing of 'funny'(f)channels is rescued by GIRK4inactivation[GIRK4灭活拯救由‘起搏’(f)通道的遗传沉默所诱导的心律失常].Naturecommunications [自然通信]5,4664)。
此外，GIRK1/4阻滞剂已被描述为可能对原发性醛固酮增多症有用：最近，KCNJ5(编码GIRK4)中的体细胞和种系功能获得性突变与原发性醛固酮增多症(一种诱发高血压的病症)有关。这些突变改变了GIRK4 通道的选择性过滤器，并允许钠离子内流至某些肾上腺细胞。所得的细胞去极化允许钙内流(这进而增强醛固酮的产生和分泌)，并且还可以诱导细胞增殖以产生分泌醛固酮的腺瘤(Scholl和Lifton,2013.New insights intoaldosterone-producing adenomas and hereditary aldosteronism: mutations in theK+channel KCNJ5[产生醛固酮的腺瘤和遗传性醛固酮增多症的新见解：K+通道KCNJ5中的突变].Current opinion in nephrology and hypertension[肾病和高血压的当前意见]22,141-147)。因此，选择性GIRK4阻滞剂可能可以防止钠离子内流，并且可以促进这些患者的醛固酮分泌。
因此，本发明的化合物可以用于治疗选自心律失常、心房颤动、原发性醛固酮增多症、高血压和病态窦房结综合征的适应症。
因此，作为另外的实施例，本发明提供了具有式(I)至(III)中任一项的化合物在疗法中的用途。在另外的实施例中，疗法选自可以通过抑制GIRK1/4通道来治疗的疾病。在另一个实施例中，疾病选自心律失常、心房颤动、原发性醛固酮增多症、高血压和病态窦房结综合征、适当地心房颤动。
因此，作为另外的实施例，本发明提供了具有式(I)至(III)中任一项的化合物，用于在疗法中使用。在另外的实施例中，疗法选自可以通过抑制GIRK1/4通道来治疗的疾病。在另一个实施例中，疾病选自心律失常、心房颤动、原发性醛固酮增多症、高血压和病态窦房结综合征、适当地心房颤动。
在另一个实施例中，本发明提供了对通过抑制GIRK1/4通道来治疗的疾病进行治疗的方法，该方法包括给予治疗上可接受量的具有式(I) 至(III)中任一项的化合物。在另外的实施例中，疾病选自心律失常、心房颤动、原发性醛固酮增多症、高血压和病态窦房结综合征、适当地心房颤动。
因此，作为另外的实施例，本发明提供了具有式(I)至(III)中任一项的化合物在制备药物中的用途。在另外的实施例中，药物针对可以通过抑制GIRK1/4通道来治疗的疾病的治疗。在另一个实施例中，疾病选自心律失常、心房颤动、原发性醛固酮增多症、高血压和病态窦房结综合征、适当地心房颤动。
在本发明的一个实施例中，提供了(S)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3- 二羟基丙氧基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；或其药学上可接受的盐，用于在治疗心律失常、心房颤动、原发性醛固酮增多症、高血压和/或病态窦房结综合征、适当地心房颤动中使用。
在本发明的又另一个实施例中，提供了(R)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮、或其药学上可接受的盐，用于在治疗心律失常、心房颤动、原发性醛固酮增多症、高血压和/或病态窦房结综合征、适当地心房颤动中使用。
在本发明的又另一个实施例中，提供了8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮、或其药学上可接受的盐，用于在治疗心律失常、心房颤动、原发性醛固酮增多症、高血压和/或病态窦房结综合征、适当地心房颤动中使用。
在本发明的又另一个实施例中，提供了(R)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(3,4-二羟基丁基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮、或其药学上可接受的盐，用于在治疗心律失常、心房颤动、原发性醛固酮增多症、高血压和/或病态窦房结综合征、适当地心房颤动中使用。
在本发明的又另一个实施例中，提供了(S)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(3,4-二羟基丁基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮、或其药学上可接受的盐，用于在治疗心律失常、心房颤动、原发性醛固酮增多症、高血压和/或病态窦房结综合征、适当地心房颤动中使用。
在本发明的又另一个实施例中，提供了8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(3,4- 二羟基丁基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮、或其药学上可接受的盐，用于在治疗心律失常、心房颤动、原发性醛固酮增多症、高血压和/或病态窦房结综合征、适当地心房颤动中使用。
在又另一个实施例，本发明涉及根据前述实施例1-13F中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，用于在治疗心律失常、心房颤动、原发性醛固酮增多症、高血压和/或病态窦房结综合征中使用。
对于约50-70kg的受试者，本发明的药物组合物或组合可以处于单位剂量为约1-1000mg一种或多种活性成分，或约1-500mg或约1-250 mg或约1-150mg或约0.5-100mg，或约1-50mg的活性成分。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于该受试者的物种、体重、年龄及治疗中的个别病症、障碍或疾病或其严重性。具有普通技能的医师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制障碍或疾病进展所必需的每种活性成分的有效量。
使用有利的哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴、小型猪)或其分离的器官、组织和制品在体外和体内测试中证明上述剂量特性。本发明的化合物可以呈溶液形式(例如，水溶液)在体外施用，并作为例如悬浮液、乳液或水溶液在体内经肠地、肠胃外地、静脉内地施用。体外剂量可以在约10-2摩尔浓度和10-9摩尔浓度之间的范围内。取决于给予途径，体内治疗有效量可以在约0.1-500mg/kg之间，或约1-100mg/kg 之间的范围内。
根据本发明的化合物的活性可借由以下体外方法进行评估。
1.缓冲液：
a.外部缓冲液(External buffer)：10mM NaCl，50mM葡糖酸钠，80mM葡糖酸钾，1.8mM CaCl2，1mM MgCl2，10mM HEPES，10mM 葡萄糖，pH 7.4；渗透压300-310Osm/L。
b.内部缓冲液(Internal buffer)：30mM KCl，100mM葡糖酸钾，1mM MgCl2，10mMHEPES，1mM EGTA，10mM NaCl，pH 7.2；渗透压284-292Osm/L。
2.化合物：
a.在384孔聚丙烯板中，在100％DMSO中制备7倍化合物稀释系列(10mM至20uM)。
b.将普罗帕酮(西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich)，目录号 P4670)用作阳性对照，并将DMSO用于中性对照
c.将在DMSO中的1ul化合物悬浮于384孔聚丙烯板中的65.7ul 外部缓冲液中，并加载到分子仪器公司(Molecular Devices)Quattro的板(Plate)1部分中
3.Quattro设置：
a.将384孔种群膜片板(Population Patch Plate)(分子仪器公司编号9000-0902)加载到Quattro中
b.用20％DMSO和50％EtOH填充Quattro F浸泡槽
c.用外部缓冲液填充Quattro缓冲槽
d.将内部缓冲瓶附接到Quattro内部缓冲管
e.将PBS(磷酸盐缓冲盐水，减去Ca++和Mg++，pH 7.4)瓶附接到Quattro的F头和E头洗剂(wash)上
4.抗生素：
a.在175ul DMSO中悬浮5.6mg两性霉素B(西格玛奥德里奇公司，目录号A2411)
b.将所得的溶液添加到50ml内部缓冲液中，混合并附接到 Quattro上的抗生素管道口
5.细胞：
a.使用在以下细胞培养基中生长至约80％汇合的GIRK 1/4 HEK293稳定细胞(获得自ChanTest公司，新公园大道14656，克利夫兰，俄亥俄州44128(ChanTest,14656NeoParkway,Cleveland,Ohio 44128))：含有10％(v/v)胎牛血清、青霉素/链霉素(来自100X原液的“1X”浓度)、0.5mg/ml G418和0.1mg/ml吉欧霉素(Zeocin)的 DMEM。
b.用PBS(减去Ca++和Mg++)洗涤细胞，使用Detachin(Genlantis 公司，11011Torreyana路，圣地亚哥，加利福尼亚州92121(Genlantis, 11011Torreyana,SanDiego,CA 92121))分离细胞，并悬浮于外部缓冲液中(5ml终体积，2.0-2.1x 106个细胞/ml)
c.加载到Quattro的细胞槽中
6.测定方案：
使用IonWorks v2软件控制Quattro，以进行以下步骤：
a.将3.5ul细胞以及3.5ul外部缓冲液添加到Quattro膜片板 (Patch Plate)的孔中
b.将两性霉素B和内部缓冲液循环至细胞上
c.应用以下电压方案：脉冲1：15mV，持续300毫秒(ms)，随后是脉冲2：-120mV，持续400ms，然后是脉冲3：-15mV，持续 400ms，最后是脉冲4：在500ms内，-120mV至40mV(这是电压斜升)。
d.在从脉冲1开始(即在电压斜升阶段期间)，在1200至1220ms 之间的时间点测量向内钾电流的强度。
e.将3.5ul的稀释的化合物(或DMSO)添加到孔中，并重复步骤c-d(最终化合物浓度为50uM至0.1uM，对于有效化合物浓度为0.5 uM至0.01uM，每种浓度一式四份测试，即在4个分开的孔中测试)。
f.电流强度前与后化合物之间的差异给出了GIRK1/4抑制的量度。
7.数据分析：
通过使用标准数据分析软件绘制作为化合物浓度的函数的电流抑制的百分比(标准化为仅DMSO对照)来计算IC50值。
使用1号测试测定(如本申请中描述的)，根据下文提供的表1，本发明的化合物显示出抑制功效。
表1化合物的抑制活性
Figure BDA0002028975280000361
Figure BDA0002028975280000371
本发明的组合：
本发明的化合物可以与一种或多种其他的治疗剂同时给予或在该治疗剂之前或之后给予。本发明的化合物可以通过相同或不同的给予途径分开给予，或在与其他药剂相同的药物组合物中一起给予。治疗剂是，例如，化学化合物、肽、抗体、抗体片段或核酸，当将该治疗剂与本发明的化合物组合给予患者时，该治疗剂具有治疗活性或增强治疗活性。
在一个实施例中，本发明提供了包含具有式(I)至(III)中任一项的化合物和至少一种其他的治疗剂的产品，作为组合制剂用于在疗法中同时的、分开的或顺序的使用。在一个实施例中，该疗法是治疗对 GIRK1/4通道的抑制有反应的疾病或病症。作为组合制剂提供的产品包括组合物，该组合物包含具有式(I)至(III)中任一项的化合物和一起在相同的药物组合物中的一种或多种其他治疗剂，或具有式(I)至(III) 中任一项的化合物和呈分开形式(例如，呈试剂盒的形式)的一种或多种其他治疗剂。
在一个实施例中，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)至(III)中任一项的化合物和一种或多种其他治疗剂。任选地，如上描述的，该药物组合物可以包含药学上可接受的载体。
在一个实施例中，本发明提供了试剂盒，该试剂盒包含两种或更多种分开的药物组合物，其中至少一种药物组合物包含具有式(I)至(III) 中任一项的化合物。在一个实施例中，试剂盒包含用于分别保留所述组合物的装置(例如容器、分开的瓶子或分开的箔包)。这种试剂盒的实例是泡罩包装，如典型地用于片剂、胶囊及类似物的包装。
本发明的试剂盒可用于给予不同剂型(例如，经口及肠胃外)，用于以不同剂量间隔给予分开的组合物或用于相对在彼此滴定分开的组合物。为有助在依从性，本发明的试剂盒典型地包含用于给予的用法说明书。
在本发明的组合疗法中，本发明的化合物和其他治疗剂可以由相同或不同的制造商制造和/或配制。此外，可以将本发明的化合物和其他治疗剂组合成组合疗法：(i)在将组合产物释放给医师之前(例如，在包含本发明的化合物和其他治疗剂的试剂盒的情况下)；(ii)在给予前不久由医师自己(或在医师的指导下)；(iii)例如，在顺序给予本发明的化合物和其他治疗剂的过程中在患者本身中。
因此，本发明提供了具有式(I)至(III)中任一项的化合物用于治疗对GIRK1/4通道的抑制有反应的疾病或病症的用途，其中制备该药物用于与另一种治疗剂一起给予。本发明还提供了另一种治疗剂用于治疗对GIRK1/4通道的抑制有反应的疾病或病症的用途，其中该药物与具有式(I)至(III)中任一项的化合物一起给予。
本发明还提供了具有式(I)至(III)中任一项的化合物，用于在治疗对GIRK1/4通道的抑制有反应的疾病或病症的方法中使用，其中制备具有式(I)、(II)或(III)的化合物用于与另一种治疗剂一起给予。本发明还提供了另一种治疗剂，用于在治疗对GIRK1/4通道的抑制有反应的疾病或病症的方法中使用，其中制备另一种治疗剂用于与具有式(I)至(III)中任一项的化合物一起给予。本发明还提供了具有式(I)至(III) 中任一项的化合物，用于在治疗对GIRK1/4通道的抑制有反应的疾病或病症的方法中使用，其中将具有式(I)的化合物与另一种治疗剂一起给予。本发明还提供了另一种治疗剂，用于在治疗对GIRK1/4通道的抑制有反应的疾病或病症的方法中使用，其中将另一种治疗剂与具有式(I)至(III)中任一项的化合物一起给予。
本发明还提供了具有式(I)至(III)中任一项的化合物用于治疗对 GIRK1/4通道的抑制有反应的疾病或病症的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已经用另一种治疗剂进行了治疗。本发明还提供了另一种治疗剂用于治疗对GIRK1/4通道的抑制有反应的疾病或病症的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已经用具有式(I)、(II)或(III)的化合物进行了治疗。
在一个实施例中，另一种治疗剂选自：
任何其他抗心律失常药剂，如I类药剂(例如奎尼丁、利多卡因和普罗帕酮)，II类药剂(例如普萘洛尔)，III类药剂(例如索他洛尔、多非利特、胺碘酮、决奈达隆、布碘达隆(budiodarone)、阿齐利特和伊布利特)，IV类药剂(例如地尔硫卓和维拉帕米)，“V 类药剂”(例如腺苷)，强心苷类药物(例如洋地黄和哇巴因)，以及影响心房不应性的其他药物(例如，如WO 2013112932中描述的 INa,晚期阻滞剂)；止血调节剂，包括抗血栓药，如纤维蛋白溶解的激活剂；凝血酶抑制剂；因子VIIa抑制剂；抗凝血药，如维生素K拮抗剂(例如华法林)、肝素及其低分子量类似物(如达肝素钠)、因子Xa抑制剂(例如利伐沙班和阿哌沙班)和直接凝血酶抑制剂(例如阿加曲班)；抗血小板药剂，如环加氧酶抑制剂(例如阿司匹林和NSAID)、腺苷二磷酸(ADP)受体抑制剂(例如氯吡格雷)、磷酸二酯酶抑制剂(例如西洛他唑)、糖蛋白IIB/IIA抑制剂(例如盐酸替罗非班)和腺苷重摄取抑制剂(例如双嘧达莫)；抗血脂异常药剂，如HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)和其他降胆固醇药剂；PPARa 激动剂(贝特类，例如吉非罗齐和非诺贝特)；胆汁酸螯合剂(例如消胆胺)；胆固醇吸收抑制剂(例如植物甾醇(即植物固醇)，合成抑制剂)；胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂；回肠胆汁酸转运系统抑制剂(IBAT抑制剂)；胆汁酸结合树脂；烟酸(尼克酸)及其类似物；抗氧化剂；以及ω-3脂肪酸；抗高血压药剂，包括肾上腺素能受体拮抗剂，如β阻滞剂(例如阿替洛尔)、α阻滞剂(例如多沙唑嗪)和混合型α/β阻滞剂(例如拉贝洛尔)；肾上腺素能受体激动剂，包括α-2激动剂(例如可乐定)；血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂(例如赖诺普利)，钙通道阻滞剂如二氢吡啶(例如硝苯地平)、苯基烷基胺(例如维拉帕米)和苯并硫氮杂卓类(例如地尔硫卓)；血管紧张素II受体拮抗剂(例如洛沙坦)；醛固酮受体拮抗剂(例如依普利酮)；中枢性肾上腺素能药物，如中枢α激动剂(例如可乐定)；以及利尿剂(例如呋塞米)；抗肥胖药剂，如厌食剂(例如麻黄碱) 包括去甲肾上腺素能药剂(例如苯丁胺)和血清素激活药剂(例如西布曲明)，胰脂酶抑制剂(例如奥利司他)，微粒体转移蛋白(MTP) 调节剂，二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)抑制剂和大麻素(CBI) 受体拮抗剂(例如利莫那班)；胰岛素和胰岛素类似物；胰岛素促分泌素，包括磺脲类(例如格列吡嗪)和餐时血糖调节剂(有时称为“短效促分泌素”)如氯茴苯酸(例如瑞格列奈和那格列奈)；改善肠降血糖素作用的药剂，例如二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂(例如维格列汀、西他列汀、LAF237、MK-431)和胰高血糖素样肽-I(GLP-1)激动剂(例如艾塞那肽)；胰岛素敏化剂，包括过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARy)激动剂，如噻唑烷二酮类(例如吡格列酮和罗格列酮)，以及具有PPARα、γ和δ活性的任何组合的药剂；调节肝葡萄糖平衡的药剂，例如双胍(例如二甲双胍)、果糖1,6-二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、糖原合酶激酶抑制剂和葡糖激酶激活剂；被设计为减少/减缓肠道葡萄糖吸收的药剂、如α-葡糖苷酶抑制剂(例如米格列醇和阿卡波糖)；拮抗胰高血糖素的作用或减少其分泌的药剂，如胰岛淀粉样多肽类似物(例如普兰林肽)；防止肾脏重吸收葡萄糖的药剂，如钠依赖性葡糖转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂。
术语“HMG-Co-A还原酶抑制剂”(也称为β-羟基-β-甲基戊二酰- 辅酶-A还原酶抑制剂)包括可用于降低血液中包括胆固醇的脂质水平的活性剂。实例包括阿托伐他汀、西立伐他汀、康帕定、达伐他汀、二氢康帕定、氟多他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、利伐他汀(rivastatin)、辛伐他汀和维洛他汀(velostatin)，或其药学上可接受的盐。
术语“ACE-抑制剂”(也称为血管紧张素转换酶抑制剂)包括中断血管紧张素I酶促降解成血管紧张素II的分子。此类化合物可用于调节血压和治疗充血性心力衰竭。实例包括阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉(enaprilat)、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫匹普利(moveltopril)、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利，或其药学上可接受的盐。
血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐应理解为与血管紧张素II受体的AT1-受体亚型结合但不导致受体激活的活性成分。作为抑制AT1受体的结果，这些拮抗剂可以例如用作抗高血压药或用于治疗充血性心力衰竭。
术语“利尿剂”包括噻嗪衍生物(例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、甲基氯噻嗪和氯噻酮)。
DPP-IV负责灭活GLP-1。更特别地，DPP-IV产生GLP-1受体拮抗剂，并从而缩短对GLP-1的生理反应。GLP-1是胰腺胰岛素分泌的主要刺激物，并且对葡萄糖处理具有直接有益作用。DPP-IV抑制剂可以是肽或优选非肽。DPP-IV抑制剂在每种情况下一般地和具体地披露于例如 WO 98/19998、DE 196 16 486A1、WO 00/34241和WO 95/15309中(在每种情况下，特别是在化合物权利要求中)，并且工作实例的终产品、终产品的主题、药物制剂和权利要求书通过引用这些出版物特此并入本申请中。优选的是分别在WO 98/19998的实例3和WO00/34241的实例 1中具体披露的那些化合物。
GLP-1是促胰岛素分泌蛋白，其描述于例如W.E.Schmidt等人(于 Diabetologia[糖尿病学],28,1985,704-707中)和US 5,705,483。术语“GLP-1激动剂”包括GLP-1(7-36)NH2的变体和类似物，其特别披露于US 5,120,712、US 5,118666、US 5,512,549、WO 91/11457和C.Orskov 等人(于J.Biol.Chem.[生物化学杂志]264(1989)12826)。另外的实例包括：GLP-1(7-37)，其中在GLP-1(7-36)NH2分子的第37位由Gly 取代Arg36的羧基末端酰胺官能团的化合物，及其变体和类似物，包括GLN9-GLP-1(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、乙酰基LYS9-GLP-1(7-37)、 LYS18-GLP-1(7-37)，以及特别地，GLP-1(7-37)OH、VAL8-GLP-1 (7-37)、GLY8-GLP-1(7-37)、THR8-GLP-1(7-37)、MET8-GLP-1 (7-37)和4-咪唑并丙酰基-GLP-1。还特别优选GLP激动剂类似物：激动肽-4，描述于Greig等人(于Diabetologia[糖尿病学]1999,42,45-50 中)。
醛固酮合酶抑制剂或其药学上可接受的盐应理解为具有抑制醛固酮产生的特性的活性成分。醛固酮合酶(CYP11B2)是一种线粒体细胞色素P450酶，该酶催化肾上腺皮质中醛固酮产生的最后步骤，即11-脱氧皮质酮转化成醛固酮。已知用所谓的醛固酮合酶抑制剂抑制醛固酮的产生是治疗低钾血症、高血压、充血性心力衰竭、心房颤动或肾衰竭的成功变体。本领域技术人员根据标准测定(例如，US 2007/0049616)容易地确定这种醛固酮合酶抑制活性。
醛固酮合酶抑制剂包括甾体和非甾体醛固酮合酶抑制剂，后者是最优选的。
优选可商购获得的醛固酮合酶抑制剂或已经卫生当局批准的那些醛固酮合酶抑制剂。
醛固酮合酶抑制剂类别包括具有不同结构特征的化合物。例如，可以提及选自由非甾体芳香酶抑制剂阿那曲唑、法倔唑(包括其(+)-对映异构体)，以及甾体芳香酶抑制剂依西美坦的化合物(或者在适用的每种情况下，其药学上可接受的盐)组成的组的化合物。
最优选的非甾体醛固酮合酶抑制剂是具有以下式的法倔唑盐酸盐的 (+)-对映异构体(美国专利4617307和4889861)
Figure BDA0002028975280000431
或(如果适当)其药学上可接受的盐。
优选的甾体醛固酮拮抗剂是具有以下式的依普利酮(参见EP 122232 A)
Figure BDA0002028975280000432
或螺内酯；或(在每种情况下，如果适当)其药学上可接受的盐。
可用于所述组合的醛固酮合酶抑制剂是一般地和具体地披露于例如 US 2007/0049616中(特别是在化合物权利要求中)的化合物和类似物，并且工作实例的终产品、终产品的主题、药物制剂和权利要求书通过引用该出版物特此并入本申请中。
术语醛固酮抑制剂还包括披露于WO 2008/076860、WO 2008/076336、WO 2008/076862、WO 2008/027284、WO 2004/046145、WO 2004/014914、 WO 2001/076574中的化合物和类似物。
此外，醛固酮合酶抑制剂还包括披露于美国专利申请US 2007/0225232、US 2007/0208035、US 2008/0318978、US 2008/0076794、 US 2009/0012068、US 20090048241，和PCT申请WO 2006/005726、WO 2006/128853、WO 2006128851、WO 2006/128852、WO 2007065942、WO 2007/116099、WO 2007/116908、WO 2008/119744，以及欧洲专利申请EP 1886695中的化合物和类似物。
术语“CETP抑制剂”是指抑制转移蛋白(CETP)介导的各种胆固醇酯和甘油三酯的胆固醇酯从HDL向LDL和VLDL的转运的化合物。本领域技术人员根据标准测定(例如，美国专利号6,140,343)容易地确定这种CETP抑制活性。实例包括披露于美国专利号6,140,343和美国专利号6,197,786(例如，[2R,4S]4-[(3,5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(托彻普 (torcetrapib))中的化合物；披露于美国专利号6,723,752(例如， (2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯基]- 甲基]-氨基}-1,1,1-三氟-2-丙醇)中的化合物；披露于美国专利申请序列号10/807,838中的化合物；披露于美国专利号5,512,548中的多肽衍生物；分别披露于J.Antibiot.[抗生素杂志],49(8):815-816(1996)，和Bioorg. Med.Chem.Lett.[生物有机与药物化学]；6:1951-1954(1996)中的玫瑰菌素衍生物和胆固醇酯的含磷酸酯的类似物。此外，CETP抑制剂还包括披露于WO 2000/017165、WO 2005/095409和WO 2005/097806中的那些。
在另一个实施例中，另一种治疗剂选自：
任何其他抗心律失常药剂，如I类药剂(例如奎尼丁、利多卡因和普罗帕酮)，II类药剂(例如普萘洛尔)，III类药剂(例如索他洛尔、多非利特、胺碘酮、决奈达隆、布碘达隆、阿齐利特和伊布利特)，IV 类药剂(例如地尔硫卓和维拉帕米)，“V类药剂”(例如腺苷)，强心苷类(例如洋地黄和哇巴因)，以及影响心房不应性的其他药物(例如，如WO 2013112932中描述的INa,晚期阻滞剂)。
本发明的实例：
以下实例旨在说明本发明，而不应被解释为对其的限制。温度以摄氏度给出。如果没有另外提及，所有蒸发都在减压下进行，典型地在约 15mm Hg和100mm Hg(＝20-133mbar)之间。终产物、中间体和起始材料的结构通过标准分析方法(例如，微量分析和光谱特征(例如，MS、 NMR))确认。使用的缩写是本领域常规的缩写。
用于合成本发明的化合物的所有起始材料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版1952,Methods of Organic Synthesis[有机合成方法],Thieme[蒂梅出版社],第21卷)。此外，本发明的化合物可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备，如以下实例所示。
已发现以下实例中的化合物对于GIRK1/4具有在约0.01nM至约 50,000nM范围内的IC50值，更优选地1nM至10,000nM。
缩写列表
ACN 乙腈
aq. 水溶液
BOC 叔丁基氧基羰基
br 宽
bs 宽单峰
℃ 摄氏度
conc. 浓缩的
δ 从四甲基硅烷向低场的NMR化学位移(以ppm计)
d 双峰
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶
DME 二甲氧基乙烷
DMEM 杜尔贝科改良伊格尔培养基
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DPPF 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
g 克
h(r) 小时
HEPES (4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,Nˊ,Nˊ-四甲基脲六氟磷酸酯
HRMS 高分辨率质谱法
i-Pr 异丙基
L 升
LDA 二异丙基氨基锂
LC/MS 液相色谱法-质谱法
M 摩尔浓度
m 多重峰
Me 甲基
mg 毫克
MHz 兆赫
min 分钟
mL 毫升
μL 微升
mmol 毫摩尔
N 正
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
n-Bu 正丁基
n-BuLi 正丁基锂
NMM N-甲基吗啉
NMR 核磁共振
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
NMO N-甲基吗啉-N-氧化物
o/n 过夜
Ph 苯基
pH -log10H+浓度
ppm 百万分率
q 四重峰
Rt 滞留时间
RP-HPLC 反相高效液相色谱法
s 单峰
SFC 超临界液相色谱法
sat. 饱和的
t 三重峰
t-Bu 叔丁基
TBAF 叔丁基氟化铵
Tf 三氟甲烷磺酰基
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基
TEA 三乙胺
temp. 温度
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
液相色谱(LC)方法
LC方法1：以分钟(Rt)计的滞留时间是在具有XBridge C18柱、 3.5μm、3.0x30mm柱的Agilent 1100系统上获得的。在1.7min内施用 H2O(+0.05％氢氧化铵)/CH3CN(+0.05％氢氧化铵)98/2至2/98的梯度，然后在40℃的烘箱温度保持0.3min(2.0mL/min，作为溶剂流速)。
LC方法2：以分钟(Rt)计的滞留时间是在具有Sunfire C18柱、 3.5μm、3.0x 30mm柱的Agilent 1100系统上获得的。在1.7min内施用 H2O(+0.05％三氟乙酸)/CH3CN(+0.05％三氟乙酸)95/5至5/95的梯度，然后在40℃的烘箱温度保持0.3min(2.0mL/min，作为溶剂流速)。
LC方法3：以分钟(Rt)计的滞留时间是在具有XBridge C18柱、 3.5μm、3.0x 30mm柱的Agilent 1100系统上获得的。在1.7min内施用 H2O(+0.05％氢氧化铵)/CH3CN(+0.05％氢氧化铵)98/2至2/98的梯度，然后在40℃的烘箱温度保持0.3min(2.0mL/min，作为溶剂流速)。
LC方法4：以分钟(Rt)计的滞留时间是在具有AcQuity UPLC BEH C181.7μm 2.1x30mm柱的Waters AcQuity UPLC系统上获得的。在1.7 min内施用H2O(+0.05％氢氧化铵)/CH3CN(+0.05％氢氧化铵)98/2 至2/98的梯度，然后在50℃的烘箱温度保持0.3min(1.0mL/min，作为溶剂流速)。
中间体1至13的合成
5,8-二氯-1-(2,6-二氯苯基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮(中间体1)
Figure BDA0002028975280000481
步骤1：2,4,5-三氯烟醛
Figure BDA0002028975280000491
在-78℃，向2,4,5-三氯吡啶(5g，27.4mmol)在THF(150ml)中的溶液里添加LDA(在庚烷中的2M，20.56ml，41.1mmol)。将混合物在-78℃搅拌1小时。然后将在THF(20mL)中的甲酸甲酯(8.23g， 137mmol)快速添加到反应混合物中，随后在-78℃搅拌1小时。将反应混合物用饱和的NH4Cl水溶液猝灭，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并将挥发物在减压下除去。将残余物用硅胶色谱法(在庚烷中的10％-100％EtOAc)纯化，以给出呈固体的标题化合物(4.2g，73％产率)。ESI-MS m/z:211.8[M+H]+(Rt＝0.86min，LC- 方法1)
1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm＝10.43(s,1H),8.61(s,1H)。
步骤2：1-(2,4,5-三氯吡啶-3-基)丁-2-炔-1-醇
Figure BDA0002028975280000492
在0℃，向2,4,5-三氯烟醛(2.11g，10.03mmol)在THF(30ml) 中的溶液里添加丙-1-炔-1-基溴化镁(在THF中的0.5M，26.1ml，13.03 mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。向混合物中添加饱和的NH4Cl 水溶液，随后用EtOAc进行萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗品用硅胶色谱法(在庚烷中的 10％-100％EtOAc)纯化，以给出标题化合物(1.95g，78％产率)。ESI-MS m/z:250.0[M+H]+(Rt＝0.94min，LC-方法1)
1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm＝8.42(s,1H),6.13(s,1H),3.11 (bs,1H),1.90(s,3H)。
步骤3：1-(2,4,5-三氯吡啶-3-基)丁-2-炔-1-酮
Figure BDA0002028975280000501
将在DCM(60ml)中的1-(2,4,5-三氯吡啶-3-基)丁-2-炔-1-醇(3.4g， 13.57mmol)冷却至0℃。然后添加戴斯-马丁试剂(6.91g，16.29mmol)。将所得的溶液在室温搅拌1小时。然后将其用饱和的NaHCO3水溶液小心地猝灭，随后用DCM稀释。将有机层用盐水洗涤、经无水MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗品用硅胶色谱法(在庚烷中的10％-100％ EtOAc)纯化，以给出标题化合物(2.6g，77％产率)。ESI-MS m/z:248.0 [M+H]+(Rt＝1.15min，LC-方法1)
1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm＝8.51(s,1H),2.16(s,3H)。
步骤4：(E)-3-((2,6-二氯苯基)氨基)-1-(2,4,5-三氯吡啶-3-基)丁-2-烯 -1-酮
Figure BDA0002028975280000502
在0℃，向1-(2,4,5-三氯吡啶-3-基)丁-2-炔-1-酮(2.36g，9.50mmol) 和2,6-二氯苯胺(1.69g，10.45mmol)在50ml的DCM中的溶液里添加AlCl3(1.52g，11.40mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将2N NaOH溶液添加到反应混合物，并将其用DCM萃取三次。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗品用硅胶色谱法(在庚烷中的10％-100％EtOAc)纯化，以给出标题化合物(2.99g，77％)。
ESI-MS m/z:410.9[M+H]+(Rt＝1.39min，LC-方法1)
步骤5：5,8-二氯-1-(2,6-二氯苯基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280000503
在室温，向3-((2,6-二氯苯基)氨基)-1-(2,4,5-三氯吡啶-3-基)丁-2-烯-1- 酮(2.99g，7.28mmol)在45ml的DMF中的溶液里添加K2CO3(3.02g， 21.85mmol)。将所得的溶液搅拌过夜。将反应用水稀释，并用EtOAc 萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物用硅胶色谱法(在庚烷中的10％-100％EtOAc)纯化，以给出标题化合物(1.8g，66％产率)。ESI-MS m/z:375.0[M+H]+(Rt＝ 1.06min，LC-方法1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝8.51(s,1H),7.83-7.72(m, 3H),6.63(d,J＝0.7Hz,1H),1.94(s,3H)。
5,8-二氯-1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮(中间体2)
Figure BDA0002028975280000511
以与中间体1类似的方式制备中间体2，不同之处在于在合成程序的步骤4中使用2,6-二氯-4-氟苯胺，以给出呈白色粉末的标题化合物。
2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝8.32-8.76(m,1H),7.92 (d,J＝8.31Hz,2H),6.63(d,J＝0.73Hz,1H),1.96(s,3H)。
3,5-二氯-4-(5,8-二氯-2-甲基-4-氧代-1,6-萘啶-1(4H)-基)苄腈(中间体3)
Figure BDA0002028975280000512
以与中间体1类似的方式制备中间体3，不同之处在于在合成程序的步骤4中使用2,6-二氯-4-氰基苯胺和BF3*OEt2，以给出黄色粉末。
3：1H NMR(400MHz,氯仿-d3)δppm＝8.33(s,1H),7.80(s,2H), 6.49(d,J＝0.7Hz,1H),1.95(d,J＝0.6Hz,3H)。
1-(4-溴-2,6-二氯苯基)-5,8-二氯-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮(中间体4)
Figure BDA0002028975280000521
以与中间体1类似的方式制备中间体4，不同之处在于在合成步骤的步骤4中使用4-溴-2,6-二氯苯胺，以给出呈白色粉末的标题化合物。
4：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝8.53(s,1H),8.16(s,2H), 6.62(d,J＝0.7Hz,1H),1.96(s,3H)
3-氯-2-(5,8-二氯-2-甲基-4-氧代-1,6-萘啶-1(4H)-基)苄腈(中间体5)
Figure BDA0002028975280000522
以与中间体1类似的方式制备中间体5，不同之处在于在如下描述的合成程序的步骤4中使用2-氰基-6-氯苯胺和三氟甲磺酸钪。
步骤4：3-氯-2-((4-氧代-4-(2,4,5-三氯吡啶-3-基)丁-2-烯-2-基)氨基) 苄腈
Figure BDA0002028975280000523
在室温，向1-(2,4,5-三氯吡啶-3-基)丁-2-炔-1-酮(600mg，2.415mmol) 和2-氨基-3-氯苄腈(0.368g，2.415mmol)在DCM(15ml)中的混合物溶液里小心地添加三氟甲磺酸钪(1.12g，2.415mmol)。在室温搅拌过夜后，将混合物用1N NaOH水溶液猝灭，将产物用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(用在庚烷中的0-50％EtOAc洗脱)纯化，以提供产物：3-氯-2-((4-氧代-4-(2,4,5-三氯吡啶-3-基)丁-2-烯-2-基)氨基)苄腈 (0.166g，17.2％)，ESI-MS m/z:400.2[M+H]+和3-氯-2-(5,8-二氯-2-甲基-4-氧代-1,6-萘啶-1(4H)-基)苄腈(0.143g，16.2％产率)ESI-MS m/z:364.2 [M+H]+
1H NMR(400MHz,MeCN-d3)δppm＝8.36(s,1H)7.87-8.06(m,2 H)7.62-7.85(m,1H)6.47(d,J＝0.63Hz,1H)1.98(s,3H)
步骤5：3-氯-2-(5,8-二氯-2-甲基-4-氧代-1,6-萘啶-1(4H)-基)苄腈
Figure BDA0002028975280000531
在95℃，将3-氯-2-((4-氧代-4-(2,4,5-三氯吡啶-3-基)丁-2-烯-2-基)氨基)苄腈(0.49g，1.22mmol)和碳酸钾(0.422g，3.05mmol)在DMF (10mL)中的混合物搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用水稀释，并将产物用EtOAc萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物经由快速硅胶色谱法(使用在庚烷中的 0-100％EtOAc作为洗脱剂)纯化，以给出标题化合物(0.31g，70％)。
5：ESI-MS m/z:364.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeCN-d3)δppm ＝8.36(s,1H)7.87-8.06(m,2H)7.62-7.85(m,1H)6.47(d,J＝0.63Hz, 1H)1.98(s,3H)
3-氯-2-(5,8-二氯-2-甲基-4-氧代-1,6-萘啶-1(4H)-基)-5-氟苄腈(中间体6)
Figure BDA0002028975280000541
以与中间体5类似的方式制备中间体6，不同之处在于使用2-氨基 -3-氯-5-氟苄腈，以给出呈白色粉末的标题化合物。
6：ESI-MS m/z:382.2[M+H]+
2-氨基-3-氯-5-氟苄腈的制备
Figure BDA0002028975280000542
将NCS(4.75g，35.6mmol)添加到2-氨基-5-氟苄腈(4.4g，32.3mmol) 在MeCN(92ml)的溶液中。将所得的混合物在80℃搅拌过夜。在真空下将体积减少至一半后，将残余物倾倒入水中，将沉淀通过过滤收集、用水洗涤、干燥，以提供所希望的苯胺(4g，73％)。1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δppm＝7.64(dd,J＝8.40,2.97Hz,1H)7.50(dd,J＝8.40,2.97 Hz,1H)6.08(br s,2H)
2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5,8-二氯-1-(2,6-二氯苯基)-1,6-萘 啶-4(1H)-酮(中间体7)
Figure BDA0002028975280000543
步骤1：2,4,5-三氯烟醛
Figure BDA0002028975280000544
在-78℃，向2,4,5-三氯吡啶(5g，27.4mmol)在150ml的THF中的溶液里添加LDA(在庚烷中的2M，20.56ml，41.1mmol)。将混合物在-78℃搅拌1小时。然后将在THF(20mL)中的甲酸甲酯(8.23g， 137mmol)快速添加到反应混合物中，随后在-78℃搅拌1小时。将反应混合物用饱和的NH4Cl水溶液猝灭，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并将挥发物在减压下除去。将残余物用硅胶色谱法(在庚烷中的10％-100％EtOAc)纯化，以给出呈固体的所希望的化合物(4.2g，73％)。ESI-MS m/z:211.8[M+H]+(Rt＝0.86min，LC- 方法1),
1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm＝10.43(s,1H),8.61(s,1H)。
步骤2：4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2,4,5-三氯吡啶-3-基) 丁-2-炔-1-醇
Figure BDA0002028975280000551
将在20ml的THF中的叔丁基二甲基(丙-2-炔-1-基氧基)硅烷(11.14 g，65.4mmol)冷却至-78℃，并滴加n-BuLi(1.6M，24.52ml，39.2mmol)。将混合物在-78℃搅拌45分钟，并且然后用在40ml的THF中的2,4,5- 三氯烟醛(6.88g，32.7mmol)溶液处理。在-78℃将混合物搅拌2小时。通过LC-MS监测反应进程，其显示醛起始材料完全消耗。将混合物用饱和的NH4Cl猝灭并用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，在Na2SO4下干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色液体的粗化合物，将其不经任何纯化而进一步使用。ESI-MS m/z:382[M+H]+(Rt＝1.47min，LC- 方法1)
1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm＝8.32(s,1H),6.27-5.96(m,1H), 4.40-4.15(m,2H),0.93(s,9H),0.02(s,6H)。
步骤3：4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2,4,5-三氯吡啶-3-基) 丁-2-炔-1-酮
Figure BDA0002028975280000561
在0℃，向4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2,4,5-三氯吡啶-3- 基)丁-2-炔-1-醇(12.45g，32.7mmol)在DCM(131ml)中的搅拌溶液里添加戴斯-马丁过碘烷(16.64g，39.2mmol)。将所得的溶液在室温搅拌30分钟。通过LC-MS监测反应进程，其显示起始材料完全消耗。将反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液小心地猝灭，随后用DCM稀释。将沉淀滤出。将有机层用饱和的NaHCO3洗涤并用盐水洗涤，经无水 Na2SO4干燥。将有机层在减压下浓缩。将粗化合物通过硅胶柱色谱法(在庚烷中的10％-100％EtOAc)纯化，以给出所希望的化合物(7.5g，61％产率)。ESI-MS m/z:380[M+H]+(Rt＝1.66min，LC-方法1)
1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm＝8.38(s,1H),4.44(s,2H),0.82 (s,9H),0.01(s,6H)。
步骤4：(E)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-((2,6-二氯苯基)氨基)-1-(2,4,5-三氯吡啶-3-基)丁-2-烯-1-酮
Figure BDA0002028975280000562
向4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2,4,5-三氯吡啶-3-基)丁-2-炔 -1-酮(7.41g，19.56mmol)在DCM(185ml)中的搅拌溶液里添加2,6- 二氯苯胺(3.49g，21.52mmol)，随后在0℃一次性添加AlCl3(2.87g， 21.52mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。通过LC-MS监测反应进程，其显示起始材料完全消耗。向反应混合物中添加2NNaOH(20 mL)，并在室温将混合物搅拌30分钟。将反应混合物用DCM萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。将有机层在减压下浓缩。将粗化合物通过硅胶柱色谱法(在庚烷中的10％-100％EtOAc) 纯化，以给出标题化合物(6.4g，61％产率)。ESI-MS m/z:540.9[M+H]+ (Rt＝2.01min，LC-方法1)
步骤5：2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5,8-二氯-1-(2,6-二氯苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280000571
向(E)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-((2,6-二氯苯基)氨基)-1-(2,4,5-三氯吡啶-3-基)丁-2-烯-1-酮(6.37g，11.78mmol)在DMF (47ml)中的搅拌溶液里添加碳酸钾(8.14g，58.9mmol)，并将反应混合物在80°搅拌3小时。将反应混合物倾倒入冰冷的水中并用EtOAc 萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下蒸发。将粗化合物通过硅胶柱色谱法(在庚烷中的10％-100％EtOAc)纯化，以给出所希望的化合物(4.6g，77％产率)。
7：ESI-MS m/z:504.9[M+H]+(Rt＝1.62,LC-方法1)1H NMR(400 MHz,DCM-d2)δppm＝8.26(s,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,3H),6.73(s,1H), 4.05-3.90(m,2H),0.85(s,9H)。0.01(s，6H)。
5,8-二氯-1-(2,6-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮(中间体8)
Figure BDA0002028975280000572
以与中间体7类似的方式制备中间体8，不同之处在于在合成程序的步骤2中使用3-甲氧基丙-1-炔，以给出白色粉末。
8：ESI-MS m/z:405.2[M+H]+(Rt＝1.08min，LC-方法1)；1H NMR (400MHz,DCM-d2)δppm＝8.33(s,1H),7.63-7.49(m,3H),6.71(s,1H), 3.88(s,2H),3.32(s,3H)。
3-氯-2-(5,8-二氯-2-环丙基-4-氧代-1,6-萘啶-1(4H)-基)苄腈(中间体9)
Figure BDA0002028975280000581
以与中间体7类似的方式制备中间体9，不同之处在于在合成程序的步骤2中使用乙炔基环丙烷并在步骤4中使用2-氨基-3-氯苄腈，以给出白色粉末。
9：ESI-MS m/z:392.0[M+H]+(Rt＝1.01min，LC-方法1)
8-溴-5-氯-1-(2,6-二氯苯基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮(中间体10)
Figure BDA0002028975280000582
以与中间体1类似的方式制备中间体10，不同之处在于使用5-溴 -2,4-二氯吡啶作为起始材料，以给出白色粉末。
10：1H NMR(400MHz,氯仿-d3)δppm＝8.50(s,1H),7.50(s,3H), 6.51(d,J＝0.7Hz,1H),1.96(dd,J＝2.5,0.7Hz,3H)。
5,7-二氯-1-(2,6-二氯苯基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮(中间体11)
Figure BDA0002028975280000583
步骤1：2,4,6-三氯烟醛
Figure BDA0002028975280000584
将在无水THF(100ml)中的2,4,6-三氯吡啶(5g，27.4mmol)冷却至-78℃。在-78℃，缓慢添加正丁基锂(22.27ml，28.8mmol)(在己烷中的1.6M)的溶液。将溶液在-78℃搅拌30min，然后用甲酸乙酯 (10.15g，137mmol)溶液处理，同时保持内部温度低于-74℃。将所得的溶液在-78℃搅拌直至所有稀释材料消耗(通过TLC监测，9:1庚烷 /EtOAC)，然后在-78℃在剧烈搅拌下，用饱和的氯化铵溶液和50ml 的0.5N HCl水溶液猝灭。然后使其温热至室温。将猝灭的混合物用EtOAc 萃取，将有机相用盐水洗涤、经MgSO4干燥并浓缩。将粗残余物(浅黄色固体)通过快速硅胶色谱法(用0-20％EtOAc/庚烷洗脱)纯化，以提供5.1g(88％产率)所希望的呈白色固体的2,4,6-三氯烟醛。1H NMR(400 MHz,氯仿-d3)δppm＝10.42(s,1H),7.45(s,1H)。
其余步骤以与中间体1描述的类似的方式制备。生成中间体11呈白色粉末。
11:1H NMR(400MHz,氯仿-d3)δppm＝7.75-7.53(m,3H),6.42(d, J＝0.8Hz,1H),6.29(s,1H),1.97(d,J＝0.8Hz,3H)。
3,5-二氯-4-(5-氟-2-甲基-4-氧代-1,7-萘啶-1(4H)-基)苄腈(中间体12)
Figure BDA0002028975280000591
步骤1：3,5-二氟-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺
Figure BDA0002028975280000592
将3,5-二氟异烟酸(18.78g，118mmol)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(12.09g，124mmol)、HATU(47.1g，124mmol)和DIPEA(61.9 ml，354mmol)悬浮于DCM中(236ml)。将混合物在室温搅拌24小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物用EtOAc萃取，并用饱和的NH4Cl水溶液(2x)、水、饱和的NaHCO3和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并且浓缩。将粗品通过硅胶色谱法(使用在庚烷中的0-75％EtOAc作为洗脱剂)纯化，以给出标题化合物(18.9g，79％产率)。ESI-MS m/z: 203.1[M+H]+(Rt＝0.81min，LC-方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝9.16(s,2H),4.03(s,3H),3.82 (s,3H)。
步骤2：3,5-二氟-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺
Figure BDA0002028975280000601
将3,5-二氟-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺(10.25g，50.7mmol)溶解在THF(127ml)中，并将反应混合物冷却至0℃。然后使用加料漏斗缓慢(约30分钟)添加丙-1-炔-1-基溴化镁(在THF中的0.5M，304ml， 152mmol)，并将混合物温热至室温过夜。第二天，通过在0℃添加搅拌的0.5N HCl溶液将其猝灭，并用DCM(3X)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物用硅胶色谱法(在庚烷中的 0-50％EtOAc)纯化，以给出呈固体的标题化合物(7.22g，79％产率)。ESI-MS m/z:182.0[M+H]+(Rt＝1.11min，LC-方法2)；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm＝8.74(s,2H),2.22(s,3H)。
步骤3：3-(2,6-二氯-4-氰基苯基)-6-(3,5-二氟吡啶-4-基)-2,2-二氟-4- 甲基-2,3-二氢-1,3,2-氧杂氮杂烃基硼-1-鎓-2-化物
Figure BDA0002028975280000602
将1-(3,5-二氟吡啶-4-基)丁-2-炔-1-酮(7.86g，43.4mmol)和4-氨基-3,5-二氯苄腈(9.74g，52.1mmol)溶解在DCM(174ml)中，并将混合物用BF3*OEt2(16.50ml，130mmol)进行处理。将反应混合物在 50℃搅拌过夜。第二天，经由缓慢添加饱和的NaHCO3溶液使其猝灭。使用一些MeOH进行完全溶解并转移反应混合物。将混合物用DCM(3x) 萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在庚烷中的10％-100％EtOAc)纯化，以给出标题化合物 (10.05g，55.7％产率)。
ESI-MS m/z:368.0[M+H]+(Rt＝1.43min，LC-方法2)
步骤4：3,5-二氯-4-(5-氟-2-甲基-4-氧代-1,7-萘啶-1(4H)-基)苄腈
Figure BDA0002028975280000611
将3-(2,6-二氯-4-氰基苯基)-6-(3,5-二氟吡啶-4-基)-2,2-二氟-4-甲基 -2,3-二氢-1,3,2-氧杂氮杂烃基硼-1-鎓-2-化物(17.16g，41.3mmol)和 K2CO3(28.5g，206mmol)在THF(110ml)和MeOH(55mL)中的混合物在50℃加热1.5小时。向反应混合物中添加EtAOc。将溶液用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱法(在庚烷中的0-100％EtOAc)纯化，以提供标题化合物 (8.26g，57％)。
12：HRMS计算值(calc.)348.0095[M+H]+；实测值(found)348.0102；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝9.06(s,2H),8.99(d,J＝2.3Hz, 1H),8.61(s,1H),6.92(s,1H)。
3,5-二氯-4-(5-溴-2-甲基-4-氧代-1,7-萘啶-1(4H)-基)苄腈(中间体13)
Figure BDA0002028975280000612
步骤1：3-溴-5-氟异烟醛
Figure BDA0002028975280000621
在-78℃，向LDA溶液(在己烷/THF中的1M，12.55mL，12.55mmol) 中滴加3-溴-5-氟吡啶(1.84g，10.46mmol)在THF(20ml)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌1h。然后将DMF(1.62mL，1.53g，20.91mmol) 添加到反应混合物中。在-78℃搅拌30min后，将反应混合物用饱和的 NaHCO3水溶液猝灭，随后用EtOAC萃取三次并用DCM萃取两次。将所有的有机层合并、并经无水Na2SO4干燥。将固体滤出。将挥发物在减压下除去，并将残余物用硅胶色谱法(DCM)纯化，以给出标题化合物(0.478g，22％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d3)δppm＝10.36(s,1H), 8.75(s,1H),8.63-8.57(m,1H)。
步骤2：1-(3-溴-5-氟吡啶-4-基)丁-2-炔-1-醇
Figure BDA0002028975280000622
在0℃，向3-溴-5-氟异烟醛(0.656g，3.22mmol)在THF(5mL) 中的溶液里添加丙-1-炔-1-基溴化镁(在THF中的0.5M，8.36mL，4.18 mmol)溶液。在0℃搅拌2h后，添加过量饱和的NaHCO3水溶液以猝灭反应混合物，随后用EtOAc萃取两次并用DCM萃取两次。将所有的有机层合并、并经无水Na2SO4干燥。将固体滤出。将挥发物在减压下除去，以给出标题化合物(0.78g，99％)。将其不经进一步纯化而直接用于下一步骤。ESI-MS m/z:245.9[M+H]+(Rt＝0.92min，LC-方法3)
步骤3：1-(3-溴-5-氟吡啶-4-基)丁-2-炔-1-酮
Figure BDA0002028975280000623
在0℃，向1-(3-溴-5-氟吡啶-4-基)丁-2-炔-1-醇(0.78g，3.2mmol) 在DCM(30mL)中的溶液里添加戴斯-马丁试剂(1.63g，3.84mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min，随后用过量饱和的NaHCO3水溶液猝灭。将混合物用DCM萃取三次。将所有的DCM层合并、浓缩、并且然后用硅胶色谱法(10％EtOAc/庚烷)纯化，以给出标题化合物。ESI-MS m/z:244.2[M+H]+(Rt＝1.17min，LC-方法3)。
步骤4：4-((4-(3-溴-5-氟吡啶-4-基)-4-氧代丁-2-烯-2-基)氨基)-3,5-二氯苄腈
Figure BDA0002028975280000631
和6-(3-溴-5-氟吡啶-4-基)-3-(2,6-二氯-4-氰基苯基)-2,2-二氟-4-甲基 -2H-1,3,2-氧杂氮杂烃基硼-3-鎓-2-化物
Figure BDA0002028975280000632
在80℃，将1-(3-溴-5-氟吡啶-4-基)丁-2-炔-1-酮(2.50g，10.33mmol)、 4-氨基-3,5-二氯苄腈(2.22g，11.88mmol)和BF3*OEt2(8.80g，62.0mmol) 在DCE(120mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物用1N NaOH水溶液猝灭，随后用DCM萃取三次。将所有的DCM层合并、并经无水 Na2SO4干燥。将固体滤出。将挥发物在减压下除去，并将残余物用硅胶色谱法(10％-50％EtOAc/庚烷)纯化，以给出4-((4-(3-溴-5-氟吡啶-4- 基)-4-氧代丁-2-烯-2-基)氨基)-3,5-二氯苄腈的混合物(ESI-MS m/z:429.7 [M+H]+(Rt＝1.22min,LC-方法3))
及其BF2络合物6-(3-溴-5-氟吡啶-4-基)-3-(2,6-二氯-4-氰基苯基)-2,2- 二氟-4-甲基-2H-1,3,2-氧杂氮杂烃基硼-3-鎓-2-化物(ES--MS m/z：475.9 [M-H]-(Rt＝1.37min，LC-方法3))(总共3.84g)。将混合物直接用于下一步骤。
步骤5：4-(5-溴-2-甲基-4-氧代-1,7-萘啶-1(4H)-基)-3,5-二氯苄腈
Figure BDA0002028975280000641
向获得自步骤4的混合物(2.50g)在DMF(15mL)中的溶液里添加K2CO3(3.22g，23.31mmol)。将反应混合物在100℃搅拌25min。将固体滤出。将挥发物在减压下除去，并将残余物用硅胶色谱法 (20％-50％EtOAc/庚烷)纯化，以给出呈棕色固体的标题化合物(1.2g)。
13：ESI-MS m/z:410.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝8.69(s,1H),8.58(s,2H), 8.24(s,1H),6.50(s,1H),2.00(s,3H)。
实例的合成
实例1至57的合成
通过用醇和胺进行亲核芳香族取代，由中间体1至13制备以下式 Ia、Ib的实例。如果需要，将完成对分子中另外的醇官能团上保护基团的脱保护作为最终步骤。
一般方法：
在反应小瓶中，将中间体1至13(典型地，0.1-0.25mmol，1当量)、醇(5-10当量)或胺(1.2当量)、K2CO3(5-10当量)和DMAP(0.1-0.5 当量)在MeCN(1-3mL)中混合。在溶解度差的情况下使用的其他溶剂是THF或NMP或DMF。在80℃，将所得的反应混合物加热1-16小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化或(在非常极性的产物的情况下)通过反相HPLC(在MeCN/水中的0.1％氨)纯化，以给出呈白色或灰白色固体的所希望的产物Ia、Ib(40％-80％产率)。在醇或胺具有若干个反应性亲核中心的情况下，使用试剂，其中将一个或多个另外的官能团用TBDMS、Boc基团或作为缩酮进行保护。在这种情况下，通过在室温用在DCM中的TFA、在0℃用在THF中的TBAF、或在室温用AcOH/水(约2/1)处理来除去保护基团。在如上描述的水性后处理之后，将粗产物通过硅胶色谱法纯化或(在非常极性的产物的情况下)通过反相HPLC(在MeCN/水中的0.1％氨)纯化，以给出呈白色或灰白色固体的所希望的产物Ia、Ib。
实例1：(S)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2-(羟基甲基)-1, 6-萘啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280000651
步骤1：(R)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮
将2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5,8-二氯-1-(2,6-二氯苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮(中间体7，1.3g，2.58mmol)溶解在MeCN(15 mL)中。将该溶液用碳酸钾(1.069g，7.73mmol)、DMAP(0.157g， 1.289mmol)和(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇(1.022g，7.73 mmol)处理。将所得的混合物在80℃加热过夜。第二天，将反应混合物滤出并用ACN冲洗。将有机层在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在庚烷中的10％-50％EtOAc)纯化，以给出标题化合物(0.8g， 52％产率)。ESI-MS m/z:601.0[M+H]+(Rt＝3.53min，LC-方法1)；1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm＝8.03(s,1H),7.47(s,3H),6.67(s,1H), 4.60-4.39(m,3H),4.24-4.10(m,1H),4.10-3.93(m,3H),1.40(s,3H), 1.36(s,3H),0.85(s,9H),0.0(s,6H)。
步骤2：(S)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮
将水(2ml)和乙酸(3ml)预混合，并添加到含有(R)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-((2,2-二甲基-1,3- 二氧戊环-4-基)甲氧基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮(0.280g，0.467mmol)的烧瓶中。为了帮助溶解起始材料，将烧瓶超声处理5-10分钟。将反应混合物在室温搅拌过夜，并随后进行LC/MS。将其在26℃的浴温度和20mbar 的真空中进行真空浓缩。将大部分的乙酸除去，并将其余水溶液在冰浴中冷却并用EtOAc稀释。缓慢添加10％碳酸钠水溶液直至pH 7。将这些层分离，并将有机相用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在DCM中的0-10％MeOH)纯化，以给出具有97％ee的标题化合物(0.15g，72％产率)(观察到实例9的约3％区域异构体形成)。
1：ESI-MS m/z:446.9[M+H]+(Rt＝0.74min，LC-方法4)
1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm＝8.13(s,1H),7.58-7.43(m, 3H),6.94(s,1H),4.70(dd,J＝11.2,1.7Hz,1H),4.39(dd,J＝11.2,3.8Hz, 1H),4.07(s,2H),4.04-3.97(m,1H),3.91(dd,J＝11.7,2.1Hz,1H),3.78 (dd,J＝11.6,5.2Hz,1H)。
可替代地，可以通过以下程序制备实例1：
HPLC方法：
柱：Waters Acquity BEH C18长度100mm，内径2.1mm，粒度： 1.7μm。
流动相：A：在水中的0.05％TFA，B：在甲醇中的0.05％TFA
梯度：
Figure BDA0002028975280000661
流速 0.4mL/min
检测 UV 220nm
柱温：30摄氏度。
用于样品制备的溶剂：乙腈
手性方法：
柱：Daicel Chiralpak IE-3。长度150mm，内径4.6mm，粒度：3.0μm。
流动相：A：在庚烷中的0.1％TFA，B：乙醇。(等梯度程序：A/B＝70/30；运行时间：25min)
流速 1.0mL/min
检测 UV 265nm
柱温：40摄氏度
步骤1：2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基}-1,4-二氢-1,6-萘啶-4- 酮
在-10℃至-5℃，向((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基)-甲醇(6.3g，47.59mmol)在THF(140mL)中的溶液里滴加二异丙基氨基锂(在THF 中的2M，24mL，47.59mmol)。将反应在-5℃至0℃搅拌1h。然后在-10℃至-5℃，滴加2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-5,8-二氯 -1-(2,6-二氯苯基)-1,4-二氢-1,6-萘啶-4-酮(中间体7：20g，39.658mmol) 在THF(60mL)中的溶液。在30min内，将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌2h。通过HPLC监测反应的进程。如果起始材料<0.5％，开始进行处理，否则将反应搅拌4至16h同时通过HPLC进行监测。向反应混合物中添加THF/H2O＝20mL/2mL(在20℃至25℃的内部温度下)，然后添加20％的NH4Cl溶液(100mL)(在20℃至25℃的内部温度下)。将这些层分离，并将水层用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)，随后用20％的盐水(100mL)洗涤。
结晶：将有机层在减压下浓缩，以得到约40g残余物，然后用正庚烷(2x 400ml)运行共沸蒸馏，直至得到50g残余物。将正庚烷(400mL) 添加到残余物中，并将混合物在30min内加热至60℃的内部温度，保持1至2h，并且然后过滤热的混合物。将滤液在10h内冷却至0℃，并搅拌6h。经由过滤分离形成的沉淀。将该湿滤饼悬浮于乙酸乙酯(20 mL)和正庚烷(200mL)中，并在30min内加热至55℃。在55℃，将所得的溶液搅拌30min。将溶液在6h内缓慢冷却至0℃，并保持至少3 h。将沉淀过滤并干燥，以得到灰白色固体，为标题化合物(13.8g，57％收率)。
ESI-MS m/z:601.0[M+H]+；HPLC纯度：98.9％，对映异构体过量： 99.1％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝8.26(s,1H),7.82-7.68 (m,3H),6.53(s,1H),4.53-4.38(m,3H),4.17-4.08(m,1H),4.06-3.98(m, 3H),1.37(s,3H),1.33(s,3H),0.85(s,9H),0.02--0.05(m,6H)；13C NMR (101MHz,DMSO-d6)δppm＝-5.22,18.37,26.05,26.20,27.02,60.72,66.30,67.09,73.85,109.20,110.04,111.18,114.93,129.48,133.07,133.90, 136.12,145.07,150.45,151.56,162.57,175.16
步骤2：(R)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基) 甲氧基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮
向2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基}-1,4-二氢-1,6-萘啶-4- 酮(15g，25mmol)在THF(50mL)中的溶液里滴加四丁基氟化铵三水合物(9.5g，30mmol)在THF(25mL)中的溶液(在20℃至25℃的内部温度下)。将反应混合物搅拌2h。通过HPLC监测反应的进程。HPLC显示96.8％的产物，并且完全消耗起始材料。将反应混合物冷却至0至5℃的内部温度，并且然后滴加冰水(75ml)(在0至5℃的内部温度下)，随后滴加乙酸异丙酯(75ml)。
将这些层分离，并将水层用乙酸异丙酯(75mL)进行萃取。
将合并的有机层用水(1x 75mL)洗涤，随后用20％的盐水(1x 75 mL)洗涤。
结晶：
将有机层在真空中浓缩，以得到40g残余物，并且然后添加乙酸异丙酯(5x 150mL)进行共沸蒸馏，直至获得50g残余物。将混合物冷却至20℃至25℃，并添加产物种晶(seed)(6mg)。将混合物在20℃至25℃的内部温度下保持2h，然后将混合物在30min内温热至35℃± 3℃的内部温度，保持30min，并在6h内添加正庚烷(150mL)。在5 h内，将混合物冷却至0±3℃的内部温度，并老化至少3h。经由过滤获得所希望的产物，并将湿滤饼用正庚烷(15mL)洗涤并且然后在40℃经真空干燥，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(10.5g，86.5％产率)。
ESI-MS m/z:486.9[M+H]+；HPLC纯度：98.3％，对映异构体过量： 99.6％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝8.23(s,1H),7.78-7.68 (m,3H),6.54(s,1H),5.85(t,J＝6.0Hz,1H),4.49-4.37(m,3H),4.14- 4.08(m,1H),4.04-3.97(m,1H),3.78(d,J＝5.26Hz,2H),1.36(s,3H), 1.31(s,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δppm＝26.20,27.00,58.86, 66.33,67.11,73.86,109.21,110.00,111.16,114.06,129.48,133.15,133.80, 135.98,136.01,145.00,150.25,153.49,162.58,175.10
步骤3：(S)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮
向400ml Flexy cube中装入乙腈(67.9g)和(R)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶 -4(1H)-酮(13.1g，1.0当量)。向另一个100ml烧瓶中添加乙腈(29.1g)，水(1.96g)和Bi(OTf)3(4.42g，0.25当量)。在20℃±3℃，在15min 内，将相应的Bi(OTf)3溶液添加到该flexy cube。在40min内，将反应混合物冷却至10℃±3℃，并在10℃±3℃保持45min。之后，在30min 内将反应混合物冷却至0±3℃，并在0±3℃保持30min，此时通过 UPLC分析反应完成。向反应混合物中缓慢添加5％wt NaHCO3水溶液 (67g)以保持温度低于10℃。添加乙酸乙酯(120g)，并将混合物温热至室温。将这些相分离，并且将水相溶液用乙酸乙酯(59g)和异丙醇(5.1g)萃取。将合并的有机相用20％wt盐水(75g)洗涤。将有机溶剂交换为异丙醇，并在50-100mbar在50℃浓缩至剩余32.6克残余物。在50℃±3℃，在30min内向残余物中添加甲基-叔丁基醚(20g)。将混合物搅拌另外30min直至沉淀出更多的固体。在1h内添加甲基-叔丁基醚(80g)。在2h内将温度冷却至23℃±3℃，在1h内添加甲基- 叔丁基醚(60g)并保持2h。将固体过滤；将湿滤饼用异丙醇(3.9g) 和甲基-叔丁基醚(37g)的混合溶剂洗涤两次。然后将粗材料在25℃± 3℃溶解在乙腈(27.2g)和水(103g)中，以变成澄清溶液。添加种晶(seed)(48mg)并搅拌30min，随后在2h内添加水(137.5g)。将混合物在25℃±3℃保持1h，并且然后在7h内冷却至0±3℃。将其过滤并将湿滤饼用水洗涤。将湿滤饼在60℃在真空中干燥16h，以提供呈浅黄色固体的(S)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮(7.95g，66％产率)。
ESI-MS m/z:445.011[M+H]+；HPLC纯度：99.34％，对映异构体过量：99.3％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝8.28(s,1H),7.91- 7.70(m,3H),6.62(s,1H),5.91(s,1H),5.24(t,J＝5.38Hz,1H),4.85(t,J ＝5.75Hz,2H),3.85(br d,J＝5.38Hz,2H),3.75(t,J＝5.56Hz,4H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δppm＝58.27,63.36,68.90,69.03,109.24,110.52,113.35,128.93,132.48,133.29,135.35,144.26,149.95,153.26, 162.20,174.94
实例1A(水合物形式B)：
重结晶：
伴随搅拌，在50℃，向200mg实例1的无定形材料中添加1ml乙腈/水(9:1，v/v)，以得到澄清溶液。在该温度搅拌1h后，将溶液缓慢冷却至5℃并发生白色沉淀。将沉淀通过离心分离并在40℃干燥12 小时。获得该化合物的白色结晶粉末(改性水合物形式B)。
可替代地，水合物B可以通过以下方式来制备：在25℃将(S)-8- 氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)- 酮(实例1的任何形式)暴露于92％RH超过72h，或在25℃在纯水中浆化(S)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2-(羟基甲基)-1,6- 萘啶-4(1H)-酮(实例1的任何形式)至少72h。
a)X射线粉末衍射(XRPD)方法描述
在具有CuKα阳极(CuKα辐射(λ＝1.5418))的BrukerTM D8Advance 衍射仪上记录X射线粉末衍射图。将约75mg-100mg的样品置于零背景Si晶片样品架上并放于X射线束中心。由此确定的X射线衍射图示于图1中，并通过最重要线的反射线在下表2中表示。
表2.
角度 d值 强度％
2-θ° 埃 ％
6.7 13.149 16.1
7.0 12.578 100
11.9 7.423 37.4
12.3 7.162 15.8
14.1 6.257 54.6
18.5 4.787 50.0
22.2 4.008 37.2
24.7 3.597 92.3
26.0 3.424 70.3
26.9 3.307 95.9
34.2 2.619 39.3
39.1 2.302 30.7
b)差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)
使用TA Instruments Q2000(DSC)和Q5000(TGA)，使用图2 至3中指示的加热范围，获得形式B的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)迹线。
DSC方法描述
准确地将0.5mg-1.5mg测试物质分别放入具有针孔的样品盘和封闭(密封)样品盘中。将空样品盘用作参考。将DSC热分析图记录如下：将该装置的温度调节至约-40℃，并在50mL/min的氮气流下以10℃/min 的加热速率加热至300℃。在50mL/min的氮气流下，以10℃/min的加热速率，以至少99.9999％纯度至300℃，将仪器使用铟进行温度和热焓校准。用这种方法测得的样品温度的精度为约±1℃内，并且可以在约± 5％的相对误差内对熔化热进行测量。
使用针孔样品盘(图2)l起始玻璃化温度：T起始＝38.77C°，起始熔融吸热：T起始＝113.69℃
使用密封样品盘(图3)；起始熔融吸热：T起始＝82.30℃
TGA方法描述
准确地称量10mg-20mg的测试物质放入铝样品盘中。将TGA热分析图记录如下：为了避免重量损失，样品盘有密封盖，只有在样品加载到炉子之前，该盖才会自动穿通。将温度平衡至30℃并在氮气流速为 25mL/min的条件下以10℃/min的加热速率加热至200℃。
将仪器使用镍和铝校准温度，并使用5mg和10mg标准品校准重量。 (图4)
使用方法A制备表1中的以下实例：
表1：实例2-58
Figure BDA0002028975280000721
Figure BDA0002028975280000731
Figure BDA0002028975280000741
Figure BDA0002028975280000751
Figure BDA0002028975280000761
Figure BDA0002028975280000771
Figure BDA0002028975280000781
Figure BDA0002028975280000791
Figure BDA0002028975280000801
Figure BDA0002028975280000811
Figure BDA0002028975280000821
Figure BDA0002028975280000831
Figure BDA0002028975280000841
Figure BDA0002028975280000851
实例40的外消旋化合物的手性分离
实例58和59：实例58和59之一是(R)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基-3- 甲基丁氧基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮，并且另一个是(S)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5- (2,3-二羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮
将8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮溶解在甲醇中，并以多次注射(每次1.6ml)经受手性制备型SFC(ChiralPak AD-H柱，250x 330mm ID，5μm，80ml/min的流速，在38℃)，其中使用在二氧化碳中的35％2-丙醇作为流动相。在手性分离后，将级分经由旋转蒸发进行干燥，以给出呈白色固体的实例58作为第一洗脱峰(>99％ee)和实例59作为第二洗脱峰(>99％ee)。滞留时间是在ChiralPakAD-H柱、4.6x 100mm、5μm柱上获得的。在5.5min 内施用在二氧化碳中的5％-55％2-丙醇作为流动相的梯度，然后在38℃的烘箱温度保持0.1min(5.0ml/min作为溶剂流速)(实例58：Rt＝4.23 min；实例59：Rt＝4.68min)。
如方案B所描述的制备以下实例
实例60：8-氯-1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2-(羟基甲基)- 1,6-萘啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280000861
步骤1：8-氯-1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4- 基)甲氧基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280000862
将5,8-二氯-1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮(中间体 2，0.4g，1.02mmol)、(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇(0.674g， 5.10mmol)、K2CO3(0.423g，3.06mmol)和DMAP(0.037g，0.306mmol) 在乙腈(10mL)中的混合物在80℃搅拌2天。将固体滤出，并且然后将反应混合物用硅胶色谱法(10％-50％EtOAc/庚烷)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(0.436g，88％)。ESI-MS m/z:489.1[M+H]+(Rt＝ 1.42min，LC-方法3)
步骤2：8-氯-1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-4-氧代-1,4- 二氢-1,6-萘啶-2-甲醛
Figure BDA0002028975280000863
将8-氯-1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮(0.104g，0.213mmol)和SeO2(0.036g， 0.32mmol)在1，4-二噁烷(2mL)中的混合物在90℃搅拌过夜。将另一批SeO2(0.030g，0.27mmol)添加到反应混合物中，随后在100℃搅拌过夜。将固体滤出。将挥发物在减压下除去，以给出粗产物。LC-MS指示标题化合物是粗产物的主要组分。ESI-MS m/z:463.1[M+H]+(Rt＝ 1.02min，LC-方法3)
步骤3：8-氯-1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280000871
向粗制8-氯-1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-4-氧代-1,4- 二氢-1,6-萘啶-2-甲醛(0.098g，0.213mmol)在EtOH(5mL)中的溶液里添加NaBH4(0.04g，1.07mmol)。将反应混合物在60℃搅拌5min。将固体滤出，随后用反相HPLC(X-bridge 30x50mm 5um柱，ACN/H2O (具有10mM NH4OH)，75mL/min，1.5mL注射，梯度：15％-40％ACN (在3.5min内)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(0.027g，26％)。
60：HRMS：计算值463.0031[M+H]+，实测值463.0036；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δppm＝8.26(s,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,2H),6.55(s,1H), 5.85(bs,1H),4.88(bs,1H),4.75(bs,1H),4.38(dd,J＝10.7,5.5Hz,1H), 4.30(dd,J＝10.7,5.8Hz,1H),3.78-3.91(m,3H),3.58(m,2H)
以下实例通过如在步骤1中使用乙烷-1,2-二醇的上述实例描述的类似方法制备。
实例61：8-氯-1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-5-(2-羟基乙氧基)-2-(羟基甲基)-1,6- 萘啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280000881
61：HRMS：计算值432.9925[M+H]+，实测值432.9919；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δppm＝8.23(s,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,2H),6.52(s,1H), 5.82(bs,1H),4.77(bs,1H),4.42(t,J＝5.5Hz,2H),3.81(s,2H),3.76(q,J ＝4.4Hz,2H)
实例62：8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-2-(二氟甲基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-1,6-萘 啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280000882
步骤1：8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮
向5,8-二氯-1-(2,6-二氯苯基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮(0.250g，0.668mmol)在NMP(1ml)中的溶液里添加(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环 -4-基)甲醇(0.883g，6.68mmol)、K2CO3(0.277g，2.005mmol)和 DMAP(0.008g 0.067mmol)。将所得的溶液在75℃加热1小时。将反应混合物吸收到EtOAc/水混合物中。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗品用硅胶色谱法(在庚烷中的10％-100％EtOAc)纯化，以给出标题化合物(0.277g，79％)。 ESI-MS m/z:471.1[M+H]+(Rt＝1.17min,LC-方法1),1HNMR(400MHz, DCM-d2)δppm＝8.09(s,1H),7.61-7.41(m,3H),6.40(d,J＝0.7Hz,1H),4.62-4.45(m,3H),4.20(dd,J＝8.5,6.1Hz,1H),4.04(dd,J＝8.4,6.2Hz, 1H),1.95(s,3H),1.47(s,3H),1.41(s,3H)。
步骤2：8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-4-氧代-1,4-二氢-1,6-萘啶-2-甲醛
将8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(3-羟基-2-(羟基甲基)丙氧基)-2-甲基-1,6- 萘啶-4(1H)-酮(0.123g，0.262mmol)和二氧化硒(0.035g，0.314mmol) 在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物回流过夜。将不溶物滤出，并用EtOAc 洗涤。将有机层在减压下浓缩。向残余物中添加EtOAc和水。将有机层分离并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗品用硅胶色谱法(在庚烷中的10％-100％EtOAc)纯化，以给出标题化合物(57mg(0.057g)，45％)。
步骤3：8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-2-(二氟甲基)-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮
向8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-4-氧代-1,4-二氢-1,6-萘啶-2-甲醛(0.056g，0.116mmol)在2ml的 DCM中的溶液里添加DeoxoFluor(0.320ml，1.737mmol)。将所得的混合物在室温搅拌过周末。在0℃，将其用10％NaHCO3溶液猝灭，然后用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干。将残余物用硅胶色谱法(在庚烷中的 10％-100％EtOAc)纯化，以给出标题化合物(0.025g，43％产率)。ESI-MS m/z:505.1[M+H]+(Rt＝1.23min，LC-方法1)。
步骤4：8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-2-(二氟甲基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮
向8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-2-(二氟甲基)-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环 -4-基)甲氧基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮(0.025g，0.049mmol)在0.5ml的DCM 中的溶液里添加0.5ml的TFA。将反应混合物搅拌1.5小时。然后将其浓缩。将残余物用ACN稀释，并通过LP-HCO3树脂过滤以中和TFA 盐。将滤液浓缩，以提供标题化合物(0.020g，78％产率)。
62：ESI-MS m/z:467.1[M+H]+(Rt＝1.91min，LC-方法1)；1H NMR (400MHz,DCM-d2)δppm＝8.09(s,1H),7.56-7.36(m,3H),6.78(s,1H), 5.99(t,J＝53.0Hz,1H),4.64(ddd,J＝11.2,2.4,1.2Hz,1H),4.27(dd,J＝ 11.2,3.7Hz,1H),3.98-3.79(m,2H),3.77-3.61(m,1H)。
实例63：8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-4-氧代-1,4-二氢-1, 6-萘啶-2-甲腈
Figure BDA0002028975280000901
如实例63中步骤1和2中描述的制备8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-((2,2- 二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-4-氧代-1,4-二氢-1,6-萘啶-2-甲醛。
步骤3：8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-4-氧代-1,4-二氢 -1,6-萘啶-2-甲酸
Figure BDA0002028975280000902
向8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-4-氧代-1,4-二氢-1,6-萘啶-2-甲醛(0.358g，0.740mmol)在丙酮(1ml) 和水(1ml)混合物中的溶液里添加亚氯酸钠(0.134g，1.48mmol)和氨基磺酸(0.216g，2.22mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将溶剂除去。将残余物用水洗涤、过滤并在真空下干燥。将其原样用于下一步骤。ESI-MS m/z:460.9[M+H]+(Rt＝0.46min,LC-方法4),1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm＝8.19(s,1H),7.48(d,J＝4.2Hz,3H),6.14(s,1H),4.97 -4.79(m,2H),4.38(dd,J＝10.6,5.5Hz,1H),4.26(dd,J＝10.6,6.0Hz, 1H),3.92-3.79(m,1H),3.57(dq,J＝10.8,5.5Hz,2H)。
步骤4：8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-4-氧代-1,4-二氢-1,6-萘啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002028975280000911
向8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-4-氧代-1,4-二氢-1,6- 萘啶-2-甲酸(0.160g，0.348mmol)、HATU(0.397g，1.044mmol) 和DIEA(0.304ml，1.74mmol)在DMF(4ml)中的溶液里添加氯化铵(0.056g，1.044mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物用硅胶色谱法(在DCM 中的0-10％MeOH)纯化，以给出标题化合物(0.132g，83％)。ESI-MS m/z:458.0[M+H]+(Rt＝0.68min,LC-方法4),1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm＝8.38(s,1H),8.29(s,1H),7.79(s,1H),7.66-7.50(m, 3H),6.42(s,1H),4.88(d,J＝5.2Hz,1H),4.71(t,J＝5.9Hz,1H),4.44- 4.21(m,2H),3.87(q,J＝5.3Hz,1H),3.66-3.48(m,2H)。
步骤5：8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-4-氧代-1,4-二氢 -1,6-萘啶-2-甲腈
Figure BDA0002028975280000912
在0℃(内部温度不超过15℃-使用内部温度计监测)，向8-氯 -1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-4-氧代-1,4-二氢-1,6-萘啶-2-甲酰胺(0.130g，0.283mmol)在THF(3mL)和TEA(0.099ml，0.709mmol) 中的溶液里滴加TFAA(0.140mL，0.992mmol)。将反应在0℃搅拌2 小时。然后倾倒入水中并将产物用EtOAc萃取(3X)。将合并的有机层用饱和的NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将粗品用硅胶色谱法(在DCM中的0-10％MeOH)纯化，以给出标题化合物(0.09g，72％)。
63：ESI-MS m/z:442.0[M+H]+(Rt＝0.68min,LC-方法4),1H NMR (400MHz,DCM-d2)δppm＝8.25(s,1H),7.61(d,J＝4.5Hz,3H),6.99(s, 1H),4.70-4.59(m,4H),4.52(dd,J＝10.9,5.6Hz,1H),4.39(dt,J＝11.1, 5.6Hz,2H)。
实例64：8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-羟基-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280000921
向2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5,8-二氯-1-(2,6-二氯苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮(中间体7，0.1g，0.198mmol)在水(5ml)中的溶液里添加1N HCl(5ml)。将所得的混合物在80℃搅拌过夜。将其用饱和的NaHCO3水溶液中和，并用EtOAc萃取所希望的产物。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物用MeCN和庚烷的混合物研磨，以给出标题化合物(0.043g，55％产率)。
64：ESI-MS m/z:372.8[M+H]+(Rt＝0.88min,LC-方法1),1H NMR (400MHz,DCM-d2)δppm＝8.19(s,1H),7.57(d,J＝2.8Hz,3H),7.01(s, 1H),4.23-4.08(m,2H)。
实例65：1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2-甲基-7-(甲基氨基)-1,6- 萘啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280000931
步骤1：7-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280000932
在室温，向中间体11(1g，2.67mmol)在NMP(8ml)中的溶液里添加DMAP(0.163g，1.337mmol)、K2CO3(1.108g，8.02mmol) 和(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇(1.060g，8.02mmol)。将所得的溶液在75℃搅拌1小时。将反应冷却至室温、用盐水猝灭、用EtOAC 萃取。将有机相用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(用0-100％EtOAc/庚烷，然后用5％ MeOH/EtOAc洗脱)纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(0.51g， 40.6％产率)。LC/MS(m/z，[M+H]+)：471.1
步骤2：1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2-甲基-7-(甲基氨基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮。
向7-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮(20mg，0.043mmol)在胡宁氏碱(0.074 ml，0.426mmol)和NMP(0.5ml)中的溶液里添加甲基胺盐酸盐，并将反应在90℃加热过夜。将反应过滤，并通过碱性制备型HPLC(Waters Xbridge 5um 30x 100mm，水/乙腈(具有10mM NH4OH)，75mL/min，1.5mL注射，30％-45％ACN，在11.5min)纯化，以给出呈白色粉末的所希望的产物。将该白色粉末溶解在DCM(1ml)中，并添加TFA(1ml)。将所得的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩、用浓氨中和，并且然后通过碱性制备型HPLC(Waters Xbridge 5um 30x 100mm，水/乙腈(具有10mM NH4OH)，75mL/min，1.5mL注射，20％-35％ACN，在11.5min)纯化，以给出呈灰白色粉末的标题化合物(8.9mg，0.021 mmol)。
65：HRMS：计算值424.0844[M+H]+，实测值424.0830；1H NMR (400MHz,氯仿-d3)δppm＝7.56-7.46(m,2H),7.40(dd,J＝8.6,7.5Hz, 1H),6.09-5.99(m,1H),5.67(s,1H),4.72-4.51(m,3H),4.18(d,J＝9.8 Hz,1H),4.02-3.70(m,4H),2.64(d,J＝5.1Hz,3H),1.88-1.76(m,3H)。
实例66：1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-7-乙基-2-甲基-1,6-萘啶-4 (1H)-酮和实例67：1-(2-氯-6-乙基苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-7-乙基-2-甲基-1,6-萘 啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280000941
步骤1：1-(2,6-二氯苯基)-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-7-乙基-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮和1-(2-氯-6-乙基苯基)-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-7-乙基-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮
在-78℃，在氮气氛下，将二乙基锌(3.55ml，3.55mmol)溶液(在庚烷中的1M)滴加到7-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环 -4-基)甲氧基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮(0.833g，1.774mmol)、DPPF (0.197g，0.355mmol)和Pd(OAc)2(0.040g0.177mmol)在甲苯(10 ml)中的混合物里。添加后，将反应在90℃加热1小时。将反应冷却至室温并用饱和的NH4Cl水溶液猝灭、用EtOAc稀释并通过硅藻土过滤。将有机相用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗残余物通过柱色谱法(用0-100％EtOAc/庚烷洗脱)纯化，以给出1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-7-乙基-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮(700mg， 0.7g黄色固体，1.44mmol)和1-(2-氯-6-乙基苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-7-乙基-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮(0.012g白色固体，0.025mmol)。
步骤2：1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-7-乙基-2-甲基-1,6- 萘啶-4(1H)-酮化合物和1-(2-氯-6-乙基苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-7- 乙基-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮
将上述两种化合物分别溶解在DCM和TFA的1:1混合物中，并在室温搅拌1小时。将挥发物除去并通过碱性制备型HPLC纯化后，得到呈白色粉末的含有实例66和67的级分。
66：HRMS：计算值423.0878[M+H]+，实测值423.0897；1H NMR(400 MHz,氯仿-d3)δppm＝7.67-7.46(m,3H),6.34(s,1H),5.74(s,1H),4.84 (d,J＝11.5Hz,1H),4.38(dd,J＝11.4,3.3Hz,1H),4.07-3.94(m,2H), 3.87(dd,J＝11.7,5.4Hz,1H),2.56(q,J＝7.5Hz,2H),1.95(s,3H),1.16(t, J＝7.5Hz,3H)。
67：HRMS：计算值417.1581[M+H]+，实测值417.1626；1H NMR(400 MHz,氯仿-d3)δppm＝7.59-7.32(m,3H),6.37(d,J＝15.1Hz,1H),5.83 (d,J＝41.9Hz,1H),4.97-4.74(m,1H),4.37(ddd,J＝10.9,7.1,3.1Hz, 1H),4.11-3.69(m,3H),2.56(dq,J＝15.1,7.6Hz,2H),2.29(dddd,J＝ 30.2,22.7,15.0,7.3Hz,2H),1.93(d,J＝9.4Hz,3H),1.12(dt,J＝11.1,7.6 Hz,6H)。
实例68：1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-7-甲氧基-2-甲基-1,6-萘 啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280000961
将7-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮(29mg，0.062mmol)、Na2CO3(19.63mg， 0.185mmol)、X-Phos(5.75mg，0.012mmol)和Pd(OAc)2(1.386mg， 6.17μmol)在甲苯(0.5ml)和MeOH(0.050ml，1.235mmol)中的混合物用氮气吹扫并在80℃加热过夜。冷却后，将混合物浓缩、吸收到乙酸乙酯中并通过硅胶塞过滤。将溶剂除去，并且然后将粗残余物溶解在HOAc(1ml)中。添加水(1ml)。将所得的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩、用浓氨中和、并且通过碱性制备型HPLC(Waters Xbridge 5um 30x 100mm，水/乙腈(具有10mM NH4OH)，75mL/min， 1.5mL注射，15％-30％ACN，在11.5min)纯化，以给出呈灰白色粉末的标题化合物(11.8mg，0.027mmol)。
68：HRMS：计算值425.0671[M+H]+，实测值425.0685；1H NMR(400 MHz,氯仿-d3)δppm＝7.64-7.43(m,3H),6.27-6.18(m,1H),5.28(s, 1H),4.84(dd,J＝11.2,1.5Hz,1H),4.35(dd,J＝11.2,3.3Hz,1H),4.10- 3.96(m,3H),3.96-3.82(m,5H),1.93(s,3H)。
实例69：1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-8-乙基-2-甲基-1,6-萘啶-4 (1H)-酮
Figure BDA0002028975280000962
以与实例66类似的方式(使用中间体10作为起始材料)制备实例 69，以给出白色粉末。
69：HRMS：计算值423.0878[M+H]+，实测值423.0888；1H NMR(400 MHz,氯仿-d3)δppm＝7.96(s,1H),7.59-7.44(m,3H),6.42(s,1H),5.23 (s,1H),4.77(d,J＝10.8Hz,1H),4.37(dd,J＝11.1,3.4Hz,1H),3.93(dd,J ＝55.4,11.9Hz,4H),1.97-1.79(m,5H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)。
实例70：N-(1-(2,6-二氯-4-氰基苯基)-2-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,7-萘啶-5- 基)-1H-吡唑-4-磺酰胺
Figure BDA0002028975280000971
步骤1：4-(5-氨基-2-甲基-4-氧代-1,7-萘啶-1(4H)-基)-3,5-二氯苄腈
Figure BDA0002028975280000972
将中间体12(0.028g，0.080mmol)、浓氨水溶液(0.035ml，0.402 mmol)在THF(0.5ml)中的混合物在80℃在密封管中加热1小时。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物通过碱性制备型HPLC(Waters X-bridge 30x50mm 5um柱，ACN/H2O(具有10mM NH4OH)，75mL/min， 1.5mL注射，梯度：25％-50％ACN(在4.5min内))纯化，以给出呈白色粉末的标题化合物(0.015g，54％产率)。
步骤2：N-(1-(2,6-二氯-4-氰基苯基)-2-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,7-萘啶 -5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺
将4-(5-氨基-2-甲基-4-氧代-1,7-萘啶-1(4H)-基)-3,5-二氯苄腈(0.015 g，0.043mmol)和1H-吡唑-4-磺酰氯(0.015g，0.087mmol)在吡啶(0.5 ml)中的混合物在80℃搅拌过夜。将反应在真空中浓缩。将残余物通过碱性制备型HPLC(Waters X-bridge30x50mm 5um柱，ACN/H2O(具有10mM NH4OH)，75mL/min，1.5mL注射，梯度：25％-50％ACN(在4.5min内))纯化，以给出呈灰白色粉末的标题化合物(4.8mg)。
70：HRMS：计算值475.0147[M+H]+，实测值475.0142；1H NMR(400 MHz,氯仿-d3)δppm＝13.01(s,1H),8.78(s,1H),8.05(s,2H),7.94(s, 2H),7.58(s,1H),6.40(s,1H),2.05(s,3H)。
实例71：8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-2-甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1,6-萘啶-4 (1H)-酮
Figure BDA0002028975280000981
将中间体1(20mg，0.053mmol)和1,2,4-三唑-1-钠(7.30mg，0.080 mmol)在THF(1ml)中的混合物在70℃加热2小时。将反应混合物浓缩。将粗残余物通过碱性制备型HPLC(Waters X-bridge 30x50mm 5um 柱，ACN/H2O(具有10mM NH4OH)，75mL/min，1.5mL注射，梯度：25％-50％ACN(在4.5min内))纯化，以给出呈灰白色粉末的标题化合物(17mg)。
71：HRMS：计算值406.0029[M+H]+，实测值406.0036；1H NMR(400 MHz,氯仿-d3)δppm＝8.54(s,1H),8.49(s,1H),8.16(s,1H),7.53(d,J＝ 2.4Hz,3H),6.43(s,1H),1.99(s,3H)。
如方案C所描述的制备以下化合物
实例72：3,5-二氯-4-(2-甲基-4-氧代-5-(1H-吡唑-3-基)-1,7-萘啶-1(4H)-基) 苄腈
Figure BDA0002028975280000991
将4-(5-溴-2-甲基-4-氧代-1,7-萘啶-1(4H)-基)-3,5-二氯苄腈(中间体 13，0.040g，0.098mmol)、(1H-吡唑-3-基)硼酸(0.044g，0.391mmol)、 Pd(PPh3)4(0.011g，9.78umol)和Cs2CO3(0.096g，0.293mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物在140℃在微波中搅拌10小时。将固体滤出。将挥发物在减压下除去，并将残余物用硅胶色谱法(0-5％MeOH/DCM)纯化，以给出粗产物，将其用反相HPLC(X-bridge 30x50mm 5um柱， ACN/H2O(具有5mMNH4OH)，75mL/min，1.5mL注射，梯度：15％-40％ ACN(在3.5min))进一步纯化，以给出呈白色粉末的标题化合物(10 mg，25％产率)。
72：HRMS：计算值396.0419[M+H]+，实测值396.0422；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δppm＝12.77(bs,1H),8.60(s,2H),8.47(s,1H),8.25(s, 1H),7.65(bs.,1H),6.45(d,J＝2.02Hz,1H),6.40(s,1H),2.01(s,3H)。
使用与上述化合物类似的方法制备以下化合物。
实例73：3,5-二氯-4-(2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-1,7-萘啶-1 (4H)-基)苄腈
Figure BDA0002028975280000992
73：HRMS：计算值410.0575[M+H]+,实测值410.0564.,1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δppm＝8.59(s,2H),8.41(s,1H),8.10(s,1H),7.99 (s,1H),7.65(s,1H),6.38(s,1H),3.89(s,3H),2.00(s,3H)。
实例74：8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-2-(羟基甲基)-5-(3-羟基丙基)-1,6-萘啶-4 (1H)-酮
Figure BDA0002028975280001001
步骤1：5-(2-(1,3-二噁烷-2-基)乙基)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280001002
向2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5,8-二氯-1-(2,6-二氯苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮(中间体7，0.2g，0.397mmol)在THF(4mL) 中的溶液里添加(2-(1,3-二噁烷-2-基)乙基)溴化镁(在THF中的0.5M， 1.03mL，0.516mmol)。将混合物在室温搅拌1h，随后添加另一批(2-(1,3- 二噁烷-2-基)乙基)溴化镁(在THF中的0.5M，1.0mL，0.50mmol)。将反应混合物在室温搅拌另外1h。然后添加水以猝灭反应混合物。将 THF在减压下除去，并将残余物用硅胶色谱法(10％-40％EtOAc/庚烷) 纯化，以给出标题化合物(0.083g，36％产率)。ESI-MS m/z:585.2[M+H]+ (Rt＝1.84min，LC-方法3)
步骤2：3-(8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-2-(羟基甲基)-4-氧代-1,4-二氢-1,6- 萘啶-5-基)丙醛
Figure BDA0002028975280001011
在60℃，将5-(2-(1,3-二噁烷-2-基)乙基)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基) 氧基)甲基)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮(0.044g，0.075mmol) 和HCl水溶液(1N，0.678mL，0.678mmol)在THF(1mL)中的混合物搅拌3h。然后将反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液猝灭直至不再产生气泡(CO2)。将该反应混合物直接用于下一步骤。LC-MS指示标题化合物是该步骤中唯一的产物。ESI-MS m/z:412.8[M+H]+(Rt＝1.12 min，LC-方法3)
步骤3：8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-2-(羟基甲基)-5-(3-羟基丙基)-1,6-萘啶 -4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280001012
向来自步骤2的反应混合物中添加EtOH(1mL)，并且然后添加 NaBH4(0.023g，0.60mmol)。将所得混合物在室温搅拌20min。将固体滤出。将THF在减压下除去，并将残余物用反相HPLC(Waters X-bridge 30x 50mm 5um柱，ACN/H2O(具有10mM NH4OH)，75mL/min，1.5mL注射，梯度：35％-60％ACN(在4.5min内))纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(25mg，0.025g，77％总产率，用于步骤2和3)。
74：HRMS：计算值413.0227[M+H]+，实测值413.0213；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δppm＝8.53(s,1H),7.79-7.66(m,3H),6.63(s,1H), 5.88(s,1H),4.44(t,J＝4.9Hz,1H),3.85-3.78(m,2H),3.54-3.46(m,2H), 3.46-3.37(m,2H),1.83(dq,J＝9.7,6.7Hz,2H)
实例75：8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(3,4-二羟基丁基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘 啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280001021
步骤1：5-(丁-3-烯-1-基)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-8- 氯-1-(2,6-二氯苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280001022
向2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5,8-二氯-1-(2,6-二氯苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮(0.3g，0.595mmol)在THF(6mL)中的溶液里添加丁-3-烯-1-基溴化镁(在THF中的0.5M，1.78ml，0.892mmol)。将所得的溶液在室温搅拌3小时。将反应混合物用几滴水猝灭并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(在庚烷中的0-50％EtOAc)纯化，以给出标题化合物(0.151g，48％产率)。ESI-MS m/z:525.1[M+H]+(Rt ＝1.99min,LC-方法1),1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm＝8.38(s,1H), 7.47(s,3H),6.68(t,J＝1.1Hz,1H),6.04-5.87(m,1H),5.14-4.87(m, 2H),4.00(d,J＝1.2Hz,2H),3.54(dd,J＝8.5,7.0Hz,2H),2.54-2.40(m, 2H),0.86(s,9H),0.0(s,6H)。
步骤2：2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(3,4-二羟基丁基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280001031
将四氧化锇(在叔丁醇中的2.5wt％溶液，0.133ml，10.59mmol) 添加到5-(丁-3-烯-1-基)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-8-氯 -1-(2,6-二氯苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮(0.111g，0.212mmol)和N-甲基吗啉N-氧化物(0.027g，0.233mmol)在叔丁醇/水(2ml/2ml)的混合物中的溶液里。将所得的混合物在室温搅拌4小时。将产物在EtOAc和盐水之间分离，并将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(在庚烷中的0-100％EtOAc)纯化，以给出标题化合物(0.077g，65％产率)。ESI-MS m/z:558.9[M+H]+(Rt ＝1.55min,LC-方法1),1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm＝8.40(s,1H), 7.52-7.45(m,3H),6.74(t,J＝1.1Hz,1H),4.04-3.95(m,2H),3.68-3.43 (m,5H),1.97-1.75(m,2H),0.85(s,9H),0.0(s,6H)。
步骤3：8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(3,4-二羟基丁基)-2-(羟基甲基)-1,6- 萘啶-4(1H)-酮
在0℃，向在THF(2ml)中的2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基) 甲基)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(3,4-二羟基丁基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮(0.077 g，0.138mmol)添加1M的TBAF在THF(0.207ml，0.207mmol)中的溶液。将反应在0℃搅拌1小时。将其用水猝灭并用EtOAc稀释。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(在DCM中的0-5％ MeOH)纯化，以给出标题化合物(0.031g，46％产率)。
75：ESI-MS m/z:443.2[M+H]+(Rt＝0.75,LC-方法1),1H NMR(400 MHz,DCM-d2)δppm＝8.47(s,1H),7.55(d,J＝1.9Hz,3H),6.87(t,J＝ 1.1Hz,1H),4.11(s,2H),3.78-3.45(m,5H),2.08-1.84(m,2H)。
上述外消旋体的手性分离
实例76和77：实例76和77之一是(R)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(3,4-二羟基丁 基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮，并且另一个是(S)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5- (3,4-二羟基丁基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮
将218mg的8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(3,4-二羟基丁基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮(实例75)溶解在20ml甲醇中，并以多次注射(每次1.6ml)经受手性制备型SFC(ChiralPak AD柱，250x 330mm ID，5 μm，50ml/min的流速，在38℃)，其中使用在二氧化碳中的40％乙醇 (具有0.1％氨水溶液)作为流动相。在手性分离后，将级分经由旋转蒸发在40℃的浴温进行干燥，以给出呈白色固体的实例76作为第一洗脱峰(82mg，100％ee)和实例77作为第二洗脱峰(40mg，98.8％ee)。滞留时间是在ChiralPak IA柱、4.6x 100mm、5μm柱上获得的。在5.5 min内施用在二氧化碳中的5％-55％1:1MeOH/2-丙醇(具有10mM NH4OH)作为流动相的梯度，然后在38℃的烘箱温度保持0.1min(5.0 ml/min作为溶剂流速)。(实例76：Rt＝3.63min；
实例77：Rt＝4.24min)
实例78：8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘 啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280001041
步骤1：5-烯丙基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-8-氯 -1-(2,6-二氯苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280001051
在室温在氮气氛下，向中间体7(0.65g，1.289mmol)在甲苯(10ml) 中的溶液里添加烯丙基三正丁基锡(0.799ml，2.58mmol)和 PdCl2(dppf)*CH2Cl2加合物(0.105g，0.129mmol)。将所得的溶液用氮气吹扫并在80℃加热一小时。通过柱色谱法(固体加载，在庚烷中的 0-30％乙酸乙酯)进行的纯化提供了呈浅黄色油状物的5-烯丙基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-1,6-萘啶-4(1H)- 酮(0.6g1.18mmol)。ESI-MS m/z:511.0[M+H]+
步骤2：2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280001052
向5-烯丙基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮(0.6g，1.177mmol)在1,4-二噁烷(8ml) 和水(1.6ml)中的溶液用四氧化锇(2.991g，0.235mmol)和NMO(0.414 g，3.53mmol)处理。将反应在室温搅拌2小时。添加饱和的偏亚硫酸氢钠溶液，并将混合物搅拌另外30分钟。添加水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法(在庚烷中的0-100％乙酸乙酯)进行的纯化提供了呈白色泡沫固体的2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮(0.5g，0.92mmol)。ESI-MS m/z:544.8[M+H]+
步骤3：8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙基)-2-(羟基甲基)-1,6- 萘啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280001061
在室温，向上述化合物(0.5g，0.919mmol)在乙酸(5ml)中的溶液里添加水(5ml)。将所得的溶液在室温搅拌过夜。将反应浓缩、用浓NH3中和、并通过碱性制备型RP-HPLC(Waters X-bridge 30x 50mm 5um柱，ACN/H2O(具有10mM NH4OH)，75mL/min，1.5mL注射，梯度：25％-50％ACN(在4.5min内))纯化，以给出呈白色粉末的标题化合物(0.3g,0.66mmol)。
78：HRMS：计算值429.0176[M+H]+,实测值429.0169,1H NMR(400 MHz,氯仿-d3)δppm＝8.45(s,1H),7.49(s,3H),6.94(s,1H),4.92(s,1H), 4.26(s,1H),4.05(s,2H),3.66(qd,J＝15.8,14.3,6.0Hz,5H),2.91(s,1H)。
上述外消旋体的手性分离
实例79和80：实例79和80之一是(R)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙 基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮，并且另一个是(S)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5- (2,3-二羟基丙基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮
使外消旋体78以多次注射(每次1.6ml)经受手性制备型SFC(纤维素-2柱，250x330mm I.D.，5μm，50ml/min的流速，在38℃)，其中使用在二氧化碳中的40％乙醇(具有0.1％氨水溶液)作为流动相。在手性分离后，将级分经由旋转蒸发在40℃的浴温进行干燥，以给出呈白色固体的实例79作为第一洗脱峰(>98％ee)和实例80作为第二洗脱峰(>98％ee)。滞留时间是在纤维素-2柱、4.6x 150mm、5μm柱上获得的。在35℃的烘箱温度(实例79：Rt＝6.93min；实例80：Rt＝7.68min)，施加(2.4ml/min作为溶剂流速)在二氧化碳中的40％MeOH (具有0.05％DEA)的流动相。
79：HRMS：计算值429.0176[M+H]+，实测值429.0171；1H NMR(400 MHz,氯仿-d3)δppm＝8.46(s,1H),7.49(d,J＝4.8Hz,3H),6.94(s,1H), 4.15(m,4H),3.84-3.56(m,6H)。
80：HRMS：计算值429.0176[M+H]+，实测值429.0169；1H NMR(400 MHz,氯仿-d3)δppm＝8.45(s,1H),7.49(d,J＝4.6Hz,3H),6.94(s,1H), 4.92(s,1H),4.26(s,1H),4.05(s,2H),3.66(qd,J＝15.8,14.3,6.0Hz,5H), 2.91(s,1H)。
使用与上述化合物类似的方法由中间体1制备以下化合物。
实例81：8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙基)-2-甲基-1,6-萘啶-4 (1H)-酮
Figure BDA0002028975280001071
81：HRMS：计算值413.0227[M+H]+，实测值413.0230；1H NMR(400 MHz,氯仿-d3)δppm＝8.45(s,1H),7.49(s,3H),4.98-4.81(m,1H),4.27 (s,1H),3.82-3.53(m,4H),2.96(s,1H),1.98(s,3H)。
实例82：8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(1,2-二羟基乙基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘 啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280001072
步骤1：2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-乙烯基-1,6-萘啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280001081
在室温在氮气氛下，向中间体7(0.47g，0.932mmol)在乙腈(5ml) 和水(1ml)中的溶液里添加乙烯基硼酸酐吡啶络合物(0.317g，1.864 mmol)、Na2CO3(0.198g，1.864mmol)和PdCl2(dppf)*CH2Cl2加合物 (0.076g，0.093mmol)。将所得的反应混合物用氮气吹扫并在80℃在密封管中加热一小时。通过柱色谱法(固体加载，在庚烷中的0-40％乙酸乙酯)进行的纯化提供了呈浅黄色油状物的2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-乙烯基-1,6-萘啶-4(1H)-酮(0.4g， 0.81mmol)。ESI-MS m/z:497.0.0[M+H]+)
以与如前一实例描述相同的方式进行步骤2和3，以得到呈白色固体的8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(1,2-二羟基乙基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶 -4(1H)-酮。
82：HRMS：计算值415.0019[M+H]+，实测值415.0016；1H NMR(400 MHz,氯仿-d3)δppm＝8.50(s,1H),7.50(s,3H),6.93(s,1H),5.80(d,J＝ 4.3Hz,1H),5.30(d,J＝6.0Hz,1H),4.17-3.82(m,5H),3.40(s,1H),2.97 (s,1H)。
外消旋体的手性分离
实例83和84：实例83和84之一是(R)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(1,2-二羟基乙 基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮，并且另一个是(S)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5- (1,2-二羟基乙基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮
将外消旋体82溶解在甲醇中，并以多次注射(每次1.6ml)经受手性制备型SFC(纤维素-2柱，250x 330mm I.D，5μm，50ml/min的流速，在38℃)，其中使用在二氧化碳中的40％乙醇(具有0.1％氨水溶液)作为流动相。在手性分离后，将级分经由旋转蒸发在40℃的浴温进行干燥，以给出呈白色固体的实例83作为第一洗脱峰(>98％ee)和实例84作为第二洗脱峰(>98％ee)。滞留时间是在ChiralPak AY柱、 4.6x 150mm、3μm柱上获得的。在35℃的烘箱温度(实例83：Rt＝3.13 min；实例84：Rt＝4.32min)，施加(2ml/min作为溶剂流速)在二氧化碳中的50％2-丙醇(具有0.05％DEA)的流动相。
实例85：8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(1,2-二羟基乙基)-2-甲基-1,6-萘啶-4 (1H)-酮
Figure BDA0002028975280001091
步骤1：8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-2-甲基-5-乙烯基-1,6-萘啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280001092
向中间体1(1g，2.67mmol)在乙腈(10ml)中的溶液里添加乙烯基硼酸酐吡啶络合物(0.772g，3.21mmol)、2.0M K3PO4水溶液(2.67 ml，5.35mmol)。将反应物脱气并置于氮气下，然后添加 PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.218g，0.267mmol)。将混合物再次用氮气吹扫，在80℃在油浴中在回流下加热1.5小时。将混合物冷却至室温，将溶剂除去。将残余物吸收到EtOAC中。将有机相用盐水洗涤，经无水 MgSO4干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗残余物通过柱色谱法(用0-50％ EtOAC/庚烷)纯化，以提供呈黄色固体的8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-2-甲基-5-乙烯基-1,6-萘啶-4(1H)-酮(0.85g，8.32mmol)。
步骤2：8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(1,2-二羟基乙基)-2-甲基-1,6-萘啶 -4(1H)-酮
在室温，用NMO(0.769g，6.56mmol)和四氧化锇(0.278g，0.044 mmol)处理步骤1的产物(0.8g，2.188mmol)在丙酮(10mL)和水 (2mL)中的溶液。将反应在氮气下在室温搅拌16h，以给出两种产物。此后，添加饱和的Na2S2O3溶液并继续搅拌30分钟。添加水并将混合物用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。将粗残余物通过柱色谱法(用0-100％EtOAC/庚烷)纯化，以提供两种产物：标题化合物(0.6g，1.43mmol)和8-氯-1-(2,6- 二氯苯基)-5-(2-羟基乙酰基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮(0.05g，0.13 mmol)。
85：HRMS：计算值399.0070[M+H]+，实测值399.0089；1H NMR(400 MHz,氯仿-d3)δppm＝8.50(s,1H),7.50(m,3H),6.60-6.40(s,1H),5.82 (t,J＝5.2Hz,1H),4.14-3.92(m,2H),2.01-1.91(s,3H)。
实例86：8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2-羟基乙酰基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)- 酮
Figure BDA0002028975280001101
在上述实例85的合成期间，该化合物形成副产物。
86：HRMS：计算值396.9915[M+H]+，实测值396.9914；1H NMR(400 MHz,氯仿-d3)δppm＝8.58(s,1H),7.53(s,3H),6.49(s,1H),4.68(s,2H), 2.04(s,3H)。
实例87：8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-((2,3-二羟基丙氧基)甲基)-2-(羟基甲基)- 1,6-萘啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280001111
步骤1中所需的锡烷的制备：三丁基(((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4- 基)甲氧基)甲基)锡烷
Figure BDA0002028975280001112
在0℃在氮气氛下，向(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇(0.207g，1.566mmol)在THF(2ml)和DMSO(2ml)中的溶液里添加NaH(0.046 g，1.149mmol)。将所得的溶液在室温搅拌30min、并添加三丁基(碘甲基)锡烷(0.45g，1.044mmol)。将所得的溶液在室温搅拌过夜。将混合物浓缩、吸收到庚烷/EtOAC(7:1)中。将有机相用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗残余物(无色油状物)不经进一步纯化而用于下一步骤。
以与实例78相似的方式进行上述锡烷和中间体7之间的斯蒂尔偶联 (Stillecoupling)和随后的脱保护步骤，以得到标题化合物。
87：HRMS：计算值459.0281[M+H]+，实测值459.0277；1H NMR(400 MHz,氯仿-d3)δppm＝8.48(s,1H),7.60-7.40(m,3H),6.93(s,1H),5.37 -5.18(m,2H),4.80(s,1H),4.42(s,1H),4.04(d,J＝5.5Hz,2H),3.93(s, 1H),3.77(ddd,J＝38.5,9.8,4.8Hz,4H),3.54(s,1H)。
实例88：8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氧基)甲基)-2- (羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280001121
类似于上述实例(在制备所需的锡烷中，使用2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-醇)制备该化合物。
88：HRMS：计算值459.0281M+H]+，实测值459.0280；1H NMR(400 MHz,氯仿-d3)δppm＝8.47(s,1H),7.48(d,J＝1.3Hz,3H),6.92(s,1H), 5.42(s,2H),4.04(s,2H),3.81-3.57(m,5H)。
实例89：8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,4-二羟基-3-氧代丁-2-基)-2-甲基-1,6- 萘啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280001122
步骤1：5-乙酰基-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280001123
将中间体1(0.5g，1.337mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.628 g，1.738mmol)和PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(0.109g，0.134mmol)在甲苯(2ml)中的混合物用氮气吹扫并在80℃加热过夜。冷却至室温后，将混合物在减压下浓缩。将残余物吸收到EtOAc中，并通过硅胶塞过滤。将溶剂除去，并且然后将粗乙氧基乙烯基中间体(500mg)溶解在四氢呋喃(50mL)和1N HCl酸(20mL)的溶液中。在室温下搅拌混合物 2小时后，将四氢呋喃在真空中除去，并通过过滤收集白色固体(所希望的酮产物，0.3g)。将其余水相用乙酸乙酯萃取。将有机层合并、干燥(MgSO4)、并且浓缩。通过柱色谱法(在庚烷中的0-100％乙酸乙酯)进行的纯化提供了另外的酮产物(黄色固体，0.08g)。HRMS：计算值380.0064[M+H]+，实测值380.9960；1H NMR(400MHz,氯仿-d3)δ ppm＝8.53(s,1H),7.52(d,J＝2.7Hz,3H),6.46(d,J＝0.7Hz,1H),2.64(s, 3H)
步骤2：8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2-羟基丁-3-烯-2-基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280001131
在氮气氛下，向来自步骤1的酮中间体(0.2g，0.524mmol)在THF (1ml)中的冰冷的溶液里滴加在THF(3ml)中的1M乙烯基溴化镁 (0.681ml，0.681mmol)。将反应在0℃搅拌5小时，然后在0℃用饱和的NH4Cl猝灭并用EtOAC萃取。将有机相用盐水清洗，经无水MgSO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(用0-100％EtOAC/庚烷)纯化，以给出呈黄色固体的所希望的产物(0.048g，0.11mmol)，ESI-MS m/z: 411.1[M+H]+
步骤3：8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,4-二羟基-3-氧代丁-2-基)-2-甲基 -1,6-萘啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280001141
在室温，向步骤2的产物(50mg，0.122mmol)在二噁烷(3ml) 和水(0.2ml)中的溶液里添加四氧化锇(7.66μl，0.024mmol)和NMO (42.9mg，0.366mmol)。将所得的溶液在室温搅拌过夜。将反应浓缩，并吸收到EtOAC中。将有机相用水、盐水洗涤，干燥(经MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗残余物通过碱性制备型HPLC(Waters X-bridge 30x50mm 5um柱，ACN/H2O(具有10mM NH4OH)，75mL/min， 1.5mL注射，梯度：25％-50％ACN(在4.5min内))纯化，以给8-氯 -1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,4-二羟基-3-氧代丁-2-基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮(4.6mg，9.37umol)。
89：HRMS：计算值441.0175[M+H]+，实测值441.0191；1H NMR(400 MHz,氯仿-d3)δppm＝8.08(s,1H),7.56-7.41(m,3H),6.42(s,1H),5.13 (s,1H),4.76(dd,J＝10.7,4.1Hz,1H),4.63(dd,J＝10.7,4.6Hz,1H),4.42 (s,1H),2.49(s,3H),1.94(s,3H)。
如方案D所描述的制备以下实例
实例90：1-(4-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2,6-二氯苯基)-8-氯-5-(2,3-二 羟基丙氧基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280001151
步骤1：1-(4-溴-2,6-二氯苯基)-8-氯-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4- 基)甲氧基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280001152
将1-(4-溴-2,6-二氯苯基)-5,8-二氯-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮(中间体4，0.2g，0.442mmol)、(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇(0.875g， 6.62mmol)、K2CO3(0.366g，2.65mmol)和DMAP(11mg，0.088mmol) 在乙腈(24mL)中的混合物在75℃搅拌过夜。将固体滤出。将挥发物在减压下除去，并将残余物用硅胶色谱法(20％-50％EtOAc/庚烷)纯化，以给出标题化合物(0.212g，88％)。ESI-MS m/z:548.9[M+H]+(Rt＝1.50 min，LC-方法3)
步骤2：1-(4-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2,6-二氯苯基)-8-氯-5-((2,2- 二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280001161
向1-(4-溴-2,6-二氯苯基)-8-氯-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮(46mg，0.084mmol)、2-甲基丁-3-炔 -2-胺(21mg，0.252mmol)、Pd(PPh3)4(19mg，0.017mmol)和CuI (6.4mg，0.034mmol)在DMF(用N2预鼓泡30min)中的混合物里添加TEA(42mg，0.419mmol)。将反应混合物在70℃在N2保护下搅拌1h。将挥发物在减压下除去，并将残余物用硅胶色谱法(1％-5％ MeOH/DCM)纯化，以给出标题化合物。ESI-MS m/z:552.0[M+H]+(Rt＝1.37min，LC-方法3)
步骤3：1-(4-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2,6-二氯苯基)-8-氯-5-(2,3- 二羟基丙氧基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280001162
在室温，将1-(4-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2,6-二氯苯基)-8-氯 -5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮(46 mg，0.084mmol)和HCl(1N，1.0mL，1.0mmol)水溶液在THF(2mL) 中的混合物搅拌过夜。然后将反应混合物用NaOH水溶液(1N，1mL， 1.0mmol)猝灭。然后将THF在减压下除去，并将残余物用反相HPLC(Waters X-bridge 30x50mm 5um柱，ACN/H2O(具有10mM NH4OH)， 75mL/min，1.5mL注射，梯度：25％-50％ACN(在4.5min内))纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(26mg，58％产率)。
90：HRMS：计算值510.0749[M+H]+，实测值510.0752；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δppm＝8.25(s,1H),7.75(s,2H),6.47(d,J＝0.7Hz,1H), 4.87(d,J＝5.2Hz,1H),4.76(t,J＝6.0Hz,1H),4.37(dd,J＝10.7,5.5Hz, 1H),4.28(dd,J＝10.7,5.8Hz,1H),3.86(q,J＝5.3Hz,1H),3.64-3.49(m, 2H),1.90(s,3H),1.40(s,6H)
实例91：8-氯-1-(2,6-二氯-4-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)苯基)-5-(2-羟基乙氧 基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280001171
类似于上述实例(在步骤1中使用未保护的乙烷-1,2-二醇并省略不必要的脱保护步骤)制备该化合物
91：HRMS：计算值522.0754[M+H]+，实测值522.0751；1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δppm＝8.23(s,1H),7.88(s,2H),6.45(d,J＝0.8Hz,1H), 4.76(t,J＝5.6Hz,1H),4.41(t,J＝5.5Hz,2H),3.75(q,J＝5.5Hz,2H), 3.65-3.60(m,4H),3.59(s,2H),2.58-2.53(m,4H),1.95-1.82(m,3H)
实例92：8-氯-1-(2,6-二氯-4-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丙-1-炔-1-基)苯 基)-5-(2-羟基乙氧基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280001181
类似于上述实例(在步骤1中使用未保护的乙烷-1,2-二醇并省略不必要的脱保护步骤)制备该化合物
92：HRMS：计算值570.0424[M+H]+，实测值570.0422；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δppm＝8.23(s,1H),7.87(s,2H),6.45(d,J＝0.7Hz,1H), 4.76(t,J＝5.4Hz,1H),4.41(t,J＝5.5Hz,2H),3.76(d,J＝10.0Hz,4H), 3.23-3.13(m,4H),3.05(dd,J＝6.6,3.5Hz,4H),1.90(s,3H)
实例93：8-氯-1-(2,6-二氯-4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)苯基)-5-((2,2- 二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002028975280001182
类似于上述实例(在步骤2中使用N,N-二甲基丙-2-炔-1-胺并在步骤3中省略不必要的脱保护)制备该化合物。
93：HRMS：计算值550.1067[M+H]+，实测值550.1076；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δppm＝8.23(s,1H),7.86(s,2H),6.50-6.39(m,1H), 4.51-4.32(m,3H),4.10(td,J＝6.0,3.2Hz,1H),4.03-3.94(m,1H),3.53 (s,2H),2.27(s,6H),1.90(s,3H),1.35(s,3H),1.31(s,3H)
磷酸酯前药的制备：
如实例3所示，具有游离羟基基团的实例可以转化成磷酸酯前药：
实例3的前药：(8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-4-氧代-1,4-二 氢-1,6-萘啶-2-基)甲基二氢磷酸酯
Figure BDA0002028975280001191
步骤1：2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮
将2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5,8-二氯-1-(2,6-二氯苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮(3.5g，6.94mmol)、(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4- 基)甲醇(4.59g，34.7mmol)、K2CO3(2.88g，20.82mmol)和DMAP (0.848g，6.94mmol)在ACN(40mL)中的混合物在80℃加热过夜。将反应混合物滤出并用ACN洗涤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(在庚烷中的10％-50％EtOAc)纯化，以给出标题化合物 (2.99g，72％产率)。ESI-MS m/z:601.1[M+H]+(Rt＝1.62min,LC-方法1),1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm＝8.03(s,1H),7.47(s,3H),6.67 (t,J＝1.1Hz,1H),4.60-4.40(m,3H),4.22-3.92(m,4H),1.40(s,3H), 1.36(s,3H),0.85(s,9H),0.0(s,6H)。
步骤2：8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮
在0℃，向2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮(2.9g， 4.83mmol)在THF(20ml)中的溶液里添加TBAF在THF(7.25ml， 7.25mmol)中的1M溶液。将反应在0℃搅拌1小时。将其用水猝灭并用EtOAc稀释。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(在庚烷中的10％-100％EtOAc)纯化，以给出标题化合物(1.74g，74％产率)。 ESI-MS m/z:487[M+H]+(Rt＝1.06min,LC-方法1),1H NMR(400MHz, DCM-d2)δppm＝8.14(s,1H),7.54(d,J＝1.9Hz,3H),6.99(s,1H),4.66- 4.46(m,3H),4.28-4.17(m,1H),4.15-3.96(m,3H),1.47(s,3H),1.41(s, 3H)。
步骤3：二苄基((8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环 -4-基)甲氧基)-4-氧代-1,4-二氢-1,6-萘啶-2-基)甲基)磷酸酯
在室温，将胡宁氏碱(0.027ml，0.154mmol)和焦磷酸四苄酯(0.078 g，0.144mmol)添加至8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮(0.05g，0.103mmol) 在DCM(0.5ml)中的溶液里，随后添加MgCl2(9.80mg，0.103mmol)。在室温下将所得到的混合物搅拌过夜。将混合物通过20:1二氧化硅/MgSO4塞过滤并用EtOAc/乙醚洗涤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(在庚烷中的0-100％EtOAc)纯化，以给出标题化合物(0.061g，79％产率)。ESI-MS m/z:747.0[M+H]+(Rt＝1.43min,LC- 方法1),1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm＝8.10(s,1H),7.52-7.28(m, 13H),6.61-6.48(m,1H),5.03(d,J＝8.6Hz,4H),4.66-4.48(m,3H),4.37 (dd,J＝6.7,0.8Hz,2H),4.22(dd,J＝8.5,6.1Hz,1H),4.06(dd,J＝8.4,6.2 Hz,1H),1.49(s,3H),1.43(s,3H)。
步骤4和5：(8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-4-氧代-1,4- 二氢-1,6-萘啶-2-基)甲基二氢磷酸酯
在氮气下，向二苄基((8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-4-氧代-1,4-二氢-1,6-萘啶-2-基)甲基)磷酸酯(40mg， 0.054mmol)和1,4-环己二烯(0.228g，2.84mmol)在MeOH(5ml) 中的溶液里添加10％钯活性炭(量)，并将混合物在室温在氮气氛下搅拌4小时。然后将其通过过滤器(Nylon(尼龙)0.45um)过滤，并将滤液在减压下浓缩至干。将二乙基醚添加到固体中，并搅拌混合物并倾析出有机层。将残余物在真空下干燥，以提供两种产物的混合物。将该混合物溶解在0.5ml的MeOH中，并在室温添加TFA(0.044ml，0.566 mmol)。将所得的溶液搅拌2小时并在减压下浓缩。将残余物从ACN和水中冻干，以提供呈白色固体的标题产物(0.026g，87％产率)。标题化合物还含有在酸性条件下通过LC-Mass(液相色谱法-质谱法)观察到的一些3-((8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-4-氧代-2-((膦酰氧基)甲基)-1,4-二氢 -1,6-萘啶-5-基)氧基)-2-羟基丙基2,2,2-三氟乙酸酯。
步骤6：(8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-4-氧代-1,4-二氢-1,6-萘啶-2-基)甲基二氢磷酸酯单钠盐
将来自前一步骤的混合物(0.026g)溶解在MeOH(1ml)中。将 NaHCO3(0.015g，0.183mmol)在H2O(1ml)中的溶液添加到烧瓶中。在室温，将所得的溶液搅拌5分钟、并且然后在减压下浓缩。将残余物从ACN和水中冻干，以提供标题产物(0.026g，99％产率)。ESI-MSm/z: 524.9[M+H]+(Rt＝0.66min,LC-方法2)1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ ppm＝8.16(s,1H),7.60(s,3H),7.14(t,J＝1.2Hz,1H),4.61-4.47(m,2H), 4.35(dd,J＝4.4,1.2Hz,2H),4.06(p,J＝5.2Hz,1H),3.81-3.66(m,2H)。

Claims (20)

1.一种根据式II或式III的化合物：
Figure FDA0003496109590000011
其中：
R1是C1-4烷基、-CH2CN、-CN、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、-CH＝N-OH、-CH＝N-O-C1-4烷基、-CH＝N-O-(羟基C1-4烷基)、羟基-C1-4烷基、-CH2OP(O)(OH)2或C3-5环烷基；
R3是-ORa；-NHRb；-C(O)NH2；-C(O)[羟基C1-4烷基]；任选地被独立地选自OH和羟基C1-4烷基的一个或多个取代基取代的含有至少一个选自O、N、S的杂原子的4元至7元杂环基；任选地被一个或多个C1-4烷基取代的含有1至4个独立地选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基；或R3是被独立地选自-C(O)[羟基C1-4烷基]和-ORc的一个或多个取代基取代的C1-4烷基；
Ra是被独立地选自-ORc、-SO2C1-4烷基、-NHS(O)2C1-4烷基和含有至少一个选自O、N和S的杂原子的4元至7元杂环基的一个或多个取代基取代的-C1-6烷基，所述杂环基进一步任选地被独立地选自C1-4烷基和羟基C1-4烷基的一个或多个取代基取代；或
Ra是H、-[CH2-CH2-O]n-H、-[CH2-CH2-O]m-CH3或任选地被一个或多个C1-4烷基取代的含有1至4个独立地选自O、N和S的杂原子的杂芳基；其中n是2-6并且m是1-6；
Rb是被独立地选自-ORc、-C(O)NH-C1-4烷基、-C(O)NH-(羟基C1-4烷基)、羟基C1-4烷基、含有1至4个独立地选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基、含有至少一个选自O、N和S的杂原子的4元至7元杂环基、-SO2C1-4烷基和-NHS(O)2C1-4烷基的一个或多个取代基取代的-C1-6烷基；或Rb是-S(O)2-(含有1至4个独立地选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基)；或Rb是任选地被一个或多个羟基基团取代的含有至少一个选自O、N和S的杂原子的4元至7元杂环基；或
Rb是H、-ORc；-[CH2-CH2-O]n-H、-[CH2-CH2-O]m-CH3或任选地被一个或多个C1-4烷基取代的含有1至4个独立地选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基；其中n是2-6并且m是1-6；
Rc是H或羟基C1-4烷基；
R2是H、C1-4烷氧基、卤代-C1-4烷氧基、卤基、C1-4烷基、-S-C1-4烷基或-NH-C1-4烷基；
R4是H、卤基、卤代-C1-4烷基、C1-4烷基或C3-5环烷基；
R5是H、卤基、CN、C1-4烷氧基、羟基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、-CH＝NH-O-C1-4烷基、-CH＝NH-O(羟基C1-4烷基)；或
R5是任选地被OH或NRgRh取代的C2-6炔基，其中Rg和Rh独立地是H或C1-4烷基；或Rg和Rh与它们所附接的氮一起形成任选地含有选自O、S或N的另外的杂原子的4元至7元杂环基，其中该杂原子可以呈该杂原子的氧化形式；并且其中所述杂环基任选地被C1-4烷基取代；且
R6是卤基、C1-4烷基或CN；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1是CH3、环丙基、-CH2OH或CH＝NH-OH；或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物，其中：
R2是H或-NH-CH3；或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中：
R4是H或卤基；或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中：
R5是H、F、CN、或被OH或硫代吗啉取代的C2-4炔基；或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中：
R6是Cl或CN；或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R3是羟基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基；-O-(CH2CH2-O)nH；-O-(CH2CH2-O)mCH3；-NH-(CH2CH2O)nH；-NH-(CH2CH2-O)mCH3；被羟基取代的氮杂环丁烷；被独立地选自羟基和羟基C1-4烷基的一个或多个取代基取代的吡咯烷；或被羟基C1-4烷基取代的哌嗪；或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R3选自以下基团：
Figure FDA0003496109590000031
Figure FDA0003496109590000041
Figure FDA0003496109590000042
且
n是选自2至6的整数；或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R3选自：
Figure FDA0003496109590000043
Figure FDA0003496109590000044
或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是CH3或CH2OH，R2是H，R3是-ORa或-NHRb，R4是Cl，R5是H或F，并且R6是Cl；或其药学上可接受的盐。
11.化合物，其选自由以下组成的组：
(S)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
(R)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基-3-甲基丁氧基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-2-(羟基甲基)-5-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
N-(2-((8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-2-(羟基甲基)-4-氧代-1,4-二氢-1,6-萘啶-5-基)氧基)乙基)甲烷磺酰胺；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(3-羟基-2-(羟基甲基)丙氧基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-((1,3-二羟基丙烷-2-基)氧基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-2-(羟基甲基)-5-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-2-(羟基甲基)-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2-羟基乙氧基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-((2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-((14-羟基-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
5-(2,5,8,11,14,17-六氧杂十九烷-19-基氧基)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
3-氯-2-(8-氯-5-((2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-甲基-4-氧代-1,6-萘啶-1(4H)-基)苄腈；
3-((8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-2-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,6-萘啶-5-基)氨基)-2-羟基-N-(2-羟基乙基)丙酰胺；
3,5-二氯-4-(5-(2,3-二羟基丙氧基)-2-甲基-4-氧代-1,7-萘啶-1(4H)-基)苄腈；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-((17-羟基-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)氧基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(3-(2,3-二羟基丙氧基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
3-氯-2-(8-氯-5-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基-4-氧代-1,6-萘啶-1(4H)-基)苄腈；
N-(2-((1-(2,6-二氯-4-氰基苯基)-2-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,7-萘啶-5-基)氨基)乙基)甲烷磺酰胺；
3-氯-2-(8-氯-5-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基-4-氧代-1,6-萘啶-1(4H)-基)-5-氟苄腈；
8-氯-1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-5-((17-羟基-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)氧基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
3,5-二氯-4-(8-氯-5-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基-4-氧代-1,6-萘啶-1(4H)-基)苄腈；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-2-甲基-5-(2,3,4-三羟基丁氧基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
3,5-二氯-4-(5-((2-羟基乙基)氨基)-2-甲基-4-氧代-1,7-萘啶-1(4H)-基)苄腈；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(3-羟基-2,2-双(羟基甲基)丙氧基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
3,5-二氯-4-(5-(3-羟基氮杂环丁基-1-基)-2-甲基-4-氧代-1,7-萘啶-1(4H)-基)苄腈；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-((2R,4S)-4-羟基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-5-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-((3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
3-氯-2-(8-氯-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2-甲基-4-氧代-1,6-萘啶-1(4H)-基)苄腈；
5-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
N-(2-((8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-2-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,6-萘啶-5-基)氧基)乙基)甲烷磺酰胺；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-((2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
(S)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-((2,3-二羟基丙基)氨基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
3,5-二氯-4-(8-氯-5-(((3R,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基)氨基)-2-甲基-4-氧代-1,6-萘啶-1(4H)-基)苄腈；
3,5-二氯-4-(8-氯-5-((2-羟基乙氧基)氨基)-2-甲基-4-氧代-1,6-萘啶-1(4H)-基)苄腈；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-2-甲基-5-((1-甲基-1H-四唑-5-基)氨基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-2-甲基-5-((1-甲基-1H-四唑-5-基)氧基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-2-甲基-5-((2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2-羟基乙氧基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-((2-羟基乙氧基)氨基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-2-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-2-(羟基甲基)-5-((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(3-羟基-2-(羟基甲基)丙氧基)-2-(甲氧基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2-(甲氧基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
3-氯-2-(8-氯-2-环丙基-5-(2,3-二羟基丙氧基)-4-氧代-1,6-萘啶-1(4H)-基)苄腈；
4-(5-((2-(1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)-2-甲基-4-氧代-1,7-萘啶-1(4H)-基)-3,5-二氯苄腈；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
(R)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
(S)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-5-(2-羟基乙氧基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-2-(二氟甲基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-4-氧代-1,4-二氢-1,6-萘啶-2-甲腈；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-羟基-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2-甲基-7-(甲基氨基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-7-乙基-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
1-(2-氯-6-乙基苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-7-乙基-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-7-甲氧基-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-8-乙基-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
N-(1-(2,6-二氯-4-氰基苯基)-2-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,7-萘啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-2-甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
3,5-二氯-4-(2-甲基-4-氧代-5-(1H-吡唑-3-基)-1,7-萘啶-1(4H)-基)苄腈；
3,5-二氯-4-(2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-1,7-萘啶-1(4H)-基)苄腈；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-2-(羟基甲基)-5-(3-羟基丙基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(3,4-二羟基丁基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
(R)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(3,4-二羟基丁基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
(S)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(3,4-二羟基丁基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
(R)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
(S)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(1,2-二羟基乙基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
(R)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(1,2-二羟基乙基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
(S)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(1,2-二羟基乙基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(1,2-二羟基乙基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2-羟基乙酰基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-((2,3-二羟基丙氧基)甲基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氧基)甲基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,4-二羟基-3-氧代丁-2-基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
1-(4-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2,6-二氯苯基)-8-氯-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯-4-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)苯基)-5-(2-羟基乙氧基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯-4-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丙-1-炔-1-基)苯基)-5-(2-羟基乙氧基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯-4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)苯基)-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；和
(8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-4-氧代-1,4-二氢-1,6-萘啶-2-基)甲基二氢磷酸酯；
或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物是(S)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮，或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物选自：
(S)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
(R)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
(R)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(3,4-二羟基丁基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
(S)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(3,4-二羟基丁基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；和
8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(3,4-二羟基丁基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于所述化合物是(S)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮的水合物。
15.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于所述化合物是(S)-8-氯-1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2-(羟基甲基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮的水合物的一种结晶形式，该结晶形式的特征在于：当使用波长为
Figure FDA0003496109590000121
的CuKα辐射并在约22℃的温度进行测量时，X射线粉末衍射(XRPD)图包含选自7.0±0.2°2θ、14.1±0.2°2θ、18.5±0.2°2θ、24.7±0.2°2θ、26.0±0.2°2θ和26.9±0.2°2θ的一个或多个峰。
16.一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、和一种或多种药学上可接受的载体。
17.一种组合，该组合包含治疗有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的化合物、和一种或多种治疗活性共用药物。
18.根据权利要求17所述的组合，其中所述共用药物选自I类抗心律失常药剂、II类抗心律失常药剂、III类抗心律失常药剂、IV类抗心律失常药剂、V类抗心律失常药剂、强心苷类药物和影响心房不应性的其他药物；止血调节剂、抗血栓药；凝血酶抑制剂；因子VIIa抑制剂；抗凝血药、因子Xa抑制剂、和直接凝血酶抑制剂；抗血小板药剂、环加氧酶抑制剂、腺苷二磷酸(ADP)受体抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、糖蛋白IIB/IIA、腺苷重摄取抑制剂；抗血脂异常药剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、其他降胆固醇药剂；PPARa激动剂；胆汁酸螯合剂；胆固醇吸收抑制剂；胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂；回肠胆汁酸转运系统抑制剂(IBAT抑制剂)；胆汁酸结合树脂；烟酸及其类似物；抗氧化剂；ω-3脂肪酸；抗高血压药剂，包括肾上腺素能受体拮抗剂、β阻滞剂、α阻滞剂、混合型α/β阻滞剂；肾上腺素能受体激动剂、α-2激动剂；血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、钙通道阻滞剂；血管紧张素II受体拮抗剂；醛固酮受体拮抗剂；中枢性肾上腺素能药物、中枢α激动剂；以及利尿剂；抗肥胖药剂、胰脂酶抑制剂、微粒体转移蛋白(MTP)调节剂、二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)抑制剂、大麻素(CBI)受体拮抗剂；胰岛素和胰岛素类似物；胰岛素促分泌素；改善肠降血糖素作用的药剂、二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂、胰高血糖素样肽-I(GLP-1)激动剂；胰岛素敏化剂、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARy)激动剂、调节肝葡萄糖平衡的药剂、果糖1,6-二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、糖原合酶激酶抑制剂、葡糖激酶激活剂；被设计为减少/减缓肠道葡萄糖吸收的药剂、α-葡糖苷酶抑制剂；拮抗胰高血糖素的作用或减少胰高血糖素分泌的药剂、胰岛淀粉样多肽类似物；防止肾脏重吸收葡萄糖的药剂和钠依赖性葡糖转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂。
19.治疗有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有需要的受试者中治疗或预防对GIRK受体的抑制有反应的疾病或障碍。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述疾病或障碍选自心律失常、心房颤动、原发性醛固酮增多症、高血压和病态窦房结综合征。
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