CN101711252A - 杂环螺环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的新型杂环化合物、制备这些化合物的方法及其作为药物，特别是作为醛固酮合成酶抑制剂的用途，式(I)中，R、R1、R2、Q、T、n和p的定义在说明书中更详细地阐明。

Description

杂环螺环化合物
发明领域
本发明涉及新型杂环、制备本发明化合物的方法、包含该化合物的药物制品、以及该化合物作为有效药物成分，特别是作为醛固酮合成酶抑制剂的用途。
发明背景
WO2006/128852和WO2006/128853描述了杂环螺环化合物作为药物用于激素依赖性疾病、特别是用于治疗醛固酮过多症。然而，要将咪唑衍生物开发成为通过抑制醛固酮合成酶或细胞色素P45011B2(CYP11B2)用于治疗醛固酮绝对过量或相对过量的病症的新型药物，需要靶向功效和选择性以及药理性质提高的衍生物。据此，在体内外剂量依赖性CYP11B2抑制性能更好下，靶标功效得以改善。在对细胞色素P450酶(例如11β羟化酶和芳化酶)的相关干扰减少下，靶标选择性和相对应的耐药性以及安全性得以改善。根据吸收性、代谢稳定性或溶解性提高或者亲脂性最优化和动力学消除所确定的，在药物的生物利用度、组织分布和作用时间更良好下，药理学性质得以改善。
发明详述
本发明提供了通式(I)的化合物或其盐，优选其可药用盐：
Figure G2008800108540D00011
式(I)中
Q为-C(R3)(R4)-或化学键；
T为-C(R3)(R4)-；
R为氢或氘；
R1为C1-C8-烷基、C0-C8-烷基羰基、氨基、单或二C1-C8-烷基氨基、C0-C8-烷基羰基氨基、C0-C8-烷基羰基-C1-C8-烷基氨基、氨基甲酰基、单或二C1-C8-烷基氨基羰基、羧基、羧基-C1-C4-烷基、卤素、氰基、甲磺酰基、硝基、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧羰基、杂环基或芳基，这些基团可不被取代或被1-4个以下基团取代：C1-C8-烷基、C0-C8-烷基羰基、卤素、氰基、氧代基、三氟甲基、三氟甲氧基、C0-C8-烷基羰基氨基、C0-C8-烷基羰基-C1-C8-烷基氨基、氨基甲酰基、单和二C1-C8-烷基氨基羰基、羧基-C0-C4-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧羰基、芳基或杂环基；
若p不为0，则R2彼此独立为C1-C8-烷基、C0-C8-烷基羰基、氨基、单和二C1-C8-烷基氨基、C0-C8-烷基羰基氨基、C0-C8-烷基羰基-C1-C8-烷基氨基、氨基甲酰基、单或二C1-C8-烷基氨基羰基、羧基、羧基-C1-C4-烷基、卤素、氰基、甲磺酰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧羰基、杂环基或芳基，这些基团可不被取代或被1-4个以下基团取代：C1-C8-烷基、C0-C8-烷基羰基、卤素、氰基、氧代基、三氟甲基、三氟甲氧基、C0-C8-烷基羰基氨基、C0-C8-烷基羰基-C1-C8-烷基氨基、氨基甲酰基、单和二C1-C8-烷基氨基羰基、羧基-C0-C4-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧羰基、芳基或杂环基；
R3彼此独立为：
a)氢或C1-C8-烷基；或
b)与R4共同形成氧代基；
R4彼此独立为：
a)氢或C1-C8-烷基；或
b)与R3共同形成氧代基；
n为数字0、1或2；
p为数字0、1或2。
术语芳基表示通常含有5-14个、优选6-10个碳原子的芳烃，例如为苯基或萘基(例如1-萘基或2-萘基)。优选具有6-10个碳原子的芳基，特别是苯基或1-萘基或2-萘基。所述基团可不被取代或被取代一次或更多次，比如取代一次或两次，在这种条件下，该取代基可在任何位置上，例如在苯基的邻位、间位或对位或在1-萘基或2-萘基的3位或4位，还可以有两个以上相同或不同的取代基。
术语杂环基表示饱和或不饱和的4-8元、更优选5-元单环系统，表示饱和或不饱和的7-12元、更优选9-10元双环系统，或者表示饱和或不饱和的7-12元三环系统，在每种情况下，其在至少一个环中含有N、O或S原子，还可在一个环中存在另外的N、O或S原子，并且优选所述杂原子至少被一个C原子隔开。所述基团可不被取代或取代一次或更多次，比如一次或二次，还可以存在两个以上相同的或不同的取代基。
不饱和单环杂环基-C0-C4-烷基为例如：呋喃基、吡咯基、苯硫基、噻唑基、或噁唑基。
饱和单环杂环基-C0-C4-烷基为例如吡咯烷基。
不饱和双环杂环基-C0-C4-烷基为例如：4，5，6，7-四氢异苯并呋喃基、4，5，6，7-四氢苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、异喹啉基或喹啉基。
C1-C8-烷基可为直链或支链和/或桥连的，例如为以下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或戊基、己基或庚基。
C1-C8-烷氧基为例如C1-C5-烷氧基，例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或戊氧基，但还可为己氧基或庚氧基。
优选C1-C8-烷氧羰基为C1-C4-烷氧羰基，例如：甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基或叔丁氧羰基。
C0-C8-烷基羰基为例如：甲酰基、乙酰基、丙酰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基或叔丁基羰基。
卤素例如为氟、氯、溴或碘。
羧基-C1-C4-烷基为例如：羧甲基、2-羧乙基、2-羧丙基或3-羧丙基、2-羧基-2-甲基丙基、2-羧基-2-乙基丁基或4-羧基丁基，特别是羧甲基。
单或二-C1-C8-烷基氨基为例如C1-C4-烷基氨基，例如：甲氨基、乙氨基、丙氨基或丁氨基；或二-C1-C4-烷基氨基，例如：二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基或N-丁基-N-甲基氨基。
单或二C1-C8-烷基氨基羰基为例如C1-C4-烷基氨基羰基，例如：例如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基或丁基氨基羰基；或二-C1-C4-烷基氨基羰基，例如：二甲基氨基羰基、N-甲基-N-乙基氨基羰基、二乙基氨基羰基、N-甲基-N-丙基氨基羰基或N-丁基-N-甲基氨基羰基。
C0-C8-烷基羰基氨基为例如：甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、丁基羰基氨基、异丁基羰基氨基、仲丁基羰基氨基或叔丁基羰基氨基。
C0-C8-烷基羰基-C1-C8-烷基氨基为例如：甲酰基-甲基氨基、乙酰基-甲基氨基、丙酰基-甲基氨基、丙基羰基-甲基氨基、异丙基羰基-甲基氨基、丁基羰基-甲基氨基、异丁基羰基-甲基氨基、仲丁基羰基-甲基氨基、或叔丁基羰基-甲基氨基、甲酰基-乙基氨基、乙酰基-乙基氨基、丙酰基-乙基氨基、丙基羰基-乙基氨基、异丙基羰基-乙基氨基、丁基羰基-乙基氨基、异丁基羰基-乙基氨基、仲丁基羰基-乙基氨基或叔丁基羰基-乙基氨基、甲酰基-丙基氨基、乙酰基-丙基氨基、丙酰基-丙基氨基、丙基羰基-丙基氨基、异丙基羰基-丙基氨基、丁基羰基-丙基氨基、异丁基羰基-丙基氨基、仲丁基羰基-丙基氨基或叔丁基羰基-丙基氨基、或甲酰基-丁基氨基、乙酰基-丁基氨基、丙酰基-丁基氨基、丙基羰基-丁基氨基、异丙基羰基-丁基氨基、丁基羰基-丁基氨基、异丁基羰基-丁基氨基、仲丁基羰基-丁基氨基或叔丁基羰基-丁基氨基。
以下详细说明的化合物基团不应理解为是保守不变的，相反地，化合物的这些基团中部分可按有意义的方式相互置换或被以上限定的基团置换，或可略去，例如为了用更特定的限定基团来置换更普遍的限定基团。
R1优选为C1-C8-烷基、C0-C8-烷基羰基、卤素、氰基、甲磺酰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C0-C8-烷基羰基氨基、C0-C8-烷基羰基-C1-C8-烷基氨基、氨基甲酰基、单和二C1-C8-烷基氨基羰基、羧基-C0-C4-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧羰基或杂环基，非常优选乙酰基、卤素、氰基、甲磺酰基或硝基，最优选氰基或卤素，最优选的卤素是氟。
若p不为0，则R2优选彼此独立为卤素、氰基、甲磺酰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或C1-C8-烷基，非常优选卤素、氰基、甲磺酰基、硝基或C1-C8-烷基，最优选氰基或卤素。
n优选为数字0或1。
p优选为数字0或1。
优选的式(I)化合物为如下化合物，其中：
R1为C1-C8-烷基、C0-C8-烷基羰基、卤素、氰基、甲磺酰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C0-C8-烷基羰基氨基、C0-C8-烷基羰基-C1-C8-烷基氨基、氨基甲酰基、单和二C1-C8-烷基氨基羰基、羧基-C0-C4-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧羰基或杂环基，优选乙酰基、卤素、氰基、甲磺酰基或硝基，最优选氰基或卤素，最优选的卤素是氟。
若p不为0，则R2彼此独立为卤素、氰基、甲磺酰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或C1-C8-烷基，优选卤素、氰基、甲磺酰基、硝基或C1-C8-烷基，最优选氰基或卤素；
n为数字0或1；和
p为数字0或1。
对于芳基或杂环基，优选的取代基为：卤素、氰基、三氟甲基、杂环基或C1-C8-烷基羰基。对于芳基或杂环基，非常优选的取代基为卤素、氰基、噻吩基、噻唑基、或噁唑基或乙酰基。
因此，本文提供了非常特别优选的通式(I)化合物，例如其中：
R1为乙酰基、卤素、氰基、甲磺酰基或硝基；和
若p不为0，则R2彼此独立为氢、卤素、氰基、甲磺酰基、硝基或C1-C8-烷基。
特别优选的式(I)化合物是在不对称碳原子标记为“*”处具有特定构型的通式(I’)化合物。
Figure G2008800108540D00061
式(I′)中，取代基R、R1、R2、Q、T、n和p的定义和优选正如式(I)化合物中详细说明的。
具有至少一个不对称碳原子的式(I)化合物可任选以纯对映体、对映体混合物、或外消旋体的形式存在。有第二个不对称碳原子的化合物可任选以纯非对映体、非对映体混合物、非对映外消旋体、非对映外消旋体混合物或内消旋化合物的形式存在。本发明包含所有这些形式。对映体混合物、外消旋体、非对映体混合物、非对映外消旋体、或非对映外消旋体混合物可通过常规方法分离，例如通过外消旋体拆分法、柱色谱法、薄层色谱法、HPLC等来分离。
式(I′)化合物具有至少一个不对称碳原子，该碳原子标记为“*”。式(I′)化合物应理解为在所指出的不对称碳原子附近具有特定构型的化合物。若使用导致形成外消旋化合物的合成方法，则用常规方法(例如经由手性HPLC柱)进行外消旋体拆分。本发明所述的式(I′)化合物显示出对醛固酮合成酶和/或11-β-羟化酶显著的抑制活性和较低的芳化酶抑制活性。正如本领域技术人员所熟知的和如下所述的，前述芳化酶抑制活性可很方便地由市售Cyp19酶抑制试剂盒(参看下文)来确定。在上述抑制试剂盒中，式(I′)化合物相比在标记为“*”的不对称碳原子附近构型相反的式(I′)化合物，显示出低于至少10倍、优选低于20倍的芳化酶抑制活性。
具有不同芳化酶抑制性的对映体的实施例：
  实施例中的化合物   IC50值[nM]＊
    23     922.2
    23的对映体     31.8
*较低的抑制活性与较高的IC50值相对应
表述“可药用盐”包含有机酸盐或无机酸盐，所述酸例如：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸等。具体而言，包含盐形成基团的化合物盐为酸加成盐、含碱的盐或其它，如果合适的话，若存在两个以上的盐形成基团，则为混合盐或内盐。
式(I)化合物可用文献中的已知的类似制备方法来制备。特定制备的变型的详细内容可在以下实施例中找到。
式(I)化合物还可制备成光学纯的形式。通过本身已知的方法分离为对映体是可能的，优选在合成早期阶段，用光活性酸(例如(+)-扁桃酸或(-)-扁桃酸)形成盐并通过分步结晶分离非对映体盐；或优选在较末期阶段，用手性助剂组分(例如(+)-氯莰烷或(-)-氯莰烷)进行衍生化作用，并通过色谱和/或结晶分离非对映体产物，然后用手性助剂断裂其化学键。纯的非对映体盐和衍生物可用常规光谱法(单晶X射线光谱法代表一种特定合适方法)进行分析，以确定本化合物的绝对构型。
盐主要为可药用或无毒的式(I)化合物的盐。这样的盐例如由含有酸性基团(例如羧基或磺酸基)的式(I)化合物与合适的碱来形成，因此，这样的盐例如为以下盐，例如元素周期表的Ia族、Ib族、IIa族和IIb族金属来源的无毒金属盐，例如碱金属盐(特别是锂盐、钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、以及锌盐或铵盐、以及与有机胺(例如不被取代的或被羟基取代的单-、二-或三-烷基胺；特别是单-、二-或三-低级烷基胺)形成的加成盐、或与季铵碱(例如甲胺、乙胺、二乙胺或三乙胺；单、双、或三(2-羟基-低级烷基)胺，例如乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、三(羟甲基)甲胺或2-羟基-叔丁基胺；N，N-二-低级烷基-N-(羟基-低级烷基)胺，例如N，N-二-N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺或N-甲基-D-葡萄糖胺)形成的加成盐、或与季铵氢氧化物(例如氢氧化四丁基铵)形成的加成盐。包含碱性基团(例如氨基)的式(I)化合物，可与合适的无机酸形成酸加成盐，所述无机酸例如为：置换一个或两个质子的盐酸、氢溴酸或硫酸，置换一个或多个质子的磷酸(例如正磷酸或偏磷酸)，或置换一个或多个质子的焦磷酸；或与有机羧酸、磺酸或膦酸或N-取代的氨基磺酸形成酸加成盐，所述有机酸的实例为乙酸、丙酸、羟乙酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、葡萄糖酸、葡萄糖二酸、葡萄糖醛酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、扑酸、烟酸、异烟酸、还有氨基酸(例如α-氨基酸)、以及甲磺酸、乙磺酸、2-羟乙基磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、萘-2-磺酸、2-磷酸甘油酸或3-磷酸甘油酸、葡萄糖-6-磷酸、N-环己基氨磺酸(以形成环己烷基氨基磺酸盐)；或与其它酸性有机化合物(例如抗坏血酸)形成酸加成盐。含有酸性基团和碱性基团的式(I)化合物还可形成内盐。
还可用药学上不适合的盐进行分离和纯化。
式(I)化合物还包含那些其中一个以上原子已被其稳定的、非放射性同位素置换的化合物，例如氢原子被氘置换。
本文所述化合物的前药衍生物为当在体内应用时，由于化学方法或生理过程而会释放其原始化合物的衍生物。举例而言，当达到生理pH或由于酶转化，前药可转化为其原始化合物。可能的前药衍生物的实施例包括：硫醇类、醇类或酚类的游离态下有效的羧酸、S-以及O-酰基衍生物的酯，所述酰基如上文所述。优选可药用酯衍生物，其在生理介质中通过溶剂分解作用转化为原始羧酸，例如：低级烷基酯、环烷基酯、低级烯基酯、苄基酯；单或二取代的低级烷基酯，例如低级ω-(氨基、单或二烷基氨基、羧基、低级烷氧羰基)-烷基酯或例如低级α-(烷酰氧基、烷氧羰基或二烷基氨基羰基)烷基酯；新戊酰氧甲酯和常规用作此类酯衍生物的类似酯。
由于游离化合物，前药衍生物和盐化合物之间的关系紧密，只要其是可能的且合适的，本发明所定义化合物还包括其前药衍生物和其盐的形式。
醛固酮为类固醇激素，其在肾上腺球状带中，通过人和鼠类中的细胞色素P450酶醛固酮合成酶(CYP11B2)合成。醛固酮的产生和分泌受到促肾上腺皮质激素(ACTH)、血管紧张素II、钾离子和钠离子的调节。醛固酮的主要生物学功能是通过其控制来自肾脏滤液的钠离子的重吸收并使钾离子分泌到肾脏液中以调节盐平衡。另外的功能包括对组织内环境稳定和炎症应答的调节。过多的醛固酮分泌的状态(也被称作醛固酮过多症)可导致高血压、低钾血、代谢性碱中毒、肌无力、多尿症、多饮、水肿、血管炎、胶原蛋白形成增强、纤维变性和内皮功能障碍。
本发明的一个方面涉及用于通过疗法治疗人体或动物体(例如疾病状态)的式(I)化合物或式(I′)化合物或其可药用盐。
本发明的一个方面涉及式(I)化合物或式(I′)化合物或其可药用盐在制备用于治疗疾病状态的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及式(I)化合物或式(I′)化合物或其可药用盐在治疗疾病状态中的用途。
本发明的一个方面涉及治疗患者疾病状态的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的式(I)化合物或式(I′)化合物或其可药用盐。
疾病状态
本发明所述化合物抑制醛固酮合成酶(CYP11B2)，因此可用于抑制醛固酮产生从而抑制醛固酮介导的疾病状态，例如低钾血症、原发性高血压、继发性高血压、充血性心力衰竭、急性和特别是慢性肾功能衰竭、心血管再狭窄、炎症、动脉粥样硬化、代谢综合征(X综合征)、肥胖(肥胖症)、血管炎、血管顺应性、血栓形成、原发性醛固酮过多症及继发性醛固酮过多症、肾硬化、肾病、视网膜病变、心肌梗塞、心律失常、中风、冠心病、不适当的交感神经传出或副交感神经传出、胶原蛋白形成增强、纤维变性、腹水、肝硬化、睡眠呼吸暂停、高血压继发性血管和冠状组织变化(重建)、内皮功能障碍和继发于肝硬化、肾病或充血性心脏衰竭的水肿。
治疗
本文用于治疗疾病中的术语“治疗”，通常是指无论在人或动物(例如在兽医应用中)中达到一定程度的所需治疗效果(例如抑制疾病进程)的治疗和疗法，包括降低病程速率、中止病程、缓解病症、改善疾病状态和治愈病症。还包括作为预防措施(即预防、防止)的治疗。
本文所用术语“治疗有效量”是指活性化合物或材料、组合物或剂量中所含的活性化合物的量，所述量在按照所需治疗方案给予时，能有效产生一定程度的所需治疗作用，并且具有合理的益处/风险比。
治疗对象/患者
治疗对象/患者可为动物、哺乳动物或人。
在优选的实施方案中，治疗对象/患者是人。
本发明所公开的化合物在体外抑制醛固酮合成酶(CYP11B2)的能力和效能可通过以下试验来测量。
细胞系NCI-H295R(美国典型培养物保藏中心，ATCC，Rockville，MD，USA)(最初来源于肾上腺癌，并被描述为在醛固酮合成酶(CYP11B2)活性的诱导下分泌醛固酮)在以下条件下进行培养：37℃，95％空气/5％CO2的加湿气氛下，在75cm2细胞培养瓶中的添加有Ultroser SF血清(Soprachem，Cergy-Saint-Christophe，France)和胰岛素、铁传递蛋白、亚硒酸盐(I-T-S，Becton DickinsonBiosiences，Franklin Lakes，NJ，USA)以及抗生素的Dulbecco’sModified Eagle’Ham F-12培养基(DME/F12)中。随后将细胞转移至24孔板中，并在添加有0.1％牛血清白蛋白而非Ultroser SF血清的DME/F12培养基存在下进行接种。在细胞刺激因子的存在下，通过将细胞在添加有0.1％牛血清白蛋白和受试化合物的DME/F12培养基中温育72小时起始实验。以0.2纳摩尔-20微摩尔的浓度范围加入受试化合物。血管紧张素II(例如浓度为10或100纳摩尔)、钾离子(例如16毫摩尔)、福斯高林(forskolin)(例如10微摩尔)或其中两种试剂的组合可用作细胞刺激因子。醛固酮被细胞分泌到细胞培养基中的情况可通过市售的放射性免疫测定法和特异性抗体(例如Diagnostics Products Corporation，Los Angeles，CA，USA)，按照生产商的说明书进行定量评估。
或者，若按10-100μM的浓度将Cyp11B2的底物皮质酮(醛固酮生物合成的直接前体)加入培养基中，细胞可温育较短时间，例如2-8小时。将底物从外部加入到温育培养基中稳定了Cyp11B2底物的利用性，从而避免了比细胞分裂周期时间更长地温育细胞的需要。
在受试化合物存在或不存在的条件下，选择性类固醇的分泌程度，分别用作酶活性的度量和酶抑制作用的度量。化合物的剂量依赖性酶抑制活性通过抑制曲线反映，其特征为IC50值(产生50％最大抑制作用的mol/l的抑制浓度)。活性受试化合物的IC50值通过为了建立抑制曲线的简单线性回归分析产生，无需进行数据加权。该抑制曲线是用最小二乘法，将样品的原始数据拟合4-参数逻辑函数得出。该函数描述如下：
Y＝(d-a)/((1+(x/c)-b)+a)
其中：
a＝最小值
b＝斜率
c＝IC50
d＝最大值
x＝抑制浓度
在本文所述体外试验系统中，本发明化合物显示出在NCI-H295R中抑制醛固酮合成的IC50值为10-4-10-10mol/l的抑制活性。
本发明所公开的化合物在体内剂量依赖性抑制醛固酮水平的靶标功效可按照以下实验方案进行评估：
将重量在250-350克之间的成年雄性Wistar大鼠关养在温度为23℃±2℃，惯常的12小时光照和12小时黑暗条件下。在实验第一天，在给予受试化合物前16小时，按1.0mg/kg体重的剂量对所述动物皮下注射长效ACTH制品(SYNACTHEN-Depot，Novartis，Basel，CH)。试点研究显示，经过至少18小时，此ACTH剂量使血浆醛固酮和皮质酮水平显著提高至5-20倍。刺激醛固酮分泌的备选方法在于让大鼠接受低盐饮食48小时，并分别在实验开始前16小时和2小时，按10mg/kg皮下给予或腹膜内给予利尿剂呋塞米(furosemide)。在实验第二天，按5只一组将动物分成受试组，并在给予受试化合物前1小时接受第一次取血。接着，在注射ACTH制品16小时后，该动物通过口饲接受溶媒或按可变剂量范围为0.02-200mg/kg溶解在溶媒中的受试化合物。给药2小时和6小时后，在异氟烷麻醉下从锁骨静脉取血两次以上。将血样收集至经肝素处理的管中。离心得到血浆样品，并将其贮藏于-20℃。血液样品用肝素进行抗凝，并将其离心。对于体外试验系统而言，如上所述，血浆样品的醛固酮浓度可通过放射性免疫测定法来确定。血浆醛固酮水平的剂量依赖性抑制可通过与所给予安慰剂比较来评价，或可用上述用于体外试验系统的方程式，得到ED50值(产生50％最大功效的mg/kg的有效剂量)或ED80值(产生80％最大功效的mg/kg的有效剂量)来进行定量评价。
在本文所述体内实验方案中，本发明化合物分别显示出-20％--95％的血浆醛固酮相对抑制效率、0.05-5mg/kg的ED50值和0.1-10mg/kg的ED80值。
血浆类固醇水平的选择性抑制(例如醛固酮相对于皮质酮)可用作本文所述化合物的体内生物利用度和药效的酶抑制活性的度量。数据评价可通过与所应用溶媒相比较而得到或通过确定曲线下的面积(AUC)定量得到。
抑制醛固酮和皮质酮水平的实施例：
  实施例中的化合物     剂量(mg/kg口服) 醛固酮水平(2h时的变化％+) 皮质酮水平(2h时的变化％+)
    1     4     -67.6     -7.7
    4     4     -50.2     0.9
+在口服给予受试化合物下，血浆醛固酮水平和皮质酮水平分别所得的变化，以变化百分比(％)表示，其定义为下式的比率：[(给予化合物后2小时的血浆类固醇水平)-(给予化合物前1小时的血浆类固醇水平)]除以(给予化合物前1小时的血浆类固醇水平)。
本文所公开化合物的靶标选择性，特别是关于醛固酮合成酶的相关酶，例如11β羟化酶(CYP11B1)或芳化酶(CYP19)的靶标选择性可如下测量：
所述酶11β羟化酶(CYP11B1)分别介导人的皮质醇生物合成的以及啮齿类动物的皮质酮生物合成的限速步骤。因为这些类固醇介导基础代谢和应激反应的功能，所以本文所公开的化合物的治疗应用应该在治疗的剂量水平上显示出对11β羟化酶没有干扰或仅有很少干扰。
所述化合物对11β羟化酶的剂量依赖性干扰可通过测量由上述体内实验方案所得的血样皮质酮浓度来评估。所述皮质酮含量可通过市售放射性免疫测定法和特异性抗体(例如DiagnosticsProducts Corporation，Los Angeles，CA，USA)，按照生产商的说明书进行定量评估。血浆皮质酮水平的剂量依赖性抑制可通过与所给予安慰剂比较来进行评价，或可用上述用于体外试验系统的方程式，得到ED50值(产生50％最大功效的mg/kg的有效剂量)来进行定量评价。血浆皮质酮抑制相对于血浆醛固酮抑剂的相对选择性可通过将皮质酮的ED50值除以醛固酮的ED50值来评价。
在本文所述体内实验方案中，本发明化合物显示出0％--20％的血浆皮质酮相对抑制效率或者5-50mg/kg的ED50值。
所述酶芳化酶(CYP19)介导人和啮齿类动物的雌激素生物合成的限速步骤。因为雌激素控制性别特征、生殖以及各种结构组织特征和功能组织特征，所以本文所公开的化合物的治疗应用应该在治疗的剂量水平上显示出对芳化酶没有干扰或仅有很少干扰。
所述化合物对芳化酶的浓度依赖性干扰可通过用市售Cyp19酶抑制试剂盒和生产商的说明书进行体外测量。
举例而言，Cyp19/甲氧基-4-三氟甲基-香豆素(MFC)高通量抑制性试剂盒(Becton Dickinson Biosciences，San Jose，CA，USA)被设计用于在96孔形式中的筛选Cyp19催化活性的潜在抑制剂。该试剂盒包含：supersome形式的重组人Cyp19酶、荧光P450底物、NADPH再生系统、反应缓冲液和终止试剂。MFC即荧光底物被Cyp19supersome迅速转换为强荧光产物7-羟基-4-三氟甲基香豆素(7-HFC)。该试验在各种浓度(范围为0.2纳摩尔-20微摩尔)的抑制剂化合物的存在下按照生产商的说明书来进行。芳化酶活性的浓度依赖性抑制可用上述NCI-H295R细胞的体外试验中醛固酮合成酶抑制的方程式得到IC50值(产生50％最大抑制的mol/l的抑制浓度)来定量。
芳化酶抑制的实施例：
  实施例中的化合物   IC50值[nM]＊
    1     64.6
    4     406.0
    WO2006/128852中的10 11.8
*较低的抑制活性与较高的IC50值相对应；取数次测量的平均值。较高的IC50值对选择性而言是所需的。
本文所公开化合物的药理性质通过测量其生物利用度、组织分布性以及组织消除性从药物代谢动力学上来表征，并通过测量其对药物代谢性细胞色素P450酶的干扰作用从代谢上来表征。
本文所述化合物的生物利用度可用以下实验方案进行体内试验：
向各个组别的预插入导管(颈动脉)的雄性大鼠(300g±20％)静脉内或口服(管饲法)给予化合物。口服给药的施用剂量可介于0.5-50mg/kg体重之间；静脉内给药的剂量可介于在0.5-20mg/kg体重之间。在给予化合物前和经随后的24小时，用自动取样装置(AccuSampler，DiLab Europe，Lund，Sweden)通过导管收集血样。化合物的血浆水平用有效的LC-MS分析方法确定。对于各种给药途径，在对横跨各时间点的所有血浆浓度取平均数后，在血浆浓度-时间曲线上进行药物代谢动力学分析。需要计算的典型药物代谢动力学参数包括：最大浓度(Cmax)、到达最大浓度的时间(tmax)、从0小时到最后一个可定量浓度的时间点的曲线下面积(AUC0-t)、从0时间到无限的曲线下面积(AUC0-无限)、消除速率常数(K)、终末半衰期(t1/2)、绝对口服生物利用度或吸收部分(F)、清除率(CL)、以及末期分布体积(Vd)。
在本文所述体内实验方案中，本发明化合物显示的绝对生物利用度值范围为40％-100％，而最终血浆清除半衰期为2小时-10小时。
本文所公开化合物对药物代谢性酶的任何干扰可通过体外测量对以下五种主要药物代谢性细胞色素P450酶的抑制活性来评估：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、以及CYP3A4，采用以下方法来进行：
以筛选为目的，受试化合物的抑制潜能可通过即用的试剂盒(CYP450高通量抑制剂筛选试剂盒，例如CYP1A2/CEC，#459500，BD Biosciences，Franklin Lakes，NJ USA)来测试，其对于上述全部五种主要同工型CYP均适用。在这样的试剂盒中，在不同浓度的受试化合物的存在下，昆虫细胞所表达的重组人同工型CYP450与同工型特异性的荧光底物一同温育。酶活性将荧光底物转换为荧光产物，其浓度通过荧光分光光度计测量。荧光与酶活性直接成比例。
在典型的标准测定法中，采用CYP450高通量抑制剂筛选试剂盒，在含有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶/NADP/NADPH再生系统和合适的荧光底物(例如3-氰基-7-乙氧基-香豆素(CYP1 A2))的磷酸盐缓冲液(50mM，pH 7.4)中，测试浓度范围为2nM-33μM的化合物。作为对照抑制剂，可使用以下物质：呋拉茶碱(furafylline)(CYP1A2)、磺胺苯吡唑(sulfaphenazole)(CYP2C9)、反苯环丙胺(tranylcypromine)(CYP2C19)、奎尼丁(quinidine)(CYP2D6)以及酮康唑(ketoconazole)(CYP3A4)。
通过加入2.5nM(终浓度)同工型CYP450起始反应，在37℃下温育15-45分钟，然后通过加入187.5mM三-羟基-氨基甲烷碱/乙腈(20/80，v/v)终止反应。随后，通过荧光光谱法确定所产生的荧光量，该荧光光谱法使用合适的激发波长和放射波长设置，例如，410nm激发波长和460nm发射波长(CYP1A2)。
作为备选和/或补充，可将人肝微体(例如BD Biosciences，#452161)联合CYP同工型-特异性标准底物(例如对于CYP3A4/5为咪达唑仑(midazolam))使用，参见R.L.Walsky和R.S.Obach的Validated assay for human cytochrome p450 activities；Pharmacokinetics，Pharmacodynamics，and Drug Metabolism，Pfizer，Groton，Connecticut；Drug Metabolism and Disposition：(2004)32，647-660。为了确定受试化合物是否抑制CYP3A的酶活性，例如在各种浓度的受试化合物下，监测，人肝微体对咪达唑仑的羟基化作用。羟基-咪达唑仑的产量与酶活性直接成比例，可通过液相色谱-串联质谱测定法来确定。另外，微体试验可在以下条件下进行：在加入标准底物前，将微体与受试化合物预温育15分钟或不进行温育。在预温育后，具有不可逆地修饰P450酶的潜能的受试化合物或其一种或多种代谢产物将有更强的抑制作用。
在利用人肝微体测定的典型标准测定法中，在含有NADPH再生系统(葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、NADP、NADPH)、10μM底物(例如对于CYP3A4/5为咪达唑仑)、和0.1mg/mL微体蛋白的磷酸盐缓冲液(100mM磷酸钾，3.3mM MgCl2，pH 7.4)中测定浓度范围为10nM-50μM的化合物。作为对照抑制剂，可使用上述相同的物质(例如酮康唑(CYP3A4/5))。若需要预温育化合物，则将除底物外的所有测定组分混合并在37℃下温育15分钟。之后，将底物加入测定混合物中，然后再在37℃下温育15分钟。若不进行预温育，同时混合所有测定组分，然后在37℃下温育15分钟。酶反应的终止通过加入HCOOH/乙腈/H2O(4/30/66，v/v/v)溶液来完成。
然后，将样品在冰箱中(4±2℃)温育1小时±10分钟，以增加蛋白沉淀。临LC/MSMS分析前，将样品在4℃下3,500g离心60分钟，以分离沉淀的蛋白。上清与乙腈/水(50/50，v/v)混合，然后用LC/MSMS直接分析化合物含量。
对从任一实验设定中得到的数据的评价按如下来进行：作为化合物浓度函数的在特定化合物浓度下剩余的活性部分与对照活性的比值，用于计算IC50值。这通过将实验数据组拟合4-参数逻辑函数来完成。
在本文所述体外试验系统中，本发明化合物显示出：对药物代谢性细胞色素P450酶的IC50值对CYP2C9而言范围为10-3-10-6mol/l；对CYP2D6而言范围为10-3-10-6mol/l；对CYP3A4而言范围为10-3-10-6mol/l。
为了在治疗患者中达到所需效果，本发明化合物可经口服或肠内给药，例如静脉内给药、腹膜内给药、肌内给药、直肠给药、皮下给药或将活性物质直接局部注射至组织或肿瘤。术语患者包括温血物种和哺乳动物，例如：人、灵长类、牛、狗、猫、马、羊、小鼠、大鼠和猪。所述化合物可作为药物制品给予或可引入确保该化合物持续释放的给药装置中。所给予物质的量可在大范围内变化，并能代表每个有效剂量。根据所治疗患者或所治疗疾病以及给药方式，有效物质的日剂量可在约0.005-50毫克/每公斤体重之间，但优选在约0.05-5毫克/每公斤体重/天之间。
对于口服给药，所述化合物可配制成固体或液体药物形式，例如：胶囊剂、丸剂、片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、溶液剂、混悬剂或乳剂。固体药物形式的剂量可为一片普通的硬明胶胶囊，其可装有活性成分和赋形剂，例如润滑剂和填充剂，例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉。另一种给药形式可用对本发明的活性物质进行压片来表示。所述压片可用常规压片赋形剂(例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉)结合粘合剂(来自阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶)、崩解剂(例如土豆淀粉或交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP))和润滑剂(例如硬脂酸或硬脂酸镁)来进行。
适用于软明胶胶囊的赋形剂的实例为植物油、蜂蜡、脂肪、半固态和液态多元醇等。
适用于制备溶液剂和糖浆剂的赋形剂的实例为水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
对于直肠给药而言，所述化合物可配制成固体或液体药物形式，例如栓剂。适用于栓剂的赋形剂的实例为天然油或硬化油、蜂蜡、脂肪、半液态或液态多元醇等。
对于肠胃外给药而言，所述化合物可配制成液体或混悬液形式的含活性成分的注射用剂型。制剂往往包括生理学上可接受的无菌溶剂，其可包含油包水乳剂、(有或无)表面活性剂、以及其它可药用赋形剂。可用于这样制剂的油为植物、动物或合成来源的石蜡油和甘油三酯，例如花生油、大豆油和矿物油。注射用溶液剂一般包含液态载体，例如优选水、盐水、葡萄糖溶液或相关糖溶液、乙醇、和二醇类(例如丙二醇和聚乙二醇)。
若所述制剂可以持续递送有效成分，则可使该物质作为透皮贴剂系统、长效注射剂或埋植剂来给予。活性物质可压缩为颗粒或压缩至窄筒中，并作为长效注射剂或埋植剂进行皮下给药或肌内给药。
所述药物制品还可另外包含防腐剂、增溶剂、增粘剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、芳化剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。它们还可包含其它在治疗上有效的物质。
本文所述的本发明化合物允许以下使用方法：
-作为制品或药盒形式的治疗组合，所述治疗组合由可同时或序贯使用的单独组分和至少一种药物形式组成，所述单独组分由以游离形式或作为可药用盐的本文所述化合物组成；所述药物形式的有效成分具有降血压作用、收缩能效应、抗糖尿、减肥或降血脂作用。所述制品和药盒可包含使用说明。
-作为例如按同时或序贯的顺序联合使用治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的本文所述化合物、以及具有降血压作用、收缩能效应、抗糖尿、减肥或降血脂作用的第二活性成分的方法。
本文所述化合物及其可药用盐可与以下成分联合使用：
(i)一种或多种降血压活性成分，例如：
-肾素抑制剂，例如：阿利吉仑(aliskiren)、SPP635、SPP676、MK8141；
-血管紧张素II受体阻断剂，例如：坎地沙坦(candesartan)、依贝沙坦(irbesartan)、奥美沙坦(olmesartan)、氯沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)等；
-ACE抑制剂，例如：喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、群多普利(trandolapril)、赖诺普利(lisinopril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)；
-钙拮抗剂，例如硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、维拉帕米(verapamil)、伊拉地平(isradipine)、尼莫地平(nimodipine)、氨氯地平(amlodipine)、非洛地平(felodipine)、尼索地平(nisoldipine)、地尔硫卓(diltiazem)、芬地林(fendiline)、氟桂嗪(flunarizine)、哌克昔林(perhexiline)、加洛帕米(gallopamil)；
-利尿剂，例如：氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、乙酰唑胺(acetazolamide)、盐酸阿米洛利(amiloride)、布美他尼(bumetanide)、苯噻嗪(benzthiazide)、依他尼酸(etacrynic acid)、呋塞米(furosemide)、茚达立酮(indacrinone)、美托拉宗(metolazone)、氨苯蝶啶(triamterene)、氯噻酮(chlorthalidone)；
-醛固酮受体阻断剂，例如：螺旋内酯甾酮(spironolactone)、依普利酮(eplerenone)、坎利酸盐(canrenoate)；
-内皮素受体阻断剂，例如：波生坦(bosentan)、达卢生坦(darusentan)、安倍生坦(ambrisentan)、西他生坦(sitaxentan)；
-磷酸二酯酶抑制剂，例如氨吡酮(amrinone)、喜地那芬(sildenafil)；
-血管直接扩张剂，例如：双肼酞嗪(dihydralazine)、米诺地尔(minoxidil)、吡那地尔(pinacidil)、二氮嗪(diazoxide)、硝普钠(nitroprusside)、氟司喹南(flosequinan)；
-α-受体阻断剂和β-受体阻断剂，例如酚妥拉明(phentolamine)、酚苄明(phenoxybenzamine)、哌唑嗪(prazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)、特拉唑嗪(terazosin)、卡维地洛(carvedilol)、阿替洛尔(atenolol)、甲氧乙心安(metoprolol)、萘多心安(nadolol)、萘心安(propranolol)、噻吗心安(timolol)、丁酮心安(carteolol)等；
-中性肽链内切酶(NEP)抑制剂，例如坎沙曲(candoxatril)、sinorphan、SCH34826和SCH42495；
-交感神经抑制剂，例如、可乐定(clonidine)、氯苄氨胍(guanabenz)、利血平(reserpine)；
(ii)一种或多种具有收缩能活性的药物，例如：
-强心苷，例如地高辛(digoxin)；
-β-受体刺激剂，例如多巴酚丁胺(dobutamine)；
-甲状腺激素，例如甲状腺素(thyroxine)。
(iii)一种或多种具有抗糖尿病活性的药物，例如：
-胰岛素，例如：门冬胰岛素(insulin aspart)、人胰岛素、赖脯胰岛素(insulin lispro)、甘精胰岛素(insulin glargine)、以及另外的速效胰岛素衍生物、中效胰岛素衍生物、以及长效胰岛素衍生物和组合；
-胰岛素稳定剂，例如罗格列酮(rosiglitazone)、匹格列酮(pioglitazone)；
-磺脲类，例如：格列美脲(glimepiride)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)；
-双胍类，例如二甲双胍(metformin)；
-葡萄糖苷酶抑制剂，例如：阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)；
-氯茴苯酸类，例如：瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)、米格列奈(mitiglinide)；
-二肽基肽酶IV抑制剂，例如西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、denagliptin、沙克列汀(saxagliptin)等；
-GLP-1类似物，例如：艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、阿必鲁泰(albugutide)。
(iv)一种或多种减肥成分，例如：
-脂肪酶抑制剂，例如奥利斯他(orlistat)；
-食欲抑制剂，例如西布曲明(sibutramine)、苯丁胺(phentermine)；
(v)一种或多种降血脂成分，例如：
-HMG-CoA还原酶抑制剂，例如：洛伐他汀(lovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、普伐他丁(pravastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)等；
-纤维酸衍生物，例如非诺贝特(fenofibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)等；
-胆汁酸结合性活性成分，例如：考来替泊(colestipol)、考来烯胺(colestyramine)、考来维仑(colesevelam)；
-胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝(ezetimibe)；
-烟酸类，例如烟酸(niacin)
以及适用于治疗人和动物的高血压、心力衰竭或与糖尿病和肾病有关的血管病(例如急性或慢性心力衰竭)的其它药物。这样的组合可分开使用或在包含多组分的制品中使用。
本文所述化合物及其可药用盐还可与以下系统联合使用：
(i)诊断试验系统，其允许定量测定血浆醛固酮水平(PAC，血浆醛固酮浓度)；
(ii)诊断试验系统，其允许定量测定血浆肾素水平(PRC，血浆肾素浓度)；
(iii)诊断试验系统，其允许定量测定血浆肾素活性(PRA，血浆肾素活性)；
(iv)诊断试验系统，其允许定量测定血浆醛固酮/肾素水平(ARC，醛固酮肾素浓度)；
(v)诊断试验系统，其允许定量测定血浆醛固酮/肾素活性(ARR，醛固酮肾素活性)；
(vi)诊断试验系统，其允许定量测定血浆皮质醇水平(PCC，血浆皮质醇浓度)。
这样的诊断-治疗组合可分开使用或在含有多组分的制品中使用。
实施例
以下实施例阐明了本发明。所有温度用℃摄氏度来表示，压力用毫巴(mbar)来表示。除非另外提及，否则反应在室温下进行。缩写“Rf＝xx(A)”意指例如，溶剂系统A的Rf值为xx。溶剂互相之间的比始终用体积分数来表示。终产物和中间体的化学名称在AutoNom 2000(Automatic Nomenclature)程序的辅助下得出。螺环化合物的化学名称在ACD/Labs的ACD/Name版本11.0程序的辅助下得出。
Hypersil BDS C-18(5μm)上的HPLC-梯度；柱：4x125mm：
梯度I：5分钟90％水*/10％乙腈*+2.5分钟0％水*/100％乙腈*(1.5ml/min)
梯度II：10分钟99％水*/1％乙腈*+2分钟0％水*/100％乙腈*(1.5ml/min)
梯度III：10分钟99％水*/1％乙腈*+2分钟0％水*/100％乙腈*(1.0ml/min)
Synergi 4μm POLAR-RP 80A上的HPLC-梯度；柱：4.60x100m：
梯度III：5分钟90％水*/10％乙腈*+2.5分钟0％水*/100％乙腈*(1.5ml/min)
*表示含0.1％三氟乙酸
所使用得缩写如下：
Rf薄层色谱中，物质的移动距离与洗脱液和起始点之间的距离之比
Rt样品在HPLC的保留时间(按分钟计)
m.p.熔点(温度)
实施例1：
6′，7′-二氢-3H，5′H-螺[2-苯并呋喃-1，8′-咪唑并[1，5-a]吡啶]-5-甲 腈
将10ml含1.93mmol 5-溴-6′，7′-二氢-3H，5′H-螺[2-苯并呋喃-1，8′-咪唑并[1，5-a]吡啶]和9.63mmol氰化铜(I)的N-甲基-吡咯烷酮混合物加热至150℃持续72小时。使反应混合物冷却至室温并倒入25％氨水和乙酸乙酯的混合物中。剧烈搅拌混合物15分钟并分离各层。水层用乙酸乙酯萃取，经合并的有机物用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经快速色谱法(SiO2 60F)纯化，然后用乙醚结晶并得到标题化合物，为浅褐色固体。Rf＝0.15(二氯甲烷-含2M氨的乙醇97∶3)；Rt＝4.66(梯度II)。
原材料如下制备：
a)5-溴-6′，7′-二氢-3H，5′H-螺[2-苯并呋喃-1，8′-咪唑并[1，5-a]吡 啶]
将2.8ml的0.43mmol 8-(4-溴-2-羟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的1N HCl水溶液加热至100℃持续1.5小时。将该溶液冷却至室温并倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。混合物用乙酸乙酯-叔丁基甲醚萃取。经合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。得到标题化合物，为棕色油状物，无需进一步纯化用于下一步。Rf＝0.15(甲苯-甲醇85∶15)；Rt＝5.69(梯度II)。
b)8-(4-溴-2-羟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-醇
将20ml的6.55mmol(5-溴-2-碘-苄氧基)-叔丁基-二甲基-甲硅烷的四氢呋喃溶液降温至-20℃。在-20℃下，滴加6.55mmol异丙基氯化镁溶液(四氢呋喃中2M)并持续搅拌1小时。在-20℃下滴加40ml的4.37mmol 6，7-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-酮[426219-51-4]的四氢呋喃溶液，并搅拌反应混合物40分钟。将反应混合物倒入0.1N HCl水溶液和二氯甲烷的混合物中并分离各层。水层用碳酸氢钠碱化并用乙酸乙酯萃取。经合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。得到标题化合物，为白色泡沫，无需进一步纯化用于下一步。Rt＝4.61(梯度II)。
c)(5-溴-2-碘-苄氧基)-叔丁基-二甲基-甲硅烷
室温下，将10ml的9.59mmol(5-溴-2-碘-苯基)-甲醇[199786-58-8]的N，N-二甲基甲酰胺溶液滴加到20ml含11.5mmol氢化钠(石蜡中60％)的N，N-二甲基甲酰胺混合物中。室温下搅拌混合物1小时。加入10.6mmol叔丁基-二甲基-氯甲硅烷和1.00mmol碘化钾，在室温下搅拌混合物30分钟。用水猝灭反应并用甲苯萃取。经合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经快速色谱法(SiO2 60F)纯化，得到标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.35(二氯甲烷)；Rt＝11.31(梯度II)。
实施例2：
5′，6′-二氢-3H-螺[2-苯并呋喃-1，7′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-5-甲腈
向90ml的31.2mmol 5-溴-5′，6′-二氢-3H-螺[2-苯并呋喃-1，7′-吡咯并[1，2-c]咪唑]的N，N-二甲基甲酰胺已脱气溶液中加入62.4mmol氰化锌(II)和1.25mmol二氯·[1，1’-二(二苯基膦)二茂铁]合钯。加热混合物至120℃持续16小时。将其倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。经合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经快速色谱法(SiO2 60F)纯化，然后用乙醚结晶，得到标题化合物，为浅褐色固体。Rf＝0.33(二氯甲烷-含2M氨的乙醇95∶5)；Rt＝4.62(梯度II)。
原材料制备如下：
a)5-溴-5′，6′-二氢-3H-螺[2-苯并呋喃-1，7′-吡咯并[1，2-c]咪唑]
按照实施例1a和1b所述方法，从5，6-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-酮[426219-43-4]和(5-溴-2-碘-苄氧基)-叔丁基-二甲基-甲硅烷(实施例1c)开始，制得标题化合物。为白色泡沫；Rt＝4.62(梯度II)。
实施例3：
3-氧代-5′，6′-二氢-3H-螺[2-苯并呋喃-1，7′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-5- 甲腈
按照实施例2所述方法，从5-溴-5′，6′-二氢-3H-螺[2-苯并呋喃-1，7′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-3-酮开始，制得标题化合物。为白色泡沫；Rf＝0.07(二氯甲烷-含2M氨的乙醇96∶4)；Rt＝3.79(梯度II)。
原材料制备如下：
a)5-溴-5′，6′-二氢-3H-螺[2-苯并呋喃-1，7′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-3- 酮
向50ml的2.27mmol螺[(5’-溴-1’，3’-二氢-异苯并呋喃)-1’，7-(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑)](实施例2a)的二氯甲烷溶液中加入3.0g二氧化锰(IV)和1.0g高锰酸钾的细粉末状混合物。室温下搅拌反应混合物60小时并用Hyflo过滤。减压浓缩滤液。所得残留物经快速色谱法(SiO2 60F)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫。Rf＝0.25(二氯甲烷-含2M氨的乙醇97∶3)；Rt＝4.90(梯度II)。
实施例4：
6′，7′-二氢-3H，5′H-螺[2-苯并呋喃-1，8′-咪唑并[1，5-a]吡啶]-6-甲 腈
氩气气氛下，在22ml Supelco小瓶中装入0.231mmol三(二亚苄基丙酮)合钯(0)(Pd2(dba)3)和0.463mmol 1，1’-二(二苯基膦)二茂铁(dppf)。加入5ml无水N，N-二甲基乙酰胺，在室温下搅拌该深色溶液10分钟。然后依次加入1.388mmol氰化锌和2.5ml的2.313mmol 6-氯-6′，7′-二氢-3H，5′H-螺[2-苯并呋喃-1，8′-咪唑并[1，5-a]吡啶]的无水N，N-二甲基乙酰胺溶液。对反应混合物简单脱气，放在氩气气氛下，然后直接放在预热至80℃的油浴中。接着在140℃下搅拌深棕色混合物15小时。若转化不完全(HPLC检验)，则加入预先在室温下搅拌10分钟的含Pd2(dba)3和dppf的N，N-二甲基乙酰胺新鲜溶液，并在140℃下持续搅拌至检测不到原材料。将反应混合物冷却至室温并蒸发至干燥。用30ml二氯甲烷和100ml叔丁基甲醚稀释残留物，并用2N HCl水溶液(2x 50ml)洗涤。经合并的水相用75ml的4N NaOH水溶液碱化并用二氯甲烷(3x 200ml)萃取。经合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经快速色谱法(SiO2 60F)纯化，得到标题化合物，为浅褐色固体。Rf＝0.13(乙醇-甲醇10∶1)；Rt＝2.59(梯度I)。
原材料制备如下：
a)6-氯-6′，7′-二氢-3H，5′H-螺[2-苯并呋喃-1，8′-咪唑并[1，5-a]吡 啶]
在95℃下，搅拌40ml含2.672mmol 8-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-5-氯-苯基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的1N含水HCl的混悬液40小时，然后将其冷却至室温。滴加饱和碳酸氢钠水溶液将混合物碱化至pH12，然后用二氯甲烷(3x 140ml)萃取。经合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经快速色谱法(SiO2 60F)纯化，得到标题化合物，为浅褐色固体。Rf＝0.14(乙醇-甲醇10∶1)；Rt＝3.04(梯度I)。
b)8-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-5-氯-苯基]-5，6，7，8- 四氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-醇
-78℃下，在氩气气氛中，将7.272mmol叔丁基锂(戊烷中1.7M)溶液滴加至27ml的7.272mmol叔丁基-(4-氯-2-碘-苄氧基)-二甲基-甲硅烷的无水乙醚溶液中。在-78℃下搅拌浑浊溶液1分钟，随后滴加12ml的3.636mmol 6，7-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-酮[426219-51-4]的无水四氢呋喃溶液。在-78℃下搅拌5分钟后，加入20ml饱和碳酸氢钠水溶液和20ml水来猝灭反应。然后加入80ml二氯甲烷并将混合物温热至室温。分离有机相并用二氯甲烷(2x80ml)萃取水相。经合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物经快速色谱法(SiO2 60F)纯化，得到标题化合物，为白色固体。Rf＝0.14(乙醇-甲醇10∶1)；Rt＝4.74(梯度I)。
c)叔丁基-(4-氯-2-碘-苄氧基)-二甲基-甲硅烷
按照实施例1c所述方法，从(4-氯-2-碘-苯基)-甲醇[244104-55-0]开始，制得标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.78(乙醇-庚烷＝1∶19)；Rt＝7.17(梯度I)。
以下化合物5-22按类似于实施例4所述方法来制备。
实施例5：
3′，4′，6，7-四氢-5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1′-异色烯]-7′-甲腈
用2-(4-氯-2-碘-苯基)-乙醇代替步骤c中的(4-氯-2-碘-苯基)-甲醇[244104-55-0]。浅褐色固体。Rf＝0.11(乙醇-甲醇10∶1)；Rt＝2.84(梯度I)。
原材料制备如下：
a)2-(4-氯-2-碘-苯基)-乙醇
将52.73mmol硼烷合四氢呋喃络合物(四氢呋喃中1N)溶液滴加至150ml经搅拌的21.09mmol(4-氯-2-碘-苯基)-乙酸的无水四氢呋喃溶液中。室温下搅拌反应混合物1小时，然后小心加入20ml甲醇。60℃下持续回流混合物45分钟，然后蒸发至干燥。所得残留物经快速色谱法(SiO2 60F)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体。Rf＝0.13(乙醇-庚烷1∶4)；Rt＝4.27(梯度I)。
b)(4-氯-2-碘-苯基)-乙酸
在80℃下，搅拌含16.05mmol(4-氯-2-碘-苯基)-乙腈[882689-31-8]的50ml四氢呋喃、50ml乙醇和50ml 2N NaOH水溶液的混合物45小时，然后蒸除有机溶剂。剩余水相用4N HCl水溶液酸化，并用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取。经合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。得到标题化合物，为白色固体，无需进一步纯化用于下一步。Rt＝4.06(梯度I)。
实施例6：
3′，4′，6，7-四氢-5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1′-异色烯]-6′-甲腈
用2-(5-溴-2-碘-苯基)-乙醇代替步骤c中的(4-氯-2-碘-苯基)-甲醇[244104-55-0]。浅褐色固体。Rf＝0.12(乙醇-甲醇10∶1)；Rt＝2.81(梯度I)。
原材料制备如下：
a)2-(5-溴-2-碘-苯基)-乙醇
按照实施例5a所述方法，从(5-溴-2-碘-苯基)-乙酸[702641-01-8]开始，制得标题化合物。淡黄色晶体。Rf＝0.22(乙醇-庚烷＝1∶4)；Rt＝4.31(梯度I)。
实施例7：
5′，6′-二氢-3H-螺[2-苯并呋喃-1，7′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-6-甲腈
用(4-氯-2-碘-苯基)-甲醇[244104-55-0]代替步骤c中的(4-氯-2-碘-苯基)-甲醇[244104-55-0]，并用5，6-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-酮[426219-43-4]代替步骤b中的6，7-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-酮[426219-51-4]。浅褐色固体。Rf＝0.11(乙醇-甲醇10∶1)；Rt＝2.41(梯度I)。
实施例8：
3，4，5′，6′-四氢螺[异色烯-1，7′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-6-甲腈
用2-(5-溴-2-碘-苯基)-乙醇(实施例6a)代替步骤c中的(4-氯-2-碘-苯基)-甲醇[244104-55-0]，并用5，6-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-酮[426219-43-4]代替步骤b中的6，7-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-酮[426219-51-4]。浅褐色固体。Rf＝0.14(CH2Cl2-NH3(乙醇中2M)95∶5)；Rt＝4.93(梯度III)。
实施例9：
3，4，5′，6′-四氢螺[异色烯-1，7′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-7-甲腈
用2-(4-氯-2-碘-苯基)-乙醇(实施例5a)代替步骤c中的(4-氯-2-碘-苯基)-甲醇[244104-55-0]，并用5，6-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-酮[426219-43-4]代替步骤b中的6，7-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-酮[426219-51-4]。棕色固体。Rf＝0.20(CH2Cl2-NH3(乙醇中2M)95∶5)；Rt＝4.96(梯度III)。
实施例10：
7′-氟-3′，4′，6，7-四氢-5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1′-异色烯]-6′-甲 腈
用2-(2-溴-5-氯-4-氟-苯基)-乙醇(实施例5a)代替步骤c中的(4-氯-2-碘-苯基)-甲醇[244104-55-0]。
原材料制备如下：
a)2-(2-溴-5-氯-4-氟-苯基)-乙醇
按照实施例5a所述方法，从(2-溴-5-氯-4-氟-苯基)-乙酸开始制得标题化合物，根据其Rf值进行鉴定。
b)(2-溴-5-氯-4-氟-苯基)-乙酸
按照实施例5b所述方法，从(2-溴-5-氯-4-氟-苯基)-乙腈开始制得标题化合物，根据其Rf值进行鉴定。
c)(2-溴-5-氯-4-氟-苯基)-乙腈
室温下，搅拌3ml的含1mmol 1-溴-2-溴甲基-4-氯-5-氟-苯和4mmol氰化钠的无水N，N-二甲基甲酰胺混合物，直至观察到转化完全。加水猝灭反应混合物，并用叔丁基甲醚萃取。经合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经快速色谱法(SiO2 60F)纯化，得到标题化合物，根据其Rf值进行鉴定。
d)1-溴-2-溴甲基-4-氯-5-氟-苯
加热回流100ml的75mmol 1-溴-4-氯-5-氟-2-甲基-苯、75mmol 1-溴-吡咯烷-2，5-二酮和0.74mmol过氧化苯甲酰的四氯化碳溶液15小时。蒸除溶剂后，将残留物在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用水洗涤，再用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经快速色谱法(SiO2 60F)纯化，得到标题化合物，根据其Rf值进行鉴定。
e)1-溴-4-氯-5-氟-2-甲基-苯
在80℃下，将1.25mol 5-溴-2-氯-4-甲基-苯胺加入750ml浓HCl水溶液中，搅拌混合物直至形成均质混悬液，然后将所述混合物降温至0℃，并在1小时内滴加330ml的1.38mmol亚硝酸钠水溶液。再另外搅拌混合物20分钟，然后加入700ml氟硼酸溶液(通过将264g硼酸溶解于744ml的40％氢氟酸水溶液中来制备)。搅拌30分钟后，滤出分离的氟硼酸盐，将其依次用少量氟硼酸溶液、乙醇和水洗涤，真空干燥。在130-170℃下，使氟硼酸在烧瓶中热解。馏出物在水和乙醚之间分配。有机相依次用10％NaOH水溶液、3N HCl水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经快速色谱法(SiO2 60F)纯化，得到标题化合物，根据其Rf值进行鉴定。
f)5-溴-2-氯-4-甲基-苯胺
在80℃以及氢气气氛下(压力12bar)，在高压釜中，搅拌102ml含253mmol 1-溴-4-氯-2-甲基-5-硝基-苯[10289-13-1]、2g拉尼镍(60％水)和1.5g甲脒乙酸盐(formamidine acetate)的甲醇混合物1小时。将该混合物冷却至室温，过滤并蒸发。残留物在饱和碳酸氢钠溶液和叔丁基甲醚之间分配。水相用叔丁基甲醚萃取。经合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经快速色谱法(SiO2 60F)纯化，得到标题化合物，根据其Rf值进行鉴定。
实施例11：
6-氟-6′，7′-二氢-3H，5′H-螺[2-苯并呋喃-1，8′-咪唑并[1，5-a]吡 啶]-5-甲腈
用(2-溴-5-氯-4-氟-苯基)-甲醇代替步骤c中的(4-氯-2-碘-苯基)-甲醇[244104-55-0]。
原材料制备如下：
a)(2-溴-5-氯-4-氟-苯基)-甲醇
加热回流300ml的227mmol 1-溴-2-溴甲基-4-氯-5-氟-苯(实施例10d)的冰乙酸溶液(含有495mmol乙酸钾)3小时。浓缩混合物，然后将其在水和乙醚之间分配。用乙醚反复萃取后，经合并的有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将粗制乙酸盐溶解于200ml甲醇中，并用KOH/甲醇(100ml中含33.4g)溶液缓慢处理。室温下搅拌反应混合物35分钟，然后用乙酸中和并减压浓缩。残留物在水和乙醚之间分配。浓缩有机相，得到粗制的标题化合物。将其经快速色谱法(SiO2 60F)纯化，得到标题化合物，并根据其Rf值进行鉴定。
实施例12：
5′，6′-二氢-3H-螺[2-苯并呋喃-1，7′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-5，6-二甲 腈
用(2-溴-4，5-二氯-苯基)-甲醇代替步骤c中的(4-氯-2-碘-苯基)-甲醇[244104-55-0]和5，6-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-酮[426219-43-4]。
原材料制备如下：
a)(2-溴-4，5-二氯-苯基)-甲醇
按照实施例5a所述方法，从2-溴-4，5-二氯-苯甲酸[93361-95-6]开始，制得标题化合物，并根据其Rf值进行鉴定。
实施例13：
6-氟-5′，6′-二氢-3H-螺[2-苯并呋喃-1，7′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-5-甲 腈
用(2-溴-5-氯-4-氟-苯基)-甲醇(实施例11a)代替步骤c中的(4-氯-2-碘-苯基)-甲醇[244104-55-0]，并用5，6-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-酮[426219-43-4]代替步骤b中的6，7-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-酮[426219-51-4]。
实施例14：
7-氟-3，4，5′，6′-四氢螺[异色烯-1，7′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-6-甲腈
用2-(2-溴-5-氯-4-氟-苯基)-乙醇(实施例10a)代替步骤c中的(4-氯-2-碘-苯基)-甲醇[244104-55-0]，并用5，6-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-酮[426219-43-4]代替步骤b中的6，7-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-酮[426219-51-4]。
实施例15：
6-氟-3，4，5′，6′-四氢螺[异色烯-1，7′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-7-甲腈
用2-(2-溴-5-氯-4-氟-苯基)-乙醇代替步骤c中的(4-氯-2-碘-苯基)-甲醇[244104-55-0]，并用5，6-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-酮[426219-43-4]代替步骤b中的6，7-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-酮[426219-51-4]。
原材料制备如下：
a)2-(2-溴-4-氯-5-氟-苯基)-乙醇
按照实施例5a所述方法，从(2-溴-4-氯-5-氟-苯基)-乙酸开始制得标题化合物，根据其Rf值进行鉴定。
b)(2-溴-4-氯-5-氟-苯基)-乙酸
按照实施例5b所述方法，从2-溴-4-氯-5-氟-苯基)-乙腈开始制得标题化合物，根据其Rf值进行鉴定。
c)(2-溴-4-氯-5-氟-苯基)-乙腈
按照实施例10c所述方法，从1-溴-2-溴甲基-5-氯-4-氟-苯开始制得标题化合物，根据其Rf值进行鉴定。
d)1-溴-2-溴甲基-5-氯-4-氟-苯
将0.55mmol三溴化磷滴加到40ml的1mmol(2-溴-4-氯-5-氟-苯基)-甲醇的二氯甲烷溶液中。室温下搅拌反应溶液2小时，用100ml乙醚稀释并滗出液。在28℃下，将上清用10ml 2N碳酸氢溶液、20ml水和20ml盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物，根据其Rf值进行鉴定。
e)(2-溴-4-氯-5-氟-苯基)-甲醇
按照实施例5a所述方法，从2-溴-4-氯-5-氟-苯甲醛开始制得标题化合物，并根据其Rf值进行鉴定。
f)2-溴-4-氯-5-氟-苯甲醛
在-78℃下，将1mmol正丁基锂(己烷中1N)溶液滴加至20ml的1mmol 1-溴-5-氯-4-氟-2-碘-苯的四氢呋喃溶液中。加入之后，再加入1.1mmol N，N-二甲基甲酰胺，并待混合物温热至室温。然后加入100ml叔丁基甲醚和20ml水。分离有机相，用20ml盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经快速色谱法(SiO2 60F)纯化，得到标题化合物，根据其Rf值进行鉴定。
g)1-溴-5-氯-4-氟-2-碘-苯
将99mmol 2-溴-4-氯-5-氟-苯胺[120694-11-3]溶解于700ml水和100ml浓硫酸中。将溶液降温至0℃，并加入30ml溶有109mmol亚硝酸钠的水中。在5-10℃下搅拌混合物1小时，然后缓慢加入100ml的130mmol碘化钾水溶液，同时剧烈搅拌混合物。加入之后，待混合物温热至室温。加入乙酸乙酯并分离各相。水相用乙酸乙酯(3x)萃取。经合并的有机相依次用1N NaOH、1N硫代硫酸钠、1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经快速色谱法(SiO2 60F)纯化，得到标题化合物，根据其Rf值进行鉴定。
实施例16：
5-氟-5′，6′-二氢-3H-螺[2-苯并呋喃-1，7′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-6-甲 腈
用(2-溴-5-氯-4-氟-苯基)-甲醇(实施例15e)代替步骤c中的(4-氯-2-碘-苯基)-甲醇[244104-55-0]，并用5，6-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-酮[426219-43-4]代替步骤b中的6，7-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-酮[426219-51-4]。
实施例17：
6′-氟-3′，4′，6，7-四氢-5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1′-异色烯]-7′-甲 腈
用2-(2-溴-4-氯-5-氟-苯基)-乙醇(实施例15a)代替步骤c中的(4-氯-2-碘-苯基)-甲醇[244104-55-0]。
实施例18：
5-氟-6′，7′-二氢-3H，5′H-螺[2-苯并呋喃-1，8′-咪唑并[1，5-a]吡 啶]-6-甲腈
用(2-溴-4-氯-5-氟-苯基)-甲醇(来自实施例15e)代替步骤c中的(4-氯-2-碘-苯基)-甲醇[244104-55-0]。
实施例19：
5，6-二氟-5′，6′-二氢-3H-螺[2-苯并呋喃-1，7′-吡咯并[1，2-c]咪唑]
用(2-溴-4，5-二氟-苯基)-甲醇[476620-55-0]代替步骤c中的(4-氯-2-碘-苯基)-甲醇[244104-55-0]，并用5，6-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-酮[426219-43-4]代替步骤b中的6，7-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-酮[426219-51-4]。
实施例20：
6′，7′-二氟-3′，4′，6，7-四氢-5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1′-异色烯]
用2-(2-溴-4，5-二氟-苯基)-乙醇代替步骤c中的(4-氯-2-碘-苯基)-甲醇[244104-55-0]。
原材料制备如下：
a)2-(2-溴-4，5-二氟-苯基)-乙醇
按照实施例5a所述方法，从(2-溴-4，5-二氟-苯基)-乙酸开始制得标题化合物，并根据其Rf值进行鉴定。
b)(2-溴-4，5-二氟-苯基)-乙酸
按照实施例5b所述方法，从(2-溴-4，5-二氟-苯基)-乙腈开始制得标题化合物，并根据其Rf值进行鉴定。
c)(2-溴-4，5-二氟-苯基)-乙腈
按照实施例10c所述方法，从1-溴-2-溴甲基-4，5-二氟-苯[647862-95-1]开始制得标题化合物，根据其Rf值进行鉴定。
实施例21：
5，6-二氟-6′，7′-二氢-3H，5′H-螺[2-苯并呋喃-1，8′-咪唑并[1，5-a]吡 啶]
用(2-溴-4，5-二氟-苯基)-甲醇[476620-55-0]代替步骤c中的(4-氯-2-碘-苯基)-甲醇[244104-55-0]。
实施例22：
6，7-二氟-3，4，5′，6′-四氢螺[异色烯-1，7′-吡咯并[1，2-c]咪唑]
用2-(2-溴-4，5-二氟-苯基)-乙醇(实施例20a)代替步骤c中的(4-氯-2-碘-苯基)-甲醇[244104-55-0]，并用5，6-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-酮[426219-43-4]代替步骤b中的6，7-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-酮[426219-51-4]。
实施例23：
(1S)或(1R)-5′，6′-二氢-3H-螺[2-苯并呋喃-1，7′-吡咯并[1，2-c]咪 唑]-5-甲腈
通过手性制备型HPLC*将外消旋化合物5′，6′-二氢-3H-螺[2-苯并呋喃-1，7′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-5-甲腈(实施例2)分离成对映体。标题化合物作为二次洗脱的对映体被分离。Rt**＝17.21分。
* HPLC方法(制备型)：
柱：250×30mm
Figure G2008800108540D00381
AD 20μm
流动相：CO2/甲醇80∶20
流速：240ml/min
检测：UV 230nm
温度：25℃
压力：150bar
** HPLC方法(分析型)：
柱：250×4.6mm
Figure G2008800108540D00382
AD-H 5μm
流动相：正庚烷/乙醇/乙二胺60∶40∶0.1
流速：1ml/min
检测：DAD 240nm
温度：25℃

Claims (14)

1.通式(I)的化合物或其盐，优选其可药用盐：
Figure F2008800108540C00011
式(I)中：
Q为-C(R3)(R4)-或化学键；
T为-C(R3)(R4)-；
R为氢或氘；
R1为C1-C8-烷基、C0-C8-烷基羰基、氨基、单或二C1-C8-烷基氨基、C0-C8-烷基羰基氨基、C0-C8-烷基羰基-C1-C8-烷基氨基、氨基甲酰基、单或二C1-C8-烷基氨基羰基、羧基、羧基-C1-C4-烷基、卤素、氰基、甲磺酰基、硝基、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧羰基、杂环基或芳基，这些基团可不被取代或被1-4个以下基团取代：C1-C8-烷基、C0-C8-烷基羰基、卤素、氰基、氧代基、三氟甲基、三氟甲氧基、C0-C8-烷基羰基氨基、C0-C8-烷基羰基-C1-C8-烷基氨基、氨基甲酰基、单和二C1-C8-烷基氨基羰基、羧基-C0-C4-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧羰基、芳基或杂环基；
若p不为0，则R2彼此独立为C1-C8-烷基、C0-C8-烷基羰基、氨基、单和二C1-C8-烷基氨基、C0-C8-烷基羰基氨基、C0-C8-烷基羰基-C1-C8-烷基氨基、氨基甲酰基、单或二C1-C8-烷基氨基羰基、羧基、羧基-C1-C4-烷基、卤素、氰基、甲磺酰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧羰基、杂环基或芳基，这些基团可不被取代或被1-4个以下基团取代：C1-C8-烷基、C0-C8-烷基羰基、卤素、氰基、氧代基、三氟甲基、三氟甲氧基、C0-C8-烷基羰基氨基、C0-C8-烷基羰基-C1-C8-烷基氨基、氨基甲酰基、单和二C1-C8-烷基氨基羰基、羧基-C0-C4-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧羰基、芳基或杂环基；
R3彼此独立为：
a)氢或C1-C8-烷基；或
b)与R4共同形成氧代基；
R4彼此独立为：
a)氢或C1-C8-烷基；或
b)与R3共同形成氧代基；
n为数字0、1或2；
p为数字0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其特征在于通式(I′)为
Figure F2008800108540C00021
取代基R、R1、R2、Q、T、n和p的定义如关于权利要求1的式(I)化合物所述，在标记为“*”的不对称碳原子处具有特定构型，该化合物相比在标记为“*”的不对称碳原子附近构型相反的式(I′)化合物显示出低于至少10倍、优选低于20倍的芳化酶抑制活性。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1为C1-C8-烷基、C0-C8-烷基羰基、卤素、氰基、甲磺酰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C0-C8-烷基羰基氨基、C0-C8-烷基羰基-C1-C8-烷基氨基、氨基甲酰基、单和二C1-C8-烷基氨基羰基、羧基-C0-C4-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧羰基或杂环基，优选乙酰基、卤素、氰基、甲磺酰基或硝基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中若p不为0，则R2彼此独立为卤素、氰基、甲磺酰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、或C1-C8-烷基，优选卤素、氰基、甲磺酰基、硝基或C1-C8-烷基。
5.权利要求1或2的化合物，其中n为数字0或1。
6.权利要求1或2的化合物，其中：
R1为乙酰基、卤素、氰基、甲磺酰基或硝基；而
若p不为0，则R2彼此独立为卤素、氰基、甲磺酰基、硝基或C1-C8-烷基。
7.权利要求1或2的化合物，其中：
R1为氰基或卤素、或最优选氰基或氟；
若p不为0，则R2为氰基或卤素；
n为数字0或1；和
p为数字0或1。
8.用于治疗人体或动物的方法的权利要求1-7中任一项的化合物。
9.权利要求1-7中任一项的通式(I)化合物或式(I′)化合物或其可药用盐在用于治疗由醛固酮过多症引起的全身或局部病理状态中的用途。
10.权利要求1-7中任一项的通式(I)化合物或式(I′)化合物或其可药用盐在治疗以下疾病中的用途：低钾血症、原发性高血压、继发性高血压、充血性心力衰竭、急性和特别是慢性肾功能衰竭、心血管再狭窄、炎症、动脉粥样硬化、代谢综合征(X综合征)、肥胖(肥胖症)、血管炎、血管顺应性、血栓形成、原发性醛固酮过多症和继发性醛固酮过多症、肾硬化、肾病、视网膜病变、心肌梗塞、心律失常、中风、冠心病、不适当的交感神经传出或副交感神经传出、胶原蛋白形成增强、纤维变性、腹水、肝硬化、睡眠呼吸暂停、高血压继发性血管组织变化和冠状组织变化(重建)、内皮功能障碍和继发于肝硬化、肾病或充血性心脏衰竭的水肿。
11.治疗患者中的由醛固酮过多症引起的全身或局部病理状态的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的权利要求1-7中任一项的式(I)化合物或式(I′)化合物或其可药用盐。
12.治疗患者中的以下疾病的方法：低钾血症、原发性高血压、继发性高血压、充血性心力衰竭、急性和特别是慢性肾功能衰竭、心血管再狭窄、炎症、动脉粥样硬化、代谢综合征(X综合征)、肥胖(肥胖症)、血管炎、血管顺应性、血栓形成、原发性醛固酮过多症和继发性醛固酮过多症、肾硬化、肾病、视网膜病变、心肌梗塞、心律失常、中风、冠心病、不适当的交感神经传出或副交感神经传出、胶原蛋白形成增强、纤维变性、腹水、肝硬化、睡眠呼吸暂停、高血压继发性血管组织变化和冠状组织变化(重建)、内皮功能障碍和继发于肝硬化、肾病或充血性心脏衰竭的水肿，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的权利要求1-7中任一项的式(I)化合物或式(I′)化合物或其可药用盐。
13.药物制剂，所述药物制剂包含权利要求1-7中任一项的通式(I)化合物或式(I′)化合物或其可药用盐和常规的赋形剂。
14.由各个组分组成的制品形式或药盒形式的联合药物，所述组分由a)和b)组成，其中a)权利要求1-7中任一项的通式(I)化合物或式(I′)化合物或其可药用盐；和b)至少一种药物形式，其活性成分具有降血压作用、收缩能效应、抗糖尿、减肥或降血脂的作用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109310787A (zh) * 2016-06-10 2019-02-05 日本医事物理股份有限公司 心脏病的非侵入性影像诊断剂

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009151069A1 (ja) 2008-06-12 2009-12-17 第一三共株式会社 ４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン環構造を有するイミダゾチアゾール誘導体
AU2010251967B9 (en) 2009-05-28 2014-04-03 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
SG176010A1 (en) 2009-05-28 2011-12-29 Novartis Ag Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
KR20120065311A (ko) 2009-07-15 2012-06-20 씬산 강 저산소증 모방체인 화합물, 및 그의 조성물 및 용도
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
AU2012282109B2 (en) 2011-07-08 2016-06-23 Novartis Ag Method of treating atherosclerosis in high triglyceride subjects
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
JP6295277B2 (ja) 2013-02-14 2018-03-14 ノバルティス アーゲー Ｎｅｐ（中性エンドペプチダーゼ）阻害剤としての置換ビスフェニルブタン酸ホスホン酸誘導体
KR20160031551A (ko) 2013-07-25 2016-03-22 노파르티스 아게 심부전의 치료를 위한 시클릭 폴리펩티드
AU2014293387B2 (en) 2013-07-25 2017-04-20 Novartis Ag Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
EA201791668A1 (ru) 2015-01-23 2017-11-30 Новартис Аг Синтетические конъюгаты апелина с жирной кислотой с улучшенным периодом полураспада
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
WO2019023264A1 (en) * 2017-07-25 2019-01-31 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University MODULATING AGENTS OF GLUCOSE-6-PHOSPHATE DEHYDROGENASE (G6PD) AND METHODS OF TREATING A G6PD DEFICIT
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
CN113166204A (zh) 2018-11-27 2021-07-23 诺华股份有限公司 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状肽
CN113166101A (zh) 2018-11-27 2021-07-23 诺华股份有限公司 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状五聚体化合物
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
WO2023084449A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Novartis Ag Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder
AR127698A1 (es) 2021-11-23 2024-02-21 Novartis Ag Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200716634A (en) * 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
TW200716636A (en) * 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109310787A (zh) * 2016-06-10 2019-02-05 日本医事物理股份有限公司 心脏病的非侵入性影像诊断剂

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Publication number Publication date
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AR066691A1 (es) 2009-09-09
US20100144774A1 (en) 2010-06-10
ATE484507T1 (de) 2010-10-15
PT2134720E (pt) 2010-12-07
EP2134720B1 (en) 2010-10-13
KR20090126310A (ko) 2009-12-08
RU2009139811A (ru) 2011-05-10

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